第21回　高齢者糖尿病の感染症対策、どのタイミングで何をする？Q1 COVID-19流行による受診機会減少、運動不足解消への具体的な対応策は？COVID-19流行に不安を感じ、受診を控える患者さんは少なくありません。適切な通院間隔は個々の症例によって異なるため、一概には言えませんが、通院間隔が短いほうが血糖コントロールが良好となる傾向があります。糖尿病診療において血糖測定（およびHbA1c測定）は重要な要素であるため、自己血糖測定を行っていない場合にオンラインや電話診療のみで加療をするのは困難です。したがって、血糖コントロールが良好な状態が維持できていれば通院間隔を延長する（最大3ヵ月）、もともと不良であったり、悪化傾向がみられる場合には通院間隔を短縮するといった柔軟な対応が必要です。患者さんの背景にもよりますが、HbA1c 6%台であれば3ヵ月ごと（インスリン使用者は除く）、7%台であれば2ヵ月ごと、8%台であれば1ヵ月ごとなどの目安を患者さんに提示し、受診の必要性を理解していただくことも効果的です。COVID-19流行に伴い外出機会や活動量が低下した高齢糖尿病患者さんも多く経験します。高齢者は活動量が低下すると容易に筋力が低下しますので、活動量の維持は重要です。1人あるいは同居者とのウォーキングで感染リスクが高まることはまずないと考えますので、可能な方には、人込みを避けたウォーキングを推奨しています。また、室内でできる運動としてラジオ体操や当センター研究所 社会参加と地域保健チームで開発された「本日の8ミッション」などを提示しています。「本日の8ミッション」は、つま先あげや、ももあげ、スクワットなどからなり、チェックシートがホームページよりダウンロードできます。また、座位行動時間に注目した指導も有効です。ADA（米国糖尿病学会）によるStandards of medical care in diabetes 2020では座位行動時間の短縮が推奨されています。30分以上座り続けないことで血糖値が改善するといわれており1）、自宅にいても30分に1回は立ち上がるよう患者さんに指導しています。Q2 誤嚥性肺炎の効果的な予防法について教えてください高齢者肺炎の多くを占めると考えられているのが誤嚥性肺炎です。糖尿病患者は脳梗塞による嚥下障害や高血糖による免疫能低下を介し、誤嚥性肺炎のリスクが高いと考えられます。誤嚥性肺炎は、睡眠中などに口腔内の細菌が唾液とともに下気道に流入する不顕性誤嚥により生じると考えられており、口腔内を清潔に保つことが重要です。コロナ禍の現在でも歯磨き習慣の確認や口腔内のセルフチェックを促すことは重要です。嚥下機能が低下している場合には、嚥下機能の回復を目指したリハビリ（通院が困難な場合は在宅でも可能）や嚥下状態に合わせた適切な食形態への変更が必要です。鎮静薬や睡眠薬、抗コリン薬などの口腔内乾燥をきたす薬剤は嚥下障害をきたしやすいため、適切な使用がなされているか評価する必要があります。また、肺炎一般の予防として肺炎球菌やインフルエンザワクチンの接種も有効です。肺炎球菌ワクチン、インフルエンザワクチンとも肺炎による入院減少が示されており、両者の併用により、さらに入院頻度が減少することが示されています2）。なお、経鼻胃管や胃瘻造設による誤嚥性肺炎の予防効果は示されていません。Q3 尿路感染症の効果的な予防法・無症候性細菌尿への対応は？糖尿病は尿路感染症のリスクであることが知られており、そのリスクは血糖コントロール不良（HbA1c 8.5%以上）により高くなります3）。また、糖尿病患者では男女とも無症候性細菌尿の頻度が高いことも知られていますが4）、一部の例外（妊婦、好中球減少、泌尿器処置前）を除き、無症候性細菌尿に対するスクリーニングや治療は推奨されません5）。ただし、SGLT-2阻害薬の使用は尿路感染症のリスクとなる可能性があるため、現時点で明確なエビデンスがあるわけではありませんが、使用開始前に評価し、無症候性細菌尿が認められれば、使用を慎重に検討する必要があると考えます。閉経後女性140名を対象とした無作為比較試験では、1.5L以上の飲水により単純性膀胱炎の発症を50%低下することが示されています6）。膀胱炎を繰り返す場合には神経因性膀胱を念頭とした残尿測定やエコーによる尿路閉塞の有無を確認する必要があります。再発性尿路感染症予防におけるクランベリージュースの有効性を検討した研究では、50歳以上の女性においてその有効性が示されていますが7）、否定的な意見もあり8）注意を要します。Q4 歯周病に対する評価や歯科との連携について高齢糖尿病患者では歯周病の罹患率が高く、血糖コントロールが不良であると歯周病が悪化しやすいことが知られています。歯周病が重症化すると血糖コントロールが悪化します。逆に治療により歯周病による炎症が改善すると血糖コントロールも改善することが報告されています9）。歯周病による歯牙の喪失は嚥下障害のリスクとなるほか、オーラルフレイルを介し、身体的フレイルおよびサルコペニアのリスクとなる可能性があるため、歯周病の評価・治療は重要です。高齢糖尿病患者で歯牙の喪失または歯周病があると健康関連のQOL低下は1.25倍おこりやすく、過去12ヵ月間歯科治療を受けていないと1.34倍QOL低下をきたしやすいという米国の70,363人の調査結果も出ています10）。歯科との連携に際し、日本糖尿病協会が発行している「糖尿病連携手帳」を利用することが多いです。「糖尿病連携手帳」にはHbA1cなどの検査結果を記載するページとともに眼科・歯科の検査結果を記載するページもあり、受診時に患者さんに持参していただくことで情報の共有が可能です。もともとの状態や血糖コントロール状況にもよりますが、一般に3～6ヵ月間隔での評価が推奨されています。1）American Diabetes Association. Diabetes Care. 2020 Jan;43:S48-S65.2）Kuo CS, et al.Medicine (Baltimore). 2016 Jun;95:e4064.3）McGovern AP, et al.Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Apr;4:303-4.4）Renko M, et al.Diabetes Care. 2011 Jan;34:230-55）JAID/JSC 感染症治療ガイドライン2015-尿路感染症・男性性器感染症-,日本化学療法学会雑誌 Vol. 64, p1-3,2016年1月.6）Hooton TM, et al.JAMA Intern Med. 2018 Nov 1;178:1509-1515.7）Takahashi S, et al.J Infect Chemother 2013 Feb;19:112-7.8）Nicolle LE. JAMA. 2016 Nov 8;316:1873-1874.9）Munenaga Y, et al.Diabetes Res Clin Pract. 2013 Apr;100:53-60.10）Huang DL, et al.J Am Geriatr Soc. 2013 Oct;61:1782-8.

　エチゾラムなどのベンゾジアゼピン系睡眠薬は、75歳以上あるいはフレイルから要介護状態の高齢者においては、過鎮静、認知機能や運動機能の低下、せん妄、転倒骨折のリスクになりうるため、慎重に投与する必要があります。今回の症例では、エチゾラムの服薬開始から中止までの経緯と、看護師と連携したフォローアップについて紹介します。患者情報90歳、男性（施設入居）基礎疾患ラクナ梗塞、アルツハイマー型認知症、高血圧症、脂質異常症、前立腺肥大症、変形性腰椎症、高度房室ブロック（ペースメーカー留置）、慢性心不全介護度要介護4訪問診療の間隔2週間に1回処方内容1.アムロジピン錠5mg 1錠 分1 朝食後2.アスピリン原末0.1g 分1 朝食後3.ジゴキシン錠0.125mg 1錠 分1 朝食後4.ボノプラザン錠10mg 1錠 分1 朝食後5.シロスタゾール錠100mg 1錠 分1 朝食後6.アルファカルシドール錠0.5μg 1錠 分1 朝食後7.タムスロシン錠0.2mg 1錠 分1 夕食後8.プロピベリン錠10mg 1錠 分1 夕食後9.フルボキサミン錠50mg 1錠 分1 夕食後10.フレカイニド錠50mg 2錠 分2 朝夕食後11.エチゾラム錠0.5mg 1錠 分1 夕食後（施設入居後の初診で追加）本症例のポイントこの患者さんは、アルツハイマー型認知症を基礎疾患とし、施設入居当初から入眠困難の状態で、徘徊や日中の活動低下などもありました。入居4日目の初診同行時に、施設看護師から、今後の介護負担増大が懸念されるため睡眠導入薬の処方を検討してほしいという話がありました。認知症患者における睡眠導入薬のエビデンスは乏しいため推奨されていませんが、現時点では施設介護職員の負担が大きいため、一時的な使用は必要と考えました。施設入居からまだ日が浅く、環境変化に慣れていないことが不眠の原因となっている可能性があるため、長期的ではなく短期的な服薬や状況に応じた頓用が適していると考えました。そこで睡眠障害のパターンが入眠障害型であることから、転倒リスクを考慮して筋弛緩作用が弱い低用量ゾルピデムを提案しました。しかし、医師からは施設介護職員が困っているのでしっかり落ち着かせる必要があるため、エチゾラム錠0.5mgを処方するとの回答でした。エチゾラムなどのベンゾジアゼピン系睡眠薬は『高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015』において、75歳以上あるいはフレイルから要介護状態の高齢者では、過鎮静、認知機能や運動機能の低下、せん妄、転倒骨折のリスクになることが指摘されています。この患者さんも当てはまりますので、過鎮静や筋弛緩作用による転倒などのリスクを伝え、経過について看護師と小まめに共有することで話がまとまりました。患者さんは、エチゾラム錠0.5mgの服用2日目には入眠できるようになりました。しかし、服用4日目の朝から座位保持が困難な状況になり、日中のふらつきが強く、転倒の危険性が高まってきました。看護師から移動や食事介助も難しいレベルの傾眠とふらつきがあり、かえって介護負担が増えているという相談があったため、医師に処方中止の提案をすることにしました。処方提案と経過医師に電話で上記の状況を報告し、エチゾラムを一旦中止あるいは減量で経過をみるか、エチゾラムを中止して非ベンゾジアゼピン系薬を頓用にするのはどうか提案しました。医師より、「鎮静も強く転倒リスクがあるのは問題なのでエチゾラムを中止して経過をみたい。薬が抜け切ったところで状況がまた変わるようなら他剤を検討する」という返答があり、即日エチゾラムを中止しました。看護師にも医師とのやりとりを共有し、エチゾラムを中止して鎮静が緩和した後に再度不眠で困るようなことがあれば他剤の提案を検討するので、経過については引き続き情報共有してほしい旨を伝えました。その結果、患者さんはエチゾラムの服薬を中止してから3日目まで傾眠とふらつきはありましたが徐々に改善し、5日目には食事や移動の介助時のふらつきもないほどに改善しました。現在は、活気を取り戻し、睡眠も問題ないことから処方薬の整理を医師と検討しているところです。1）日本老年医学会, 日本医療研究開発機構研究費・高齢者の薬物治療の安全性に関する研究研究班 編. 高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015 改訂第5版. 日本老年医学会;2016.2）臨床神経学. 2014;54.

