1 疾患概要カテコラミン誘発多形性心室頻拍（Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia：CPVT）は比較的まれな疾患で、その頻度は10,000人に1人程度と言われているが正確な数は不明である1-3）。通常10歳前後で運動や興奮時、カテコラミン投与などにより心室頻拍（VT）や心室細動（VF）を発症し、若年者の失神発作や突然死の原因として重要である4）。無治療では10年生存率が60％程度と推定され2）、きわめて予後不良な疾患である。CPVT患者の安静時心電図は明らかな異常所見はなく、心臓超音波検査、CT、MRIなども正常であり、無症状のCPVT患者を通常の臨床検査から診断することは非常に難しい。一方、器質的心疾患を認めず安静時心電図では異常所見のない40歳未満で、運動もしくはカテコラミン投与により他に原因が考えられない2方向性VT（図1）、多形性VT・期外収縮（PVC）が誘発される場合には、CPVTと比較的容易に診断可能である。また、CPVT患者の60～70％に遺伝子異常がみつかり、CPVTは遺伝学的検査によっても診断可能である。図1　CPVTに特徴的な2方向性心室頻拍（矢印）と心室細動の発生2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 臨床診断CPVT患者の初発症状は失神発作であり、運動あるいは感情ストレスが誘因となる1、2）。学童期の運動やストレス時の意識消失発作の場合、CPVTを疑う必要がある。最初の失神は主に7～12歳ごろで少なくとも20歳までに発生することが多い5）。初発が心停止の場合もあり、乳幼児突然死症候群や特発性心室細動の原因がCPVTであることもある。トレッドミルなどの運動負荷心電図は、CPVTを診断するうえで最も有力な検査法である（図2）3）。運動により多形性VT、2方向性VT（1拍ごとにQRSの極性が180度変わり、VT波形間の連結期がほぼ一定の頻拍）が出現し、きわめて速いVT/VFが誘発されると失神や突然死を惹起する2）。図2　CPVT1患者のトレッドミル運動負荷検査画像を拡大するA：治療前、B：β遮断薬とフレカイニド治療後、C：検査中の心拍数の変化、D：検査中のPVC数の変化。CPVTの特徴として運動負荷のピーク（心拍数>120bpm）で多形性PVCや二方向性PVC（VT）が出現する。VPB： ventricular premature beat.（島本恵子ほか. 循環器病研究の進歩. 2022;Vol.XLIII No.1:67-75.）一方、未発症（無症状）CPVTに対する臨床診断は容易ではない。2方向性VTはCPVTに特徴的で特異度は高いが、その出現率は必ずしも高くなく感度は50％程度とも言われる。さらに軽症例ではPVCの単発あるいは2段脈しか認められないことがある3）。アドレナリン（エピネフリン）負荷試験は、運動負荷試験を実施できない症例の診断のために有用と考えられるが、やはり特徴的な2方向性PVCやVTが誘発されれば診断的な特異度は高いものの、感度（誘発率）は運動負荷よりさらに低い（28％）。ホルター心電図も日常生活や学校生活上での不整脈検出に有用であるが、実際の不整脈検出率は運動負荷検査よりも低い。なお、心臓電気生理学的検査（EPS）は、CPVTの診断的価値は低く、心臓突然死のリスク評価としてEPSによるVT/VF誘発は禁忌である。鑑別診断としては、失神発作の原因である「てんかん」、パニック発作なども臨床的に鑑別が必要である。とくに「てんかん」と診断されていたが、実際には失神の原因はCPVTによる不整脈が原因であった例は多い。また、同じ遺伝性不整脈の中で先天性QT延長症候群（とくにLQT1型）、Andersen-Tawil症候群（ATS）などは、運動中の失神発作や多形性PVC、2方向性VT/PVCなどCPVTと共通点が多く遺伝子検査による鑑別が重要である。■ 遺伝学的検査CPVTの60～70％に原因遺伝子が同定され、そのほとんどが心筋リアノジン受容体（RyR）の遺伝子RYR2であり常染色体顕性遺伝形式である（表）6）。患者の病歴、家族歴、心電図所見などから臨床的にCPVTと診断あるいは疑われた患者に対して、診断確定のため遺伝学的検査が推奨（クラスI）される（ただし保険適用外）。また、家族に対しては、当該患者（発端者）においてみつかった遺伝子異常の有無を検査することが推奨される。しかし、RYR2遺伝子はエクソンが105個の巨大な遺伝子であり、健常者にも多くのバリアントが報告されている。そのほとんどはCPVTとは無関係または関係性が不明なVUS（Variant of unknown significance）である。したがってRYR2にVUSのバリアントがみつかった場合、表現型あるいは家族整合性が不明瞭な場合には安易にCPVTと診断すべきではない。RYR2の他にはCASQ2を始めCALM1、TECRL、TRDNなど複数の遺伝子が報告されているが、いずれもきわめてまれで、通常CPVTの遺伝子検査としてはRYR2（CPVT1）とCASQ2（CPVT2）が推奨される。なお、若年者の運動・ストレス時の失神発作の場合、LQT1やATSとの鑑別も重要である。臨床的にLQTSと診断または疑われたが遺伝子検査ではLQT関連遺伝子には疾患原因遺伝子を同定できない場合は、RYR2遺伝子も検査を考慮する。以上からCPVTは運動誘発性の失神発作や2方向性VTなど典型的な臨床像を呈する場合は比較的容易に診断可能であるが、逆にそうでない患者・家族などの場合には積極的に疑って負荷心電図検査などを行わないと診断は容易とは言えない。さらに遺伝学的検査も診断確定や鑑別診断に非常に有用である。表　CPVTとその類縁疾患の遺伝子画像を拡大する（日本循環器学会・日本不整脈心電学会合同ガイドライン. 2022年改訂版不整脈の診断とリスク評価に関するガイドライン. 2022;62.）3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 生活指導CPVTと診断された場合、原則として運動（とくに競技スポーツ）は禁止すべきである。また、日常生活でも、可能な範囲で精神的・肉体的ストレスは避けることが望ましい。ただし、CPVTは運動のピーク時（心拍数≧110bpm）で心室不整脈が出現する場合が多く（図2）、逆に言えば薬物治療により心拍数が110～120まで増加しない程度にコントロールされていれば、通常の日常生活程度で不整脈による失神発作や突然死を来す可能性は低い。■ 薬物治療CPVTと診断された場合、薬物治療としてはβ遮断薬（クラスI適応）、フレカイニド（クラスIIa）の2つが有用である。一般的にはβ遮断薬が第1選択とされ、β遮断薬の中でもナドロール（商品名：ナディック）が推奨される。β遮断薬内服下でも不整脈抑制の効果不十分な場合にフレカイニド（同：タンボコール）を追加投与する。しかし、実際には多くの患者で両方の薬が必要となり、また、β遮断薬は徐脈や血圧低下、倦怠感など副作用のため十分な量を内服できない例も多く、フレカイニドの役割が重要となっている。■ 植込み型除細動器（ICD）ICDは不整脈疾患における心臓突然死を予防するもっとも優れた機器であるが、ICDによる電気的除細動によって交感神経がさらに緊張状態となり、CPVTを惹起しVFストーム化が懸念され、CPVT患者におけるICDの予後改善の効果は疑問視されている。では、薬物治療のみで絶対に安全か？　との不安も完全には解消されない。現実的にはVF蘇生後患者では突然死の2次予防目的としてICD植込みが絶対適応（クラスI）とされる。問題は薬物治療下で失神発作を繰り返す場合であるが、最近発表された国際研究の結果からも、薬剤抵抗性のCPVTに対するICD植込みに肯定的な結果7）と否定的な結果8）が報告され結論は出ていない。若年者の場合、突然死予防効果とICD長期留置が及ぼすさまざまなデメリット（感染、リード断線、静脈閉塞、精神的問題など）を検討し、総合的に判断すべきと考える。4 今後の展望CPVTの家系内でRYR2遺伝子変異をもつ同胞（兄弟姉妹）の心イベント発生率は高く、両親、同胞への遺伝学的検査は患者本人のみならず、家族の心臓突然死を防ぐ早期診断、予防的治療介入に非常に有用である。遺伝学的検査の保険診療化が期待される。薬物治療として近年フレカイニドの有効性が報告されたが、β遮断薬とどちらを第1選択とすべきかについては結論が出ていない。また、今後はCPVTに対する新たな薬剤の開発が期待されている。非薬物治療としては、わが国ではあまり実施されていないが、星状神経節ブロックも有効である。今後は薬剤抵抗性患者でICD作動を回避したい患者への効果が期待される。5 主たる診療科循環器内科（できれば遺伝性不整脈専門外来）小児循環器科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　カテコラミン誘発多形性心室頻拍（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）国立循環器病研究センター カテコラミン誘発多形性心室頻拍（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Leenhardt A, et al. Circulation. 1995;91:1512-1519.2）Sumitomo N, et al. Heart. 2003;89:66-70.3）Lieve KV, et al. Circ J. 2016;80:1285-1291.4）Roston TM, et al. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2015;8:633-6425）Shimamoto K, et al. Heart. 2022;108:840-847.6）Priori SG, et al. Circulation. 2001;103:196-200.7）Mazzanti A, et al. JAMA Cardiol. 2022;7:504-512.8）van der Werf C, et al. Eur Heart J. 2019;40:2953-2961.公開履歴初回2023年9月12日

