予後予測分類が中リスクまたは高リスクで未治療の進行腎細胞がん患者において、チロシンキナーゼ阻害薬カボザンチニブとニボルマブ＋イピリムマブの併用療法はニボルマブ＋イピリムマブと比較して、1年時の無増悪生存期間（PFS）を有意に改善したが、Grade 3/4の有害事象の頻度は高かったことが、米国・ハーバード大学医学大学院のToni K. Choueiri氏らが実施した「COSMIC-313試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2023年5月11日号で報告された。国際的な無作為化プラセボ対照第III相試験　COSMIC-313試験は、北米、欧州、南米、アジアなどの諸国の施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2019年6月～2021年3月の期間に患者の無作為割り付けが行われた（米国・Exelixisの助成を受けた）。　年齢18歳以上で、未治療の進行淡明細胞型腎細胞がんを有し、予後が国際転移性腎細胞がんデータベースコンソーシアム（IMDC）の分類で中リスクまたは高リスクの患者を、ニボルマブ（3mg/kg体重、静注）＋イピリムマブ（1mg/kg体重、静注）との併用で、カボザンチニブ（40mg/日、経口、実験群）またはプラセボ（経口、対照群）を投与する群に無作為に割り付けた。　ニボルマブ＋イピリムマブは3週に1回、4サイクル投与され、その後ニボルマブ維持療法（480mg、4週に1回）が最長で2年間施行された。　主要評価項目はPFSであり、無作為化の対象となった最初の550例（PFS集団）について独立の審査委員会が盲検下で評価した。完全奏効率は両群とも3％　855例（intention-to-treat集団）が登録され、実験群に428例（年齢中央値61歳、男性76％）、対照群に427例（60歳、73％）が割り付けられた。PFS集団は、実験群が276例（61歳、77％）、対照群は274例（60歳、74％）だった。全体の約65％が腎摘出術を受けていた。　PFS集団における12ヵ月時のPFS達成見込みは、対照群が0.49であったのに対し、実験群は0.57と有意に優れた（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.57～0.94、p＝0.01）。PFS中央値は、実験群が未到達（95％CI：14.0～未到達）、対照群は11.3ヵ月（7.7～18.2）だった。　また、盲検下の独立審査委員会によるPFS集団における奏効率は、実験群が43％、対照群は36％であり、このうち完全奏効率はいずれも3％であった。病勢コントロール率はそれぞれ86％、72％、奏効までの期間中央値は2.4ヵ月、2.3ヵ月、奏効期間中央値はいずれの群も未到達だった。　Grade3/4の有害事象は、実験群が79％、対照群は56％で発現した。対照群に比べ実験群で頻度の高かった有害事象として、ALT値上昇（27％ vs.6％）、AST値上昇（20％ vs.5％）、高血圧（10％ vs.3％）が認められた。投与中止をもたらした試験薬関連の有害事象の割合は、実験群が45％、対照群は24％であった。　著者は、「先行研究と比較して両群とも完全奏効率が低かったが、これは腎摘出術を受けていない患者の割合が他の第III相試験に比べて高く、腎腫瘍の残存病変を有する患者が多かったためと考えられる。今後、長期のフォローアップで完全奏効率が上昇するかはわからない」としている。現在、全生存期間の解析のためのフォローアップが継続中だという。

第48回：米国医師国家試験に挑戦するなら今が絶好のチャンス！さて今回は米国医師国家試験（USMLE：United States Medical License Examination）についてのお話です。私が試験を受けた2011年ごろはUSMLE Step 1・2CK（clinical knowledge）、2CS（clinical skill）、そしてそれを終えるとECFMG（Educational Commission for Foreign Medical Graduates）certificationが取得できて、その後にUSMLE Step3を受けるという仕組みでした。以前もお話ししましたが、USMLE Step 2CSは英語が不得意な私にとっては最難関。英語で問診し、英語で診察し、英語でカルテを書く、という日本語であったらなんでもないことを英語でするだけなのに、ものすごくハードルが高い試験でした。なんといっても英会話をまるでしたこともなく、ぬくぬくと受験勉強、大学生活をしていた私が、医者になって5年目に臨床業務の傍らひたすら英語の勉強をする羽目になったのです。しかも試験は米国に行って受けなければならず、試験費用（USMLEは1つ受けるのに10万円くらいするはずです）、KAPLANという語学学校のコース（5日で25～30万円くらいでしたでしょうか）での直前講習、滞在費などを含めると、高額な費用を余儀なくされました。情報は当時の記憶のままなので、そこは話半分に聞いていただきたいのですが、なんといっても、当時最もハードルが高かったUSMLE Step 2CSが、今は新型コロナの影響で中止となっているのです（いつまで中止かは不明です）。その代わりにOET（Occupational English Test）という医療英語試験が代用されており、渡米の必要もなく、試験もCSに比べれば楽、という話です。実際にCSに落ちた後、OETに切り替わった仕組みを利用してOET合格し、ECFMGを取得し、すでに渡米している人もいます。さらなる朗報はUSMLE Step1が無点数化になったことです。今までStep 1・2CKの点数が低く合格してしまうと、ECFMGは取れたものの、米国の病院とのマッチには世界中との競争に勝てず、とくに内科レジデント、外科レジデントなどレジデントから入る場合では、マッチできないというケースもありました。フェローから入る場合は診療科によって状況が異なることもあります。ただし人気の高い循環器フェローには、直接入ることは不可能と言ってもいいでしょう。Step 1はかなり曲者の試験で、いわゆる基礎医学の試験のため、国家試験を通った方でもかなり難しく、それが英語かつ高得点を要求されることから、敬遠していた人もいたと思います。Step 1が無点数化されたことで、世界中からこぞって受けているようです。その反面、ギリギリ合格を狙う人も多くなったため、合格率は下がっているようです。Step 2CKはそこまで難しいテストではないので、たとえ合格点すれすれでもStep 1をパスして、Step2CKで高得点を狙い、OETは現地での活動を見据えてしっかり英語の対策をすれば、ECFMG certificateの取得もできなくはない？ところが見えてきそうではないでしょうか。すでに受けようと決めている人には周知の情報ですが、ちょっと興味はあるけれど、くらいの人もぜひトライを考えてもいいのかもしれません。もちろん、お金と時間、労力、そしてECFMG取得後も困難なことは往々にありますが（今回の変更でより競争が激化していると思われますが）、資格がないことには米国で臨床ができないのも事実です。少しでも興味がある方はこのチャンスを活かすのもありかなと思います。Column第43回のコラムで紹介させていただいた、私がサポートしている先生方による、昨年12月に開催された日本循環器学会関東甲信越地方会での2つの発表は、お二方ともco-first authorとして無事に雑誌掲載されるに至りました1,2)。ECFMGは取得済みとのことですが、その後も険しい道は続くことは予想されますので、いろいろな形で後押ししていきたいと思います。 1）Yokoyama Y, et al. Eur J Cardiothorac Surg. 2023;63:ezad043. 2）Miyamoto Y, et al. Eur J Clin Invest. 2023 Feb 16;e13970.

第81回　英語で「もう一度言ってもらえますか？」は？Could you repeat it for me, please? （もう一度言ってもらえますか？）Sure.（もちろんです）《例文1》Could you say that again for me?（もう一度言ってもらえますか？）《例文2》Could you rephrase it?（別の言い方で言ってもらえますか？）《解説》英語でのやりとりで聞き逃したり、オンライン会議で聞き取りにくかったりという状況はよくあることかと思います。相手にもう一度繰り返してほしいときの表現はたくさんあります。一番使いやすく、シンプルかつ丁寧なのは、“Could you say that again?/Could you repeat it again?”などでしょう。“I’m sorry I didn’t get it/catch it.”（すみません、よくわかりませんでした/よく聞き取れませんでした）、または“I don’t（quite）follow”（よくわかっていません）と付け加えると、より丁寧かもしれません。また、言っていることは聞き取れたものの、単語や表現がわからないときには“Could you rephrase it?”（別の言い方で言ってもらえますか？）と言って言い換えをしてもらうよう頼んでみましょう。患者さんとのやりとりでも、スラングや非医療者特有の表現で意味が理解できない、といったこともしばしばです。聞いたことを正しく理解できているか自信がない場合には、“Do you mean〜?/Does it mean〜?”と言って、自分の理解が合っているかを確認するようにしましょう。講師紹介

