前回取り上げた新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）の軽症者向けとして世界初の経口薬のモルヌピラビル（商品名・ラゲブリオ）。実はこの添付文書を眺めていた時から私は非常に気になっていたことがあった。それはカプセル剤であるこの薬のサイズがあまりにも大きいことである。大きさは長径が21.7mm、短径7.64mm。つまり0号カプセルと言われるものである。1日2回、1回当たりの服用量は4カプセル服用なので1日の服用合計は8カプセル。ちなみに医薬品医療機器総合機構のデータベースで検索してみると日本国内のカプセル剤は約850品目あり、0号カプセルを使っているのはうち16品目。多くが抗がん剤である。裏を返せば服用しなければ命にかかわるようなもので、つまるところ市販化に当たって極端な言い方をすれば99％薬効に重点が置かれて開発されたものだろうと推察できる。モルヌピラビルの場合、治療薬が少ない新型コロナという社会的ニーズに合わせた速度戦の結果、こうなったのだろう。私自身はこれまでこの0号カプセルを服用したことはおろか目にしたことすらない。こうなると試さないと気が済まない性分だ。幸い知人の薬剤師からAmazonで入手可と聞いて早速注文。翌日届いたそれで模擬モルヌピラビル服用実験をしてみることにした。箱には「セルロースホワイトカプセル」となっていて、取り出した見た目はやや下衆な表現だが「大きな蛆虫」のよう。私の小指の第一関節分くらいはある。箱には「ノンカロリーカプセル」と半ばどうでも良い情報もご丁寧に印字されている。水を用意して1カプセル目を口にする。普段、錠剤を飲む感覚で口に水を含み飲み込む。飲み込む際にカプセルが喉の入口に軽く触れて「うっ」となる。たぶん水の量が少なかったのだろうと思い、2カプセル目は水を口一杯パンパンになるまで注ぎ込んで飲み込む。水を口に注いでいる間に口蓋のあちこちにカプセルがぶつかるのが気持ち悪い。いざ飲み込むと、喉にぶつからずに飲む込むことができた。3カプセル目は2カプセル目と同様。4カプセル目は2～3カプセル目と同様に服用したつもりだったが、飲み込む際に一瞬、また喉の入口に触れてドキッとする。その直後、大量の水が喉に突撃してくるような感じになり飲み込むことができた。しかし、飲み終わると大きなゲップが出てしまい、その後1～2分間は喉元がピクピクとけいれんする。喉には相当の負担だったようだ。そんなこんなをSNSに投稿すると、薬剤師の皆さんから「顔を下に向けて飲むと良いですよ」とアドバイスされる。ということで、夜に一気に4カプセルを口に放り込み、水を口に含んでやや俯いて飲み込んだ。確かに何の苦もなく飲める。ふと考え込んでから、下を向くとカプセルが浮力で口の中の喉に近い部分に浮き上がってくるから飲みやすいのだろうと理解できた。翌日は朝の段階で4カプセルを口に入れ、下を向かずに飲み込んでみる。飲み込むことはできたが、やはり口の中に水を含んでいる最中、4個のカプセルが互いにピンボールゲームのようにあちらこちらにぶつかって何とも気分が悪い。で、それで懲りずに今度は具合のかなり悪い人が飲む想定で、ベッドに横になったまま口に4カプセルを含み、350mlの小さなペットボトルのお茶で流し込もうとしたが、喉にカプセルが直撃して思いっきりむせてしまった。布団はビシャビシャで結局すべてのカプセルを吐き出してしまった。悔しいのでそれを一つ一つもう一度口に入れ、寝たまま服用にもう一度トライ。なんとか飲み込めたもののまるでカプセルが喉に張り付いたかのような違和感があり、その後もお茶をゴクゴク飲んだ。気を取り直して、今度はよくありがちな上半身をベッドから起こした姿勢で4カプセルを下を向かずに飲む。これは普通に椅子に座って4カプセル一気飲みした時と同様の飲み難さ。ということで同じ姿勢のまま再び顔を下向きにして飲み込む。やっぱりこれが一番楽である。結局、2日目の朝だけで16カプセルも飲んでしまい、合わせて大量のお茶も飲んだせいかかなりお腹いっぱいで昼食はパスした。まあ、この点では「ノンカロリー」という商品のキャッチも意味を持ち始めたかもしれない。名付けて「ノンカロリー0号カプセルダイエット」とでも言おうか。ちなみに私だけでは何なので、共通テストを終え、都内の民営自習室に籠って勉強をしている娘を自習室近傍のお店での昼食に誘い、0号カプセルを渡して飲ませてみた。私がカプセルをテーブル上に置いて「実験のつもりで飲んでみな」と言うと、「えっ、何このデカいの。中に毒仕込んだりしてないよね？」との反応。親を何だと思ってるんだ。「今話題のある薬と同じ大きさなんだよね」とだけ教えておく。しばらく怪訝そうに手に持ったカプセルを眺めていた娘が、「それもしかしてさ、あの不気味な赤いカプセルの薬？ あのコロナの」とのたまう。おお、勘所が良い。ということで、その辺の種明かしやこれまで父親の私がすでに実験していたことを伝えると、「おお、やってみる」とのこと。ややトンデモなところだけは私に似たようだ。娘が口にカプセルを1個放り込み水を口内に注ぐ。頬を膨らましたまま目を白黒させ、次第に眉間にしわを寄せ始めた。飲み込んだと思いきや、「うー、ダメ。口の中に残っている」と言う。もう一度口に水を含んでトライするもこの時は終始、眉間にしわを寄せたまま、結局飲み込めず。3度目の正直でやっと飲み込めた。もっとも本人によると「もう半分溶け始まっていたのか、口の中でカプセルの変形が始まっていた」とのこと。飲み終わった感想は「この大変さを考えると、やっぱりコロナにかからないにこしたことないね」と。そして「薬の飲みやすさって一番最後に考えられることなんだね」と言う。親バカ半分かもしれないが、子供の感じ方は面白い。余談にはなるが、娘が小学校5年生の時、医薬品に関連したテレビCMで「超品質」（分かる人にはわかってしまうが）というキャッチフレーズが使われ、「これどういう意味？」と聞かれ、説明したことがある。聞いた本人の反応は「人は後ろめたいことほどカッコよく言うんだね」というものだった。さてモルヌピラビルの件に話を戻そう。この0号カプセルを飲み込むのは嚥下機能が低下した高齢者では相当つらいだろうと思う。そして発熱で弱っている人や咳がある人は普通に飲めるだろうか？別にメルクを批判しているわけではない。今は緊急時なのである程度有効性があるものを世に出すのは大きな意味があるし、メルクは賞賛に値する。まあ、その意味では開発側も飲み難さ承知の苦渋の思いで、世に出したのではないだろうか？それでもなお現場で情報提供するMSDの皆さんには、この飲みにくさをどうするべきか、具体的に言えば顔を下向きにするとカプセル剤は飲みやすいというごく単純な情報であっても、よくある吸入薬の動画解説と同じように積極的な情報提供をしてほしいと思う。同じことは実際に患者に接する医療従事者の皆さんにも訴えたい。私がこう言いたいのはこの件で過去のある出来事を思い出したからでもある。今から四半世紀前に私はあるHIV感染者と知り合った。いわゆる非加熱血液製剤により不幸にもHIVに感染させられてしまった被害者だ。その人が私の前に500円玉のような、トローチみたいな粒を差し出し、「かじって飲んでみて下さい」と言った。訳も分からず、とりあえず口に含んでバリバリ歯で噛み砕いた。一言で言えば「不味い」、本来なら大量に口にすることはない化学調味料を一気に口の中一杯に突っ込まれたような感覚だった。私のまずそうな表情を見て取ったのだろうが、その人は顔色一つ変えずこう言った。「それHIVの薬ですよ。私たちは『エイズ野郎』と周囲に蔑まれ、いつもビクビクしながら生きている。少しでも前向きになるために治療をするわけですが、そのためということでこんなもの飲まされているんです。これを飲むたびにヒトとしての存在を否定されているかのようです。わかります？」この時、私が口にしたのはジダノジン（ddI、商品名・ヴァイデックス）だった。新型コロナに対する差別問題は以前ほど耳にしなくなった。とはいえ、テレビに出演する一般人の元感染者のほとんどがモザイクで顔を隠している状況は、減ったとはいえ差別が現存することをうかがわせる。そんな状況下で感染者がこの薬を服用した時どんな思いに至るだろうと考えずにはいられない。飲みやすくするための方法について積極的な情報提供を訴えるのは、ただでさえ感染という現実で苦しんでいる彼らにこれ以上の苦痛を味あわせないためである。同時に今回の1件で改めて考えたのが、新型コロナの法的取扱いに関する議論である。巷では感染症法上の位置付けを5類相当にすべきという声もある。奇しくもケアネットでも医師1,000人へのアンケートを公表している。いずれは5類になるだろうことは多くの医師が認識しているだろうし、このアンケートで最も多かった「今後状況の変化に応じて5類相当に」という回答も直近でと言うよりは「将来的に」という比較的ロングスパンの認識だろうと思う。また、「どのような状況になれば、5類相当に変更すべきと考えますか？」という質問では「経口薬が承認されたら」という回答が最も多いが、それについても今のモルヌピラビルのことを意味しているわけではないだろうとも思う。そもそも今でも新型コロナの治療は従来の感染症とはかけ離れ過ぎた現実がある。モルヌピラビル登場までに適応を取得した5種類の薬剤のうち2種類は抗体医薬品であり、デキサメタゾンを除けば、どれもかなりの高薬価。とりあえず現状は有効性が認められたものは総動員する過渡期で、まだまだ「牛刀で鶏を割く」がごとし。というか田んぼのあぜ道に無理やりレーシングカーを走らせているようなアンバランスさがあると言ってもいいかもしれない…。「葦の髄から天井を覗くな！」とお叱りを受けるかもしれないが、少なくとも私自身はこの0号カプセルで提供するしかなかったモルヌピラビルの現実が、まだまだ新型コロナの5類は無理と暗示しているように思うのだ。