第97回　英語で「薬を中止する」は？He had a tarry stool this morning.（彼は今朝、タール便がありました）Okay, let’s hold aspirin.（わかりました、アスピリンは中止しましょう）《例文1》Steroid was held yesterday.（ステロイドは、昨日中止しました）《例文2》We are going to discontinue antibiotics tomorrow.（明日、抗菌薬を中止する予定です）《解説》「薬を開始する・中止する」というのは、患者さんや医療者同士のコミュニケーションで頻繁に行われるやりとりです。“hold”は「持っておく」という意味の動詞ですが、「やめておく」「控えておく」という意味もあり、hold＋薬で、「薬を中止する・休止する」という意味になります。ちなみに、動詞の“hold”にはほかの使い方もあり、“Hold on please.”（ちょっと待ってください）、“Hold your breath.”（息を止めてください）といった表現も覚えておくと便利です。また、「中止する」を表すほかの動詞としては、“stop”や“discontinue”などがあります。“discontinue”という動詞は、“continue”（継続する）に否定を表す“dis”が接頭語に付いているので、継続の反対、つまりは「中止する」という意味を覚えやすいでしょう。講師紹介

　9月30日（土）～10月1日（日）の2日間、神戸にて第6回日本腫瘍循環器学会学術集会が開催される（大会長：平田 健一氏［神戸大学大学院医学研究科 内科学講座 循環器内科学分野］）。それに先立ち、大会長による学会の見どころ紹介のほか、実際にがんサバイバーで心不全を発症した女性がつらい胸の内を語った。がん治療を始める前に、病歴にもっと目を向けてほしかった　今回のメディアセミナーに患者代表として参加した女性は、10代で悪性リンパ腫の治療のために抗がん剤を使用。それから十数年以上経過した後に健康診断で乳がんを指摘されて乳房温存手術を受けたが、その後にリンパ節転移を認めたため、抗がん剤（計8コース）を行うことになったという。しかし、あと2コースを残し重症心不全を発症した。幸いにも植込み型補助人工心臓（VAD）の臨床試験に参加し、現在に至る。　この女性は医療機関にかかる際には必ず病歴を申告していたそうだが、治療の際に医療者から“抗がん剤の種類によっては生涯使用できる薬剤量の上限があること”を知らされず、「後になって知った」と話した。今回、過去の治療量が反映されなかったことが原因で心不全を発症したそうだが「乳がん治療のための抗がん剤を始める際は、むくみや動悸については説明があったものの、抗がん剤が心臓に与える影響や病歴について何も触れられなかったことはとても残念だった。5コース目の際に看護師に頻脈を指摘されたがそれ以上のことはなかった。VADは命を救ってくれたが私の人生の救いにはまったくなっていない。日常生活では制約だらけでやりたいことは何もできない」と悔しさをにじませた。「生きるために選択した治療が生きる希望を失う状況を作り出してしまったことは悔しく、残念でならない」とする一方で、「医療者や医療が進歩することを期待している」と医療現場の発展を切に願った。　これに対し小室氏は、医療界における腫瘍循環器の認知度の低さ、がん治療医と循環器医の連携不足が根本原因とし「彼女の訴えは、治療歴の影響を鑑みて別の抗がん剤治療の選択はなかったのか、心保護薬投与の要否を検討したのかなど、われわれにさまざまな問題を提起してくださった。患者さんががん治療を完遂できるよう研究を進めていきたい」とコメントした。　前述の女性のような苦しみを抱える患者を産み出さないために、がん治療医にも循環器医にも治療歴の聴取もさることながら、心毒性に注意が必要な薬剤やその対処法を患者と共有しておくことも求められる。そのような情報のアップデートのためにも4年ぶりの現地開催となる本学術集会が診療科の垣根を越え、多くの医療者の意見交換の場となることを期待する。さまざまな学会と協働し、問題解決に立ち向かう　大会長の平田氏は「今年3月に発刊されたOnco-cardiologyガイドラインについて、今回のガイドラインセッションにて現状のエビデンスや今後の課題について各執筆者による解説が行われる。これに関し、2022年に発表されたESCのCardio-Oncology Guidelineの筆頭著者であるAlexander Lyon氏（英国・Royal Brompton Hospital）にもお越しいただき、循環器のさまざまなお話を伺う予定」と説明した。また、代表理事の小室 一成氏が本学会の注力している活動内容やその将来展望について代表理事講演で触れることについても説明した。　主な見どころは以下のとおり。＜代表理事講演＞10月1日（日）13:00～13:30「日本腫瘍循環器学会の課題と将来展望」座長：南 博信氏（神戸大学内科学講座 腫瘍・血液内科学分野）演者：小室 一成氏（東京大学大学院医学系研究科 循環器内科学）＜ガイドラインセッション＞9月30日（土）14:00～15:30座長：向井 幹夫氏（大阪国際がんセンター）　　　南 博信氏（神戸大学内科学講座 腫瘍・血液内科学分野）演者：矢野 真吾氏（東京慈恵会医科大学 腫瘍血液内科）　　　山田 博胤氏（徳島大学 循環器内科）　　　郡司 匡弘氏（東京慈恵会医科大学 腫瘍血液内科）　　　澤木 正孝氏（愛知県がんセンター 乳腺科）　　　赤澤 宏氏（東京大学 循環器内科）　　　朝井 洋晶氏　　　（邑楽館林医療企業団 公立館林厚生病院 医療部 内科兼血液・腫瘍内科）　　　庄司 正昭氏　　　（国立がん研究センター中央病院 総合内科・がん救急科・循環器内科）15:40～17:10座長：泉 知里氏（国立循環器病研究センター）　　　佐瀬 一洋氏（順天堂大学大学院医学研究科 臨床薬理学）演者：窓岩 清治氏（東京都済生会中央病院 臨床検査科）　　　山内 寛彦氏（がん研有明病院 血液腫瘍科）　　　田村 祐大氏（国際医療福祉大学 循環器内科）　　　坂東 泰子氏（三重大学大学院医学系研究科 基礎系講座分子生理学分野）　　　下村 昭彦氏（国立国際医療研究センター 乳腺・腫瘍内科）＜シンポジウム＞9月30日（土）9:00～10:30「腫瘍と循環器疾患を繋ぐ鍵：clonal hematopoiesis」10月1日（日）9:00～10:30「がん患者に起こる心血管イベントの予防と早期発見－チーム医療の役割－」／日本がんサポーティブケア学会共同企画10:40～11:50「腫瘍循環器をメジャーにするために」／広報委員会企画13:40～15:10「免疫チェックポイント阻害薬関連有害事象として心筋炎の最新の理解と対応」15:20～16:50「小児・AYAがんサバイバーにおいてがん治療後出現する晩期心毒性への対応」／AYAがんの医療と支援のあり方研究会共同企画15:20～16:50「第4期がんプロにおける腫瘍循環器学教育」／学術委員会企画＜Keynote Lecture＞9月30日（土）11:20～12:10「Onco-cardiology and echocardiography （GLS）」Speaker：Eun Kyoung Kim氏（Samsung Medical Center）＜ストロークオンコロジー特別企画シンポジウム＞10月1日（日）10:50～11:50「がん合併脳卒中の治療をどうするか」　このほか、教育セッションでは双方が学び合い、コミュニケーションをとっていくために必要な知識として、「腫瘍循環器学の基本（1）～循環器専門医からがん専門医へ～」「腫瘍循環器学の基本（2）～がん専門医から循環器専門医へ～」「肺がん治療の現状」「放射線治療と心血管障害」などの講演が行われる。