手術を控えた麻酔下の大うつ病患者にケタミンを投与するという一風変わった無作為化試験でプラセボに勝る抗うつ効果は残念ながら認められませんでした1）。試験で麻酔に使われたプロポフォールやイソフルランと同様にケタミンも麻酔薬で、自分の体を抜け出してしまうような感覚を生じさせる解離作用を有することが知られています。また、そばにいないはずの友人や家族の声が聞こえてしまうなどの幻聴や見えないはずのものが見える幻視を同剤はもたらすこともあります。ケタミンはそのようないわば「飛ぶ（trip）」感覚を求める人に不正使用されることがある一方で、精神疾患治療での応用も期待されており、治療抵抗性のうつ病を含む大うつ病患者へのケタミン投与と抗うつ効果の関連がいくつかの試験で示されています。それらの試験結果によるとケタミン静注は治療抵抗性うつ病患者の約5人に2人（41％）に有効で、約5人に1人（19％）は投与24時間で寛解に至っています。1回きりのケタミン静注を調べた無作為化試験での効果は投与後2時間以内に認められ、1週間後も持続していました。しかしケタミンの抗うつ効果がプラセボとどれだけ違うかを無作為化試験で調べることは困難を極めます。投与後にすぐに自覚しうる解離作用や幻覚などの精神作用のせいで被験者はケタミンとプラセボのどちらが投与されたかを知らされておらずともわかってしまい、完全な盲検がおよそ不可能だったからです。盲検が不完全だと被験者の期待に端を発する効果に偏りが生じる恐れがあります。その偏りのせいでケタミンの抗うつ効果が水増しされているかもしれません。そこでスタンフォード大学の研究チームは手術を受ける大うつ病患者を募り、被験者にケタミンをそうとは感づかれないように麻酔中に投与する無作為化試験を実施しました。試験には心臓や頭蓋内以外の手術を予定している40例が参加し、麻酔開始から手術開始までにケタミンかプラセボのいずれかが投与されました。被験者にどちらが投与されたかを後で推測してもらったところ正解率は50％に満たない40％足らずであり、試験のもくろみどおりケタミンはそうとは被験者に気づかれなかったことが示されました。肝心の効果はというとケタミン投与後3日間のうつ症状指標MADRSは改善しましたが、同様に改善したプラセボとの有意差は認められませんでした。寛解（MADRS点数12点以下）を達成した被験者の割合も両群とも40％で差がありませんでした。ではその抗うつ効果は果たして何に由来するのでしょうか？ もしかしたら麻酔薬のおかげかもしれません。麻酔薬であるプロポフォールやイソフルランの抗うつ効果が先立つ試験で示されているからです。しかしそれらの試験では脳波を抑制するほどの量が複数回投与されており、脳波抑制が生じない範囲での標準的な麻酔が用いられた今回の試験とはだいぶ趣が異なっています。今回の試験報告の著者の1人Theresa Lii氏はケタミンも麻酔薬もうつ病緩和に大して貢献しなかったと考えています。医師とやり取りを繰り返し、気配りをしてもらいながら試験の手順を踏んでいったことが有益だったのであり、きっと良くなるという期待がケタミン投与群とプラセボ投与群のどちらでも醸成されて実際良くなったのだろうと同氏は述べています2）。ケタミンで「飛ぶ」ことができない環境での今回の試験結果によると大うつ病をすぐに改善する効果はケタミン自体にはないのかもしれません。次の課題としてLii氏は「飛ぶ」経験こそより有意義なのかどうかを調べたいと思っています。参考1）Lii TR, et al. medRxiv. 2023 May 01. [Epub ahead of print]2）Ketamine no better than placebo at alleviating depression, unusual trial finds / Science

　未治療のHER2-早期乳がん患者に対するHER3を標的とした抗体薬物複合体（ADC）patritumab deruxtecan（HER3-DXd）5.6mg/kgを単回投与した第II相SOLTI TOT-HER3試験（part B）の結果、病理学的完全奏効（pCR）の予測スコアとして開発されたCelTILスコアが有意に増加し、ホルモン受容体の発現状況にかかわらず約30％の奏効率（ORR）が得られたことを、スペイン・Vall d'Hebron University HospitalのA.M. Antunes De Melo e Oliveira氏が欧州臨床腫瘍学会乳がん（ESMO Breast Cancer 2023、5月11～13日）で報告した。　昨年のESMO Breast Cancer 2022において、SOLTI TOT-HER3試験part Aの最終結果が報告され、未治療のHR+/HER2-早期乳がん患者に対するHER3-DXdの術前単回投与は、CelTILスコアの有意な増加と関連し、ORRは45％であった。今回報告されたpart Bでは、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者も登録され、有効性と安全性が検証された。なお、part AではHER3-DXdは6.4mg/kgが投与されたが、part Bでは5.6mg/kgが投与された。＜SOLTI TOT-HER3試験（part B）＞・対象：未治療、HER2-、手術可能（超音波検査またはMRIで腫瘍径≧1cm）、Ki67≧10％の閉経前/後女性および男性乳がん患者・試験群：HER3-DXd（5.6mg/kg）を単回投与　37例（HR+/HER2-患者20例、TNBC患者17例）・評価項目：［主要評価項目］治療前と治療後（サイクル1の21日目）のCelTILスコア（－0.8×tumor cellularity[％]＋1.3×TILs[％]：pCRと相関）の変動［副次評価項目］治療後の超音波検査によるORR、治療前のERBB3 mRNAレベルおよびIHCでのHER3タンパク質発現状況とCelTILスコアの変化など　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の患者特性は、年齢中央値：51歳（HR+/HER2-群51歳、TNBC群50歳）、閉経前：54％（60％、47％）、腫瘍径中央値：21mm（21.5mm、26mm）、cN0：76％（85％、65％）、Ki67中央値：30％（20％、70％）であった。・治療前と比較した治療後のCelTILスコアの変化は、全体では平均差＋9.4（p＝0.046）で、TNBC群（平均差＋17.9）のほうがHR+/HER2-群（平均差＋2.2）よりも顕著であった。・ORRは、全体32％、HR+/HER2-群30％、TNBC群35％で、part Aと同様にCelTILスコアの変化量はORRと関連していた（AUC＝0.693、p＝0.049）。・治療前のERBB3 mRNAレベルおよびIHCでのHER3タンパク質発現状況と、CelTILスコアの変化量やORRとの関連はみられなかった。・PAM50サブタイプは、治療前がLuminal A：9例、Luminal B：7例、HER2-Enriched：4例、Basal-like：17例で、治療後はLuminal A：10例、Luminal B：4例、HER2-Enriched：2例、Basal-like：8例、Nomal-like：6例、No residual tumor：7例であった。・Gradeを問わない治療関連有害事象（TRAE）は84％（31例）に生じた。多かったものは、悪心65％（24例、うち1例はGrade3）、疲労46％（17例）、脱毛27％（10例）、下痢22％（8例）、便秘14％（5例）、頭痛14％（5例）、トランスアミナーゼ値上昇14％（5例）などで、以前に報告されたものと一致していた。Part Aと比較して、血液毒性および肝毒性の発現率は低かった。間質性肺疾患は報告されなかった。　現在、HR+/HER2-乳がんを対象に、術前にHER3-DXdを5.6mg/kgを6サイクル投与する第II相SOLTI-VALENTINE試験が実施されている。

　中国・北京中医薬大学のXin-Lin Li氏らは、中年および高齢者における夜間の睡眠時間とうつ病リスクとの用量反応関係を調査するため、本研究を実施した。その結果、中高年のうつ病リスクが最も低い夜間の睡眠時間は7時間であり、睡眠時間がそれより長くても短くても、うつ病リスクが高まる可能性が示唆された。Frontiers in Physiology誌2023年3月2日号の報告。　2022年7月31日までに公表された研究をPubMed、Embase、Web of Science、CNKI、VIP、Wanfangデータナレッジサービスプラットフォームより検索した。対象には、夜間の睡眠時間とうつ病との関連を評価したコホート研究およびケースコントロール研究を含めた。研究の質の評価には、Newcastle-Ottawa scaleを用いた。2人の研究者により、データ抽出と品質評価を行った。睡眠時間とうつ病リスクとの用量反応関係を評価するため、制限付き3次スプライン（RCS）および一般化最小二乗法（GLS）を用いた。推定エフェクトサイズを分析するため、Stata 12.0を用いて、リスク比（RR）および95％信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・メタ解析には、6件のコホート研究より3万3,595例を含めた。・睡眠時間とうつ病リスクとの間にU字型の関連が認められた。・夜間の7時間睡眠と比較し、それよりも短時間および長時間睡眠のいずれにおいても、うつ病リスク増加との関連が認められた（非線形検定 p＜0.05）。【5時間】RR：1.09（95％CI：1.07～1.12）【6時間】RR：1.03（同：1.02～1.04）【8時間】RR：1.10（同：1.05～1.15）【9時間】RR：1.31（同：1.17～1.47）【10時間】RR：1.59（同：1.31～1.92）・非アジア人では、短時間睡眠によりうつ病リスクが高まり、アジア人では短時間および長時間睡眠のいずれにおいてもうつ病リスクが高まる可能性が示唆された。　●非アジア人【5時間】RR：1.09（同：1.02～1.17）　●アジア人【5時間】RR：1.10（同：1.07～1.13）【6時間】RR：1.04（同：1.02～1.05）【8時間】RR：1.09（同：1.05～1.14）【9時間】RR：1.35（同：1.18～1.53）【10時間】RR：1.70（同：1.36～2.12）

