米国で継続的に行われている国民健康栄養調査（National Health & Nutrition Examination Survey：NHANES）の成績から、1999/2000年から2017/18年までにおける血圧コントロール状況の経時変化を検討した論文がJAMAに掲載された1）。血圧コントロール良好（血圧140/90mmHg未満）な高血圧者の年齢調整割合は、1999/2000年の32％から2013/14年の54％まで上昇傾向にあったが、2015/16年から減少傾向に転じ、2017/18年には44％まで低下した。論文では、2015/16年から血圧コントロールが悪化した原因として、2014年に米国の高血圧ガイドライン（JNC8）2）が改訂された際に、降圧目標が引き上げられたことを挙げている。また、2015年にSPRINT試験3）の成績が発表され、2017年に米国のACC/AHAガイドライン4）が降圧目標を引き下げたことから、2019年以降の血圧コントロール状況は改善するであろうとも予測している。　米国でみられた一時的な血圧コントロール悪化から、われわれは何を学ぶべきであろうか。JNC8が出版された当時、収縮期血圧130mmHg未満を目標とする厳格降圧の効果を検討した無作為化比較試験の成績は少なく、厳格降圧が脳心血管病を予防する可能性が示唆されていたものの統計学的有意差までは得られていなかった5,6）。一方、一部の観察研究からJカーブ現象（つまり治療中の血圧が低いと脳心血管病が増加する現象）が報告されていたこともあり、JNC8の降圧目標は引き上げられた3）。当時を振り返ってみると、エビデンスレベルの高い無作為化比較試験において厳格降圧が害をもたらす根拠はなかったので、観察研究を根拠に降圧目標を引き上げたのは適切な判断でなかったのかもしれない。ガイドラインの推奨ひとつで、国民の血圧コントロールを悪化させ、脳心血管病を増加させるような事態に陥る可能性があることを考えると、ガイドラインはその時点のエビデンスを包括的かつ公正に評価して作成される必要があると考えられる。私が執筆委員・システマティックレビュー（SR）サポートチームを務めさせていただいた高血圧治療ガイドライン20197）では、SRに基づいて透明性の高い推奨決定がなされた。今後発行されるガイドラインにおいても最新のエビデンスに基づいた公正な推奨を発信してゆくことが大切であると考えられる。文献1）Muntner P, et al. JAMA. 2020;324:1190-1200.2）James PA, et al. JAMA. 2014;311:507-520.3）SPRINT Research Group. N Engl J Med. 2015;373:2103-2116.4）Whelton PK, et al. Hypertension. 2018;71:e13-e115.5）ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010;362:1575-1585.6）SPS3 Study Group. Lancet. 2013;382:507-515.7）日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会編. 高血圧治療ガイドライン2019. 日本高血圧学会;2019.

　18～45歳の青壮年者においても、血圧上昇が脳心血管病をわずかに増大させるとする観察研究のメタ解析の結果がBMJ誌に報告された1）。論文の中では古い血圧分類が用いられているが、120/80mmHg未満に対して、120～129/80～84mmHgにおいて1.19倍、130～139/85～89mmHgにおいて1.35倍、140～159/90～99mmHgのI度高血圧において1.92倍、160/100mmHg以上のII～III度高血圧において3.15倍脳心血管病のリスクが上昇していた。しかし、絶対リスクが低いため、1例の脳心血管病を予防するために降圧治療しなくてはならない人数（number needed to treat：NNT）の推定値は、120～129/80～84mmHgにおいて2,672人、130～139/85～89mmHgにおいて1,450人、I度高血圧において552人、II～III度高血圧において236人と、高リスク者を治療する場合に比べて非常に大きかった。つまり、低リスク者において1例の脳心血管病を予防するために必要な医療費（薬剤費）は、高リスク者のそれよりも非常に高額になる（つまり費用対効果が悪い）ことがわかる。　社会全体でみると、高リスク者を優先して治療していく（つまり低リスク者の治療を後回しにする）ことにより、限られた資源（医療費など）の中で効率よく脳心血管病を予防していくことが可能となる2）。一方、個人の立場に立つと、血圧が高めの低リスク者であっても、正常血圧の同年代の方に比べると脳心血管リスクが高いわけであるから、高リスク者と同じように降圧治療を受けたいと考える方も多いであろう。　『高血圧治療ガイドライン2019』3）では、高リスクの高値血圧（130～139/80～89mmHg）において非薬物療法で十分な効果が得られない場合に薬物療法を推奨する一方、低・中等リスクにおける薬物療法は推奨していない。これらの推奨の背景にも、限られた資源の中で効率よく脳心血管病を予防したいという考えがある。　SPRINT試験4）の結果発表後、降圧目標が徐々に引き下げられつつある現在、低リスク者についてどこまで薬物療法の適応を広げるかについては、費用対効果などを考えながら社会全体で議論していく必要があろう。

　非糖尿病高血圧症患者の降圧治療第1選択薬について、英国の臨床ガイドラインでは、カルシウム拮抗薬（CCB）は55歳以上の患者と黒人（アフリカ系、アフリカ-カリブ系など）に、アンジオテンシン変換酵素阻害薬/アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ACEI/ARB）は55歳未満の非黒人に推奨されている。しかし、英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のSarah-Jo Sinnott氏らによる同国プライマリケア患者を対象としたコホート試験の結果、非黒人患者におけるCCBの新規使用者とACEI/ARBの新規使用者における降圧の程度は、55歳未満群と55歳以上群で同等であることが示された。また、黒人患者については、CCB投与群の降圧効果がACEI/ARB投与群と比べて数値的には大きかったが、信頼区間（CI）値は両群間で重複していたことも示された。著者は、「今回の結果は、最近の英国の臨床ガイドラインに基づき選択した第1選択薬では、大幅な血圧低下には結び付かないことを示唆するものであった」とまとめている。BMJ誌2020年11月18日号掲載の報告。12、26、52週後の収縮期血圧値の変化を比較　研究グループは、英国臨床ガイドラインに基づく推奨降圧薬が、最近の日常診療における降圧に結び付いているかを調べるため観察コホート試験を行った。英国プライマリケア診療所を通じて2007年1月1日～2017年12月31日に、新規に降圧薬（CCB、ACEI/ARB、サイアザイド系利尿薬）の処方を受けた患者を対象とした。　主要アウトカムは、ベースラインから12、26、52週後の収縮期血圧値の変化で、ACEI/ARB群vs.CCB群について、年齢（55歳未満、または以上）、人種（黒人またはそれ以外）で層別化し比較した。2次解析では、CCB群vs.サイアザイド系利尿薬群の新規使用者群の比較も行った。　ネガティブなアウトカム（帯状疱疹の発症など）を用いて、残余交絡因子を検出するとともに、一連の肯定的なアウトカム（期待される薬物効果など）を用いて、試験デザインが期待される関連性を特定できるかを判定した。ACEI/ARB服用約8万8,000例、CCB約6万7,000例、利尿薬約2万2,000例を追跡　52週のフォローアップに包含された各薬剤の新規使用者は、ACEI/ARBが8万7,440例、CCBは6万7,274例、サイアザイド系利尿薬は2万2,040例だった（新規使用者1例当たりの血圧測定回数は4回［IQR：2～6］）。　非糖尿病・非黒人・55歳未満の患者について、CCB群の収縮期血圧の低下幅はACEI/ARB群よりも大きく相対差で1.69mmHg（99％CI：－2.52～－0.86）だった。また、55歳以上の患者の同低下幅は0.40mmHg（－0.98～0.18）だった。　非糖尿病・非黒人について6つの年齢群別で見たサブグループ解析では、CCB群がACEI/ARB群より収縮期血圧値の減少幅が大きかったのは、75歳以上群のみだった。　非糖尿病患者において、12週後のCCB群とACEI/ARB群の収縮期血圧値の減少幅の差は、黒人群では－2.15mmHg（99％CI：－6.17～1.87）、非黒人では－0.98mmHg（－1.49～－0.47）と、いずれもCCB群でACEI/ARB群より減少幅が大きかった。

