乳がん、前立腺がんの骨転移および多発性骨髄腫の骨病変の治療において、ゾレドロン酸の12週ごとの投与は、従来の4週ごと投与に比べて骨格イベントの2年リスクを増大させないことが、米国・Helen F Grahamがんセンター・研究所のAndrew L Himelstein氏らが行ったCALGB 70604（Alliance）試験で示された。研究の成果は、JAMA誌2017年1月3日号に掲載された。第3世代ビスホスホネート製剤であるゾレドロン酸は、多発性骨髄腫や固形がん骨転移の疼痛や骨格関連事象を抑制し、忍容性も全般に良好であるが、顎骨壊死、腎毒性、低カルシウム血症などのリスク上昇が知られている。標準的な投与間隔は4週とされるが、これは経験的に定められたもので、さまざまな投与法の検討が進められているものの、至適な投与間隔は確立されていないという。間隔の長い投与法を非劣性試験で評価　CALGB 70604（Alliance）は、がん患者の骨転移の治療において、ゾレドロン酸の投与間隔を12週に延長した治療アプローチの、従来の4週間隔の投与法に対する非劣性を検証する非盲検無作為化第III相試験（米国国立がん研究所[NCI]などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、1つ以上の骨転移を有する転移性乳がん、転移性前立腺がん、多発性骨髄腫で、全身状態（ECOG PS）0～2の患者であった。被験者は、ゾレドロン酸を12週ごとまたは4週ごとに静脈内投与する群に無作為化に割り付けられ、2年間の治療が行われた。主要評価項目は、2年時までの1つ以上の骨格関連事象の発生とし、群間の絶対差7％を非劣性マージンとした。　骨格関連事象は、臨床的骨折（有症状患者の評価時に同定された骨折、偶発的に見つかった骨折は除外）、脊髄圧迫（画像評価を要する神経学的障害、背部痛、これら双方）、骨への放射線照射（疼痛を伴う骨病変への緩和的照射、骨折や脊髄圧迫の治療または予防のための照射など）、骨関連手術（差し迫った骨折の予防や、病的骨折および脊髄圧迫の治療を目的とする外科的手技）と定義した。　2009年5月～2012年4月に、米国の269施設に1,822例が登録され、12週投与群に911例、4週投与群にも911例が割り付けられた。骨格関連事象の2年発生率：28.6 vs.29.5％　ベースラインの全体の年齢中央値は65歳、女性が53.8％（980例）を占めた。乳がんが855例、前立腺がんが689例、多発性骨髄腫は278例で、795例が試験を完遂した。　2年時までに1つ以上の骨格関連事象を経験した患者の割合は、12週投与群が28.6％（253例）、4週投与群は29.5％（260例）であった。リスク差は－0.3％（95％信頼区間[CI]：－4～∞）であり、12週投与群の4週投与群に対する非劣性が確認された（非劣性検定p＜0.001）。　3つの癌腫とも、両群間に骨格関連事象の発生率の差はみられなかった（乳がん　群間差：－0.02、99.9％CI：－0.13～0.09、p＝0.50、前立腺がん：0.02、－0.10～0.14、p＝0.59、多発性骨髄腫：0.06、－0.12～0.24、p＝0.14）。　疼痛スコア（簡易疼痛調査票）、PS（ECOG）、顎骨壊死の発生（12週投与群：9件[1.0％]、4週投与群：18件[2.0％]、p＝0.08）、腎機能障害についても、両群間に差を認めなかった。また、骨格罹患率（骨格関連事象の年間平均発生数）は両群とも同じであった（0.4、中央値：0、IQR：0～0.5）。 　骨代謝回転のマーカーであるC末端テロペプチド値（553例、2,530サンプル）は、試験期間を通じて12週投与群のほうが高かった。　著者は、「ゾレドロン酸の投与間隔を12週に延長した治療アプローチは、がん患者の骨転移の治療選択肢として許容される可能性がある」と指摘している。

　新規診断多発性骨髄腫患者の治療において、プロテアソーム阻害薬（PI）と免疫調節薬（IM）を含む3剤併用療法は、従来の標準治療に比べ予後を改善し、リスクベネフィット・プロファイルも許容範囲内であることが、米国・Cedars-Sinai Samuel OschinがんセンターのBrian G M Durie氏らが実施したSWOG S0777試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2016年12月22日号に掲載された。米国の新規診断多発性骨髄腫の標準治療は、レナリドミド＋デキサメタゾンである。PIであるボルテゾミブとIMであるレナリドミドは、異なる作用機序による相乗効果が確認され、デキサメタゾンとの3剤併用療法の第I/II相試験では、未治療の多発性骨髄腫患者において高い有効性と良好な耐用性が報告されている。