　ピーナッツアレルギーの1～3歳児において、12ヵ月間にわたるピーナッツパッチを用いた経皮免疫療法はプラセボと比べて、脱感作の児の増加、症状を引き起こすピーナッツ量の増量という点で優れていたことが示された。米国・コロラド大学のMatthew Greenhawt氏らが第III相の多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照試験の結果を報告した。ピーナッツアレルギーの4歳未満児に対する承認された治療法はなく、これまでピーナッツアレルギー幼児へのピーナッツパッチによる経皮免疫療法の有効性と安全性は確認されていなかった。NEJM誌2023年5月11日号掲載の報告。8ヵ国51ヵ所で試験、12ヵ月時点の減感作を評価　試験は2017年7月31日～2022年4月27日に、米国、カナダ、オーストラリア、欧州の計8ヵ国51ヵ所で、ピーナッツアレルギーの1～3歳児を登録して行われた。　ピーナッツ蛋白の誘発用量（アレルギー反応を引き起こすのに用する量）が300mg以下の患児を、2対1の割合で無作為に、ピーナッツパッチ（ピーナッツ蛋白250μg含有［ピーナッツ1個の約1,000分の1］）による経皮免疫療法を受ける群（介入群）とプラセボ群に割り付け、1日1回の貼付を12ヵ月間にわたって行った。　主要エンドポイントは、12ヵ月時点の治療効果で、ピーナッツ蛋白の誘発用量で評価した。評価に用いる誘発用量は、ベースラインでの誘発用量が10mg超の場合は少なくとも1,000mg（ピーナッツ約3、4個分相当）とし、10mg以下の場合は300mg（同約1個分相当）とした。　安全性は、ピーナッツパッチまたはプラセボ貼付中に発現した有害事象で評価した。介入群67.0％で効果、治療関連のアナフィラキシー発現は1.6％　362例が無作為化され、主要有効性および安全性解析に含まれた（介入群244例、プラセボ群118例）。このうち68.8％が男児で、年齢中央値は2.5歳、63.3％が白人であった。ベースラインの誘発用量が10mg以下だった患児は67例（介入群51例、プラセボ群16例）、10mg超は295例（同193例、102例）であった。ベースラインの両群の人口統計学的特性はバランスがとれていた。試験を完了したのは84.8％（介入群208例、プラセボ群99例）であった。　12ヵ月時点で治療効果が認められたのは、介入群67.0％、プラセボ群33.5％で介入群が有意に多かった（リスク群間差：33.4ポイント、95％信頼区間[CI]：22.4～44.5、p＜0.001）。　両群の貼付中に発現した有害事象（治療との関連性に関係なく）は、介入群100％、プラセボ群99.2％で観察された。最も多くみられたのは貼付部位反応（紅斑［介入群98.0％、プラセボ群90.7％］、かゆみ［94.7％、61.0％］、貼付部位腫脹［72.5％、39.0％］など）であった。また、研究グループによって皮膚の反応は、介入またはプラセボの貼付開始時（0～3ヵ月目）の発現頻度が最も多く、その後は低下し、ほとんどがGrade1（紅斑、または紅斑と浸潤）もしくは2（紅斑と少数の丘疹）であったことが確認された。　重篤な有害事象は、介入群8.6％（うち7.8％がアナフィラキシー）、プラセボ群2.5％（同3.4％）で認められた。重篤な治療関連有害事象は、介入群0.4％、プラセボ群では報告がなかった。治療に関連したアナフィラキシーは、介入群1.6％、プラセボ群では報告がなかった。

　進行慢性リンパ性白血病（CLL）で全身状態が良好な患者（すなわち併存病態の負担が少ない患者：fit patient）の1次治療として、ベネトクラクス＋抗CD20抗体オビヌツズマブの併用療法は、イブルチニブ併用の有無にかかわらず、免疫化学療法よりも優れることが、ドイツ・ケルン大学のBarbara Eichhorst氏らによる第III相非盲検無作為化試験で示された。これまでに、同患者への1次治療としてのベネトクラクスと抗CD20抗体の併用について評価した無作為化試験は行われていなかった。NEJM誌2023年5月11日号掲載の報告。15ヵ月時点の微小残存病変陰性とPFSを評価　試験はGerman CLL Study Group、HOVON CLL Study Group、Nordic CLL Study Groupによって行われ、欧州9ヵ国とイスラエルの159ヵ所で実施された。　研究グループは、TP53変異陰性の全身状態が良好なCLL患者を1対1対1対1の割合で無作為に4群に割り付け、（1）6サイクル免疫化学療法（フルダラビン＋シクロホスファミド＋リツキシマブ、またはベンダムスチン＋リツキシマブ）、（2）12サイクルのベネトクラクス＋リツキシマブの投与、（3）ベネトクラクス＋オビヌツズマブの投与、（4）ベネトクラクス＋オビヌツズマブ＋イブルチニブの投与をそれぞれ行った。イブルチニブは、微小残存病変が2回連続して検出不能（陰性）後は中止し、そうでない場合は延長可能とした。　主要評価項目は、15ヵ月時点でのフローサイトメトリーで評価した微小残存病変の陰性（感度が＜10-4［すなわちCLL細胞が1万個中1未満］）および無増悪生存期間（PFS）であった。微小残存病変陰性、免疫化学療法群52.0％、ベネトクラクス＋オビヌツズマブ群86.5％　2016年12月13日～2019年10月13日に、合計926例が4群に無作為化された（免疫化学療法群229例、ベネトクラクス＋リツキシマブ群237例、ベネトクラクス＋オビヌツズマブ群229例、ベネトクラクス＋オビヌツズマブ＋イブルチニブ群231例）。　15ヵ月時点で、微小残存病変陰性であった患者の割合は、免疫化学療法群（52.0％、97.5％信頼区間[CI]：44.4～59.5）と比べて、ベネトクラクス＋オビヌツズマブ群（86.5％、80.6～91.1）、ベネトクラクス＋オビヌツズマブ＋イブルチニブ群（92.2％、87.3～95.7）の両群で、統計学的に有意に高率であった（両群比較のp＜0.001）。ベネトクラクス＋リツキシマブ群は高率であったが有意ではなかった（57.0％、49.5～64.2、p＝0.32）。　3年PFS率は、ベネトクラクス＋オビヌツズマブ＋イブルチニブ群90.5％、免疫化学療法群75.5％であった（病勢進行または死亡に関するハザード比[HR]：0.32、97.5％CI：0.19～0.54、p＜0.001）。また、3年時のPFSはベネトクラクス＋オビヌツズマブ群でも有意に高率であった（87.7％、HR：0.42［97.5％CI：0.26～0.68］、p＜0.001）が、ベネトクラクス＋リツキシマブ群は高率ではあったが有意ではなかった（80.8％、0.79［0.53～1.18］、p＝0.18）。　Grade3/4の感染症が、免疫化学療法群（18.5％）およびベネトクラクス＋オビヌツズマブ＋イブルチニブ群（21.2％）で、ベネトクラクス＋リツキシマブ群（10.5％）やベネトクラクス＋オビヌツズマブ群（13.2％）よりも多くみられた。

誤嚥性肺炎予防に黒こしょうが効く？Unsplashより使用咳嗽を誘発するものは、誤嚥性肺炎に対して予防的に働くことが知られています。ACE阻害薬は、副作用の咳嗽が誤嚥性肺炎を予防する効果があるとされています。さて今回紹介する論文で検証されたのは、黒こしょうです。黒こしょうは咽頭へのサブスタンスPの放出を増加させることによって、嚥下反射を改善して誤嚥を予防することが示されています。山口 学ほか．療養型病棟における黒胡椒を用いた誤嚥性肺炎予防.日本気管食道科学会会報. 2018;69(1):13-16.この研究では、療養型病床群に入院している患者32例を2群に分け、60日ごとに黒こしょうを使用する群と非使用群にクロスオーバーして黒こしょうを使用し、誤嚥性肺炎の発生率を調べました。研究期間中に37.5℃以上の発熱があった症例は28例で、2日以上の発熱と誤嚥性肺炎があり、抗菌薬を使用した症例は11例でした。黒こしょうを使用した群は、発熱例11例、抗菌薬使用例は2例であり、有意に抗菌薬の使用頻度および治療日数を抑制することが示されました。これと同じメカニズムで、黒こしょうオイルを吸入してもらうことで、脳卒中後遺症の105例に嚥下反射の改善がみられたという報告があります1)。なんかクシャミ出そうなので、個人的には、あまり黒こしょうは吸いたくない気もしますが…。1）Ebihara T, et al. A randomized trial of olfactory stimulation using black pepper oil in older people with swallowing dysfunction. J Am Geriatr Soc. 2006 Sep;54(9):1401-1406.

