高血圧合併妊娠または妊娠高血圧症の妊婦において、遠隔モニタリングによる自己血圧測定は通常ケアと比較して、臨床的高血圧の有意な改善をもたらすことはなかった。英国・キングス・カレッジ・ロンドンのLucy C. Chappell氏らが、無作為化非盲検臨床試験「Blood PressureMonitoring in High Risk Pregnancy to Improve the Detection and Monitoring of Hypertension 2 trial：BUMP 2試験」の結果を報告した。高血圧の不十分な管理は、妊産婦死亡の重要な要因であるが、妊婦および乳児の臨床転帰改善に対する妊娠中の自己血圧測定の役割は不明であった。JAMA誌2022年5月3日号掲載の報告。高血圧合併妊娠/妊娠高血圧症の妊婦850例、自己血圧測定＋通常ケアvs.通常ケア　研究グループは2018年11月～2019年9月の期間に、英国の2次医療機関15施設の産科病棟において、18歳以上で、高血圧合併妊娠（登録時または妊娠20週以前から認められる持続性の収縮期血圧140mmHg以上および/または拡張期血圧90mmHg以上、または降圧治療中と定義）の妊娠37週未満の妊婦、または妊娠高血圧症候群（妊娠20週以降に認められる持続性の収縮期血圧140mmHg以上および/または拡張期血圧90mmHg以上と定義）の妊娠20～37週の妊婦を、遠隔モニタリングによる自己血圧測定＋通常ケア（介入群）、または通常ケアのみ（通常ケア群）のいずれかの群に無作為に割り付けた（追跡期間終了2020年5月）。　主要評価項目は、医療従事者が測定した収縮期血圧の平均値（無作為化1日後～出産日前日までの平均値）の群間差である。　BUMP 2試験に直接登録された600例、ならびにBUMP 1試験で高血圧を発症しBUMP 2試験に移行した250例、計850例が介入群（430例）または通常ケア群（420例）に割り付けられた。臨床的に測定した無作為化から出産までの平均収縮期血圧、両群で有意差なし　無作為化された850例の内訳は、高血圧合併妊娠が454例（平均年齢36歳、登録時平均妊娠20週）、妊娠高血圧症が396例（平均年齢34歳、登録時平均妊娠33週）で、主要評価項目の評価を完遂したのはそれぞれ444例（97.8％）および377例（95.2％）であった。　高血圧合併妊娠コホートにおいて、主要評価項目の平均収縮期血圧は介入群133.8mmHg、通常ケア群133.6mmHgであり、両群間に有意差は認められなかった（補正後平均差：0.03mmHg、95％信頼区間[CI]：－1.73～1.79）。妊娠高血圧症コホートでも同様の結果であった（137.6mmHg vs.137.2mmHg、補正後平均差：－0.03mmHg、95％CI：－2.29～2.24）。　重篤な有害事象は、介入群で8例（各コホート4例）、通常ケア群で3例（高血圧合併妊娠コホート2例、妊娠高血圧症コホート1例）に認められた。