ボルテゾミブの上乗せ効果を無作為化試験で評価　SWOG S0777は、自家造血幹細胞移植に同意していない未治療の多発性骨髄腫患者の治療において、標準治療へのボルテゾミブの上乗せ効果を評価する非盲検無作為化第III相試験（米国国立衛生研究所[NIH]などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、測定可能病変（血清遊離軽鎖の評価で測定）を有し、臓器障害（CRAB基準：高カルシウム血症、腎機能障害、貧血、骨病変）がみられ、全身状態（ECOG PS）が0～3、ヘモグロビン濃度≧9g/dL、好中球絶対数（ANC）≧1×103/mm3、血小板数≧8万/mm3の患者であった。　被験者は、初回治療としてボルテゾミブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン（VRd）を投与する群またはレナリドミド＋デキサメタゾン（Rd）を投与する群に無作為に割り付けられた。VRd群は8サイクル（1サイクル21日）、Rd群は6サイクル（1サイクル28日）の治療が行われた。　2008年4月～2012年2月に、139施設に525例が登録され、VRd群に264例、Rd群には261例が割り付けられた。VRd群では有効性は242例、毒性は241例、奏効は216例で、Rd群ではそれぞれ229例、226例、214例で解析が可能であった。PFS、OSが有意に改善　ベースラインの背景因子は、Rd群で女性が多く（37 vs.47％）、年齢が高かった（65歳以上の割合：38 vs.48％）が、これら以外は両群でバランスがとれていた。　主要評価項目である無増悪生存（PFS）期間中央値は、VRd群が43ヵ月であり、Rd群の30ヵ月に比べ有意に優れた（層別化ハザード比[HR]：0.712、96％信頼区間[CI]：0.56～0.906、片側検定p＝0.0018）。　副次評価項目である全生存（OS）期間中央値も、VRd群が75ヵ月と、Rd群の64ヵ月に比し有意に良好であった（HR：0.709、95％CI：0.524～0.959、両側検定p＝0.025）。　全奏効率（部分奏効[PR]以上）は、VRd群が81.5％（176/216例）、Rd群は71.5％（153/214例）であった（p＝0.02）。このうち完全奏効（CR）以上は、それぞれ15.7％（34/216例）、8.4％（18/214例）であった。奏効期間中央値は、VRd群が52ヵ月、Rd群は38ヵ月であった（HR：0.695、両側検定p＝0.0133）。　Grade 3以上の有害事象の発現率は、VRd群が82％（198/241例）、Rd群は75％（169/226例）であった。予想されたとおり、Grade 3以上の神経毒性はVRd群のほうが高頻度であった（33 vs.11％、p＜0.0001）。有害事象による治療中止の割合は、VRd群が23％（55例）、Rd群は10％（22例）であった。2次原発がんは、20例に認められた（両群10例ずつ）。治療関連死は両群ともみられなかった。　著者は、「これらの知見は、3剤併用療法による1次治療の意思決定に、重要な情報をもたらす可能性がある」としている。

　武田薬品工業株式会社（本社：大阪市中央区、以下「武田薬品」）とARIAD Pharmaceuticals, Inc. （本社：マサチューセッツ州ケンブリッジ、以下「ARIAD社」）は、2017年1月9日（米国時間1月8日）、武田薬品がARIAD社の発行済株式のすべてを1株当たり24.00米ドル（企業価値では総額約52億米ドル）で、現金により取得し、ARIAD社を買収することについて合意したことを発表。本買収は両社の取締役会にて承認されており、競争法上のクリアランス等の手続きを経た後、2017年2月末までに完了する予定。　ARIAD社の買収により、武田薬品は、オンコロジーポートフォリオを拡充する、ターゲットを絞った2つの革新的な治療薬を獲得することになる。臨床試験段階の薬剤であるbrigatinibは、遺伝的要因を有する非小細胞肺がん患者に対してグローバルに使用される、画期的な治療薬になりうるものと期待がかかる。また、慢性骨髄性白血病および特定の急性リンパ性白血病を対象とする治療薬であるIclusigの獲得で、武田薬品の血液がん分野の強固なフランチャイズが拡大する。　Iclusigは上市済みであり、売上伸長の持続が見込まれていることから、ただちに武田薬品の売上収益に貢献する。臨床試験段階の薬剤であるbrigatinibは年間10億米ドルを超える売上を達成できるポテンシャルを有しており、売上収益に長期的に貢献する。brigatinib は2017年の前半に米国にて承認される見込み。また、Iclusigやbrigatinibのみならず、ARIAD社が有する標的キナーゼに関する専門技術は臨床応用に通じるトランスレーショナル・サイエンスと結びついており、さらなる長期的な貢献をもたらすパイプラインを生み出す可能性も期待できるという。武田薬品工業ニュースリリースはこちら