　前回の改訂より5年が経過したことを機に『熱傷診療ガイドライン 改訂第3版』が7月に発刊された。今回の改訂目的は、本邦における熱傷入院診療の標準治療を示すことで、本書で扱う熱傷は、「十分な診療リソースを利用できる環境にある本邦のような高所得国における」「概ね受傷後4週間以内」「入院治療が必要な程度にある重症度」。また、今回の改訂では、改訂第2版公開以降の新知見を十分な時間をかけ検討し、これまでの版で盛り込むことができなかった電撃傷・化学損傷などの特殊熱傷、鎮痛・鎮静、輸血、深部静脈血栓症対策のみならず、リハビリテーション、リエゾン・終末期・家族対応などを取り上げ、診療指針が示されている。対象とする患者集団小児から成人にいたる全年齢の患者において、おおむね受傷後4週間程度、集中治療室、熱傷ケアユニット、一般病棟で入院治療を必要とする重症度の熱傷。外来通院のみで治療が可能な重症度の熱傷は対象としていない。熱傷のなかには、気道損傷、化学損傷、電撃傷を含む。対象とする利用者（本ガイドラインの使用者）医師、看護師、薬剤師、理学療法士など、熱傷診療にかかわるすべての医療従事者。治療の環境は、熱傷専門施設に限らず、本邦における日常診療を想定して患者に対し十分な診療リソースを利用できる環境とした。13領域69題のCQ　本書のclinical question（CQ）は2019 年 4 月にパブリックコメントを募集し、第45回日本熱傷学会総会学術集会で学会員の意見を求めた。得られた意見を参考にCQの修正を行い、ガイドライン作成グループで最終的に13領域69題のCQが決定された。―――・CQ 1　重症度評価・CQ2　気道損傷・CQ3　初期輸液療法・CQ4　初期局所療法・CQ5　外科的局所療法・CQ6　熱傷感染・CQ7　栄養・CQ8　特殊熱傷・CQ9　鎮痛・鎮静・CQ10　輸血・CQ11　深部静脈血栓症・CQ12　リハビリテーション・CQ13　リエゾン―――

困ったときの必殺技「泣き落とし」前回から続いて、ドイツでの双子が生まれた経験から知ることができた、ドイツの医療について書いていきます。妻が双子を妊娠していることがわかり、まずはかかりつけの産婦人科医を決めました。Greifswaldは大学を中心にできている街で、若い人が多かったこともあり、産婦人科の予約を取ることはかなり大変でした。予約が3ヵ月後とか平気で言われたのですが…なんとか受付へ直接乗り込んで、泣き落とすことで割り込み予約をさせてもらいました。（ドイツはお堅いイメージがあるかも知れませんが、経験上、泣き落としはかなり有効です。役所で、試験会場で、何度も何度も泣き落としで窮地を乗り切ってきました）かかりつけの産婦人科医をみつけ、次は定期検診をしてくれるエコー専門医を紹介してもらいました。初期の段階から双胎間輸血症候群が疑われたため、1～2週間に1度の頻度でエコーをしてもらいに通い続けました。毎回1時間以上かけて、丁寧に丁寧に診てくれる先生でした。そして「何かあったら、すぐに大学病院へいけ」と指示されました。病院のご飯の評判は大学の街であるGreifswaldの医療はすべて大学病院を中心として展開されています。お互いの連携も密に取られている印象でした。大学の先生たちは開業医の先生方の性格や診療のクセなどもよく理解していて、いつ受診してもサクサク話が進んでいきました。Greifswald大学病院です。みえている建物全部が病院で、この奥にもさらに病棟が広がっています。デカくて最新の設備が整っていて機能的ですが、建物内は無機質で愛想がありません。大学ではナースもドクターもとても親切でした。しかし、ご飯がちょっと…な感じでした。妻が切迫早産で1週間ほど緊急入院となったことがありました。その際、調理された料理が出るのは昼だけで、朝夕は病棟の片隅にあるビュッフェ（？）のようなコーナーにある、チーズとパンを自由に取ってきて食べるだけでした。ドイツ語が話せないにもかかわらず、妊娠ライフを淡々と過ごしていた妻だったのですが、このときばかりは「ご飯が美味しくないなんて酷すぎる」といって泣いていました…。やむなく、私が毎日米を炊いて、病院に持っていきました。朝5時に起きて米をタッパーに詰めて、お味噌汁を水筒に入れて、毎日勤務前に届けました。帰宅時も病院に寄って、タッパーを回収して、もう一度米を炊いて持っていきました。時にインスタントラーメンを買って届けたりもしました。毎日ヘロヘロになりながら過ごしていました。今にして思えばいい思い出ですけど。次回は出産後のドイツの育児システムについて、書きたいと思います。

　MASTER DAPT試験は、テルモ製のUltimasterステントを留置後に、高出血リスク患者における最適な抗血小板療法を検証した試験である。2021年欧州心臓病学会での発表と同時にNew England Journal of Medicine誌に論文が公表されるという快挙を達成した。日本発のステントを用いた研究であり、日本人医師としては悪い気はしないというか、爽快感もあるのが率直な感想である。このMASTER DAPT試験は、ステント留置から1ヵ月が経過した時点でDAPTから単剤治療に変更する群（短縮群）と、さらに最低2ヵ月以上DAPTを継続する群（継続群）にランダマイズし、割り付けから335日経過時点で両群の安全性と有効性を以下の3つの項目で評価している。（1）純臨床有害事象（全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中、大出血の複合）（2）主要心臓・脳有害事象（全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合）（3）大出血・臨床的に重要な非大出血　統計学的な比較検定の方法として、（1）と（2）は非劣性検定、（3）については優越性検定を用いて評価が行われている。結果として（1）と（2）は非劣性が達成され、（3）は優越性が示された。そして、出血性合併症リスクの高い患者において、DAPT期間の短縮は予後の改善につながることを示したと結論している。この3つの評価項目と比較方法は研究開始前に定められたもので、それに従い解析された結果に異議を挟むものではない。しかし、あえて評価項目の設定について考察させていただきたい。MASTER DAPT試験の出血イベントの定義は、BARCの出血基準に従ってなされている。BARCはARC（Academic Research Consortium）が提案する出血の基準で以下に紹介する。BARCの出血基準●タイプ0：出血なし●タイプ1：医学的に問題とならない（not actionable）、患者が予定外の検査、入院、治療のため医療機関を受診する要因とならない出血。患者が医療専門家に相談せず、患者自身の判断により治療を中止した場合も含む。●タイプ2：明白で、医学的に対応すべき（actionable）出血徴候で（例：臨床状況から想定される以上の出血。画像検査のみで検出される出血を含む）、タイプ3、4、5の基準には該当しないが、下記の基準の1つ以上を満たすもの：（1）医療専門家による非外科的介入を要するもの、（2）入院またはケアレベルの引き上げを要するもの、（3）評価を要するもの。●タイプ3：明白な出血＋3g/dL以上のヘモグロビンの低下または、明白な出血に伴う輸血●タイプ4：CABG関連出血●タイプ5：致死的出血　評価項目（1）の純臨床有害事象においては、出血イベントは、「BARCタイプ3、タイプ5」の大出血としている。一方、評価項目（3）での出血イベントは、BARCタイプ2の「臨床的に重要な非大出血」と、タイプ3またはタイプ5の「大出血」を併せたものとしている。実際のMASTER DAPT試験の出血イベントを見ると、短縮群ではBARCタイプ2の出血の累積発生率が継続群に比較して低かった（4.5％対6.8％、差：－2.25％ポイント、95％CI：－3.59～－0.90）。一方で、大出血の累積発生率は両群とも同程度であった。つまり、MASTER DAPT試験の出血イベント評価におけるポジティブ（優越性）な結果は、BARCタイプ2の「臨床的に重要な非大出血」の差によりもたらされている。BARCタイプ2は、定義が少し緩い基準で、やや客観性に欠ける点が指摘されている。さらに、BARCタイプ2の出血イベント減少の臨床的な価値を、実臨床の現場でどのように解釈するかがポイントとなる。　ここでは詳しくは述べないが、同じく短期間DAPTについて検討した、STOPDAPT-2 ACS試験の結果も欧州心臓病学会で発表された。その結果として、短期間DAPTは標準的DAPTに対する非劣性証明を達成することができなかった。STOPDAPT-2 ACS試験での出血イベントの定義は、「TIMI Major or Minor」である。この「TIMI Major or Minor」は「BARCタイプ3、タイプ4、タイプ5」に相当する。BARCタイプ4のCABG関連出血はかなり少ないので、「BARCタイプ3、タイプ5」が「TIMI Major or Minor」とほぼ等価値の評価基準となる。つまり、STOPDAPT-2 ACS試験では、BARCタイプ2のレベルの出血を、イベントとはカウントしていない。仮定の話をするのはルール違反であるが、もしBARCタイプ2をSTOPDAPT-2 ACS試験の評価項目に加えていれば解析結果が異なる可能性もある。　このように、臨床研究の評価は微妙なバランスの上に構成されている。研究結果の解釈においては個々のイベント定義が重要であることを理解いただきたい。仮定の話を展開することは適切ではないことは重々理解しているが、あえて私的な考察を述べたことお許しいただきたい。