官民こぞってデジタル、デジタルこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。世の中、デジタル流行りです。デジタル庁発足の前後くらいから、官民こぞってデジタル、デジタル（あるいはDX）と言い始めた印象があります。デジタル化はまるで世の中の不便や非効率をすべて解決できる“魔法の薬”のように（とくにデジタルに弱い人々=政治家などから）捉えられているようです。スマートフォンやインターネットの世界の相当な部分をGAFAにやられてしまってから、デジタル化推進に力を入れ出す国もどうかと思いますが、さすがにこの流れに乗っておかないとまずい、と国も企業も考えているのでしょう。医療の世界も例外ではありません。国だけではなくコンサルタントやICT関連メーカーなどが、さかんに「医療DX推進」を喧伝しています。自民党の社会保障制度調査会・デジタル社会椎進本部「健康・医療情報システム推進合同プロジェクトチーム」は5月13日、 全国医療情報プラットフォームの創設、 電子カルデ情報の標準化、 診療報酬改定DXを柱とする提言を取りまとめました。これらを椎進する方針を「医療DX令和ビジョン2030」と名付け、首相を本部長とする「医療DX椎進本部（仮称）」を設置するよう求めたとのことです。「電子的保健医療情報活用加算」を新設で患者負担増えるしかし、これまでの状況を見ても、その前途は多難としか言いようがありません。デジタル化の一環として、国は「マイナ保険証」を推進しようとしていますが、普及を目的として今年4月の診療報酬改定で「電子的保健医療情報活用加算」を新設したところ、この保険証をわざわざつくった患者の自己負担が増える事態となり反発を招いています。医療機関の設備投資や手間を考えての報酬設定でしたが、肝心の患者は二の次にされた格好です。マイナンバーカードを取得し、保険証利用の登録もした、という奇特な人の医療費の自己負担を逆に増やすとは……。気が遠くなるようなマイナンバーカード取得の手続きの面倒さを思うと、考えられない“仕打ち”です。4月13日に成立した改正薬機等法（医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律）によって、電子処方箋システムの整備も始まりますが、こちらも今から相当な混乱が予想されます。おそらく政治家のほとんどは自分でマイナーバーカードの取得や、マイナポイントの登録申請などやったことないのでしょう。現場の煩雑さ、大変さも知らないで、安易なポンチ絵で説明される政策の普及・定着が覚束ないのは当然です。デジタル化以前の問題と言えます。さて今回は、デジタルつながりということで、最近流行りのスマホアプリなどで病気の治療を行う「デジタル薬」について書いてみたいと思います。「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」薬事承認を取得連休直前の4月27日、株式会社CureAppはメディア向けのオンラインセミナーで、高血圧治療用の「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」の製造販売承認（薬事承認）を4月26日に取得したことを明らかにしました。高血圧治療の領域で医師が処方する「デジタル薬」の薬事承認取得は世界初とのことです。同社は2022年中の保険適用と上市を目指すとしています。「デジタル薬」とは、スマホアプリやゲーム、デジタル機器など、ソフトウェアを活用して治療を行うデジタル療法のことです。日本では2014年の薬機法改正で、医療用ソフトウェアが薬事承認規制の対象となったことを契機として開発が本格化しました。日本においては販売に当たって薬事承認が必要となるものは「プログラム医療機器（Software as a Medical Device：SaMD（サムディ）」、それ以外は「Non-Software as a Medical Device：Non-SaMD （ノンサムディ）」に分類されます。薬事承認が必要なSaMDのうち、治療用アプリなど、疾患の治療を目的としたものは「デジタル治療（Digital Therapeutics：DTx）」と呼ばれており、このDTxがいわゆるデジタル薬です（SaMDにはこの他に診断機器もあります）。ということで、CureAppの治療用アプリ「高血圧症治療補助プログラム」は、正式には「SaMDの中のDTx」という分類になります。ニコチン依存症の治療用アプリに次ぐ国内2番目のDTx国内で初めて実用化されたDTxは皆さんご存知のCureAppのニコチン依存症の治療用アプリ「CureApp SC ニコチン依存症治療アプリ及びCOチェッカー」です。2020年12月に保険適用されて販売が開始されました。ただ、同アプリに併用することになっている禁煙補助薬のバレニクリン（国内商品名：チャンピックス）の一部製品から、発がん性のリスクを高める可能性があるとされるN-ニトロソバレニクリンが社内基準を超えて検出されたため、2021年6月から出荷停止となり、同アプリの使用は難しくなっているようです（ファイザーは2021年11月に「出荷再開は早くても2022年後半以降」と発表）。これに続く国内2番目のDTxが、今回薬事承認を取得した高血圧治療用の「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」というわけです。生活習慣の行動変容を促し、正しい生活習慣の獲得をサポート同アプリは、スマートフォンを介して患者に生活習慣の行動変容を促し、正しい生活習慣の獲得をサポートすることで、継続的な生活習慣の修正を実現、減塩や減量などを通じて血圧の低下という治療効果を得る、とされています。具体的には、医師が患者に同アプリにログインするための「処方コード」を提供。患者がアプリにログインすると、血圧計と連動させて血圧を記録したり、生活習慣を質問形式やアプリ内のキャラクターとの会話などでモニタリングしたりなど、さまざまなサービスを利用できるようになります。そして、個別化された治療ガイダンス（患者が入力した情報に応じた食事、運動、睡眠、飲酒などに関する知識や行動改善を働きかける情報）をスマートフォンを介して直接患者に提供することで、行動変容を促す仕組みです。処方した医師の側も、医師用アプリを使うことで患者の日々の生活習慣の修正状況が確認できるため、診療の効率化にもつながるとされています。主要評価項目はABPMによる24時間の収縮期血圧今回の薬事承認は、360人程度の患者を対象とした臨床第III相試験の結果に某づくとしています。欧州心臓病学会で発表されたデータや、PMDAで公開された添付文書1）等によれば、治験の対象者は20歳以上65歳未満の男女で本態性高血圧症の患者。ABPM（24時間自由行動下血圧測定）による24時間収縮期血圧が130mmHg以上で、直近3ヵ月以上降圧薬治療を受けていないことが条件となっています。主要評価項目はABPMによる24時間のSBP（収縮期血圧）で、高血圧治療ガイドラインに準拠した生活習慣の修正に同アプリを併用した「介入群」と、同ガイドラインに準拠した生活習慣の修正を指導するだけの「対照群」を比較評価。介入群の方が有意な改善を示したとのことです。添付文書によれば、介入群の血圧はベースライン時と12週または中止時点の比較で144.3 ± 10.43mmHgが137.4 ± 11.58mmHgに下がり、変化量は-6.9 ± 10.70（n=178）。一方、対照群の血圧は144.9 ± 10.44mmHgが139.5 ± 12.31mmHgに下がり変化量は-4.7 ± 10.32（n=170）。群間差は-2.4［-4.5〜-0.3］となっています。なお、今回の薬事承認の了承に当たっては、「承認後1年経過するごとに、市販後の有効性に関する情報を収集し、有効性が維持されていることを医薬品医療機器総合機構（PMDA）宛てに報告すること」という条件が付けられています。DTxに対する素朴な疑問さて、「有意な改善」とは言うものの、血圧の変化量を見ると、劇的というほどではなく微妙な感じもします。この数字を見て、素朴な疑問が頭をもたげました。それは、こうしたスマホアプリに順応して素直に行動を変えられる人ならよいが、頑固でアプリのアドバイスになかなか従わない人に果たして効果があるのだろうか、ということです。おそらく臨床試験では、対照群も含めてアプリに順応し、アドバイスも受け入れ易い人を選んでいると思われます。それでこの成績だとしたら、本態性高血圧全体の患者で考えると、治療効果は相当低くなってしまうのではないでしょうか。こうした疑問をデジタル薬の開発に詳しい知人の記者にぶつけてみたところ、「そのとおり。行動変容を促すDTxは、アプリを使用するだけでなく、アプリの提案を基に患者自身が行動を起こす必要がある。通常の薬剤の“服用”よりもアドヒアランスのハードルがとても高く、臨床試験で目に見える効果を出すのが難しいと言われている」との答えでした。実際、調べてみると、DTxの臨床試験は、国内外でなかなか難しい状況にあるようです。「これからはDTxの時代だ！」「治療用アプリは普及期に入る」といった声も聞こえてきますが、国が進めようとしている医療DX同様、こちらの前途も洋々とは言えないようです。（この項続く）参考1）CureApp HT 高血圧治療補助アプリ／PMDA

合剤の新薬Q14高血圧治療ガイドライン2014（JSH2014）発刊時にはなく、高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）には記載のある、新規に適応が通った3剤配合の降圧薬は？