第25回　「ミオコールスプレー」の名称の由来は？販売名ミオコール®スプレー0.3mg一般名（和名［命名法］）ニトログリセリン効能又は効果狭心症発作の寛解用法及び用量通常、成人には、1回1噴霧（ニトログリセリンとして0.3mg）を舌下に投与する。なお、効果不十分の場合は1噴霧を追加投与する。警告内容とその理由該当しない禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）1.重篤な低血圧又は心原性ショックのある患者［血管拡張作用により更に血圧を低下させ、症状を悪化させるおそれがある。］2.閉塞隅角緑内障の患者［眼圧を上昇させるおそれがある。］3.頭部外傷又は脳出血のある患者［頭蓋内圧を上昇させるおそれがある。］4.高度な貧血のある患者［血圧低下により貧血症状（めまい、立ちくらみ等）を悪化させるおそれがある。］5.硝酸・亜硝酸エステル系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者6.ホスホジエステラーゼ5阻害作用を有する薬剤（シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル）又はグアニル酸シクラーゼ刺激作用を有する薬剤（リオシグアト）を投与中の患者［本剤とこれらの薬剤との併用により降圧作用が増強され、過度に血圧を低下させることがある。※本内容は2020年11月11日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2014年11月改訂（第10版）医薬品インタビューフォーム「ミオコール®スプレー0.3mg」2）トーアエイヨー：製品情報

2つの心保護作用で心不全の悪化を防ぐ「エンレスト錠50mg/100mg/200mg」今回は、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）「サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物（商品名：エンレスト錠50mg/100mg/200mg、製造販売元：ノバルティスファーマ）」を紹介します。本剤は、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン（RAA系）の抑制作用と、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）系の増強作用を併せ持つことで、心不全の進行を抑えます。＜効能・効果＞本剤は、慢性心不全（慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る）の適応で、2020年6月29日に承認され、2020年8月26日より発売されています。※また、2021年9月、100mg・200mg錠に「高血圧症」の適応が追加されました。＜用法・用量＞《慢性心不全》通常、成人にはサクビトリルバルサルタンとして1回50mgを開始用量として、1日2回経口投与します。忍容性が認められる場合は、2～4週間の間隔で段階的に1回200mgまで増量します。忍容性に応じて適宜減量しますが、1回投与量は50mg、100mg、200mgとし、いずれにおいても1日2回投与です。なお、本剤は、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）から切り替えて投与します。※《高血圧症》通常、成人にはサクビトリルバルサルタンとして1回200mgを1日1回経口投与します。年齢、症状により適宜増減しますが、最大投与量は1日1回400mgです。なお、本剤の投与により過度な血圧低下の恐れなどがあり、原則、高血圧治療の第一選択薬としては使えません。＜安全性＞慢性心不全患者を対象とした国内および海外の第III相臨床試験において、調査症例4,314例中966例（22.4％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、低血圧448例（10.4％）、高カリウム血症201例（4.7％）、腎機能障害124例（2.9％）、咳嗽67例（1.6％）、浮動性めまい63例（1.5％）、腎不全34例（0.8％）、心不全31例（0.7％）、起立性低血圧31例（0.7％）でした（承認時）。なお、重大な副作用として、血管浮腫（0.2％）、腎機能障害（2.9％）、腎不全（0.8％）、低血圧（10.4％）、高カリウム血症（4.7％）、ショック（0.1％未満）、失神（0.2％）、意識消失（0.1％未満）、間質性肺炎（0.1％未満）、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少、低血糖、横紋筋融解症、中毒性表皮壊死融解症（TEN）、Stevens-Johnson症候群、多形紅斑、天疱瘡、類天疱瘡、肝炎（いずれも頻度不明）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、心臓の負担を減らし血圧を下げる作用によって、心不全の悪化を抑えます。2.血圧が下がることで、めまいやふらつきが現れることがあるので、高所での作業、自動車の運転などの危険を伴う機械を操作する場合には注意してください。3.唇・まぶた・舌・口の中・顔・首が急に腫れる、喉がつまる感じ、息苦しい、声が出にくいなどの症状が現れた場合は、すぐに連絡してください。4.体のしびれ、脱力感、吐き気、嘔吐などの症状が現れた場合、体内のカリウム値が高くなっている可能性があるので、すぐにご相談ください。＜Shimo's eyes＞心不全が進行すると、心臓のポンプ機能が低下して循環血液量が減少し、これを補うためにレニン・アンジオテンシン・アルドステロン（RAA）系と心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）系の働きが亢進します。そして、その状態が続くと心臓に負担がかかり、心不全がさらに悪化するという悪循環に陥ります。本剤の有効成分はサクビトリルおよびバルサルタンですが、いわゆる配合薬ではなく、サクビトリルとバルサルタンを1対1のモル比で含む医薬品であり、経口投与後に速やかにサクビトリルとバルサルタンに解離します。サクビトリルは、ANPを不活化するネプリライシン（NEP）を阻害してANP系を増強し、心室肥大の抑制や抗線維化などの心保護作用をもたらします。しかし、NEPはアンジオテンシンII（AII）の不活化作用も有するため、阻害されるとRAA系の働きを強めてしまいます。そこで、本剤はサクビトリルとバルサルタン（ARB）を組み合わせることでRAA系を抑え、心保護作用と降圧作用を得ることができる薬剤となり、すでに欧米を含む世界100ヵ国以上で承認されています。初回投与時は、ACE阻害薬またはARBから切り替えて使用します。ただし、ACE阻害薬との併用は血管浮腫が現れる恐れがあるため禁忌であり、ACE阻害薬から切り替える、もしくは本剤からACE阻害薬に切り替える場合は、少なくとも36時間空ける必要があります。初期投与量は50mgから開始して、忍容性を確認しながら維持量まで増量します。増量時の注意点として、50mg錠は100mg錠・200mg錠との生物学的同等性が確認されていないため、100mg以上の投与量の場合では50mg錠を使用することはできません。また、1回50mgから100mgへ増量時の基準として、（1）症候性低血圧がなく、収縮期血圧が95mmHg以上、（2）血清カリウム値5.4mEq/L以下、（3）eGFR 30mL/min/1.73m2以上かつeGFR低下率35％以下が示されています。注意すべき副作用として、本剤のブラジキニン分解阻害作用による血管浮腫、脱水（ナトリウム利尿）などがあります。臨床試験での発現頻度は低いものの、重症化すると生命を脅かす可能性がありますので、十分に注意して経過を観察しましょう。※2021年9月、添付文書改訂に伴い一部内容の修正を行いました。参考1）PMDA 添付文書　エンレスト錠50mg／エンレスト錠100mg／エンレスト錠200mg

　米国・ニューヨークのマクマスター大学のSukrit Narulaらは、PURE（Prospective Urban Rural Epidemiology）試験のサブ解析から、血漿ACE2濃度が心血管疾患の新規バイオマーカーになることを報告した1）。周知のようにACE2は、古典的なレニン・アンジオテンシン系の降圧系のcounterpartとされるkey enzymeである。新型コロナウイルスであるSARS-CoV-2が、標的である肺胞上皮細胞に感染する際に、細胞表面にあるACE2を受容体として、ウイルス表面のスパイクタンパクと結合することが知られている。降って湧いたようなCOVID-19のパンデミックにより、にわかに注目を浴びているACE2であるが、本研究によりますます注目を浴びることになるのではないか。　Narulaらの解析によると、血漿ACE2濃度の上昇は、全死亡、心血管死亡、非心血管死亡と関係している。さらに、心不全、心筋梗塞、脳卒中、糖尿病の罹患率の上昇にも関係しており、年齢、性別、人種といったtraditional cardiac risk factorとは独立している。ここまで幅広い疾病に独立して関与しているとすると、あたかも人の運命を決定する「X因子」そのものであるかのようで、にわかには信じることができない。COVID-19でも、人種による致命率の差を説明する「X因子」の存在がささやかれていることから、一般人にも話題性が高いだろう。COVID-19とRA系阻害薬、高血圧との関係が取り沙汰されていることで、本研究でも降圧薬使用とACE2濃度との関係について検討されている（Supplementary Figure 1）。幸か不幸か、ACE阻害薬、ARB、β遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬のいずれの使用についても、有意差はつかなかった。血漿ACE2濃度は、血漿ACE2活性と同一であるとされるが、肺胞上皮細胞での受容体量との関係は不明である1）。したがって、単純にSARS-CoV-2の感染成立との関係を論ずることはできない。　COVID-19の「X因子」については、本年Gene誌に本邦のYamamotoらが、ACE遺伝子のI（挿入）/D（欠失）多型であるとする論文を発表している2）。欧米人と日本人で、ACE遺伝子多型に人種差があることで、COVID-19の致命率の差を説明できるのではないかと報告している。欧州の集団はアジアの集団よりもACE II遺伝子型頻度が低く、一方、高い有病率とCOVID-19による死亡率を有していた。何を隠そう、ACE遺伝子多型に人種差があることを、初めて報告したのは本稿の筆者である3）。自分の25年前の研究とこのように再会することになるとは、正直不思議な思いである。

