新しい作用機序で心血管イベントを抑制するHFrEF治療薬「ベリキューボ錠2.5mg/5mg/10mg」今回は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬「ベルイシグアト（商品名：ベリキューボ錠2.5mg/5mg/10mg、製造販売元：バイエル薬品）」を紹介します。本剤は、標準治療を受けている左室駆出率が低下した慢性心不全（HFrEF）患者に対して、新しい作用機序で心血管イベントリスクを低減させることが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、慢性心不全（ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る）の適応で、2021年6月23日に承認され、9月15日に発売されました。なお、左室駆出率の保たれた慢性心不全（HFpEF）における本剤の有効性および安全性は確立していません。＜用法・用量＞通常、成人にはベルイシグアトとして、1回2.5mgを1日1回食後経口投与から開始し、2週間間隔で1回投与量を5mgおよび10mgに段階的に増量します。なお、血圧など患者の状態に応じて適宜減量します。＜安全性＞国際共同第III相試験（VICTORIA、試験16493）において、副作用は本剤投与群2,519例中367例（14.6％）で報告されました。主な副作用は、低血圧172例（6.8％）、浮動性めまい37例（1.5％）、悪心19例（0.8％）、起立性低血圧、消化不良各14例（0.6％）、疲労11例（0.4％）、頭痛10例（0.4％）などでした。なお、重大な副作用として、低血圧（7.4％）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は心臓や血管の機能を調節し、慢性心不全が悪くなるのを抑えます。2.血管を拡張させる作用によって、めまい・ふらつきが現れることがあります。高い所での作業、自動車の運転や機械の操作には注意してください。3.（女性に対して）本剤を服用中および服用終了後一定期間は確実な方法で避妊してください。妊娠を希望する場合は医師に伝え、今後の方針について相談してください。＜Shimo's eyes＞本剤は、慢性心不全の適応で承認された初の可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬です。既存のsGC刺激薬としてはリオシグアト（商品名：アデムパス）が肺動脈性肺高血圧症などの適応で承認されています。慢性心不全の病態では、内皮細胞機能不全による一酸化窒素（NO）産生の低下やsGCの機能不全により、cGMPシグナルの低下が引き起こり、その結果として心筋および血管の機能不全の一因、さらには心不全の悪化に寄与していると考えられます。本剤は、NO受容体であるsGCを直接刺激する作用と、内因性NOに対するsGCの感受性を高める作用の2つの機序により、心血管系の重要なシグナル伝達経路であるNO-sGC-cGMP経路を活性化して、慢性心不全の進行を抑制します。日本人を含む国際共同第III相試験（VICTORIA、試験16493）では、慢性心不全の標準的な治療を受けているHFrEF患者に対して本剤またはプラセボが投与されました。前治療として、β遮断薬、ACE阻害薬またはARB、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の3剤併用療法を受けていた患者が59.7％を占めていました。その結果、本剤群では、心血管死または心不全による初回入院の複合エンドポイント発現の相対リスクが10％減少しました（ハザード比[HR]：0.90、95％信頼区間[CI]：0.82～0.98）。本剤と既存のsGC刺激薬であるリオシグアトは、降圧作用を増強する恐れがあるため併用禁忌であり、シルデナフィルを含むPDE5阻害薬、一硝酸イソソルビドなどの硝酸剤およびNO供与剤も同様の理由から併用注意となっています。なお、本剤投与前の収縮期血圧が100mmHg未満の患者では過度の血圧低下が起こる恐れがあるため血圧の確認も必要です。近年、HFrEFに対する新しい治療薬として、HCNチャネル阻害薬のイバブラジン（商品名：コララン）、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）のサクビトリルバルサルタン（同：エンレスト）、SGLT2阻害薬のダパグリフロジン（同：フォシーガ）などが使用できるようになりました。本剤は既存の治療薬とは異なる作用機序であり、標準治療が効果不十分な患者であっても心血管イベントリスクが低減する可能性があります。参考1）PMDA 添付文書　ベリキューボ錠2.5mg/5mg/10mg

1 疾患概要原発性アルドステロン症（PA）は治癒可能な高血圧の代表的疾患である。副腎からアルドステロンが過剰に分泌される結果、腎尿細管からのナトリウム・水再吸収の増加による循環血漿量増加、高血圧を呈するととともに、腎からのカリウム排泄による低カリウム血症を示す。典型例では高血圧と低カリウム血症の組み合わせが特徴であるが、近年は、血清カリウムが正常な例も多く経験され、通常の診察のみでは本態性高血圧との区別がつかない。高血圧は頻度の高い生活習慣病であることから、日常診療において常にその診断に配慮する必要がある。頻度が高く、全高血圧の約3～10％を占めることが報告され、わが国の患者数は約100万人とも推計されている。典型例は片側の副腎腺腫が原因となる「アルドステロン産生腺腫」であるが、両側の副腎からアルドステロンが過剰に分泌される両側性の原発性アルドステロン症（「特発性アルドステロン症」と呼ばれてきた）もあり、最近では、前者より後者の経験数が増加している。腺腫による場合は病変側の副腎摘出により、高血圧、低カリウム血症が治癒可能で、治癒可能な二次性高血圧の代表的疾患である。一方、診断の遅れは治療抵抗性高血圧の原因となり、これに低カリウム血症、アルドステロンの臓器への直接作用が加わって、脳・心血管・腎などの重要臓器障害の原因となる。わが国の研究からも通常の高血圧より、脳卒中、心不全、心肥大、心房細動、慢性腎臓病の頻度が高いことが明らかにされていることから、早期診断と特異的治療が極めて重要である1）。腺腫によるPAでは、細胞膜のカリウムチャンネルの一種であるKCNJ5の遺伝子変異などいくつかの遺伝子異常が発見され、アルドステロンの過剰分泌の原因となることが明らかにされている。一方、両側性は肥満との関連が示唆2）されているが、病因は不明である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 自覚症状低カリウム血症がある場合は、四肢のしびれ、筋力低下、脱力感、四肢麻痺、多尿、多飲などを認める。正常カリウム血症の場合では、高血圧のみとなり、血圧の程度に応じて頭痛などを認めることもあるが、非特異的な症状であり、本態性高血圧との区別はつかない。■ どのようなケースで疑うか正常カリウム血症で特異的な症状を認めない場合は本態性高血圧症と鑑別が困難なことから、すべての高血圧患者でその可能性を疑う必要があるが、ガイドラインでは特にPAの頻度が高い高血圧患者を対象として積極的にスクリーニングすることを推奨している（表）3）。表　PAの頻度が高いため、特にスクリーニングが推奨される高血圧患者低カリウム血症合併（利尿薬投与例を含む）治療抵抗性高血圧40歳未満での高血圧発症未治療時150/100mmHg以上の高血圧副腎腫瘍合併若年での脳卒中発症睡眠時無呼吸症候群合併（文献3より引用）■ 一般検査所見代謝性アルカローシス（低カリウム血症がある場合）、心電図異常（U波、ST変化）を認めることがある。典型例では低カリウム血症を認めるが、正常カリウム血症の症例が多い。また、血清カリウム濃度は（1）食塩摂取量、（2）採血時の前腕の収縮・伸展、（3）溶血などのさまざまな要因で変動することから、適宜、再評価が必要である。■ スクリーニング検査血漿アルドステロン濃度（PAC）と血漿レニン活性（PRA）を測定し、両者の比率アルドステロン/レニン活性比（ARR）≧200以上かつPAＣ≧60pg/mLの場合に陽性と判定する。ARRは分母であるPRAに大きく依存することから、偽陽性を避けるためにPACが一定レベル以上であることを条件としている。従来、PACはラジオイムノアッセイにより測定されてきたが、本年4月から化学発光酵素免疫測定法（CLEIA）に変更され、それに伴ってPAC測定値が大幅に低下した。このためARR100～200の境界域も暫定的に陽性とし、個々の例で患者ニーズと臨床所見を考慮して検査方針を判断することが推奨される。■ 機能確認検査スクリーニング陽性の場合、アルドステロンの自律性・過剰産生を確認するために機能確認検査を実施する。カプトプリル試験、生食負荷試験、フロセミド立位試験、経口食塩負荷試験がある。カプトプリル試験は外来でも実施可能である。フロセミド立位試験は起立に伴い低血圧を来すことがあるので、前2つの検査が実施困難な場合を除き、推奨されない。一検査が陽性の場合、機能的にPAと診断する。測定法の変更に伴い、陽性判定基準も見直されたため注意を要する。約25％にコルチゾール同時産生を認めるため、明確な副腎腫瘍を認める場合には、デキサメタゾン抑制試験（1mg）を実施する。降圧薬はレニン・アルドステロン測定値に影響するため、可能な限り、Ca拮抗薬、α遮断薬の単独あるいは併用が推奨されるが、血圧コントロールが不十分な場合は、血圧管理を優先し、ARBやACE阻害薬を併用する。ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の影響は比較的大きいが、高血圧や低カリウム血症の管理が困難な場合は、適宜使用する必要がある。■ 局在・病型診断病変が片側性か両側性か、片側性の場合、右副腎か左副腎かを明らかにする。副腎摘出術の希望がある場合に実施する。まず副腎腫瘍の有無を確認するため造影副腎CTを実施するが、PAの腺腫は小さいことから、約60％はCTで腫瘍を確認できない。一方、明確な腫瘍を認めても非機能性腺腫の可能性があり、腫瘍の機能評価はできない。このため、確実な局在・病型診断には副腎静脈サンプリングが最も推奨される。副腎静脈血中のアルドステロン濃度/コルチゾール濃度比の左右差（Lateralized ratio）にて病変側を判定する。侵襲的なカテーテル検査であり、技術に習熟が必要であることなどから、専門医療施設での実施が推奨される。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 主たる治療法副腎腫瘍を有する典型的な片側性PAでは腹腔鏡下副腎摘出術が第1選択、両側性や手術希望が無い場合は、MR拮抗薬を主とする薬物治療を行う。片側性PAでは手術による降圧効果が薬物治療より優れることが報告されている。通常の降圧薬のみで血圧コントロールが良好であっても、PAではアルドステロン過剰に対する特異的治療（手術、MR拮抗薬）による治療が推奨される。スクリーニング陽性であるが、機能確認検査を初めとする精査を実施しない場合、臨床所見の総合判断に基づき、MR拮抗薬投与の必要性を検討する。■ 診断と治療のアルゴリズム日本内分泌学会診療ガイドラインの診療アルゴリズムを図に示す3）。PAの頻度が高い高血圧患者でスクリーニングを行い、陽性の場合に機能確認検査を実施する。1種類の検査が陽性判定の場合に臨床的にPAとし、CT検査さらには、患者の手術希望に応じて副腎静脈サンプリングを実施する。機能確認検査以降の精査は、専門医療施設での実施が推奨される。局在・病型診断の結果に基づき、手術あるいは薬物治療を選択する。図　日本内分泌学会PAガイドラインにおける診療アルゴリズム3）画像を拡大する（文献3より引用）4 今後の展望局在・病型診断には副腎静脈サンプリングが標準的であるが、侵襲的検査であるため、代替えとなる各種バイオマーカー4）、PETを用いた非侵襲的画像診断法5）の開発が進められている。MR拮抗薬に変わる治療薬として、アルドステロン合成酵素の阻害薬の開発が進められている。PAの多くが両側性PAであることから、その病因解明、適切な診断、治療方針の確立が必要である。5 主たる診療科診断のスタートは高血圧の診療に従事する一般診療クリニック、市中病院の内科などである。スクリーニング陽性例は、内分泌代謝内科、高血圧内科などの専門外来に紹介する。副腎静脈サンプリングの実施が予想される場合は、それに習熟した専門医療施設への紹介が望ましい。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難治性副腎疾患プロジェクト（医療従事者向けのまとまった情報）「重症型原発性アルドステロン症の診療の質向上に資するエビデンス構築（JPAS）」研究班（研究開発代表者：成瀬光栄）（医療従事者向けのまとまった情報）「難治性副腎疾患の診療に直結するエビデンス創出（JRAS）」研究班（研究開発代表者：成瀬光栄）（医療従事者向けのまとまった情報）「難治性副腎腫瘍の疾患レジストリと診療実態に関する検討」研究班（主任研究者：田辺晶代）（医療従事者向けのまとまった情報）1）Ohno Y, et al. Hypertension. 2018;71:530-537.2）Ohno Y, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103:4456-4464.3）日本内分泌学会「原発性アルドステロン症診療ガイドライン策定と診断水準向上」委員会 編集.原発性アルドステロン症診療ガイドライン2021.診断と治療社;2021.p.viii.4）Nakano Y, et al. Eur J Endocrinol. 2019;181:69-78.5）Abe T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:1008-1015.公開履歴初回2021年11月11日