　イタリア・IRCCS San Raffaele RomaのPiero Barbanti氏らは、高頻度の反復性片頭痛（HFEM：1ヵ月当たりの片頭痛日数8日以上）または慢性片頭痛（CM：1ヵ月当たりの頭痛日数15日以上）患者を対象に、フレマネズマブの長期（24週間）有効性、安全性、忍容性の評価を実施した。その結果、フレマネズマブは、過去に複数の片頭痛の予防的治療に奏効しなかったHFEMおよびCM患者に対し早期かつ持続的な有効性を示し、安全性および忍容性プロファイルも良好であることが確認された。The Journal of Headache and Pain誌2023年3月23日号の報告。　対象は、過去に複数の片頭痛の予防的治療に奏効せず、フレマネズマブ皮下投与（1ヵ月ごとに225mg/3ヵ月ごとに675mg）を24週間以上実施したHFEMまたはCM患者。28の頭痛センター施設で連続登録方式により対象患者を募集し、プロスペクティブコホート・リアルライフ研究を実施した。HFEMおよびCM患者における主要評価項目は、それぞれベースライン時と比較した21～24週目における1ヵ月当たりの片頭痛日数（MMD）および1ヵ月当たりの頭痛日数（MHD）とした。副次的評価項目は、ベースライン時と比較した21～24週目における1ヵ月当たりの鎮痛薬使用の変化、治療反応率（50％以上、75％以上、100％）、NRS（Numerical Rating Scale）、HIT-6（Headache Impact Test-6）、MIDAS（片頭痛評価尺度）スコアの変化とした。すべての評価項目は、4週目にもモニタリングを行った。　主な結果は以下のとおり。・フレマネズマブを1回以上使用した患者410例を安全性分析対象に含め、24週間以上治療を継続した患者148例を有効性分析対象に含めた。・フレマネズマブ使用後21～24週目では、ベースライン時と比較し、HFEMおよびCM患者のいずれにおいても、MMD、MHD、1ヵ月当たりの鎮痛薬使用の変化、NRS、HIT-6、MIDASスコアの有意な減少が確認された（p＜0.001）。・21～24週目における治療反応率は、以下のとおりであった。【HFEM】50％以上：75.0％、75％以上：30.8％、100％：9.6％【CM】50％以上：72.9％、75％以上：44.8％、100％：1.0％・HFEMおよびCM患者のいずれにおいても、4週目からMMD、MHD、1ヵ月当たりの鎮痛薬使用の変化、NRS、HIT-6、MIDASスコアの有意な減少が認められた（p＜0.001）。・4週目における治療反応率は、以下のとおりであった。【HFEM】50％以上：67.6％、75％以上：32.4％、100％：11.8％【CM】50％以上：67.3％、75％以上：40.0％、100％：1.8％・CM患者では、反復性片頭痛（24週目：83.3％、4週目：80.0％）および薬物乱用から非薬物乱用（24週目：75％、4週目：72.4％）への寛解が認められた。・有害事象の発現率は2.4％と稀であり、軽度および一過性であった。・すべての理由における投与中止例は、認められなかった。

　がん患者と非がん患者のCOVID-19による死亡リスクを比較した研究はあるが、そこに性差はあるのか。米国・南カリフォルニア大学・産婦人科腫瘍部門の松尾 高司氏らによる大規模コホート研究の結果が、JAMA Oncology誌オンライン版2023年4月27日号に掲載された。　研究者らは48州およびコロンビア特別区の参加病院によるHealthcare Cost and Utilization ProjectのNational Inpatient Sample（米国人口の95％以上の退院データをカバー）を用い、2020年4月～12月にCOVID-19感染の診断を受けて入院した患者を、世界保健機関（WHO）の分類コードによって特定した。データ解析は2022年11月～2023年1月にかけて行い、人口特性、併存疾患、および病院パラメータで層別化したうえで性別、がん種別にCOVID-19院内症例の死亡率を評価した。　主な結果は以下のとおり。・2020年4月1日～12月31日にCOVID-19の入院患者は162万2,755例であった。全体のCOVID-19院内症例の死亡率は12.9％、死亡までの期間中央値は5日（四分位範囲[IQR]：2～11日）であった。・162万2,755例のうち、7万6,655例（4.7％）が悪性新生物と診断された。多変量解析後、性別（男性対女性：14.5％対11.2％、調整オッズ比［aOR］：1.28、95％信頼区間[CI]：1.27～1.30）、悪性新生物診断（17.9％対12.7％）はともに死亡リスク上昇と関連していた。・女性患者群で死亡リスクが2倍以上となったがん種は、肛門がん（23.8％、aOR：2.94、95％CI：1.84～4.69）、ホジキンリンパ腫（19.5％、aOR：2.79、95％CI：1.90～4.08）、非ホジキンリンパ腫（22.4％、aOR：2.23、95％CI：2.02～2.47）、肺がん（24.3％、aOR：2.21、95％CI：2.03～2.39）、卵巣がん（19.4％、aOR：2.15、95％ CI：1.79～2.59）の5つだった。これらに続き、膵がん、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、肝がんの4つで死亡リスクが1.5倍以上となった。・男性患者群で死亡リスクが2倍以上となったがん種は、カポジ肉腫（33.3％、aOR：2.08、95％CI：1.18～3.66）と小腸の悪性新生物（28.6％、aOR：2.04、95％CI：1.18～3.53）の2つだった。これらに続き、大腸がん、肺がん、食道がん、骨髄性白血病、膵がんの5つで死亡リスクが1.5倍以上となった。　著者らは「本コホート研究の結果、米国における2020年のパンデミック初期において、COVID-19院内症例の死亡率が高かったことが確認された。死亡リスクは女性よりも男性のほうが高かったが、がん併発による死亡リスクとの関連は女性のほうが強く、併発によって死亡リスクが2倍以上になるがん種が多かった」としている。

　ユニバーサル・ヘルス・カバレッジ―「すべての人が適切な予防、治療、リハビリ等の保健医療サービスを、支払い可能な費用で受けられる状態」（厚生労働省）―を2030年までに達成するには、健康を促進または改善するさまざまな職業の保健医療人材（Human Resources for Health：HRH）が重要であるが、HRHの不平等は過去30年間で世界的に減少しているものの依然として残っており、全死亡率およびほとんどの死因別死亡率は、医療従事者が限られている、とくにHIV/AIDS・性感染症、母体・新生児疾患、糖尿病、腎臓病といった、優先疾患におけるいくつかの特定のHRHが限られている国・地域で相対的に高いことが、中国・北京大学のWenxin Yan氏らの調査で示された。著者は、「本結果は、2030年までにユニバーサル・ヘルス・カバレッジを達成するために、公平性を重視した医療人材政策の策定、医療財政の拡大、不十分なHRHに関連した死亡を減少するための標的型対策の実施に向けた政治的取り組み強化の重要性を浮き彫りにしている」とまとめている。BMJ誌2023年5月10日号掲載の報告。172の国・地域のHRHの傾向と不平等を評価し、全死亡率と死因別死亡率を解析　研究グループは、2019年版の世界疾病負荷研究（Global Burden of Disease Study）のデータベースを用い、172の国・地域を対象として、1990～2019年までの各国・各地域の総HRH、特定のHRH、全死亡率、死因別死亡率に関する年次データを収集するとともに、国連統計（United Nations Statistics）およびOur World in Dataのデータベースから、モデルの共変量として用いる人口統計学的特性、社会経済的状態、医療サービスに関するデータを入手し、解析した。　主要アウトカムは、人口1万人当たりのHRH密度に関連する人口10万人当たりの年齢標準化全死亡率、副次アウトカムは年齢標準化死因別死亡率とした。HRHの傾向と不平等を評価するため、ローレンツ曲線と集中指数（concentration index：CCI）を用いた。HRHの不平等は過去30年間で減少も、総HRHレベルと全死亡率に負の相関　世界的に、人口1万人当たりの総HRH密度は、1990年の56.0から2019年には142.5に増加した。一方で、人口10万人当たりの年齢標準化全死亡率は、1990年の995.5から2019年には743.8に減少した。ローレンツ曲線は均等分布線の下にあり、CCIは0.43（p＜0.05）であったことから、人間開発指数で上位にランクされている国・地域に医療従事者がより集中していることが示された。　HRHのCCIは、1990～2001年の間、約0.42～0.43で安定していたが、2001年の0.43から2019年には0.38へと低下（不平等が縮小）していた（p＜0.001）。　多変量一般化推定方程式モデルにおいて、総HRHレベル（最低、低、中、高、最高の五分位）と全死亡率との間に負の相関が認められた。最高HRHレベル群を参照群として評価すると、低レベル群の発生リスク比は1.15（95％信頼区間[CI]：1.00～1.32）、中レベル群は同1.14（1.01～1.29）、高レベル群は1.18（1.08～1.28）であった。　総HRH密度と死亡率との負の相関は、顧みられない熱帯病やマラリア、腸管感染症、母体および新生児疾患、糖尿病や腎臓病など、いくつかの死因別死亡率でより顕著であった。医師、歯科スタッフ（歯科医師と歯科助手）、薬剤スタッフ（薬剤師、調剤補助者）、緊急援助および救急医療従事者、オプトメトリスト、心理学者、パーソナルケアワーカー、理学療法士、放射線技師の密度が低い国・地域の人々は、死亡リスクがより高くなる可能性が高かった。