第16回 内科系フェローシップ選考の実際（前編）明けましておめでとうございます。今年も、臨床留学中の日本人医師として、日々のことや米国の循環器内科の最新事情などをお伝えしていきます。新年最初は、内科系のフェローシップ選考について書いてみたいと思います。米国では、内科のレジデンシー3年目の夏にフェローシップの選考が行われます。毎年7月頃から応募が始まり、12月にマッチングの発表があります。現在、内科のサブスペシャルティーのフェローシップには、循環器内科、内分泌内科、消化器内科、老年科、血液内科、血液/腫瘍複合プログラム、緩和医療、感染症内科、腎臓内科、腫瘍内科、呼吸器・集中治療、リューマチ膠原病内科があります。面白いことに、神経内科は内科のサブスペシャルティーではありません。神経内科医になるには、医学生の段階で3年間の内科のレジデンシーではなく、4年間の神経内科に応募しなければなりません。具体的には１年間のpreliminaryと呼ばれる内科インターンを行い、その後3年間の神経内科のトレーニングを行います。米国人に聞いても、なぜこういう区分になっているかはわからないと言っていました。このpreliminaryという1年間の内科のトレーニングは、麻酔科、眼科などに進むレジデントも経験しなければなりません。さて、このフェローシップの応募ですが、毎年の詳細な統計が発表されています。2015～16年のデータによると、応募者数がポジションを上回っている（倍率が1.0倍以上）のは消化器、循環器、血液腫瘍内科、呼吸器・集中治療、リューマチ膠原病などです。逆に、腎臓、感染症内科などは、ここ数年定員割れの状態が続いており、内科のレジデンシーを修了していない外国人を受け入れているプログラムもあるようです。一番人気は消化器内科で、466人に対して718人の応募があったようです。ちなみに循環器には、844人のポジションに対し1,108人の応募者がいたようです。選考する側は下記のような項目を使って、候補者の選別を行います。米国医学部卒業/外国医学部卒業出身大学レジデンシープログラム循環器フェローシップについては、米国の医学部の卒業者が93％の割合でポジションを得ている（マッチ）一方で、われわれのような外国の医学部卒業者のマッチ率は62％でした。つまり、外国の医学部を卒業しているというだけで、かなりのハンデがある一方、米国医学部卒業者が循環器のフェローシップに進むこと自体は、さほど難しいことではないと思われます。また、出身大学やレジデンシープログラムも重要で、Cleveland Clinic、 Stanford大学、Columbia大学などの医学部やレジデンシー出身だと、優秀と判断されて、面接に呼ばれる確率が上がります。USMLEの点数USMLEは医学生がレジデンシーとしての資格を得るために必要なテストです。USMLEは日本の国家試験と異なり、USMLEをすべてパスしてもレジデントを1～2年修了しない限り、米国医師免許を持てません（つまりUSMLEの合格＝米国医師免許ではないということです）。この点数が良ければ優秀と判断され、レジデンシーの際はUSMLEの点数がとくに重要ですが、フェローの選考でもUSMLEは重要で、点数による足切りも行われます。ビザの有無米国に滞在するのにビザが必要なことは、それだけで不利になります。ビザ保有者をまったく取らないというプログラムもたくさんあります。USMLE、ビザ、米国医学部出身かどうか、卒業年度などの項目は、回答がありかなしか、または数字（点数）ですから、コンピューター上でプログラムが条件を絞れば、候補者を選別することが容易です。われわれのいるカリフォルニア大学アーバイン校（UCI）のプログラムでは、外部の候補者向けに3つのポジションがあり、そこに400人程度の応募があるので、すべての応募者に目を通すのは不可能です。そこで、「USMLEの点数が230点以上」、「米国人（ビザ不要）」、「卒業後○年以内」などの条件を付けて、候補者を100～200人に減らし、そのうえで書類を見ていく作業に入ります。ですから、外国医学部卒業、ビザありなどの条件があると、いくら研究歴などにアピールする材料があっても、書類すら見てもらえない可能性があるわけです。次回は、実際の面接からマッチングの発表までの過程を取り上げたいと思います。

第33回：論評が変わった免疫チェックポイント阻害薬Johnson DB, et al. Fulminant Myocarditis with Combination Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med. 2016; 375: 1749-1755.