　神奈川県内科医学会は、新型コロナウイルス感染後の抗体の有無について、無症候性感染者を対象として、抗体の獲得とその継続について調査を行った。2020年5月18日～6月24日に県内65施設において医師・看護師、通院患者、検診受診者など1,603例を対象に抗体検査を行い、検査結果が陽性かつ無症候性であった参加者を対象に、2、4、6ヵ月後に再度抗体検査を行った。　主な結果は以下のとおり。・1,603例中、無症候性感染が認められた33例が追跡調査の対象となった。抗体陽性継続者は、2ヵ月後11/32（34.4％）、4ヵ月後8/33（24.2％）、6ヵ月後8/33（24.2％）であり、これまでに報告されている症候性感染者の抗体継続率よりも低かった。・2、4ヵ月後に抗体陰性になった群、6ヵ月後も抗体陽性が継続した群に分け、背景情報を比較した結果、「飲酒習慣なし」「降圧剤アンジオテンシンII受容体阻害薬（ARB）服用歴あり」が、抗体継続の要因である可能性が示唆された。　今回の調査を中心となって行った神奈川県内科医学会の松葉 育郎氏らは、今回は無症候性感染者を対象としており抗体陽性判明後からの追跡となるため、これまでの症候性感の報告と単純な比較はできないとしつつ、無症候性感染者が短期間で抗体が検出されなくなった背景には症状の重篤度が関係していることが推察され、これまでも重症度の高い患者ほどサイトカイン・ケモカイン産生量が多いことも報告されていることから、無症候性ゆえに獲得した抗体価も小さいと考えられる、としている。　本調査の結果は、日本内科学会英文誌Internal Medicineに受理されており、追って掲載されるという。

　心血管イベントを抑制するうえで、高血圧を速やかに改善し、確実に目標血圧レベルまで到達することが重要である。わが国の日常臨床で行われている1剤ずつ増量していく方法では、目標血圧レベルへの到達に時間を要する場合があり、その間の心血管イベントリスク増加が問題になっている。近年、降圧薬の合剤が広く使用されるようになり、降圧薬の第2、第3の選択枝として、ポリファーマシーの改善の目的で臨床応用されている。わが国では3剤合剤も使用可能であるが、その使用法に厳しい制限がされており、臨床の現場で使用するうえで困難を感じる場合も多い。　本研究は、降圧薬の第1選択薬として、それぞれ4分の1量の4剤合剤（イルベサルタン37.5mg＋アムロジピン1.25mg＋インダパミド0.625mg＋ビソプロロール2.5mg）と通常量の単剤（イルベサルタン150mg）の降圧度と忍容性を12ヵ月間評価した研究である。ノンレスポンダーが存在する可能性のあるアンジオテンシンII受容体阻害薬がコントロール群に使用されており、4剤合剤投与群に若干有利な研究デザインになっているようにも思われるが、診察ごとに目標血圧に達するまで降圧薬を追加できるプロトコールになっている（アムロジピンから追加）。当然、コントロール群において追加された降圧薬は多かったが、それにもかかわらず12ヵ月の時点で、4剤合剤群では診察室の自動血圧測定における収縮期血圧で6.9mmHg低値であり、目標血圧への到達率は76％（コントロール群58％）と、有意差（p＜0.001）が認められた。以前の2剤合剤、3剤合剤の研究同様に降圧薬の第1選択薬としての合剤の有効性が示された。問題となる副作用に関しては、4剤合剤群においてめまい（dizziness）が多い傾向が認められ（p＝0.07）、有意にカリウム値が低く、尿酸、空腹時血糖、クレアチニン値が高値であったが、重篤な副作用は2群間で有意差は認められなかった。　降圧薬の第1選択薬として、合剤を使用することは欧米の高血圧治療ガイドラインではすでに認められており、そのための対象患者や血圧基準が記載されている。しかし、わが国では、降圧薬合剤の添付文書において第1選択薬として使用しないように記載されているものが多い。心血管イベントの抑制のためには降圧薬合剤を第1選択にすることの有効性が副作用による不利益を上回ると考えられているが、万が一の副作用を重要視するわが国の風潮が影響しているのであろうか？ 高齢化の進んだわが国において、降圧薬合剤を第1選択とできるようにするためには、より厳格な適応基準が必要であり、薬のリスクに対する患者や社会への説明と理解も必要であろう。また、4剤合剤投与で副作用が起こった場合に実地医師がどのように対応するかといった指針も必要になるものと思われる。