第60回　韓国からのPCIのエビデンス創出を祝福し、95％信頼区間を考察する韓国で行われた素晴らしい臨床研究の結果がNEJM誌2023年5月4日号（オンライン版は3月5日）に掲載されました。RENOVATE-COMPLEX-PCI試験です1）。複雑な冠動脈病変への冠動脈インターベンション（PCI）で、血管内超音波（IVUS）などの血管内イメージングガイドでのPCIは、血管造影ガイドでのPCIと比較して、イベントのリスクを低下させるかを検討したものです。血管内イメージングガイド下PCIによって、複合イベントリスクは36％低下しました（ハザード比：0.64、95％信頼区間：0.45～0.89、p＝0.008）。血管内イメージングガイド下PCIが好ましいという結論は、PCIに携わる者の1人として納得できます。血管内イメージングを推進してきた日本のPCIフィールドから、この知見を発信できなかったことに、歯がゆさを感じることも事実ですが、素直に祝福したい気持ちです。Congratulations! （しっかり複数形）今回は、この結論の中に含まれる95％信頼区間（95％CI：confidence interval）について考えてみたいと思います。医学に限らず自然科学の世界では真の値は不明であることが常です。真の値が明らかとなるほうが、まれと考えてよいでしょう。真の値が不明なのであれば推定するしかありません。推定する手法について実例を基に考えてみましょう。PCIから話題を変えて、全国の野良猫の平均体重を調べるとします。どうでもいい設問のように感じるでしょうが、お付き合いください。全国に何匹の野良猫がいるか知りませんが、仮に約100万匹いるとします。この100万匹の野良猫が母集団となります。どう考えても100万匹の猫を全部捕まえて体重を測定することは不可能です。小生の住む滋賀県で、野良猫100匹を標本（サンプル）として捕獲し体重を測定することは、頑張れば可能でしょう。このようにサンプルとして選び出すことを「抽出」といいます。この100匹の体重の平均が5.0kg、標準偏差が1.0kgであったとします。全国の野良猫の体重の真の値は、5.0kgと大きくは異ならないことは推定できます。滋賀県の野良猫100匹の平均体重5.0kgは、あくまでも母集団である全国の野良猫の平均体重の推定値です。全国の野良猫という母集団の特徴と、そこから抽出された100匹の滋賀県の猫のサンプルの特徴は完全に一致することは不可能で、推定値であって真の値ではありません。捕獲し体重測定が可能な猫は太っていて動きの鈍い個体が多く、サンプルの値は真の値よりも大きい可能性もあります。次に埼玉県で同様に100匹の猫をサンプルとして抽出すると平均5.1kgであった、高知県では平均4.9kgであったとします。このようにサンプル数を増やして全国47都道府県すべてで調査すれば、サンプル数47の平均体重のデータが出そろうことになります。47都道府県からの平均体重の値は各々が、おそらく微妙に異なるでしょう。この47個の各平均値から、「平均値の平均値」が算出可能です。「平均値の標準偏差」も算出することが可能で、これを標準誤差といいます。標準誤差は繰り返してサンプル抽出を行った場合に平均値のバラツキの度合いを意味します。平均値の平均値が5.1kg、平均値の標準偏差つまり標準誤差が0.1kgであったとしましょう。ここから話が少し難しくなります。真の平均体重は、おそらくは5.1kgに近く、△～○kgの間に存在するといった範囲の予測は可能となります。正規分布であれば、平均値±2×標準誤差（正確には1.96×標準誤差）の間に真の平均体重が入っている確率が95％であると解釈されます。これが、95%信頼区間です。つまり全国の野良猫の平均体重の95％信頼区間は、平均値±2×標準誤差＝5.1±2×0.1kg＝5.1±0.2kgとなります。つまり、4.9～5.3kgの間に真の平均体重が入っている確率が95％であると解釈できます。ここで「解釈できる」という表現が微妙です。より正しい表現をすれば、「今後さらに標本抽出を繰り返し行えば100回に95回の割合で4.9～5.3kgの中に母集団の平均を含んでいるので、とりあえずは母集団の真の平均体重が4.9～5.3kgの中に含まれると考えてもいいな」となります。現実的には、4.9～5.3kgの間に真の平均体重が入っている確率が95％と解釈することは、納得しやすいかもしれません。端緒の論文に当てはめれば、「RENOVATE-COMPLEX-PCI試験と同様の臨床試験を繰り返し行えば、そのハザード比は100回に95回の割合で、0.45～0.89の中に含まれると考えてもいいな」となります。血管内イメージングガイド下のPCIがイベントをどの程度まで減らすか（もしかしたら増やすか）というハザード比の真の値は不明のままです。あくまでも推定値として0.64近辺と思われます。さらに解説を加えれば、95％信頼区間の大きいほうの値「0.89」が1を下回っていることから、さらに繰り返して臨床試験を行っても、そこから得られる推定値は1を下回る可能性が高いと考え、これが有意（p＝0.008）の根拠となります。医学論文において結果の値と併せて95％信頼区間が表記されることが多くあります。つまずきやすいのは真の値が存在すると思い込んでしまうことです。あくまでも真の値は不明で、推定量として表現する以外にないことがポイントです。「真実は闇の中」が、真実なのです。参考1）Lee JM, et al. N Engl J Med. 2023;388:1668-1679.

　近年、50歳未満で発症する大腸がん（早期発症大腸がん）が世界的に急増している。また、早期発症大腸がんは診断が遅れることが多く、診断時には進行していることも多い。そこで、米国・ワシントン大学セントルイス校のCassandra D. L. Fritz氏らは、ケースコントロール研究を実施し、早期発症大腸がんに関連する徴候・症状を検討した。その結果、直腸出血、鉄欠乏性貧血、下痢、腹痛を早期に発見することで、早期発症大腸がんの早期発見と適時診断につながる可能性が示された。本研究結果は、Journal of the National Cancer Institute誌オンライン版2023年5月4日号で報告された。　18～64歳の米国の民間保険加入者1億1,300万例のうち、2年以上継続加入している早期発症大腸がん患者5,075例を対象として、2006～15年の期間にマッチドケースコントロール研究を実施した（対照は2万2,378例）。事前に規定した17個の徴候・症状について、大腸がん診断前3ヵ月～2年の徴候・症状と早期発症大腸がんの関係を検討した。　主な結果は以下のとおり。・事前に規定した17個の徴候・症状のうち、早期発症大腸がん患者の診断前3ヵ月～2年の症状として多くみられたものは、腹痛（11.6％）、直腸出血（7.2％）であった。・直腸出血（オッズ比[OR]：5.13、95％信頼区間[CI]：4.36～6.04）、鉄欠乏性貧血（OR：2.07、95％CI：1.61～2.66）、下痢（OR：1.43、95％CI：1.14～1.78）、腹痛（OR：1.34、95％CI：1.19～1.49）の4個が早期発症大腸がんの独立した関連因子として特定された。・上記の4個の徴候・症状を多く有しているほど、早期発症大腸がんのリスクが高かった（1個の場合のOR：1.97、95％CI：1.80～2.15、2個の場合のOR：3.66、95％CI：2.97～4.51、3個以上の場合のOR：6.96、95％CI：4.07～11.91、p for trend＜0.001）。・上記の傾向は、若年（p for interaction＜0.001）、直腸がん（p for heterogeneity＝0.012）で強く認められた。・上記の4個の徴候・症状が診断前3ヵ月～2年に発現した患者の割合は19.3％（診断間隔中央値：8.7ヵ月）、診断後3ヵ月以内に発現した患者の割合は49.3％（診断間隔中央値：0.53ヵ月）であった。

