非心臓手術後ICU入室の65歳超高齢患者に対して、α2作動性鎮静薬デクスメデトミジン（商品名：プレセデックス）を予防的に低容量で行う静注投与は、術後のせん妄発症を有意に抑制することを、中国・北京大学第一医院のXian Su氏らが無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、報告した。せん妄は、65歳超高齢患者において頻度の高い術後合併症であり、有害アウトカムに結び付きやすいが、700例を対象とした今回の検討において、7日時点の投与群のプラセボ群に対するオッズ比（OR）は0.35であり、安全性も確認されたという。著者は、「ただし、長期的アウトカムへの改善に結び付くかは不明のままである」と指摘し本報告をまとめている。Lancet誌オンライン版2016年8月16日号掲載の報告。65歳以上の非心臓手術ICU入室者を対象に、プラセボ対照試験　検討は、北京にある2つの3次医療病院で行われた。65歳以上、非心臓手術でICUに入室した患者を、インフォームド・コンセントを行い登録した。コンピュータを用いた無作為化シーケンス法で、被験者を無作為に2群に1対1に割り付けた。一方の群には、デクスメデトミジンまたはプラセボ（生理食塩水）を投与した。デクスメデトミジンは、投与速度0.025mL/kg/時（0.1μg/kg/時）で、手術当日の試験登録（通常ICU入室後1時間以内に手術）から、術後翌日（1日目）の午前8時まで持続静注された。　試験参加者、ケア従事者、治験担当者は、割り付けを知らされなかった。　主要エンドポイントはせん妄の発症で、術後初期7日間、ICUで1日2回（午前8～10時の朝、午後6～8時の夕方）、Confusion Assessment Methodを用いて評価した。解析はintention-to-treat法にて、安全性集団も設定して評価した。術後7日時点のせん妄発症、投与群のオッズ比は0.35　2011年8月17日～2013年11月20日に、2,016例がスクリーニングを受け、計700例がデクスメデトミジン群（350例）とプラセボ群（350例）に無作為に割り付けられた。　せん妄の発症は、デクスメデトミジン群（32/350例、9％）が、プラセボ群（79/350例、23％）よりも有意に低率であった（OR：0.35、95％信頼区間[CI]：0.22～0.54、p＜0.0001）。　安全性に関しては、高血圧症の発症は、プラセボ群（62/350例、18％）のほうがデクスメデトミジン群（34/350例、10％）よりも有意に高率であった（OR：0.50、95％CI：0.32～0.78、p＝0.002）。また、頻脈の発生頻度も、プラセボ群（48/350例、14％）がデクスメデトミジン群（23/350例、7％）よりも有意に高率であった（OR：0.44、95％CI：0.26～0.75、p＝0.002）。低血圧症、徐脈については両群間で有意差はなかった。

　急性呼吸不全の患者の予後は不良であり、もし生存しても身体機能の低下が待っている。こうした患者の身体機能を維持するためには、患者ごとに異なるアプローチが必要なことも多い。これまでにも、ICU入院患者に対する身体リハが入院期間を短縮したり、身体機能を改善させたりといった効果が報告されてはいるが、異論もあるところである。標準化された多面的なリハビリテーションによる早期介入が、ICUに入室した急性呼吸不全の患者の転帰を改善させるかもしれないと考えた著者らは、急性呼吸不全患者に対して、標準化された多面的なリハビリテーション（Standardized rehabilitation therapy；SRT）で早期介入を行った場合と、通常のICUケアを行った場合とを比較検討した。　試験デザインは、単施設（Wake Forest Baptist Medical Center, NC）、ランダム化比較試験である。ICUで機械的人工換気を要する急性呼吸不全の患者300例（平均58歳、うち女性が55％）をSRT群（n＝150）と通常ケアを受ける群（n＝150）とにランダムに割り付けた。試験期間は2009年10月から2014年5月までで、6ヵ月の観察期間が設定されている。　SRT群の患者には、退院までの毎日、他動的関節可動域訓練、理学療法、漸増抵抗訓練を行った。通常ケア群の患者には、平日のみ、とくに臨床チームから依頼があった場合のみ理学療法を行った。SRT群では、中央値で8.0日（IQR；5.0～14.0）の他動的関節可動域訓練、5.0日（IQR；3.0～8.0）の理学療法、3.0日（IQR；1.0～5.0）の漸増抵抗訓練が行われた。通常ケア群に対する理学療法施行日数の中央値は、1.0日（IQR；0.0～8.0）であった。　ICU在室中、退院後2、4、6ヵ月後の各ポイントで、評価者盲検で各種のテストが行われた。主要評価項目は、入院期間（hospital length of stay；LOS）に設定された。副次的評価項目は人工呼吸器装着期間、ICU入室日数、簡易身体能力バッテリー（Short Physical Performance Battery；SPPB）スコア、健康関連QOL（36-item Short-Form Health Survey；SF-36）、日常生活の困難さを評価する指標となるFunctional Performance Inventory（FPI）スコア、認知機能を評価するMini-Mental State Examination（MMSE）、握力、ハンドヘルド・ダイナモメーターで測定した筋力であった。　結果であるが、SRT群のLOSは10日（IQR；6～17）、通常ケア群のLOSも10日（IQR；7～16）であり、両群間で有意差を認めなかった（median difference 0 [95％CI：−1.5～3]、p＝0.41）。人工呼吸器装着期間やICU入室期間にも差がなかった。6ヵ月後の握力にも差はなく（difference 2.0kg [95％CI：−1.3～5.4]、p＝0.23）、ハンドヘルド・ダイナモメーターで測定した筋力も有意な差を認めなかった（difference 0.4lb [95％CI：−2.9～3.7]、p＝0.82）。SF-36でみたphysical health（difference 3.4 [95％CI：−0.02～7.0]、p＝0.05)、mental health（difference 2.4 [95％CI：−1.2～6.0]、p＝0.19）、さらにMMSEでみた認知機能についても有意差を認めなかった（difference 0.6 [95％CI：−0.2～1.4]、p＝0.17）。一方、SPPBスコア（difference 1.1 [95％CI：0.04～2.1]、p＝0.04）、SF-36の身体機能スケール（difference 12.2 [95％CI：3.8～20.7]、p＝0.001）、FPIスコア（difference 0.2 [95％CI：0.04～0.4]、p＝0.02）のいずれも、6ヵ月後のフォローアップ時点で比べるとSRT群のほうが有意に良好な結果であった。　以上から著者らは、急性呼吸不全で入院した患者に対しては、標準化した多面的リハビリテーションによる早期介入を行っても入院期間の短縮にはつながらないと結論している。　通常ケア群では、入院期間のわずか12％の日数しか身体リハビリを行っておらず、漸増抵抗訓練に至ってはまったく行っていない。しかも、SRT群と違って平日しかリハビリの介入がなされていない。にもかかわらず、SRTを行っても入院期間を短縮できなかったのはなぜなのか？　6ヵ月後のフォローで、副次的評価項目のSPPBスコア、SF-36（physical）、FPIスコアのいずれも良好だったことから、critical care領域での効果を探る際に、その長期効果を主要評価項目に設定した臨床試験を計画する価値は、今後ありそうである。　また、著者らも指摘していることだが、フォローアップ期間の脱落者が24％もいることは問題である。試験開始に当たり、脱落率を10％と予想してサンプル数を設定しているのだから、結果の解釈には当然バイアスを与えてしまう。脱落の理由は論文上で明確に記載すべきである。単施設で行われた研究である点も、本研究の限界といえる。著者らは“no clinical difference”としているが、SRT群では基礎肺疾患を有する患者がやや多い点も気になるところである（SRT群34.0％、通常ケア群30.7％）。著者らが示したSupplement dataによると、 長期フォローができなかった、基礎肺疾患のある患者の割合はSRT群で36.4％、通常ケア群で17.4％と、SRT群で多いようにみえる。基礎肺疾患のある患者がSRT群に多かったことがnegative studyとなった一因かもしれないし、またそうした患者の長期フォローができなかったことで、結果的にSRT群の長期フォローアップ後の結果を良好にみえるのかもしれない。また、ICU入院中の鎮静プロトコルがまちまちであった。人工呼吸器装着中の鎮静は必要だが、早期リハビリテーションの介入効果に影響を与える可能性がある。最近、通販などで話題になっているEMSのような手法が有効かどうかについても、今後検討されるかもしれない。