　食塩の過剰摂取が高血圧の原因の1つであり、日本高血圧治療ガイドライン2019においてもDASH食などの研究に基づいて食塩6g/日、カリウムやマグネシウムを含む野菜や果物を食べることが推奨されている。しかし、日本人の食塩の摂取量はその2倍近くあり、高血圧患者における食事療法は困難を要する。　本研究は中国のへき地において、高血圧を有し脳卒中既往もしくは年齢60歳以上であった対象者に対して（平均年齢65歳程度、BMI 25弱）、代用塩（75％の塩化ナトリウムと25％の塩化カリウム）を使用した地域と通常の食塩を使用した地域に無作為割り付けし、平均4.74年間追跡し、総死亡、心血管死亡、脳卒中発症、非致死性急性冠症候群発症のすべてのイベントにおいて、代用塩を使用した対象者において通常の塩を使用した対象者よりも有意に少なかったことを報告した。本研究において、割り付け群が研究対象者にオープンにされた効果の影響も否定できないが、降圧効果によって心血管イベントのみならず総死亡まで有意に低下していることは驚きであった。オーストラリアの研究費を用いて中国のへき地で研究が行われてはいるが、塩分摂取量が多いアジア人でイベント抑制効果が認められており、わが国においても代用塩の普及が進む可能性がある。代用物として塩化カリウムが使用されており、高齢化の進むわが国では腎機能低下者における高カリウム血症による突然死の増加が危惧されるが、本研究においては有意な突然死の増加は認められなかった。　スーパーマーケットでは、さまざまな減塩調味料があり代用塩も売られている。味や値段はどうだろうかと興味がわいた。腎機能障害のある人でも摂取しやすくするため塩化カリウムは含まれていないことを大きく記載しているものも認められた。自治医科大学が日本のへき地で行ったJMSコホート研究の対象者は脳卒中発症が心筋梗塞発症より多く、本研究の対象者より肥満者が少なかった。そのため本研究の結果をすぐに日本人に当てはめることは難しいかもしれないが、高齢化が進み、塩分摂取量が多く、肥満度の少ない、わが国においても同様の結果が認められるかどうか今後の研究が待たれる。

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は心血管リスクを軽減　心・腎臓障害の一因としてミネラルコルチコイド受容体（MR）の過剰発現が知られている。MR拮抗薬（MRA）が心血管系イベントを抑制し、生命予後を改善するとのエビデンスは、RALES（1999年、スピロノラクトン）やEPHESUS（2003年、エプレレノン）において示されている。そのため、実臨床においてもMRAは慢性心不全や高血圧症に標準的治療として適応症をとっている。　2型糖尿病は、長期に観察すると高頻度（約40％）に腎障害（Diabetic Kidney Disease：DKD）を合併し、生命予後を規定する。DKDに対しては、ACE阻害薬やARBなどのRAS阻害薬が第一選択であるが、この根拠はLewis研究、MARVAL、RENAAL、IDNT、IRMA2など、多くの検証により裏付けされている。一方、RAS阻害薬によっても尿アルブミン低減が十分でない症例も少なからずあり、より一層の腎保護効果、尿アルブミン低減効果を期待できる薬物療法が求められている。ステロイド型MRAであるスピロノラクトンやエプレレノンは、降圧効果だけでなく、ACE阻害薬やARBとの併用で一層の尿アルブミン低減効果が示唆されている。しかし、これらのMRAは、高K血症の誘発や推算糸球体濾過量（eGFR）の低下を引き起こすことが問題視されている。とくにエプレレノンは、DKDや中等度以上のCKDでは禁忌である。　最近、新世代の非ステロイド型選択的MRAとしてエサキセレノンやfinerenoneなどが開発され、本稿で紹介するFIGARO-DKDなどの臨床研究が進んでいる、しかし、はたしてこれら新規薬剤がDKDの心・腎保護において真に「新たな一手」となりうるかは現時点で必ずしも明確でない。FIGARO-DKDの概要　Finerenoneは、MR選択性が高い非ステロイド型選択的MRAである。2015年Bakrisらは、finerenoneの初めてのランダム化試験を行い、DKD患者において尿アルブミン低減効果を報告した（Bakris GL, et al. JAMA. 2015;314:884-894.）。FIGARO-DKDは、2021年8月に開催された欧州心臓病学会（ESC 2021）において米国・ミシガン大学のPittらにより、2型糖尿病と合併するCKD患者においてfinerenoneの上乗せ効果が発表された。本研究は、欧州、日本、中国、米国など48ヵ国が参加した二重盲検プラセボ対照無作為化イベント主導型第III相試験である。対象は、18歳以上の2型糖尿病患者とDKD患者7,352例が登録され、finerenone群に3,686例、プラセボ群に3,666例が割り付けられた。対象患者は、最大用量のRAS阻害薬（ACE阻害薬あるいはARB）が受容された患者であり、実薬群でfinerenoneの上乗せ効果を観察した。腎機能からは、持続性アルブミン尿が中等度（尿アルブミン/クレアチニン比［ACR］：30～＜300）でeGFRが25～90mL/min/1.73m2（ステージ2～4のCKD）、あるいは持続性アルブミン尿が高度（尿ACR：300～5,000）でeGFRが≧60mL/min/1.73m2（ステージ1～2のCKD）の群について解析された。開始時の血清K値は4.8mEq/L以下であった。　主要エンドポイント（EP）は、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心不全による入院の心血管複合アウトカムであり、副次EPとして、末期腎不全（ESRD）、eGFRの40％以上の持続的な低下、腎関連死など、腎複合アウトカムである。結果は、主要EPのイベントは、finerenone群が12.4％（458/3,686例）、プラセボ群は14.2％（519/3,666例）であり、前者で有意に良好であった（HR：0.87、95％CI：0.76～0.98、p＝0.03）。その内訳は、心不全による入院（3.2％ vs.4.4％、HR：0.71、95％CI：0.56～0.90）がfinerenone群で有意に低かった。一方、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中には差異はみられなかった。なお、収縮期血圧は、4ヵ月で－3.5mmHg、24ヵ月で－2.6mmHg低下した。副次EPは腎関連で、ESRDへの進展がfinerenone群（0.9％）でプラセボ群（1.3％）に比し有意に低値であった（HR：0.64、95％CI：0.41～0.995）。さらに、尿ACRは、finerenone群でプラセボ群に比し32％低下した（HR：0.68、95％CI：0.65～0.70）。腎複合アウトカムであるeGFRの基礎値からの57％低下と腎関連死の評価においても、finerenone群（2.9％）はプラセボ群（3.8％）より低値であった（HR：0.77、95％CI：0.60～0.99）。一方、高K血症（5.5mEq/L以上）の発現頻度は、finerenone群はプラセボ群の約2倍であった（10.8％ vs.5.3％）。　以上の成績から、RAS阻害薬へのfinerenoneの上乗せ療法は、CKDステージ2～4で中等度のアルブミン尿を呈するDKD患者と、CKDステージ1～2で高度のアルブミン尿を呈するDKD患者の両者において、心血管アウトカムを改善すると結論された。FIGARO-DKDとFIDELIO-DKD　FIGARO-DKDに先行し、2020年のNEJM誌に類似の研究FIDELIO-DKDが発表されている。両者の基本的な差異は、（1）主要EP：FIDELIO-DKDは腎複合、FIGARO-DKDは心血管複合、（2）平均eGFR：FIDELIOで44mL/min/1.73m2、FIGAROで68mL/min/1.73m2、（3）追跡期間中央値：FIDELIOで2.6年、FIGAROでは3.4年と、やや長い点である。　FIDELIO-DKDの結果、主要EPは腎複合アウトカムで18％低下、副次EPとして心血管複合アウトカムは14％低下した。このことから、finerenoneの上乗せ療法は、CKDの進展と心血管系イベントを抑制し、心・腎リスクを低下させることが示唆された。ただし、FIDELIO-DKDにおいて高K血症の発現頻度は、finerenone群でプラセボ群（21.7％ vs.9.8％）より多く、これはFIGARO-DKDの頻度に比べて約2倍であった。　研究の患者背景や試験デザインに差異はあるものの、2021年のFIGARO-DKDは、2020年のFIDELIO-DKDと同様、finerenoneの心・腎保護作用を追従した結果であった。とくに、腎機能が正常なDKD患者でのFIGARO-DKDにおいて心血管系イベントの抑制効果が再現されたことは、MRAによる早期介入の重要性を示唆するものであり、臨床的意義はある。わが国の新規透析導入の原因疾患の第1位が糖尿病によるDKDであることから、新規非ステロイド型MRA、finerenoneによる薬物治療は一定の光明をもたらす期待がある。MRAの上乗せはDKD治療として生き残れるか？　振り返ると、2010年ごろまでの状況においては、2型糖尿病を合併するCKD患者では、RAS阻害薬とMRAを併用することが標準治療となる可能性が期待されていた。しかし、2015年から普及したSGLT2阻害薬は、DKD治療に劇的なインパクトを与えた。すなわち、2015年から2019年にかけてEMPA-REG OUTCOME、CANVAS、CREDENCE、DECLARE-TIMI 58でSGLT2阻害薬の心血管イベント改善や腎保護が次々に明らかにされた。さらに、2019年から2021年にはEMPEROR-Preserved、Emperor-Reduced、DAPA-HF、DAPA-CKDなどにより、糖尿病CKDに限らず、非糖尿病CKDの心・腎保護のエビデンスも集積されてきた。これらのSGLT2阻害薬の成績は、血糖降下療法に確実な心・腎保護のエビデンスの報告が少なかった時代を経験してきた著者ら腎臓・糖尿内科医にとっては、まさに青天の霹靂なる大きな驚きであった。GLP-1受容体アゴニスト（GLP-1 RA）についても、SUSTAIN、REWIND、LEADERなどで心血管リスクや腎保護が観察され、DKD治療学の根幹が大きく変わろうとしている。欧米のレスポンスは迅速で、「KDIGOガイドライン2020年版」においては、DKDに対する第一選択としてRAS阻害薬と共にメトホルミンとSGLT2阻害薬の併用が推奨されている。　MRAのDKD治療上の位置付けに関しては、「KDIGOガイドライン2020年版」では、DKD治療の難治例に限り使用が推奨されている。確かに、SGLT2阻害薬やGLP-1 RAがなかった時代を時系列で振り返ると、治療抵抗性DKDの腎保護に対してRAS阻害薬とMRAの2剤によるdual blockadeで腎保護を目指すのは、一戦略ではあった。しかし、上述したごとくSGLT2阻害薬とGLP-1 RAの登場と関連する多くの心・腎保護のエビデンス集積から、MRAを上乗せする選択枝に疑問が生じつつある。その最も大きな問題点は、やはり高K血症であろう。MR阻害によるアルドステロン作用の低下が、高K血症を招来させることは自明である。DKDの病態には、普遍的に低レニン性低アルドステロン症（Hyporeninemic hypoaldosteronism：HRHA）が存在する。HRHAの病態下では、アルドステロン作用の低下から高K血症を来しやすい。また、DKDによる腎機能低下は、Kクリアランス低下から高K血症を助長する。RAS抑制薬とMRAのdual blockadeが、DKDでは期待するほどのベネフィットはないと考えるのは、腎臓専門医の立場からの著者の独断と偏見ではないであろう。とはいうものの、DKD治療を離れ循環器専門医の立場から考えると、MRAの慢性心不全への心保護のメリットは決して否定されるものではない。　なお、2019年に日本で開発された非ステロイド型選択的MRA・エサキセレノンもRAS阻害薬との併用療法に期待が持たれている。2型糖尿病で微量アルブミン尿（ACR：45～＜300）を呈するDKD患者449例を対象にした第III相ランダム化試験（ESAX-DN試験、Ito S, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15:1715-1727.）において、プラセボに比べ尿ACRの低下は認めるものの、5.5mEq/L以上の高K血症出現率は4倍と高頻度であった。本剤の適応症は高血圧症のみであり、現時点でDKDや慢性心不全への適応拡大は未定である。