　東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍センター、同院腫瘍化学療法外科、同大学院がんプロフェッショナル養成基盤推進プラン、同大学院応用腫瘍学講座は、2017年1月15日（日）に、第3回「がんを考える」市民公開講座を開催する。本講座は、地域がん診療連携拠点病院である同院が活動の一環として行っている、がんに関するさまざまなテーマで開催する公開講座の3回目となる。今回は「一緒に考え、選び、支えるがん治療」をテーマに、さまざまな職種ががん患者と家族を支える窓口について、広く知ってもらうための内容になっており、各種ブース展示や体験コーナーなど、楽しく学べる企画が多数予定されている。　開催概要は以下のとおり。【日時】2017年1月15日（日）《セミナー》13：00～16：30《ブース展示》12：00～17：00【場所】東京医科歯科大学 M&D タワー2F 鈴木章夫記念講堂〒113-8510 東京都文京区湯島1-5-45現地キャンパスマップはこちら【参加費】無料（※参加申し込み不要）【テーマ】一緒に考え、選び、支えるがん治療【予定内容】《セミナー》13：00～16：30　鈴木章夫記念講堂司会：石川 敏昭氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍化学療法外科）13：00～13：10　開会挨拶　三宅 智氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍センター センター長）13：10～13：30　講演1　がん治療を「選ぶ」ためのヒント　石黒 めぐみ氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍化学療法外科）13：30～14：10　情報提供　あなたのがん治療に必要な「支える」は？　《座長》　　本松 裕子氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍センター 緩和ケア認定看護師）　《パネリスト》　　橋爪 顕子氏（同院 がん化学療法看護認定看護師）　　安藤 禎子氏（同院 皮膚・排泄ケア認定看護師）　　侭田 悦子氏（同院 皮膚・排泄ケア認定看護師）　　高橋 美香氏（同院 医療連携支援センター医療福祉支援室 退院調整看護師）　　山田 麻記子氏（同院 がん相談支援センター 医療ソーシャルワーカー）　　坂下 千瑞子氏（同院 血液内科）14：10～14：30　医科歯科大のがん治療 update（1）　整形外科「骨転移専門外来」をご活用ください！　佐藤 信吾氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 整形外科）14：30～14：50　医科歯科大のがん治療 update（2）　咽頭・食道がんの低侵襲治療～大酒家のためのトータルケア　川田 研郎氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 食道外科）14：50～15：10　休憩15：10～15：50　講演2　がんを病んでも地域で暮らす～かかりつけ医と在宅医療のすすめ　川越 正平氏（あおぞら診療所 院長）15：50～16：25　講演3　正しく知ろう！「緩和ケア」　三宅 智氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍センター センター長）16：25～16：30　閉会挨拶　植竹 宏之氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍化学療法外科 科長［教授］）《ブース展示》 12：00～17：00　講堂前ホワイエ■がんと栄養・食事　（東京医科歯科大学医学部附属病院 臨床栄養部）■お口の楽しみ、支えます　（東京医科歯科大学歯学部 口腔保健学科）■ウィッグ・メイクを楽しもう！　（アプラン東京義髪整形／マーシュ・フィールド）■在宅治療の味方　皮下埋め込みポートって何？　