　北海道・足立医院の足立 直人氏らは、医師が双極性障害に用いる治療薬を選択する際に影響を及ぼす因子を明らかにするため、日本における全国調査のデータを用いて検討を行った。Human Psychopharmacology誌オンライン版2020年10月22日号の報告。　精神科クリニック176施設より、双極性障害外来患者3,130例の臨床データを、連続的に収集した。患者の一般的特性5項目（性別、年齢、教育、職業、社会的適応）、患者の精神疾患特性5項目（発症年齢、併存する精神疾患、ラピッドサイクラー、精神病理学的重症度、フォローアップ期間）、医師特性5項目（性別、年齢、専門医経験年数、開業年数、開業場所）の合計15項目について評価を行った。薬物療法の指標として、向精神薬（気分安定薬、抗うつ薬、抗精神病薬、抗不安薬、催眠鎮静薬）の数を用いた。各クリニックから収集したデータを分析した。　主な結果は以下のとおり。・向精神薬の数と関連が認められた因子は、以下の7項目であった。　●患者の社会的適応　●患者の精神病理学的重症度　●患者の併存する精神疾患　●患者のフォローアップ期間　●医師の年齢　●開業年数　●患者の教育年数・重回帰分析では、疾患重症度（不十分な社会的適応、併存する精神疾患）および難治性の疾患経過（長期フォローアップ期間）は、向精神薬の数と有意な関連が認められた。　著者らは「双極性障害に対する向精神薬の多剤併用は、医師に関連する因子よりも、患者に関連する因子のほうが、影響力が大きいことが示唆された」としている。

「厳重処分」意見付きで書類送検こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。この週末は、米国MLB（メジャーリーグ）のワールドシリーズをテレビ観戦して過ごしました。今年のMLBのポストシーズンは、新型コロナ感染症対策のため、対戦するチームがそれぞれの本拠地球場を行き来する従来の方式ではなく、各チームとは関係ない都市に集まり、試合以外は選手全員がホテルに缶詰めとなって全試合を戦うバブル方式（まとまった泡の中で開催する、という意味）で行われています。ロサンゼルス・ドジャースとタンパベイ・レイズが対戦しているワールドシリーズの舞台は、テキサス・レンジャースの本拠地、テキサス州アーリントンに今年オープンしたばかりのグローブライフ・フィールドです。レイズには今シーズン、横浜DeNAベイスターズから移籍した筒香 嘉智選手がいるのですが、シーズン成績は打率1割9分7厘、本塁打8、打点24と低調に終わりました。ワールドシリーズも第5戦までの出場機会は代打でわずか3回。二ゴロ、三振、左飛に倒れ、来季についてはマイナー落ちの噂も出ています。日本であれだけ活躍した筒香選手の現実を見て、今後MLBを目指す日本の野手は減るかもしれません。さて、先週、またまた東京女子医大（東京都新宿区）が世間を騒がせました。東京女子医大病院で2014年2月、鎮静剤プロポフォールの投与を受けた男児（当時２歳）が死亡した事故について、警視庁が10月21日、当時の集中治療室（ICU）の実質的な責任者だった同大元准教授（60）ら男性麻酔科医6人を業務上過失致死容疑で東京地検に書類送検したのです。起訴を求める「厳重処分」の意見も全員に付けられています。なお、手術を担当した耳鼻咽喉科の医師らは「術後の処置への関与が薄い」として立件は見送られました。事件当初、「禁忌」の解釈が問題に新聞報道等によると、書類送検容疑は、6人が2014年2月18～21日、頸部嚢胞性リンパ管腫の手術後にICUで人工呼吸器を付けて経過観察中だった男児に、漫然と約70時間にわたってプロポフォールを投与。心電図や尿量に異常があったにもかかわらず、投与を中止してほかの薬剤に変更するなどの安全管理を怠り、副作用に伴う急性循環不全で21日夜に死亡させたというものです。病院が設けた事故調査委員会の報告書（2015年5月公表）によると、男児が死亡する前日の20日午前中、医師1人が心電図の異常に気付き、昼ごろにほかのICU担当医らに報告しています。しかし、詳しい検査は行われず、投与は21日午前まで計約70時間にわたって続けられました。投与量は成人の許容量の2.7倍に達していました。事故当時、プロポフォールはICUで人工呼吸器をつけた子供への投与は添付文書上「禁忌」でした。「禁忌」にも関わらず投与したことがクローズアップされましたが、実際の臨床現場では、「禁忌」であっても医師の裁量で薬剤が使用されるケースは少なくありません。厚生労働省も添付文書の「禁忌」については、薬剤投与の使用を法令上禁ずるものではない、としています。安全管理を怠ったことによる業務上過失致死容疑事故直後の2014年7月、厚労省は小児の集中治療における人工呼吸中の鎮静目的でのプロポフォール使用に関して見解を示しています。それによれば「禁忌であるため、投与すべきではない」としつつも、医師が治療に必要な医療行為として使用する場合には「特段の合理的な理由が必要」としています。つまり、「禁忌はあくまでも原則」というのが公式見解でした。そうした経緯から、今回の書類送検にあたり、警視庁はプロポフォールの投与自体は過失としておらず、安全管理を怠ったことに焦点をあてています。投与開始から48時間を超えると副作用のリスクが高まることが文献などで指摘される中、男児への投与量が成人許容量の約2.7倍にも達していたことから、医師らが重い副作用が出る可能性を認識できたにもかかわらず、投与を中止してほかの薬剤に変更するといった安全管理を怠ったことが業務上過失致死容疑にあたる、としているのです。2014年の事故調査委員会の報告書も、ICUの医師らが人工呼吸器を装着した小児に対してプロポフォールを投与する知識が十分でなかった、と指摘しています。ICUの小児にも緊急事態などでは使用なお、プロポフォールについては、手術時の全身麻酔や術後管理時の鎮静効果が高いことなどメリットも多く、現在も成人だけでなく、小児においても短時間の手術では使われています。「禁忌」とされているICUの小児に対しても、緊急事態などでは使用されているようです。10月22日付の日本経済新聞によれば「事故から約4年後の18年の日本臨床麻酔学会で開かれた総合討論では、参加して回答した医師ら60人のうち6割は使用を認めた」とのことです。この記事では、プロポフォールの小児に対する有効性に言及、単純に添付文書上で「禁忌」とし続けるのではなく、これまでの投与実績を調査して適用や用法を改善し、小児により使えるようにすべきだと訴えています。患者減や特定機能病院の再承認など経営にも影響か東京女子医大病院は10月21日、田邉 一成・病院長名で「ここに改めて亡くなられた患者様のご冥福をお祈りし、患者様のご遺族の方々に心よりお詫び申し上げます。当院は、本件を重く受け止め、薬剤処方の厳格な審査システムの採用等の再発 防止策を講じてきているところであり、今後も病院全体として患者様の安心安全の確保に努めてまいります」とのコメントを出しています。本連載、7月15日付の「第15回 凋落の東京女子医大、吸収合併も現実味？」でも書いたように、東京女子医大病院は、この事件をきっかけとして2015年に特定機能病院の承認を取り消されています（現在も取り消し中）。取り消しにあたっては、2009～2013年に同病院で死亡した男児以外の人工呼吸中の小児患者63人にもプロポフォールを投与、12人が死亡していたことも判断材料となっています。同病院の特定機能病院の承認取り消しはこの時が2回目でした。1回目は2002年で、この時は2001年に起こった日本心臓血圧研究所（心研、現在の心臓病センター）の医療事故がきっかけでした（2007年に再承認）。2014年の事故から6年以上経ってからの書類送検、しかも起訴を求める最も厳しい意見である「厳重処分」付きです。処分意見には法的拘束力はありませんが、起訴の可能性は十分に高いと考えられます。報道等の影響による患者減に加え、書類送検や起訴等が特定機能病院の再承認にも影響を及ぼす可能性もあります。東京女子医大の経営的な苦境はまだしばらく続きそうです。一方で、民事訴訟も現在進行中です。男児の遺族は2016年12月、耳鼻咽喉科医2人に損害賠償を求めて提訴。その後、麻酔科医らも提訴しています。これらの民事訴訟は2021年にいずれも結審予定とのことです。1つのうっかり、1つの事故が、人の命を奪ってしまうだけでなく、大学病院という巨大組織の命運も決めるかもしれません。東京女子医大の凋落に歯止めがかかる日は果たして来るのでしょうか。