　痒みなどのアレルギー症状や喘息発作、片頭痛発作など、特定の時間に症状が出やすい疾患では、日内リズムや薬物の時間薬理学的特徴に応じて薬剤の服用タイミングが設定されることがあります。血圧にも日内変動がありますが、こうした時間治療（chronotherapy）は高血圧に対しても有用なのでしょうか。今回は、降圧薬の服用タイミングと心血管イベントについて検討したHygia Chronotherapy Trial1）を紹介します。対象は、スペイン在住の18歳以上の白人で、普段は日中に活動して夜間は就寝し、1剤以上の降圧薬を服用している高血圧患者1万9,084例（男性1万614例、女性約8,470例、平均年齢60.5歳）です。夜勤のある人やほかの人種では結果が変わるかもしれない点には注意が必要です。降圧薬を就寝時に服用する群9,552例、起床時に服用する群9,532例に分け、中央値6.3年追跡しています。ランダム化の方法は厳密には本文からは読み取れませんが、結果的に振り分けられたベースラインでの群間の特徴は似通っているため、おおむね平等な比較とみてよいかと思います。試験期間を通して定期的な血圧測定を行い、さらに年に1回は2日間にわたり携帯型の自動血圧計を装着して、自由行動下の24時間血圧も測定しています。服用薬の内訳は、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）、ACE阻害薬、Ca拮抗薬、β遮断薬、利尿薬で、評価者のみを盲検化するPROBE（Prospective Randomised Open Blinded-Endpoint）法を用いて評価しています。アウトカムは、主要なCVDイベント（CVDによる死亡、心筋梗塞、冠動脈再建術、心不全、脳卒中）の発生でした。医師と患者のいずれも治療内容を知っているためバイアスは避けられませんが、実臨床に近いセッティングともいえるでしょう。判断に揺らぎが出やすいアウトカムだと評価者の判断が影響を受けかねませんが、心筋梗塞や死亡など明確な場合は問題になりづらいと思われます。結果としては、追跡調査期間中に、1,752例で主要なCVDイベントがあり、就寝時服薬群の起床時服薬群と比較してのハザード比は次のとおりでした。 心血管イベントの複合エンドポイント　0.55（95％信頼区間[CI]： 0.50-0.61） 心血管死亡　0.44（95％CI：0.34～0.56） 心筋梗塞　0.66（95％CI：0.52～0.84） 冠動脈再建術　0.60（95％CI：0.47～0.75） 心不全　0.58（95％CI：0.49～0.70） 脳卒中　0.51（95％CI：0.41～0.63）降圧薬を起床時に服用した群と比べて、就寝時に服用した群では、心血管死亡リスクは56％、心筋梗塞リスクは34％、血行再建術の施行リスクは40％、心不全リスクは42％、脳卒中リスクは49％、これらのイベントを併せた複合アウトカムの発症リスクは45％と、それぞれ有意に低いという結果でした。これらの結果は、性別や年齢、糖尿病や腎臓病といったリスク因子の有無にかかわらず一貫しています。就寝時服薬群は24時間血圧で夜間の血圧が低下本文では著者らは相対ハザード比のみを報告し、絶対リスク減少率（ARR）や必要治療数（NNT）を報告していませんでしたが、批判を受けたためコメント欄に補足する形で各アウトカムのARRとNNTを追記しています。それによると、全CVDイベントは起床時服用群で1,566、就寝時服用群で888、ARRは 7.08（95％CI：6.13～8.02）、NNTは14.13（95％CI：12.46～16.30）でした。24時間血圧の測定値からも、就寝時服用群では睡眠中の血圧値が有意に低いこともわかっており、心筋梗塞や脳卒中のリスク因子である夜間高血圧の改善が結果に寄与したのではないかと仮説が述べられています。現時点では高血圧症診療ガイドラインに服用タイミングについて明確な言及はありませんが、就寝時の処方が増えてもおかしくない結果ではないでしょうか。もちろん、夜間の血圧が昼間に比べ20％以上低くなるようなextreme-dipper型などでは注意が必要です。利尿薬を夜に服用することを避けたいという患者さんもいれば、一部のCa拮抗薬は朝食後服用となっているものもあります。そうした個別の事情を踏まえつつ、用法提案の1つの選択肢として覚えておいて損はないかと思います。1）Hermida RC, et al. Eur Heart J. 2019; ehz754.

第1回　【妊娠中】解熱鎮痛薬・抗菌薬・抗インフルエンザ薬第2回　【妊娠中】抗てんかん薬・抗うつ薬・麻酔薬第3回　【妊娠中】β刺激薬・チアマゾール・レボチロキシン第4回　【妊娠中】経口血糖降下薬・ワルファリン・制酸薬第5回　【妊娠中】抗リウマチ薬・抗アレルギー薬・タクロリムス外用薬第6回　【妊娠中】漢方薬・CT,MRI検査・悪性疾患の治療方針第7回　【授乳中】解熱鎮痛薬・抗菌薬・抗ウイルス薬第8回　【授乳中】抗てんかん薬・向精神薬・全身麻酔第9回　【授乳中】胃腸薬・降圧薬・抗アレルギー薬第10回 【授乳中】ステロイド・乳腺炎への対処・造影検査後の授乳再開 臨床では妊娠中・授乳中であっても薬が必要な場面は多いもの。ですが、薬剤の添付文書を見ると妊婦や授乳婦への処方は禁忌や注意ばかり。必要な治療を行うために、何なら使ってもいいのでしょうか？臨床医アンケートで集めた実際の症例をベースとした30のQ&Aで、妊娠中・授乳中の処方の疑問を解決します。産科医・総合診療医の水谷先生が、実臨床で使える、薬剤選択の基準の考え方、そして実際の処方案を提示します。第1回　【妊娠中】解熱鎮痛薬・抗菌薬・抗インフルエンザ薬臨床医アンケートで集めた妊婦・授乳婦への処方の疑問を症例ベースで解説・解決していきます。初回は、妊娠中の解熱鎮痛薬、抗菌薬、抗インフルエンザ薬の選択についてです。明日から使える内容をぜひチェックしてください。第2回　【妊娠中】抗てんかん薬・抗うつ薬・麻酔薬妊娠を機に服薬を自己中断してしまう患者は少なくありません。そして症状の悪化とともに受診することはよくあります。今回は抗てんかん薬、抗うつ薬の自己中断症例から妊娠中の薬剤選択について解説します。緊急手術時に必須の麻酔薬の処方についても必見です。第3回　【妊娠中】β刺激薬・チアマゾール・レボチロキシン喘息は妊娠によって症状の軽快・不変・増悪いずれの経過もとりえます。悪化した場合にβ刺激薬やステロイド吸入など一般的な処方が可能のか？甲状腺関連の疾患では妊娠の希望に応じて、バセドウ病患者はチアマゾールを継続していいのか？橋本病ではレボチロキシンを変更すべきなのか？といった実臨床で遭遇する疑問を解決します。第4回　【妊娠中】経口血糖降下薬・ワルファリン・制酸薬今回のクエスチョンは弁置換術既往の妊婦の抗凝固薬選択。ワルファリンからヘパリンへの変更は適切なのでしょうか？降圧薬の選択では妊娠週数に応じて使用可能な薬剤が変わる点を必ず押さえましょう！そのほか、妊娠中の内視鏡検査の可否とその判断、2型糖尿病の薬剤選択についても取り上げます。2型糖尿病管理は、薬剤選択とともに血糖管理目標についてもチェックしてください。第5回　【妊娠中】抗リウマチ薬・抗アレルギー薬・タクロリムス外用薬膠原病があっても妊娠を継続するにはどのような薬剤選択が必要なのでしょうか？メトトレキサートや抗リウマチ薬の処方変更について解説します。花粉症症状に対する抗アレルギー薬処方、アトピー性皮膚炎へのタクロリムス外用薬の継続可否など、臨床で頻用される薬剤についての解説もお見逃しなく。第6回　【妊娠中】漢方薬・CT,MRI検査・悪性疾患の治療方針妊娠中に漢方薬を希望する患者は多いですが、どういうときに漢方薬を使用すべきなのでしょうか？上気道炎事例を入り口に、妊婦のよくある症状に対する漢方薬の処方について解説します。CTやMRIの適応判断に必要な放射線量や妊娠週数に応じたリスクを押さえ、がん治療については永久不妊リスクのある治療をチェックしておきましょう。第7回　【授乳中】解熱鎮痛薬・抗菌薬・抗ウイルス薬今回から授乳中の処方に関する質問を取り上げます。授乳中処方のポイントはRID（相対的乳児投与量）とM/P比（母乳/母体濃度比）。この2つの概念を理解して乳児への影響を適切に検討できるようになりましょう。今回取り上げるのは、解熱鎮痛薬、抗菌薬、抗インフルエンザ薬といった日常診療に必要不可欠な薬剤。インフルエンザについては、推奨される薬剤はもちろん、家庭内での感染予防に対する考え方なども必見です。第8回　【授乳中】抗てんかん薬・向精神薬・全身麻酔ほとんどの母親は服薬中も授乳継続を希望します。多くの薬剤は添付文書上で授乳中止が推奨されていますが、実は授乳を中断しなくてはならないケースはあまり多くありません。育児疲労が増悪因子になりやすい、てんかんや精神疾患について取り上げ、こうした場合の対応を解説します。治療と母乳育児を継続するための、薬剤以外のサポートについても押さえておきましょう。第9回　【授乳中】胃腸薬・降圧薬・抗アレルギー薬授乳中の処方で気を付けるべきは、薬剤の児への移行だけではありません。見落としがちなのが、乳汁分泌の促進・抑制をする薬剤があるということ。症例ベースのQ&Aで、胃腸薬、降圧薬、抗アレルギー薬など日ごろよく処方する薬の注意点を解説していきます。OTC薬で気を付けるべき薬剤やピロリ菌除菌の可否なども押さえておきましょう。第10回　【授乳中】ステロイド・乳腺炎への対処・造影検査後の授乳再開ステロイド全身投与で議論になるのは児の副腎抑制と授乳間隔。どちらも闇雲に恐れる必要はありません。乳腺炎については、投与可能な薬剤だけでなく再発を予防するための知識を押さえておきましょう。造影剤使用後の授乳再開については日米での見解の違いを臨床に活かすための知識を伝授します。