第65回　ロジスティック回帰分析のオッズ比？今回はロジスティック回帰分析（Logistic regression analysis）におけるオッズ比（Odds ratio）について解説します。ロジスティック回帰分析のオッズは、回帰式の回帰係数から算出されます。前回の事例で求められた回帰式を示します。図1回帰係数は、変数が1変化したときの目的変数に及ぼす影響の程度を表します。値が大きいほど目的変数への影響度が高くなりますが、この事例の場合、データの単位が飲酒は日数、喫煙は本数というように、異なる場合は変数相互の比較はできません。この回帰係数を変換した数値を「調整したオッズ比」と言います。統計学の基礎オッズ比と結果は異なります。（第11回を参考にしてください）オッズは競馬などのギャンブルで使われている確率を示す数値であり、「ある事象が起こる確率P/ある事象が起こらない確率P」で定義されます。割合と似ていますが、以下の点で違いがあります。【割合】割合＝任意の数/全体：（0～1）例：がんである人25人/調査した全体人数100人＝0.25【オッズ】オッズ＝起こる確率/起こらない確率：（0～∞）例：がんが起こる確率0.25/がんが起こらない確率0.75＝0.333そして、2つのオッズを比較して示す尺度が統計学の基礎「オッズ比」です。図2調整したオッズ比はロジスティック回帰で求められるもので、統計学の基礎オッズ比と結果は異なります。オッズ比は2群データ、調整したオッズ比は数量データに適用され、調整したオッズ比は回帰係数を変換した数値になります。調整したオッズ比は、説明変数の値が1つ増加した場合のオッズ比を表します。図3オッズ比が1より大きい場合は事象が第1群で起こりやすく、1より小さい場合は第2群で起こりやすいということになります。図4この事例では、飲酒日数のオッズ比は1.11で、飲酒日数が1ヵ月間で1日増えたときのがんになる危険度は1.11倍で、オッズ比は1より大きく、飲酒量が多いほど「がんである」が起こりやすいと言えます。喫煙本数のオッズ比は1.2で、喫煙本数が1日で1本増えたときのがんになる危険度は1.2倍で、オッズ比は1より大きく、喫煙本数が多いほど「がんである」が起こりやすいといえます。ここで注意したいことに、データの単位が異なる場合、オッズ比の比較はできません。オッズ比は飲酒日数（日/1ヵ月間）は1.11、喫煙本数（本/1日）は1.20で、がんへの影響度は飲酒日数の方が喫煙本数より低いと言えません。■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ「わかる統計教室」第4回　ギモンを解決！ 一問一答質問5　リスク比（相対危険度）とオッズ比の違いは？（その1）質問5（続き）　リスク比（相対危険度）とオッズ比の違いは？（その2）質問18　ロジスティック回帰分析とは？質問21　ロジスティック回帰分析の説明変数の選び方は？質問22　ロジスティック回帰分析の事例

　concizumabは、組織因子経路インヒビター（TFPI）に対するモノクローナル抗体で、血友病の全病型で皮下投与の予防治療薬として検討が進められている。名古屋大学病院の松下 正氏ら「explorer7試験」の研究グループは、インヒビターを有する血友病AまたはBの患者において、concizumabの予防投与はこれを行わずに出血時補充療法（on-demand treatment）のみを行う場合と比較して、年間出血回数（ABR）が大きく減少し、長期的なアウトカムを改善する可能性があることを明らかにした。研究の成果は、NEJM誌2023年8月31日号に掲載された。4群の非盲検第IIIa相試験　explorer7試験は、2つの無作為化群（グループ1、2）と2つの非無作為化群（グループ3、4）から成る非盲検第IIIa相試験である（Novo Nordiskの助成を受けた）。バイパス製剤による出血時補充療法を受けているインヒビターを有する血友病AまたはBの患者133例（血友病A患者80例、血友病B患者53例）を対象とした。　このうち52例を、少なくとも24週間は出血の予防治療を行わず、出血時補充療法を継続する群（グループ1［非予防治療群］、19例）、またはconcizumabの予防投与を32週間以上行う群（グループ2、33例）に無作為に割り付けた。　残りの81例のうち、21例はexplorer4試験でconcizumabの投与を受けていた患者（グループ3）で、60例はバイパス製剤の予防投与を受けている患者または出血時補充療法を受けている患者（グループ4）であり、いずれのグループにもconcizumabの予防投与を24週間以上行った。　進行中の臨床試験でconcizumabの投与を受けていた3例（本試験の1例を含む）に非致死的血栓塞栓イベントが発生したため、投与を中断し、用法を変更して再開した（4週の時点でのconcizumabの血漿中濃度に基づき用量は調節可能）。　主要エンドポイントは、治療の対象となった自然出血および外傷性出血のエピソードであり、グループ1とグループ2で比較した。投与再開後に血栓塞栓イベントの報告はない　主要エンドポイントの年間出血回数（ABR）の推定平均値は、グループ1の11.8回（95％信頼区間[CI]：7.0～19.9）と比較して、グループ2は1.7回（1.0～2.9）と有意に低かった（率比：0.14、95％CI：0.07～0.29、p＜0.001）。また、concizumabの予防治療を受けた全患者（グループ2、3、4）のABRの中央値は0回だった。　自然出血、関節出血、標的関節出血のABRも、グループ1に比べグループ2で低く、率比はいずれも主要エンドポイントとほぼ同様であった（率比：自然出血0.14［95％CI：0.06～0.30］、関節出血0.15［0.07～0.32］、標的関節出血0.12［0.02～0.84］）。また、治療の対象となった出血と治療を必要としなかった出血を合わせた全出血の解析でも、ABRはグループ2で低かった（率比：0.33、95％CI：0.17～0.64）。　血友病の病型別の解析では、これらの知見と同様の傾向を認めたが、病型別の優位性を示すほどの検出力はこの試験にはなかった。　concizumab投与の再開後に血栓塞栓イベントの報告はなかった。また、血漿中concizumab濃度は経時的に安定して推移した。　患者報告アウトカムのうちSF-36 v2の「体の痛み」、「身体機能」や「日常役割機能（身体）」はグループ1に比べグループ2で良好な傾向を認めたものの有意な差はなかったが、「全体的健康感」や「活力」はグループ2で優れた。また、Hemophilia-Patient Preference Questionnaireに回答した83例のうち77例（93％）が、前の治療よりもconcizumabが好ましいと答えた。　著者は、「本試験は非盲検デザインで、投与中断期間が結果に測定不能な影響を及ぼした可能性があり、患者報告アウトカムに関する十分なデータの収集が困難であったことなどから、統計学的な検出力が低く、バイアスの可能性がある点に留意する必要がある」としている。

　これまでの研究では、歩行速度の低下と認知機能低下との関連が示唆されている。しかし、この関連が高齢者集団の年齢および性別の影響を受けるかは、よくわかっていない。慶應義塾大学の文 鐘玉氏らは、年齢、性別の影響を考慮し、軽度認知障害（MCI）と歩行速度との関連について調査を行った。Psychogeriatrics誌オンライン版2023年8月2日号の報告。　本横断研究には、2016～18年に65歳以上の日本人高齢者8,233人が登録された。性別、年齢により層別化した後、対象者の歩行速度を5分位に分類し、それぞれのMCI有病率の差を算出した。歩行速度別のMCI有病率、年齢および性別の影響を評価するため、ロジスティック回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・多変数調整モデル2ロジスティック回帰分析では、歩行速度が最も遅い群と最も早い群との比較におけるMCIのオッズ比は、女性で2.02（95％信頼区間[CI]：1.47～2.76）、男性で1.75（同：1.29～2.38）であった。・層別分析では、歩行速度とMCIの関連性において、男性では年齢依存的な増加が認められたが、女性ではいずれの年齢層でも同様であった。　著者らは、その結果を踏まえて「歩行速度の低下とMCI有病率の増加との関連が確認され、この関連は性別や年齢により異なる可能性がある。したがって、年齢および性別を考慮した歩行速度の評価は、MCIのスクリーニングツールとして機能する可能性が示唆された」と述べている。