　これまで、母体死亡等の重篤な合併症を防ぐ目的から、160/110（105）mmHg以上の重症域の高血圧に対しては、降圧加療を行うことは共通の認識があった。しかし、140/90mmHg以上160/110（105）mmHg未満の非重症域の高血圧に対する治療方針は、一定していなかった。その理由は、妊娠中の降圧は母体の重症高血圧への移行を防ぐものの、他の母児合併症を改善させられるのかどうか、また児への血流不全による胎児発育遅延の懸念や、降圧薬を使用すること自体による児への悪影響が懸念されていたからである。2015年にMageeらによるControl of Hypertension in Pregnancy Study（CHIPS）の結果が報告され、妊娠中の拡張期血圧85mmHgを目標に降圧した群（tight control群）では、拡張期血圧100mmHgを目標に降圧した群（less tight control群）と比較して、児への悪影響を認めることなく、母体の重症高血圧への移行を有意に防げたことが示された。また、その後の追加解析で、重症高血圧を認めること自体が、母体だけではなくpregnancy lossや児の48時間以上のNICU入室といった複合アウトカムと関連していることが示された。しかし米国は、非重症域の高血圧に対し降圧加療を行うことが、母児両方にメリットがあることを示すには、CHIPStrialではパワー不足であるとし、降圧開始基準を重症高血圧に据え置いていた。　今回発表された、米国発のCHAPstudyの結果では、高血圧合併妊娠女性を対象とし、140/90mmHg未満を目指して降圧するactive treatment群が、160/105mmHgになって初めて治療を開始する従来治療群と比較して、重症高血圧または臓器障害を認める妊娠高血圧腎症（preeclampsia with severe features）/35週未満の早産/胎盤早期剥離/児死亡の複合アウトカムを有意に改善させた。また、安全性アウトカムである児のsmall for gestational ageも両群で差を認めなかった。CHIPStrialでは認められなかった、preeclampsia with severe featuresや35週未満の早産予防に対しても、積極的な降圧の効果が認められたのは特筆すべきである。これにより、米国における高血圧合併妊娠の妊娠中の降圧開始血圧/目標血圧値が引き下げられることが予想される。　本研究の対象集団は、主にnon hispanic black、non hispanic white、hispanicであり、アジア人種に関しての記載はない。また、ベースラインのBMIが両群ともに37であり、本邦の特徴とは異なることから、注意が必要である。また、本研究で使用された降圧薬は、ファーストラインがラベタロールとニフェジピン、追加投与が必要な場合はメチルドパ、アムロジピンが使用されている。

降圧薬の併用療法Q13降圧薬の併用療法については、さまざまな背景の患者に、さまざまな組み合わせで研究が進められている。高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）で新たに報告が明記された本邦の研究は？

Ca拮抗薬とグレープフルーツQ12降圧薬治療の第1選択の1つであるCa拮抗薬は、グレープフルーツ（ジュース含む）が禁忌とされている。他の柑橘系果物はどうなのか？

概要　既報のSPYRAL HTN-ON MED試験は、試験開始前の少なくとも6週間、安定した用量で1～3種類の降圧薬を服用しても診察室収縮期血圧が150～180mmHgであり、かつ24時間平均収縮期血圧が140～170mmHgの範疇の症例を対象に、無作為、単盲検、Shamコントロール試験として実施された1）。同試験では、術後6ヵ月の腎交感神経除神経術の有意な降圧効果を報告している1）。今回の試験（ON-MED長期試験）は、その後の追跡研究であり、SPYRAL HTN-ON MED試験対象例の試験開始時、術後24ヵ月、36ヵ月の診察室血圧、24時間平均血圧を評価し、腎交感神経除神経術の長期降圧効果と安全性を検証した。　今回のON-MED長期試験では、腎交感神経除神経術実施群では、36ヵ月後に実施された24時間血圧評価では、Shamコントロール群と比較して、午前平均収縮期血圧は11.0mmHg、夜間平均収縮期血圧は11.8mmHgと有意に低値を示した。両群間の降圧薬処方数は平均3であり、有意差は認めなかった。臨床的意義　1.基礎研究では、腎交感神経除神経術後の腎交感神経再生が示されている。この再生は腎交感神経除神経術後長期の降圧作用を減弱させることが懸念されていた。しかし、本ON-MED長期試験では36ヵ月後も腎交感神経除神経術が有意な降圧効果を示すことが示された。また、腎交感神経除神経術後の腎動脈狭窄も確認されなかった。　2.これまでの腎交感神経除神経術の降圧効果を検証した試験の多くは、Shamコントロール群と比較して、術後6ヵ月に収縮期血圧4～8mmHg前後の降圧効果を示した。一方、降圧薬による降圧効果は一般に収縮期血圧10～15mmHgであり、腎交感神経除神経術の降圧効果の有効性の限界が指摘されていた。しかし、本ON-MED長期試験の降圧度は収縮期血圧11mmHgであり、腎交感神経除神経術の長期降圧効果は降圧薬治療に近い有効性を有する可能性が示唆された。試験の限界　1.症例数が80例と比較的少ない。　2.本試験のプロトコールでは、試験期間中の降圧治療の目標は、診察室収縮期血圧で140mmHg未満であった。しかし、ON-MED長期試験における36ヵ月後の診察室収縮期血圧は除神経群で143mmHg、Shamコントロール群で151mmHgであった（論文、表1、図2より推察）。また、両群間の降圧薬処方数は平均3であった。ゆえに、両群とも十分な降圧薬処方が実施されなかった可能性がある。　3.SPYRAL試験では、対照群が降圧薬を服用するON-MED試験1）と、服用しないOFF-MED試験2）が実施されている。今回のON-MED長期試験は、このON-MED試験において腎交感神経除神経術後の長期（36ヵ月）降圧効果が、Shamコントロール群に比して24時間平均収縮期血圧で10mmHg大きいことを示した。しかし、ON-MED試験の術後6ヵ月の降圧はShamコントロール群に比し7.4mmHg低値を示し1）、OFF-MED試験の術後6ヵ月の降圧度の両群の差5mmHgより大きかった2）。上述のごとく、これまでの腎交感神経除神経術の降圧効果を検証した試験の多くは、術後6ヵ月にShamコントロール群と比較して、24時間平均収縮期血圧で5mmHg前後の降圧効果を示し、本ON-MED長期試験の術後6ヵ月の降圧効果より小さい。ゆえに、ON-MED長期試験の結果のみでは、腎交感神経除神経術の長期降圧効果が降圧薬に近い有効性を有するかは結論できない。