　今回は、新しく担当することになった在宅患者さんの処方薬を整理した事例を紹介します。患者さんとの面談で、どのような経緯があって処方された薬剤なのかをよく確認してみると、減薬のヒントを見つけられることが多々あります。漫然処方を解消するためにも、薬剤師がヒアリングして情報収集することは非常に重要です。患者情報90歳、女性（個人在宅）基礎疾患高血圧症介護度要支援2既往歴半年前に血便あり（精査なし）訪問診療の間隔2週間に1回介護サービスの利用週1回、通所介護在宅訪問開始の理由前任の薬局が閉局したため、当薬局で引き継いだ。備考過去に降圧薬を後発医薬品に変更して血圧が上昇したことがあり、降圧薬は先発医薬品がいいというこだわりがある。処方内容1.アムロジピン錠5mg 1錠 分1 朝食後2.カンデサルタン シレキセチル錠8mg 1錠 分1 朝食後3.クエン酸第一鉄ナトリウム錠50mg 1錠 分1 朝食後4.クロチアゼパム錠5mg 1錠 分1 就寝前5.ファモチジン錠20mg 2錠 分2 朝夕食後6.ジフェニドール塩酸塩錠25mg 3錠 分3 毎食後7.ビフィズス菌製剤散 3g 分3 毎食後本症例のポイントこの患者さんは長年訪問診療を利用していましたが、前任の薬局が閉局したため、当薬局で引き継ぐことになりました。ご高齢者の独居ということで、これらの薬剤をしっかりと服用できているかどうか確認が必須だと考えました。初回訪問時に服薬管理状況と残薬を確認したところ、薬剤はピルケースに1週間分をセットしてご自身で管理されていました。しかし、降圧薬は飲み忘れなく服薬しているものの、他の薬剤は自己調節していました。服用理由は曖昧で、効果も評価もされないまま飲み続けていることもわかりました。そこで、患者さんとの面談で、各薬剤が処方された経緯や服薬状況、残薬を確認し、整理してみると下表のようになりました。画像を拡大するこのように、症状や処方の経緯、薬に対する考え方を聴取しました。減らせる薬剤があれば減らしたいという患者さんの想いも確認し、医師に処方整理を提案することにしました。処方提案と経過医師に、トレーシングレポートで残薬の状況と現在の服用状況を報告しました。ファモチジンとジフェニドールについては、服用していなくても症状が出ていないことから中止を提案し、クエン酸第一鉄ナトリウムについては一度血液検査をして貧血項目および血清鉄やフェリチン、総鉄結合能（TIBC）の評価を行うことを提案しました。医師より返事があり、ファモチジンとジフェニドールは中止の承認を得ることができ、クエン酸第一鉄ナトリウムについては採血して評価をするという返答がありました。患者さんからは、薬剤師に相談したことで薬剤数が減り、服薬の煩雑さが軽減されて良かったと喜んでもらえました。現在は降圧薬のみ定期内服しており、クロチアゼパム錠とビフィズス菌製剤散を頓用で継続しています。服薬アドヒアランスは維持できていて、経過も安定しています。

　青壮年（18～45歳）の高血圧は、後年の心血管イベントリスクを、わずかだが増大する可能性があることが、中国・広東省人民医院のDongling Luo氏らによるシステマティックレビューとメタ解析の結果、示された。高血圧と心血管リスクの関連性は長期にわたり認識されている。しかし研究グループは、大半のアウトカム研究対象集団に包含されているのは中年以上の世代であり、また青壮年における高血圧症の有病率が上昇しているとして本検討を行った。結果を踏まえて著者は、「降圧のエビデンスは限定的であることから、積極的介入には注意が必要であり、さらなる検討が必要だ」とまとめている。BMJ誌2020年9月9日号掲載の報告。17試験・450万人についてシステマティックレビューとメタ解析で検討　高血圧症の青壮年における心血管イベントの将来リスクを評価し定量化する本検討は、発刊から2020年3月6日までのMedline、Embase、Web of Scienceを検索して行われた。　ランダム効果モデルを用いて相対リスクをプールし、95％信頼区間（CI）とともに示し、絶対リスク差を算出した。血圧と個々人のアウトカム間の用量反応関係を、制限付き3次スプラインモデルにより評価した。　試験選択の適格基準は、血圧が上昇した18～45歳成人の有害アウトカムを調査した試験とした。　主要試験アウトカムは、総計の心血管イベントの複合。副次アウトカムは、冠動脈疾患、脳卒中および全死因死亡であった。　解析には、17の観察コホート試験に参加した約450万人の青壮年が包含された。平均追跡期間は14.7年であった。心血管イベントリスクは血圧高値ほど増大　正常血圧群の青壮年は至適血圧群と比較して、心血管イベントリスクが増大した（相対リスク：1.19、95％CI：1.08～1.31、1,000人年当たりリスク差：0.37、95％CI：0.16～0.61）。　血圧値の分類と心血管イベントリスク増加との間に、段階的かつ漸進性の関連がみられた。正常高値血圧群では相対リスク1.35（95％CI：1.22～1.49）、1,000人年当たりリスク差0.69（95％CI：0.43～0.97）、I度高血圧群では相対リスク1.92（1.68～2.19）、リスク差1.81（1.34～2.34）、II度高血圧群では相対リスク3.15（2.31～4.29）、リスク差4.24（2.58～6.48）であった。　同様の結果は冠動脈疾患と脳卒中についても観察された。　概して、血圧上昇に関連する心血管イベントの人口寄与割合は23.8％（95％CI：17.9～28.8）であった。心血管イベント1件を予防するために1年間に必要となる治療数は、正常血圧群では2,672（95％CI：1,639～6,250）、正常高値血圧群では1,450（1,031～2,326）、I度高血圧群では552（427～746）、II度高血圧群では236（154～388）と推算された。