（株式会社メディコン）■がん患者さんの家計・お仕事に関するご相談　（特定非営利活動法人 がんと暮らしを考える会）■がん患者と家族へのピアサポートの紹介　（特定非営利活動法人 がん患者団体支援機構）■がん相談支援センター活用のすすめ　（東京医科歯科大学医学部附属病院 がん相談支援センター）■「もっと知ってほしい」シリーズ冊子　（認定NPO法人 キャンサーネットジャパン）■「看護師」にご相談ください～一緒に解決の糸口を探しましょう～　（東京医科歯科大学医学部附属病院 専門・認定看護師チーム）【お問い合わせ先】東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍センター〒113-8510 東京都文京区湯島1-5-45TEL：03-5803-4886（平日 9：00～16：30）【共催】東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍センター東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍化学療法外科東京医科歯科大学大学院 がんプロフェッショナル養成基盤推進プラン東京医科歯科大学大学院 応用腫瘍学講座【協力】認定NPO 法人キャンサーネットジャパン【後援】東京医科歯科大学医師会東京都医師会／文京区／東京都第3回 東京医科歯科大学「がんを考える」市民公開講座 詳細はこちら（PDF）

　11月29日、サノフィ株式会社は、都内において「ゴーシェ病」に関するメディアセミナーを開催した。セミナーでは、疾患の概要ならびに成人ゴーシェ病患者の症例報告が行われた。ゴーシェ病とは、ライソゾーム病の1つで、先天性脂質代謝に異常を起こすまれな疾患である。小児から成人まで、あらゆる年齢で発症する可能性があり、肝脾腫、貧血、出血傾向、進行性の骨疾患など重篤な全身性の症状を引き起こす。脾腫が触れ、血小板減少がみられたら想起して欲しい　はじめに井田 博幸氏（東京慈恵会医科大学 小児科学講座 主任教授）が、「ゴーシェ病の診断と治療」と題し、疾患概要について説明を行った。　ゴーシェ病は、ライソゾーム病の1種であり、疫学的にはユダヤ人で多く報告されている（450～4,000人に1人）。わが国では、50～100万人に1人と非常にまれな疾患であるが、進行性かつ重症化する例が多い疾患であるという。　病型は、慢性非神経型のI型、急性神経型のII型、亜急性神経型のIII型の3型に分類され、とくに乳児に発生するII型は予後不良となる。わが国では、この3形態がほぼ同等数で発症している（他国では90％以上がI型発症）。　主な症状としては、肝脾腫、腹部膨満、貧血、出血傾向などの全身症状、ゴーシェ細胞の骨髄浸潤、骨量減少、骨壊死などの骨症状、精神運動発達遅滞・退行、後弓反張、咽頭痙攣などの神経症状（II型、III型）がある。　そして、診断では、スクリーニング検査として血液検査（血小板減少やヘモグロビン値低下）、画像診断（MRI所見で骨髄のまだら様所見など）、骨髄穿刺（ゴーシェ細胞の確認）が行われ、GBA（グルコセレブロシダーゼ）活性測定検査で活性低下、遺伝子検査で変異が確認されれば確定診断となるが、遺伝子検査は施設数の都合でほとんど行われていない。乳幼児発症例では、重症例が多いために疾患に比較的気付きやすいが、成人発症例では血液検査での血小板減少などで気付く場合が多い。「もし外来で肝脾腫や血小板減少を診断したら、本症も想起して欲しい」と井田氏はいう。　本症の治療としては、酵素補充療法と基質合成抑制療法が主に行われている。酵素補充療法では、イミグルセラーゼ（商品名：セレザイム）とベラグルセラーゼ（同：ビプリブ）の両剤が保険適用となっており、患者は2週間ごとに点滴を受ける。効果としては、肝脾腫の改善、貧血症状の改善、骨痛の改善などが認められる。たとえばイミグルセラーゼの効果をみてみると、肝脾腫では24週くらいから減少が認められ、96週時点で平均減少率は肝臓31％（n＝15）、脾臓59％（n＝16）となった。また、血液についてヘモグロビン値は、24週で平均値が12.2g/dLまで改善し、以降、400週以上にわたり良好な状態を維持しているほか、血小板数も16週で平均値が正常範囲16.1×104/mm3に達し、同じく400週以上にわたり良好な状態を維持している1)。　基質合成抑制療法は、エリグルスタット（同：サテルガ）が保険適用となっており、こちらは経口薬として同じく肝脾腫の改善、貧血症状などを改善する。その他、中枢神経症状の治療に向けて、シャペロン療法の研究が進められている。　最後に井田氏は、「ゴーシェ病は、多彩な症状を示すために、診断が遅れ、その結果病態が進行することがある。本症には、治療法があるので、早期診断、早期治療の意義をくんでもらいたい」とレクチャーをまとめた。ゴーシェ病の早期診断のために　次に原田 浩史氏（昭和大学藤が丘病院 血液内科 准教授）が、「血液内科が経験した成人ゴーシェ病患者」と題し、症例と血液内科の視点から本症の診断ポイントなどを解説した。　症例は、3歳でゴーシェ病（III型）を発症し、18歳のときに脾腫で受診した女性。