　高度催吐性化学療法（highly emetogenic chemotherapy：HEC）を受けるがん患者において、オランザピンは悪心・嘔吐の予防に有効であることが、米国・インディアナ大学のRudolph M Navari氏らの検討で示された。研究の成果はNEJM誌2016年7月14日号にて発表された。オランザピンは非定型抗精神病薬であり、中枢神経系のドパミン受容体（D1、D2、D3、D4）、セロトニン受容体（5-HT2a、5-HT2c、5-HT3、5-HT6）、アドレナリンα1受容体、ヒスタミンH1受容体など多くの神経伝達物質を遮断する。体重増加や糖尿病リスクの増加などの副作用がみられるが、とくにD2、5-HT2c、5-HT3受容体は悪心・嘔吐に関与している可能性があり、制吐薬としての効果が示唆されている。悪心・嘔吐の予防効果を無作為化試験で検証　研究グループは、HECによる悪心・嘔吐に対するオランザピンの予防効果を検証する二重盲検無作為化第III相試験を行った（米国国立がん研究所[NCI]の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、全身状態（ECOG PS）0～2で、前化学療法歴がなく、シスプラチンを含むレジメンまたはシクロホスファミド＋ドキソルビシンによる治療が予定されているがん患者であった。　これらの患者が、化学療法の第1～4日にオランザピン（10mg、1日1回）またはプラセボを経口投与する群に無作為に割り付けられた。全例に、5-HT3受容体拮抗薬、デキサメタゾン、NK1受容体拮抗薬が投与された。　主要評価項目は悪心の予防とし、副次評価項目は嘔吐完全制御（CR）率などであった。「悪心なし」は、視覚アナログスケール（VAS、0～10点、点数が高いほど重度）が0点の場合とし、全期間（0～120時間）、急性期（0～24時間）、遅発期（25～120時間）に分けて評価を行った。CRは、嘔吐のエピソードがなく、かつレスキュー治療が行われなかった場合とした。　2014年8月～2015年3月までに、米国の46施設に380例が登録され、オランザピン群に192例、プラセボ群には188例が割り付けられた。第2日の鎮静が増加、食欲増進に差はない　全体の年齢中央値は57.0歳（範囲：28.0～89.0歳）、女性が72.4％を占めた。原発巣は乳がんが63.7％、肺がんが12.9％、その他が23.4％であった。化学療法は、シスプラチンを含むレジメンが35.8％、シクロホスファミド＋ドキソルビシン療法は64.2％だった。　悪心なしの割合は、急性期ではオランザピン群が73.8％、プラセボ群は45.3％（p＝0.002）、遅発期ではそれぞれ42.4％、25.4％（p＝0.002）、全期間は37.3％、21.9％（p＝0.002）であり、いずれもオランザピン群で有意に良好であった。　臨床的に問題となる悪心がない患者（VAS：0～2点）の割合も、急性期（87 vs.70％、p＝0.001）、遅発期（72 vs.55％、p＝0.001）、全期間（67 vs.49％、p＝0.001）のすべてでオランザピン群が有意に優れた。　また、CRの割合も、急性期（86 vs.65％、p＜0.001）、遅発期（67 vs.52％、p＝0.007）、全期間（64 vs.41％、p＜0.001）のすべてでオランザピン群が有意に良好だった。　Grade3の有害事象はオランザピン群で2件（疲労、高血糖）、プラセボ群でも2件（腹痛、下痢）にみられ、Grade4の有害事象はそれぞれ3件（そのうち2件が血液毒性）、0件だった。Grade5は認めなかった。　オランザピン群は、ベースラインと比較した第2日の鎮静の発現（5％が重度）が、プラセボ群に比べ有意に多かったが、第3、4日に継続投与しても第3～5日の鎮静の発現に有意な差はなく、鎮静による治療中止もなかった。また、第2～5日の望ましくない食欲増進の発現にも差は認めなかった。　著者は、「今後の試験では、より高用量および低用量での効果や毒性の評価、多サイクルの化学療法での効果の検討を考慮すべきである」としている。

第9回 面倒な電気的除細動―日米の違い日本と比べて大変面倒なのが、心房細動に対しての電気的除細動です。日本では、看護師が1人補助してくれれば、ミダゾラム、プロポフォールなどを投与し、鎮静を確認した後に除細動を施行することができました。米国ではこの鎮静の処置が非常に煩わしいのです。一般的に米国では、冠動脈造影の際にミダゾラム（versed）とフェンタニル（fentanyl）を使用した意識下鎮静（conscious sedation）を行いますが、除細動を施行する場合は、患者が刺激に対する反応を保つレベルである意識下鎮静よりも深い、患者の意識をほぼ完全に消失させる深鎮静（deep sedation）が必要です。深鎮静は舌根沈下による気道閉塞や自発呼吸の停止を引き起こす可能性が高く、その場合、気管挿管を含めた緊急の気道確保が必要になります。この気道確保の実施に関して、日本と米国では大きな違いがあります。そもそも日本と異なり、米国では内科医が気管挿管を行うことがほとんどありません。実際、内科医の大多数は挿管をする機会がありませんし、することができません。コードブルーなどの緊急の場合にも、院内に常駐している麻酔科医や呼吸療法士（respiratory therapist）で構成されるairway teamが挿管を行います。内科のレジデンシーのトレーニングカリキュラムに影響を与えるABIM（American Board of Internal Medicine：米国内科試験委員会）やACGME（Accreditation Council for Graduate Medical Education、卒後臨床研修プログラムを評価・認証する団体）はもとより、挿管のトレーニングを内科レジデンシー期間中に習得すべき手技として挙げていません（集中治療のフェローシップでは挿管のトレーニングが義務付けられています）。3年間の内科レジデンシー期間中も挿管の機会はかなり少ないので、結果として挿管に自信がない、もしくはできないという内科医がほとんどです。私が内科のレジデンシーを行ったシンシナティ（オハイオ州）のプログラムは卒業に必要な挿管件数を5例と独自に設定していましたが、その多くは病棟での挿管ではなく、麻酔科のローテーション中、術前に行うものでした。私は日本でトレーニングを修了し挿管にはある程度自信があったため、レジデンシー期間中も緊急の挿管を積極的に行うようにしていましたが、オハイオ州は米国の肥満度ランキングでも上位に入るほど肥満人口が多い州であるせいか、日本で施行していた時よりも挿管が難しいと感じることが多かったです。除細動の話に戻りますが、米国ではこういった事情もあり、深鎮静を行う際は気道管理に長けた麻酔科医のバックアップが必要であり、日本のように循環器内科医が単独で行うことができません。しかし、血行動態が不安定な患者は別として、心房細動患者などに予定外の除細動を実施しようとしても、麻酔科医はすぐには来てくれません。結果、かなりの待ち時間がかかってしまい、非常にストレスを感じます（多くの救急医師は鎮静薬を使用できるので、救急外来での電気的除細動は比較的容易にできます）。さらに、少し古いデータになりますが、除細動そのもののコスト（464ドル）より麻酔科医に払うコスト（525～650ドル）のほうが高くつくという事態が発生します。この辺りも米国特有の事情であり、日本人としては違和感を覚えてしまいます。次回は、不整脈の薬の違いについて書きたいと思います。