　米国成人集団を代表するよう補正された一連の横断的調査の結果、血圧コントロール良好者の割合は、1999/2000年～2007/08年にかけては増加していたが、2007/08年～2013/14年は有意な変化はみられず、2013/14年以降は減少傾向にあることが明らかにされた。血圧コントロールは心血管疾患を減少することから、米国・アラバマ大学のPaul Muntner氏らは、過去20年間（1999/2000年～2017/18年）の高血圧の米国成人におけるコントロール状況の変化を調べる検討を行った。JAMA誌オンライン版2020年9月9日号掲載の報告。「全米国民健康・栄養調査」の10回分のデータを解析　検討は、米国成人を代表するよう重み付けされた「全米国民健康・栄養調査」の逐次横断研究の、1999/2000年～2017/18年の10回分のデータを用いて行われた。　同データから、高血圧症（収縮期140mmHg以上、拡張期90mmHg以上と定義）を有するか、降圧薬の使用歴のある18歳以上1万8,262例を包含して解析を行った。最終データの収集は2018年。　平均血圧を3回測定にて算出し、血圧コントロールの主要アウトカムは、収縮期血圧140mmHg未満、拡張期血圧90mmHg未満と定義した。　解析に包含されたのは5万1,761例であった。平均（SD）年齢は48（19）歳、2万5,939例（50.1％）が女性、人種による内訳は、白人43.2％、黒人21.6％、アジア系5.3％、ヒスパニック系26.1％であった。2013/14年以降、血圧コントロール良好者の比率は低下の傾向　高血圧と定義された成人1万8,262例において、血圧コントロール良好者の年齢補正後推定割合は、1999/2000年の31.8％（95％信頼区間[CI]：26.9～36.7）から2007/08年は48.5％（45.5～51.5）へと増加していた（傾向のp＜0.001）。その後は安定的に推移し、2013/14年は53.8％（48.7～59.0）であったが（傾向のp＝0.14）、以降は低下し、2017/18年は43.7％（40.2～47.2）であった（傾向のp＝0.003）。　2015～18年の血圧コントロール良好者の割合を年齢群別に見ると、18～44歳群と比較して、45～64歳群はより多い傾向が（49.7％ vs.36.7％、多変量補正後有病率比：1.18［95％CI：1.02～1.37］）、75歳以上群はより少ないことが推定された（37.3％ vs.36.7％、0.81［0.65～0.97］）。人種別に見ると、非ヒスパニック黒人は、白人と比べて血圧コントロール良好者の割合が低い傾向が高いと推定された（41.5％ vs.48.2％、0.88［0.81～0.96］）。　血圧コントロール良好者の割合は、民間保険（48.2％）、メディケア（53.4％）、メディケア・メディケイド以外の政府系健康保険（43.2％）の加入者で多く、一方で健康保険未加入者（24.2％）は少ない傾向がみられた（多変量補正後有病率比はそれぞれ1.40［95％CI：1.08～1.80］、1.47［1.15～1.89］、1.36［1.04～1.76］）。　また、かかりつけ医療施設（usual health care facility）を持つ集団のほうが、持たない集団と比べて血圧コントロール良好者の割合が多い傾向がみられた（48.4％ vs.26.5％、多変量補正後有病率比：1.48［95％CI：1.13～1.94］）。また、過去1年間に医療サービスを利用した群のほうが、利用しなかった群と比べて血圧コントロール良好者の割合が多い傾向がみられた（49.1％ vs.8.0％、5.23［2.88～9.49］）。

　COVID-19を巡っては、さまざまなエビデンスが日々蓄積されつつある。国内外における論文発表も膨大な数に上るが、時の検証を待つ猶予はなく、「現段階では」と前置きしつつ、その時点における最善策をトライアンドエラーで推し進めていくしかない。日本高血圧学会が8月29日に開催したwebシンポジウム「高血圧×COVID-19白熱みらい討論」では、高血圧治療に取り組むパネリストらが最新知見を踏まえた“new normal”の治療の在り方について活発な議論を交わした。高血圧はCOVID-19重症化リスク因子か　パネリストの田中 正巳氏（慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科）は、高血圧とCOVID-19 重篤化の関係について、米・中・伊から報告された計9本の研究論文のレビュー結果を紹介した。論文は、いずれも同国におけるCOVID-19患者と年齢を一致させた一般人口の高血圧有病率を比較したもの。それによると、重症例においては軽症例と比べて高血圧の有病率が高く、死亡例でも生存例と比べて有病率が高いとの報告が多かったという。ただし、検討した論文9本（すべて観察研究）のうち7本は単変量解析の結果であり、交絡因子で調整した多変量解析でもリスクと示されたのは2本に留まり、ほか2本では高血圧による重症化リスクは多変量解析で否定されている。田中氏は、「今回のレビューについて見るかぎりでは、高血圧がCOVID-19患者の重症化リスクであることを示す明確な疫学的エビデンスはないと結論される」と述べた。　一方で、米国疾病予防管理センター（CDC）が6月25日、COVID-19感染時の重症化リスクに関するガイドラインを更新し、高血圧が重症化リスクの一因であることが明示された。これについて、パネリストの浅山 敬氏（帝京大学医学部衛生学公衆衛生学講座）は、「ガイドラインを詳細に見ると、“mixed evidence（異なる結論を示す論文が混在）”とある。つまり、改訂の根拠となった文献は、いずれも高血圧の有病率を算出したり、その粗結果を統合（メタアナリシス）したりしているが、多変量解析で明らかに有意との報告はない」と説明。その上で、「現時点では高血圧そのものが重症化リスクを高めるというエビデンスは乏しい。ただし、高血圧患者には高齢者が多く、明らかなリスク因子を有する者も多い。そうした点で、高血圧患者には十分な注意が必要」と述べた。降圧薬は感染リスクを高めるのか　高血圧治療を行う上で、降圧薬（ACE阻害薬、ARB）の使用とCOVID-19との関係が注目されている。山本 浩一氏（大阪大学医学部老年・腎臓内科学）によれば、SARS-CoV-2は気道や腸管等のACE2発現細胞を介して生体内に侵入することが明らかになっている。山本氏は、「これまでの研究では、COVID-19の病態モデルにおいてACE2活性が低下し、RA系阻害薬がそれを回復させることが報告されている。ACE2の多面的作用に注目すべき」と述べた。これに関連し、パネリストの岸 拓弥氏（国際医療福祉大学大学院医学研究科）が国外の研究結果を紹介。それによると、イタリアの臨床研究1)ではRA系阻害薬を含むその他の降圧薬（Ca拮抗薬、β遮断薬、利尿薬全般）について、性別や年齢で調整しても大きな影響は見られないという。一方、ニューヨークからの報告2)でも同様に感染・重症化リスクを増悪させていない。岸氏は、「これらのエビデンスを踏まえると、現状の後ろ向き研究ではあるが、RA系阻害薬や降圧薬の使用は問題ない」との認識を示した。COVID-19重症化の陰に「血栓」の存在　パネリストの茂木 正樹氏（愛媛大学大学院医学系研究科薬理学）は、COVID-19が心血管系に及ぼす影響について解説した。COVID-19の主な合併症として挙げられるのは、静脈血栓症、急性虚血性障害、脳梗塞、心筋障害、川崎病様症候群、サイトカイン放出症候群などである。SARS-CoV-2はサイトカインストームにより炎症細胞の過活性化を起こし、正常な細胞への攻撃、さらには間接的に血管内皮を傷害する。ウイルスが直接内皮細胞に侵入し、内皮の炎症（線溶系低下、トロンビン産生増加）、アポトーシスにより血栓が誘導されると考えられる。また、SARS-CoV-2は血小板活性を増強することも報告されている。こうした要因が重ることで血栓が誘導され、虚血性臓器障害を起こすと考えられる。　さらに、SARS-CoV-2は直接心筋へ感染し、心筋炎を誘導する可能性や、免疫反応のひとつで、初期感染の封じ込めに役立つ血栓形成（immnothoronbosis）の制御不全による血管閉塞を生じさせる可能性があるという。とくに高血圧患者においては、血管内細胞のウイルスによる障害のほかに、ベースとして内皮細胞の障害がある場合があり、さらに血栓が誘導されやすいと考えられるという。茂木氏は、「もともと高血圧があり、血管年齢が高い場合には、ただでさえ血栓が起こりやすい。そこにウイルス感染があればリスクは高まる。もちろん、高血圧だけでなく動脈硬化がどれだけ進行しているかを調べることが肝要」と述べた。　パネリストの星出 聡氏（自治医科大学循環器内科）は、COVID-19によって引き起こされる心血管疾患の間接的要因に言及。自粛による活動度の低下、受診率の低下、治療の延期などにより、持病の悪化、院外死の増加、治療の遅れにつながっていると指摘。とくに高齢者が多い地域では、感染防止に対する意識が強く、自主的に外出を控えるようになっていた。その結果、血圧のコントロールが悪くなり、LVEFの保たれた心不全（HFpEF、LVEF 50％以上と定義）が増えたほか、血圧の薬を1日でも長く延ばそうと服用頻度を1日おきに減らしたことで血圧が上がり、脳卒中になったケースも少なくなかったという。星出氏は、「今後の心血管疾患治療を考えるうえで、日本においてはCOVID-19がもたらす間接的要因にどう対処するかが非常に大きな問題」と指摘した。