　非重症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者において、カシリビマブ/イムデビマブはほぼ確実に入院を減少させ、bamlanivimab/etesevimab、bamlanivimab、ソトロビマブは入院を減少させる可能性があるが、回復期血漿、IVIg、他の抗体および細胞治療は、いかなる意味のあるベネフィットをも与えない可能性がある。カナダ・マックマスター大学のReed Ac Siemieniuk氏らが、COVID-19の試験に関するデータベースを基にリビング・システマティック・レビューとネットワークメタ解析を行い明らかにした。BMJ誌2021年9月23日号掲載の報告。2021年7月21日時点でRCTを対象にネットワークメタ解析　研究グループは、2021年7月21日時点のWHOのCOVID-19データベースと中国のデータベース6件を用い、COVID-19の疑いや可能性が高い患者または確定診断を受けた患者を対象に、抗ウイルス抗体治療、血液製剤、標準治療またはプラセボを比較した無作為化臨床試験を抽出した。　2人のレビュアーが独立して試験の適格性を判断し、重複データを削除後、ベイズ変量効果モデルを用いたネットワークメタ解析を行った。改訂版コクランバイアスリスクツールv.2.0を用いて各試験のバイアスリスクを評価し、GRADEシステムを用いてエビデンスの確実性（質）を評価した。なお、メタ解析は、無作為化された患者数が100例以上、または治療群当たりのイベント数が20以上の介入を対象とした。カシリビマブ/イムデビマブ、非重症COVID-19患者の入院リスクを低下　2021年7月21日時点で、抗ウイルス抗体治療または細胞治療を評価した無作為化試験47件が特定された。内訳は、回復期血漿21件、免疫グロブリン（IVIg）5件、臍帯間葉系幹細胞治療5件、bamlanivimab 4件、カシリビマブ/イムデビマブ4件、bamlanivimab-etesevimab 2件、control plasma 2件、末梢血非造血濃縮幹細胞治療2件、ソトロビマブ1件、抗SARS-CoV-2 IVIg 1件、血漿交換療法1件、XAV-19ポリクローナル抗体1件、CT-P59モノクローナル抗体1件、INM005ポリクローナル抗体1件。　抗ウイルス抗体治療に割り付けられた非重症患者は、プラセボ群と比較して入院リスクが低下した。オッズ比（OR）ならびにリスク差（RD）は、カシリビマブ/イムデビマブが0.29（95％信頼区間[CI]：0.17～0.47）および－4.2％（エビデンスの質：中）、bamlanivimabが0.24（0.06～0.86）および－4.1％（エビデンスの質：低）、bamlanivimab/etesevimabが0.31（0.11～0.81）および－3.8％（エビデンスの質：低）、ソトロビマブが0.17（0.04～0.57）および－4.8％（エビデンスの質：低）であった。　他のアウトカムに関しては重要な影響はなかった。また、モノクローナル抗体薬の間に顕著な差は確認されなかった。他の介入は、非重症のCOVID-19患者においてすべてのアウトカムについて意味のある影響が認められなかった。　抗ウイルス抗体薬を含め、重症または重篤なCOVID-19患者の転帰に重要な影響を及ぼす介入はなかったが、カシリビマブ/イムデビマブは血清陰性患者の死亡率を低下させる可能性が示唆された。

　新型コロナウイルス感染症の感染が拡大し、コロナ禍が収束する見通しが依然立たない中、医療現場に不可欠な血液の確保が難しくなっている。その理由の一端は、言うまでもなく献血者の減少である。献血は「不要不急の外出ではない」と声高に訴えても、現況においてはなかなか人々に響かないのが実情だろう。厚生労働省は、7月27日の薬事・食品衛生審議会（血液事業部会安全技術調査会）で、新型コロナウイルス感染症と診断された人であっても、症状消失から4週間経過すれば、献血を可能とする方針を固めた。新たなルールは9月8日より適用される。コロナ感染者の献血を症状回復後も不可としているのは日本のみ　日本赤十字社のデータによると、新型コロナウイルス感染により献血を断ったケースは、献血後情報で判明したもの（462件）および献血受付時に判明したもの（680件）を合わせると、2021年5月末現在で1,142人に上る。このうち約3分の1は成分献血の複数回献血者であり、年間換算すると新型コロナの流行により数千回分の献血協力が失われていることになるという。　献血血液による新型コロナウイルス感染については、輸血用血液からの感染報告はこれまでにない。また、諸外国においては、新型コロナウイルス感染後に献血可能になるまでの日数に差がある（症状消失後14～180日）ものの、症状回復後も献血不可としているのは日本のみである。こうした状況を鑑み、新型コロナ既感染者については、症状消失後（無症候の場合は陽性となった検査の検体採取日から）4週間以上経過し、治療や通院を要する後遺症がなく、問診等により全身状態が良好であることを確認できれば、献血受け入れ可能とすることとした。　新型コロナに関連したその他の献血受け入れ基準としては、mRNAワクチンを含むRNAワクチン接種者（1回目および2回目も同様）は、48時間経過後からの献血が可能となっている。なお、現時点ではアストラゼネカ社のワクチン接種後の採血制限期間については検討中となっており、接種者の献血を受け入れていないので注意が必要だ。

【第44回】病棟マスターになれる医学書指示簿、入院サマリー、手技や手術の記録、コンサルテーションの仕方、対応に困る患者の対処法、維持輸液の処方、カンファレンスの症例プレゼンテーションの喋り方、保険の自己負担、死亡診断書（死体検案書）の書き方、介護保険意見書の書き方、DPCの仕組み、各診断・治療の保険点数、文献検索の方法……研修医になってから、何度ググったかわかりませんよね。どこの医学書にも、こういうノウハウが全然書いてないんだもの。誰かわかりやすくまとめてくれないかな～と、医局の机に突っ伏しているそこのアナタ！『総合内科病棟マニュアル 病棟業務の基礎（赤本）』筒泉 貴彦, 山田 悠史, 小坂 鎮太郎/編.　メディカルサイエンスインターナショナル.　2021年え……？そんな医学書あるんですか？はい、あるんです！それが、『総合内科病棟マニュアル』の赤本です。上記のような総論的なことだけでなく、病棟の患者さんや病棟の看護師さんから相談されることが多い、コモンな徴候から輸血・ステロイド・ワクチン・血糖管理まで、臓器横断的な項目がこの赤本にムギュっと凝縮されています。密度がすごいです、密度が。情熱の密度がすご過ぎて、ページをめくる手がヤケドしてしまいますわ、ホント！「赤血球輸血したらどのくらいヘモグロビンの改善が予想されますか？」「ステロイドの副作用を予防するエビデンスは？」こういうこともしっかり書かれています。これを読めば、病棟マスターになれる気がしますね。そして、7月に青本が出ます。青本は、疾病や病態の各論的なことが書かれています。このクオリティで続編が出るとか、どないなってんねんレベルです。赤本が縦斬り！青本が横斬り！で、難解な医学の世界を"サイコロステーキ先輩※"にしてやりましょう。※『鬼滅の刃』に登場する隊士。敗北・死亡フラグを立てて、あっという間に回収してあの世へ旅立つ弱さから、「お前さんをボッコボコにしてやんよ」と言いたいときに使う。『総合内科病棟マニュアル 病棟業務の基礎（赤本）』筒泉 貴彦, 山田 悠史, 小坂 鎮太郎/編出版社名メディカルサイエンスインターナショナル定価本体4,400円+税サイズB6変刊行年2021年