　ノバルティス ファーマは9月27日のプレスリリースで、同社の慢性心不全治療薬であるアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）の「エンレスト」（一般名：サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物）について、「高血圧症」の効能追加の承認を取得したと発表した。本剤は2021年2月にロシアで、同年6月に中国で高血圧症での承認を取得しているが、日本国内におけるANRIの高血圧症に対する承認取得は初めて。エンレストで高血圧症患者に有意な降圧効果　ARNIのエンレストは、ネプリライシン（NEP）とレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）を同時に阻害する新規作用機序を有する薬剤。日本人の軽症または中等症の本態性高血圧症患者を対象とした国内第III相試験（A1306試験）において、エンレストを1日1回200mg投与したところ、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）のオルメサルタンに対して有意な降圧効果を示した上、オルメサルタンを上回る24時間持続的な降圧効果を示した。安全性および忍容性については、臨床試験で既存のARBと同等であることが示されている。　エンレストを巡っては、2021年8月30 日に開催された厚労省・薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会において、「実質的にアンジオテンシンII受容体拮抗薬およびNEP阻害薬の配合剤とみなしても差し支えない品目であり、オルメサルタンの通常用量を上回る降圧効果が検証されていることなどから、既存の高血圧症治療の第1選択薬と同じ位置付けとすることは不適切」との指摘を踏まえ、継続審議となっていた。その後、添付文書の「効能または効果に関連する注意」の項に「過度な血圧低下のおそれ等があり、原則として本剤を高血圧治療の第1選択薬としないこと」と記載することなどにより、今回のエンレストの追加承認となった。

　薬理学的な降圧は高齢になっても効果的であり、主要心血管イベント予防の相対的なリスク低下が無作為化時点での収縮期または拡張期の血圧値によって異なるというエビデンスはなく、120/70mmHg未満でも有効であるという。英国・オックスフォード大学のKazem Rahimi氏らBlood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration（BPLTTC）のメンバーらが、MACEのリスクに関する降圧薬の有効性を比較検証した無作為化比較試験のメタ解析結果を報告した。70歳以上の高齢者において、とくに、血圧が十分に上昇していない場合の心血管アウトカムに対する降圧の薬物療法の有効性は明らかになっていなかった。結果を踏まえて著者は、「降圧薬による治療は年齢にかかわらず重要な治療選択肢として考慮すべきであり、国際的なガイドラインから年齢に関連した血圧の閾値を撤廃すべきである」と述べている。Lancet誌2021年9月18日号掲載の報告。無作為化試験51件、約35万9千例についてメタ解析　研究グループは、BPLTTCのデータから得られた降圧薬群とプラセボまたは他のクラスの降圧薬群との比較、あるいはより強力な降圧療法と強力でない降圧療法との比較を行った無作為化比較試験のうち、各群1,000人年以上追跡した試験を対象に、個人レベルのデータを用いてメタ解析を実施した。心不全既往の被験者は除外された。　主要評価項目は、致死的または非致死的脳卒中、致死的または非致死的心筋梗塞・虚血性心疾患、死亡または入院を必要とする心不全の複合（主要心血管イベント）であった。データを統合して、ベースラインの年齢（＜55、55～64、65～74、75～84、≧85歳）、収縮期血圧（＜120、120～129、130～139、140～149、150～159、160～169、≧170mmHg）、および拡張期血圧（＜70、70～79、80～89、90～99、100～109、≧110mmHg）で分類し、固定効果モデルの一段階法を用いたCox比例ハザードモデル（試験で層別化）により解析した。　解析には無作為化臨床試験51件の計35万8,707例が組み込まれた。55歳未満から85歳以上まで幅広い年齢層で有効　無作為化時の被験者の年齢は、中央値65歳（範囲：21～105、IQR：59～75）で、＜55歳が4万2,960例（12.0％）、55～64歳12万8,437例（35.8％）、65～74歳12万8,506例（35.8％）、75～84歳5万4,016例（15.1％）、≧85歳4,788例（1.3％）であった。　各年齢層における収縮期血圧5mmHg低下ごとの主要心血管イベントリスクのハザード比は、＜55歳0.82（95％信頼区間[CI]：0.76～0.88）、55～64歳0.91（0.88～0.95）、65～74歳0.91（0.88～0.95）、75～84歳0.91（0.87～0.96）、≧85歳0.99（0.87～1.12）であった（補正後の相互作用のp＝0.050）。　拡張期血圧3mmHg低下ごとについても、同様の傾向が認められた。　主要心血管イベントの絶対リスク低下は、年齢によって異なり、高齢者でより大きかった（補正後の相互作用のp＝0.024）。一方で、いずれの年齢層においても、ベースラインでの血圧分類によって相対的な治療効果に臨床的に意味のある不均一性は確認できなかった。