　今回は、血圧上昇を理由にNSAIDsの中止を提案したケースを紹介します。高齢者では、骨折や転倒などによる受傷、手術を契機にNSAIDsが開始となり、そのまま漫然と投薬を続けていることは少なくありません。薬剤師は服薬開始日や理由を薬歴などに記録し、長期的に服用を続ける必要があるかどうかを医師と共同モニタリングしましょう。患者情報80歳、男性（施設入居）基礎疾患高血圧症、不眠症既往歴75歳時に大腿骨頸部骨折、60歳時に鼠径ヘルニア手術訪問診療の間隔2週間に1回服薬管理施設看護師が管理処方内容1.アムロジピン錠5mg 1錠 分1 朝食後2.エナラプリル錠5mg 1錠 分1 朝食後3.酸化マグネシウム錠 500mg 2錠 分2 朝夕食後4.セレコキシブ錠100mg 2錠 分2 朝夕食後5.レバミピド錠100mg 2錠 分2 朝夕食後6.ピコスルファートナトリウム錠2.5mg 1錠 分1 夕食後本症例のポイントこの患者さんは、普段から穏やかでおとなしい性格で、訪問診療時の血圧は140〜150/80〜90くらいで推移していました。セレコキシブが処方されていますが、日中や夜間の疼痛の訴えはなく、疼痛コントロールは安定していました。長期的にNSAIDsを服用すると、腎機能低下や胃潰瘍などのリスクがあるため、いつからセレコキシブを服用していて、いつまで服用しなければならないのか気になっていました。そのさなか、訪問診療時に血圧が158/96と高めの日があり、医師より降圧薬を追加するのはどうかと相談がありました。そこで、いくつか懸念事項があったので下記のように考えをまとめました。血圧上昇のアセスメント降圧薬を単に追加するのではなく、現行の治療薬で何か血圧に影響しているものはないかを検証することが先決です。そこで、真っ先にNSAIDsであるセレコキシブによる影響を考えました。セレコキシブは、過去の骨折の際に処方が開始となり、変更なくそのまま服用していることをお薬手帳や施設看護師から情報収集しました。通常、NSAIDsはアラキドン酸からプロスタグランジンへの産生を抑制し、水やNaの貯留と血管拡張抑制による影響から血圧を上昇させる可能性があります。血圧への影響や長期的な腎機能障害への影響については、COX-2選択的阻害薬でも非選択的NSAIDsと効果は同等といわれています。さらに、セレコキシブは長期間にわたって酸化マグネシウムと併用されていますが、AUCこそ変動はないものの、併用によってCmaxが低下するため、薬効低下が生じて十分な治療効果が得られていない可能性もあります。そこで、現在疼痛コントロールも安定していることと、血圧上昇の影響も考慮して、セレコキシブを中止する提案をすることにしました。処方提案と経過医師より降圧薬追加の相談を受けて、セレコキシブを中止することで血圧が安定する可能性があることを上記の考察を添えて回答しました。医師が長期間使っていた治療薬を中止することで患者さんの状態が変化することを懸念したため、セレコキシブを中止する代わりにアセトアミノフェン錠500mg 1錠/回 疼痛時の頓用を提案し、承認を得ることができました。セレコキシブと胃粘膜障害を防ぐために併用されていたレバミピドを中止した後も疼痛増悪はなく、アセトアミノフェン錠を服用することなく経過しました。血圧も130〜140/70〜80で落ち着いて推移しているため、その後も降圧薬を追加することなく患者さんは安定した状態を維持しています。1）セレコックス錠100mg/200mg 添付文書2）北村和雄. 宮崎医学会誌. 2008;32:1-5.

　COVID-19は依然、収束の兆しが見えず、第2波、第3波を迎え撃つ備えが求められている。日本高血圧学会は8月29日、「高血圧×COVID-19白熱みらい討論」と題し、ライブ配信でシンポジウムを開催する。COVID-19を念頭に置いた新たな高血圧診療のあり方を巡り、各領域のスペシャリストたちが、文字通り白熱した議論を交わす。今回は同学会の学術総会として初の試みとなるウェブ開催であり、参加視聴者とパネリストの垣根を超えたインタラクティブなやり取りも期待できる。参加には事前の予約申し込みが必要で、ウェブの専用ページで8月20日まで受け付けている。【開催概要】　ライブ配信特別企画「高血圧×COVID-19白熱みらい討論」　開催日時：2020年8月29日（土） 18:30～20:30　開催方法：Zoomウェビナーを使用した生配信（視聴参加は事前登録制）　参加（視聴）対象：会員（正会員、準会員）、非会員（医療従事者）　※参加した高血圧専門医には更新単位2単位（前半、後半各1単位）を付与　参加（視聴）料：無料　申し込み方法：予約専用URL（Googleフォーム）より事前登録＜第1部＞　COVID-19と高血圧診療Hot topicsを掘り下げる！（18：30～19：30）　司会：　甲斐 久史氏（久留米大学医療センター循環器内科）　柴田 茂氏（帝京大学医学部内科学講座腎臓内科）　パネリスト・演者：　「高血圧患者とCOVID-19 重篤化の関係（疫学）」　浅山 敬氏（帝京大学医学部衛生学公衆衛生学講座）　田中 正巳氏（慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科）　「SARS-CoV-2と心血管系（ACE2、内皮障害と血栓形成、脳血管障害）」　山本 浩一氏（大阪大学医学部老年・腎臓内科学）　茂木 正樹氏（愛媛大学大学院医学系研究科薬理学）　「COVID-19に伴う心血管障害・腎障害」　星出 聡氏（自治医科大学循環器内科）　柴田 茂氏（帝京大学医学部内科学講座腎臓内科）　「降圧治療薬とCOVID-19（臨床）」　岸 拓弥氏（国際医療福祉大学大学院医学研究科）　山本 英一郎氏（熊本大学医学部附属病院循環器内科）＜第2部＞　これからの高血圧をどうするか？ ～ひとこと物申しバトル～ （19:30～20:30）　座長：　野出 孝一氏（佐賀大学医学部循環器内科）　岸 拓弥氏（国際医療福祉大学大学院医学研究科）　パネリスト：　伊藤 裕氏（慶應義塾大学医学部内科学腎臓内分泌代謝内科、日本高血圧学会理事長）：全体　赤澤 宏氏（東京大学大学院医学系研究科循環器内科学）：Digital Hypertension　三浦 克之氏（滋賀医科大学社会医学講座公衆衛生学部門）：疫学研究　西山 成氏（香川大学医学部薬理学講座）：基礎研究　宮川 政昭氏（宮川内科小児科医院、日本医師会常任理事）：実地医療 　林 香氏（慶應義塾大学医学部内科・腎臓内分泌代謝内科）：若手・女性代表

　ACE阻害薬/ARBの使用と、高血圧症患者における新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の診断率、またはCOVID-19と診断された患者における死亡率や重症化との間に、有意な関連は認められなかった。デンマーク・コペンハーゲン大学病院のEmil L. Fosbol氏らが、デンマークの全国登録を用いた後ろ向きコホート研究の結果を報告した。ACE阻害薬/ARBは、新型コロナウイルスに対する感受性を高め、ウイルスの機能的受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）の発現が亢進することによりCOVID-19の予後が悪化するという仮説があったが、今回の結果から著者は「COVID-19のパンデミック下で臨床的に示唆されているACE阻害薬/ARBの投与中止は、支持されない」とまとめている。JAMA誌2020年7月14日号掲載の報告。COVID-19患者の後ろ向きコホート研究と高血圧患者のコホート内症例対照研究で　研究グループは、COVID-19患者の予後を調査する目的で、2020年2月1日以降にCOVID-19と診断された患者（ICD-10の診断コードで確認）を特定し、診断日から2020年5月4日まで追跡した（後ろ向きコホート研究）。主要評価項目は死亡、副次評価項目は死亡または重症COVID-19の複合アウトカムで、ACE阻害薬/ARB使用群と非使用群を比較した。使用群は、診断日前6ヵ月間にACE阻害薬/ARBが1回以上処方された患者と定義した。　また、COVID-19の感受性を調査する目的で、デンマークのすべての高血圧症患者を2020年2月1日～5月4日まで追跡し、コホート内症例対照研究を行った。主要評価項目はCOVID-19の診断で、Cox回帰モデルによりCOVID-19との関連性のACE阻害薬/ARBと他の降圧薬で比較した。使用歴の有無で有意差なし　後ろ向きコホート研究には、COVID-19患者4,480例が組み込まれた（年齢中央値54.7歳、四分位範囲：40.9～72.0歳、男性47.9％）。1例目の診断日は2020年2月22日、最後の症例は2020年5月4日、ACE阻害薬/ARB使用群は895例（20.0％）、非使用群は3,585例（80.0％）であった。　30日死亡率は、ACE阻害薬/ARB群18.1％、非使用群7.3％であり、ACE阻害薬/ARB群で高かったものの有意な関連は認められなかった（年齢、性別、病歴で補正したハザード比[HR]：0.83、95％信頼区間[CI]：0.67～1.03）。死亡または重症COVID-19の30日発生率は、ACE阻害薬/ARB群31.9％、非使用群14.2％であった（補正後HR：1.04、95％CI：0.89～1.23）。　コホート内症例対照研究では、高血圧症の既往があるCOVID-19患者571例（年齢中央値73.9歳、男性54.3％）（COVID-19患者群）と、年齢と性別をマッチさせたCOVID-19を有していない高血圧症患者5,710例（対照群）を比較した。ACE阻害薬/ARBの使用率はCOVID-19患者群で86.5％、対照群は85.4％であった。　ACE阻害薬/ARBの使用は他の降圧薬使用と比較し、COVID-19罹患率との有意な関連は認められなかった（補正後HR：1.05、95％CI：0.80～1.36）。

