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レポーター紹介2018年のサン・アントニオ乳癌シンポジウム（SABCS）は、12月4～8日の5日間で開催された。天候は連日曇りで肌寒く、後半は雨で、会場周辺の風も強かった。最近はどのがん種においても免疫チェックポイント阻害剤の話題が花盛りであるが、乳がん領域でも報告が目立ってきた。それに伴ってTIL（Tumor Infiltrating Lymphocyte）やPD-L1の免疫染色の報告も多くなったように思う。また、原発巣と転移巣の遺伝子変化の違いが徐々に明らかにされ、CTCs (Circulating Tumor Cells)とcfDNA(cell free DNA)を同時に測定してその違いをみるような報告もあり、遺伝子検索が当たり前のように、われわれの臨床に取り込まれつつある。また、私たちの臨床に有用な発表も多くあり、かなり充実した内容であったと思う。アナストロゾール５年終了後さらに５年の追加投与の有効性を検証する本邦の臨床試験（AERAS、N-SAS BC 05）なんと言っても最初に取り上げたい報告である。日本発の大規模無作為化比較試験である。広島市民病院の大谷 彰一郎先生が素晴らしいパフォーマンスで発表され、会場が笑いで包まれていた。もちろんその内容も充実したものであった。試験名はAERAS（Arimidex Extended adjuvant RAndomized Study）であり、その意味はギリシャ語で“風”である。アナストロゾール（ANA）を約5年使用した方が対象だが、タモキシフェン（TAM）からANAに切り替えて2年以上使用した方も許容している。主要評価項目はDFSで1,697例が2群に割り付けされた。ステージはT1が約50％、N0が約78％であった。TAM→ANAは約9％と少数であった。中央観察期間4.9年でDFSはコントロール群（84.4％）と比較しANA群（91.9％）で良好であった（HR＝0.548、p＝0.0004）。DDFS（HR＝0.514、p＝0.0077）も同様であった。OSには差はなかったが（HR＝1.389、p＝0.665）、症例数、患者背景、観察期間が影響しているものと思われる、会場でも質問があったが、第2がん（対側乳がんを除く）の発生がANA群で1.5％（コントロール群4.3％）と低かった理由は不明である。一般的に考えられることは、他がんの発生リスクに影響するような遺伝的、環境的因子までは層別化できないので、症例数が多いといえども若干の偏りが起こりうることは否定できず、ANAの効果とは通常は考えられないだろう。有害事象も少ないが、これはANAを5年完遂した方が対象であるためであろうと推測される。私自身はとくに臨床が変わることはなく、TAM延長と同様に高リスクに対してANAを含めたAI剤の延長を提案している。EBCTCGメタアナリシス − 内分泌療法５年終了後のアロマターゼ阻害剤追加効果EBCTCGメタアナリシスで、11の比較試験で2万2,192例の女性が対象となっている。これは３つに分類され、簡単にまとめると、a）TAM5年のみ：7,500例→全再発、遠隔転移、乳がん特異的死亡率に有意差ありb）TAMからAIへのスイッチで5～10年：12,600例→全再発のみに有意差ありc）AI5年のみ：4,800例→全再発のみに有意差ありであった。当然のことながら、リンパ節転移が多いほど絶対差が大きくなっていた。AIの延長により骨折率が有意に上昇していたが、再発以外の死亡率には差がなかった。今回の解析にはAERASのデータは残念ながら含まれていなかったが、今後さらに複数の結果が統合され再解析されるだろう。AERAS試験の解説で述べたように、やはり高リスク群でAI延長の価値があるものと考えられる。乳管内新生物の再発予防のための低用量タモキシフェンこれは私にとって驚くべき臨床試験であった。タモキシフェン（TAM）に対して副作用の強い患者は決して少なくなく、アドヒアランスの低下につながっていた。そのため、どうしても副作用をマネジメントしきれない患者に対しては、実臨床上本来20mg/日のところを10mg/日に下げて使用することもあった。もちろん治療効果の低下につながる可能性も否定できないことを伝えての話である。しかし、TAMは一定の血中濃度を保たないとまったく効果がなくなるというおそらく不適切な知識をどこかで得て、10mgの使用をやめた経緯がある。あらためて『乳癌のホルモン療法4 抗エストロゲン剤（SERM）』（医学図書出版、野村 雍夫著）をひもとくと、かなり古くから10mg/日以下の低用量TAMが有効で、有害事象も少ない可能性が指摘されていた。またKi67の低下は1mg、5mg、20mgでまったく異ならなかった（Decensi A, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:779-790. ）。