第6回　便秘からがんを疑うアラームサインを読み取る―Key Point―大腸がんを疑うアラームサインに注意しよう薬剤が便秘の原因となっていることは多い下剤を処方する際、「酸化マグネシウム」は腎機能低下時に高マグネシウム血症を起こすので要注意！症例：76歳男性主訴）排便困難現病歴）12日前から便が突然出なくなった。4日前に近医で浣腸をしてもらったが排便なし。酸化マグネシウムと大腸刺激性下剤の処方を受けたが、やはり排便がないため当院を受診した。嘔吐はあるが腹痛はない。既往歴）老人性難聴薬剤歴）定期内服薬なし生活歴）たばこ：10本/日 x 55年間、酒：1合/日身体所見）意識清明、体温36.7℃、血圧120/50mmHg、心拍数92/分、SpO2：95%［室内気］直腸診を施行したところ、肛門から8cm、12時方向にカリフラワー様の約4×4cmの腫瘤を触知し易出血性であった。結局、直腸癌と診断され人工肛門増設のため緊急手術となった。大腸イレウスは珍しいが、穿孔すれば腹膜炎となるので緊急処置が必要となることも念頭に入れておくべき。◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！大腸がんを疑うアラームサイン1) ―大腸がんの可能性はないのか鉄欠乏性貧血体重減少便潜血陽性血便便の狭小化高齢者の急性便秘大腸がんの家族歴50歳以上で大腸内視鏡検査を受けたことがない【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】二次性の便秘を考える薬剤は二次性便秘の最大の原因である。薬剤歴の正確な聴取が大切である便秘を起こす薬剤2）3）はこちら降圧薬（カルシウム拮抗薬、利尿薬）、麻薬抗コリン薬（ブチルスコポラミン、抗うつ薬、抗精神病薬、抗パーキンソン病薬）抗ヒスタミン薬、NSAIDs、鉄剤高齢者の鉄欠乏性貧血は消化管の悪性腫瘍をまず考える便の狭小化＋腹痛＋液状便はS状結腸から直腸にかけての高度狭窄が示唆される症状である。大腸内視鏡の前処置で腸閉塞や腸管穿孔をきたす可能性があるため、腹部レントゲン検査と腹部CT検査を検査前にオーダーする甲状腺機能低下症、自律神経障害を起こす糖尿病やパーキンソン症候群、低カリウム血症、高カルシウム血症、うつ病、妊娠は便秘の原因となる【STEP3】治療1)を検討しよう毎日排便がないのは異常であるというイメージが TVコマーシャルなどによって作られているが、週に3回または1日3回の排便は正常である週3回以上排便があれば、病的ではないことを伝える。水分と食物繊維を十分にとる。朝食後15分間はトイレに座り、力まずに排便するよう指導する。改善がなければ、ポリエチレングリコール（商品名：モビコール）または酸化マグネシウムを処方する。酸化マグネシウムは腎機能低下時に高マグネシウム血症（嘔気・嘔吐、血圧低下、徐脈、筋力低下、意識障害）を起こす。効果が不十分ならルビプロストン（商品名：アミティーザ）を少量から検討する。大腸刺激性薬剤（センノシド、ピコスルファート）は習慣性や依存性が強いので頓用で用いる＜参考文献・資料＞1）山中 克郎企画. 総合診療 ヤブ化を防ぐ！総合診療基本のき. 医学書院.2019. p.1089-1091.（中野弘康　便秘）2）John P, et al. MKSAP18 Gastroenterology and Hepatology. 2018 .p.35-38.3）日本消化器病学会関連研究会 慢性便秘の診断・治療研究会編. 慢性便秘症診療ガイドライン. 2017.

　心血管疾患の1次予防において固定用量併用療法戦略は、心血管疾患、心筋梗塞、脳卒中、血行再建術および心血管死を大幅に低減する。カナダ・マックマスター大学のPhilip Joseph氏らPolypill Trialists' Collaborationが、個人被験者データのメタ解析を行い報告した。示されたベネフィットは、心血管代謝のリスク因子に関係なく一貫性が認められたという。無作為化試験において、固定用量併用療法（またはポリピル）は1次予防における心血管疾患の複合アウトカムを低減することが示されている。しかしながら、アスピリンを含むべきか否か、特異的アウトカムへの効果、および主要サブグループでの効果などは明らかになっていなかった。Lancet誌オンライン版2021年8月29日号掲載の報告。メタ解析で固定用量併用療法vs.対照を評価　研究グループは、心血管疾患の1次予防集団について固定用量併用療法戦略vs.対照戦略を検討した大規模無作為化試験（被験者1,000例以上で追跡期間2年以上）に参加した個人被験者データを用いてメタ解析を行った。2種類以上の降圧薬＋スタチン（±アスピリン）の固定用量併用療法戦略と対照戦略（プラセボまたは通常ケア）を比較した試験を適格とし包含した。　主要アウトカムは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中または動脈血行再建術のいずれかの初発までの期間とした。追加で、個別の心血管アウトカム、全死因死亡をアウトカムに包含した。　アウトカムは、固定用量併用療法戦略群のアスピリン併用有無別で層別化したグループでも評価。効果サイズは、リスク因子に基づく規定サブグループで算出し、Kaplan-Meier生存曲線およびCox比例ハザード回帰モデルを用いて戦略を比較した。アスピリン有無問わず、個別・複合アウトカムが有意に低減　解析には3つの大規模無作為化試験（IPS-3、HOPE-3、PolyIran）が包含され、総計被験者数は1万8,162例であった。平均年齢は63.0歳（SD 7.1）、9,038例（49.8％）が女性であり、集団の推定10年心血管疾患リスクは17.7％（SD 8.7）であった。　追跡期間中央値5年において、主要アウトカムの発生は、固定用量併用療法戦略群276例（3.0％）、対照群445例（4.9％）だった（ハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.53～0.73、p＜0.0001）。主要アウトカムの個別アウトカムについても低減が認められ、HR（95％CI）は心筋梗塞0.52（0.38～0.70）、血行再建術0.54（0.36～0.80）、脳卒中0.59（0.45～0.78）、心血管死0.65（0.52～0.81）であった。　主要アウトカムおよびその個別アウトカムの有意な低減は、アスピリンの有無を問わず固定用量併用療法戦略群の解析で観察されたが、アスピリンを含む戦略群でより低減効果は大きかった。　治療効果は、脂質値や血圧値が異なっていても、また糖尿病、喫煙、肥満の有無を問わず同等であった。　まれではあったが消化官出血の発現頻度が、アスピリンを有する固定用量併用療法戦略群で対照群よりもわずかに高かった（19例［0.4％］vs.11例［0.2％］、p＝0.15）。出血性脳卒中（10例［0.2％］vs.15例［0.3％］）、致死的出血（2例［＜0.1％］vs.4例［0.1％］）、消化性潰瘍疾患（32例［0.7％］vs.34例［0.8％］）の頻度は固定用量併用療法戦略群で低く、サブグループにおいて両群間に有意差はなかった。めまいの発現頻度が固定用量併用療法戦略群で、有意に高かった（1,060例［11.7％］vs.834例［9.2％］、p＜0.0001）。

　降圧薬4種を4分の1用量ずつ1剤に配合した「quadpill」による降圧療法を早期に開始する戦略は、一般的な標準用量の単剤降圧療法による治療戦略と比べて、より大きな降圧の達成・維持をもたらすことが示された。オーストラリア・シドニー大学のClara K. Chow氏らが行った第III相多施設共同の二重盲検並行群無作為化試験「QUARTET試験」の結果で、著者は「本試験は、quadpillベースの治療戦略の有効性、忍容性および簡便性を実証するものとなった」と述べている。Lancet誌オンライン版2021年8月29日号掲載の報告。quadpill（4剤配合）開始vs.単剤開始の降圧効果を評価　QUARTET試験は、超低用量の4剤を配合した単一錠剤による高血圧治療の開始戦略が、単剤療法から始める戦略よりも有効であるとする仮説検証を目的とし、未治療または単剤治療を受けている高血圧症を有するオーストラリア成人（18歳以上）を対象に行われた。　被験者は、quadpill（イルベサルタン37.5mg、アムロジピン1.25mg、インダパミド0.625mg、ビソプロロール2.5mgを配合）開始群、または判別不明の錠剤を用いた単剤療法（イルベサルタン150mg）開始群のいずれかに無作為に割り付けられた。目標血圧値に達しない場合は両群とも、アムロジピン5mgで始める追加投与が許容された。　被験者の割り付けはオンライン中央無作為化サービスを使用して行われ、サイトごとに1対1の割合で層別化。割り付けは、治験薬の製造者と1人のマスクされていない統計者を除き、全被験者および試験チームメンバー（研究者、アウトカム評価者を含む）にマスクされた。　主要アウトカムは、12週時点での無人診察室収縮期血圧の差とした。副次アウトカムは、血圧コントロール（標準診察室血圧値＜140/90mmHg）、安全性、忍容性などであった。また、無作為に12ヵ月継続群に割り付けたサブグループについて長期有効性を評価した。解析は、intention to treatにて行われた。12週時の収縮期血圧の差は6.9mmHg、quadpill群で有意に低下　2017年6月8日～2020年8月31日に743例が適格性について評価を受け、不適格または辞退した152例を除く591例を対象とした。300例がquadpill開始治療（介入）群に、291例が標準用量単剤療法の治療（対照）群に無作為に割り付けられた。　被験者591例の平均年齢は59歳（SD 12）。356例（60％）が男性、235例（40％）が女性で、483例（82％）が白人、70例（12％）がアジア人、38例（6％）がその他の人種・民族と報告された。ベースラインの平均無人診察室血圧は141（SD 13）/85（SD 10）mmHgであった。　12週までに降圧薬の追加投与を受けたのは、介入群300例中44例（15％）、対照群291例中115例（40％）であった。収縮期血圧の群間差は6.9mmHg（95％信頼区間[CI]：4.9～8.9、p＜0.0001）であり介入群で有意に低く、血圧コントロール率は介入群（76％）が対照群（58％）よりも有意に高かった（相対リスク[RR]：1.30、95％CI：1.15～1.47、p＜0.0001）。　12週時点で、有害事象関連の治療中止率に差はなかった（介入群4.0％ vs.対照群2.4％、p＝0.27）。　評価を継続したサブグループ417例において、介入群よりも対照群でアップタイトレーションに達した割合が有意に高かった（p＜0.0001）。52週時点で、無人診察室収縮期血圧値の群間差は7.7mmHg（95％CI：5.2～10.3）であり介入群で継続して低く、血圧コントロール率は介入群（81％）が対照群（62％）よりも高かった（RR：1.32、95％CI：1.16～1.50）。　無作為化を受けた全被験者における12週までの重篤有害事象の発生は、介入群7例（3％）、対照群3例（1％）であった。