　若者に対する第2世代抗精神病薬（SGAs）の賦活や鎮静の効果について、米国・ニューヨーク大学ランゴン医療センターのZainab Al-Dhaher氏らが検討を行った。Journal of child and adolescent psychopharmacology誌オンライン版2016年4月19日号の報告。　若者に対する第2世代抗精神病薬治療の適応症、有効性、忍容性（SATIETY）を評価する自然主義的コホート研究の一環として、SGAsを開始した抗精神病薬未治療の若者における賦活や鎮静症状の主観的評価を、Treatment Emergent Symptoms尺度（TESS）を使用し、3ヵ月間毎月収集した。中止率、TESSからの報告症状率、重症度は、臨床や治療パラメータに関連していた。TESSの測定は、任意の日中の賦活（ACTIVATION+）と鎮静症状（SEDATION+）の2つが定義された。　主な結果は以下のとおり。・4件の研究から得られた、SGAsを開始した抗精神病薬未治療の若者327例における鎮静による中断率は、クエチアピンが最も高く（13.0％）、次いでオランザピン（7.3％）、リスペリドン（4.2％）、アリピプラゾール（2.0％）であった（p＝0.056）。・抗精神病薬未治療の若者257例（13.8±3.6歳、男性率：57.8％）の使用開始薬剤は、アリピプラゾール40例、オランザピン45例、クエチアピン36例、リスペリドン135例であり、ベースライン後1回以上のフォローアップを実施した。・ベースラインの有病率は、ACTIVATION+（39.9％）、SEDATION+（54.1％）で、SGAs間に差は認められなかった。・ACTIVATION+とSEDATION+は、時間とともに有意に変化した（ACTIVATION+ 減少：p＝0.0002、SEDATION+ 増加：p＜0.0001）。それぞれのSGAs間でわずかな違いが認められ、オランザピンのACTIVATION+は低く（p＝0.002）、フォローアップ中のアリピプラゾールのACTIVATION+ はやや高く（p＝0.018）、アリピプラゾールのSEDATION+ は低かった（p＝0.018）。・4つのSGAsにおいて、不眠症は減少し（p＝0.001）、過眠症が増加した（p＜0.001）。・ベースライン後の傾眠の有病率は、最も頻繁にみられたが、TESSの訴えは85％が軽度であり、SGAs間の違いはなかった。・年齢の低さが、賦活症状と関連し、年齢の高さが鎮静症状と関連していた。そして、ベースライン時の機能の低さは、両方の増加と関連していた。・精神運動遅滞率は、統合失調スペクトラム障害において高かった。一方で、診断にかかわらず、ADHD治療と精神運動興奮との関連が認められた。　結果を踏まえ、著者らは「単独TESSによるレイティングの独立予測因子は、SGA間の特異的な差よりも、むしろ臨床パラメータを含んでいる。このことから、特定のSGAsに注意を払うよりも、慎重な個別化治療戦略の必要性が示唆された」とまとめている。関連医療ニュース 若年者への抗精神病薬使用、93%は適応外処方 抗精神病薬の治療域、若年者と高齢者の差はどの程度か 第1世代と第2世代抗精神病薬、認知機能への影響の違いは

　集中治療室（ICU）の重症患者に対するケアの質を改善するため、毎日のチェックリスト・目標設定・臨床医の指示による多面的な介入を行っても、院内死亡率は減少しない。ブラジル・HCor病院のAlexandre B. Cavalcanti氏らが、観察研究とクラスター無作為化比較試験から成るCHECKLIST-ICU研究の結果、報告した。ICUでのチェックリスト等の導入による多面的質改善介入の有効性に関する研究は、これまですべて高所得国で実施されたものであり、無作為化試験によるエビデンスはなく、ブラジルのような低～中所得国での有効性は不明であった。JAMA誌2016年4月12日号掲載の報告。ICU 118施設でクラスター無作為化比較試験を実施　CHECKLIST-ICU研究は、ブラジル118施設のICUで実施された。第1期として、2013年8月～14年3月に、職場風土・ケアの手順・臨床転帰に関するベースラインデータを評価する観察研究が行われた後、第2期として2014年4月～11月にクラスター無作為化試験が行われた。各期には、ICU当たり48時間以上入院した連続60例が登録された。　参加したICUは多面的質改善介入群（介入群）と通常ケア群（対照群）に無作為に割り付けられた。介入群では、11のケア（人工呼吸器関連肺炎や尿路感染症予防など）に関してフォローアップについての医師による指示を伴う毎日のチェックリストや目標設定等を含む介入を行った。　主要評価項目は、院内60日死亡率、副次評価項目はケア順守、安全環境、臨床イベントなどであった。院内死亡率は、多面的質改善介入と通常ケアとで有意差なし　第1期で6,877例（平均59.7歳、女性46.8％）、第2期で6,761例（59.6歳、女性45.8％）が登録された。　第2期（介入群3,327例［59施設］、対照群3,434例［59施設］）において、60日死亡率は介入群32.9％、対照群34.8％であり、両群に有意差はなかった（オッズ比：1.02、95％信頼区間[CI]：0.82～1.26、p＝0.88）。　事前に定めた副次的評価項目20項目のうち、6項目（低1回換気量、過鎮静回避、中心静脈カテーテルの使用、尿道カテーテルの使用、チームワークの認識、患者安全性の認識）は介入群で有意に改善した（多重比較の補正なし）。一方、残りの14項目（ICU死亡率、中心静脈ライン関連血流感染、人工呼吸器関連肺炎、尿路感染、平均人工呼吸器離脱期間、平均ICU在室期間、平均在院期間、ベッド挙上30度以上、静脈血栓塞栓症予防など）は両群間に有意差はなかった。　今回の研究結果について著者は、介入期間が限られ、対象を48時間以上ICU滞在患者に限定するなど研究には限界があり、今回の結果は安全風土レベルが異なる状況では当てはまらない可能性があると指摘している。

　ベンゾジアゼピン（BZP）は、一般に抗不安薬、鎮静薬、抗けいれん薬として処方される薬剤である。米国・サウスアラバマ大学のJuan G Ochoa氏らは、てんかん治療におけるベンゾジアゼピンの役割をレビューした。Current treatment options in neurology誌2016年4月号の報告。　主なレビューは以下のとおり。・BZPは、イオンチャネルを介してCI-コンダクタンスを増加させることによりGABAA受容体に作用し、中枢神経系の抑制を促進する。・BZPの臨床特性は、GABAA受容体の異なるサブユニットの組成に依存している。各サブユニットは、中枢神経系全体に存在する複数のサブタイプを有し、これらはすべて異なる臨床反応を示す。・BZPは、てんかん重積状態の第1選択薬である。BZPに対する治療反応は、治療までの期間が重要であり、てんかん重積状態が持続した場合は効果が損なわれる。・静脈内投与可能なてんかん重積状態に最も一般的に用いられるのはBZPのロラゼパム静脈内投与であるが、同様の有効性を有するミダゾラムの非静脈内投与を、代替治療として考慮すべきである。・外来患者の急性発作治療に用いられるBZPは、現在ジアゼパム注腸に限定されるが、別の投与経路の開発も進んでいる。・複数の抗てんかん薬でも効果不十分な難治性てんかん患者に対し、クロバザムやクロナゼパムは、発作の予防に有効な選択肢である。クロバザムは、GABAA受容体のα2サブユニットに親和性が高いため、鎮静の効果が少ない可能性がある。・慢性的なBZP使用による副作用としては、鎮静、耐性、一部の患者における中毒や乱用の可能性がある。関連医療ニュース てんかん重積状態に対するアプローチは ベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法は 不適切なベンゾジアゼピン処方、どうやって検出する

　双極性障害（BD）の発症に対する環境リスク因子については十分にわかっていない。イタリア・Centro Lucio BiniのCiro Marangoni氏らは、長期研究によりBDの有病率、罹病期間、環境曝露の予測値を評価した。Journal of affective disorders誌2016年3月15日号の報告。　著者らは、2015年4月1日までのPubMed、Scopus、PsychINFOのデータベースより、関連キーワード（出生前曝露、母体内曝露、トラウマ、児童虐待、アルコール依存症、大麻、喫煙、コカイン、中枢興奮薬、オピオイド、紫外線、汚染、地球温暖化、ビタミンD、双極性障害）と組み合わせて体系的に検索し、当該研究を抽出した。追加の参照文献は相互参照を介して得た。（1）長期コホート研究または長期デザインの症例対照研究、（2）初期評価時に生涯BDの診断がなく、フォローアップ時に臨床的または構造化評価でBDと診断された患者の研究が含まれた。家族性リスク研究は除外した。研究デザインの詳細、曝露、診断基準の詳細と双極性障害リスクのオッズ比（OR）、相対リスク（RR）またはハザード比（HR）を計算した。　主な結果は以下のとおり。・2,119件中、22件が選択基準を満たした。・識別されたリスク因子は、3つのクラスタに分類可能であった。（1）神経発達（妊娠中の母体のインフルエンザ；胎児発育の指標）（2）物質（大麻、コカイン、その他の薬；オピオイド薬、精神安定剤、興奮剤、鎮静剤）（3）身体的/心理的ストレス（親との別れ、逆境、虐待、脳損傷）・唯一の予備的エビデンスは、ウイルス感染、物質またはトラウマの曝露がBDの可能性を高めることであった。・利用可能なデータが限られたため、特異性、感度、予測値を計算することができなかった。関連医療ニュース うつ病と双極性障害を見分けるポイントは 双極性障害I型とII型、その違いを分析 双極性障害治療、10年間の変遷は