日本発祥の疾患「Hikikomori」が国際的に認知Unsplashより使用2022年に米国精神医学会が発行した『DSM-5-TR』に「Hikikomori」が掲載されました。日本語の「ひきこもり」が国際的に認知されつつあるということを意味しています1）。私は一介の呼吸器内科医なので、これを知らず、結構衝撃的でした。さて、九州大学病院における「ひきこもり」に関する研究を紹介したいと思います。Kyuragi S, et al.High-sensitivity C-reactive protein and bilirubin as possible biomarkers for hikikomori in depression: A case-control study.Psychiatry Clin Neurosci. 2023 Aug;77(8):458-460.九州大学における気分障害ひきこもり外来、および関連精神科医療機関を通じて行われたパイロット研究です。被験者は、現在大うつ病エピソードを有する患者121例で、ひきこもり群である「6ヵ月以上」「ほとんど自宅で過ごす」患者45例、非ひきこもり群である「週に4日以上外出する」患者76例で構成されています。血中バイオマーカーとして、過去に精神症状と関連が示されている血清FDP、フィブリノゲン、HDL-コレステロール、LDL-コレステロール、ビリルビン、尿酸、高感度CRPを測定しました。結果、高感度CRP値はひきこもり群で有意に高く、ビリルビン値は有意に低いことが示されました。ただし、高感度CRPの平均（±標準偏差）は、非ひきこもり群2.4±0.5μg/mL、ひきこもり群2.6±0.6μg/mLと、一見それほどの差はないように思われます（統計学的には有意差あり、p＜0.05）。とはいえ、高感度CRPは、複数の研究グループによって、自殺企図のバイオマーカーである可能性が示唆されています2,3）。とくに直近で自殺企図を持っている人においてCRPが高くなるとされており、厳密な機序は不明ですが、何らかの炎症性機序が作用している可能性が考えられています。1）American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-5-TR. American Psychiatric Association Publishing, Washington, DC, 2022.2）Courtet P, et al. Increased CRP levels may be a trait marker of suicidal attempt. Eur Neuropsychopharmacol. 2015 Oct;25(10):1824-1831.3）Loas G, et al. Relationships between anhedonia, alexithymia, impulsivity, suicidal ideation, recent suicide attempt, C-reactive protein and serum lipid levels among 122 inpatients with mood or anxious disorders. Psychiatry Res. 2016 Dec 30;246:296-302.

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミック中、ソーシャルメディア（SNS）上で、ワクチン、治療法、マスクなどに関する誤った医療情報が広く拡散されたことが社会問題となった。このような誤情報の拡散には、一部の医師も関わっていたことが知られている。COVID-19の誤情報について、情報の種類や、利用されたオンラインプラットフォーム、誤情報を発信した医師の特徴を明らかにするために、米国・マサチューセッツ大学のSahana Sule氏らの研究チームが調査を行った。JAMA Network Open誌2023年8月15日号に掲載の報告。　本調査では、2021年1月1日～2022年5月1日の期間に米国在住の医師によって拡散されたCOVID-19の誤情報を特定するため、SNS（Twitter、Facebook、Instagram、Parler、YouTube）およびニュースソース（The New York Times、National Public Radio）の構造化検索を行った。誤情報を発信した医師の免許取得州と専門分野を特定し、フォロワー数やメッセージの質的内容分析を行い、記述統計を用いて定量化した。COVID-19の誤情報は、評価期間中の米国疾病予防管理センター（CDC）のガイダンスに裏付けされていない、またはそれに反する主張、CDCがカバーしていないトピックに関しては既存の科学的エビデンスに反する主張と定義した。　主な結果は以下のとおり。・評価期間中にCOVID-19の誤情報を伝えたことが確認された米国の医師は52人だった。うち50人は米国29州において医師免許を取得したことがあり、ほか2人は研究者だった。医師免許は1州以上で有効44人、無効3人、一時停止/取り消し4人、一部の州で停止/取り消し1人。専門は28分野にわたり、プライマリケアが最も多かった（18人、36％）。・16人（30.7％）が、America's Frontline Doctors※のような、誤った医療情報のプロパガンダを過去に行ったことがある団体に所属していた。・20人（38.5％）が5つ以上の異なるSNSに誤情報を投稿し、40人（76.9％）が5つ以上のオンラインプラットフォーム（ニュースなど）に登場した。最も利用されたSNSはTwitterで、37人（71.2％）が投稿していた。フォロワー数の中央値は6万7,400人（四分位範囲[IQR]：1万2,900～20万4,000人）。・誤情報は次の4カテゴリーに分類された：（1）ワクチンは安全ではない/効果がない、（2）マスクやソーシャルディスタンスはCOVID-19の感染リスクを減少させない、（3）臨床試験を終えていない/FDAの承認を受けていない薬剤を有効と主張する（イベルメクチン、ヒドロキシクロロキンなど）、（4）その他（国内外の政府や製薬企業に関連する陰謀論など）。・40人（76.9％）の医師は、4カテゴリーのうち1カテゴリー以上投稿していた。・カテゴリー別で投稿が多い順に、ワクチンに関する誤情報（42人、80.8％）、その他の誤情報（28人、53.8％）、薬剤に関する誤情報（27人、51.9％）。　本結果は、パンデミック中にさまざまな専門分野や地域の医師が誤情報の拡散という“インフォデミック”に加担したことを示唆している。研究チームが確認した限り、本研究はSNS上での医師によるCOVID-19誤情報の拡散に関する初めての研究だという。フェイクニュースを拡散することは、近年、医学の内外で利益を生む産業となっているという。医師による誤った情報の拡散に関連する潜在的な有害性の程度、これらの行動の動機、説明責任を向上するための法的・専門的手段を評価するために、さらなる研究が必要だと指摘している。※America's Frontline Doctorsは、遠隔医療サービスを実施し、主にCOVID-19に対するヒドロキシクロロキンとイベルメクチンを全国の患者に処方するために、1回の診察につき90ドルを請求し、少なくとも1,500万ドルの利益を得ている。このような団体は、パンデミックの公衆衛生上の危機、政治的分裂、社会的孤立という状況の中で、より声高に発言し、目立つようになっていた。

　左脚ブロックと正常房室伝導を有する心不全患者において、従来の心臓再同期療法（CRT）と比較し、左心室のみを刺激して自己の正常な右脚伝導と融合させる連続自動最適化（左心室同期刺激）のCRT（adaptive CRT）は、全死因死亡または非代償性心不全への治療介入の発生率を有意に低下させなかった。米国・クリーブランドクリニックのBruce L. Wilkoff氏らが、アジア、オーストラリア、欧州、北米の27ヵ国の227施設で実施された国際共同前向き単盲検無作為化試験「AdaptResponse試験」の結果を報告した。左脚ブロックと正常房室伝導を有する心不全患者において、adaptive CRTは従来の両室CRTより良好な結果をもたらす可能性があり行われた試験であったが、結果について著者は、「死亡率および心不全増悪はいずれのCRTでも低かったことから、本試験の患者集団は先行研究の患者集団よりCRTに対する反応が高いことが示唆される」と述べている。Lancet誌オンライン版2023年8月24日号掲載の報告。全死因死亡または非代償性心不全に対する治療介入の複合アウトカムを評価　研究グループは、左室駆出率35％以下、至適薬物療法にもかかわらずNYHA心機能分類II～IVの心不全症状を有し、左脚ブロックでQRS時間が男性140ms以上、女性130ms以上、ベースラインのPR間隔が200ms以下、登録時に洞調律の成人患者を、adaptive CRT（左室単独同期刺激を与えるアルゴリズム）群、または従来の両室CRT群に、コンピュータによるブロック法を用いて1対1の割合で無作為に割り付け追跡評価した。　すべての患者は、CRTデバイスのプログラミングを受けたが、割り付けについては盲検化され、施設スタッフは盲検化されなかった。　主要アウトカムは、全死因死亡および非代償性心不全に対する治療介入の複合で、intention-to-treat集団で評価した。有害事象についてもintention-to-treat集団で収集、報告された。Adaptive CRTと従来型CRTで有意差なし　2014年8月5日～2019年1月31日の期間に、患者3,797例が登録され、このうち3,617例（95.3％）が無作為に割り付けられた（adaptive CRT群1,810例、従来型CRT群1,807例）。本試験は、2022年6月23日の第3回中間解析の結果が、事前に設定された無益性の境界を越えたため早期中止となった。　3,617例の患者背景は、平均（±SD）年齢64.9±11.0歳、女性1.568例（43.4％）、男性2,049例（56.6％）、追跡期間中央値は59.0ヵ月（四分位範囲[IQR]：45～72）であった。　主要アウトカムのイベントは、adaptive CRT群で1,810例中430例（Kaplan-Meier法による60ヵ月時点の発生率23.5％、95％信頼区間[CI]：21.3～25.5）、従来型CRT群で1,807例中470例（25.7％、23.5～27.8）に認められ、両群間に有意な差はなかった（ハザード比[HR]：0.89、95％CI：0.78～1.01、p＝0.077）。　システム関連有害事象は、adaptive CRT群で1,810例中452例（25.0％）、従来型CRT群で1,807例中440例（24.3％）報告された。