　SPRINT試験は、年齢を問わずより積極的降圧が心血管イベントを抑制することを2015年に発表し、世界の高血圧治療の在り方を一変させた。中国でも負けじと2021年、ほぼ同規模の症例を対象としたSTEP試験の結果をNEJM誌で発表した。　（60歳から80歳の高齢者高血圧患者の）降圧目標値を収縮期血圧110～129mmHgとする積極治療群と130～149mmHgの標準治療群にランダム化して、3.34年追跡し、脳心血管合併症を主要評価項目として、その発症率を比較した大規模臨床試験である。　結果としてはSPRINT試験同様に、積極的降圧群のほうが標準降圧群よりも有意に脳心血管合併症を抑制した。　しかしその対象においていくつかの違いがみられる。最も大きな違いは血圧測定環境の違いである。SPRINT試験では医師やナースのいない環境の下での自動血圧計による測定であったが、STEP試験では医師またはナース同席での測定である。この点は日本の実際の高血圧診療と同様であり、外来において降圧目標値130mmHg未満を目指すことの妥当性を示した点で評価できる。また対象症例において糖尿病を除外したSPRINT試験とは異なり、STEP試験で含んでいる点は糖尿病合併高血圧症例が多いわが国の日常診療に役立つ情報である。　しかし一方において論文としての粗さがある点は否めない。方法論に家庭血圧を測定したとあるが、その結果については少なくとも本論文には掲載されていない。家庭血圧の血管については別論文で発表するのかもしれないが、まったく言及していないのは不自然である。ただsupplementにおいて、季節変動と家庭血圧測定値の推移が掲載されているが、季節を問わず治療後経年的に家庭血圧が上昇傾向するという不思議な現象がみられている。この点についての説明も本論文には記載がなく、何か不都合な真実があるのではないかと勘ぐってしまう。　低血圧がSPRINT試験では積極治療群のほうが標準治療群に比べて有意に少なかったのに対して、STEP試験では逆に有意に多くなっている。これは前者では起立性低血圧に限定したのに対して、後者では単に収縮期血圧110mmHg未満、または拡張期血圧50mmHgを低血圧としている点が異なる。低血圧によって眩暈や腎障害が積極治療群で多いというわけではないので、血圧が110/50mmHg以下に下がることの臨床的有害性は証明されなかった。　いずれにせよ、家庭血圧や有害事象の詳細な分析に関するサブ論文の発表が期待される。

　60～80歳の高血圧患者に対する収縮期血圧目標値110～130mmHgとする強化治療は、同130～150mmHgとする標準治療に比べ、心血管イベント発生リスクを約4分の3に低減する。中国・Chinese Academy of Medical SciencesのWeili Zhang氏らが、8,511例の患者を対象に行った無作為化試験の結果を報告した。高齢高血圧患者の心血管リスク低減について、適切な収縮期血圧目標値は不明なままであった。NEJM誌オンライン版2021年8月30日号掲載の報告。60～80歳の高血圧症患者を対象に強化治療vs.標準治療の無作為化試験　研究グループは2017年1月10日～12月31日に、60～80歳で収縮期血圧値が140～190mmHgまたは降圧薬服用中の中国人患者を対象に多施設共同無作為化比較試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方には収縮期血圧目標値110～130mmHgで（強化治療群）、もう一方の群は同130～150mmHgで（標準治療群）、それぞれ降圧コントロール治療を行った。　主要アウトカムは、脳卒中、急性冠症候群（急性心筋梗塞、不安定狭心症による入院）、急性非代償性心不全、急性冠動脈血行再建術、心房細動、心血管系の原因による死亡の複合だった。　9,624例が適格性についてスクリーニングを受け、8,511例が試験に登録された（強化治療群4,243例、標準治療群4,268例）。心血管イベント発生リスク、強化治療群が標準治療群の0.74倍　1年後の収縮期血圧平均値は、強化治療群127.5mmHg、標準治療群135.3mmHgだった。　追跡期間中央値3.34年の主要アウトカム発生は、強化治療群147例（3.5％）、標準治療群196例（4.6％）だった（ハザード比[HR]：0.74、95％信頼区間[CI]：0.60～0.92、p＝0.007）。　主要アウトカムの個々の同HRについても、脳卒中が0.67（95％CI：0.47～0.97）、急性冠症候群が0.67（0.47～0.94）、急性非代償性心不全が0.27（0.08～0.98）、急性冠動脈血行再建術が0.69（0.40～1.18）、心房細動が0.96（0.55～1.68）、心血管系の原因による死亡が0.72（0.39～1.32）と、大半が強化治療群でより良好であった。　なお、安全性や腎アウトカムについては、低血圧症の発生頻度が強化治療群で高かった以外は、両群で有意差はなかった。

　1990～2019年における高血圧有病率、治療率およびコントロール率の改善は、国・地域によって大きく異なり、一部の中所得国がほとんどの高所得国を上回っている現状が明らかにされた。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのBin Zhou氏らが、約200の国・地域の研究1,201件、計1億400万人のデータの解析結果を報告した。著者は、「高所得国だけではなく低所得国や中所得国においても、高血圧の1次予防と治療およびコントロールの強化を介して高血圧有病率を減少させる二元的アプローチ（dual approach）は達成可能である」と強調している。Lancet誌オンライン版2021年8月24日号掲載の報告。1億400万人のデータを解析　非感染性疾患の危険因子に関する国際共同疫学研究グループ（NCD Risk Factor Collaboration：NCD-RisC）は、1990～2019年に184の国・地域で実施され、血圧測定ならびに高血圧治療に関するデータが得られる一般住民を対象とした1,201件の研究を特定し、30～79歳の1億400万人のデータを解析した。　主要評価項目は、高血圧の有病率、診断率（高血圧と診断されたことがあると報告した人の割合）、治療率（降圧薬を服用している人の割合）、コントロール率（血圧が140/90mmHg未満にコントロールされている人の割合）で、ベイズ階層モデルを用いて推定した。高血圧は、収縮期血圧140mmHg以上、拡張期血圧90mmHg以上、または降圧薬を服用していることと定義した。世界全体で2019年の高血圧有病率は約30％、診断率は50～60％、治療率は40～50％　世界全体で30～79歳の高血圧の年齢標準化有病率は、1990年が男女とも32％、2019年が男性34％、女性32％と安定していたのに対して、高血圧患者数は1990年の男性3億1,700万人、女性3億3,100万人から、2019年には男性6億5,200万人、女性6億2,600万人と2倍になった。　2019年の年齢標準化有病率は、男女ともカナダ、ペルーで最も低く、女性は台湾、韓国、日本、およびスウェーデン、スペイン、英国を含む西ヨーロッパの国で、男性はエリトリア、バングラデシュ、エチオピア、ソロモン諸島などの低・中所得国で低かった。2019年の高血圧有病率が50％を超えたのは、男性で9ヵ国（パラグアイ、ハンガリー、ポーランド、アルゼンチン、リトアニア、ルーマニア、ベラルーシ、クロアチア、タジキスタン）、女性で2ヵ国（パラグアイ、ツバル）であった。　2019年の高血圧患者において、診断率は男性49％、女性59％、治療率はそれぞれ38％、47％、コントロール率は18％、23％であった。　2019年の治療率およびコントロール率は、韓国、カナダ、アイスランドで最も高く（治療率＞70％、コントロール率＞50％）、次いで米国、コスタリカ、ドイツ、ポルトガル、台湾であった。ネパール、インドネシア、サハラ以南のアフリカおよびオセアニアの一部の国では、治療率が男性で20％未満、女性で25％未満であった。これらの国の男性および女性、ならびに北アフリカ、中央・南アジア、東ヨーロッパの一部の国の男性では、コントロール率が10％未満であった。1990年以降、ほとんどの国で治療率およびコントロール率は向上したが、サハラ以南のアフリカとオセアニアのほとんどの国では変化はわずかであった。治療率およびコントロール率の改善が最も大きかったのは、高所得国、中央ヨーロッパ、ならびにコスタリカ、台湾、カザフスタン、南アフリカ、ブラジル、チリ、トルコ、イランなどの中・高所得国であった。