降圧薬の内服タイミングQ11降圧薬はいつ内服するのが効果的か？

　＜160/100mmHgの非重症の高血圧症の妊婦では、血圧目標値＜140/90mmHgの介入戦略が、重症高血圧症となった場合のみ介入する戦略よりも、在胎不当過小児（SGA児）のリスクを増大することなく良好な妊娠アウトカムと関連することが示された。米国・アラバマ大学のAlan T. Tita氏らが、非盲検多施設共同無作為化試験の結果を報告した。妊娠中の非重症の高血圧症治療の有益性と安全性は、明らかになっておらず、血圧目標値＜140/90mmHgの介入戦略が、胎児の成長を損なうことなく有害妊娠アウトカムを低減するのかについてデータが求められていた。NEJM誌オンライン版2022年4月2日号掲載の報告。重症の子癇前症・妊娠35週未満での医原性の早産の発生などを評価　研究グループは、非重症の高血圧症の単胎児妊娠23週未満の妊婦を、妊娠中の使用が推奨されている降圧薬投与（積極治療）群または重症高血圧症（収縮期血圧160mmHg以上、拡張期血圧105mmHg以上）でない限り降圧薬投与は行わない（対照）群に無作為化し追跡評価した。　主要アウトカムは、重症の子癇前症・妊娠35週未満での医原性の早産・胎盤早期剥離または胎児/新生児死亡の複合とした。安全性アウトカムは、SGA児の出生体重（在胎期間別出生時体格標準よりも10パーセンタイル未満）。また、副次アウトカムは、新生児または母体の重篤な合併症・子癇前症・早産の複合などであった。積極治療群のアウトカム発生のリスク比0.82　2015年9月～2021年3月に女性2万9,772例がスクリーニングを受け、試験には計2,408例が登録され無作為化を受けた（積極治療群1,208例、対照群1,200例）。両群の特性は類似しており、年齢は共に32.3歳、非重症の高血圧症が既知で降圧薬治療を受けている被験者が多数を占め（56％）、新規に非重症の高血圧症との診断を受けたのは22％であった。また、被験者の41％が在胎週数は14週未満であった。　主要アウトカムの発生は、対照群より積極治療群で有意に低かった（30.2％ vs.37.0％、補正後リスク比0.82［95％信頼区間[CI]：0.74～0.92］、p＜0.001）。　出生体重10パーセンタイル未満のSDA児の割合は、積極治療群11.2％、対照群10.4％であった（補正後リスク比：1.04［95％CI：0.82～1.31］、p＝0.76）。また、重篤な母体合併症の発生率はそれぞれ2.1％ vs.2.8％（リスク比：0.75、95％CI：0.45～1.26）、子癇前症の発生率は24.4％ vs.31.1％（0.79、0.69～0.89）、早産は27.5％ vs.31.4％（0.87、0.77～0.99）であった。

　高周波腎除神経（腎デナベーション）は、偽処置（シャム）と比較し降圧薬の併用を問わず、3年間、臨床的に意味のある持続的な降圧をもたらし、安全性の懸念もなかった。ドイツ・ザールラント大学のFelix Mahfoud氏らが、無作為化シャム対照単盲検概念実証試験「SPYRAL HTN-ON MED試験」の長期追跡結果を報告した。腎デナベーションは、降圧薬服用中の患者において血圧を低下することが示されているが、無作為化試験での長期安全性および有効性に関するデータは不足していた。著者は、「高周波腎デナベーションは、高血圧患者の管理において補助的な治療手段となり得るものである」とまとめている。Lancet誌2022年4月9日号掲載の報告。降圧薬でコントロール不良の高血圧患者、腎デナベーションvs.シャム　研究グループは、米国、ドイツ、日本、英国、オーストラリア、オーストリア、ギリシャの25施設において、20～80歳の血圧コントロール不良の高血圧患者を登録した。適格基準を、1～3種の降圧薬を6週間以上服用している状況下で、診察室収縮期血圧（SBP）150mmHg以上180mmHg未満、診察室拡張期血圧（DBP）90mmHg以上、24時間自由行動下血圧測定（ABPM）によるSBP平均値が140mmHg以上170mmHg未満の患者とし、腎血管造影後、高周波腎デナベーション群またはシャム群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　患者および血圧評価者は、無作為化12ヵ月後まで盲検下に置かれ、シャム群は12ヵ月後の追跡調査来院後にクロスオーバー可とした。　主要評価項目は、術後6ヵ月時におけるABPMによる24時間平均SBPのベースライン（第2スクリーニング来院）からの変化量の治療群間差で、intention-to-treat解析を行った。長期有効性は、36ヵ月のABPMおよび診察室での血圧測定を使用して評価し、降圧薬の使用についても調査した。また、安全性は36ヵ月後まで評価した。3年後に腎デナベーションで有意に降圧、ベースラインからの変化量の群間差10mmHg　2015年6月22日～2017年6月14日の期間に、登録患者467例のうち適格基準を満たした最初の80例が、腎デナベーション群（38例）またはシャム群（42例）に無作為に割り付けられた。　ABPMによる平均SBPおよびDBPは、腎デナベーション群でベースライン時から有意に低下し、降圧薬の治療強度が同等であるにもかかわらず、24ヵ月および36ヵ月時の血圧の低下はシャム群と比較して有意に大きかった。降圧薬のクラスと用量を考慮した薬剤負荷は、36ヵ月時で腎デナベーション群2.13剤（SD 1.15）、シャム群2.55剤（SD 2.19）であり（p＝0.26）、腎デナベーション群で77％（24/31例）、シャム群で93％（25/27例）が36ヵ月時に服薬を継続していた。　36ヵ月時のABPMによる24時間平均SBPのベースラインからの変化量（±SD）は、腎デナベーション群（30例）で－18.7±12.4mmHg、シャム群（32例）で－8.6±14.6mmHgであった（補正後群間差：－10.0mmHg、95％信頼区間[CI]：－16.6～－3.3、p＝0.0039）。　また、36ヵ月時の腎デナベーション群とシャム群の群間差は、ABPMによるDBPSで－5.9mmHg（95％CI：－10.1～－1.8、p＝0.0055）、朝のSBPで－11.0mmHg（－19.8～－2.1、p＝0.016）、夜間のSBPで－11.8mmHg（－19.0～－4.7、p＝0.0017）であった。　腎デナベーションに関連した短期または長期的な安全性の問題は確認されなかった。