　西洋諸国における片頭痛の有病率は8～13％と言われおり、幾つかの研究が、片頭痛と卵円孔開存（PFO）の関連性を指摘している。今回、前兆を伴う片頭痛患者に対する経皮的PFO閉鎖術の効果を無作為化比較で検討した試験の結果が、European Heart Journal誌オンライン版2016年2月22日号に発表された。スイス、ドイツ、イギリスなどの20施設による共同発表。なお、本試験は、Amplatzer卵円孔開存閉鎖栓の製造元であるSt. Jude Medical社がスポンサーとなっている。卵円孔閉鎖術と薬物治療による無作為化比較試験　PRIMA（The Percutaneous Closure of PFO in Migraine with Aura）試験は、内服治療が無効な片頭痛患者に対するカテーテルを用いた経皮的PFO閉鎖術の有効性の評価を目的とした、多施設共同無作為化試験である。前兆を伴う片頭痛とPFOを有し、かつ片頭痛に対する予防的な内服が無効であった患者をPFO閉鎖術群と内服治療群に無作為化したうえで、片頭痛の頻度を比較した。両群ともアセチルサリチル酸（75～100mg/日、6ヵ月間）とクロピドグレル（75mg/日、3ヵ月間）が投与された。　主要評価項目は、無作為化前の3ヵ月間（ベースライン）と比較して、無作為化後9～12ヵ月の3ヵ月間における片頭痛の頻度の減少とされた。患者がどちらの群に属するかは、頭痛日記を確認するメンバーにはわからないようになっていた。片頭痛の頻度の減少は閉鎖群－2.9日/月、対照群－1.7日/月で有意差なし　107例が、Amplatzer卵円孔開存閉鎖栓での治療群53例、対照群54例に無作為に振り分けられた。患者の組み入れのペースが遅すぎたため、スポンサーが中止を決定し、試験は終了となったが、83例（閉鎖群40例、対照群43例）が12ヵ月のフォローアップを終了した。ベースラインでの1ヵ月当たりの平均片頭痛日数（±SD）は、閉鎖群で8±4.7日、対照群で8.3±2.4日。主要評価項目は、閉鎖群－2.9日/月、対照群－1.7日/月で、有意差は認められなかった（p＝0.17）。閉鎖群で5つの合併症が起きたが、一時的な後遺症にとどまった。試験後の解析では、閉鎖群における前兆を伴う片頭痛の頻度は、対照群に比べて有意に減少した（－2.4日/月 vs.－0.6日/月、p＝0.0141）。　著者らは、当初、対照群に偽の手技を行うことも検討したが、それには、閉鎖術に必ずしも必要のない鎮静や全身麻酔を行わなければならないため、認められなかった。そのため、閉鎖群にプラセボ効果が生じ、結果にバイアスが生じている可能性があるとしている。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記　

　2016年3月15日、東京都中央区で大日本住友製薬株式会社により、「知られていない肝臓病のかゆみ」をテーマにプレスセミナーが開催され、2つの講演が行われた。肝臓病の「かゆみ」でQOL低下　初めに、鈴木　剛氏（東都医療大学ヒューマンケア学部　教授）より「肝臓病はかゆくなる？」と題した講演が行われた。　慢性肝疾患では、症状の進行に伴い「かゆみ」が生じることがあり、B型肝炎の8%1）、C型肝炎（肝硬変、肝細胞がん等を含む）の15～25％2,3）でかゆみの症状が発現すると報告されている。なかでも原発性胆汁性肝硬変（PBC）では、かゆみの発現率が69％と高い傾向にあり、そのうちの74％が睡眠障害を訴えたとの報告もある4）。日本でも「皮膚がかゆい（22.4％）」、「よく眠れない（18.8％）」といったアンケート結果が得られている。このように肝疾患におけるかゆみは、時に強く現れ、活動性や睡眠を著しく阻害するため、患者のQOLを低下させる原因の1つといわれている。　肝疾患によるかゆみは、「中枢性のかゆみ」であり、βエンドルフィン等（かゆみ誘発系）とダイノルフィン（かゆみ抑制系）のバランスが崩れ、βエンドルフィン等が増えることで引き起こされると考えられている。かゆみの特徴について、鈴木氏は「“かゆくて眠れない”、“全身に現れる”、“皮膚の病変がなくとも、掻痒感がある”、“抗ヒスタミン薬や鎮静剤などを投与しても、有効でない場合も多い”、“かゆい部分をかいても緩和されないことが多い”などが挙げられる」と述べた。さらに「慢性肝疾患に伴う掻痒症の患者数を推定するための医師調査を実施したところ、“かゆみを有する患者がいる”と答えた数が実際の患者数と比べ低くなる、つまり医師と患者のかゆみに対する捉え方が解離しているケースがある」と指摘した。肝疾患に伴う「かゆみ」は患者の立場で考える　次に、熊田 博光氏（虎の門病院分院長）より「慢性肝疾患に伴う掻痒症について」と題した講演が行われた。　肝疾患患者に実施された肝炎関係研究分野のアンケートによると、「体がだるい」、「手足がつる」、「体がかゆい」の順に訴えが多い。熊田氏は、「これらはC型肝疾患の3大症状だが、“体がだるい”は肝炎が完治すると改善し、“手足がつる”は芍薬甘草湯などの薬剤で改善がみられる。しかし、“体がかゆい”についてはもっと効果のある薬があれば…」と感じていたという。というのも、虎の門病院で肝疾患患者にかゆみのアンケートを実施したところ、かゆみを訴えた患者（肝疾患患者全体で35.7％、PBC患者で54.5％）のうち、従来のかゆみ止めで56.1％は良くなったが、43.9％は“かゆみが残る”、“良くならない”といった「難治性のかゆみ」を伴っていることが明らかになったためである。　昨年、肝疾患患者における、これら従来のかゆみ止めで効果不十分な難治性のかゆみに対して、ナルフラフィンによる治療が選択肢に加わった。熊田氏は、「この薬剤により、かゆみが抑えられ、よく寝られるようになるケースも多い。肝疾患患者の立場になって考えると、非常に大きな効果と言えるかもしれない」と述べた。続けて、「今、日本では脂肪性肝炎が増えてきている。この疾患は自覚症状がないため、患者を早期に見つけることは大切。今後は、かゆみを抑えるなど、肝疾患患者の生活環境を良くすることにも力を入れていく必要があるのではないか」と述べ、講演を締めくくった。参考文献1)Bonachini M. Dig Liver Dis. 2000;32:621-625.2)Cribier B, et al. Acta Derm Venereol.1998;78:355-357.3)南 健ほか. 日皮会誌. 2001;111:1075-1081.4)Rishe E, et al. Acta Derm Venereol. 2008;88:34-37.

　認知症者における精神症状と向精神薬の使用率との関連について、米国・ミシガン大学のDonovan T Maust氏らが検討を行った。International journal of geriatric psychiatry誌オンライン版2016年2月18日号の報告。　対象は、米国高齢者の代表的な全国調査（Aging, Demographics, Memory Study）に参加した70歳超の認知症者414例。認知症の診断は、臨床評価とインフォーマントインタビューに基づいた。収集された情報には、人口統計学、居住地、10項目のNPI（Neuropsychiatric Inventory）、処方薬（抗精神病薬、催眠鎮静薬、抗うつ薬、気分安定薬）が含まれていた。　主な結果は以下のとおり。・認知症者414例の41.1％、特別養護老人ホーム入所者のうち84.0％、地域在住者のうち28.6％に向精神薬が処方されていた。・対象者の23.5％に抗うつ薬が処方されていた。・薬物治療未実施者の総NPIスコア（4.5）と比較して、抗精神病薬使用者（12.6、p＜0.001）、催眠鎮静薬使用者（11.8、p＝0.03）はスコアが高かったが、抗うつ薬使用者（6.9、p＝0.15）では高くなかった。・抗精神病薬使用者の多くは、薬物治療未実施者と比較し、精神症状や興奮を呈していた。また、抗うつ薬使用者は、抑うつ症状を呈する傾向が高かった。・認知症重症度、特別養護老人ホーム入所を加味した多変量ロジスティック回帰分析によると、特別養護老人ホーム入所が向精神薬使用と最も強く関連する特徴であった［オッズ比：抗精神病薬の8.96（p＜0.001）～催眠鎮静薬の15.59（p＜0.001）］。・強い精神症状および興奮は抗精神病薬使用と関連し、強い不安および興奮は催眠鎮静薬使用と関連していた。・強い抑うつ症状および無気力と、抗うつ薬使用との関連はみられなかった。関連医療ニュース アルツハイマー病へのBZD、使用頻度の追跡調査 非定型抗精神病薬は認知症に有効なのか 認知症への抗精神病薬、用量依存的に死亡リスクが増加