　統合失調症の症状や徴候は、脳の辺縁系に代表される特定の領域における高レベルのドパミンと関連している。抗精神病薬は、脳内のドパミン伝達をブロックし、統合失調症の急性症状を軽減させる。本レビューの元となる2012年発表のレビューでは、抗精神病薬が再発防止にも有効であるか調査された。今回、イタリア・ブレシア大学のAnna Ceraso氏らは、統合失調症患者に対する抗精神病薬の維持療法の効果について、薬剤を中止した場合と比較し、検討を行った。The Cochrane Database of Systematic Reviews誌2020年8月11日号の報告。　臨床試験を含むコクラン統合失調症グループのレジストリより検索した（2008年11月12日、2017年10月10日、2019年9月11日）。統合失調症または統合失調症様精神疾患の患者を対象とし、抗精神病薬とプラセボによる維持療法の比較を行ったすべてのランダム化比較試験（RCT）を選択した。独立してデータを抽出した。2値データの場合、ランダム効果モデルに基づくITT分析により、リスク比（RR）および95％信頼区間（CI）を算出した。連続データの場合、ランダム効果モデルに基づき、平均差（MD）または標準化平均差（SMD）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・レビューには、抗精神病薬とプラセボを比較したRCT 75件（9,145例）を含めた。・1959～2017年に公開された研究で、対象者の規模は14～420例の範囲であった。・多くの研究において、ランダム化、割り付け、盲検化の手法は、あまり報告されていなかった。また、分析をバイアスリスクが低い研究に限定した場合でも、同様の結果であった。・これらの潜在的なバイアスにより全体的な研究の質は限定されたが、統合失調症の維持療法に対する抗精神病薬の有効性は明らかであった。・抗精神病薬の維持療法は、プラセボと比較し、7～12ヵ月の再発予防に効果的であった（再発率：24％ vs.61％、30 RCT、4,249例、RR：0.38［95％CI：0.32～0.45］、NNTB［number needed to treat for an additional beneficial outcome］：3［95％CI：2～3］、エビデンスの確実性：高い）。・入院リスクは、ベースライン時が低リスクであったものの、プラセボと比較し減少が認められた（入院率：7％ vs.18％、21 RCT、3,558例、RR：0.43［95％CI：0.32～0.57］、NNTB：8［95％CI：6～14］、エビデンスの確実性：高い）。・抗精神病薬の維持療法よりもプラセボのほうが、すべての原因による治療中止（7～12ヵ月時点の中止率：36％ vs.62％、24 RCT、3,951例、RR：0.56［95％CI：0.48～0.65］、NNTB：4［95％CI：3～5］、エビデンスの確実性：高い）および効果不十分による治療中止（7～12ヵ月時点の中止率：18％ vs.46％、24 RCT、3,951例、RR：0.37［95％CI：0.31～0.44］、NNTB：3［95％CI：3～4］）が多かった。・抗精神病薬の維持療法は、QOL（7 RCT、1,573例、SMD：－0.32［95％CI：－0.57～－0.07］、エビデンスの確実性：低い）および社会的機能（15 RCT、3,588例、SMD：－0.43［95％CI：－0.53～－0.34］、エビデンスの確実性：中程度）に対しても良好な影響を及ぼす可能性がある。・不十分なデータではあるものの、プラセボと比較し、自殺による死亡（0.04％ vs.0.1％、19 RCT、4,634例、RR：0.60［95％CI：0.12～2.97］、エビデンスの確実性：低い）および就労の割合（9～15ヵ月の就労率：39％ vs.34％、3 RCT、593例、RR：1.08［95％CI：0.82～1.41］、エビデンスの確実性：低い）についての差は認められなかった。・抗精神病薬の維持療法は、薬剤や期間に関係なく、運動障害（1つ以上の運動障害：14％ vs.8％、29 RCT、5,276例、RR：1.52［95％CI：1.25～1.85］、NNTH［number needed to treat for an additional harmful outcome］：20［95％CI：14～50］）、鎮静（8％ vs.5％、18 RCT、4,078例、RR：1.52［95％CI：1.24～1.86］、NNTH：50［95％CI：有意差なし］）、体重増加（9％ vs.6％、19 RCT、4,767例、RR：1.69［95％CI：1.21～2.35］、NNTH：25［95％CI：20～50］）の発生率がプラセボよりも高かった。　著者らは「統合失調症患者に対する抗精神病薬の維持療法は、約2年間のフォローアップ調査において、プラセボよりもはるかに高い再発予防効果が示唆された。ただし、この効果と副作用のバランスを検討する必要がある。今後の研究によって、薬剤に関連する長期的な副作用発現率や死亡率をより明らかにする必要がある」としている。

　入院中の高齢患者に対するせん妄予防への薬理学的介入の効果について、スペイン・Canarian Foundation Institute of Health Research of Canary IslandsのBeatriz Leon-Salas氏らがメタ解析を実施し、包括的な評価を行った。Archives of Gerontology and Geriatrics誌2020年9～10月号の報告。　2019年3月までに公表された、65歳以上の入院患者を対象としたランダム化比較試験を、MEDLINE、EMBASE、WOS、Cochrane Central Register of Controlled Trialsの電子データベースよりシステマティックに検索した。事前に定義した基準を用いて研究を抽出し、それらの方法論的な質を評価した。　主な結果は以下のとおり。・各データベースより抽出された1,855件から重複を削除し、1,250件の評価を行った。・メタ解析には、以下の25件のランダム化比較研究が含まれた。　●抗てんかん薬（1件、697例）　●抗炎症薬（2件、615例）　●抗精神病薬（4件、1,193例）　●コリンエステラーゼ阻害薬（2件、87例）　●催眠鎮静薬（13件、2,909例）　●オピオイド（1件、52例）　●向精神薬・認知機能改善薬（1件、81例）　●抑肝散（1件、186例）・プラセボや通常ケアと比較し、せん妄の発生率を減少させた薬剤は、以下のとおりであった。　●オランザピン（RR：0.36、95％CI：0.24～0.52、k＝1、400例）　●リバスチグミン（RR：0.36、95％CI：0.15～0.87、k＝1、62例）　●デクスメデトミジン（RR：0.52、95％CI：0.38～0.71、I2＝55％、k＝6、2,084例）　●ラメルテオン（RR：0.09、95％CI：0.01～0.64、k＝1、65例）・デクスメデトミジンのみが、せん妄期間の短縮（0.70日短縮）、抗精神病薬の使用量低下（48％）と関連が認められた。・死亡率、有害事象、尿路感染症、術後合併症への影響は認められなかった。　著者らは「本メタ解析では、デクスメデトミジンが入院中の高齢患者におけるせん妄の発生率減少と期間短縮に有用であることが示唆された。各研究において、ラメルテオン、オランザピン、リバスチグミンの効果が報告されているが、確固たる結論を導き出すにはエビデンスが不十分である」としている。

　精神疾患に対する抗精神病薬と気分安定薬の処方状況や投与量を調査した研究は、これまであまりなかった。シンガポール・精神衛生研究所のWai Kwong Lim氏らは、限られた既存のデータと臨床経験に基づき、補助的な気分安定薬の使用と人口統計（年齢など）、臨床的要因（罹病期間など）、抗精神病薬治療の特徴（併用や高用量など）との関連について調査を行った。Human Psychopharmacology誌オンライン版2020年8月1日号の報告。　本研究は、統合失調症の薬物疫学的要因に焦点を当てたアジアリサーチコンソーシアム内で実施された。気分安定薬の併用率や高用量（リチウム換算量1,000mg/日超）、臨床相関などを評価した。　主な結果は以下のとおり。・対象は、アジア14ヵ国で統合失調症と診断された患者3,557例。・気分安定薬と抗精神病薬が併用されていた患者は485例（13.6％）であった。・高用量の気分安定薬が処方されていた患者は53例（10.9％）であった。・補助的な気分安定薬の使用と関連していた因子は以下のとおりであった（すべてp＜0.005）。　【人口統計学的要因】女性、若年　【社会的要因】国、入院　【疾患関連要因】罹病期間の長さ、入院回数の多さ、非寛解、解体行動、攻撃性、感情症状、社会的職業機能障害　【治療関連要因】高用量の抗精神病薬、抗精神病薬の多剤併用、高BMI、鎮静作用の強さ・高用量の気分安定薬を投与された患者は、疾患経過が不良で、解体行動や機能低下の頻度が高く、抗精神病薬の投与量がより多かった。　著者らは「アジアの精神科医療施設で、補助的な気分安定薬が処方されている統合失調症患者はより重症であり、シンプルな治療レジメンへの反応性が低いことが示唆された」としている。

　統合失調症治療に用いられる抗精神病薬の副作用は、大きく異なることがよく知られている。しかし、患者目線でのこれらの副作用による機能への影響については、あまりわかっていない。米国・西ミシガン大学のRajiv Tandon氏らは、第2世代抗精神病薬の主要な副作用が、機能やQOLにどのような影響を及ぼすかを明らかにするため検討を行った。Annals of General Psychiatry誌2020年7月13日号の報告。　米国、カナダ、オーストラリア、スペイン、イタリア、ノルウェー、デンマークの成人統合失調症患者から報告された副作用に関する横断的なWebベース調査を実施した。本調査には、社会人口統計学的および臨床的な質問、QOLの評価尺度（Q-LES-Q-SF）、抗精神病薬の副作用評価尺度（GASS）を含めた。副作用を8つ（手や腕のふるえ、落ち着きのなさ、睡眠の困難さ、日中の眠気、意識がなくなる/無気力な感じ、めまい/失神、セックスを楽しめない、体重増加）に分類し、機能やQOLへ及ぼす影響に関する質問を追加した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者数は435例（平均年齢：38歳、女性の割合：53.8％）であった。・Q-LES-Q-SF合計スコアでは、患者のQOLに対する満足度は、中程度であった（スコア：44.3［14～70］）。・最も一般的な副作用は、以下のとおりであった。　●日中の眠気：83.2％　●睡眠の困難さ：74.7％　●口渇：63.9％　●セックスを楽しめない：53.4％　●体重増加：52.4％・女性は男性よりも、日中の眠気、セックスを楽しめない、体重増加の報告が多かった。・主要な副作用は、機能の身体的、社会的、職業的、心理的な側面に影響を及ぼしていた。・主要な副作用を有する患者は、その経験に不満を感じることが多かった。・Q-LES-Q-SF合計スコアは、8つに分類した副作用のスコアとの有意な逆相関が認められ、主要な副作用の重症度とQOL低下との関連が示唆された。　著者らは「第2世代抗精神病薬で治療中の安定した統合失調症患者は、賦活的および鎮静的な副作用、性的副作用、体重増加などの問題を抱えている。これらの副作用は、日常的なすべての機能に影響し、QOLおよび満足度の低下と関連している」としている。