第67回　「エックスフォージ」の名称の由来は？販売名エックスフォージ®配合錠エックスフォージ®配合OD錠一般名（和名［命名法］）バルサルタン（日局、JAN）/アムロジピンベシル酸塩（日局、JAN）効能又は効果高血圧症用法及び用量成人には1日1回1錠（バルサルタンとして80mg及びアムロジピンとして5mg）を経口投与する。本剤は高血圧治療の第一選択薬として用いない。警告内容とその理由なし禁忌内容とその理由禁忌（次の患者には投与しないこと）1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者2.ジヒドロピリジン系化合物に対し過敏症の既往歴のある患者3.妊婦又は妊娠している可能性のある女性4.アリスキレンフマル酸塩を投与中の糖尿病患者（ただし、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く）※本内容は2021年9月1日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2020年4月改訂（第16版）医薬品インタビューフォーム「エックスフォージ®配合錠・エックスフォージ®配合OD錠」2）ノバルティス：DR’s Net

　新たに抗認知症薬が使用された高齢者において、慢性疾患に対する治療薬の使用状況がその後の認知症発症に影響を及ぼすかについて、東京都健康長寿医療センターの半田 宣弘氏らが、調査を行った。BMJ Open誌2021年7月15日号の報告。　首都圏の患者を対象としたレトロスペクティブコホート研究を実施した。対象は、2012年4月～6月（バックグラウンド期間）に抗認知症薬を使用していなかった柏市在住の77歳以上の高齢者4万2,024人。主要アウトカムは、2015年3月までのフォローアップ期間中の新規抗認知症薬の使用とした。対象者は、年齢別に77～81歳（1群）、82～86歳（2群）、87～91歳（3群）、92歳以上（4群）に分類した。年齢、性別に加え、バックグラウンド期間に使用していた14セットの薬剤を共変量とし、Cox比例ハザードモデルを用いて分析した。　主な結果は以下のとおり。・134万5,457人月のフォローアップ期間中（平均：32.0±7.5ヵ月、中央値：35ヵ月）に新たに抗認知症薬を使用した患者は、2,365人（5.6％）であった。・12ヵ月間の新規抗認知症薬使用率は、1.9±0.1％（1群：0.9±0.1％、2群：2.1±0.1％、3群：3.2±0.2％、4群：3.6±0.3％、p＜0.0001）であった。・高齢および女性に加え、以下の薬剤の使用は、新規抗認知症薬使用と有意な関連が認められた。　●スタチン（HR：0.82、95％CI：0.73～0.92、p＝0.001）　●降圧薬（HR：0.80、95％CI：0.71～0.85、p＜0.0001）　●非ステロイド性気管支拡張薬（HR：0.72、95％CI：0.58～0.88、p＝0.002）　●抗うつ薬（HR：1.79、95％CI：1.47～2.18、p＜0.0001）　●脳卒中後の治療薬（HR：1.45、95％CI：1.16～1.82、p＝0.002）　●インスリン（HR：1.34、95％CI：1.01～1.78、p＝0.046）　●抗腫瘍薬（HR：1.12、95％CI：1.01～1.24、p＝0.035）　著者らは「本レトロスペクティブコホート研究により、高齢者における慢性疾患に対する治療薬と新規抗認知症薬使用との関連が特定された。これらの結果は、実臨床における認知症の臨床診断や医療政策を立案するうえで役立つであろう」としている。

第4回はチロシンキナーゼ阻害薬（TKI：Tyrosine Kinase Inhibitor）の心毒性メカニズムと管理法に、草場と森山が解説します。はじめに血管は、酸素や栄養素の供給、炎症部位への細胞輸送など、ヒトのからだにとって必要不可欠な組織です。血管形成は胎生期より始まり、出生後には創傷治癒や月経などの生理的機能、がんや糖尿病などの疾病と深くかかわっています。VEGFR-TKIとは？血管内皮細胞増殖因子VEGF（Vascular Endothelial Growth Factor）のファミリーにはVEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、 胎盤増殖因子（PIGF）-1、PIGF-2があり、これらは細胞表面に発現するVEGF受容体（VEGFR）-1、VEGFR-2、VEGFR-3、 NRP(neuropilin)1、NRP2のチロシンキナーゼ型受容体と結合して、下流のシグナル伝達経路を活性化することにより、血管内皮細胞の増殖・分化・遊走や血管透過性の調整など血管新生において中心的な働きをします（図1）。（図1）VEGFRシグナルとVEGFR-TKI画像を拡大する多くのがんにおいて、VEGFRを介したシグナル伝達経路の活性化は、がんの増殖や進展に促進的に働きます。VEGFRなどのチロシンキナーゼ型受容体のリン酸化を阻害するTKIは「血管新生阻害薬」の一つとして、様々ながんの治療に用いられています。VEGFR-TKIの種類VEGFR-TKI は、主な標的分子であるVEGFR以外にも複数の分子の機能を阻害します。以下に各薬剤の主な標的分子、本邦での適応疾患を（表1）に示します。（表1） VEGFR-TKI の主な標的分子と適応疾患主な心毒性とリスク因子VEGFは、血管拡張作用を有する一酸化窒素とプロスタサイクリンを増加させ、血管収縮作用を有するエンドセリン-1産生を抑制するため、VEGFの機能が阻害されると血圧が上昇すると考えられています1)。そのため、VEGFR-TKIでは高血圧の頻度が高く（15～40%）、治療開始後2ヵ月以内に発症・増悪する場合が多いのが特徴です。また、微小血管の毛細血管床の密度低下や腎臓におけるメサンギウム細胞・内皮細胞障害なども高血圧発症に関与するとされています1)。リスク因子として、高血圧症の既往、NSAIDsやエリスロポエチン製剤との併用が報告されており2)、時に高血圧緊急症に至る場合があるため、適切な治療が必要です。また、心筋障害・心不全(～5%)、血栓塞栓症(0.6～11.5%)、QT延長(0.6～13.4%)などの心血管毒性も見られます3)。がん患者を対象とした研究のメタ解析でもVEGFR-TKIは、心不全、血栓塞栓症のリスク因子と報告されているのです4)5)。そのほか、倦怠感(35～50%)、下痢(30～70%)、手足症候群などの皮膚毒性(15～70%)、肝機能障害(5～50%)の頻度が高いです。管理法予防・治療の基本は、がん治療の効果を維持しながら、毒性のリスクを減らすことを目指します。VEGFR-TKIのみを対象とした心血管毒性の管理法の研究は少なく、特異的な管理法は未確立のため、通常の心血管リスク管理が重要です。高血圧診療の目標は、早期診断と血圧管理であり、リスク因子（高血圧の既往と現在の血圧など）の評価と既存の高血圧の治療は、VEGFR-TKI投与前に開始しましょう。投与開始後は、重篤な合併症を避けるために血圧上昇の早期発見と治療が重要で、通常の高血圧治療と同様に、ACE阻害薬、ARB、ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬が推奨されています6)。VEGFR-TKIはCYP3A4により代謝されるため、CYP3A4阻害作用を有する降圧剤（非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬）との併用は避ける必要があります。心機能の低下した心不全患者では、ACE阻害薬、ARB、β遮断薬を第一選択とします6)また、VEGFR-TKIは下痢の頻度が高く、利尿剤による脱水を助長する危険性もあります。利尿剤には電解質異常、二次性QT延長のリスクがあるため慎重に用います。重症高血圧があらわれた場合は、循環器専門医と連携して、頻繁なモニタリングと治療効果の評価を行うとともに、VEGFR-TKIの休薬・減量・再開について検討しましょう。心不全診療では、心不全症状発現前の心機能低下を早期発見する為に定期的な心エコー評価を行います。がん治療関連心筋障害を合併した場合は循環器専門医と相談しレニン・アンギオテンシン系阻害薬、β遮断薬などを開始します6)。血栓塞栓症診療では、下肢の浮腫やD-dimer上昇などの血栓症を疑う所見が見られた際に下肢静脈エコーで深部静脈血栓症の評価を行い、臨床的に肺塞栓症を疑う場合は胸部造影CTを行います。静脈血栓塞栓症の診断に至った際は、症例ごとに出血・血栓症のリスクを評価して抗凝固療法の適応を判断します。腎機能正常例では、ワルファリンよりも出血リスクが低い直接経口抗凝固薬（DOAC）が推奨されます6)。心不全や血栓塞栓症の症例において、がん治療を休止・中止すべきかどうかはがん治療医と循環器専門医が連携して判断する必要があります。おわりに近年、悪性腫瘍の領域において、精力的な薬剤開発と良好な抗腫瘍効果から、VEGFR-TKIはがん治療に広く用いられるようになってきました。それに伴い、心血管毒性の管理の重要性が増しており、がん治療医と循環器専門医との緊密な連携がより重要になっているのです。1）Li W, et al. J Am Coll Cardiol. 2015;66:1160-1178. 2）Robinson ES ,et al . Semin Nephrol. 2010;30:591-601.3）日本腫瘍循環器学会編集委員会編. 腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.4）Ghatalia P, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;94:228 -237.5）Abdel-Qadir H, et al. Cancer Treat Rev. 2017;53:120-127.6）Zamorano JL, et al. Eur Heart J. 2016;37:2768-2801.講師紹介