　心原性ショックを伴う急性心筋梗塞で早期血行再建を行う患者において、体外式生命維持装置（ECLS）とも呼ばれる静脈動脈-体外式膜型人工肺（VA-ECMO）を用いた治療は、薬物治療のみと比較し30日全死因死亡リスクを低下せず、むしろ中等度または重度の出血や治療を要する虚血性末梢血管疾患のリスクを高めることが示された。ドイツ・ライプチヒ大学のHolger Thiele氏らが、ドイツとスロベニアで行われた医師主導の多施設共同無作為化非盲検試験「ECLS-SHOCK試験」の結果を報告した。死亡に対するECLSの有効性に関するエビデンスはないにもかかわらず、梗塞関連心原性ショックの治療におけるECLSの使用が増加していた。NEJM誌オンライン版2023年8月26日号掲載の報告。主要アウトカムは30日全死因死亡　研究グループは、心原性ショックを伴う急性心筋梗塞で、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）または冠動脈バイパス術（CABG）による早期の血行再建が予定されている18～80歳の患者を、ECLS＋通常の薬物治療群（ECLS群）または通常の薬物治療のみの群（対照群）に、1対1の割合に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、30日全死因死亡、安全性評価項目は中等度または重度の出血（BARC出血基準のタイプ3～5）、脳卒中、外科的治療またはカテーテル治療を要する虚血性末梢血管疾患などで、intention-to-treat解析にて評価した。30日全死因死亡率はECLS群47.8％ vs.対照群49.0％で有意差なし　2019年6月～2022年11月に、877例がスクリーニングを受け、420例が無作為に割り付けられた。このうち同意が得られなかった3例を除く417例（ECLS群209例、対照群208例）が解析対象となった。　30日全死因死亡は、ECLS群で209例中100例（47.8％）、対照群で208例中102例（49.0％）に認められ、相対リスクは0.98（95％信頼区間[CI]：0.80～1.19、p＝0.81）で有意差は認められなかった。事前に規定したサブグループ解析および事後解析でも、同様の結果であった。　その他の副次アウトカムである機械的換気期間中央値は、ECLS群7日（四分位範囲[IQR]：4～12）、対照群5日（3～9）であった（群間差中央値：1日、95％CI：0～2）。　安全性については、中等度または重度の出血の発現率はECLS群23.4％、対照群9.6％（相対リスク：2.44、95％CI：1.50～3.95）、外科的治療またはカテーテル治療を要する虚血性末梢血管疾患はそれぞれ11.0％および3.8％（2.86、1.31～6.25）であった。

　統合失調症患者の臨床転帰を改善するためには、日常診療における治療パターンを理解することが重要なステップとなる。フランス・エクス＝マルセイユ大学のGuillaume Fond氏らは、リアルワールドにおける抗精神病薬で治療されている統合失調症患者の長期マネジメントを明らかにするため、本研究を実施した。その結果、統合失調症患者に対するケアにおいて、今後優先すべき事項が浮き彫りとなった。とくに、50歳以上の患者に対する代謝系疾患の予防や18～34歳の患者に対する自殺予防など、特定の集団にさらに焦点を当てる必要がある。また、抗精神病薬の治療継続率は依然として低く、精神科入院率も高いままであることを報告した。Molecular Psychiatry誌オンライン版2023年7月21日号の報告。　2012～17年に3回以上の抗精神病薬処方を行った成人統合失調症患者を国民健康データシステムより抽出した。主要評価項目は、実際の処方パターン、患者の特徴、医療利用、併存疾患、死亡率とした。　主な結果は以下のとおり。・対象患者45万6,003例のうち、経口抗精神病薬が96％、第1世代抗精神病薬の長時間作用型注射剤（LAI）が17.5％、第2世代抗精神病薬LAIが16.1％に処方されていた。・治療開始24ヵ月後の治療継続率は、経口抗精神病薬で23.9％、第1世代抗精神病薬LAIで11.5％、第2世代抗精神病薬LAIで20.8％であった。・治療継続期間の中央値は、経口抗精神病薬で5.0ヵ月、第1世代抗精神病薬LAIで3.3ヵ月、第2世代抗精神病薬LAIで6.1ヵ月であった。・全体として、抗不安薬併用が62.1％、抗うつ薬併用が45.7％、抗けいれん薬併用が28.5％でみられ、これらの薬剤の併用は、女性および50歳以上の患者でより多かった。・脂質異常症は最も頻度の高い代謝系併存疾患であったが（16.2％）、脂質モニタリングは不十分であった。・代謝系併存疾患は、女性でより頻繁に認められた。・標準化患者死亡率は、2013～15年の間は高いままであり（フランス一般集団の3.3～3．7倍）、平均余命は、男性で17年、女性で8年短縮されていた。・主な死亡原因は、がん（20.2％）と心血管疾患（17.2％）であり、18～34歳の死亡の25.4％は自殺であった。

　梗塞関連心原性ショックの患者において、静脈動脈-体外式膜型人工肺（Venoarterial extracorporeal membrane oxygenation：VA-ECMO）は薬物療法単独と比較して30日死亡率が低下せず、重大出血および血管合併症を増加することが、ドイツ・Institut fur HerzinfarktforschungのUwe Zeymer氏らによるメタ解析の結果で示された。VA-ECMOをめぐっては、無作為化試験による確たるエビデンスが不足しているにもかかわらず、心原性ショックの患者への使用が増加傾向にある。先行研究の3試験では、生存ベネフィットの検出力が不十分であった。今回示されたメタ解析の結果を踏まえて著者は、「梗塞関連心原性ショックの患者にVA-ECMOを適応するのか、慎重に検討すべきであることが確認された」とまとめている。Lancet誌オンライン版2023年8月25日号掲載の報告。VA-ECMOの早期ルーチン使用vs.至適薬物療法単独をメタ解析で評価　研究グループは、MEDLINE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Embaseおよび臨床試験レジストリを2023年6月12日まで検索し、梗塞関連心原性ショックの患者に対し、VA-ECMOの早期ルーチン使用と、至適薬物療法単独を比較した無作為化試験を特定した。そのうち、入院無作為化時点から30日時点の全死因死亡の報告があり、試験責任医師らの協力（患者個人データの提出など）が得られた試験を解析対象とした。　主要アウトカムのオッズ比（OR）は、ロジスティック回帰モデルを用いてプール化した。VA-ECMO群の重大出血は2.44倍、末梢虚血性血管合併症は3.53倍に　4試験（被験者数567例、VA-ECMO群284例vs.対照群283例）が特定され、解析を行った。被験者の年齢中央値は64歳（四分位範囲[IQR]：57～71）、男性81％（458/566例）、約3分の2（68％［364/538例］）がST上昇型心筋梗塞で、約3分の2（67％［381/567例］が、無作為化前に心肺機能蘇生を受けていた。　全体として、VA-ECMOの早期使用で、30日死亡率の有意な低下は認められなかった（OR：0.93、95％信頼区間[CI]：0.66～1.29）。合併症発生率は、VA-ECMO群が対照群に比べ、重大出血（OR：2.44、95％CI：1.55～3.84）、末梢虚血性血管合併症（3.53、1.70～7.34）について高率だった。　事前に規定したサブグループ解析の結果も一貫しており、VA-ECMOに関するベネフィットは何も示されなかった（交互作用のp≧0.079）。