このときに脾臓を摘出し、経過観察では骨病変が進行傾向であり、イミグルセラーゼ投与前は肝臓触知、両側難聴、両眼の外転障害、股関節痛の歩行障害、高γグロブリン血症など多彩な症状を呈していた。　その後、イミグルセラーゼ投与後、肝腫大、臨床検査所見の改善がみられたが、脾臓摘出のために大腿骨骨折などの骨病変の進行は続いた。早期に治療介入がなされていれば、虚血性骨壊死のリスクを低下させる2)ことが示唆された。　次に血液内科における、本症診療の現状について説明した。全世界の血液内科医/腫瘍内科医（n＝406）に肝脾腫や血小板減少などの一定の症例を示し、どのような疾患を想起するかアンケートをとったところ、本症想起はわずか20％しかなかったという。多くは、白血病、リンパ腫を想起し、血液内科でも見逃し例が多いのではないかと示唆を与えた。実際、脾腫と血小板減少で血液内科を受診した成人男性196例を対象とした本症有病数調査によれば、7例（3.6％）がゴーシェ病と診断されたという3)。　最後に原田氏は、「ゴーシェ病は血液疾患と症状が似ているために、まだ診断されずにいる患者も推測される。患者に脾腫と血小板減少の症状がみられたら本症を考慮し、早期診療につなげてもらいたい。血液内科医の役割は重要である」とレクチャーを終えた。（ケアネット　稲川 進）参考文献1）井田博幸ほか. 小児科診療. 2013;76:1325-1334.2）Mistry PK, et al. Br J Haematol. 2009;147:561-570.3）Motta I, et al. Eur J Haematol. 2016;96:352-359.関連サイトLysoLife （ライソライフ）　　参考サイト希少疾病ライブラリ　ゴーシェ病

1 疾患概要■ 定義ヘパリン起因性血小板減少症（heparin-induced thrombocytopenia: HIT）は、治療のために投与されたヘパリンにより血小板が活性化され、血小板減少とともに新たな血栓・塞栓性疾患を併発する病態である。■ 疫学HITの頻度は報告によりさまざまであるが、欧米では約1～3％とされている。わが国においては多施設共同前向き観察研究の結果、ヘパリン治療を受けた患者の0.1～1％程度の発症率と考えられ1）、海外と比較してやや低い発症率と考えられる。■ 病因HITの発症において、血小板第４因子（platelet factor 4: PF4）とヘパリンの複合体に対する抗体（HIT抗体）が中心的な役割を果たす。PF4は、血小板α顆粒に貯蔵されているケモカインであり、血小板活性化に伴って流血中に放出される。PF4は血管内皮細胞上のヘパラン硫酸などのヘパリン様物質と結合するが、投与されたヘパリンはこの内皮細胞上のPF4と複合体を形成し、その結果PF4に立体構造の変化、新たなエピトープが露出すると推定されている。PF4・ヘパリン複合体に対してHIT抗体が産生され、HIT抗体はそのFab部分でPF4分子を認識する一方、そのFc部分が血小板上のFcγRIIA受容体に結合して、血小板を強く活性化する。また、HIT抗体は血小板のみならず、血管内皮細胞や単球の活性化も引き起こし、最終的にはトロンビンの過剰生成につながる。トロンビンは凝固系の中心的役割を担うだけでなく、血小板も強く活性化し、HITにおける病態の悪循環形成に関与していると考えられる2）。■ 症状典型例ではヘパリン投与の5～10日後にHITの発症を見るが、過去3ヵ月以内にヘパリンを投与された既往のある症例などでは、すでにHIT抗体が存在するためにヘパリン投与後HITが急激に発症することもある。通常血小板数は50％以上、また10万/μL以下に減少する。HIT症例では注射した部位に発赤や壊死などが起きやすい。HIT症例の35～75％に動静脈血栓症が起きるが、血栓症がすぐに起きない症例でもヘパリンを中止し、他の抗凝固療法を行わないと血栓症のリスクが高くなる。静脈血栓症としては深部静脈血栓、肺梗塞、脳静脈洞血栓などが知られるとともに、静脈血栓症より頻度は少ないが、動脈血栓症としては上下肢の急性動脈閉塞、脳梗塞、心筋梗塞などが起きる。■ 分類従来、ヘパリン投与後の血小板減少症は2つの型に分類されてきた。1型はヘパリン投与患者の約10％に認められ、ヘパリンの直接作用による非免疫性の機序で血小板減少が起きる。ヘパリン投与直後より、一過性の軽度から中等度の血小板減少が起きるが、血小板数は10万/μL以下になることは少なく、また、血栓症を起こすこともない。現在では本当の意味のHITではないと考えられ、ヘパリン関連性血小板減少症とも呼ばれる。