　アリピプラゾール持続性注射剤（ALAI）が臨床使用可能となった。オーストラリア・モナッシュ大学のNicholas A Keks氏らは、ALAIの使用を決定する際の臨床医を支援するため本研究を行った。Australasian psychiatry誌オンライン版2016年2月23日号の報告。　主なまとめは以下のとおり。・アリピプラゾールは、過鎮静を起こしにくく、代謝プロファイルも比較的良好であり、プロラクチンを低下または上昇させない特長を有するドパミンパーシャルアゴニストである。・アリピプラゾールは10年以上使用されており、統合失調症治療に有用な選択肢として、多くの臨床医に認識されている。・ALAIは、水溶性結晶アリピプラゾール懸濁液で、初回筋肉内注射後、定常状態に達するまで5～7日間を要する薬剤である。・毎月注射を行うことで、4ヵ月で定常状態に達する。・研究では、ALAIは、アリピプラゾール応答患者に有効であることが実証されている。・ALAIは、一般的に忍容性が良好だが、経口投与よりも錐体外路系の副作用を起こしやすい傾向がある。・ALAIは、他の持続性注射剤との比較は行われていない。・推奨される開始用量は400mgだが、大幅な個人差による用量設定が必要な可能性がある。・各患者における至適用量の最適化は、最高の有効性と忍容性のために必要である。・ALAIは、現時点では、持続性注射剤が必要なアリピプラゾール応答患者に適切である。・しかし、臨床医は、とくに他の持続性注射剤で体重増加や高プロラクチン血症が問題となる患者に投与する可能性がある。関連医療ニュース アリピプラゾール持続性注射剤の評価は：東京女子医大 アリピプラゾール注射剤、維持療法の効果は 2つの月1回抗精神病薬持効性注射剤、有用性の違いは

　過敏性腸症候群は、日本人の約10～15％に認められる頻度の高い疾患であり、消化器症状により受診する人の約3割を占めるといわれている。内視鏡検査や血液検査で明らかな異常がないにもかかわらず、腹痛や腹部不快感を伴う便秘や下痢が長く続き、多くの人々を悩ませている。そのような人々に光を差す可能性がある、下痢型の過敏性腸症候群に対しての新たな治療薬である混合型オピオイド作用を有する製剤eluxadolineの有効性を示す第III相試験の結果が、Anthony J Lembo氏らのグループにより報告された。　オピオイド受容体には、μ・κ・δの3種類のサブタイプがあり、主な発現部位や薬理作用が異なる。μ受容体の刺激は、鎮痛作用と消化管運動の抑制作用を発揮し、κ受容体の活性化は鎮痛・鎮静作用を発揮する。一方、δ受容体は、情動・神経伝達物質の制御や依存に関与する。eluxadolineは、μ・κ受容体のアゴニスト、δ受容体のアンタゴニストであり、鎮痛・鎮静作用と消化管運動の抑制作用を有し、依存性を回避できる薬といえる。　eluxadolineの投与により、腹痛の軽減、便性状の改善が得られた症例の割合は投与期間を問わず、プラセボ群、150mg/日を投与した群、200mg/日を投与した群の順に有意に高くなり、下痢型の過敏性腸症候群に対して量依存性に有効であった。一方、悪心・便秘・腹痛といった有害事象は、有意ではないものの量依存性にプラセボ群と比較して高い傾向にあり、少ないものの膵炎の発症も認めた。　本試験の結果から、過敏性腸症候群に対してeluxadolineが有効で安全であることが示された。下痢型の過敏性腸症候群の治療に新たな光を差す薬剤であると考えられるが、有害事象に対する医療者の注意も必要である。

1 疾患概要■ 概念・定義ハンセン病はらい菌（Mycobacterium leprae）による慢性抗酸菌感染症である。しかし、病気の経過中にらい菌の成分に対する免疫反応が亢進し、急性の炎症症状を呈することがあり、これをらい反応（lepra reaction）という1、2）。この反応によって組織障害、とくに末梢神経障害が起こり、後遺症となることがある。らい反応には2つの型、すなわち1型らい反応（type 1 reaction、同義語として境界反応〈borderline reaction〉、あるいはリバーサル反応〈reversal reaction：RR〉）と、2型らい反応（type 2 reaction、同義語としてらい性結節性紅斑〈erythema nodosum leprosum：ENL〉）がある。本項ではENLについて記載するが、理解を深めるためハンセン病についても適宜記載する2、3、4）。なお、ハンセン病、ENLは一般病院で保険診療として取り扱っている。■ 疫学ENLはハンセン病患者のうち、菌の多いタイプ（多菌型〈multibacillary：MB〉）に発症する（表1）。らい菌に対する生体の免疫応答を基にした分類であるRidley-Jopling分類では、LL型とBL型に発症する。ENLはMB患者の10～50％にみられる。発症はハンセン病治療前に1/3、1/3は治療6ヵ月以内（とくに治療数ヵ月後）に、残り1/3は6ヵ月後に起こるとされている。画像を拡大する■ 病因多菌型（MB）のLL型、BL型の患者では、らい菌に対する細胞性免疫能は低下しているが、十分なB細胞と形質細胞が存在するので、それらの細胞が活性化を受け、大量の菌抗原が大量の抗体を作る。この場合、過剰に作られた抗体と菌抗原と補体との間で免疫複合体（immune complex）が作られ、皮膚、神経、血管壁やほかの臓器に沈着し、多数の好中球浸潤を伴った炎症性反応を生む。TNF-αは、ENL発症で重要な役割を演じると考えられている。■ 症状ENLは、らい菌抗原があれば、すなわちLL型やBL型の病巣のある所では、皮膚、リンパ節、神経、関節、眼、睾丸など、どこでも急性炎症を起こしうる（表2）。画像を拡大する典型的なENLは、いわゆる発熱を伴って発症する。39～41℃ほどの高熱を発し、全身倦怠・関節痛が起きる。皮膚では一見正常の皮膚に、小豆大から拇指頭大までの圧痛を伴う硬結や隆起性紅斑を生ずる（図1）。画像を拡大する四肢によくみられるが半数の症例で顔面にも生じる。個疹は数日で消退するが、次々と皮疹が新生する。重症例では圧痛を伴う膿疱ができたり、膿瘍形成や、平坦な紅斑に囲まれた紫斑様皮疹、中心臍窩を有する結節性紅斑、水疱をもつもの、自壊して潰瘍を形成し瘢痕化するものもある。白斑や瘢痕を残すことがある。鼻腔粘膜のENLは、結節形成よりも浸潤性変化として、鼻閉、鼻汁、痂皮、鼻中隔の萎縮が起こる。病理組織学的には真皮から皮下脂肪織に多数の好中球の集積を認める。血管壁に多核球が浸潤し壊死性血管炎を認めたり、免疫組織化学染色で免疫複合体が沈着したりすることもある。末梢神経炎を起こし、耐え難い疼痛に苦しめられる。とくに尺骨神経の上方の部分に腫脹疼痛がよく起こり、ENLの経過中に手指などに変形を起こしてくる例も少なくない。神経炎だけで不眠・食欲減退・うつ状態が起こる。ENLの末梢神経炎が引き起こす機能障害は、急激に高度に現れるものではないが、目立たない形で徐々に障害が起こる。眼に急性の虹彩毛様体炎や上強膜炎を起こし、充血・眼痛・羞明・視力低下を来す。ENLを繰り返すと慢性の虹彩毛様体炎を起こし、虹彩癒着・小瞳孔の原因ともなり、続発性緑内障につながって失明の遠因になる。感覚神経障害性の難聴が起こる。精巣炎や陰嚢水腫を起こすが、その後の睾丸の萎縮の程度は、罹病期間とENLの既往歴に深く関係する。■ 予後通常良好である。しかし、軽度の炎症が数ヵ月から数年にわたって持続し、神経障害が少しずつ進行することもある。ENLは再発しやすいので、ENLを発症したときには長く経過観察を続けるようにする。ENLが起こっても、この反応自体が菌を殺したり、排除するためには役に立たないので、菌陰性化が進むわけではない。したがってハンセン病そのものの予後とは関係がない。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）現在、反応状態であるという診断は、主に臨床像で決められている。らい反応を診断するには、らい反応を疑うことから始まる。ハンセン病の診断がなされていなくてENLを主訴として初めて外来受診することもある。診断は臨床症状（表2）と検査所見（白血球数増加、好中球数増多、血沈亢進、CRP高値、血清TNF-α上昇など）、皮膚病理組織所見などを総合して行う。ENLとその他の主な皮膚疾患との鑑別を表3に示した。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）基本的な注意として安静を守らせる。仕事、学校などは無理のない程度に行う。飲酒を控え睡眠を十分にとる。多臓器症状を呈する場合には、入院安静も考慮する。ENLを軽症と重症に分類し、それに従って治療方針を立てる（表4）。なお、ハンセン病の治療については、ENLを起こしていても継続する。画像を拡大する軽症では、疼痛に対して非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drugs：NSAIDs）や鎮静薬などを適宜投与する。重症と診断すれば、積極的に反応を抑制する治療を行う。ENLにはサリドマイド（thalidomide）が著効する。投与したその日から、ENLの自覚症状や発熱などの全身症状が劇的に消退する。サリドマイドは、ENLの90％の患者で効果的であり、第1選択薬である。サリドマイドが効果的であることが、ENLの診断を確定する方法としても有用である。サリドマイドの使用法を図2に示した。「らい性結節性紅斑（ENL）に対するサリドマイド診療ガイドライン」が作成されているので、使用にあたっては熟読する5）。画像を拡大するサリドマイドは、ヒトにおいて催奇形性が確認されているので、安全管理手順を順守する。現在日本で保険適用になっているサリドマイドは、サレド（商品名）カプセルであり、「サリドマイド製剤安全管理手順（Thalidomide Education and Risk Management System：TERMS®）」を厳守する。何らかの事情でサリドマイド治療が困難な場合、ステロイド内服薬の全身投与も有効である。投与量は0.5～1mg/kg/日で開始する。減量方法は通常の漸減方法と同様であるが、とくに少量になってからは漸減の間隔を延ばすほうがよい。ステロイド内服薬の長期投与が必要なときは、クロファジミン（clofazimine：CLF、B663〈商品名：ランプレン〉）を併用するとよい。CLFはENLを抑制する効果がある。虹彩毛様体炎を抑制するともいわれている。したがって、ENLが生じた場合に、あるいは神経痛などの症状があり、らい反応も疑われるような時期にCLFの投与を行うことがある。しかし、サリドマイドやステロイド内服薬に認められるような明らかな抗ENL作用はないと考えられる。通常50mg/日を100mg/日（外国では最大200mg/日処方する例もある）にすることで、サリドマイドやステロイド内服薬の投与量の減少を試みる。ただし100mg/日の投与で色素沈着が顕著になり、まれに下痢・腹痛も起こる。ENLについては、何か自覚症状に気付いたら、すぐに受診させる。皮疹の発赤と腫脹、新しい皮疹、神経の急な腫脹、神経痛、羞明、発熱などのほかに、かすかな筋力の低下や感覚異常、時にはかゆみ、神経過敏にも注意深い観察をするように指導する。ハンセン病治療終了後に初めてのENLが起きることがあること、3年以内は皮膚症状も生じうること、それ以降も数年にわたって神経症状だけが出ることがあることも事前に説明しておく。ENLは、年余にわたり服薬指導の厳しいサリドマイド、副反応の起こりやすいステロイド内服薬を長期間内服し、さらに全身の痛みや発熱、失明の不安などもあるため、精神的なケア（カウンセリング、抗うつ薬投与など）も重要である。4 今後の展望ENLの治療薬であるサリドマイドは、ブラジル、日本、米国などでは使用されているが、患者の多い途上国では催奇形性の関係から使用されていない。安全で有効性の高い抗ENL薬の早期の開発が望まれる。5 主たる診療科皮膚科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報国立感染症研究所 ハンセン病研究センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）WHOのハンセン病ページ（医療従事者向けのまとまった英文情報サイト）国立感染症研究所 感染症疫学センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）熊野公子. 日ハンセン病会誌.2002;71:3-29.2）石井則久著 中嶋 弘監修. 皮膚抗酸菌症テキスト.金原出版;2008.p.1-130.3）石井則久ほか責任編集. ハンセン病アトラス.金原出版;2006.p.1-70.4）後藤正道ほか. 日ハンセン病会誌.2013;82:143-184.5）石井則久ほか. 日ハンセン病会誌.2011;80:275-285.公開履歴初回2013年11月28日更新2016年03月01日