　早期に診断された新型コロナウイルス感染症（COVID-19）外来患者において、イベルメクチンで治療してもCOVID-19進行による入院の発生率や救急外来での観察期間延長は低下しないことが、ブラジル・Pontifical Catholic University of Minas GeraisのGilmar Reis氏らが実施した無作為化二重盲検プラセボ対照アダプティブプラットフォーム試験「TOGETHER試験」の結果、示された。新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染の急性症状を呈するCOVID-19外来患者に対するイベルメクチンの有効性は不明であった。NEJM誌オンライン版2022年3月30日号掲載の報告。入院/救急外来受診患者でイベルメクチンvs.プラセボ　研究グループは、ブラジルの公衆衛生クリニック12施設において、COVID-19の症状発現後7日以内の18歳以上の外来患者のうち、糖尿病、降圧療法を要する高血圧、心血管疾患、肺疾患、50歳以上などのリスク因子のうち少なくとも1つを有する患者を、イベルメクチン（400μg/kgを1日1回3日間投与）群またはプラセボ群に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、無作為化後28日以内のCOVID-19による入院またはCOVID-19悪化による救急外来受診（救急外来での＞6時間の経過観察と定義）の複合アウトカムとした。主要評価項目のイベント発現率は14.7％ vs.16.3％、有意差なし　2021年3月23日～8月6日の間に、イベルメクチン群（679例）またはプラセボ群（679例）に割り付けられた1,358例が解析に含まれた。　主要評価項目のイベントは、イベルメクチン群で100例（14.7％）、プラセボ群で111例（16.3％）確認され、相対リスクは0.90（95％ベイズ信用区間[CrI]：0.70～1.16）であった。主要評価のイベント計211例のうち、171例（81.0％）が入院であった。　少なくとも1回のイベルメクチンまたはプラセボの投与を受けた患者のみを解析対象とした修正intention-to-treat解析（相対リスク：0.89、95％ベイズCrI：0.69～1.15）、ならびに割り付けられた治療のアドヒアランスが100％の患者のみを解析対象としたper-protocol解析（0.94、0.67～1.35）でも、主解析と同様の結果が得られた。　イベルメクチン投与による副次評価項目または有害事象への有意な影響は観察されなかった。

過降圧の概念Q9高血圧は下げれば下げるだけよいとされてきたが、高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）では、過降圧となる血圧レベルについて言及している。主に収縮期血圧で判断されるが、その数値は何mmHgか？

　気管支肺異形成症は超早産の生存児の約半数にみられる合併症で、機械的人工換気による炎症もその発症に寄与している可能性があるという。米国・ニューメキシコ大学健康科学センターのKristi L. Watterberg氏らEunice Kennedy Shriver国立小児保健・人間発達研究所（NICHD）新生児研究ネットワーク（NRN）は、出生後に挿管を受けた早産児を対象に出生から2週以降にヒドロコルチゾンの10日間漸減治療を開始する方法の有効性を検討し、プラセボと比較して中等度または重度の気管支肺異形成症のない生存割合を改善しなかったと報告した。研究の詳細はNEJM誌2022年3月24日号に掲載された。米国19施設のプラセボ対照無作為化試験　本研究は、米国の19施設が参加した二重盲検プラセボ対照無作為化試験であり、2011年8月22日～2018年2月4日の期間に新生児の登録が行われた（米国国立衛生研究所［NIH］の助成を受けた）。　対象は、在胎週数が30週未満と推定され、生後14～28日に少なくとも7日間、気管内チューブによる機械的人工換気を受けた乳児であった。これらの乳児が、ヒドロコルチゾン（4mg/kg体重/日で開始し、10日間で漸減）を静脈内あるいは経口投与する群、またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。抜管の閾値が規定され、抜管はこれに基づき担当医の裁量で行われた。　有効性の主要アウトカムは、最終月経から36週の時点における中等度または重度の気管支肺異形成症（酸素飽和度＞90％の維持に酸素補給または陽圧換気、あるいはこれら両方を使用）のない生存であった。安全性の主要アウトカムは、修正月齢22～26ヵ月時の中等度または重度の神経発達障害（Bayley乳幼児発達検査第3版［Bayley-III］の認知複合スコア＜85点など）のない生存とされた。降圧薬治療を要する高血圧の頻度が高い　800例の乳児が登録され、ヒドロコルチゾン群に398例、プラセボ群に402例が割り付けられた。全体の平均（±SD）出生時体重は715±167g、平均在胎週数は24.9±1.5週であった。プラセボ群で男児が多かった（46.7％ vs.58.5％）が、これ以外のベースラインの背景因子に大きな差は認められなかった。　最終月経後36週時の中等度または重度の気管支肺異形成症のない生存割合は、ヒドロコルチゾン群が16.6％（66/398例）、プラセボ群は13.2％（53/402例）であり、両群間に差はみられなかった（補正後率比：1.27、95％信頼区間[CI]：0.93～1.74）。また、36週までの死亡（ヒドロコルチゾン群4.8％ vs.プラセボ群7.0％、補正後率比：0.66、95％CI：0.38～1.16）および中等度または重度の気管支肺異形成症の発生（82.6％ vs.85.8％、0.96、0.91～1.02）にも差はなかった。　2年後のアウトカムのデータは91.0％の乳児で得られた。22～26ヵ月時の中等度または重度の神経発達障害のない生存割合は、ヒドロコルチゾン群が36.9％（132/358例）、プラセボ群は37.3％（134/359例）であり、両群間に差はなかった（補正後率比：0.98、95％CI：0.81～1.18）。　治療期間中の抜管成功の割合はヒドロコルチゾン群で高かった（44.7％ vs.33.6％、補正後率比：1.54、95％CI：1.23～1.93）。また、機械的人工換気の日数中央値は、最終月経後36週以内（37日vs.40日、群間差中央値：－3日、95％CI：－5～－1）および生後120日以内（37日vs.41日、－4日、－7～－1）のいずれもヒドロコルチゾン群で良好だったが、36週以内の抜管乳児数や総酸素補給期間、入院期間には差がなかった。　一方、降圧薬治療を要する高血圧はヒドロコルチゾン群で多かった（4.3％ vs.1.0％、補正後率比：4.27、95％CI：1.45～12.55）。これ以外の有害事象の頻度は両群でほぼ同等であった。プロトコル違反の割合もほぼ同等で、最も頻度が高かったのは投与または飲み忘れ（7.0％ vs.8.0％）と、14日以内のデキサメタゾン投与（6.8％ vs.5.7％）だった。　著者は、「大多数の乳児（634/753例、84.2％）は最終月経後36週の時点で中等度または重度の気管支肺異形成症と診断されており、これは機械的人工換気を36日以上受けた乳児に関する先行研究と同程度であった。したがって、今回の結果は、抜管が早いほど中等度または重度の気管支肺異形成症および死亡の発生は減少するとのわれわれの仮説を支持するものではなかった」としている。