2型は、免疫学的機序による血小板減少症と動静脈血栓症が起きるもので、現在はHITというと、この2型を意味する。2型には血小板減少が、ヘパリン投与後5～14日で起きる典型例と、直近（約100日以内）のヘパリン投与などにより、HIT抗体が高抗体価である患者にヘパリン投与した場合、数分から1日以内に急激に発症する症例があり、「急速発症型」と名付けられている。■ 予後HITの適切な治療が行われなかった場合、約50％の患者に動脈血栓症、静脈血栓症が起き、死亡率は10％を超える。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 臨床診断ヘパリン投与後の血小板減少の程度、発症期間、血栓症の合併、注射した部位の発赤や壊死などのHITの臨床的特徴を用いた4T スコアリングシステムが開発され、臨床的に有用とされている3）（表）。低スコア（0～3）の場合は、ほぼHITの存在が否定できる。中間スコア、高スコアとHITの確率は高くなるが、血清学的診断の結果も考慮して、総合的に診断を行うことで、現在散見されるHITの過剰診断を防ぐことができる。画像を拡大する■ 血清学的診断免疫測定法などによるPF4・ヘパリン複合体検出法とHIT抗体が血小板を活性化させることを利用した機能的測定法がある。1）免疫測定法ELISA法、ラテックス凝集法、化学発光免疫測定法などがあり、後2法は保険収載されている。HIT検出の感度は高い（80～100％）が、特異度はやや低いとされており、免疫測定法によるHIT抗体陰性の症例はほぼ（90～99％）HITを否定しても良いとされている。偽陽性率が多い原因は、臨床的に意味がないと考えられているIgMやIgAを、実際にHITを引き起こすIgGとともに測り込んでしまうためと考えられている。強陽性例（とくにIgG抗体）は、弱陽性例よりもHITである可能性が高いと報告されている。2）機能的測定法HIT抗体が実際に血小板を強く活性化させるかどうかを判定する機能的測定法は、とくに特異度に優れており、臨床的にHITが疑われ、機能的測定法が陽性であれば、HITの診断に強く繋がる。患者血漿、ヘパリンを健康な人の血小板に加え、血小板凝集能を測定する方法、セロトニン放出などでHIT抗体の存在を評価する方法が行われている。ただ、機能的測定法は、高いクオリティコントロールと標準化を必要とし、わが国では研究室レベルにとどまる。最近、わが国では、HIT抗体により活性化された血小板より産生される血小板マイクロパーティクルをフローサイトメトリーで測定することにより、機能検査を行っている施設があり、臨床的に有用との評価を得ている4）。3 治療HITが疑われる場合は、ただちにヘパリンを中止し、HITの確定検査を行いながら、代替の抗凝固療法を始める。治療薬として投与されているヘパリンのみならず、ヘパリンロック、ヘパリンコーティングカテーテルなども中止する必要がある。また、HITによる血栓症がすでに起きてしまった場合は、血栓溶解療法、外科的血栓除去術も必要になることがあるが、この適応についてのわが国でのエビデンスは乏しい状態である。ワルファリン単独療法は、protein C、Sなどの低下によりかえって血栓症を増悪し、皮膚壊死などを来すので、禁忌である。ワルファリンは、抗トロンビン剤などの投与により血小板数がある程度回復したときに、投与を始め、臨床症状が安定化してからワルファリン単独投与に切り替える。アスピリンなどの抗血小板剤も、適応のある治療法とは認められていない。■ アルガトロバンとダナパロイドHITの治療法としてわが国で使用可能な薬剤は、アルガトロバン（商品名: ノバスタンHI、スロンノンHI）とダナパロイド（同: オルガラン）である。1）アルガトロバン合成トロンビン阻害剤であり、以前より脳血栓急性期、慢性動脈閉塞症などで認可されているが、最近になり医師主導型治験の結果、HITの治療薬として薬事承認された。アルガトロバンの初期投与量は、アメリカでは2.0μg/kg/分であり、aPTTを使用として投与前値の1.5～3倍になるように投与量を調節することが推奨されているが、日本人でこの量では出血傾向が起きるようであり、わが国での推奨初期投与量は0.7μg/kg/分（肝機能障害者では0.2μg/kg/分）である。2011年にはさらにHIT患者における体外循環時の灌流血液の凝固防止、HIT患者における経皮的冠動脈インターベンション（PCI）にも適応が拡大された。2）ダナパロイド低分子量のヘパリノイドであり、ヨーロッパ、北米などでHIT治療薬として使用され、その有効性は確認されている。わが国では播種性血管内凝固症候群（DIC）への適応は承認されているが、HITへの治療量についてはまだ確立していない。