レポーター紹介これまでは高齢がん患者を対象とした臨床試験が乏しいといわれてきたが、徐々に高齢者を対象とした第III相試験のデータが発表されつつある。ASCO2021では、高齢者進展型小細胞肺がんに対するカルボプラチン＋エトポシド併用療法（CE療法）とカルボプラチン＋イリノテカン併用療法（CI療法）のランダム化比較第II/III相試験（JCOG1201/TORG1528：＃8571）、高齢者化学療法未施行IIIB/IV期扁平上皮肺がんに対するnab-パクリタキセル・カルボプラチン併用療法とドセタキセル単剤療法のランダム化第III相試験（＃9031）、76歳以上の切除不能膵がんに対する非手術療法の前向き観察研究（＃4123）など、高齢者を対象とした臨床研究の結果が複数、発表されている。これら治療開発に関する第III相試験の情報はさまざまな場所で得られると思われるため詳述はせず、ここでは老年腫瘍学に特徴的な研究を紹介する。高齢者の多様性を示すかのように、今回の発表内容も多様であった。高齢がん患者に対する高齢者総合的機能評価および介入に関するランダム化比較試験（THE 5C STUDY）高齢者総合的機能評価（Comprehensive Geriatric Assessment：CGA）は、患者が有する身体的・精神的・社会的な機能を多角的に評価し、脆弱な点が見つかれば、それに対するサポートを行う診療手法である。NCCNガイドライン1）をはじめ、高齢がん患者に対してCGAを実施することが推奨されている。これまで、がん領域では高齢者の機能の「評価」だけが注目されることが多かったが、最近では、「脆弱性に対するサポート」まで含めた診療の有用性を評価すべきという風潮になっている。昨年のASCOでは、「高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療」の有用性を評価するランダム化比較試験が4つ発表され、その有用性が検証されつつある。今回、世界的にも注目されていた第5のランダム化比較試験、THE 5C STUDY2）がシンポジウムで発表された。画像を拡大する主な適格規準は、70歳以上、がん薬物治療が予定されている患者（術前補助化学療法、術後補助化学療法は問わず、また分子標的治療薬や免疫チェックポイント阻害薬も対象）、PS：0～2など。標準診療群は「通常の診療」、試験診療群は「高齢者総合的機能評価および介入（CGAに加え、通常の腫瘍治療に加えて老年医学の訓練を受けたチームによるフォローアップ）を行う診療」である。primary endpointはEORTC QLQ-C30のGlobal health status（項目29および30）で評価した健康関連の生活の質（HR-QOL）であり、key secondary endpointは手段的日常生活動作（Instrumental Activities of Daily Living：IADL）。primary endpointについてはパターン混合モデルを使用した（0、3、6ヵ月目）。カナダの8つの病院から351例の参加者が登録され、治療開始翌日以降に介入が行われた（患者の要望に合わせた研究であるため）。HR-QOLスコアの変化は両群で差がなく（p＝0.90）、またIADLも両群間で差はなかった（p＝0.54）。筆者はlimitationとして、CGAを実施したタイミングが悪かったことを挙げている。本研究では、患者の利便性を考えて、「治療開始時」または「治療開始後」にCGAを実施していたが、一般的には、治療方針を決定する前にCGAを実施すれば、患者の脆弱性を考慮して適切な治療を選択できると考えられている。しかし、今回は治療開始時または治療開始後にCGAを実施された患者が多かったため、CGAの意義が乏しかった可能性があるという理屈である。その他、COVID-19により、十分な介入ができなかったこと、またHR-QOLが影響を受けた可能性があること、そもそも「高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療」の有用性を評価するためのアウトカムとしてEORTC QLQ-C30のGlobal health statusが適切でなかった可能性などをlimitationに挙げている。昨年のASCOで発表された研究では「高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療」の有用性が示されたが、残念ながら、本試験ではその有用性は検証できなかった。しかし、研究デザインに問題があること、またひと言で「高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療」といっても、その内容はさまざまであることなどから、本試験がnegative studyであるからといって、その有用性が否定されたわけではないだろう。個人的には、筆者がlimitationで挙げているとおり、治療開始「前」にCGAを実施できていれば、より適切な治療が選択され、その結果、介入もより効果的になって、本試験の結果も変わっていたのではないかと想像してしまう。高齢者総合的機能評価と局所進行頭頸部扁平上皮がんの治療方針単施設の後ろ向き研究ではあるが、THE 5C STUDYのlimitationと関係するため、ここで紹介する。要は、治療開始「前」に高齢がん患者を包括的に評価することで、適切な治療を選択できる可能性があるという発表である3）。局所進行頭頸部扁平上皮がん（LA-HNSCC）を伴う高齢者を対象として、2016～18年の間に通常の診療を受けた集団（通常診療コホート）と、2018～20年の間にCGAを実施された集団（CGAコホート）を比較し、実際に受けた治療（標準治療、毒性を弱めた治療、緩和目的の治療、ベストサポーティブケア）、治療完遂割合、奏効割合などを評価した。通常診療コホート96例、CGAコホート81例の計197例の患者が対象となった。CGAコホートでは、通常診療コホートと比較して、標準治療を受ける患者が多かったが（36％ vs.21％、p＝0.048）、治療完遂割合（84％ vs.86％、p＝0.805）や奏効割合（73.9％ vs.66.7％、p＝0.082）に有意な差は認めなかった。これまでは、CGAを実施することで過剰な治療を防ぐことができるという、いわば脆弱な患者を守る方向で議論されることが多いと感じていた。しかし、本研究では、CGAを実施することで標準的な治療を受けることができた患者が増え、またベストサポーティブケアを受ける患者が少なくなるということが示されたことで、CGAにより、過小な治療を受けていた患者が適切な治療を受けられることが示唆されたといえる。つまり、治療開始「前」に高齢がん患者を包括的に評価することは大事という話。Choosing Unwisely（賢くない選択）：高齢者における骨髄異形成症候群の確定診断Choosing Ｗiselyとは科学的な裏付けのない診療を受けないように賢い選択をしましょうという国際的なキャンペーンだが、本研究ではChoosing Unwiselyとして、高齢者に対して骨髄異形成症候群（MDS）の正確な診断をすること、を挙げている4）。MDSに正確な診断（Complete Diagnostic Evaluation：CDE）をするためには、骨髄生検、蛍光 in situ ハイブリダイゼーション、染色体分析が必要だが、この意義があるか否かを2011～14年のメディケアデータベースを用いて検討した。対象は、2011～14年の間に66歳以上でメディケアを受けている患者のうち、MDSの診断を受けており、1種類以上の骨髄細胞減少を有し、MDS診断前後16週間に輸血を受けていない集団（1万6,779例）。CDEが臨床的に正当化されない患者の要因の組み合わせを特定するために、機械学習の手法であるCART（Classification and Regression Tree）分析を行い、CDEの有無による生存率の比較を行うためにCox比例ハザード回帰分析を行った。結果、1種類の血球減少（例：貧血のみ）を有する集団のうち、66～79歳の57.7％（1,156例）、80歳以上の46.0％（860例）がCDEを受けていた。また、血球減少がない患者3,890例のうち、866例がCDEを受けていた。背景因子を調整後の解析では、CDEを受けたことによる生存率の向上は認められなかった（p＝0.24）。筆者は、高齢者のMDSに対して不要なCDEを減らすことを提案している。COVID-19患者の全米データベースの「がんコホート」高齢者に限定した研究ではないが、知っておくべきデータだと思うので簡単に紹介する。米国国立衛生研究所（NIH）が運営している全米COVIDコホート共同研究（National COVID Cohort Collaborative：N3C）のデータベースのうち、がん患者のみのコホートが公表された5,6）。N3Cコホートから合計37万2,883例の成人がん患者が同定され、5万4,642例（14.7％）がCOVID-19陽性。入院中のCOVID-19陽性患者の平均在院日数は6日（SD 23.1日）で、COVID-19の初回入院中に死亡した患者は7.0％、侵襲的人工呼吸が必要な患者は4.5％、体外式膜型人工肺（ECMO）が必要な患者は0.1％であった。生存割合は、10日目で86.4％、30日目で63.6％であった。65歳以上の高齢者（HR：6.1、95％CI：4.3～8.7）、併存症スコア2以上（HR：1.15、95％CI：1.1～1.2）などが全死因死亡のリスク増加と関連していた。18～29歳を基準とした場合、30～49歳のHRは1.09（0.67～1.76）、50～64歳では1.13（0.72～1.77）に対して、65歳以上ではHR：6.1と異常に高いことから、これまで以上に、高齢がん患者ではCOVID-19に注意を払う必要があると感じた。もちろん、併存症スコアが上昇するにつれ死亡割合が上昇していることから、暦年齢は併存症スコアに関連している可能性があり、暦年齢だけの問題ではない可能性はある。参考1）NCCN GUIDELINES FOR SPECIFIC POPULATIONS: Older Adult Oncology2）Comprehensive geriatric assessment and management for Canadian elders with Cancer: The 5C study.3）Impact of comprehensive geriatric assesment (CGA) in the treatment decision and outcome of older patients with locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (LA-HNSCC).4）Choosing unwisely: Low-value care in older adults with a diagnosis of myelodysplastic syndrome.5）Outcomes of COVID-19 in cancer patients: Report from the National COVID Cohort Collaborative (N3C).6）Sharafeldin N, et al. J Ｃlin Ｏncol. 2021:Ｊun 4. [Epub ahead of print]

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のワクチン接種が始まり、全国で一般市民に対しても接種が急速に進んでいる。その一方で、2021年3月以降、アストラゼネカ社アデノウイルスベクターワクチン（商品名：バキスゼブリア）接種後に、異常な血栓性イベントおよび血小板減少症を来すことが報道され、4月に欧州医薬品庁（EMA）は「非常にまれな副反応」として記載すべき病態とした。また、ドイツとノルウェー、イギリスなどからもバキスゼブリア接種後に生じた血栓症のケースシリーズが相次いで報告され、ワクチン接種後の副反応として血小板減少を伴う血栓症が問題となった。この血栓症は、ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）と類似した病態と捉えられ、VITTやVIPITという名称が用いられた（本手引きでは血小板減少症を伴う血栓症［TTS］を用いる）が、本症の医学的に適切な名称についてはいまだ議論があるところである。　海外では、国際血栓止血学会、米国血液学会などからTTSに関する診断や治療の手引きが公開されており、WHOからも暫定ガイドラインが発表された。海外と医療事情が異なるわが国には、これまで本疾患に対する診療の手引きは存在しなかったため、日本脳卒中学会と日本血栓止血学会は、COVID-19ワクチンに関連した疾患に対する診断や治療をまとめ、日常診療で遭遇した場合の対応方法を提言するために2021年6月に「アストラゼネカ社COVID-19ワクチン接種後の血小板減少症を伴う血栓症の診断と治療の手引き・第2版」（2021年6月）を作成、公開した。まれだが発症すると致死的なTTS　TTSの特徴は1）ワクチン接種後4～28日に発症する、2）血栓症（脳静脈血栓症、内臓静脈血栓症など通常とは異なる部位に生じる）、3）血小板減少（中等度〜重度）、4）凝固線溶系マーカー異常（D-ダイマー著増など）、5）抗血小板第4因子抗体（ELISA法）が陽性となる、が挙げられる。TTSの頻度は1万人～10万人に1人以下と極めて低いが、これまでに報告されたTTSの症例は、出血や著明な脳浮腫を伴う重症脳静脈血栓症が多く、致死率も高い。また、脳静脈血栓症以外の血栓症も報告されているので、極めてまれな副反応であるが、臨床医はTTSによる血栓症を熟知しておく必要がある。目次はじめに1　TTSの診断と治療の手引きサマリー　1）診断から治療までのフローチャート　2）候補となる治療法2　TTSの概要　1）TTSとは　2）ワクチン接種後TTSの発症時期と血栓症の発症部位3　TTSとHITとの関連4　TTSの診断　1）TTSを疑う臨床所見　　2）検査　3）診断手順　4）鑑別すべき疾患と見分けるポイント5　TTSの治療　1）免疫グロブリン静注療法　2）ヘパリン類　3）ヘパリン以外の抗凝固薬　4）ステロイド　5）抗血小板薬　6）血小板輸血　7）新鮮凍結血漿　8）血漿交換　9）慢性期の治療おわりに　付1）血栓症の診断　付2）脳静脈血栓症の治療　血栓溶解療法（局所および全身投与）/血栓回収療法/開頭減圧術/抗痙攣薬　付3）COVID-19ワクチンとは　文献　同手引きでは「おわりに」で「TTSは新しい概念の病態であり、確定診断のための抗体検査（ELISA法）の導入、治療の候補薬の保険収載、さらにはワクチンとの因果関係の解明など、多くの課題が残されている。今後、新たな知見が加わる度に、本手引きは改訂していく予定」と今後の方針を記している。