　せん妄、いわゆるICU症候群は実に頭が痛い。心を込めて説得してもダメ、抑制してももちろんダメ、あれこれ鎮静薬を使っても硬い表情に異様にギラギラしたまなざしは去ることなく、「あんなに苦労して入れたA-ラインが、こんなにもアッサリと…」と激しく萎えた経験は、多くの先生にとって一度や二度ではあるまい。幻覚で大暴れしている患者さんも気の毒には違いないが、医師もナースも負けず劣らず気の毒。もちろん、臨床経過にも悪影響が及ぶ。せん妄の克服こそは、幸いな術後管理の鍵を握っている。　せん妄の原因は、従来は不安、孤立感、不眠といった心理面が重視されていたが、近年は多種多様な病態の複合的結果と捉えられている。脳血管障害などの既往、高齢、大手術といった工夫のしようもない要因、低酸素、電解質異常（とくに低ナトリウム、低カルシウム）、アシドーシス、低血糖、低心拍出、低血圧、不十分な鎮痛など、完璧に制御するのは容易でない要因が「これでもか」と並び、薬剤では利尿剤、抗不整脈薬、β遮断薬、H2ブロッカーに、ステロイド、抗生剤、麻薬、ベンゾジアゼピン、三環系抗うつ薬とくれば、一定以上の頻度でせん妄に遭遇することは避けられそうにない。　これでは、「幸いな術後管理」のほうが幻覚になってしまう。何とかせん妄を予防できないものか？　本論文はCleveland clinicを中心とする7病院における人工心肺症例約800例に対する、二重盲検無作為化試験である。すべて米国の施設だが、オフポンプCABGに積極的に取り組んでいるのか、単独CABGは1.5％のみ。55％が弁か大動脈の単独手術、45％がCABGとの複合手術であった。この800例を、麻酔後・執刀時からデクスメデトミジンか生食を持続投与する2群、各々約400例に分け、術後の新規心房細動とせん妄の発生を1次エンドポイント、急性腎障害と90日後の創部痛を2次エンドポイントと定義して比較している。デクスメデトミジンの投与量は開始時が0.1μg/kg/h、人工心肺離脱後は0.2μg/kg/h、ICUで0.4μg/kg/hに増量して24時間継続、患者さんの状態に応じて増減可、というプロトコルであった。現在、本邦では医療安全の観点からもpre-filledシリンジが多く使用されており、当院採用の製品の含有量が4μg/mLなので、体重60kgの患者さんの場合、0.1μg/kg/hは1.5mL/hに相当する。するとICUでの投与速度は6mL/hとなり、普通はまずまずしっかり鎮静されていて、過量と言うほどでもない投与速度である。　結果は期待に反し、新規心房細動は対照群34％に対して30％と有意に減少せず、せん妄は対照群12％に対して17％に発生し、有意差はないがむしろ増加、という結果であった。急性腎障害、創部痛もほぼ同数であった。ICU滞在はむしろ長くなり、臨床的に有意な低血圧が増加した。著者らはこの低血圧が、無効という結論になった一因かもしれない、と考察し、詳述してはいないが、コスト的にむしろマイナスだと示唆している。　過去には観察研究やプロトコル不統一のメタ解析では、デクスメデトミジンの有効性がちらほら報告されたが、本RCTでは全医療従事者の期待がアッサリ裏切られてしまった。そうは言っても患者さんが静穏であれば、術後管理は取り敢えずはうまくいっているわけだから、希望は捨てずに類似研究の報告を待ちたいところである。　ただ、鎮静薬持続静注の状態では食事もリハビリも始めにくいわけで、幸いな術後管理への道は、やっぱり遠い。

　麻酔導入時から24時間継続するデクスメデトミジンの持続注入は、心臓手術の回復過程にある患者の術後の心房細動やせん妄を減少しないことが明らかになった。米国・クリーブランドクリニックのAlparslan Turan氏らが、多施設共同無作為化プラセボ対照試験「DECADE試験」の結果を報告した。心房細動とせん妄は心臓手術後の一般的な合併症であり、デクスメデトミジンは鎮静剤としてユニークな特性を有しており、これら合併症のリスクを減少させる可能性があった。著者は、「デクスメデトミジンは、心臓手術を受ける患者の心房細動やせん妄の減少のために投与すべきではない」とまとめている。Lancet誌2020年7月18日号掲載の報告。術後の心房細動とせん妄の発生率を、デクスメデトミジンとプラセボで比較　研究グループは、米国の大学病院6施設において、心拍数が50回/分以上で人工心肺を用いた心臓手術を予定している18～85歳の患者を登録し、デクスメデトミジン群またはプラセボ（生理食塩水）群のいずれかに、1対1の割合に施設で層別化し無作為に割り付けた。　患者、看護に携わる者、評価者は治療に関してすべて盲検化され、治験薬は薬局または本試験に参加していない他の研究協力者が準備し、治験責任医師および担当医師は割付について完全に盲検化された。　投与は、0.1μg/kg/時で外科切開前に開始し、人工心肺終了時に0.2μg/kg/時へ増量した後、術後は0.4μg/kg/時で術後24時間まで維持投与とした。　主要評価項目は、集中治療室入室から術後5日または退院のどちらか早いほうまでの期間における心房細動およびせん妄の発生で、intention-to-treat解析を実施した。有意差はないが、心房細動をわずかに減らすもせん妄はわずかに増加　2013年4月17日～2018年12月6日の期間に患者が登録された。予定患者の83％が登録された時点で実施した5回目の中間解析で無益性（futility）が認められたため、本試験は早期中止となった。798例が無作為化を受けたが（デクスメデトミジン群400例、プラセボ群398例）、各群2例が同意を撤回したため解析対象は794例となった。　心房細動の発生率は、デクスメデトミジン群30％（121/397例）、プラセボ群34％（134/395例）であり、有意差はなかった（相対リスク[RR]：0.90、97.8％信頼区間[CI]：0.72～1.15、p＝0.34）。また、せん妄の発生率は、プラセボ群12％に対し、デクスメデトミジン群で17％と増加したが、有意差は認められなかった（1.48、0.99～2.23）。　安全性の評価項目は、治療を要する臨床的に重要な徐脈と低血圧症、心筋梗塞、脳卒中、創部感染、肺塞栓症、深部静脈血栓症、および死亡であった。デクスメデトミジン群で394例中21例（5％）、プラセボ群で396例中8例（2％）に重篤な有害事象が報告され、死亡はデクスメデトミジン群1例（＜1％）、プラセボ群1例（＜1％）であった。

＜先週の動き＞1.ALS患者の嘱託殺人で医師逮捕、日本緩和医療学会が見解を表明2.コロナ余波による医業収入の落ち込み、回復の兆し見えず3.不正入試問題の東京医大、元理事長に1億円の申告漏れが発覚4.新型コロナワクチン、入手や流通は国が一元対応する方針5.今年度の薬価調査、規模縮小の上で実施へ1.ALS患者の嘱託殺人で医師逮捕、日本緩和医療学会が見解を表明23日、指定難病・筋萎縮性側索硬化症（ALS）の患者から依頼を受け、薬物を投与し殺害したとして、2人の医師が嘱託殺人の疑いで逮捕された。報道によると、昨年11月30日、京都市中京区の患者宅に知人を装って訪問し、急性薬物中毒で死亡させた疑い。患者の遺体からは、鎮静作用のあるバルビツール酸系の薬物が検出されており、京都府警は、胃瘻チューブから薬物を投与したとみている。なお、医師らは偽名を使うことで身元が発覚しないよう警戒し、計画的に準備していた模様。逮捕された医師のうち1人は、海外の大学の医学部を卒業したとして医師国家試験を受け医師免許を取得していたが、京都府警が調査したところ、医学部の卒業の事実を確認できなかった。今後、倫理的な観点からも大きな問題となるとみられる。この事件を受け、日本緩和医療学会が、「いわゆる積極的安楽死や⾃殺幇助が緩和ケアの⼀環として⾏われることは決してありません」などとの見解を25日に表明した。なお、今回逮捕された医師 2人は本学会の会員ではない。（参考）逮捕された医師は元厚労省官僚　「高齢者は社会の負担」優生思想　京都ALS安楽死事件（京都新聞）ALS嘱託殺人事件 医師2人は偽名で女性宅訪問か（NHK）筋萎縮性側索硬化症の患者に対して２名の医師が嘱託殺⼈罪の疑いで逮捕された件について（日本緩和医療学会）2.コロナ余波による医業収入の落ち込み、回復の兆し見えず日本医師会は22日に定例記者会見を開き、新型コロナウイルス感染症対応下での医業経営の状況について発表した。これによると、2020年5月の入院外保険収入の対前年同期比は病院で11.6％減、診療所で20.2％減であった。また診療所の中には、小児科、耳鼻咽喉科では総点数が50％以上減少したと報告した施設も存在した。1ヵ月単月でも、有床診療所で360万円減、無床診療所で120万円減（小児科は300万円）の赤字。これに対し、医療法人、感染防止策を行う有床診療所には上限200万円、個人開業医、無床診療所には上限100万円の補助金があるが、いずれも1回限りであるなど対応は十分とは言えない。初診料算定回数の対前年同月比は、3月、4月、5月と減少し続けており、5月には病院、診療所とも3～4割減と、回復の兆しが見られていないままだ。（参考）新型コロナウイルス感染症対応下での医業経営の状況―2019年及び2020年3～5月レセプト調査―（日本医師会）3.不正入試問題の東京医大、元理事長に1億円の申告漏れが発覚一昨年の不正入試問題が発覚した東京医科大学の前理事長が、入試の前後に受験生の親から個人的に受け取っていた謝礼をめぐって、東京国税局からおよそ1億円の申告漏れを指摘されていることが25日明らかとなった。この事件では、女子学生や浪人生の入試採点において、合否判定を不利にするような操作が長年続けられたことが明らかになっており、前理事長は辞任している。国税局は、前理事長に一昨年までの5年間でおよそ1億円、前学長も同様に謝礼を受け取ったとして、4年間で数百万円の申告漏れを指摘し、両者ともすでに修正申告したとみられる。（参考）東京医大の前理事長 1億円の申告漏れ 不正入試の謝礼（NHK）4.新型コロナワクチン、入手や流通は国が一元対応する方針政府は、国際的に開発競争が続く新型コロナウイルスワクチンの入手や国内流通について、「安全保障上の重要課題」として、首相官邸主導の元、国家安全保障局が一元的に対応することとした。年内に、ワクチン確保を含む感染症対策の充実対策を盛り込むとしているが、議論の結論をまとめた文書は特定秘密保護法に基づく特定秘密にも指定されており、現時点では具体策などは不明である。（参考）新型コロナ　NSS、ワクチン確保　安保戦略改定、一元対応へ（毎日新聞）5.今年度の薬価調査、規模縮小の上で実施へ22日に開催された中央社会保険医療協議会総会において、「2020年の薬価調査」について、規模を縮小した上で実施する方針を固めた。今後、9月を対象月とする調査の実施に向けて準備が進む。これまで、新型コロナウイルス感染症の拡大もあり、医療機関や薬局・卸事業者による納入価格交渉も十分にできていないため、対応が困難であると反対していたが、薬価調査の実施方針が政府から示されたため、条件付きでの調査実施を了承した。2021年度の薬価改定が実施されるかは、あらためて検討される見込み。（参考）令和2年度医薬品価格調査（薬価調査）について（中医協）