　アリピプラゾール2ヵ月持続性注射剤960mg（Ari 2MRTU 960）は、2ヵ月ごとに臀部筋投与を行う新たな長時間作用型注射剤の抗精神病薬であり、現在、統合失調症および双極I型障害の治療に対する研究が実施されている。米国・大塚ファーマシューティカル D&CのMatthew Harlin氏らは、統合失調症または双極I型障害の成人患者に対するAri 2MRTU 960の安全性および忍容性を評価し、同薬剤とアリピプラゾール月1回製剤400mg（AOM 400）の血中濃度の類似性を調査した。その結果、統合失調症または双極I型障害の成人患者において、Ari 2MRTU 960は良好な忍容性が認められ、AOM 400と同等の安全性プロファイルを有していることが確認された。CNS Drugs誌2023年4月号の報告。　32週間のオープンラベル試験を実施した。対象患者は、56±2日ごとのAri 2MRTU 960投与（4回実施予定）または28±2日ごとのAOM 400投与（8回実施予定）のいずれかに1：1でランダムに割り付けられた。初回投与時に、AOM 400で安定していた患者を除き、重複した経口抗精神病薬で治療を行った。安全性、忍容性、薬物動態の評価は、研究期間を通して実施した。主要安全性評価項目には、報告された有害事象、注射部位反応、錐体外路症状を含めた。主要薬物動態評価項目は、Ari 2MRTU 960の4回目投与から56日後およびAOM 400の8回目投与から28日後のアリピプラゾールの血中濃度、Ari 2MRTU 960の4回目投与後0～56日目のAUCまたはAOM 400の7回目および8回目投与後0～28日目のAUCとした。　主な結果は以下のとおり。・対象患者266例（統合失調症：185例、双極I型障害：81例）は、Ari 2MRTU 960群132例、AOM 400群134例にランダムに割り付けられた。・男性の割合は66.2％、黒人またはアフリカ系米国人の割合は72.9％、平均年齢は47.3歳であり、人口統計学的特性およびベースライン時の疾患特性に両群間で差は認められなかった。・試験完了率は、Ari 2MRTU 960群77.3％、AOM 400群68.7％であった。・試験薬投与下で発現した有害事象（TEAE）の発現率は、Ari 2MRTU 960群71.2％、AOM 400群70.9％と同程度であった。・頻度の高かったTEAEは、体重増加（Ari 2MRTU 960群：22.7％、AOM 400群：20.9％）、注射部位の痛み（Ari 2MRTU 960群：18.2％、AOM 400群：9.0％）であった。・Ari 2MRTU 960の4回目投与から56日後とAOM 400の8回目投与から28日後のアリピプラゾール血中濃度の幾何平均の比（GMR）は、1.011（90％信頼区間[CI]：0.893～1.145）であった。・Ari 2MRTU 960の4回目投与後0～56日目のAUCとAOM 400の7回目および8回目投与後0～28日目のAUCのGMRは、1.006（90％CI：0.851～1.190）であった。

　間質性肺炎（IP）には肺癌が合併することが多く、IP合併肺癌に対する治療は急性増悪を引き起こすことが問題になる。近年、肺癌の薬物療法は免疫チェックポイント阻害薬（ICI）が主流となり、IP合併肺癌に対する薬物療法について、さまざまな検討がなされている。2023年4月に改訂された特発性肺線維症の治療ガイドライン2023（改訂第2版）では、これらのエビデンスを基に、合併肺癌に関して新たに3つのCQ（クリニカルクエスチョン）が設定され、合計6つとなった。合併肺癌に関するCQと関連するエビデンスについて、岸 一馬氏（東邦大学医学部内科学講座 呼吸器内科学分野 教授）が第63回日本呼吸器学会学術講演会で解説した。改訂GLの合併肺癌に関するCQと推奨　特発性肺線維症の治療ガイドライン2023（改訂第2版）は、慢性期、急性増悪、合併肺癌、肺高血圧症、進行期の5つのセクションで構成され、今回から肺高血圧症と進行期が追加された。合併肺癌に関するCQは3つ追加された（CQ20-1、20-2、21）1）。　IP合併肺癌のCQとポイントは以下のとおり。CQ17：IPF（特発性肺線維症）を含むIP合併肺癌患者に外科治療は推奨されるか？　方向性：行うことを提案（一部の患者には合理的でない可能性がある）　推奨の強さ：2（弱）　エビデンスの強さ：C（低）　本邦において、IP合併例肺癌手術例の予後を調べた研究では、StageIAであっても5年生存率が59％にとどまっていたことが報告されている2）。その理由として、術後急性増悪による死亡の多さがある。IP合併肺癌1,763例を対象とした後ろ向き研究では、急性増悪が9.3％に発現し、死亡率は43.9％であった3）。術後急性増悪のリスク因子からリスク予測モデルが作成され、その有用性を検討した前向きコホート研究REVEAL-IP Studyが実施された。その結果、術後急性増悪は1,094例中71例（6.5％）に発現し、そのうち39.4％が死亡したが、後ろ向き研究時よりも改善傾向にあった。CQ18：IPFを含むIP合併肺癌患者に術後急性増悪の予防投薬は推奨されるか？　方向性：行わないことを提案（一部の患者には合理的でない可能性がある）　推奨の強さ：2（弱）　エビデンスの強さ：C（低）　本邦において、ステロイドなどの術前予防投薬を行っても術後急性増悪の発現率は低下しないことが報告されている3）。その後、少数例の検討ではあるがピルフェニドンが術後急性増悪の発現リスクを低下させることが報告され、現在IPF合併肺癌患者を対象として周術期ピルフェニドン治療の有用性を検討する無作為化比較試験が実施されている4）。CQ19：IPFを含むIP合併肺癌患者に細胞傷害性抗がん薬は推奨されるか？　方向性：行うことを提案（一部の患者には合理的でない可能性がある）　推奨の強さ：2（弱）　エビデンスの強さ：C（低）　本邦において、IP合併非小細胞肺癌（NSCLC）に対する初回化学療法の前向き試験が複数実施されており、急性増悪の頻度は12％以内で、近年は全生存期間中央値（MST）が15ヵ月を超えている。また、2022年12月には、化学療法とBest Supportive Care（BSC）を後ろ向きに比較した研究結果が報告された。傾向スコアマッチングを行っても、化学療法群はBSC群と比較して全生存期間（OS）が有意に延長した5）。CQ20-1：IPFを含むIP合併肺癌患者に血管新生阻害に関与する分子標的治療薬は推奨されるか？　方向性：行うことを提案（一部の患者には合理的でない可能性がある）　推奨の強さ：2　エビデンスの強さ：D（非常に低）　エビデンスは少ないものの、化学療法にベバシズマブを上乗せしても急性増悪の発現は増加せず、無増悪生存期間（PFS）を延長する傾向が報告されている。また、推奨の決定に関するシステマティックレビューには含まれなかったが、世界で初めてIPF合併NSCLCを対象にニンテダニブの化学療法への上乗せ効果を検討した国内第III相無作為化比較試験（J-SONIC試験）の結果が本邦から報告された。主要評価項目の無イベント生存率（EFS）について、化学療法＋ニンテダニブ群は化学療法群と比較して有意差は認められなかったが、奏効率（ORR）は化学療法群が56.0％であったのに対し、化学療法＋ニンテダニブ群は69.0％と有意に高かった（p＜0.05）。また、PFSについて、中央値は化学療法群が5.5ヵ月であったのに対し、化学療法＋ニンテダニブ群は6.2ヵ月であり、有意に延長した（ハザード比：0.68、95％信頼区間[CI]：0.50～0.92）。OSについては、全体では両群間に有意差はなかったが、非扁平上皮NSCLC、GAP StageIのサブグループにおいて、化学療法＋ニンテダニブ群が有意に改善した。急性増悪の頻度は、化学療法群1.6％、化学療法＋ニンテダニブ群4.1％、全体でも2.9％と低かった6）。CQ20-2：IPFを含むIP合併肺癌患者にドライバー遺伝子変異に対する分子標的治療薬は推奨されるか？　方向性：行わないことを提案または推奨　推奨の強さ：現段階では結論付けない　エビデンスの強さ：D（非常に低）　推奨の強さについて、現段階では結論付けないとされた。これについては、パネル委員の全員が投与しないことを提案または推奨したが、一定の基準に達しなかったため、推奨の強さは決定されなかった。このような推奨となった一因として、日本人の肺癌患者を対象としてゲフィチニブと化学療法を比較した試験において、ゲフィチニブ群で間質性肺疾患（ILD）の頻度が高く（ゲフィチニブ群4.0％、化学療法群2.1％、オッズ比[OR]：3.2）、ILDによる死亡率が30％を超えたことなどが挙げられる7）。CQ21：IPFを含むIP合併肺癌患者に免疫チェックポイント阻害薬は推奨されるか？　方向性：行わないことを提案（一部の患者には合理的でない可能性がある）　推奨の強さ：2　エビデンスの強さ：D（非常に低）　IP合併肺癌に対するICIの効果を検討したメタ解析の結果が報告されている。10試験（ILDのある患者179例）が対象となり、そのうち8試験が本邦の報告であった。ORRについて、ILDのある群（34％）はILDのない群（24％）と比較して有意に良好であった（OR：1.99、95％CI：1.31～3.00）。一方、ILDのある群は免疫関連有害事象（irAE）の発現率が有意に高率であった（OR：3.23、95％CI：2.06～5.06）。ICIによる肺臓炎についても、ILDのある群（全Grade：27％、Grade3以上：15％）はILDのない群（同10％、4％）と比較して有意に高率であった（OR：2.91、95％CI：1.47～5.74）8）。また、びまん性肺疾患に関する調査研究班は、IP合併肺癌におけるICIの薬剤性肺障害に関する後ろ向き研究を実施した。その結果、200例が対象となり、薬剤性肺障害は30.5％に認められた（Grade3以上：15.5％、Grade5：4.5％）。多変量解析の結果、重篤な薬剤性肺障害の危険因子として、IPFあり、IP診断時のSP-D（肺サーファクタントプロテインD）値高値、ICI投与前のCRP値高値が同定された。また、irAEが発現した患者はPFSとOSが有意に良好であり、IP非合併NSCLCにおける過去の報告と一致していた。IP合併肺癌に関する現状のまとめ　岸氏は、IP合併肺癌に関する現状について、以下のようにまとめた。・日本からIP合併肺癌に関するステートメントと特発性肺線維症の治療ガイドライン2023（改訂第2版）が発刊された。・IP合併肺癌の発生予防、治療による急性増悪に関して抗線維化薬の有用性が報告された。・IP合併進行NSCLCに対してカルボプラチン＋タキサン、小細胞肺癌（SCLC）に対してプラチナ製剤＋エトポシドは標準治療と考えられる。・IP合併肺癌に対するICIにより約30％に薬剤性肺障害が生じるが、比較的良好な治療成績が報告されている。・IP合併肺癌の治療は、リスクとベネフィットを慎重に検討し、患者の希望も踏まえて決定することが重要である。特発性肺線維症の治療ガイドライン2023（改訂第2版）編集：「特発性肺線維症の治療ガイドライン」作成委員会定価：3,300円（税込）発行年月：2023年4月判型：A4頁数：140頁■参考文献1）「特発性肺線維症の治療ガイドライン」作成委員会編集. 特発性肺線維症の治療ガイドライン2023（改訂第2版）. 南江堂;20232）Sato T, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2015;149:64-70.3）Sato T, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014;147:1604-1611.4）Sakairi Y, et al. J Thorac Dis. 2023;15:1489-1493.5）Miyamoto A, et al. Respir Investig. 2023;61:284-295.6）Otsubo K, et al. Eur Respir J. 2022;60:2200380.7）Kudoh S, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:1348-1357.8）Zhang M, et al. Chest. 2022;161:1675-1686.