降圧目標Q875歳未満の成人の降圧目標について、高血圧治療ガイドライン2014（JSH2014）では診察室血圧：140/90mmHg未満家庭血圧：135/85未満とされていたが、JSH2019では？

＜先週の動き＞1.経口コロナ薬パキロビッドパックが特例承認、その注意点は？2.診療報酬改定、湿布制限や紹介状なし受診の徴収額など詳細が明らかに3.4月からのオンライン診療は初診料251点、再診料・外来診療料73点4.視覚障害者の就労保護のため指圧師養成施設の設置制限は合憲／最高裁5.コロナワクチン接種、小児への義務は課さず、妊婦は努力義務へ1.経口コロナ薬パキロビッドパックが特例承認、その注意点は？厚生労働省は10日、米・ファイザーが開発した新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の経口治療薬ニルマトレルビル/リトナビル（商品名：パキロビッドパック）を特例承認した。日本国内では軽症者向けの経口薬としてモルヌピラビルに次ぐ2剤目となるが、作用機序は異なり、本剤は12歳以上で使用可能。臨床試験において、重症化リスクのある患者に投与した場合、非投与群に比べて入院・死亡リスクが88％減少したと報告されている。発症後5日以内の使用が推奨され、オミクロン株への効果も期待される。パキロビッドパックには5シートのPTP包装が含まれ、1シートに朝・夕服用分としてニルマトレルビル錠150mgが4錠（1回2錠）およびリトナビル錠100mgが2錠（1回1錠）で構成されている。2剤のうち、ニルマトレルビルはSARS-CoV-2のメインプロテアーゼ阻害薬であり、HIV治療薬としても使用されるリトナビルはSARS-CoV-2に対して抗ウイルス活性を示さないが、ニルマトレルビルのCYP3Aによる代謝を阻害し、血漿中濃度を維持させる。リトナビルは各薬物代謝酵素やトランスポーターの強力な阻害作用を有するため、パキロビッドパックでは降圧薬、高脂血症治療薬、抗凝固薬など38成分と食品1つ（セイヨウオトギリソウ）が併用禁忌とされる。しかし、注意すべき薬剤はこれにとどまらず、国立国際医療研究センター病院が国内外の資料を基に作成した「パキロビッドパックとの併用に慎重になるべき薬剤リスト」を公開しており、当面の参考になるだろう。なお、今月27日までは全国約2,000医療機関での院内処方を原則として提供され、その間で適正使用の推進に向けた情報収集が行われる見込み。配分を希望する対象の医療機関は、ファイザーが開設する「パキロビッドパック登録センター」に登録し、同センターを通じて配分依頼を行う必要がある。（参考）新型コロナウイルス治療薬の特例承認について（厚労省）厚労省 ファイザーの経口新型コロナ治療薬パキロビッドを特例承認 段階的に医療現場に提供（ミクスonline）ファイザー新型コロナウイルス『治療薬』医療従事者専用サイト パキロビッドパック2.診療報酬改定、湿布制限や紹介状なし受診の徴収額など詳細が明らかに今年度の診療報酬改定について、処方箋を3回まで繰り返し利用できる「リフィル処方箋」の導入が決定した。高血圧や糖尿病などの慢性疾患において、症状が安定した患者が継続服用している場合に対応して、医師の診療なしで薬の受け取りが可能となる。一方で、投与量に限度がある湿布薬や向精神薬などは対象外となる。なお、今回の改定では湿布の処方上限が70枚から63枚に引き下げられた。また、紹介状を持たずに大学病院などを受診した患者に対する特別負担徴収の拡大についても、初診の場合は現在の5,000円から7,000円に、再診の場合は2,500円から3,000円にそれぞれ引き上げる方針となった。実施は10月1日から。対象となる医療機関は、これまでと同様に大学病院などの特定機能病院に加えて、地域医療支援病院のうち200床以上の病院も徴収の対象となる。わが国は国際的に見ても外来受診回数が多いとされるが、高度医療を担う外来にかかりつけ医を持たない患者が受診するのを抑制するとともに、来年度から開始される外来機能報告制度を用いて基幹病院を明確化し、機能分化を促進するのが狙いと考えられる。（参考）リフィルは1回29日以内で処方箋料の減算なし（日経ドラッグインフォメーション）大病院、紹介状なしなら初診7000円　診療報酬改定（日経新聞）外来機能報告制度　高度な外来を担う基幹病院を明確化し機能分化を促進（Beyond Health）3.4月からのオンライン診療は初診料251点、再診料・外来診療料73点9日、中央社会保険医療協議会（中医協）総会で2022年度診療報酬改定の答申が行われ、焦点の1つだったオンライン診療の初診料は251点と、特例的対応の214点から対面診療の水準との中間程度まで引き上げられた。同様に、電話など情報通信機器を用いた再診料・外来診療料はいずれも73点とされた。これに伴い、現行のオンライン診療料（月1回71点）は廃止となる。通常診療の初再診料は据え置きとなった。これに対して、日本医師会の中川会長は「対面診療を提供できる体制を有すること」「患者の状況によってオンライン診療では対応が困難な場合には、他医療機関と連携して対応できる体制を有すること」が堅持されたことに言及。オンライン診療が対面診療と適切に組み合わせた上で実施されるよう注視していくとするとともに、患者の安心・安全が損なわれたり、地域医療の秩序を混乱させるような事象が生じた場合には、期中であっても、すみやかに診療報酬要件の見直しを要請する考えを示した。（参考）オンライン初診料、4月から値上げへ　厚労省「診療報酬」見直し案（朝日新聞）オンライン診療に係る診療報酬について（日本医師会）中医協・22年度診療報酬改定を答申　オンライン診療で患者の受診機会増に期待　営利追及への懸念も（ミクスonline）4.視覚障害者の就労保護のため指圧師養成施設の設置制限は合憲／最高裁視覚障害者の就労先を保護するために、健常者向けの「あん摩マッサージ指圧師」の養成施設の新設を認めないとする厚労省の規制について、違憲性を争った訴訟の上告審の判決で、最高裁第2小法廷は7日に、視覚障害者の「自立と社会経済活動への参加を促す積極的な意義がある」として合憲であるとした。視覚障害者の団体は判決後、記者会見において「あん摩マッサージ指圧師の職は自立した社会参加の命綱。それを残すような判断が示されたことに大きな意味がある」と話した。厚労省の統計では、2020年末のあん摩マッサージ指圧師は約11万8,000人、うち視覚障害者は約2万6,000人となっている。（参考）指圧師養成、新設規制は「合憲」　最高裁初判断（日経新聞）指圧師 養成施設の設置規制 最高裁「憲法違反とはいえない」（NHK）5.コロナワクチン接種、小児への義務は課さず、妊婦は努力義務へ厚労省は10日に厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会を開催し、5～11歳の小児に対する新型コロナワクチン接種について議論を行い、ファイザー製ワクチンは一定の有効性が期待できるとしながらも、最終的に「努力義務」を課さない方針を正式に決めた。小児に対するファイザー製ワクチンの接種について、米国、カナダ、フランス、イスラエル、EUではすべての小児に対して接種を推奨している。わが国では予防接種法上の「臨時接種」に位置付けられ、小児用ワクチンは21日から各自治体に配布される。一方で、以前から努力義務の適応外とされていた妊婦への接種については、有効性や安全性のデータが確認され、妊娠後期に感染すると早産率が高くなったり、重症化リスクが高いとする報告もあることから、新たに努力義務の適用となった。（参考）新型コロナワクチンの接種について（厚労省）小児は努力義務適用外 コロナワクチン、妊婦は対象に―厚労省（時事通信）5～11歳の接種「努力義務の対象外」了承　厚労省分科会（毎日新聞）