　精神疾患は、小児期や青年期にしばしば発症する。小児精神疾患の治療に適応を有する向精神薬はさまざまあり、適応外での使用が往々にして行われる。しかし、これら向精神薬の副作用については、発達途上期間中であることを踏まえ、とくに注意が必要である。イタリア・パドヴァ大学のMarco Solmi氏らは、小児および青年の精神疾患に対する抗うつ薬、抗精神病薬、注意欠如多動症（ADHD）治療薬、気分安定薬を含む19カテゴリ、80種の向精神薬における78の有害事象を報告したランダム化比較試験（RCT）のネットワークメタ解析およびメタ解析、個別のRCT、コホート研究をシステマティックに検索し、メタ解析を行った。World Psychiatry誌2020年6月号の報告。　主な結果は以下のとおり。・ネットワークメタ解析9件、メタ解析39件、個別のRCT90件、コホート研究8件が抽出され、分析対象患者は33万7,686例であった。・78の有害事象について20％以上のデータを有していた薬剤は以下のとおりであった。　●6種の抗うつ薬：セルトラリン、エスシタロプラム、パロキセチン、fluoxetine、ベンラファキシン、vilazodone　●8種の抗精神病薬：リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ルラシドン、パリペリドン、ziprasidone、オランザピン、アセナピン　●3種のADHD治療薬：メチルフェニデート、アトモキセチン、グアンファシン　●2種の気分安定薬：バルプロ酸、リチウム・これらの薬剤のうち、カテゴリごとにより安全なプロファイルを有していた薬剤は以下のとおりであった。　●抗うつ薬：エスシタロプラム、fluoxetine　●抗精神病薬：ルラシドン　●ADHD治療薬：メチルフェニデート　●気分安定薬：リチウム・入手可能な文献より、安全性の懸念が最も高かった薬剤は以下のとおりであった。　●抗うつ薬：ベンラファキシン　●抗精神病薬：オランザピン　●ADHD治療薬：アトモキセチン、グアンファシン　●気分安定薬：バルプロ酸・カテゴリごとに最も関連が認められた有害事象は以下のとおりであった。　●抗うつ薬：悪心・嘔吐、有害事象による中止　●抗精神病薬：過鎮静、錐体外路症状、体重増加　●ADHD治療薬：拒食、不眠　●気分安定薬：過鎮静、体重増加　著者らは「本結果は、臨床診療、研究、治療ガイドライン作成を行ううえで役立つであろう」としている。

　今回は、抗ヒスタミン薬の追加提案について紹介します。高齢者で抗ヒスタミン薬を選択する際には、鎮静やせん妄などのリスクを十分に考慮する必要があります。経過をフォローすることで、漫然投与も防ぎましょう。患者情報75歳、男性（施設入居）基礎疾患：高血圧症、便秘症訪問診療の間隔：2週間に1回処方内容1.オルメサルタン錠20mg　1錠 分1 朝食後2.酸化マグネシウム錠500mg　2錠 分2 朝夕食後3.センノシド錠12mg　1錠 分1 夕食後4.d-クロルフェニラミンマレイン酸塩錠2mg　3錠 分3 朝昼夕食後（今回追加）5.ヘパリン類似物質油性クリーム 50g　1日2回 全身に塗布（今回追加）6.ジフルプレドナート軟膏 10g　1日2回 体幹部位に塗布（今回追加）本症例のポイントこの患者さんは、全身の乾燥と体幹部に強い痒みを伴う湿疹があり、夜間も痒くて眠れないので飲み薬も出してほしい、という訴えを訪問診療の同行時に聴取しました。そこで医師より、しっかりとした作用が必要なのでd-クロルフェニラミンマレイン酸塩錠2mgを1日3回でどうかという相談がありました。ここでの処方薬のポイントは3点あります。1.高齢者における第1世代抗ヒスタミン薬のリスク第1世代の抗ヒスタミン薬は、中枢神経を抑制して鎮静作用が強く生じることがあります。この患者さんが眠れないと訴えたことから、鎮静作用を期待している可能性もありますが、抗コリン作用などに伴う口渇や便秘、認知機能低下、せん妄があり、高齢者ではリスクが大きいと懸念されます。2.第2世代抗ヒスタミン薬の代謝と排泄経路、鎮静作用代替薬として、よりH1受容体に選択的に作用する第2世代抗ヒスタミン薬を検討しました。多くの薬剤が発売されていますが、高齢者では肝・腎機能などの低下を考慮して、安全に使用できる薬剤が望ましいです。また、鎮静の強さも各薬剤で違いがありますので、鎮静作用が比較的弱いフェキソフェナジン、ロラタジン、エピナスチンが適切と考えました。3.併用薬との相互作用相互作用の面では、現在服用中の酸化マグネシウムとフェキソフェナジンは併用注意です。酸化マグネシウムがフェキソフェナジンの作用を減弱させるため候補から外れました。服用回数の少なさも薬剤選択の大きなポイントですが、ロラタジンもエピナスチンも1日1回ですので、今回は腎臓への負担の少ないエピナスチンが妥当と考え、医師に提案しました。処方提案と経過医師には、冒頭の処方内容では、鎮静が強く生じて転倒するリスクがあり、口渇や便秘、認知機能低下、せん妄リスクもあることを伝えました。代替薬として、エピナスチン錠20mg（後発品）を提示し、服用薬との薬物相互作用もなく、腎機能への影響も少なく、服用回数も1回で済むことを紹介しました。医師からは、高齢者での第1世代抗ヒスタミン薬のリスクを軽視するわけにはいかないと返答があり、提案のとおりに変更されました。患者さんはエピナスチン錠を服用開始した翌日の夜には掻痒感が改善し、よく眠れたと聴取することができました。2週間後には皮疹もきれいに治っていたことから、エピナスチン錠を中止し、保湿剤によるスキンケアのみを継続することを医師に提案しました。この提案も採用され、保湿剤のみとなりましたが現在も経過は良好です。抗ヒスタミン薬は漫然と飲み続けているケースも多く見受けられますが、継続的にフォローして、治療終了を判断することも重要と考えます。画像を拡大する※2020年5月時点の薬価※肝・腎：肝機能低下、腎機能低下でそれぞれ血中濃度上昇の可能性あり1）各薬剤のインタビューフォーム2）「透析患者に対する投薬ガイドライン」, 白鷺病院.3）谷内一彦ほか. 日耳鼻. 2009;112:99-103.

　アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、cariprazineは、ほかの第2世代抗精神病薬と異なり、ドパミンD2/D3受容体に対するパーシャルアゴニスト作用を有している。オーストラリア・モナッシュ大学のNicholas Keks氏らは、3剤のドパミンD2/D3受容体パーシャルアゴニストについて比較を行った。CNS Drugs誌オンライン版2020年4月3日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・アリピプラゾールとは対照的に、ブレクスピプラゾールは、ドパミンD2活性が低く、セロトニン5-HT1Aおよび5-HT2A受容体親和性が高い。一方、cariprazineは、ドパミンD3受容体親和性が最も高く、半減期も最も長い。・ドパミン受容体パーシャルアゴニスト（DRPA）の主な副作用は、軽度～中等度のアカシジアであり、多くは治療開始数週間のうちにごく一部の患者で認められる。・DRPA間の違いについて、決定的な結論に至るには直接比較研究が必要ではあるが、入手可能なエビデンスによる比較では、アカシジアはブレクスピプラゾールが最も発生率が低く、cariprazineが最も高いと考えられる。・体重増加リスクは、アリピプラゾールとcariprazineは低く、ブレクスピプラゾールは中程度である。・DRPAは、過鎮静、不眠症、悪心のリスクが低かった。・DRPAは、高プロラクチン血症リスクが低く、おそらく性機能障害リスクも低いと考えられる。・一部の患者では、プロラクチン濃度の低下が認められ、とくにDRPA治療開始前にプロラクチンレベルが上昇している患者で認められた。・DRPAは、有害事象による治療中止率は低く、忍容性は良好であった。・アリピプラゾールは、おそらくDRPA活性による病的賭博やほかの衝動制御行動と関連している可能性がある（ブレクスピプラゾールおよびcariprazineでの報告は認められなかった）。・DRPAによる糖尿病および遅発性ジスキネジアリスクは明らかではなかったが、低リスクであると考えられる。　著者らは「DRPAの忍容性は良好であることから、とくに統合失調症の治療初期における第1選択治療として検討すべきである」としている。