すぐに臨床に役立ち、新薬の動向と今後の展望も得られる皮膚科領域でこの数年間に上市された新薬あるいは今後上市が確実な新薬などの上手な使い方、情報を伝授。疾患別に「どんな薬か」「どこが新しいのか」「対象はどんな患者さんか」をはっきり示し、薬の臨床データのエビデンスや問題点もきっちり記載している。 臨床に役立つのはもちろん、皮膚科疾患における新薬の動向と今後の展望も情報として得られる。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    エビデンスに基づく皮膚科新薬の治療指針定価9,680円（税込）判型B5判頁数352頁発行2021年6月編集宮地 良樹（岡社会健康医学大学院大学学長/京都大学名誉教授）椛島 健治（京都大学皮膚科教授）電子版でご購入の場合はこちら

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するアデノウイルスベクターワクチンChAdOx1 nCoV-19（AstraZeneca製）の接種により、まれではあるが重篤な血栓症が発生する。ノルウェー・オスロ大学病院のNina H. Schultz氏らは、ChAdOx1 nCoV-19初回接種後7～10日に血小板減少症を伴う静脈血栓症を発症した5例について詳細な臨床経過を報告した。著者らは、このような症例を「vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia（VITT）：ワクチン誘発性免疫性血栓性血小板減少症」と呼ぶことを提案している。NEJM誌2021年6月3日号掲載の報告。初回接種後、血小板減少症を伴う静脈血栓症を発症した5例の臨床経過　ノルウェーでは、ChAdOx1 nCoV-19の接種が中止された2021年3月20日の時点で、13万2,686例が同ワクチンの初回接種を受け、2回目の接種は受けていなかった。ChAdOx1 nCoV-19の初回接種後10日以内に、32～54歳の健康な医療従事者5例が特異な部位の血栓症と重度の血小板減少症を発症し、そのうち4例は脳内大出血を来し、3例が死亡した。【症例1】37歳女性。接種1週間後に頭痛を発症、翌日救急外来受診。発熱と頭痛の持続、重度の血小板減少症が確認され、頭部CTで左横静脈洞およびS状静脈洞に血栓を認めた。低用量ダルテパリンの投与を開始、翌日に小脳出血と脳浮腫を認め、血小板輸血と減圧開頭術を行うも、術後2日目に死亡。【症例2】42歳女性。接種1週間後に頭痛発症、3日後の救急外来受診時には意識レベル低下。横静脈洞とS状静脈洞の静脈血栓症と、左半球の出血性梗塞を認めた。手術、ダルテパリン投与、血小板輸血、メチルプレドニゾロン、免疫グロブリン静注が行われたが、2週間後に頭蓋内圧上昇および重度の出血性脳梗塞により死亡。【症例3】32歳男性。接種1週間後に背部痛を発症し救急外来受診。喘息以外に既往なし。重度の血小板減少症と、胸腹部CTで左肝内門脈および左肝静脈の閉塞と、脾静脈、奇静脈および半奇静脈に血栓を認めた。免疫グロブリンとプレドニゾロンで治療し、12日目に退院。【症例4】39歳女性。接種8日後に腹痛、頭痛で救急外来受診。軽度の血小板減少症、腹部エコー正常により帰宅するも、2日後に頭痛増強で再受診。頭部CTで深部および表在性大脳静脈に大量の血栓と、右小脳出血性梗塞を確認。ダルテパリン、プレドニゾロン、免疫グロブリンで治療し、10日後に退院（退院時、症状は消失）。【症例5】54歳女性。ホルモン補充療法中であり、高血圧の既往あり。接種1週間後、左半身片麻痺等の脳卒中症状で救急外来受診。造影静脈CTでは全体的な浮腫と血腫の増大を伴う脳静脈血栓症を認め、未分画ヘパリン投与後に血管内治療により再開通したが、右瞳孔散大が観察され、ただちに減圧的頭蓋骨半切除術を行うも、その2日後にコントロール不能の頭蓋内圧上昇がみられ治療を中止。全例、ヘパリン投与歴はないがPF4/ヘパリン複合体に対する抗体価が高い　免疫学的検査および血清学的検査等の結果、5例全例に共通していたのは、血小板第4因子（PF4）-ポリアニオン複合体に対する高抗体価のIgG抗体が検出されたことであった。しかし、いずれの症例もヘパリン曝露歴はなかった。　そうしたことから著者は、これらの症例を特発性ヘパリン起因性血小板減少症のまれなワクチン関連変異型として、VITTと呼ぶことを提案。そのうえで、「VITTは、まれではあるが健康な若年成人に致命的な影響を与える新しい事象であり、リスクとベネフィットを徹底的に分析する必要がある。なお、今回の研究結果からVITTは、ChAdOx1 nCoV-19の安全性を評価した過去の研究結果よりも頻繁に起こる可能性があることが示唆される」と述べている。

　バダデュスタット（Vadadustat：Vad）は、低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素（HIF-PH）の阻害薬であり、HIFを安定化し内因性エリスロポエチン（EPO）の産生を刺激する。これに対して、赤血球造血刺激因子製剤（ESA）であるダルベポエチンα（DA）は遺伝子組み換えEPOである。1990年代初頭から使われているESAは、腎性貧血改善による輸血量減少や患者QOL改善に加え、Cardio-Renal-Anemia（CRA：心・腎・貧血）症候群の改善が示唆されている。一方、HIF-PH阻害薬のCRA症候群に与える影響は現時点では不明である。　米国・スタンフォード大学Chertow氏らの研究グループは、Vadの有効性を評価した2件の第III相無作為化非盲検実薬対照非劣性試験（PRO2TECT study）の結果を報告した。研究では、ESAによる治療歴がなくヘモグロビン（Hb）値10g/dL未満の保存期CKD患者、およびESA治療歴がありHb値8～11g/dL（米国）または9～12g/dL（米国以外）の保存期CKD患者を、Vad群またはDA群に1対1の割合で無作為に割り付けた。主要安全性評価項目は、初発のMACE（全死因死亡、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合）で、2件の試験を統合しtime-to-event解析により評価した。副次安全性評価項目には、拡張MACE（MACE＋心不全あるいは血栓塞栓イベントによる入院）を組み入れた。　その結果、24～36週のHb値の平均変化量の群間差は、ESA未治療患者（1,751例）で0.05g/dL（95％CI：－0.04～0.15）、ESA既治療患者（1,725例）で－0.01g/dL（95％CI：－0.09～0.07）であり、事前に設定した非劣性マージン（－0.75g/dL）を満たした。一方で、統合解析において、Vad群（1,739例）のDA群（1,732例）に対するMACEのハザード比は1.17（95％CI：1.01～1.36）で、事前に設定された非劣性マージン1.25を満たさなかった。つまり、Vadは貧血改善効果に関しては事前に設定した非劣性マージンを満たしたが、主要安全性評価項目であるMACEについては非劣性マージンを満たさなかった。本論文のMACEサブグループ解析をForest plotでみると、VadがDAに比較して非劣性を証明し得なかったことに影響した可能性のある因子（すなわちDAに有利に作用した可能性がある因子）として、（1）開始時Hb値が高い、（2）目標Hb値が高い（10～12g/dL）、（3）欧州民族（vs.米国）、（4）年齢が65歳未満、（5）ヒスパニックあるいはラテン系民族、（6）開始時eGFRが15mL/min/1.73m2以上、（7）開始時尿ACR 300g/kg以上、（8）開始時フェリチン値が中間値で277.5ng/mL以上、（9）開始時CRP 0.6mg/dL未満、などが示唆された。　本研究で用いられた実験デザイン「非劣性試験」は、なじみが少なく、その解釈に難渋する読者もあろう。“非劣性”とは、すでに有効な既存薬（この場合はDA）が存在し、新薬（Vad）は副作用が少ないなど既存薬よりも利点があるといった場合に、既存薬に対し有効性において優越性が証明できなくても、劣っていないことが証明できればそれでよし、とする研究に使われる。同等性を示すマージンが両側であるのに対し、非劣性試験では、新薬が既存薬より劣っていないかどうかのみに注目し、新薬が既存薬より優れているという優越性が成り立っても成り立たなくてもよいので、信頼区間は片側のみに注目する。本試験では事前に非劣性マージンとして1.25が心血管リスクの評価に用いられた。本研究のごとくMACEに関して「非劣性が証明されない」場合の解釈として、新薬（Vad）が既存薬（DA）に比べ「劣っている」のではなく、新薬が既存薬に比し「リスクが高い」ものでもない。本研究の結果を考えると、「VadがDAよりMACEリスク面で不利」とまでは言及できない。　以上、本研究のメッセージとしては、「VadはDAに比べてCKD患者の貧血改善効果は劣らないが、心血管安全性の面で結論が持ち越された」、と結論するのが妥当であろう。今後、HIF-PH阻害薬の治療目標、リスクとベネフィットなどをさらに明確にする目的で研究がデザインされ、その疑問に答える必要がある。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の原因ウイルスSARS-CoV-2に対するChAdOx1 nCoV-19ワクチン（アストラゼネカ製）の接種により、因果関係は確定されていないものの、血液凝固異常（主に脳静脈血栓症と血小板減少症）に関連する、まれだが重篤な有害事象が引き起こされる可能性が示唆されている。英国・University College London Hospitals NHS Foundation TrustのMarie Scully氏らは、同ワクチン接種後に、ヘパリン療法の有無とは無関係に、血小板第4因子（PF4）依存性症候群が発現する可能性を示し、このまれな症候群の迅速な同定は、治療との関連で重要であることを示した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年4月16日号に掲載された。23例の1回接種後の臨床的特徴、検査値を評価　研究グループは、ChAdOx1 nCoV-19ワクチン接種後6～24日の期間に血栓症と血小板減少症（ワクチン誘発性免疫性血栓性血小板減少症［VITT］）を発症した患者の臨床的特徴と検査値に基づき、これらの病態の新たな基本的発症機序を検討し、その治療上の意義について評価した。　23例が登録された。平均年齢は46歳（範囲：21～77歳）、16例（70％）が50歳未満であり、14例（61％）が女性であった。深部静脈血栓症の既往歴のある1例と、配合経口避妊薬を服用している1例を除き、血栓症を引き起こす可能性のある病態や薬剤の使用歴のある患者はいなかった。　全例が、血栓症と血小板減少症の発症前6～24日（中央値12日）に、ChAdOx1 nCoV-19ワクチンの1回目の接種を受けていた。23例中22例が、急性血小板減少症を伴う血栓症（主に脳静脈血栓症）で、残りの1例では孤立性の血小板減少症を伴う出血性症状が認められた。23例中22例で抗PF4抗体陽性　全例が、発症時のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法による検査でSARS-CoV-2陰性であった。また、血清学的検査用の検体が得られた10例は、いずれもヌクレオカプシドタンパク質に対する抗体が陰性であったことから、最近、SARS-CoV-2に曝露された可能性は低いと考えられた。　全例で、発症時のフィブリノゲンは低～正常値で、Dダイマー値は急性血栓塞栓症患者で予測される値に比べ大きく上昇していた。また、血栓性素因やその原因となる前駆的要因の証拠はなかった。　全例で、ヘパリンベースの治療の施行前に採取された検体を用いてELISA法によるPF4に対する抗体検査が実施され、23例中22例が陽性（1例は不確定）、1例は陰性であった。また、ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）の検査を受けた9例は、全例が陰性だった。　著者は、「これらの患者で観察された病態生理学的特徴に基づき、血栓性症状の進行のリスクがあるため、血小板輸血治療は回避し、血栓性症状の初回発現時には、非ヘパリン系抗凝固薬と、免疫グロブリンの静注を検討することが推奨される」としている。