そして高リスクDCISの再発は10mgでも十分に抑制していた（Guerreri Gonzaga et al.Int J Cancer.2016;139:2127-2134.）。研究デザインはADH、LCIS、ER＋のDCISでイタリア14施設から500例を集積しTAM 5mgとプラセボを無作為化割り付けし、3年の治療と少なくともさらに2年の経過観察を行った。中央観察期間は5.1年であった。その結果、乳房の全イベント、対側乳がんの発生ともに十分な抑制効果が得られていた。重篤な有害事象はほとんど差がなく、むしろプラセボ群のほうが多かったくらいである。ホットフラッシュはTAMでやや頻度が高かった。膣乾燥、筋骨格系の痛み、関節痛は有意差を認めなかった。またアドヒアランスもまったく差がなかった。本研究によりDCIS等で局所再発および対側乳がん発症抑制のための術後内分泌療法を提案しやすくなった。また、これは本研究の内容とは話がずれてしまうが、20mgで副作用が強く生活に大きな支障を来している乳がん患者にとっても10mgというオプションを提案することができる。治療は1か0ではない。1ほどでなくても0より十分高い効果が得られるのであれば、それを使用する価値が私はあると考えている。オキシブチニンによるホットフラッシュ抑制効果をみる二重盲検プラセボ対象無作為化試験（ACCRU SC-1603）オキシブチニンは尿失禁・尿意切迫感・頻尿治療剤として古くから使われている抗コリン薬であり、汗を減少させるため多汗症に有効とされている。難治性のホットフラッシュに対しても後方視的、前方視的研究で有効性が示されていた。ただし、15mg/日では毒性も無視できないものであった。本試験はTAMまたはAIを内服していて、ホットフラッシュが1週間に28回以上で30日以上持続している女性を対象に、オキシブチニン2.5mg、5mg、プラセボの3群に分けて比較している。過去の試験とともに比較するとホットフラッシュの改善度は、クロニジン、フルオキセチン、シタロプラム、ハラヴェン、ベンラファキシン、プレガバリンよりも大きかった、オキシブチニンの用量による差を正式にはみていないが、5mgの方がホットフラッシュ改善度、QOL尺度の改善度ともに大きく、毒性も許容範囲であった。本研究でよくわからないのは、過去のどの研究を比較対象にしたのか記載がないことと、詳細な有害事象の記録がないことであった。いずれにしてもオキシブチニンは本邦でも安価で低用量から使えるので、尿失禁の病名が今後増えるかもしれない。HR陽性浸潤がんに対しては、まずTAMは20mgの標準量で開始し、ホットフラッシュが強ければオキシブチニンで対応してみる。他の副作用とともにコントロールが難しくアドヒアランスが保てない状況では、低用量TAMの提案も考慮する。一方DCISであれば、最初から低用量TAM3年予定で開始するのも許容されるだろう。EBCTCGメタアナリシス−領域リンパ節照射EBCTCGメタアナリシスで、14試験、1万3,500例の女性が対象となっている。領域照射は腋窩、内胸、鎖骨上が含まれる。実際の照射は領域だけでなく、乳房や胸壁への照射もほとんどが同時に行われていたと思われる。今回の解析では古い試験（1961～78年）と最近の試験（1989～2003年）に分けて解析されたが、その理由は照射の技術が大きく異なり心臓への影響が異なると予想されるからである。最近の試験では10年の乳がん特異的死亡率はN0～3個では差がなくN4個以上で有意差（7.9%の絶対差）が認められた。ただし、Forest plotでは照射の効果は転移個数によらず一定していることから、N1～3個では症例を選択して照射を考慮するのがよいだろう。すなわち悪性度の高いタイプでは、胸壁を含めた照射の候補となろう。術前化学療法を施行している場合は、悪性度の高い浸潤がんで効果が弱く、胸壁やリンパ節に残存している症例に対して有効であろう。センチネルリンパ節生検陽性に対し、腋窩郭清群と照射群を比較した試験－AMAROS試験の10年の結果5年の結果はASCO2013 乳がん会員聴講レポートにて既に報告しているので、研究の詳細はそちらを参照して欲しい。腋窩照射の範囲はlevel I+II+III+鎖骨上内側であり、全摘症例も約20%含まれている。今回10年という長期成績であるが、結論は変わらず腋窩再発は両群ともきわめてわずかであった（郭清群0.43%［5yrs］→0.93%［10yrs］ vs.照射群1.19%→1.82%）。もちろんDFS、DDFS、OSとも差はなかった。リンパ浮腫は5年で24.5% vs.11.9%であり、照射群での出現率が半分以下である。リンパ浮腫治療を要する割合も18.2% vs.6.6%であり、照射群での程度の軽さをうかがわせる。