急速に進行する認知症（前編）患者さんが認知症だと診断されたら、その次にご家族が期待されるのは治療効果である。つまり進行しないこと、進行が遅いことである。認知症の進行ぶりを客観的に評価するために、私のクリニックでは、定期的にMMSEや改訂長谷川式などの神経心理学的なテストをやっていただく。普通は緩徐に低下していくが、3、4割の人では意外ながらも前回よりも高得点が得られる。それを伝えると本人はにっこりされる。だが家族は怪訝そうな表情で、「家では、やることなすことみな悪化したのに」と述べられる。こうした経験から、とくにMCI（軽度認知障害）レベルでは、臨床経過において認知機能と日々の生活機能（IADL：道具的な日常生活機能）は平行しないと考えるようになった。対応に最も窮するのは、ご家族から、「うちの場合、認知症の進行がとくに速いのではないか？」と言われることだ。こうした場合、当方への批判や不信感がありありと伝わってくる。このとき筆者の胸に浮かぶのは、少なからず経験する急速進行性のアルツハイマー病や、まれながら絶対に見逃せないプリオン病である。そこで過去のカルテを読み返すが、症状や脳画像所見が否定型的だったり、どうも普通とは違うなと思われる過去の記述を発見したりした場合、「やだな」と不吉な思いが走る。確かに急速に進行する認知症（RPD：Rapid Progressive Dementia）という用語に合致しそうなケースはある。RPDの定義の1つに、MMSE得点の年間低下が6点以上というものがある。平均的な低下は2～3点（調査によって1.8点～4.5点と大きな開き）とされるだけに、確かに6点以上だと速いと実感する。急速進行性認知症に多い3タイプRPDにはいくつかタイプがある。まずこれまで4例経験したのが、古典的な狂牛病など致死的なプリオン病である。次に脳炎など炎症性疾患である。さらに、確かにアルツハイマー病など変性疾患なのに、というものである。これは2つに大別され、まず脳血管障害、硬膜下血種や正常圧水頭症などほかの病理が加わってくるもの、次にそうしたものがないのにぐんぐん悪化するものである。さて2022年のNature Reviews Neurology誌でRPDに関するレビューがあった1）。それを参考に概要をまとめた。まずその定義は最初の異常から認知症の診断までが1年以下としたものが多い。認知症一般を扱う病院からの報告で、RPDが認知症全体に占める割合を3.7％としたものがあった。当院の経験でも5％以内かと思う。またRPDの基礎疾患としては、プリオン病、変性疾患、炎症性疾患はそれぞれ3分の1を占めるとされる。そこで以下では、認知症一般を診る医師の立場で、こうしたRPDの鑑別のプロセスを示してみたい。プリオン病プリオン病では、自験例で早いものでは数ヵ月で死に至ったこともあり、まず早期の致死が基本である。当初はアルツハイマー病など普通の認知症と思えても、数ヵ月以内に認知機能も身体症状も急速に悪化する。担当医としては、ここで「おかしい、違うぞ！」と思わなければならない。診断根拠としてほぼ確実なのは、早期から見られるMRIの拡散強調画像における大脳皮質の高信号である。なお教科書的に有名な脳波の周期性同期性放電は中・後期にならないと認められない。そこでプリオン病が疑わしいと思ったら、放射線専門医に、皮質の変化を中心に読影してほしいと紹介状を依頼すべきだろう。炎症性脳炎次に各種の脳炎である。最も多いヘルペス脳炎、帯状疱疹脳炎は定型的な症状をもって急性発症することが多いが、ときにRPDのような認知症の1タイプを思わせるケースもある。炎症性疾患として古典的な神経梅毒は近年増加しているのに、見逃されがちであり、無治療例も多いとされる。さらにあるメタアナリシスでは、ヘルペス脳炎患者の42.6％に認知障害が見られると報告している。自己免疫性脳炎免疫介在性の脳炎は、全脳炎の20％余りにも上るとしたイギリスの報告があるように、RPDの鑑別疾患として重要である。自己免疫性脳炎は、その病態に自己免疫学的な機序が介在する脳炎・脳症である。腫瘍を合併し（腫瘍随伴性）、その遠隔効果、すなわち傍腫瘍性神経症候群（paraneoplastic neurological syndrome）として発症するものもある。これは、腫瘍に関連する神経筋障害のうち、免疫介在性の機序によるものをいう。傍腫瘍性免疫介在性は、神経抗原を異所性に発現した腫瘍に対する液性免疫反応（自己抗体）と細胞性免疫反応（細胞傷害性T細胞）が自己の神経組織を傷害すると考えられている。自己抗体には、細胞内抗原を認識する抗体、シナプス受容体、細胞膜表面抗原に対する抗体がある。いずれの自己免疫性脳炎においても、早期の腫瘍検索と腫瘍に対する治療が重要であることに変わりはない。そのほかでは、中枢神経領域の悪性腫瘍、繰り返す低血糖、また重度の甲状腺機能低下症などもRPDになりうることに留意したい。最後に、アルコール性認知症は代謝性のRPDとして最も重要ではないかと思われる。これはいわゆる若年性認知症の1割を占め、栄養の偏りや低栄養を伴うことも多い。筆者の経験でも、飲酒をやめてもこうした変性性認知症を思わせるような急速悪化が続いた印象深い症例がある。参考1）Hermann P, et al. Rapidly progressive dementias - aetiologies, diagnosis and management. Nat Rev Neurol. 2022 Jun;18(6):363-376.