　4月6日、日本集中治療医学会が『COVID-19重症患者に対する人工呼吸管理に関する注意点』を発出。集中治療医学会ならびに日本呼吸療法医学会では、COVID-19重症患者に対する人工呼吸管理が増加している現状を踏まえ、日常的に重症呼吸不全の呼吸管理を行っていない施設やグラフィクモニターが搭載されない人工呼吸器を使用せざるを得ない場合に呼吸管理が行われる場合を想定し、海外の情報と本邦における経験に基づき、COVID-19患者の特徴に合わせた人工呼吸療法の対策を総括した。　※ガイドラインなどのようにエビデンスレベルを検討して作成したものではない。　概要は以下のとおり。1. COVID重症患者の特徴　a）呼吸困難感出現から数時間で重症化する場合がある　b）放射線画像と肺酸素化能はしばしば乖離する　c）病態として中等度から重度のARDSを呈する　d）死腔換気の増加により分時換気量が大きい（10～14L/分）　e）呼気が延長しCO2排出に難渋する症例がある　f）吸気努力が亢進している（とくに人工呼吸開始早期）　g）鎮静薬に対し抵抗性を示す症例がある　h）経過中喀痰分泌物が増加し気道閉塞をきたす症例がある2. 上記特徴を踏まえた対策　a）～h）の8項目3. 2.のc）～f）の対策で換気が維持できない場合　c）～f）の4項目　人工呼吸療法に行き詰まったときやECMOを考慮する場合は「日本COVID-19対策ECMO-net」のコールセンターが利用できる。（参考）ECMO相談窓口の開設について4.その他の留意点　一般に人工呼吸管理ではガス交換を維持することだけでなく、人工呼吸に関連する合併症を防止することが重要である。症例によっては、ガス交換がある程度改善すれば合併症回避を優先することも必要となる。重症患者の人工呼吸に慣れないスタッフが接触を減らすためにいたずらに深鎮静による無動化を継続すると、人工呼吸器関連合併症を起こし生命予後を悪化させる。また、積極的な早期経腸栄養開始や、カテーテル関連血流感染防止などにも留意する。肺以外の臓器障害がある場合は、治療方針につき専門医に相談することを推奨する。

第22回　新型コロナウイルスの鎮静化の鍵を歴史から学ぶこの原稿を執筆している2020年3月下旬には、新型コロナウイルス騒動は収束の気配がなく、感染拡大防止のために精一杯の対応が続いています。学校は再開のめどが立たない地域が多く、渡航制限があり、商店街や飲食店はガラガラで、イベント中止が相次いでいます。皆様が、この記事に目を通している時には良い方向に向かっていることを願うばかりです。対策として、ワクチンや抗ウイルス薬の開発が急ピッチで進んでいます。21世紀の現代においても、患者を隔離し他人との濃厚接触を避けるという、旧知の公衆衛生学的な措置が感染予防の中心となっています。現在もなお通用する方策を見出した先人の知恵には感服するばかりです。疫病の侵入を防ぐための検疫は、英語でクワランティーン（quarantine）と言います。イタリア語由来で、元の意味は「４０日間」です。イタリア語で数字の40をクワランタ（quaranta）ということからも類推できます。ヨーロッパでは14世紀にペスト（黒死病）が一気に拡大し、人口が約３割も減ったと言われます。ヴェネツィア共和国では、流行している地域からの船舶を、ペストの潜伏期間である40日間にわたり、港外に強制的に停泊させる措置を行いました。このように検疫の語源は、ペスト流行期の隔離政策に由来していることは知っておくべき知識です。さらに、旧約聖書の「ノアの方舟」も興味深いです。神は、ノアに洪水の到来を告げ、方舟の建設を命じました。巨大な方舟を完成させ、ノアは家族とすべての動物のつがいを乗せます。洪水は40日続き、地上の生き物を滅ぼします。水が引いた後にノアは人類の新たな始祖となった、これが伝説のあらすじです。伝説ではなく実話であると信じる方もいるようですが、ここで驚くのは「40日間」が登場することです。方船の真偽は別にして、災いから逃れ、生き延びるためには、40日間が鍵となる時間であることを人類は紀元前から知っていたのです。知っていたのではなく、人類の滅亡を覚悟する疫病の流行によって、脳裏に叩き込まれたのかもしれません。話は再び700年以上も昔のペストの時代です。14世紀は、猫にとって暗黒の時代でした。中世ヨーロッパは魔女狩りの時代です。猫は魔女の使いとされ忌み嫌われ、多くの猫が犠牲になっていたのです。本当に悲しい歴史です。ペストは、ネズミにたかったノミが媒介して人間に伝染することが知られています。猫が減ったヨーロッパの街々では、ネズミが大量発生し、その結果多くの伝染病、中でもペストの大流行に繋がったそうです。インドや東南アジアなどの猫が多く飼われていた地域では、ペストの流行が抑えられたと伝えられています。多くの人々が亡くなる中、ネズミを退治する猫が必要であると認識され、猫は敬われるようになったのです。さすが猫さまです。ネズミ退治すらできるとは思えない、腰抜けの我が家の猫には疫病退散を期待できませんが、ただただ新型コロナウイルス騒動を収束させる人類の英知を信じるばかりです。

　オピオイド治療を受けている退役軍人保健局の患者では、処方の中止により過剰摂取または自殺による死亡リスクが増大し、治療期間が長い患者ほど死亡リスクが高いことが、米国退役軍人局精神保健自殺予防部のElizabeth M. Oliva氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2020年3月4日号に掲載された。米国では、オピオイドの過剰摂取やオピオイド使用障害による死亡の増加に伴い、オピオイド処方関連リスクの軽減戦略が求められており、リスクがベネフィットを上回った時点での治療中止が推奨されている。その一方で、長期の治療を受けている患者では、治療中止後の有害事象（過剰摂取による死亡、自殺念慮、自傷行為、薬物関連イベントによる入院や救急診療部受診）の増加が報告されている。約140万例の観察研究　研究グループは、オピオイド治療の中止またはオピオイド治療の期間と、過剰摂取または自殺による死亡の関連を評価する目的で、観察研究を行った（米国退役軍人局精神保健自殺予防部の助成による）。　対象は、2013～14年の会計年度（2012年10月1日～2014年9月30日）に、米国の退役軍人保健局の施設を受診し、オピオイド鎮痛薬の外来処方を受けた退役軍人の患者139万4,102例であった。過剰摂取の薬物には、オピオイドのほか、鎮静薬、アセトアミノフェン、その他の薬物中毒が含まれた。オピオイド治療を中止した患者と、継続した患者を比較した。　多変量Cox非比例ハザード回帰モデルを用いて、過剰摂取または自殺による死亡（主要アウトカム）を評価し、主な共変量としての治療期間別（30日以下、31～90日、91～400日、400日以上）のオピオイド中止の交互作用を検討した。開始後と中止後最低3ヵ月間は、リスク低減の取り組み強化　全体の平均年齢は約60歳、女性が約8％で、ほぼ半数が既婚者、61％が都市部居住者であった。また、半数強が3つ以上の医療診断を受けており、アルコール使用障害の診断は約10％、ニコチン使用障害の診断は約22％の患者が受けていた。最も頻度の高い精神疾患は、うつ状態と心的外傷後ストレス障害だった。　79万9,668例（57.4％）がオピオイド治療を中止し、59万4,434例（42.6％）は治療を継続した。2,887例が、過剰摂取（1,851例）または自殺（1,249例）により死亡した。オピオイド治療の期間が30日以下の患者は32.0％、31～90日は8.7％、91～400日は22.7％、400日以上は36.6％であった。　オピオイド治療中止と治療期間には交互作用が認められ（p＜0.001）、治療期間が長い患者ほど治療中止後の過剰摂取または自殺による死亡リスクが高いことが示唆された。治療を中止した患者における過剰摂取または自殺による死亡リスクのハザード比（他のすべての共変量を参照値として比較）は、治療期間30日以下が1.67、31～90日が2.80、91～400日が3.95、400日以上は6.77であった。　過剰摂取または自殺による死亡リスク増加の他の独立の関連因子として、長時間作用型/短時間作用型オピオイドの処方（トラマドールとの比較）、医療診断数、精神疾患の診断、薬物使用障害（ニコチンを除く）などが挙げられた。一方、高齢、女性、既婚は低リスクの独立の関連因子だった。　また、生命表の記述的データでは、過剰摂取または自殺による死亡はオピオイドの開始と中止の双方の直後に増加し、発生率が低下するまで約3～12ヵ月を要すると示唆された。　著者は、「オピオイド治療の開始後および中止後は、それぞれ少なくとも3ヵ月間は、リスク軽減の取り組み（患者モニタリング、自殺および過剰摂取の防止）を強化する必要がある」と指摘している。