　複雑な冠動脈病変などに対する経皮的冠動脈インターベンション（PCI）について、光干渉断層撮影（OCT）ガイド下の施行は血管造影ガイド下の施行と比較し、最小ステント面積は大きかったが、2年時点での標的血管不全が発生した患者の割合については両群間で差はみられなかった。米国・Cardiovascular Research FoundationのZiad A Ali氏らが、国際多施設共同にて2,487例を対象に行った前向き無作為化単盲検試験の結果を報告した。OCTガイド下でPCIを施行した後の臨床アウトカムに関するデータは、血管造影ガイド下のPCIと比べて限定的だった。NEJM誌オンライン版2023年8月27日号の報告。18ヵ国、80ヵ所の医療機関で無作為化試験　研究グループは、18ヵ国80ヵ所の医療機関を通じて、薬物治療中の糖尿病患者または複雑な冠動脈病変を有する患者を無作為に2群に割り付け、OCTガイド下PCIまたは血管造影ガイド下PCIを実施した。血管造影ガイド下PCIに割り付けられた患者にも、最終的には盲検下でOCTが行われた。　主要有効性エンドポイントは2つで、OCTで評価したPCI後の最小ステント面積と、2年後の標的血管不全（心疾患死亡、標的血管心筋梗塞、または虚血による標的血管血行再建術の複合イベントで定義）だった。安全性についても評価した。2年以内の標的血管不全の発生、OCT群7.4％、血管造影群8.2％　被験者数は計2,487例で、OCTガイド下PCI（OCT群）1,233例、血管造影ガイド下PCI（血管造影群）1,254例だった。　PCI後の最小ステント面積は、OCT群5.72±2.04mm2、血管造影群5.36±1.87mm2（平均群間差：0.36mm2、95％信頼区間[CI]：0.21～0.51、p＜0.001）でOCT群が有意に大きかった。　2年以内の標的血管不全の発生は、OCT群88例、血管造影群99例で有意差はなかった（Kaplan-Meier法による推定値はそれぞれ7.4％および8.2％、ハザード比[HR]：0.90、95％CI：0.67～1.19、p＝0.45）。　OCT関連有害事象は、OCT群1例、血管造影群2例で発生した。2年以内のステント血栓症は、OCT群6例（0.5％）、血管造影群17例（1.4％）で発生した。

　慢性閉塞性肺疾患（COPD）と喫煙に関する研究は、これまで数多くの研究が行われている。しかしながら、スパイロメトリー測定値がCOPDの定義を満たさない対象者に関する研究はほとんどなく、治療法も確立されていない1,2）。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のWilliam McKleroy氏らによる多施設共同長期観察試験（SPIROMICS II試験）の結果が、JAMA誌2023年8月1日号に掲載された。　対象者はSPIROMICS I試験登録後5～7年に、対面受診を1回実施。呼吸器症状はCOPD Assessment Test（CAT、スコア範囲：0～40重症ほど高値）で評価した。TEPS（tobacco exposure and preserved spirometry）群は、これまでCOPD治験対象から除外されており、治療のエビデンスは確立されていない。本研究はTEPS群の自然経過に照準を絞った研究として行われた。TEPS群のスパイロメトリー測定は気管支拡張薬投与後のFEV1/FVC＞0.70でCATスコア10≧を有症状群、10＜を無症状群の2群に分類した。　研究対象は1,397例で内訳は226例が有症状TEPS群（平均年齢60.1歳、女性59％）、269例が無症状TEPS群（平均年齢63.1歳、女性50％）、459例が有症状COPD（平均年齢65.2歳、女性47％）、279例が無症状COPD（平均年齢67.8歳）、164例が非喫煙対照群から構成。呼吸器症状の増悪は4ヵ月ごとに電話で自己申告。　主要アウトカム：FEV1の低下。副次アウトカム：COPD発症、呼吸器症状増悪頻度、CT検査での気道壁肥厚、気腫肺。　追跡期間中央値5.76年でTEPS両群にCOPDの発生を認めたが、両群間に差はなかった。TEPS群は非喫煙対照群よりも有意にCOPDの発生率が高かった。一方でTEPS有症状群はTEPS無症状群に比べ、症状増悪率は有意に高かった（0.23 vs.0.08件/人・年、率比：2.38、95％CI：1.71～3.31［p＜0.001］）。論文へのコメント　TEPS両群に対して禁煙は最優先で行うべき治療である。喫煙者でスパイロメトリー正常範囲の対象者は通常は治験対象から除外されていたために治療法は確立されていない。COPDの診断基準を満たさないTEPS群を症状有群と無群に分け、経時的に追跡の結果、TEPS各群共にCOPD発生の増加を認めたが、有/無症状群の比較ではCOPD発生率に差はなかった。しかし、呼吸器症状の増悪は有症状群が無症状群に比べ顕著に症状が増悪した。臨床の視点から症状増悪は軽視できず、有症状TEPS群はCOPD重症化予備群として治療を行い、適正治療確立は喫緊の課題である。　COPD予備群に対する気管支拡張剤、抗コリン剤、ステロイド剤らの使用法は確立していない。近頃、注目を集めているPRISm（preserved ratio impaired spirometry）はFEV1/FVC≧0.7かつ％FEV1（FEV1/FEV1予測値）＜80％を満たす予後不良の病態である3,4）。この病態も含めてCOPD近縁疾患相互の絡み解明が必要と考える。

　双極性障害は、早期死亡と関連しているといわれている。双極性障害患者におけるすべての原因による死亡および特定の死亡リスクに関しては、十分明らかになっておらず、これらを理解し、双極性障害患者の死亡を予防する戦略を考えるうえでも、さらに多くの研究が必要とされる。ブラジル・サンパウロ大学医学部のTais Boeira Biazus氏らは、一般集団と比較した双極性障害患者の死亡リスクを評価するため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。その結果、双極性障害患者の早期死亡リスクは、自殺や不自然死によるものだけでなく、身体合併症とも関連していることが示唆された。著者らは、双極性障害患者の早期死亡率を改善するためには、自殺予防だけでなく、身体的な健康増進や身体合併症の予防も重要であるとしている。Molecular Psychiatry誌オンライン版2023年7月25日号の報告。　主要アウトカムは、すべての原因による死亡率とし、副次的アウトカムは、自殺、自然死、不自然死、特定の原因による死亡の割合とした。　主な結果は以下のとおり。・57件の研究（67万8,353例）をメタ解析に含めた。・双極性障害患者は、すべての原因による死亡率（RR：2.02、95％信頼区間[CI]：1.89～2.16、k＝39）が高かった。・特定の原因による死亡率は、自殺（RR：11.69、95％CI：9.22～14.81、k＝25）が最も高かった。・不自然死（RR：7.29、95％CI：6.41～8.28、k＝17）および自然死（RR：1.90、95％CI：1.75～2.06、k＝17）の死亡リスクも高かった。・分析された特定の自然死の中で、感染症による死亡（RR：4.38、95％CI：1.5～12.69、k＝3）がより高かったが、研究数が少なく、限定的であった。・呼吸器疾患（RR：3.18、95％CI：2.55～3.96、k＝6）、心血管疾患（RR：1.76、95％CI：1.53～2.01、k＝27）、脳血管疾患（RR：1.57、95％CI：1.34～1.84、k＝13）による死亡リスクも同様に高かった。・がんによる死亡リスク（RR：0.99、95％CI：0.88～1.11、k＝16）に差は認められなかった。・サブグループ解析およびメタ回帰は、結果に影響を及ぼさなかった。

第96回　英語で「エビデンスがない」は？The drug you are using does not seem to have any efficacy data in my disease. Why do you recommend it?（先生が使用している薬は私の病気での有効性のデータはないようですが、なぜそれを勧めるのですか？）The absence of evidence is not the evidence of absence.（エビデンスが存在しないことは、［有効性などの効果が］ないことの証明にはなりません）《例文1》 We do have anecdotal evidence in many patients that this drug works well.（われわれの経験的には、この薬はよく効きます）《例文2》That study data has many limitations and does not apply to your case.（その研究結果には多くの限界があり、あなたの病気には当てはまりません）《解説》正しく計画された臨床研究の結果（＝エビデンス）に基づいて診療を行うことは現代の医療においては「常識」であり、“Evidence-based medicine (EBM)”という言葉は当たり前すぎて、米国の臨床の場ではあまり聞かれなくなりました。しかし、十分なエビデンスが存在しないことは多くあり、日常診療の多くの場面でエビデンスが十分にはない診療も行われていることは、皆さんもご存じのとおりです。会話例の医師のセリフ、“The absence of evidence is not the evidence of absence.”は語呂が良く、慣用句として重宝します（「ないこと」の証明にはnon-inferiority test［非劣性検定］などの特殊な検定が必要です）。2つの例文も、「エビデンス」がまだない診療を行う根拠として一般的なもので、患者さんへの説明によく使う表現です。講師紹介