肩の機能は両群で差はなかった。このことから全摘症例でセンチネルリンパ節生検陽性でも、もはや郭清は不要で、腋窩照射の適応となろう。考慮すべき問題はZ0011と合わせて、照射範囲をどこまで行うかである。むやみやたらと鎖骨上まで照射するのも考えものである。１つの目安として腋窩リンパ節転移４個以上を予測するKatzのノモグラムが参考になる。Validationもしっかり行われている。（Katz A,et al.J Clin Oncol. 2008;26:2093-2098.）。計算式は原発巣浸潤径 (cm) x 2.6 +(センチネルリンパ節転移陽性数 x 9.2)+11 リンパ管侵襲＋のとき+11 i小葉がんのとき+11 iリンパ節節外浸潤＋のとき+16 iリンパ節転移相の最大径> 2mmのとき-8.6 センチネルリンパ節１個以上のとき-58であり、合計0で4個以上の確率50%である。これくらいの確率があれば、胸壁と鎖骨上まで照射する価値が十分あるかもしれない（ここは意見の違いがあるだろう）。悪性度の高いサブタイプも考慮に入れるべきである。術前化学療法が行われた場合には、リンパ節転移残存、原発巣浸潤がん残存、悪性度の高いサブタイプ、となろうか。細胞診や針生検で腋窩転移があらかじめわかっている症例はどうするか。この場合は陽性リンパ節＋αのlower axillary dissectionを行い、病理結果からKatzのノモグラムと合わせて照射の範囲を決定してはどうか。これらはあくまで1つの提案であり、各施設でよく議論して決めていくべきである。トリプルネガティブ乳がんに対する標準化学療法へのカペシタビンの上乗せ効果スペインからの報告である。標準化学療法を終えた後にカペシタビンを8サイクル行うか経過観察するかの第III相無作為化比較試験であり、主要評価項目はDFSである。スペインおよび中南米の8ヵ国から876例が無作為化され、N0が約55%であった。結果として5年DFSは79.6% vs.76.8%であり、有意差は認められなかった。サブセット解析ではBasalでは差がないものの、Non-basalで82.6% vs.72.9%(HR＝0.53、p=0.02)と有意にカペシタビン群で良好であった。OSもNon-basalで89.5% vs.79.6%（p=0.007）と有意であった。サブセット解析のためあくまで参考データではあり、今後の研究が待たれる。CREATE-Xでは術前化学療法でnon-PCRに対してカペシタビンが追加され、その効果が証明された（Masuda N, et al.N Engl J Med.2017;376:2147-2159.）。サブセット解析ではTNBCで差が大きかった。こちらについてもBasal vs.Non-basalで比較してみると面白そうである。いずれにしてもTNBCではなるべく術前化学療法で効果判定をして、カペシタビンの使用を考えるのが賢明であろう。トリプルネガティブ乳がんに対して術後補助化学療法の遅れが与えるインパクト2004～2014年にトリプルネガティブ乳がん（TNBC）と診断され、術後補助化学療法を行った687例を対象に、手術から最初の化学療法開始までの期間を130日以内（189例、27.5%）、31~60日（329例、47.9%）、61~90日（115例、16.7%）、91日以上（54例、7.9%）の４グループに分類して予後をみた。年齢中央値は48歳、ステージはIIが60％、化学療法はAnthracycline-Taxaneが54.6%、Anthracycline41.5%であった。OS、DFSともに、30日以内が最も良好であった。多変量解析でも独立した因子であった。10年OSは30日以内とそれ以上で10%以上の絶対差があった。化学療法の遅れと予後に関する研究を一部紹介する。Zhan QH, et al. Oncotarget.2017;9:2739-2751.システマティックレビューとメタアナリシスであり、最終的に12研究（15の解析グループ）が選択され、12グループではOS、5グループではDFSが検討された。4週間遅れるごとに、OS、DFSともに予後不良と関連していた。総合解析では、2週から18週までの間で、1週間遅れるごとにOSが低下していく傾向がみられた。2つの研究ではサブタイプについても検討され、TNBCにおいて61日以上の遅れは、30日までと比較しOSが不良であった。HER2タイプで有意差が出なかったのは、トラスツズマブの使用にばらつきがあるかもしれないと考察している。Gallagher CM, et al. Breast Cancer Res Treat.2016;157:145-156.米国国務省健康保険請求データベースから抽出された2,749例のHER2陽性乳がん患者において、診断から術後トラスツズマブ使用までの間隔が6ヵ月を超える例（552例）では、6ヵ月以下（2,197例）と比較して、再発、OS、RFSとも不良であった。