　これまでに、ベンゾジアゼピン（以下Bzと略す）は認知症発症の危険因子であるとする報告がいくつかなされている。しかし、本研究は大規模な前向き調査ではおおむね否定されたという報告である。おおむねというのは、厳密には少量の摂取ではわずかに関連があるが多量の摂取だと関連は消えるという、奇妙な結果だからである。考え方はいろいろあるだろうが、公平に見れば「危険因子とはいえない」となるだろう。　まず、2点コメントする。1つはデザインに関してであるが、認知症前駆期には当然不安が生じ、Bzの投薬を受けてしまう可能性があるので、発症前の1年あるいは2年のラグ（この間の内服を計上しない）を設けたモデルで解析してある。そして、結果は仮説通りで、ラグが長いほどリスクは低下した。これは、認知症前駆期のBzの処方（つまり不安など）が増えているということである。考えてみれば認知症の前駆期は…いや老いとは、不安なものである。迫り来る超越的出来事（死や、主体の変容）を思えば当然だ。しかし、後述のようにBzが高齢者に投与しにくいことを考えると、高齢者の不安は可能な限り非薬物的にとるべきである…言うまでもなく、それは家族や友人や地域の人々と一緒にいるという安心によってとるべきなのである。　次に結果に関してであるが、（大量ではなく）少量だと認知症リスクという、にわかに納得しがたい結果は次のように考察されている。すなわち、認知症前駆期にはせん妄などの有害事象に対していっそう脆弱になるのでBzは減量されるのではないかと。疫学論文でありながら、この臨床的なセンスには驚くばかりである。　　以下は気楽にお読みください。　筆者はBzに恨みがあるわけではなく、同時に擁護する立場にもないが、Bzほど評判の悪い薬剤はないだろう。　そもそもBzとは、GABA受容体を活性化させ、鎮静、抗不安、抗けいれんという3つの作用に加えて、筋弛緩作用をもたらす。したがって、Bzは「抗不安薬」「抗てんかん薬」「睡眠薬」に分類され、しかも複数にまたがるものも多く、同時に副作用に「ふらつき」があるというわかりにくさがある。とくに高齢者では、加齢に伴う代謝能の低下により効果が必要以上に持続しやすく（ハングオーバー）、日中の傾眠をもたらし（同時に認知機能の低下）、いっそうの夜間の不眠やせん妄を惹起する。ふらつきにより高齢者の骨折のリスクを増加させるという報告は多い。エビデンスだけをみると、気楽には処方はしかねるという状況である。　同時に、これほど（少なくとも精神科の）臨床現場で頻繁に遭遇する薬剤はない。そして、大学病院ではおおむね不適切に大量に出されているものを減薬することがほとんどだ（最近ぼんやりしているので認知症になったのではないかと家族に連れられて受診した高齢者が、大量のBzを日中に内服していて、減薬とBz以外の少量眠前処方に置換しただけで解決した、というようなケースである）。処方する者を擁護するわけではないが、これにはいくつか背景がある。　まず、今では使われないが、かつてBzは「マイナー・トランキライザー」などといわれた。メジャー/マイナーという呼称は、専門家にとっては一般の方が使うスラングみたいなものであるが、「マイナー」というからには何となく安全な薬というイメージがあったことだろう。　また、身体疾患と共に生きることは不安であり、不眠にもなるだろう。そのため、さまざまな科でわりと気楽に処方されてきた。とくに精神科等への敷居が高かった時代は、親切なお医者さんは「精神科に行きなさい」などと言わずに処方してくれていたものだ。　最後に、即効性があり、主観的に効果を感じられる「いい薬」である。患者さんに「○○○を○錠○日分ください」などと指示的に言われるのは大体がBzだ（あくまで個人的な意見です）。依存性もあるし、今飲んでいるほかの薬との飲み合わせもよくないので処方できないと伝えると「医者なんて薬を出しときゃいいんだ！」と怒られたりしたこともある（若造のころの話である）。一方で「先生、この薬でないとダメなんです。これまでいろいろ試してこうなったんです。頼れるのは先生だけです」と泣き落としもある。　Bzは、学問的にはあまり推奨されていないにもかかわらず、臨床現場では脈々と過度に処方されてしまい問題とされている。Bzにとっては、感謝はされないのに多用されるという、あんまりな立場である。　加えて、認知症にもなってしまうという悪名を着せられつつあったBzであったが、さすがにそれは否定されたのが本研究である。しかし、本論文でも最後に「因果関係は否定されたけど、やはり有害事象は多いのだから処方は避けるべきだ」と書かれてしまっている。