標的部位で持続的に放出される潰瘍性大腸炎薬「コレチメント錠9mg」今回は、潰瘍性大腸炎治療薬「ブデソニド腸溶性徐放錠（商品名：コレチメント錠9mg、製造販売元：フェリング・ファーマ）」を紹介します。本剤は、標的部位の大腸にブデソニドが送達され、持続的に放出されるように設計されている1日1回服用の薬剤で、良好な治療効果や服薬アドヒアランスが期待されています。＜効能・効果＞活動期潰瘍性大腸炎（重症を除く）の適応で、2023年6月26日に製造販売承認を取得しました。＜用法・用量＞通常、成人にはブデソニドとして9mgを1日1回朝経口投与します。投与開始8週間を目安に本剤の必要性を検討し、漫然と投与を継続しないように留意します。＜安全性＞2～5％未満に認められた副作用として潰瘍性大腸炎増悪があります。2％未満の副作用は、乳房膿瘍、感染性腸炎、乳腺炎、口腔ヘルペス、不眠症、睡眠障害、腹部膨満、口唇炎、ざ瘡、湿疹、蛋白尿、月経障害、末梢性浮腫、白血球数増加、尿中白血球陽性が報告されています。＜患者さんへの指導例＞本剤は、大腸に送られて持続的に炎症を鎮める潰瘍性大腸炎活動期の薬です。服薬時にかまないでください。生ワクチン（麻疹、風疹、おたふく風邪、水痘・帯状疱疹、BCGなど）を接種する際には医師に相談してください。疲れを残さないよう十分な睡眠と規則正しい生活が重要です。消化の悪い繊維質の多い食品や脂肪分の多い食品、香辛料などを避けて、腸に優しい食事を心がけましょう。＜Shimo's eyes＞潰瘍性大腸炎は、活動期には下痢や血便、腹痛、発熱などを伴い、寛解と再燃を繰り返す炎症性腸疾患であり、わが国では指定難病に指定されています。潰瘍性大腸炎の活動期には、軽症～中等症では5-アミノサリチル酸製剤が広く用いられ、効果不十分な場合や重症例にはステロイド薬などが投与されます。ステロイド抵抗例ではタクロリムスや生物学的製剤、ヤヌスキナーゼ阻害薬などが使用されます。本剤の特徴は、MMX（Multi-Matrix System）技術を用いた薬物送達システムにあり、pH応答性コーティングにより有効成分であるブデソニドを含むマルチマトリックスを潰瘍性大腸炎の標的部位である大腸で送達し、親水性基剤と親油性基剤がゲル化することでブデソニドを持続的かつ広範囲に放出させます。また、本剤の有効成分であるブデソニドはグルココルチコイド受容体親和性が高いステロイド薬であり、局所的に高い抗炎症活性を有する一方、肝初回通過効果によって糖質コルチコイド活性の低い代謝物となるため、経口投与によるバイオアベイラビリティが低いと考えられ、全身に曝露される糖質コルチコイド活性の軽減が期待されるアンテドラッグ型のステロイドとなります。本剤は1日1回投与の経口薬であることから、良好な服薬利便性や服薬アドヒアランスも期待でき、海外では2023年3月現在、75以上の国または地域で承認されています。なお、本成分を有効成分とする既存の潰瘍性大腸炎治療薬には、直腸～S状結腸に薬剤を送達するブデソニド注腸フォーム（商品名：レクタブル2mg注腸フォーム）がありますが、本剤は大腸全体が作用部位となる点に違いがあります。本剤の主な副作用として、潰瘍性大腸炎の増悪が2～5％未満で報告されています。本剤はほかの経口ステロイド薬と同様に、誘発感染症、続発性副腎皮質機能不全、クッシング症候群、骨密度の減少、消化性潰瘍、糖尿病、白内障、緑内障、精神障害などの重篤な副作用に注意が必要です。本剤投与前に水痘または麻疹の既往歴や予防接種の有無を確認しましょう。製剤の特性を維持するために、本剤を分割したり、乳鉢で粉砕したりすることはできません。患者さんにもかんで服用しないように伝えましょう。潰瘍性大腸炎治療の新たな選択肢が増えることで、患者さんのQOL向上が期待されます。

血液凝固タンパク質2つがコロナ感染後の脳の不調と関連疲労に加えて認知機能障害、いわゆる脳のもやもや（brain fog）が数ある新型コロナウイルス感染（COVID-19）罹患後症状（long COVID）の1つとしてよく知られています。新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に感染して認知機能障害に見舞われる人とそうでない人を隔てる仕組みへの血液凝固タンパク質2つの寄与を示唆する大規模観察試験結果が報告されました1）。試験ではCOVID-19で入院した患者約2千例（1,837例）が追跡され、入院時のそれらタンパク質2つと感染から半年と1年時点での認知機能障害の関連が認められました。その1つはフィブリノゲンです。C反応性タンパク質（CRP）に比してフィブリノゲンが入院時に多かった患者は少なかった患者に比べて記憶や注意などの認知機能の客観的検査成績や主観評価が劣りました。もう1つはDダイマーで、CRPに比してDダイマーが多かった患者は認知機能の主観評価が劣りました。たとえばDダイマーが多かった患者の6ヵ月時点の認知機能主観評価C-PSQ（0～7点）の点数は約1.5点劣りました。また、Dダイマーが多かった患者は疲労や呼吸困難の訴えや仕事への差し障りをより多く報告しました。フィブリノゲンやDダイマーとCOVID-19の関連を示した報告は今回が初めてではありません。先立つ複数の試験でCOVID-19入院患者にそれらタンパク質の増加が血栓過剰とともに認められています2）。フィブリノゲンが多いことと認知機能障害や認知症の関連を示したCOVID-19流行前の報告もあり、フィブリノゲンは認知機能欠損と何はさておき関連するのかもしれません。一方、DダイマーはCOVID-19以外で認知機能障害との関連は示されておらず、SARS-CoV-2感染に特有の指標かもしれません。フィブリノゲンやDダイマーが認知機能障害を引き起こすとしてその仕組みがいくつか想定されています。フィブリノゲンは脳の血液循環を妨げる血栓を形成するのかもしれません。あるいは神経系の受容体と直接相互作用することも想定されます。Dダイマーは肺での血栓形成をより反映していると思われ、それが呼吸困難に寄与し、酸欠による脳の不具合をもたらすのかもしれません。今回の試験結果を解釈するうえでいくつか注意点があります。1つは変異株がぼこぼこ出現する前のコロナ流行初期に募った被験者を対象にしていることであり、変異株が優勢の現在の感染患者に今回の結果が当てはまるかどうかは不明です。また、ワクチン非接種の重症の入院患者を対象としていることも注意が必要です。感染症状が軽度だったlong COVID患者は多く、そういう患者は今回の試験の対象ではありません。フィブリノゲンやDダイマー、あるいはより大まかに血栓を標的とする治療のlong COVID予防の裏付けはほとんどありません。抗凝固薬が治療手段の1つとしてみなされていますが、決定的な試験結果はまだありません2）。それに抗凝固薬は出血などの副作用と隣り合わせでもあります。抗凝固薬の検討のために必要な前段階として、認知機能障害をSARS-CoV-2感染後に被った患者の脳を画像診断して脳虚血の兆候があるかどうかを調べることを著者は提案しています1）。もし脳虚血が見つかるようなら先行きが心配な患者の感染初期のころの抗凝固薬使用の試験を実施する価値はありそうです。参考1）Taquet M, et al. Nat Med. 2023 Aug 31. [Epub ahead of print] 2）Clotting proteins linked to Long Covid’s brain fog / Science