カバ咬傷は四肢切断リスクが高いpixabayより使用皆さんがアフリカの川で遊んでいるとき、カバに遭遇したとしましょう。「うわーい、カバさんだー」とニコニコして近付くと、ぶちのめされるかもしれません。イラストにするとちょっと間抜けなかわいい動物みたいな感じになりますが、カバは非常に攻撃的です。突進してきたり、噛みつかれたりすることがあります。Haddara MM, et al.Hippopotamus bite morbidity: a report of 11 cases from BurundiOxf Med Case Reports . 2020 Aug 10;2020(8):omaa061.テレビで見たことがあるのですが、船に乗っているクルーをカバが追いかけてくるシーンがありました。カバは川を泳ぐのではなく、川底を歩いて突進してくるそうです。平均的なカバは、体長3.5 m、体高1.5 m、体重約3,200kgくらいだそうです。もう、車ですやん！ 30〜50cmの非常に鋭い三角形の犬歯があって、その咬合力は12,600kPaだそうです。コレ、めちゃくちゃ強くて、ライオンの3倍くらいと言われています。今回の研究に登録されたのは、ブルンジにおいてカバ咬傷と診断された11人のケースシリーズです。カバ咬傷自体がまれなので、これが過去最大のまとまった報告だそうです。損傷パターンや外科的治療の必要性について調べました。11人のうち、9人が男性、2人が女性でした（年齢：18～57歳）。負傷者のほとんどは、ブルンジの河川またはタンガニーカ湖のいずれかの水域でカバに襲われました。水泳中3人、釣り中2人、洗濯中1人、農作業中2人、その他の状況が3人でした。損傷部位は、下肢が8人と多く、上肢に外傷を受けたのは5人でした。また、4人の患者が胸部および腹部に貫通性の損傷を受けています。11人中6人の患者が輸血を必要とし、3人は開腹手術を要しました。そして、深部創感染が5人に発生し、4人は虚血のために四肢切断に至りました。ひょえーー！！――というわけで、カバはただの哺乳類ではなく、危険生物として対応する必要があります。とくに、負傷後の創感染と四肢切断のリスクが高いので、カバに追いかけられたら覚悟を決めましょう。なお、アフリカの現地人はカバに追いかけられたら、地面に四つん這いになって脱糞をする真似をするとかしないとか。カバがその真似をし始めるらしいので、その間に逃げるとよいそうです。いやぁしかし、突進してくるカバを前に四つん這いになって本当に大丈夫なんでしょうか……。

　寒冷凝集素症患者において、sutimlimabの投与によって古典的補体経路の活性化が選択的に上流で阻害され、速やかに溶血が停止し、ヘモグロビン値が上昇し、疲労が改善したことが示された。ドイツ・デュイスブルク・エッセン大学のAlexander Roth氏らが、sutimlimab静脈内投与の有効性および安全性を評価した26週間の多施設共同非盲検単群試験「CARDINAL試験」の結果を報告した。寒冷凝集素症は、古典的補体経路の活性化により引き起こされる溶血を特徴とする、まれな自己免疫性溶血性貧血で、現在、承認されている治療薬はない。sutimlimabは、活性化経路の第1段階にあるC1複合体に含まれるセリンプロテアーゼを標的としたヒト化モノクローナル抗体である。NEJM誌2021年4月8日号掲載の報告。sutimlimabの有効性/安全性を26週間で評価　研究グループは、最近の輸血歴を有する特発性寒冷凝集素症患者を対象に、ベースラインの体重が75kg未満の患者にはsutimlimab 6.5gを、75kg以上の患者には7.5gを、0日目（治療初日）および7日目、以降は2週ごとに26週間静脈内投与した。　主要評価項目は、第5週から第26週まで輸血が不要、またはプロトコールで禁止されている他の寒冷凝集素症関連治療を受けることなく、ヘモグロビン値がベースラインから2g/dL以上増加（23週、25週および26週時の平均）または12g/dL以上まで増加した患者の割合とした。sutimlimabは寒冷凝集素症に有効、軽度～中等度の有害事象あり　24例が登録され、全例少なくとも1回のsutimlimab投与を受けた。　24例中13例（54％）が主要評価項目を達成した。治療評価時（23週、25週および26週時）におけるヘモグロビン値のベースラインからの増加の最小二乗平均値は2.6g/dLであった。平均ヘモグロビン値は、3週目から試験終了時点まで11g/dL超が維持された。平均ビリルビン値は3週目までに正常化した。　また、17例（71％）が、5週から26週目まで輸血を受けなかった。1週目には疲労の改善（Functional Assessment of Chronic Illness Therapy［FACIT］-Fatigue Scale 25による評価で、臨床的に意味のある改善：ベースラインからスコアが3～7ポイント増加）が認められ、試験期間中維持された。　機能アッセイの結果、古典的補体経路の活性は速やかに阻害されたことが示され、ヘモグロビン値上昇、ビリルビン値低下、疲労の改善は、古典的補体経路の阻害と一致した。　なお、投与期間中に有害事象は22例（92％）に発現した。7例（29％）で重篤な有害事象が確認されたが、治験責任医師によりsutimlimabとの関連は否定された。髄膜炎菌感染症の報告はなかった。

　新型コロナウイルス感染症の影響はさまざまな側面で現れているが、献血の減少もその1つに挙げられる。保存血液の使用機会の多い外科領域では、現状に鑑みた効率的な保存血液の使用を検討する必要がある。欧米では、血液製剤の使用を減らすために希釈式自己血輸血が活用されている。京都大学の今中 雄一氏ら研究グループは、国内で手術を受けた患者の保存血液使用率について、希釈式自己血輸血を受けた患者と受けていない患者とで比較したところ、自己血輸血を受けている患者では赤血球製剤使用率が約2割少ないことがわかった。本結果は、PLOS ONE誌オンライン版2021年3月10日号に掲載された。　本研究では、日本の行政データベースを基に、2016～2019年に心臓手術（3万2,433例）および大動脈手術（4,267例）を受けた患者を登録し、保存血液使用率と使用量について、希釈式自己血輸血を受けた患者（自己血輸血群）と受けていない患者（コホート群）で比較した。病院情報と患者情報を調整するため、解析には多段階傾向スコアマッチングを用いた。　主な結果は以下のとおり。・保存血液の中で最もよく使われる赤血球製剤について、心臓手術における自己血輸血群では使用率38.4％（vs.コホート群：60.6％、p＜0.001）、使用量は3.5単位（同：5.9単位、p＜0.001）と減少効果を認めた。・同じく、心臓血管手術における自己血輸血群では使用率83.8％（vs.コホート群：91.4％、p＝0.037）、使用量は7.9単位（同：11.9単位、p＜0.001）と減少効果を認めた。・副次的転帰である輸血関連有害事象の発生や、術後ICU滞在期間は、両群間に差は認められなかった。　著者らによると、欧米では800mL以上の血液を採取して自己血輸血することが推奨されているが、欧米人に比して体格が小柄な日本人では、そのような大量の採血を行うのは容易ではなく、推奨量も不明であるという。加えて、国内における希釈式自己血輸血の保険適応は2016年で、現段階では十分に浸透しておらず、日本人における効果検証が十分に行われていないのが現状だという。　希釈式自己血輸血は、人工心肺開始前に採取した自己血を室温で保存し、術中に使用するため、凝固関連因子を不活性化することなく正常範囲内で迅速に提供でき、術中の輸血戦略には大きなメリットである。著者らは、「新型コロナウイルスの影響から献血の減少が深刻になっている地域もあり、効率的な保存血液の使用を検討する必要がある。血液が足りない患者に迅速かつ確実に保存血液を送るためにも、希釈式自己血輸血は重要な技術だ」と述べている。