Riba LA, et al. Ann Surg Oncol. 2018;25:1904-1911.米国国立がんデータベースから抽出された16万6,681例の乳がん女性患者を対象に、術後90日以上の化学療法の遅れに関連した外科的因子を解析している。4.3％が90日を超えていて、関連する因子は術後の予期しない再入院、より小さな切除量、自家組織再建を伴う全摘、断端陽性であった。また90日以上の遅れは5年のOSの低下と関連していた。予後不良因子としては、より高齢、より高い併存疾患指数、より大きい腫瘍径、より多いリンパ節転移、HR－/HER2＋、TNBCであった。これらの研究は当然のことながら、すべてnon-RCTである。しかし、いずれもほぼ一貫した結果となっており、より高悪性度の腫瘍、とくにTNBCやトラスツズマブ使用を前提としたHER2陽性（HR陰性）では、できるだけ早期に化学療法が行えるよう配慮していくことが求められる。化学療法の遅れは、手術からだけではなく、初診から、さらには異常発見時からの期間も関係している可能性がある。乳がんに限らず、これらすべての流れが円滑に行えるようなシステムの構築が、病院、地域、国単位で必要であろう。6ヵ月と12ヵ月のトラスツズマブ投与を比較するPHARE試験の最終結果非劣性試験で、マージンは1.15と設定されていて、3,384例の患者が無作為化割り付けされた。3.5年の観察期間での結果は以前に論文化されており、非劣性は証明されなかった。Pivot X, et al. Lancet Oncol. 2013;14:741-748.今回は7.5年の経過観察で最終解析であり、HR＝1.08、95％CI 0.93～1.25、p＝0.39であった。生存率曲線はほぼぴったりとくっついているものの、やはり非劣性は証明されなかったということである。演者が語っていたのは他試験との非劣性マージンの設定の違いである。PERSEPHONE試験ではマージンを1.25に設定していたために、非劣性を証明できた。結果はほぼ同様なのに、この違いで非劣性を証明できなかったことを結論で述べていた。確かにその通りである。結局は私たち臨床家がどの程度の非劣性マージンを許容するかにかかっている。心毒性は長期投与のほうが増えることは確実である。多くの試験結果が揃ってきたので、これらの結果に基づいて臨床的にどのように対応するべきか私たちはよく話し合う必要がある。私自身のスタンスは以前から変わっておらず、ASCO 2017乳がん会員聴講レポートのShort-HER試験のところで述べた。予後良好群ではタキサンとHERの同時併用3ヵ月で終了するが、より予後の悪い群では従来通り12ヵ月使用する。現時点で6ヵ月のオプションは提示していない。トラスツズマブを受けるHER2陽性乳がん患者の心毒性予防としてのアンジオテンシン変換酵素阻害薬（リシノプリル）とβブロッカー（カルベジロール）の無作為化地域密着型試験小規模の研究からACE阻害薬とβブロッカーの心毒性予防効果が示唆されていた。本研究は無作為化二重盲検プラセボ対照多施設地域密着型試験であり、主要評価項目は52週のトラスツズマブ使用中から終了後1年以内の心毒性率である。アントラサイクリンを含むレジメンではプラセボよりもリシノプリルとカルベジロール使用群で心毒性のない生存率が良好であった。それに対してアントラサイクリンを含まないレジメンでは差がなかった。リシノプリルとカルベジロールでは有意な差はなかったが、絶対差としてカルベジロールのほうが良好な傾向であった。心毒性以外の有害事象として、疲労、めまい、頭痛、咳、低血圧ともにカルベジロールのほうが低頻度であった。本結果からカルベジロールとリシノプリルはトラスツズマブによる心毒性を抑制できることがわかり、十分に使用する価値がある。トラスツズマブを含む術前化学療法にて浸潤がんが残存した乳がんに対する術後補助療法としてのトラスツズマブとT-DM1の比較－KATHERINE試験からの初回報告本試験は、HER2陽性乳がんでHER2標的薬を含む術前化学療法により、浸潤がんが残存した場合に、T-DM1またはトラスツズマブを無作為化割り付けし、いずれも14サイクル行った場合の生存率をみたもので、発表後すぐに論文化された（Von Minckwitz G, et al. N Engl J Med. 2018 Dec 5.）。主要評価項目はIDFSで、1,486例が無作為化割り付けされた。HR陽性が72%で、術前化学療法後のリンパ節転移陽性が46%であった。また術前に使われたHER2標的剤トラスツズマブ単独が80%であったが、残りはペルツズマブ等が併用されていた。中央観察期間は41ヵ月で、3年IDFSはT-DM1群が有意に良好であった（77.0% vs.88.3%、HR=0.50、p