　今回は、入院を契機にADLが低下し、それまでの服用薬を見直した事例を紹介します。患者さんの生活様式が変わることでそれまで必要だった薬剤が不要になるケースもありますので、処方薬を点検して、現在の状態と処方薬の必要性が合致しているかを確認しましょう。患者情報90歳、女性（施設入居）基礎疾患：心房細動、高血圧、骨粗鬆症訪問診療の間隔：2週間に1回副作用歴：エドキサバン服用による歯茎と鼻出血のため服用中止処方内容1.エルデカルシトールカプセル0.75μg 1カプセル 分1 朝食後2.テルミサルタン錠40mg 1錠 分1 朝食後3.アムロジピン錠5mg 1錠 分1 朝食後4.アレンドロン酸錠35mg 1錠 分1 起床時 週1回土曜日5.スボレキサント錠15mg 1錠 分1 夕食後6.酸化マグネシウム錠330mg 1錠 分1 夕食後7.経腸成分栄養剤（2−2）液 750mL 分3 朝昼夕食後（入院中の新規開始薬）本症例のポイント患者さんは施設入居中に急性巣状腎炎と細菌性誤嚥性肺炎を発症し、入院することになりました。入院前は車いすで生活していたものの、トイレや食事も自分で行っていましたが、入院中はほぼベッド上で過ごし、トイレや食事介助が必要になるなどADLが低下しました。また、食事摂取が進まず、嚥下機能も低下したため、末梢静脈栄養が行われましたが、退院に向けた内服への切り替えとして経腸成分栄養剤（2−2）液が開始されました。退院後の訪問診療の同行の際に気になる点がいくつかあったため、まとめることにしました。1.嚥下機能低下により錠剤の服用が困難嚥下機能が低下し、錠剤の服用が困難となりました。とくにアレンドロン酸錠を起床時に上体を起こして飲むことが難しく、無理な服用から食道潰瘍のリスクにもつながる懸念がありました。注射薬への変更、もしくは骨折リスクが低いようであれば中止を提案することにしました。なお、ビスホスホネート製剤を中止した場合、活性型ビタミンD3製剤単独での治療効果も限定的であることから両剤とも中止が望ましいと考えました。2.降圧薬の服用により低血圧に入院前の血圧は、おおむね収縮期/拡張期：130〜140/70〜80で推移していましたが、ADL低下に伴い食事摂取がほとんどなくなり、血圧の低下がありました。このまま服用を続けると低血圧を起こして転倒のリスクもあるため、降圧薬の中止が妥当と判断しました。3.日中の傾眠からスボレキサントを変更スボレキサントは湿度と光の影響を受けるため粉砕不可ですので、代替薬を考えることにしました。また、看護師より日中の傾眠が強くて食事摂取が安定しないので、もう少しマイルドな薬に変更できないかという相談もありました。そこで、睡眠−覚醒リズムの改善と昼夜のメリハリ、夜間睡眠に加えて朝や日中の症状改善効果のあるラメルテオン錠を粉砕して対応することを検討しました。処方提案と経過訪問診療同行時に、医師に上記3点について口頭で相談したところ、内服薬を少なくすることで誤嚥のリスクも減らすことができるから夕食後の薬のみにまとめよう、と了承を得ました。降圧薬に関しては、食事摂取量が安定してきたところで再度血圧評価をして、再開についてはそこで再検討することになりました。内服薬変更後の血圧推移は、収縮期/拡張期：120〜130/70〜80の幅で推移しており、夜間の中途覚醒や入眠障害などもなく経過しました。食事摂取量は、経腸成分栄養剤（2−2）液を70〜80％ほど摂れるようになってきました。現在、引き続き食事摂取量や血圧推移、内服薬の服用状況をモニタリングしています。Avenell A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014:CD000227.Reid IR, et al. Lancet. 2014;383:146-155. 矢吹拓 編. 薬の上手な出し方＆やめ方. 医学書院;2020.

　中年期の高血圧が晩年期の認知症の発症と関連していることがいくつかの観察研究において報告されてきた。しかし、降圧治療と認知症や認知機能障害の発症の関連を評価した過去の研究においては、降圧治療が認知症の発症を減少させる傾向は認められたものの、有意差には至っていなかった。本論文では14の無作為介入試験の結果を用いてメタ解析を行い、平均年齢69歳、女性42.2％、ベースラインの血圧154/83.3mmHgの対象者において、降圧治療によって、平均49.2ヵ月間の追跡期間で7％の認知症もしくは認知機能障害の相対的リスク減少、および平均4.1年の追跡期間の間で7％の認知機能低下の相対的リスク減少があり、これらが有意差をもって認められたことを報告した。以前の無作為介入試験の結果は副次エンドポイントであったため有意差には至っていなかったが、メタ解析によって統計学的なパワーを増加させることで有意差を獲得したものと思われる。　SPRINT-MIND試験においても、積極的な降圧治療が通常治療よりも深部白質病変を減少させることが報告されており、降圧治療が脳血管性の認知機能障害を抑制することは予想できる。しかし、認知機能障害を生じる病態はさまざまであり、脳血管性認知症、アルツハイマー型認知症、前頭側頭葉型認知症、レビー小体型認知症などの病態が複雑に重なり合って臨床像をなしているため、完全に分けて考えることは困難である。降圧治療が、アルツハイマー型のアミロイドβやレビー小体型認知症におけるαシヌクレインといった代謝性物質にどのような影響を与えているのかは不明な点が多い。　本研究における無作為介入試験の参加者はインフォームドコンセントのための難解な同意文書を理解しサインできる、登録時には比較的認知機能が良好に保たれていた患者である。このような認知機能が良好に保たれた高血圧患者においては、降圧治療が将来の認知症や認知機能障害の発症を抑制するものと思われる。しかし、高齢者の日常臨床においては認知機能障害が進行するにつれて、栄養障害、サルコペニア、カヘキシア、併存疾患の存在などとともに体重減少や生活の質の低下が認められ、自然経過で血圧が低下してくる患者が認められる。そして、このような患者は介入試験からは除外されている。その一方で、観察研究における超高齢者においては、血圧が低く治療されていた対象者においてより死亡率が高く認知機能障害の進行が認められたことも報告されている。　これらの結果から、認知機能障害が起こる前には積極的に降圧治療を行って認知機能障害を予防し、残念ながら認知機能が低下してしまった段階では徐々に降圧治療を緩和していく必要があるものと思われる。しかし、この降圧治療のターニングポイントに関する明らかな指針は少ない。日本高血圧学会の『高血圧治療ガイドライン2019』においては自力で外来通院困難としか記載されておらず、降圧治療のターニングポイントとなる認知機能のレベルも明らかにはなっていない。今後の課題であると思われる。

　世界のさまざまな所得水準の27ヵ国において20万人以上の一般住民を対象に疫学調査を継続しているPURE研究から、脳心血管病の男女差に関する成績がLancet誌に報告された1）。その結果、脳心血管病の既往のない女性の1次予防においては、男性と同等あるいはそれ以上に、高血圧に対する降圧療法、脂質異常症に対するスタチン、糖尿病に対する血糖降下療法が実施されていた。また、女性における初発脳心血管病のリスクは、男性の約4分の3と有意に低く、この結果は、すべての所得レベルおよびすべての地域に当てはまった。　一方、脳心血管病の既往がある女性の2次予防においては、男性に比べて十分な対策が行われていないことが明らかになった。たとえば、抗血小板薬やスタチンを処方されている女性の割合は、男性の3分の2程度であった。また、高血圧に対して降圧薬を処方されている女性の割合も、男性より有意に低かった。さらに、冠動脈疾患の既往がある女性をみると、男性に比べて心カテ等の検査やPCI等の治療が十分に行われていない可能性も示唆された。このような状況であっても、低・中所得国における彼女らの脳心血管病再発リスクは男性よりも低かった。しかし、高所得国における女性の脳心血管病再発リスクは男性と同等あるいはやや高い傾向にあった。1次予防の成績で示されたように元来女性の脳心血管病リスクは低いものと思われるが、2次予防においては、十分な予防対策や医療介入が行われていないために、女性の脳心血管病再発リスクが高まっている可能性がある。　東アジアからPURE研究に参加しているのは中国だけなので、本研究の結果をそのまま日本に当てはめてよいかはわからない。しかし、日本においても、脳心血管病リスクの低い印象を有する女性において、2次予防戦略が手薄になってしまうことはありうることなのかもしれない。女性であっても、脳心血管病の既往がある場合は高リスク者であることをきちんと認識し、2次予防対策（危険因子のコントロール、抗血栓療法、定期検査、早期の治療介入）を徹底することが大切と考えられる。