　昨年、ダイジェスト版が先行発表されていた日本集中治療医学会・日本救急医学会の合同作成による「日本版敗血症診療ガイドライン2020」の正式版が、3月に発刊された。本ガイドラインは、小児から成人まで敗血症・敗血症性ショック患者およびその疑いのある患者の診療において、医療従事者が患者の予後改善のために適切な判断を下す支援を行うことを目的に作成されている。また、敗血症診療に従事または関与する専門医、一般臨床医、看護師、薬剤師、理学療法士、臨床工学技士、管理栄養士などのすべての医療従事者への利用を促している。　今回の改定版は、敗血症疾患の予後改善のために適切な判断を下すことを目的に、一般臨床医にもわかりやすく作成されている。．新たな項目として4領域（神経集中治療、Patient-and Family-Centered Care、Sepsis Treatment System、ストレス潰瘍）を追加し、敗血症診療を計22領域で構成、CQ：118題について解説されている。＜Clinical Question―全22領域＞CQ1：敗血症の定義と診断CQ2：感染の診断CQ3：画像診断と感染源のコントロールCQ4：抗菌薬治療CQ5：免疫グロブリン（IVIG）療法CQ6：初期蘇生・循環作動薬CQ7：ステロイド療法CQ8：輸血療法CQ9：呼吸管理 CQ10：痛み・不穏・せん妄の管理CQ11：急性腎障害・血液浄化療法CQ12：栄養療法CQ13：血糖管理CQ14：体温管理CQ15：DIC診断と治療CQ16：静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism：VTE）対策CQ17：Post-intensive care syndrome（PICS）と ICU-acquired weakness（ICU-AW）CQ18：小児CQ19：神経集中治療CQ20：Patient- and Family-Centered Care CQ21：Sepsis treatment systemCQ22：ストレス潰瘍　制作委員長を務めた江木 盛時氏（神戸大学大学院医学研究科外科系講座麻酔科学分野）と小倉 裕二氏（大阪大学医学部附属病院高度救命救急センター）らは、「集中治療室に限らず、一般病棟や救急外来で、診断・治療を受ける患者を包括するが、敗血症患者は高度な全身管理を必要とすることから、敗血症およびその疑いの強い患者では、状況が許す限り、速やかに集中治療室へ移送しての管理が望ましい」と強調している。

1 疾患概要■ 概念・定義特発性門脈圧亢進症（idiopathic portal hypertension：IPH）とは、肝硬変、肝外門脈閉塞、肝静脈閉塞、およびその他の原因となるべき疾患を認めずに門脈圧亢進症を呈するもので、肝内末梢門脈枝の閉塞、狭窄により門脈圧亢進症に至る症候群をいう。なお、門脈圧亢進症とは門脈系の血行動態の変化により、門脈圧（正常値100～150mmH2O）が常に200mmH2O（14.7mmHg）以上に上昇した状態である。■ 疫学IPHは比較的まれな疾患で、年間受療患者数（2004年）は640～1,070人と推定され、人口100万人当たり7.3人の有病率と推定されている（2005年全国疫学調査）。男女比は約1：2.7と女性に多く、発症のピークは40～50歳代で平均年齢は49歳である。欧米より日本にやや多い傾向があり、また都会より農村に多い傾向がある。■ 病因本症の病因はいまだ不明であるが、肝内末梢門脈血栓説、脾原説、自己免疫異常説などがある。中年女性に多発し、血清学的検査で自己免疫疾患と類似した特徴が認められ、自己免疫疾患を合併する頻度も高いことからその病因として自己免疫異常、特にT細胞の自己認識機構に問題があると考えられている。■ 症状重症度に応じ食道胃静脈瘤、門脈圧亢進症性胃腸症、腹水、肝性脳症、汎血球減少、脾腫、貧血、肝機能障害などの症候、つまり門脈圧亢進症の症状を呈す。通常、肝硬変に至ることはなく、肝細胞がんの母地にはならない。■ 予後IPH患者の予後は静脈瘤（出血）のコントロールによって規定され、コントロール良好ならば肝がんの発生や肝不全死はほとんどなく、5年および10年累積生存率は80～90％と極めて良好である。また、長期観察例での肝実質の変化は少なく、肝機能異常も軽度である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ IPH診断のガイドラインIPHの診断基準は、厚生労働省特定疾患：門脈血行異常症調査研究班の定めた「門脈血行異常症ガイドライン2018年改訂版」1）のIPH診断のガイドラインに則る。1）一般検査所見（1）血液検査 1つ以上の血球成分の減少を示し、特に血小板数減少は顕著である。（2）肝機能検査正常または軽度異常が多い。（3）内視鏡検査食道胃静脈瘤を認めることが多い。門脈圧亢進症性胃腸症や十二指腸、胆管周囲、下部消化管などにいわゆる異所性静脈瘤を認めることもある。2）画像検査所見（1）超音波、CT、MRI、腹腔鏡検査a）巨脾を認めることが多い。b）肝臓は病期の進行とともに、辺縁萎縮と代償性中心性腫大となる。c）肝臓の表面は平滑なことが多いが、全体に波打ち状（大きな隆起と陥凹）を呈するときもある。d）結節性再生性過形成や限局性結節性過形成などの肝内結節を認めることがある。e）脾動静脈は著明に拡張している。f）著しい門脈・脾静脈血流量の増加を認める。g）二次的に門脈に血栓を認めることがある。（2）上腸間膜動脈造影門脈相ないし経皮経肝門脈造影肝内末梢門脈枝の走行異常、分岐異常を認め、その造影能は不良で、時に門脈血栓を認めることがある。（3）肝静脈造影しばしば肝静脈枝相互間吻合と「しだれ柳様」所見を認める。閉塞肝静脈圧は正常または軽度上昇にとどまる。（4）Scintiphotosplenoportography （SSP）SSPは経皮的に脾臓より放射性物質を注入し、その動態で最も生理的に近い脾静　脈血行動態のdynamic imageが得られるだけではなく、そのデータ処理にてさまざまな情報が得られる検査法である。SSPにより門脈血に占める脾静脈血の割合を求めると、正常では18.6％、慢性肝炎では48.0％、肝硬変では47.8％、IPHでは73.8％であった2）。つまりIPHでは、脾静脈血流が著明に増加している。3）病理検査所見（1）肝臓の肉眼所見時に萎縮を認める。表面平滑な場合、波打ち状や凹凸不整を示す場合、変形を示す場合がある。割面は被膜下の実質の脱落をしばしば認める。門脈に二次性の血栓を認める例がある。また、過形成結節を認める症例がある。肝硬変の所見はない。（2）肝臓の組織所見肝内末梢門脈枝の潰れ・狭小化、肝内門脈枝の硬化症および側副血行路を呈する例が多い。門脈域の緻密な線維化を認め、しばしば円形の線維性拡大を呈する。肝細胞の過形成像がみられ結節状過形成を呈することがあるが、周囲に線維化はなく、肝硬変の再生結節とは異なる。（3）脾臓の肉眼所見著しい腫大を認める。（4）脾臓の組織所見赤脾髄における脾洞（静脈洞）の増生、細網線維や膠原線維の増加、脾柱におけるGamna-Gandy結節を認める。本症は症候群であり、また病期により病態が異なることから、一般検査所見、画像検査所見、病理検査所見によって総合的に診断されるべきである。確定診断は肝臓の病理組織学的所見の合致が望ましい。除外疾患は肝硬変症、肝外門脈閉塞症、バッド・キアリ症候群、血液疾患、寄生虫疾患、肉芽腫性肝疾患、先天性肝線維症、慢性ウイルス性肝炎、非硬変期の原発性胆汁性胆管炎などが挙げられる。■ 重症度分類「門脈血行異常症ガイドライン2018年改訂版」1）ではIPHの重症度分類も定められている。重症度I  診断可能だが、所見は認めない。重症度II 所見は認めるものの、治療を要しない。重症度III所見を認め、治療を要する。重症度IV身体活動が制限され、介護も含めた治療を要する。重症度V 肝不全ないし消化管出血を認め、集中治療を要する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 治療適応IPHの治療対象は、門脈圧亢進症に伴う食道胃静脈瘤、脾機能亢進に伴う汎血球滅少症、脾腫である。治療法としては、食道胃静脈瘤症例では内視鏡的治療、塞栓術、手術療法など、内科的治療が難しい脾腫・脾機能亢進症例では塞栓術または手術療法を施行する。■ 食道静脈瘤1）食道静脈瘤破裂では輸血、輸液などで循環動態を安定させながら、内視鏡的静脈瘤結紮術（または内視鏡的硬化療法）にて一時止血を行う。内視鏡的治療が施行できない場合や止血困難な場合はバルーンタンポナーデ法を施行し、それでも止血できない場合は緊急手術も考慮する。2）一時止血が得られた症例では、全身状態改善後、内視鏡的治療や待期手術を考慮する。3）未出血の症例（予防例）では、「門脈圧亢進症取扱い規約【第3版】」3）に従って静脈瘤所見を判定し、F2、3またはRC陽性の場合、内視鏡的治療や手術を考慮する。4）手術療法としては、選択的シャント手術として選択的遠位脾腎静脈吻合術（DSRS）や、直達手術として下部食道離断+脾摘+下部食道・胃上部血行郭清を加えた食道離断術または内視鏡的治療と併用して脾摘術＋下部食道・胃上部の血行郭清（ハッサブ手術）を行う。■ 胃静脈瘤1）食道静脈瘤と連続して存在する噴門部静脈瘤に対しては食道静脈瘤の治療に準じて対処する。2）孤立性胃静脈瘤破裂例では輸血、輸液などで循環動態を安定させながら、内視鏡的硬化療法にて一時止血を行う。内視鏡的治療が施行できない場合や止血困難な場合はバルーンタンポナーデ法を施行し、それでも止血できない場合はバルーン閉塞下逆行性経静脈的塞栓術（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration：B-RTO）などの塞栓術や緊急手術も検討する。 3）一時止血が得られた症例では、全身状態改善後、内視鏡的治療追加やB-RTO などの塞栓術、待期手術（DSRSやハッサブ手術）を検討する。4）未出血症例（予防例）では、胃内視鏡所見を参考にして内視鏡的治療、塞栓術、手術（DSRSやハッサブ手術）を検討する。■ 脾腫、脾機能亢進症巨脾に合併する症状（疼痛、圧迫）が著しい場合および脾機能亢進症（汎血球減少）による高度の血球減少（血小板5×104以下、白血球3,000以下、赤血球300×104以下のいずれか1項目）で出血傾向を認める場合は部分的脾動脈塞栓術（PSE）または脾摘術を検討する。PSEは施行後に血小板数は12～24時間後に上昇し始め、ピークは1～2週間後である。2ヵ月後に安定し、長期的には前値の平均2倍を維持する。4 今後の展望IPHの原因はいまだ解明されていない。しかし、静脈瘤のコントロールが良好ならば、予後は良好であるため静脈瘤のコントロールが重要である。予後が良いため長期的に効果が持続する手術療法が施行されている。近年、低侵襲手術として腹腔鏡下手術が行われており、食道胃静脈瘤に対する手術も腹腔鏡下手術が中心となっていくであろう。5 主たる診療科消化器外科、消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病センター　特発性門脈亢進症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班. 門脈血行異常症ガイドライン 2018年改訂版. 2018．2）吉田寛. 日消誌. 1991;88:2763-2770.3）日本門脈圧亢進症学会. 門脈圧亢進症取扱い規約 第3版. 金原出版.2013.公開履歴初回2021年03月29日