1 疾患概要■ 定義・疫学Lennox-Gastaut syndrome（LGS）は、小児期発症のてんかん症候群のうち、1～10％を占める。典型例は、（1）脳波異常：遅棘徐波（＜3 Hz）、（2）精神遅滞・認知障害、（3）多彩な難治性てんかん発作を呈する。1～8歳の小児期（多くは3～5歳）に発症し、やや男児に多い。■ 病因60％は症候性であり、原因として周産期障害、局所性皮質形成異常、結節性硬化症、ダウン症候群、頭部外傷などが挙げられる。残りの40％は潜因性である。30～65％は症候群から移行する。近年、全エクソン解析によって遺伝学的背景が明らかとなってきており、CHD2、HNRNPU、DNM1、GABRB3、SCN1Aなど複数の原因遺伝子が報告されている。■ 症状LGSの75％以上は、2種類以上の発作型を有する。1）強直発作最も多い発作型であり診断には必須とされる。レム睡眠期に頻度が高く、数秒間の短い発作であり、軸性（頭部・頸部）、体軸－肢体性（上肢）、全身性に分類される。頻脈、顔面紅潮、瞳孔散大、失禁などの自律神経症状を伴う。2）非定型欠神発作強直発作と同程度の頻度で認められる。小児の定型欠神発作と比較すると、発作の起始と終了は不明瞭であり、持続時間が長いことが特徴である。眼瞼や口部のミオクローヌス、四肢屈曲、頸部強直などの運動発作や自動症を伴うこともある。3）脱力発作頻度は10～56％とされ、強直発作より少ない。程度はさまざまで、頭部前屈のみの発作から転倒を伴うものまでみられる。発作に先行してミオクローヌスを認めることもある。4）その他全身強直間代性けいれん、ミオクロニー発作や複雑部分発作もみられる。5）非けいれん性てんかん重積LGSでは、50～75％と比較的高頻度にみられる。活動性低下や意識混濁が長く続き、運動要素を伴う発作頻度が増加する。強直発作が、覚醒・睡眠中にほぼ持続的に出現する強直発作重積もみられることがある。■ 脳波所見遅棘徐波（1.5～2.5 Hz）を認め、覚醒から入眠期にかけて増加し、最大振幅は前頭葉であることが多い（図）。ノンレム睡眠時には広汎性多棘徐波複合となり、覚醒時と比較して周波数は遅くなる。深睡眠では、特徴的な10～15Hzのrapid rhythmを認める。背景活動の周波数は、年齢に比して遅い。脱力発作では、頭部や顔面の外傷を予防するため、ヘルメットなどで保護する必要がある。■ 予後てんかんは小児期に始まり、成人期まで難治性のまま経過する。認知発達は障害され、LGS発症5年後で75～90％に精神遅滞を認める。行動異常や自閉性も伴い、大部分は教育において特別支援を要する。早期発症やWest症候群から移行した例、重積発作を反復する例では、より予後不良である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）1）Severe myoclonic epilepsy of infancy（SMEI または Dravet症候群）乳児期に発熱と関連する、全身性けいれんで発症する。その後、1～4歳頃に無熱性の間代性けいれん、ミオクロニー発作、非定型欠神発作を認める。LGSとは異なり、熱性けいれんやてんかんの家族歴を高率に認め、SCN1A遺伝子変異を認めることが多い。2）ミオクロニー失立てんかん（MAE または Doose症候群）発症年齢や発作型がLGSと類似しており、鑑別困難な疾患の1つであるが、LGSと比較して、MAEは発症時に正常発達であることが多く、経過に伴って発作の主体がLGSは強直性けいれん、MAEではミオクロニー失立発作となる特徴がある。また、発症から数年後にけいれん発作が軽快する予後良好な症例群がみられることも、LGSと異なる。覚醒時脳波では、開眼によっても消失しない4～7Hz頭頂後頭部θ波が特徴的である。3）非定型良性小児部分てんかん/偽性LGS睡眠時の部分発作や非定型欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作を認める。脳波では、深睡眠での頻回もしくは持続性の棘徐波が特徴である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 抗てんかん薬2013年3月にルフィナミド（商品名：イノベロン）が、LGSに対する他のてんかん薬との併用療法として承認された。有効率は32.7％で、特に強直発作と脱力発作に対する効果が示唆されている。バルプロ酸（同：デパケンほか）とラモトリギン（同: ラミクタール）はすべての発作型にある程度効果を認めるが、脱力発作により有効である。フェニトイン（同：アルビアチンほか）は強直発作、エトスクシミド（同：エピレオプチマルほか）は脱力発作への効果が報告されている。クロバザム（同：マイスタン）高容量（1.0mg/kg/day）で脱力発作が40％以上減少したと報告があるが、鎮静や分泌増加の副作用に注意する必要がある。その他、トピラマート（同：トピナ）とfelbamate（わが国では未承認）は脱力発作をそれぞれ34％、 14.8％減少させる有効性が報告されている。■ その他外傷を伴う転倒発作に対して、脳梁離断術が行われるが、効果は一定しない。迷走神経刺激療法は、種々の発作、とくに脱力発作への有効性が示唆されている。4 今後の展望原因遺伝子が複数同定されてきており、今後分子病態を基にした新規抗てんかん薬の開発が期待される。5 主たる診療科小児神経科（日本小児神経学会ウェブサイトより）てんかん科（日本てんかん学会ウェブサイトより）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）小児慢性特定疾患（日本小児神経学会）（一般利用者向けと会員医療従事者向けのまとまった情報）てんかん診療ネットワーク（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）Living with LGS（一般利用者向けの英文サイト）1）Crumrine PK. Paediatr Drugs.2011;13:107-118.2）VanStraten AF, et al. Pediatr Neurol.2012;47:153-161.3）久保田雅也.小児てんかんの最新医療．In：五十嵐隆、岡明 編．小児科臨床ピクシス3.中山書店;2008.p.146-149.4）Beaumanoir Aほか. Lennox-Gastaut症候群.In: J Rogerほか編．てんかん症候群　乳幼児・小児・青年期のてんかん学.中山書店;2007.p.123-145.5）Epi4K Consortium & Epilepsy Phenome/Genome Project, et al. Nature.2013;501:217-221.6）Montouris GD, et al. Epilepsia.2014;55:10-20.公開履歴初回2013年07月11日更新2016年01月12日

　出産後の女性において、睡眠の質を確保することは重要な問題である。カモミールは、催眠鎮静作用を有するといわれていることから、広く民間療法として使用されている。台湾・輔英科技大学のShao-Min Chang氏らは、カモミールが出産後女性の睡眠の質や疲労、うつ病に及ぼす影響を評価した。Journal of advanced nursing誌オンライン版2015年10月20日号の報告。　プレテスト・ポストテストデザインの無作為化対照試験を実施した。対象は、睡眠の質が悪い出産後の台湾女性80人（2012年11月～2013年8月、PSQS[Postpartum Sleep Quality Scale]スコア16以上）。対象者を、介入群40人、対照群40人にランダムスタートで系統的に割り付けた。介入群は、2週間カモミールティーを飲むように指示された。対照群は、定期的な産後ケアのみを受けた。PSQS（産後睡眠の質スケール）、エジンバラ産後うつ病スケール、Postpartum Fatigue Scale（産後疲労スケール）を用い評価した。2標本t検定は、2群間のアウトカム変数の平均差を使用した。　主な結果は以下のとおり。・対照群と比較し、介入群は身体症状関連の睡眠の非効率（t＝－2.482、p＝0.015）とうつ症状（t＝－2.372、p＝0.020）において有意に低い得点を示した。・しかし、3つの評価尺度すべてにおいて、試験後4週時点で両群とも同様であり、カモミールティーの効果は短期的なものに限定されていることが示唆された。　結果を踏まえ、著者らは「カモミールティーは、産後女性のうつ病や睡眠の質の問題を軽減する補助的なアプローチとして勧めることができる」とまとめている。関連医療ニュース 妊娠に伴ううつ病、効果的なメンタルヘルス活用法 産後うつ病への抗うつ薬治療、その課題は 栄養補助食品は産後のうつ病予防に有用か  担当者へのご意見箱はこちら