抗マラリア薬ヒドロキシクロロキンとCOVID-19患者死亡率上昇の関連を示した、注目のLancet報告が発表されてから2週間後の6月4日、米国企業Surgisphere社が解析したとされるその情報源が確認不可能であるとして、1人を除く3人の著者がその報告を取り下げました1）。さらに同日、降圧薬のCOVID-19患者への影響を調べたNew England Journal of Medicine（NEJM）報告も同じ理由により取り下げられました。この2つの一大事のせいで研究者や医学誌のデータ解析の在り方は酷く怪しまれ、目下進行中のCOVID-19に関する臨床試験の取り組みは困難になるかもしれません1）。「論文を撤回したジャーナルも、科学も、薬も、臨床試験やその裏付けの評判もすべて損なわれた」とオーストラリア・シドニー大学の倫理学者Ian Kerridge氏はNatureに話しています。情報源が不明である以上もはやすべて推測になりますが、撤回された2つの報告はSurgisphere社が世界中の数百もの病院から集めたとされる電子カルテデータを解析した結果に基づくとされています。Surgisphere社を設立してCEOとして指揮するSapan Desai氏は、Lancet報告とNEJM報告のどちらの著者でもあり、Lancet報告の撤回には同意していませんがNEJM報告の撤回にはどういうわけか同意しています。すでに報じられている通り、Lancet報告が発表されるやその報告で危険性が示唆されたヒドロキシクロロキンの試験のいくつかは停止に追い込まれました。ヒドロキシクロロキンの検討を一翼とする英国での無作為化試験RECOVERYは続行されましたが、残念ながら同剤のCOVID-19入院患者死亡抑制効果は認められなかったと先週金曜日に発表され2）、COVID-19入院患者にヒドロキシクロロキンは無効とのひとまずの決着を見ました。同試験を率いたオックスフォード大学教授Martin Landray氏は、今回の結果を受けて世界の治療方針は変わるだろうと言っています。Surgisphere社が関与してLancet報告やNEJM報告以上の影響を及ぼしたかもしれないCOVID-19関連の試験報告がもう1つあります。抗寄生虫薬イベルメクチンを使用したCOVID-19患者の大幅な死亡率低下を記したその報告は、プレプリント登録サイトSSRNに4月初めにいったん登録され、暫く公開された後に削除されました。削除の理由をNatureがその著者Mandeep Mehra氏に尋ねたところ、まだ査読には早いと思ったとの回答がありました。米国屈指の病院Brigham and Women’s Hospitalの循環器科医・Mehra氏は取り下げられたLancet報告とNEJM報告の筆頭著者でもあります。束の間の公開でしたが、スペインの研究者Carlos Chaccour氏によるとその結果は南アメリカの国々でのイベルメクチン使用の急増を後押ししました1,3）。ペルー政府はSSRNに掲載されてから数日後に同国の治療ガイドラインにイベルメクチン治療を取り入れました。続いてボリビア政府も1週間後にはペルー政府に倣って同じく同剤を治療方針に加えています。パラグアイではイベルメクチンの販売を制限しなければならないほど需要が増えました。査読後に出版された報告の撤回後に、その報告の影響の波及を防ぐような安全措置は査読前公開の報告にはなく、査読前に一瞬姿を見せて消えたイベルメクチン報告の南アメリカでの影響は断ち切られていません。「ラテンアメリカで続くイベルメクチン報告の亡霊は誰が追い払うのか？ それが間違いだったと著名雑誌は言ってくれない」とChaccour氏はNatureに話しています。LancetやNEJMはひとまず論文を取り下げて影響の波及を断ち切ったとはいえ、COVID-19へのヒドロキシクロロキン高用量投与を調べている試験ASCOTのリーダーSteven Tong氏に言わせれば、両誌の編集者も査読者も著者と同じ穴のむじなであり、ことごとく酷い仕打ちを受けたとScienceのニュースに話しています4）。ASCOT試験でのヒドロキシクロロキン投与群はLancet報告を受けて停止されましたが、幸い再開の運びとなっています5）。Natureの調べによると、LancetもNEJMも査読結果がどのようなものだったかを示すつもりはなく秘密としています。そんなことでは、情報源を出さなかったSurgisphere社と変わりないではないかと思われても仕方ないかもしれません。　LancetやNEJMは著者等の撤回声明を掲載するのみで、何ら自省も反省も示していないが、出版までの手続きで何がまずかったのかを自問してみせるべきだったとミネソタ大学の倫理学者Leigh Turner氏はScienceに話しています。英国の医学研究信頼性支持団体Reproducibility Networkを率いるChis Chambers氏も同じ考えで、両誌は自ら主張するように再現性と完全性を大事と思うならば、出版に至るまでのやり取りをいますぐに第三者に調査してもらう必要があると言っています。参考1）Ledford H, Van Noorden R.Nature.2020 Jun 5. [Epub ahead of print]2）No clinical benefit from use of hydroxychloroquine in hospitalised patients with COVID-19 / RECOVERY3）Ivermectin and COVID-19: How a Flawed Database Shaped the Pandemic Response of Several Latin-American Countries / Barcelona Institute for Global Health4）Two elite medical journals retract coronavirus papers over data integrity questions / Science5）AustralaSian COVID-19 Trial to proceed with hydroxychloroquine arm

　高齢者におけるpolypharmacy（多剤併用）が社会問題化している。確かに高齢者では複数の疾患が多くなり薬剤数が増えることはある程度やむを得ないかもしれない。しかし効果のない薬を漫然と処方することはぜひ避けなければならない。　英国から発表されたOPTIMISE研究は臨床に即した重要な論文である。　収縮期血圧が150mmHg未満で2種類以上の降圧薬を服用している80歳以上の症例（平均84.8歳）を、1種類降圧薬を減らす群（介入群）282例と従来どおりの治療群（対照群）に非盲検化にランダム化して12週後の血圧に差がないことを確認する非劣性試験である。　その結果、12週後の収縮期血圧が150mmHg未満を維持していた症例は、介入群86.4％、対照群87.7％で両群に有意差はなかった。　つまり1剤降圧薬を減らしても血圧は上がってこなかったということであり、無駄な降圧薬が処方されていたという訳である。　この結果はしばしば経験するところであり、当に我が意を得たりというところである　白衣高血圧は降圧薬の影響を受けにくいため、高齢者の研究では白衣高血圧の除外は必須である。その対策として、この研究ではBpTRUという自動血圧測定器を用いている。この機器は最初の1回だけ医療スタッフがボタンを押して血圧を測定するが、その後スタッフがいなくなっても1分おきに最低でも5分間自動的に血圧測定を行うことで“白衣効果”を除外する工夫をしている。　もう一つの可能性としては、両群とも降圧薬として、ACE阻害薬またはARBが84％に処方され、Ca拮抗薬も70％近く処方されているところから、ACE阻害薬/ARBとCa拮抗薬の併用が多かったことがわかる。　高齢者では、低レニンがほとんどでありACE阻害薬/ARBの降圧効果はCa拮抗薬に比べるとはるかに弱い。最強のARBと販売企業が宣伝するアジルサルタン（商品名アジルバ）とCa拮抗薬を1対1で比較したACS 1研究（Hypertension2015:65:729)の結果をみると一目瞭然である。　Ca拮抗薬とARBの併用はわが国でも非常に多いが、高齢者でもARBを除いてみても血圧は上昇してこない場合がほとんどであり、この研究はその臨床経験を裏付けるものである。　ただしこの研究に参加した高齢者は、英国のGP（総合医）が薬を減らしても問題がないと考えた症例のみが選ばれており、当然心不全、心筋梗塞、脳卒中既往などのリスクの高い症例は含まれていないことには注意が必要である。