スーパー服薬指導（4）セレブな高血圧老婦人 彼女に利尿薬が出た理由講師：近藤　剛弘氏 ／ 元 ファイン総合研究所　専務取締役動画解説骨粗鬆症の治療を受けている患者に、降圧薬が処方された。徐々に血圧が高くなったことを聞き出した薬剤師は、処方薬の作用機序などを一通り説明。その後患者は、飲み合わせについて質問を始め…

ママに聞いてみよう（2）降圧薬服用中の患者の食欲低下…低Na血症？講師：堀　美智子氏 ／ 医薬情報研究所 (株)エス・アイ・シー取締役、日本女性薬局経営者の会 会長動画解説高齢患者さんの食欲低下について相談を受けた正隆さん。内服中のサイアザイドとARBが関係している可能性を考えます。美智子先生がサイアザイドとARBの副作用の1つである低ナトリウム血症の病態と食欲低下との関係について教えます。

ママに聞いてみよう（4）「夜にトイレに行く回数が増えて眠れない」と訴える高血圧症患者講師：堀　美智子氏 ／ 医薬情報研究所 (株)エス・アイ・シー取締役、日本女性薬局経営者の会 会長動画解説「夜にトイレに行く回数が増えて眠れない」と訴える高血圧症の患者さん。服用中の降圧薬と何か関係があるのでしょうか？排尿のメカニズムと、夜間頻尿の原因になりうる薬を把握して、患者さんに適切にアドバイスできるようにしましょう！

　サクビトリル・バルサルタンはとても良い心不全治療薬である。もう少し正確に言うと素晴らしい軽症心不全治療薬である。Paradigm-HFやLifeのデータを見てもNYHA 4度には効かないし、自分の臨床経験でもその通りである。サクビトリル・バルサルタンは重症テスターともいえ、この薬剤に忍容性がない（＝血圧が下がりすぎる、ないしは腎機能が悪化する）場合、NYHA 4度と認定しても構わないのではとすら、最近思う。しかし、血行動態が安定しているNYHA 2度のHFrEFには実によく効くし、リバースリモデリングも大いに期待できる。　閑話休題（それはさておき）、Paradise-MIという試験が発表されて、急性心筋梗塞（AMI）後LVEFが低下したか（40％以下）、または肺うっ血所見のある患者に対してramipril 10mg/dayと比較してサクビトリル・バルサルタン400mg/dayが心血管死亡や心不全入院を減らすかどうかが検証された。　もともと、HFrEFの治療というのはAMI後の遠心性リモデリングから心不全に至る道筋における神経体液性因子の悪循環を阻止するという動物実験モデルがそのベーシックリサーチ的枠組みであり、その視点でいえば、HFrEFの予後を改善する薬剤はすべからくAMI後のリモデリング抑制（時にリバースリモデリングも）とイベント抑制がセットになるべきである。事実、ACE阻害薬の有効性はEFが低下したAMI症例においてSAVE試験（カプトプリル）で実証されており、その後TRACE試験（トランドラプリル）でも追試されている。EFは問わずAMI全般でACE阻害薬にリモデリング抑制とイベント抑制があるというGISSI-3試験（リシノプリル）もあるし、AIRE試験（ramipril）ではEFは問わず心不全を合併したAMI症例での有効性を示している。ARNIはその機序から考えても（例えば、カルペリチドのAMI直後の投与がイベントを減らすというJ-WINDのデータなどから）、ACE阻害薬以上のイベント抑制効果を急性心筋梗塞後の患者でもたらすと想像していた。　しかし、このParadise-MIの結果は否定的である。確かに全体のハザード比[HR]が0.90でカプランマイヤー曲線もずっとramipril群より下にあるし、PCIをしたAMIとか、血圧低めの患者とか、Killip II度以上の急性心不全患者とか、効きそうなサブグループもあるが、やはり有意差なしは有意差なしである。ramiprilは日本では導入されていなくて、使用経験はないが、評判では“最強の”ACE阻害薬と言われている。何をもって最強というのかよくわからんけど（おそらくは降圧効果であろう）、カプトプリルが“最弱の”ACE阻害薬でその対極に位置する。ARBにも“最弱”ロサルタンがあるし、“最強”ARBはカンデサルタンかテルミサルタンか。　この強弱については歴史的に臨床試験の結果である程度の推測がされている。一番弱いはずのカプトプリルにロサルタンはOPTIMAAL試験で勝てないばかりか負けかかっており（HR：1.15、95％信頼区間[CI]：0.99～1.28）、それこそRAS阻害薬中の最弱という位置付けである。そしてVALIANT試験でカプトプリルにようやく引き分けたバルサルタンはその次に弱い感じである。 On Target試験というテルミサルタンとramiprilをハイリスク高血圧患者に対して投与してイベント比較をした試験もあって、そこでは引き分けなので（厳密にはAMI後のEF低下例ではないので引用する意味はないかもしれないが）、イメージとしてARBとACE阻害薬の最強対決が引き分けたみたいに思っている。そこで、日本にramiprilがない上で、通常AMI後にはramiprilより少し弱そうなエナラプリルを投与するのであるから、そこをARNIにしたら血圧の忍容性が良ければもう少しメリットがあるかもしれないという想像は可能である。　とはいえ、テルミサルタンが強かろうと、そもそもOPTIMAALやValiantのせいでAMI後にARBは推奨されてないから強いARB入れましょうともならない。今回ARNIの相手に最強ACE阻害薬を選んだのが間違いというか、やや調子に乗ったというか、エナラプリル相手が無難であったと思われる。　いずれにしても、もうこれで再戦はないので、心筋梗塞後のステージBにおいてACE阻害薬をARNIに切り替える、または最初から投与することを支持するハードなエビデンスはありません、という状況がずっと続く。ただし、この試験では“最初の”心不全増悪と心血管死亡を主要エンドポイントとしており、差は認めなかったけれども、ごく最近になって心不全による“総入院回数”と心血管死をエンドポイントに設定するとARNIが入院回数を減らしたという論文が出た。さらにParadise-MIのプロトコル論文によるとエコーデータをサブ解析用に取得しているようなので、左室リモデリングの点でARNIの方がramiprilより優れているとなれば、やっぱり効果はあるかもと言い出すかもしれない。しかし、ここにも小規模ながら最近negativeなデータがあって、心筋梗塞後3ヵ月以上経過した（しかし無症状のEF40%以下）患者に対するMRIで検討した左室リモデリングやNT-proBNPに対する効果はバルサルタン320mgとの比較で差がないとなっており、相手を選べば勝てるともいえない（これはHFrEFの一歩手前でSOLVD-preventionと同じような患者層であり、HFrEFにおいてARNIによるプラスアルファのリバースリモデリングが実体験上ある中でむしろ差がないことはとても意外である）。とはいえ、日本は世界で唯一高血圧に対する適応症をARNIが取得しており、ステージAから投与可能となっているから、ステージBのエビデンスなどあってもなくてもどっちでも一緒である。