第59回　「フルイトラン」の名称の由来は？販売名フルイトラン®錠1mgフルイトラン®錠2mg一般名（和名［命名法］）トリクロルメチアジド（JAN）［日局］効能又は効果高血圧症（本態性、腎性等）、悪性高血圧、心性浮腫（うっ血性心不全）、腎性浮腫、肝性浮腫、月経前緊張症用法及び用量通常、成人にはトリクロルメチアジドとして1日2～8mg を1～2回に分割経口投与する。 なお、年齢、症状により適宜増減する。ただし、高血圧症に用いる場合には少量から投与を開始して徐々に増量すること。また、悪性高血圧に用いる場合には、通常、他の降圧剤と併用すること。警告内容とその理由設定されていない禁忌内容とその理由禁忌（次の患者には投与しないこと）1.無尿の患者［本剤の効果が期待できない。］2.急性腎不全の患者3.体液中のナトリウム、カリウムが明らかに減少している患者［低ナトリウム血症、低カ リウム血症等の電解質失調を悪化させるおそれがある。］4.チアジド系薬剤又はその類似化合物（例えばクロルタリドン等のスルホンアミド誘導体）に対する過敏症の既往歴のある患者5.デスモプレシン酢酸塩水和物（男性における夜間多尿による夜間頻尿）を投与中の患者※本内容は2021年7月7日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2020年3月改訂（第17版）医薬品インタビューフォーム「フルイトラン®錠1mg/錠2mg」2）シオノギ製薬：製品情報一覧

　腎デナベーションによる降圧効果を評価する臨床試験が行われてきた。ラジオ波（radiofrequency）を用いた焼灼法を用いた過去の研究においては、外来血圧を用いて評価されていたため、血圧低下度が過大評価されていたことが問題であったとされ、治療抵抗性高血圧患者を対象にラジオ波を用いた腎デナベーション群とShamコントロール群とを比較した大規模臨床試験（SYMPLICITY HTN-3）1）では、外来血圧や自由行動下血圧に有意な血圧低下は認められなかった。その原因として、降圧薬の服薬アドヒアランス、降圧薬の投与方法、手技の精度、エンドポイントの確認法などの問題点が指摘されていた。　RADIANCE-HTN SOLO研究では2）、軽度～中等度の高血圧患者を対象とし、以前の問題点であった服薬アドヒアランス、超音波腎デナベーションによる手技の精度、血圧測定方法（より正確な血圧である自由行動下血圧をエンドポイントにする）などの改善を行い、腎デナベーション群においてShamコントロール群と比較して2ヵ月後に6.3mmHg大きく自由行動下血圧の低下が認められたことが報告された。その効果は6ヵ月後、12ヵ月後にも持続していた。　本研究（RADIANCE-HTN TRIO研究）3）においては、3剤合剤（アムロジピン、バルサルタンまたはオルメサルタン、サイアザイド系利尿薬）を使用下でも自由行動下血圧135/85mmHg以上であった治療抵抗性高血圧患者においても、超音波腎デナベーション群で2ヵ月後の自由行動下血圧が、Shamコントロール群と比較して、収縮期血圧で8.0mmHg、拡張期血圧で3.0mmHg大きく低下していたことを報告した。服薬アドヒアランスに関しても、尿中の降圧薬濃度を分析して2群間に差がなかったことを確認している。2ヵ月の追跡期間における有害事象に関しても大きな差は認められなかったが、数が少なかったため、長期的な降圧効果と安全性に関しては今後の研究結果の報告を待つ必要がある。　一度は有効性が疑われた腎デナベーションではあるが、手技やデバイスを改善し、患者条件を群間で一致させ、評価方法を改善することにより、超音波腎デナベーションが将来的に降圧治療の1つの選択肢となる可能性が残された。しかし、侵襲的治療であるがゆえに対象患者は限られてくる可能性がある。最初は、降圧薬が副作用などで内服困難、若年女性で降圧薬の内服に制限がある、治療抵抗性高血圧などの患者が対象になるかもしれない。現在のところ手技における降圧度の調整も困難である。今後、超音波腎デナベーションがより有効である患者の特徴を明らかにする必要もある。腎障害、肥満、高齢者、糖尿病、2次性高血圧などの患者における降圧効果は不明である。降圧効果の持続期間の検討、長期的に腎動脈に与える影響、費用対効果の問題、高血圧性臓器障害や心血管イベントの抑制効果に対する検討も必要に思われる。

　血圧は下げれば下げるほど将来の脳心血管発症リスクが減少する。わが国およびその他の国際的な高血圧ガイドラインでは、降圧薬による降圧治療の適応は、生活習慣修正により十分な降圧効果が得られない場合や、血圧レベルが高くない場合でもリスク表により高リスクと判断される場合である。一般的に降圧薬開始の基準となるのは、外来血圧140/90mmHg以上、家庭血圧135/85mmHg以上の場合であり、それ以下の血圧の場合、降圧薬治療開始の適応とはならない。高血圧のリスク表（JSH2019ガイドライン表3-2）については、糖尿病や尿蛋白の有無、心血管疾患の既往のありなしで血圧目標が異なり、日常診療で応用するにはやや複雑である。たとえば、心血管疾患既往があれば、高値血圧（130～139/80～89mmHg）の範囲であっても、リスク第三層「高リスク」に分類される。しかし、心血管疾患既往の有無やベースラインの血圧レベルで、どの程度イベント抑制効果が異なるかということについて結論が出ていなかった。　本メタ解析では48のRCTに登録された34万4,716例という膨大な数の対象者を個別解析した。ランダム化前の血圧は、心血管疾患既往者（15万7,728例）では146/84mmHg、心血管疾患既往なし（18万6,988例）では157/89mmHgであった。ベースラインのSBP＜130mmHgの者は、心血管疾患既往者では3万1,239例（19.8％）、心血管疾患既往なしでは1万4,928例（8.0％）であった。中央値4.15年の観察期間で12.3％が少なくとも1回の心血管イベントを発症し、心血管疾患既往なしでは、MACEの発症率は対照群で31.9/1,000人・年、治療群で25.9人・年であった。心血管疾患既往者においては、MACEの発症率は対照群で39.7/1,000人・年、治療群で36.0人・年であった。SBP 5mmHg低下当たりのMACE発症のハザード比は、心血管疾患既往なしで0.91（95％CI：0.89～0.94）、心血管疾患既往者で0.89（95％CI：0.86～0.92）と、ともに有意であった。層別解析では心血管疾患既往の有無やベースライン血圧カテゴリー別で明らかな差は認められなかった。　本メタ解析ではSBP 5mmHg当たりの低下はMACEを約10％減少させたが、それは心血管疾患既往の有無や正常もしくは正常高値の血圧値であっても同様であった。では、本メタ解析の対象者のリスク層別化はいかがであろうか？ 一般に高リスクとされる集団からイベントが発症しやすいが、実臨床では必ずしも高リスクに分類された人のみから心血管イベントが発症するとは限らず、低リスクと考えられていた人からもイベントが発症することがある。したがって、リスクの高い人だけを治療するのではなく、低リスクであっても降圧治療により下げておくメリットがある。本メタ解析の結果はTROPHY試験（Julius S, et al. N Engl J Med. 2006;354:1685-97.）―すなわち、正常高値血圧の血圧レベルでも、2年間のARB治療によって66.3％が高血圧への進展を免れうる―に通ずるところがあり、興味深い。　本メタ解析の著者らの主張としては、降圧薬治療により一定の降圧効果が得られれば、MACEの1次および2次予防効果が得られ、それは現在降圧薬治療の適応とはならない低い血圧値であっても有効であるというものである。JSH2019によれば、「正常高値血圧および高値血圧レベル、かつ低・中等リスクであれば3ヵ月間の生活習慣の是正／非薬物療法を行い、高値血圧レベルでは高リスク者であってもおおむね1ヵ月は生活習慣の是正を行い、改善が見られなければさらなる非薬物療法の強化に加え、降圧薬療法の開始を検討する」とされている。しかし、そこまで待ってよいのであろうか？ 低リスクだと本当に何も起こさないのであろうか？ 本メタ解析の結果を考慮すると、血圧レベルに関係なく、心血管疾患既往の有無にかかわらず、まず降圧薬による治療を開始し、同時に生活習慣の修正を試みながら可能であれば徐々に薬を減量、中止していくというアプローチのほうがいいのではないだろうか？（実際にそのようにしている臨床医も多いと思われる）