　中国・Jinan University First Affiliated HospitalのYitong Ling氏らは、夜勤労働とすべての原因による認知症およびアルツハイマー病の発症との関連性を調査し、夜勤労働の影響およびアルツハイマー病に対する遺伝的感受性を評価した。その結果、常に夜勤をしている労働者では、すべての原因による認知症およびアルツハイマー病の発症リスクが高いことが示唆された。また、アルツハイマー病の発症リスクは、アルツハイマー病の遺伝的リスクスコア（GRS）の違いにかかわらず、常に夜勤をしている労働者で高いことが報告された。Journal of Neurology誌オンライン版2023年4月6日号の報告。　データ抽出には、UK Biobankのデータベースを用いた。対象は24万5,570例、平均フォローアップ期間は13.1年であった。夜勤とすべての原因による認知症およびアルツハイマー病の発症との関連性を評価するため、Cox比例ハザードモデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・すべての原因による認知症を発症した患者は1,248例であった。・最終的な多変量調整済みモデルでは、認知症のリスクは、常に夜勤をしている労働者で最も高く（HR：1.465、95％信頼区間[CI]：1.058～2.028、p＝0.022）、次いで不規則なシフト勤務の労働者であった（HR：1.197、95％CI：1.026～1.396、p＝0.023）。・アルツハイマー病を発症した患者は474例であった。・最終的な多変量調整済みモデルでは、アルツハイマー病の発症リスクも同様に、常に夜勤をしている労働者で最も高かった（HR：2.031、95％CI：1.269～3.250、p＝0.003）。・常に夜勤をしている労働者は、アルツハイマー病のGRSの低・中・高、いずれのグループにおいても、アルツハイマー病の発症リスクの高さと関連していた。

　大塚製薬とH.ルンドベックA/Sは5月11日、同社の抗精神病薬ブレクスピプラゾール（商品名：レキサルティ）のアルツハイマー（AD）型認知症に伴う行動障害（アジテーション）の治療における効能追加の承認を米国食品医薬品局（FDA）より取得したことを発表した。今回の承認により、本剤は米国において本適応を有する初めての抗精神病薬となる。なお本剤について、処方薬ユーザーフィー法（PDUFA）による優先審査が認められていた。　ブレクスピプラゾールは、2015年にFDAが「成人の大うつ病補助療法」および「成人の統合失調症」の2つの効能で承認し、現在、統合失調症治療薬として約60の国と地域で使用されている。　AD型認知症を有する患者の約半数で、介護者に対する暴言、暴力、錯乱などの行動障害が認められている。行動障害を含む認知症に関連する症状は、介護者の負担を重くし、患者自身や家族、介護者の生活の質を低下させるとともに、患者が家族と同居できず介護施設へ入居せざるを得ない要因となっている。　今回の承認は、AD型認知症の可能性があると診断され、ミニメンタルステート検査（MMSE）スコアが5～22点であり、薬物療法を必要とする行動障害のある51～90歳の患者が対象となった「331-12-283試験」と「331-14-213試験」の2つの第III相臨床試験において、良好な結果が得られたことに基づいている。　331-12-283試験では、主要評価項目であるCohen-Mansfield Agitation Inventory（CMAI）総スコアのベースラインから12週目までの平均変化量において、ブレクスピプラゾール2mg/日投与群は、プラセボ投与群に対して統計学的に有意な改善を示した（p＜0.05）。　331-14-213試験では、本剤2mg/日および3mg/日投与群は、主要評価項目であるCMAI総スコアのベースラインから12週目までの平均変化量において、プラセボ投与群と比較して統計学的に有意な改善を示した（p＜0.05）。　本剤の忍容性は全般的に良好であり、投与中止の発生率は低く、ほかの適応症でみられた既知の安全性プロファイルと同様であった。　AD型認知症に伴う行動障害の治療における本剤の開始用量は、1日1回0.5mgを1～7日目に服用することが推奨される。8～14日目までは1日1回1mg、15日目では1日1回2mgに増量する。推奨される目標用量は1日1回2mgである。臨床効果および忍容性に基づいて、少なくとも14日後に1日1回3mgの最大推奨用量まで増量することができる。　本剤の最も一般的な副作用は、頭痛、めまい、尿路感染、鼻咽頭炎、睡眠障害（傾眠・不眠）である。本剤は、同クラスの抗精神病薬と同様に、抗精神病薬による治療を受けた認知症関連の精神症を有する高齢患者の死亡リスクが高いことについて黒枠警告される。

　先行研究で24時間自由行動下血圧は、診察室血圧よりも包括的な血圧の評価が可能であり、診察室血圧や家庭血圧に比べ健康アウトカムをよりよく予測すると報告されている。英国・オックスフォード大学のNatalie Staplin氏らは、今回、スペインのレジストリーデータを用いた検討で、とくに夜間の自由行動下血圧は診察室血圧と比較して、全死因死亡や心血管死のリスクに関して有益な情報をもたらすことを示した。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年5月5日号に掲載された。約6万例で血圧と死亡の関連を評価するコホート研究　研究グループは、高血圧の評価のためにプライマリケア施設を受診した患者において、診察室血圧および24時間自由行動下血圧と、全死因死亡および心血管死との関連を評価する目的で、観察コホート研究を行った（スペイン高血圧学会などの助成を受けた）。　解析には、Spanish Ambulatory Blood Pressure Registry（スペイン全17州の国民保健システムに登録された223ヵ所のプライマリケア施設の医師によって選択された患者）の2004年3月1日～2014年12月31日の診察室血圧と自由行動下血圧のデータが使用された。対象は、年齢18歳以上、ガイドラインで自由行動下血圧測定が推奨される患者（白衣高血圧が疑われる患者、難治性または治療抵抗高血圧の患者など）であった。　死亡例の血圧の測定値について、五分位数で定義される5つの群に分けて解析が行われた。　5万9,124例（平均年齢58.7［SD 14.1］歳、女性47.0％、平均診察室血圧148.0/86.5mmHg、平均24時間自由行動下血圧128.8/76.2mmHg）が登録され、フォローアップ期間中央値9.7年の時点で7,174例（12.1％）が死亡した。白衣高血圧は死亡と関連しない　ベースラインにて5分位数で定義された5群のうち血圧の値が上位の4群では、24時間自由行動下収縮期血圧（1SD上昇当たりのハザード比[HR]：1.41、95％信頼区間[CI]：1.36～1.47）が診察室収縮期血圧（1.18、1.13～1.23）よりも、全死因死亡との関連が強かった。　診察室血圧で補正後も、24時間自由行動下血圧は全死因死亡との間に強い関連が認められた（HR：1.43、95％CI：1.37～1.49）。一方、24時間自由行動下血圧で補正すると、診察室血圧の全死因死亡との関連は減弱した（1.04、1.00～1.09）。　診察室収縮期血圧と比較した情報の有益性（予測能）は、夜間の自由行動下血圧が最も優れ、全死因死亡が591％、心血管死は604％であった。　これらの知見は、ベースライン時に高血圧治療を受けていた患者（59％）、受けていなかった患者（41％）、全年齢層、男性・女性のすべてで一貫して認められた。　また、正常範囲内の血圧と比較して、全死因死亡リスクの上昇が仮面高血圧（診察室血圧が正常で24時間自由行動下血圧が上昇）（HR：1.24、95％CI：1.12～1.37）と持続性高血圧（1.24、1.15～1.32）で認められたが、白衣高血圧（診察室血圧が上昇、24時間自由行動下血圧は正常）ではみられなかった。同様に、心血管死リスクの上昇も仮面高血圧（1.37、1.15～1.63）と持続性高血圧（1.24、1.15～1.32）で確認されたが、白衣高血圧ではみられなかった。　著者は、「夜間血圧と死亡との強い関連は、とくに高リスク患者における夜間血圧の評価と管理の必要性を強調するものである」とし、「仮面高血圧に関連する死亡リスクは、これらの患者は通常、診察室血圧のみのスクリーニングでは発見されないことから懸念がある。白衣高血圧と死亡リスクの増加に関連がなかった点は心強いが、これらの患者の多くは持続性高血圧に移行すると考えられる」と指摘している。