　赤血球増加症と多発性パラガングリオーマを有するPacak-Zhuang症候群の16歳女性患者において、低酸素誘導因子2α（HIF2α）阻害薬belzutifan治療により、高血圧、頭痛、および長期にわたる赤血球増加症の解消とともに、迅速かつ持続的な腫瘍縮退効果がもたらされたことを、米国・ダナファーバーがん研究所（DFCI）のJunne Kamihara氏らが報告した。Pacak-Zhuang症候群は、HIF2αをコードする遺伝子（EPAS1）の活性化変異によって引き起こされるまれな疾患で、生殖細胞系列の遺伝子検査で検出されることはほとんどなく、患者は幼少期に赤血球増加症を呈し、その後に複数の再発性および転移性のパラガングリオーマを発症する。小児期に発症した患者は複数の複雑な治療を受けることになるが、症候群の根本的な遺伝的原因を標的とする治療選択肢は限られていた。今回の結果を踏まえて著者は、「分子標的薬のレパートリーが増える中で、その長期的な効果を徹底的に調査することにより、腫瘍素因症候群の子供と大人におけるケアの目標はスクリーニングと早期発見から、将来的に腫瘍の治療、さらに予防へとシフトする可能性があるだろう」と述べている。NEJM誌2021年11月25日号掲載の報告。14歳時に臨床診断、16歳時に再発を認めbelzutifan治療（1日120mg）を開始　研究グループが報告した、Pacak-Zhuang症候群におけるbelzutifan治療評価は、16歳の女性患者を対象に行われた。　患者が初発症状（一過性脳虚血による左側脱力と複視）を呈したのは6歳時で、9歳時に赤血球増加症に関連すると推定される高血圧症に対する降圧療法を開始、14歳時に複数の腫瘍がみつかり切除が行われた。病理所見で少なくとも8つのパラガングリオーマが確認されている。その後に研究グループの小児がん遺伝リスクプログラムに紹介され、3世代家族歴の聴取が陰性であったこと、赤血球増加症と新規パラガングリオーマの同時罹患などを踏まえてPacak-Zhuang症候群と臨床診断された。　術後に降圧薬投与は中止となったが、2年後の16歳時に頭痛および高血圧症の再発、赤血球増加症の悪化、画像診断で腫瘍の存在が確認され、治療オプションが検討されbelzutifan治療（1日120mg）が開始された。投与量は、成人進行腎細胞がんを対象とした第II相試験の推奨用量に基づいている。治療開始17日時点で症状軽減、腫瘍の縮退を確認　belzutifan治療開始9日後に、Pacak-Zhuang症候群で上昇が認められる血漿中ノルメタネフリン値（16.2→5.7nmol/L）とクロモグラニンA値（642→136ng/L）が劇的に低下、赤血球増加症も速やかに軽減し、17日目までにヘモグロビン値は正常範囲に低下した。　それらに伴い、belzutifan治療開始後10日までに頭痛症状が解消され高血圧症が改善。降圧薬は3ヵ月後に中止に至った。　治療24ヵ月後において、Pacak-Zhuang症候群の一部の患者にみられるソマトスタチノーマは認められなかった。　画像診断では、治療開始11日前の時点では左副腎腫瘍（2.4×2.6cm）、大動静脈瘤（1.3×1.3cm）、および2つの小軟部腫瘍（＜1cm径）が存在していたが、これらは治療開始17日後にはわずかだが縮退を認め、56日時点では明らかに縮退し大動静脈瘤や後腹膜腫瘍はかろうじて認められる程度になっていた。696日時点のMRIでは左副腎腫瘍は1.2×0.7cmまで縮退し、正常な副腎組織が大半を占めていることが確認された。　安全性については、治療24ヵ月時点までに報告された副作用は最小限にとどまり、有害事象Grade1/2のみであった。　belzutifan治療は本報告時点で継続中である。