1 疾患概要■ 概念・定義若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis:JIA）は、滑膜炎による関節の炎症が長期間繰り返す結果、関節軟骨および骨破壊が進行し関節拘縮や障害を引き起こすいまだ原因不明の慢性の炎症性疾患であり、小児期リウマチ性疾患の中で最も頻度が多い。「16歳未満で発症し、6週間以上持続する原因不明の関節炎で、他の病因によるものを除外したもの」と定義されている1）（表）。表　JIAの分類基準（ILAR分類表、2001、Edmonton改訂）画像を拡大する■ 疫学本疾患の頻度は、わが国では海外の報告と同程度の小児人口10万人対10〜15人といわれ、関節リウマチの1/50～1/100程度である。■ 病因、発症病理各病型により病態が大きく異なることが知られている。全身型は、自己免疫よりも自己炎症の要素が強い。関節型に包含される少関節型やリウマトイド因子（rheumatoid factor:RF）陽性多関節型は、自己抗体の頻度が高く液性免疫の関与が強い。RF陰性多関節型や腱付着部炎関連型ではHLA遺伝子多型の関与が示されている。いずれも活性化したT細胞やマクロファージが病態に深く関わっていると推測されている。また、家族歴が参考となる病型を除き、通常家族性発症は認めない。近年、炎症のメカニズムについての知見が集積し、関節炎の炎症病態形成における炎症性サイトカインの関与が認識されるようになった。全身型ではインターロイキン（interleukin:IL）-1βとIL-6が、関節型では腫瘍壊死因子（tumornecrosis factor:TNF）-α、IL-1β、IL-6のいずれもが、炎症の惹起・維持に主要な役割を果たしている。現在治療として重要な地位を占める生物学的製剤の臨床応用が、全身炎症と関節炎症における個々のサイトカインの役割について重要な示唆を与えている。■ 症状1）全身型発熱、関節痛・関節腫脹、リウマトイド疹、筋肉痛や咽頭痛などの症状を呈する。3割は発症時に関節症状を欠く。マクロファージ活性化症候群（macrophage activation syndrome:MAS）（8％）、播種性血管内凝固症候群（5％）などの重篤な合併症に注意を要する。2）関節型（1）少関節型関節痛・関節腫脹、可動域制限、朝のこわばりなどに加え、ぶどう膜炎の合併が見られる。少関節型に伴うぶどう膜炎は女児、抗核抗体（antinuclear antibody:ANA）陽性例に多く無症候性で前部に起こり、放置すれば失明率が高い（15～20％）。5〜10年の経過では、3割が無治療、5割が無症状であった。ぶどう膜炎は10〜20％に認め、関節炎発症後5年以内に発病することが多い。関節機能は正常～軽度障害が98％で、最も関節予後はよい。（2）多関節型（RF陰性）関節痛・関節腫脹、可動域制限、朝のこわばりに加え、4割で発熱を認める。5〜10年の経過では、3割が無治療で4割が無症状であった。関節可動域制限や変形を認める例があるものの、95％が関節機能正常～軽度障害と、少関節型に次いで関節予後はよい。（3）多関節型（RF陽性）この病型は関節リウマチに近い病態である。関節痛・関節腫脹・可動域制限・朝のこわばりが著明で、初期にすでに変形を来たしている例もある。皮下結節は2.5％と欧米の報告（30％）に比べ少ない。5〜10年の経過では、無治療はわずか8％で、無症状は3割とほとんどの患者が治療継続し、症状も持続していた。可動域制限を7割、変形を2割で認め、16％に中等度～重度の関節機能障害を認める。■ 分類疾患は、原因不明の慢性関節炎を網羅するため7病型に分けられているが、病型ごとの頻度は図1に示した通りである2）。ここでは、わが国の小児リウマチ診療の実情に合わせ、本疾患群を病態の異なる「全身型」（弛張熱、発疹、関節症状などの全身症状を主徴とし、症候の1つとして慢性関節炎を生じる）、「関節型」（関節炎が病態の中心となり、関節滑膜の炎症による関節の腫脹・破壊・変形を引き起こし機能不全に陥る）の2群に大別して考えていくことにする。また、乾癬や潰瘍性大腸炎などに併発して、二次的に慢性関節炎を呈するものは「症候性」と別に分類する。図1　JIA発症病型の割合画像を拡大する■ 予後全身型、関節型JIAとも、生物学的製剤が出現する以前は全患者の75％に程度の差はあるが身体機能障害が存在していたものの、普及した後は頻度が明らかに減少した。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）日本小児リウマチ学会と日本リウマチ学会は、共同でJIAの適切な診断と標単的な治療について、わが国の一般小児診療に関わる医師のために「初期診療の手引き2015年版」3）を作成しているので、詳細は成書にてご確認願いたい。1）全身型JIA全身型JIAではIL-6とIL-6受容体が病態形成の核となっていることが判明しており、高サイトカイン血症を呈する代表的疾患である。症状としては、とくに弛張熱が特徴的で、毎日あるいは2日毎に定まった時間帯に38～40℃に及ぶ発熱が生じ、数時間すると発汗とともに解熱する。発熱時は体全体にリウマトイド疹という発疹が出現し、倦怠感が強く認められる。本病型は、敗血症、悪性腫瘍、特殊な感染症あるいは感染症に対するアレルギー性反応などを除外した上で診断される。検査所見では、左方移動を伴わない好中球優位（全分画の80～90％以上）の白血球数の著増を認め、血小板増多、貧血の進行などが特徴である。赤血球沈降速度（erythrocyte sedimentation rate:ESR）、CRP値、血清アミロイドA値が高値となる。凝固線溶系の亢進があり、D-ダイマーなどが高値となる。炎症が数ヵ月以上にわたり慢性化すると、血清IgG値も高値となる。フェリチン値の著増例では、MASへの移行に注意が必要である。IL-6/IL-6Rの他に、IL-18も病態形成に重要であることが判明しており、血清IL-18値の著増も特徴的である。関節炎の診断には前述の通り、血清MMP-3値が有用である。鑑別診断として、深部膿瘍や腫瘍性病変が挙げられるが、これらの疾患に対して通常治療薬として使用するグルココルチコイド（glucocorticoid:GC）は疾患活動性を修飾し原疾患の悪化などを来す可能性がある。これらの鑑別のため、画像検査としては18F-FDG-positron emission tomography（PET）やガリウムシンチグラフィーが有用である。全身炎症の強く生じている全身型の急性期には骨髄（脊椎、骨盤、長管骨など）や脾臓への集積が目立つことが多い。2）関節型JIA関節炎が長期に及ぶと関節の変形（骨びらん、関節脱臼/亜脱臼、骨性強直）や成長障害が出現し、患児のQOLは著しく障害される。また、関節変形による変形性関節症様の病態が出現することもある。少関節炎では下肢の関節が罹患しやすく、多関節炎では左右対称に大関節・小関節全体に見られる。関節炎症の詳細な臨床的把握（四肢・顎関節計70関節＋頸椎関節の診察）、血液検査による炎症所見の評価（赤沈値、CRP）、血清反応による関節炎の評価（MMP-3、ヒアルロン酸、FDP-E）、病型の判断（RF、ANA）を行う。また、抗CCP抗体は関節型で特異的に検出されるため、診断的意義と予後推定に有用である。関節部位の単純X線検査では、発症後数ヵ月の間は一般的には異常所見は得られないため、有意な所見がなくても本症を否定できない。関節炎が長期間持続した例では、X線検査で関節裂隙の狭小化や骨の辺縁不整などを認める。また、罹患関節の造影MRIにより、関節滑液の貯留と増殖性滑膜炎の存在を確認することも重要である。関節の炎症を検出し得る検査法として、MRIに加え超音波検査が有用である。ただし、発達段階の小児の画像評価を行う際は、成人と異なり、関節軟骨の厚さや不完全骨化に多様性があるため注意して評価する。鑑別疾患として、感染性関節炎、他の膠原病に伴う関節炎、整形外科的疾患（とくに十字靭帯障害）、小児白血病が挙げられる。外来診療で多いのは「成長痛」で、夕方から夜にかけて膝や足関節の痛みを訴えるところがJIAとの相違点である。関節型では関節炎が診察により明確に認められる対称性関節炎であり、関節症状は早朝から午前中に悪化する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 全身型（図2）図2　全身型に対する治療画像を拡大する1）初期対応全身型JIAにおいて非ステロイド抗炎症薬（NSAIDs）で対応が可能な例は確かに存在するが一部の症例に限られる。したがってGCが全身型JIA治療の中心であるが、これまでしばしば大量GCが漫然と長期にわたり投薬されたり、種々の免疫抑制薬も併用され続けたが不応である患児、MASへ病態移行した患児などを診療する機会も多く見受けられた。NSAIDs不応例にはプレドニゾロン（prednisolone:PSL）1～2mg/kg/日が適用される。メチルプレドニゾロン・パルス療法を行い、後療法としてPSL0.5～0.7mg/kg/日を用いると入院期間の著しい短縮に繋がる場合もある。免疫抑制薬としてシクロスポリン、メトトレキサート（methotrexate:MTX）が加えられることもあるが、少なくとも単独で活動期にある全身型の炎症抑制はできず、また併用効果も疑問である。また、関節炎に対しMTXの効果が期待されるが、一般に有効ではない。このことは、関節型JIAと全身型JIAとでは関節炎発症の機序が異なることを示唆している。本病型は、基本的には大量GCだけが炎症抑制効果をもつと考えられてきた。GCは他の薬剤と異なり、副腎という器官が生成する生理的活性物質そのものである。GCの薬理作用はすでに身体に備わっている受容体、細胞内代謝機構などを介して発現するので、一定量投与の後に減量に入ると、安定していたこれらの生体内機構の機能縮小が過剰に生じるため、直ちに再燃が起こることがある。したがってGCの減量はごく微量ずつ漸減するのが原則となる。2）生物学的製剤（抗IL-6レセプター抗体:トシリズマブ〔商品名:アクテムラ〕）の投与難治性JIAの場合、以下の条件を満たしたら、速やかに専門医に相談し、トシリズマブ（tocilizumab:TCZ）の投与を検討すべきである。（1）治療経過でGCの減量が困難である場合（2）MASへの病態転換が考えられる場合（3）治療経過が思わしくなく、次の段階の治療を要すると判断された場合TCZによる全身型JIAに対する治療は、臨床治験を経てわが国で世界に先駆けて認可され、使用経験が増加することで、有効性が極めて高く、副作用は軽微である薬剤であることが現在判明している。エタネルセプトなどの抗TNF治療薬の散発的な報告によると効果は10～30％程度といわれている。また、IL-1レセプターアンタゴニストは本症に有効であるとの報告が海外であるが、わが国でもカナキヌマブ（同:イラリス）が臨床試験を経て2018年7月に適用を取得することができた。■ 関節型（図3）図3　関節型への治療画像を拡大する1）診断確定まで臨床所見、関節所見、検査所見から診断が確定するまで1～2週間は要する。この間、NSAIDsであるナプロキセン（同: ナイキサン）、イブプロフェン（同: ブルフェンほか）を用いる。鎮痛効果は得られることが多く、一部の例では関節炎そのものも鎮静化するが、鎮痛に成功しても炎症反応が持続していることが多く、2〜3週間の内服経過で炎症血液マーカーが正常化しない場合は、次のステップに移る。NSAIDsにより鎮痛および炎症反応の正常化がみられる例ではそのまま維持する。2）MTXを中心とした多剤併用療法RF陽性型、ANA陽性型およびRF/ANA陰性型のうち多関節型の症例は、できるだけ早くMTX少量パルス療法に切り替える。当初スタートしたNSAIDsの効果が不十分であると判断された場合にも、MTX少量パルス療法へ変更する。MTXの効果発現までには少なくとも8週間程度の期間が必要で、この期間を過ぎて効果が不十分と考えられた例では、嘔気や肝機能障害が許容範囲内であるならば、小児最大量（10mg/m2）まで増量を試みる。また、即効性を期待して治療の初めからPSL5～10mg/日を加える方法も行われている。この方法では効果の発現は2～4週間と比較的早い。MTX効果が認められる時期（4～8週間）になれば、PSLは漸減し、維持量（3～5mg/日）とする。PSLによる成長障害や骨粗鬆症などの副作用の心配は少なく、かえって炎症を充分に抑制するため骨・軟骨破壊は多くない。3）生物学的製剤治療前述のMTXを中核におく併用療法にても改善がみられない症例では、生物学的製剤の導入を図る。生物学的製剤の導入の時期は、MTX投与後3〜6ヵ月が適当で、以下の場合が該当する。（1）「初期診療の手引き」に沿って3ヵ月間以上治療を行っても、関節炎をはじめとする臨床症状および血液炎症所見に改善がなく治療が奏効しない場合（2）MTX少量パルス療法およびその併用療法によってもGCの減量が困難またはステロイド依存状態にあると考えられる場合（3）MTX基準量にても忍容性不良（嘔気、肝機能障害など）である場合わが国では2008年にヒト化抗IL-6レセプター抗体トシリズマブ、2009年にはTNF結合蛋白であるエタネルセプト（同:同名）、2011年にはヒト化TNF抗体アダリムマブ（同:ヒュミラ）に加え、2018年にはCD28共刺激シグナル阻害薬アパタセプト（同: オレンシア）がいずれも臨床試験の優れた安全性および有効性の結果をもって、関節型JIAの症例に対して適応拡大を取得した。安全性についても、重篤な副作用はいずれの薬剤についてもみられていない。4 今後の展望上述の通り、わが国では、JIA治療に関わる生物学的製剤（全身型：トシリズマブ、カナキヌマブ、関節型：エタネルセプト、アダリムマブ、トシリズマブ、アバタセプト）が適用を取得したことで、小児リウマチ診療は大きく変貌し、“CARE”から“CURE”の時代が到来したと、多くの診療医が実感できるようになっている。今後もさまざまな生物学的製剤の開発が予定されており、その薬剤の開発、承認および臨床現場への早期実用化を目指すために、わが国での小児リウマチ薬の開発から承認までの問題点を可視化し、将来に向けての提案を行っている。5 主たる診療科小児科、（膠原病リウマチ内科、整形外科）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本小児リウマチ学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本リウマチ学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター　若年性特発性関節炎（一般利用者向けと医療従事者向けの公費助成などのまとまった情報）難病情報センター　若年性特発性関節炎（一般利用者向けと医療従事者向けの公費助成などのまとまった情報）患者会情報若年性特発性関節炎（JIA）親の会「あすなろ会」（患者とその家族および支援者の会）1）Fink CW. J Rheumatol. 1995;22:1566-1569.2）武井修治. 小児慢性特定疾患治療研究事業を利活用した若年性特発性関節炎JIAの二次調査.小児慢性特定疾患治療研究事業.平成19年度総括・分担研究報告書. 2008;102～113.3）日本リウマチ学会小児リウマチ調査検討小委員会. 若年性特発性関節炎初期診療の手引き（2015年）. メデイカルレビュー社:2015.公開履歴初回2020年03月09日