　藤田保健衛生大学の岸 太郎氏らは、2007年に報告した、せん妄治療に対する抗精神病薬のメタ解析のアップデートを行った。Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry誌オンライン版2015年9月4日号の報告。　本メタ解析には、せん妄の成人患者を対象とし、対照（プラセボまたは通常ケア）と比較した抗精神病薬の無作為化比較試験を用いた。主要評価項目は、試験終了時の反応率とした。副次評価項目は、せん妄の重症度改善、臨床全般印象・重症度尺度（CGI-S）、無作為化から奏効までの期間（time to response : TTR)、中断率、個々の有害事象とした。リスク比（RR）、治療必要数（NNT）および有害必要数（NNH）、95%CI、標準化平均差（SMD）が計算された。　主な結果は以下のとおり。・15件の系統的レビュー（平均期間9.8日、総症例数949例、amisulpride 20例、アリピプラゾール8例、クロルプロマジン13例、ハロペリドール316例、オランザピン筋注またはハロペリドール注62例、オランザピン144例、プラセボ75例、クエチアピン125例、リスペリドン124例、通常ケア30例、ziprasidone32例）、4件の学会抄録と未発表研究を同定した。・抗精神病薬治療群全体でまとめると、プラセボや通常ケアと比較し、反応率（RR：0.22、NNT：2）、せん妄の重症度スコア（SMD：－1.27）、CGI-S（SMD：－1.57）、TTR（SMD：－1.22）の点で優れていた。・また、抗精神病薬治療群はプラセボや通常ケアと比較し、口渇（RR：13.0、NNH：5）、鎮静（RR：4.59、NNH：5）の発生率が高かった。・第2世代抗精神病薬群でまとめると、ハロペリドールと比較し、TTRが短く（SMD：－0.27）、錐体外路症状の発生率が低かった（RR：0.31、NNH：7）。・第2世代抗精神病薬は、ハロペリドールと比較し、有効性・安全性の面でせん妄治療に有用であることが示唆された。ただし、より大規模なサンプルを用いた、さらなる研究が必要である。関連医療ニュース せん妄患者への抗精神病薬、その安全性は せん妄管理における各抗精神病薬の違いは 定型vs.非定型、せん妄治療における抗精神病薬

　これまで、外傷性脳損傷後の頭蓋内圧亢進に対する低体温療法は有効と考えられてきたが、英国・ウェスタン総合病院のPeter J.D. Andrews氏らが、400例弱を対象に行った無作為化比較対照試験の結果によると、低体温療法は機能的アウトカムをむしろ悪化させる可能性があることが報告された（NEJM誌オンライン版2015年10月7日号掲載の報告）。6ヵ月後の転帰を拡張Glasgow Outcome Scale （GOS-E）スコアで評価　研究グループは2009年11月～14年10月にかけて、18ヵ国47ヵ所のセンターにおいて、外傷性脳損傷の成人患者で、人工呼吸と鎮静管理などの第1段階治療を行っても20mmHg超の頭蓋内圧亢進が認められた患者を対象とし、無作為に標準的治療（対照群）と低体温療法（32～35℃）＋標準的治療に割り付けた。対照群では、頭蓋内圧コントロールを目的に、必要に応じて高張液による浸透圧療法などの第2段階治療を行った。低体温療法群では、低体温療法で頭蓋内圧コントロールが不能な場合にのみ、第2段階治療を行った。また、両群ともに第2段階治療によっても頭蓋内圧コントロールが不能な場合には、第3段階治療（バルビツレート療法、減圧開頭術）を実施した。　主要アウトカムは、6ヵ月後の拡張グラスゴー転帰尺度（Glasgow Outcome Scale：GOS-E、スコア範囲：1～8点で点数が低いほど機能的アウトカムが悪化）とした。GOS-Eスコア良好の割合は対照群37％、低体温療法群26％　この研究は、研究期間中に安全性の観点から一次中断されたが、研究グループは387例を組み入れた。その結果、第3段階治療を要した人の割合は、対照群が54％に対し、低体温療法群が44％だった。GOS-Eスコアの調整オッズ比は1.53（95％信頼区間：1.02～2.03、p＝0.04）と、対照群に比べ低体温療法群のアウトカムの悪化が示された。GOS-Eスコアが、5～8とアウトカム良好の割合も、対照群37％に対し、低体温療法群は26％と有意に低率だった（p＝0.03）。すなわち、外傷性脳損傷後の頭蓋内圧亢進（20mmHg以上）の患者では、頭蓋内圧を下げるための低体温療法＋標準治療は、標準治療単独よりも良好な転帰をもたらさないと結論された。低体温治療プロトコルの見直しが必要　本邦でも、低体温療法（32～35℃）は頭蓋内圧をコントロールする治療法として有効と考えられ、外傷性脳損傷に対して実施されているが、機能的アウトカムを改善させるほど有益であるかどうかは必ずしも明確ではなかった（日本脳神経外科学会．重症頭部外傷治療・管理ガイドライン．第3版．医学書院；2013、を参照のこと）。本研究によって、低体温療法（32～35℃）の導入は機能的アウトカムをむしろ悪化させることが明らかとなり、外傷性脳損傷後の頭蓋内圧亢進に対する低体温治療プロトコルについては、積極的平温療法（35～37℃）への移行を含めて再検討が必要である。

　アルツハイマー病が疑われ焦燥性興奮を呈する患者に対し、開発中の配合薬デキストロメトルファン臭化水素酸塩＋キニジン硫酸塩の10週間投与により、興奮症状の軽減が認められたことが報告された。米国・Cleveland Clinic Lou Ruvo Center for Brain HealthのJeffrey L. Cummings氏らが行った第II相臨床試験の結果、示された。全体的に忍容性も良好だったという。JAMA誌2015年9月22/29日号掲載の報告より。患者220例を対象に、ベースラインからの症状変化を比較　研究グループは2012年8月～14年8月にかけて、米国42ヵ所の医療機関で、アルツハイマー病の可能性が高く、臨床的焦燥性興奮が認められ（臨床全般印象尺度[CGI]で焦燥性興奮スコアが4以上）、Mini-Mental State Examination（MMSE）スコアが8～28の患者220例を対象に、無作為化プラセボ対照二重盲検試験を行った。　同試験では、順次並行比較（sequential parallel comparison）デザインを採用し、第1段階（1～5週）では被験者を無作為に3対4に分け、デキストロメトルファン-キニジン（93例）またはプラセボ（127例）をそれぞれ投与した。第2段階（6～10週）では、第1段階のデキストロメトルファン-キニジンについては、そのまま投与を継続。一方プラセボ群については、反応状況（プラセボ効果あり・なし）によって層別化したうえで、無作為に1対1の割合で2群に分けてデキストロメトルファン-キニジン（59例）またはプラセボ（60例）を投与した。　主要エンドポイントは、ベースラインからの神経精神症状評価尺度（NPI）焦燥性興奮/攻撃性ドメインのスコア［0（症状なし）～12（日々顕著な症状あり）］の変化だった。デキストロメトルファン-キニジン群で焦燥性興奮症状が有意に低減　試験を終了した被験者は194例（88.2％）で、デキストロメトルファン-キニジン群は152例、プラセボ群は127例だった。　試験の第1・2段階を総合した結果、ベースラインからのNPI焦燥性興奮/攻撃性ドメインのスコアは、デキストロメトルファン-キニジン群がプラセボ群に比べて有意に低下した（最小二乗法でのZ統計値：－3.95、p＜0.001）。　第1段階では、同スコアはプラセボ群でベースライン7.0から5.3に低減したのに対し、デキストロメトルファン-キニジン群では7.1から3.8に低減した（最小二乗法平均値：－1.5、95％信頼区間[CI]：－2.3～－0.7、p＜0.001）。　第2段階の同スコアは、プラセボ群でベースライン6.7から5.8に低減し、デキストロメトルファン-キニジン群では5.8から3.8に低減した（同：－1.6、－2.9～－0.3、p＝0.02）。　有害事象としては、転倒発生率がプラセボ群3.9％に対しデキストロメトルファン-キニジン群で8.6％、尿路感染症がそれぞれ3.9％と5.3％の発症が報告された。重篤有害事象の発生率は、プラセボ群4.7％に対し、デキストロメトルファン-キニジン群が7.9％だった。なお、デキストロメトルファン-キニジンと認知機能低下、鎮静、臨床的に有意なQTc延長との関連はみられなかった。