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者において、早期予防的抗凝固療法は非投与と比較して、重大出血のイベントリスクを増大することなく30日死亡率を有意に低下することが示された。英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のChristopher T. Rentsch氏らが、4,297例の入院患者を対象に行った観察コホート試験の結果で、BMJ誌2021年2月11日号で発表した。COVID-19患者の死亡原因の一部として、静脈血栓塞栓症および動脈血栓症が報告されている。抗凝固療法は、血栓形成を予防し、抗ウイルス性および潜在的な抗炎症性作用も有し、COVID-19患者に有効であることが期待されている。今回の結果を踏まえて著者は、「今回の所見は、COVID-19入院患者の初期治療として、予防的抗凝固療法の実施を推奨するガイドラインを支持する、強力なリアルワールドのエビデンスを提供するものである」と述べている。抗凝固療法歴のない4,297例を対象に観察コホート試験　研究グループは、米国退役軍人省が運営する全米医療システムに加入し、2020年3月1日～7月31日に、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染が確認された入院患者で、抗凝固療法歴のない4,297例について観察コホート試験を行った。早期予防的抗凝固療法の実施と、死亡率との関連を検証した。　主要アウトカムは、30日死亡率だった。副次アウトカムは、入院死亡率、抗凝固療法の実施（血栓塞栓症など臨床的増悪の代用アウトカム）、輸血を要する出血だった。予防的抗凝固療法で輸血を要する出血リスクは増大せず　4,297例のCOVID-19入院患者のうち、入院後24時間以内に予防的抗凝固療法を行ったのは3,627例（84.4％）だった。そのうち99％超の3,600例が、ヘパリンまたはエノキサパリンの皮下投与を受けた。　入院後30日以内の死亡は622例で、うち予防的抗凝固療法群の死亡は513例だった。　inverse probability of treatment weighted解析にて、入院30日時点の累積死亡率は、予防的抗凝固療法群14.3％（95％信頼区間[CI]：13.1～15.5）、非予防的抗凝固療法群18.7％（95％CI：15.1～22.9）で、予防的抗凝固療法群の30日死亡率に関するハザード比（HR）は0.73（95％CI：0.66～0.81）と27％のリスク低下が認められた。同様の関連性が、入院患者の死亡率と予防的抗凝固療法の実施についても認められた。　一方で、予防的抗凝固療法による輸血を要する出血リスク増大は認められなかった（HR：0.87、95％CI：0.71～1.05）。　量的バイアス分析では、同試験結果は計測されない交絡因子に対してロバストであることが示された（30日死亡率に関するe値の95％CI下限値は1.77）。感度解析でも結果は維持された。

　貧血を伴う急性心筋梗塞（AMI）患者への制限的赤血球輸血は、30日後の主要有害心血管イベント（MACE）の発生に関して、非制限的赤血球輸血に対し非劣性であるが、設定された非劣性マージンが大き過ぎて臨床的に重要な有害性を包含する可能性があることが、フランス・パリ大学のGregory Ducrocq氏らが行った「REALITY試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2021年2月9日号に掲載された。貧血は、出血の有無を問わずAMI患者で一般的にみられ、予後に影響を及ぼす。また、急性冠症候群では、中等度の貧血（ヘモグロビン値10～12g/dL）であっても、正常ヘモグロビン値と比較して心血管系の原因による死亡率が高い。ヘモグロビン値が10g/dLを下回れば輸血を要するとの考え方が一般的だが、頑健性の高いデータがないため、実臨床では輸血の実施に大きなばらつきがあるという。35施設が参加した非盲検無作為化非劣性試験　本研究は、貧血を伴うAMI患者への輸血におけるMACEの発生に関して、制限的赤血球輸血戦略の非制限的赤血球輸血戦略に対する非劣性の検証を目的とする非盲検無作為化試験であり、フランスの26施設とスペインの9施設が参加し、2016年3月～2019年9月の期間に患者登録が実施された（フランス保健省などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、ヘモグロビン値が7～10g/dLのAMI患者であり、AMIによる初回入院中に試験への登録が行われた。AMIは、ST上昇の有無は問わず、入院前48時間以内に虚血症状と心筋傷害バイオマーカーの上昇が認められた場合とされた。　被験者は、制限的赤血球輸血（ヘモグロビン値≦8g/dLとなるまで輸血を開始せず、開始後の目標値8～10g/dLで輸血）または非制限的赤血球輸血（無作為化後にヘモグロビン値≦10g/dLの全例に、目標値11g/dLで輸血）を受ける群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、30日時点でのMACE（全死因死亡、脳卒中、再発MI、虚血による緊急血行再建の複合）の発生とした。非劣性は、主要アウトカムの片側97.5％信頼区間（CI）の上限値が1.25以内の場合とした。副次アウトカムは、主要アウトカムの個々の構成要素であった。30日MACE発生率：11.0％ vs.14.0％　666例（年齢中央値77歳［IQR：69～84］、女性281例［42.2％］、糖尿病334例［50.2％］）が登録され、制限的輸血群に342例、非制限的輸血群には324例が割り付けられた。制限的輸血群は122例（35.7％、合計342単位）、非制限的輸血群は323例（99.7％、合計758単位）が、少なくとも1単位の赤血球の輸血を受けた。　実際に輸血を受けた集団における30日時点でのMACE発生率は、制限的輸血群が11.0％（36/327例）、非制限的輸血群は14.0％（45/322例）であった（群間差：－3.0％、95％信頼区間[CI]：－8.4～2.4）。主要アウトカムの相対リスクは0.79（片側97.5％CI：0.00～1.19）であり、非劣性の判定基準を満たした。　全死因死亡は制限的輸血群5.6％、非制限的輸血群7.7％、再発MIはそれぞれ2.1％および3.1％、虚血による緊急血行再建は1.5％および1.9％、非致死的虚血性脳卒中はいずれも0.6％で発生した。　無作為化集団で少なくとも1件の有害事象を認めた患者の割合は、制限的輸血群11.7％（40/342例）、非制限的輸血群11.1％（36/324例）であった。急性腎障害が制限的輸血群9.7％、非制限的輸血群7.1％、急性心不全がそれぞれ3.2％および3.7％、急性肺障害/ARDSが0.3％および2.2％で発生した。　著者は、「1.25という非劣性マージンは、潜在的に、臨床的に重要な有害性を包含しており、大き過ぎる可能性がある」と指摘し、「AMI患者を対象とし、同様のデザインで、より大規模な試験（MINT試験）が進行中であり、この試験は臨床的優越性の検出力を持つ」としている。