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の感染者数の増加や、インフルエンザの流行の継続が報告されているが、高齢者にとっては肺炎球菌による肺炎の予防も重要となる。そこで、これら3つの予防に関する啓発を目的として、MSDは2023年8月28日にメディアセミナーを実施した。国立病院機構東京病院 感染症科部長の永井 英明氏が「人生100年時代、いま改めて65歳以上が注意しておきたい肺炎対策－Life course immunizationの中での高齢者ワクチン戦略－」をテーマとして、高齢者の肺炎の特徴や原因、予防方法などについて解説した。肺炎は高齢者の大敵、肺炎による死亡の大半は高齢者　肺炎は日本人の死因の第5位を占める疾患である1）。65歳を超えると肺炎による死亡率は大きく増加し、肺炎による死亡者の97.9％は65歳以上と報告されている2）。そのため、肺炎は高齢者の大敵であり、とくに「慢性心疾患」「慢性呼吸器疾患」「腎不全」「肝機能障害」「糖尿病」を有する患者は肺炎などの感染症にかかりやすく、症状も重くなる傾向があると永井氏は指摘した。また、「高齢者の肺炎は気付きにくいという問題も存在する」と言う。肺炎の一般的な症状は発熱、咳、痰であるが、高齢者では「微熱程度で、熱があることに気付かない」「咳や痰などの呼吸器症状が乏しい」「元気がない、食欲がないという症状のみ」といった場合があるとし、「高齢者の健康状態については注意深く観察してほしい」と述べた。とくに肺炎球菌に注意が必要　肺炎の病原菌として最も多いものは肺炎球菌である3）。肺炎球菌の感染経路は飛沫感染とされる。主に小児や高齢者において侵襲性肺炎球菌感染症（IPD）を引き起こすことがあり、これが問題となる。IPDの予後は悪く、成人の22.1％が死亡し、8.7％に後遺症が残ったことが報告されている4）。　インフルエンザウイルス感染症も2次性細菌性肺炎を引き起こすため、注意が必要である5）。季節性インフルエンザ流行時に肺炎で入院した患者の原因菌として肺炎球菌が最も多いことが報告されている6）。肺炎予防の3本柱　肺炎を予防するために重要なこととして、永井氏は以下の3つを挙げた。（1）細菌やウイルスが体に入り込まないようにする当然ではあるが、マスク、手洗い、うがいが重要であり、とくにマスクが重要であると永井氏は強調する。「呼吸器感染症を抑制するためには、マスクが最も重要である。国立病院機構東京病院では『不織布マスクを着用して院内へ入ってください（布マスクやウレタンマスクは不可）』というメッセージのポスターを掲示している」と述べた。また、口腔ケアも大切であると指摘した。高齢者では誤嚥が問題となるが、「咳反射や嚥下反射が落ちることで不顕性誤嚥が生じ得るため、歯磨きなどで口腔内を清潔に保つことが重要である」と話した。（2）体の抵抗力を強める重要なものとして「規則正しい生活」「禁煙」「持病の治療」を挙げた。（3）予防接種を受ける肺炎球菌ワクチンやインフルエンザワクチン、新型コロナワクチンなどのワクチン接種が肺炎予防のベースにあると強調した。医師の役割が大きいワクチン接種　永井氏は、高齢者に推奨されるワクチンとして肺炎球菌ワクチン、インフルエンザワクチン、帯状疱疹ワクチン、新型コロナワクチンの4つを挙げた。「これらの4つの感染症は疾病負荷が大きく、社会に与えるインパクトが大きいため、高齢者に対して積極的にワクチン接種を行うことで、医療機関の負担の軽減や医療費削減につながると考えている」と述べる。しかし、健康に自信のある高齢者はワクチンを打ち控えているという現状があることを指摘した。そこで、医師の役割が重要となる。本邦の家庭医クリニックに通院中の65歳以上の患者を対象として、23価肺炎球菌ワクチン（PPSV23）の接種につながる因子を検討した研究では、PPSV23を知っていること（オッズ比[OR]：8.52、p＝0.003）、PPSV23の有効性を認識していること（OR：4.10、p＝0.023）、医師の推奨（OR：8.50、p＜0.001）が接種につながることが報告されている7）。　また、COVID-19の流行後、永井氏は「コロナワクチンのほかに打つべきワクチンがありますか？」と患者から聞かれることがあったと言う。そこで、COVID-19の流行によって、ワクチン忌避が減ったのではないかと考え、ワクチン接種に対する意識の変化を調査した。COVID-19流行前に肺炎球菌ワクチン、インフルエンザワクチン、帯状疱疹ワクチンを打ったことがない人に、それぞれのワクチン接種の意向を調査した。その結果、新型コロナワクチン0～2回接種の人と比べて、3～4回接種した人はいずれのワクチンについても、接種を前向きに検討している割合が高かった（肺炎球菌ワクチン：27.3％ vs.54.5％、p＝0.009、インフルエンザワクチン：15.8％ vs.62.0％、p＜0.001、帯状疱疹ワクチン：18.8％ vs.41.1％、p＝0.001）。この結果から、「コロナワクチン接種はワクチン接種に対する意識を変えたと考えている」と述べた。　ワクチン接種について、永井氏は「肺炎球菌ワクチンは定期接種となったが、接種率が低く、接種率の向上が求められる。ワクチン接種の推進には、医療従事者の勧めが大きな力となる。コロナワクチン接種はワクチン接種に対する意識を変えた」とまとめた。■参考文献1）厚生労働省. 令和4年人口動態調査2）厚生労働省. 令和3年人口動態調査 死因（死因簡単分類）別にみた性・年齢（5歳階級）別死亡率（人口10万対）3）日本呼吸器学会成人肺炎診療ガイドライン2017作成委員会編集. 成人肺炎診療ガイドライン2017. 日本呼吸器学会;2017.p.10.4）厚生労働科学研究費補助金 新型インフルエンザ等新興・再興感染症研究事業「重症型のレンサ球菌・肺炎球菌感染症に対するサーベイランスの構築と病因解析 その診断・治療に関する研究」（2023年8月31日アクセス）5）Brundage JF. Lancet Infect Dis. 2006;6:303-312.6）石田 直. 化学療法の領域. 2004;20:129-135.7）Sakamoto A, et al. BMC Public Health. 2018;18:1172.

　心房細動患者における出血リスクの評価には、HAS-BLEDスコアが多く用いられているが、このスコアはワルファリンを用いる患者を対象として開発されたものであり、その性能には限界がある。そこで、米国・ハーバード大学医学大学院のRahul Aggarwal氏らは直接経口抗凝固薬（DOAC）による出血リスクを予測する「DOACスコア」を開発・検証した。その結果、大出血リスクの判別能はDOACスコアがHAS-BLEDスコアよりも優れていた。本研究結果は、オランダ・アムステルダムで2023年8月25日～28日に開催されたEuropean Society of Cardiology 2023（ESC2023、欧州心臓病学会）で発表され、Circulation誌オンライン版2023年8月25日号に同時掲載された。　RE-LY試験1）のダビガトラン（150mgを1日2回）投与患者5,684例、GARFIELD-AFレジストリ2）のDOAC投与患者1万2,296例を対象として、DOACスコアを開発した。その後、一般化可能性を検討するため、COMBINE-AF3）データベースのDOAC投与患者2万5,586例、RAMQデータベース4）のリバーロキサバン（20mg/日）投与患者、アピキサバン（5mgを1日2回）投与患者1万1,1945例を対象に、DOACスコアの有用性を検証した。　以下の10項目の合計点（DOACスコア）に基づき、0～3点：非常に低リスク、4～5点：低リスク、6～7点：中リスク、8～9点：高リスク、10点以上：非常に高リスクに患者を分類し、DOACスコアの大出血リスクの判別能を検討した。また、DOACスコアとHAS-BLEDスコアの大出血リスクの判別能を比較した。【DOACスコア】＜年齢＞　65～69歳：2点　70～74歳：3点　75～79歳：4点　80歳以上：5点＜クレアチニンクリアランス/推算糸球体濾過量（eGFR）＞　30～60mL/分：1点　30mL/分未満：2点＜BMI＞　18.5kg/m2未満：1点＜脳卒中、一過性脳虚血発作（TIA）、塞栓症の既往＞　あり：1点＜糖尿病の既往＞　あり：1点＜高血圧症の既往＞　あり：1点＜抗血小板薬の使用＞　アスピリン：2点　2剤併用療法（DAPT）：3点＜NSAIDsの使用＞　あり：1点＜出血イベントの既往＞　あり：3点＜肝疾患※＞　あり：2点※ AST、ALT、ALPが正常値上限の3倍以上、ALPが正常値上限の2倍以上、肝硬変のいずれかが認められる場合　主な結果は以下のとおり。・RE-LY試験の対象患者5,684例中386例（6.8％）に大出血が認められた（追跡期間中央値：1.74年）。・ブートストラップ法による内部検証後において、DOACスコアは大出血について中等度の判別能を示した（C統計量＝0.73）。・DOACスコアが1点増加すると、大出血リスクは48.7％上昇した。・いずれの集団においても、DOACスコアはHAS-BLEDスコアよりも優れた判別能を有していた。　-RE-LY（C統計量：0.73 vs.0.60、p＜0.001）　-GARFIELD-AF（同：0.71 vs.0.66、p＝0.025）　-COMBINE-AF（同：0.67 vs.0.63、p＜0.001）　-RAMQ（同：0.65 vs.0.58、p＜0.001）　本研究結果について、著者らは「DOACスコアを用いることで、DOACを使用する心房細動患者の出血リスクの層別化が可能となる。出血リスクを予測することで、心房細動患者の抗凝固療法に関する共同意思決定（SDM）に役立てることができるだろう」とまとめた。