　製薬会社からの「自主回収のお知らせ」は、ある日突然アナウンスされます。「代替薬はどうしますか？」と医師に丸投げするのではなく、服用理由や副作用リスクを考慮しながら代替薬を提案しましょう。患者情報80歳、男性（在宅）基礎疾患：慢性心不全、心房細動、高血圧症、糖尿病、症候性てんかん、甲状腺機能低下症既 往 歴：1年前に外傷性くも膜下出血で入院服薬管理：一包化処方内容1.エドキサバン錠30mg 1錠 分1 朝食後2.アゾセミド錠60mg 2錠 分1 朝食後3.スピロノラクトン錠25mg 1錠 分1 朝食後4.トルバプタン錠7.5mg 1錠 分1 朝食後5.レボチロキシンナトリウム錠50μg 1錠 分1 朝食後6.カルベジロール錠2.5mg 2錠 分2 朝夕食後7.メトホルミン錠250mg 2錠 分2 朝夕食後8.リナグリプチン錠5mg 1錠 分1 朝食後9.テルミサルタン錠20mg1錠 分1 朝食後10.ラメルテオン錠8mg 1錠 分1 夕食後11.ミアンセリン錠10mg 1錠 分1 夕食後本症例のポイントこの患者さんの訪問薬剤管理指導を始めてから3ヵ月目に、MSDよりミアンセリン錠10mgの自主回収（クラスII）のアナウンスが入りました。理由は、安定性モニタリングにおいて溶出性が承認規格に適合せず、効果発現が遅延する可能性があるとのことで、使用期限内の全製品の回収と出荷停止が行われました。そこで、医師にミアンセリンから代替薬への変更を提案することにしました。服用契機は、入院中にせん妄が生じたため処方されたと記録されていました。また、以前からこの患者さんには不眠傾向があり、睡眠薬の代替としていることも考えられました。高齢者では、ベンゾジアゼピン系睡眠薬により、せん妄や意識障害のリスクが懸念されるため、5HT2a受容体遮断作用により睡眠の質を改善するとともに、H1受容体遮断作用により睡眠の量も改善するミアンセリンが代替薬として少量投与されることがあります。なお、ラメルテオンもせん妄リスクのある患者で有効とするデータもあり、ベンゾジアゼピン系睡眠薬のリスクを回避しつつ、せん妄と不眠症の両方の改善を目指していると思われました1）。これらの背景を考慮したうえで、代替薬としてトラゾドンを考えました。トラゾドンは、弱いセロトニン再取り込み阻害作用と、強い5HT2受容体遮断作用を併せ持つ薬剤です。睡眠に関しては、全体の睡眠時間を増加させ、持続する悪夢による覚醒やレム睡眠量を減らす効果を期待して処方されることもあり、せん妄と不眠症を有するこの患者さんには最適と考えました。処方提案と経過医師に「ミアンセリン自主回収に伴う代替薬」という表題の処方提案書を作成し、トラゾドンへの変更を提案しました。標準用量では過鎮静やふらつき、起立性低血圧など薬剤有害事象の懸念があると考え、少量の25mgを提案し、認知機能や運動機能低下の有害事象をモニタリング項目として観察することを記載しました。その結果、医師の承認を得ることができました。処方変更後、過鎮静やふらつきなどはなく、せん妄の再燃や入眠困難、中途覚醒などの症状もなく経過しています。1）Hatta K, et al. JAMA Psychiatry. 2014;71:397-403.2）山本雄一郎著. 日経ドラッグインフォメーション編. 薬局で使える 実践薬学. 日経BP社;2017.3）Sateia MJ, et al. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2017:13;307-349.doi: 10.5664/jcsm.6470.

　抗精神病薬の有効性プロファイルの違いは、初回エピソード統合失調症患者に最適な治療選択肢を与え、長期的なアウトカムに影響を及ぼす重要なポイントとなる。スペイン・カンタブリア大学のMarcos Gomez-Revuelta氏らは、3年間のフォローアップにおける初回エピソード統合失調症患者に対する、オランザピン、リスペリドン、ハロペリドール、アリピプラゾール、ziprasidone、クエチアピンの有効性について比較検討を行った。The International Journal of Neuropsychopharmacology誌オンライン版2020年1月24日号の報告。　2001年2月～2011年1月まで、プロスペクティブランダム化オープンラベルのフェーズII試験を実施した。薬物治療未実施の初回エピソード統合失調症患者376例を、オランザピン群（55例）、リスペリドン群（63例）、ハロペリドール群（56例）、アリピプラゾール群（78例）、ziprasidone群（62例）、クエチアピン群（62例）にランダムに割り付け、3年間フォローアップを行った。主要評価項目は、すべての原因による治療中止とした。また、臨床的な有効性の分析にはITT解析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・3年間の脱落率は、全体で20.75％であった。・治療中止率は、薬剤間で有意な差が認められた（χ2＝79.86、p＝0.000）。　●オランザピン群：69.09％　●リスペリドン群：71.43％　●アリピプラゾール群：73.08％　●ziprasidone群：79.03％　●ハロペリドール群：89.28％　●クエチアピン群：95.53％・有効性、アドヒアランス、忍容性の欠如に関する有意な差によって、すべての原因による治療中止までの時間が決定することが、3年のフォローアップ期間中に薬剤間で観察された（Log Rank＝92.240、p＝0.000）。・薬剤間の有意な差は、眠気/鎮静、睡眠時間の延長、アキネジア、体重増加、射精機能障害、錐体外路症状、無月経で認められた。　著者らは「有効性の観点から、初回エピソード統合失調症患者に対する第1選択薬として、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールの利点が示唆された。異なる中断パターンを特定することで、初回エピソード統合失調症患者に対する治療選択の最適化につながる可能性がある」としている。