ダナパロイドの添付文書では、HIT抗体がこの薬剤と交差反応する場合は、原則禁忌と記載されているが、最近の大規模臨床研究では、ヘパリンとの交差反応（血清反応および血小板減少や新規の血栓症発生などの臨床経過より評価）は3.2％とかなり低い値であった5）。アルガトロバンと異なり胎盤通過性がないなどの利点があり、症例によってはわが国でも選択されるべき薬剤の1つであろう。4 今後の展望HITは、わが国における一般の認識度の増加とともに症例数が増加してきており、簡便で信頼性のある診断方法の開発が望まれる。新規経口抗凝固薬（NOAC）のHIT治療薬としてのエビデンスはまだ少ないが、これから検討が進むことが期待される。5 主たる診療科輸血部、心臓血管外科、循環器内科　など患者を紹介すべき施設国立循環器病研究センター病院　輸血管理室6 参考になるサイト診療・研究情報国立循環器病研究センター病院　輸血管理室（医療従事者向けのまとまった情報）NPO法人　血栓止血研究プロジェクト HITセンター（医療従事者向けのまとまった情報）1）Kawano H, et al. Br J Haematol. 2011;154:378-386.2）Warkentin TE. Curr Opin Crit Care. 2015;21:576-585.3）Greinacher A. N Engl J Med. 2015;373:252-261.4）Maeda T, et al. Thromb Haemost. 2014;112:624-626.5）Magnani HN, et al. Thromb Haemost. 2006;95:967-981.公開履歴初回2016年12月6日

　ヤンセンファーマ株式会社（本社：東京都千代田区、代表取締役社長：クリス・フウリガン）は2016年12月2日、抗悪性腫瘍剤イブルチニブ（商品名：イムブルビカ カプセル140mg）が「再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫」の効能・効果の追加承認を取得したと発表。　イブルチニブは、1日1回経口投与の新しい作用機序を有するブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤。BTK は、B細胞の成熟と生存を制御する細胞内シグナル伝達に関与する重要なタンパク質で、このBTKを標的にすることで腫瘍細胞の生存シグナルを阻害し、増殖を抑制する。　イブルチニブは再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫（rrMCL）の治療薬として、米国と欧州を含む世界40ヵ国以上で承認されており、本邦では、小リンパ球性リンパ腫（SLL）を含む再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（rrCLL）の成人患者用治療薬として、2016年3月28日に承認を取得している。イブルチニブの用法・用量：1） 再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）通常、成人にはイブルチニブとして420mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。2） 再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫通常、成人にはイブルチニブとして560mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。ヤンセンファーマ株式会社のプレスリリースはこちら

第32回：違う意味でのDNR？研修フェローの採用キーワードDNR：do not rank

第31回：病院の収入、38億の見込み違い！？キーワードRVU：relative value unit

第30回：ヒラリー？トランプ？大統領選テレビ討論会を見てキーワード米国大統領選テレビ討論会ヒラリー クリントンドナルド トランプ

1 疾患概要■ 概念・定義多発性骨髄腫（MM）は、Bリンパ球系列の最終分化段階にある形質細胞が、腫瘍性、単クローン性に増殖する疾患である。骨髄腫細胞から産生される単クローン性免疫グロブリン（M蛋白）を特徴とし、貧血を主とする造血障害、易感染性、腎障害、溶骨性変化など多彩な臨床症状を呈する疾患である。■ 疫学わが国では人口10万人あたり男性5.5人、女性5.2人の推定罹患率であり、全悪性腫瘍の約1％、全造血器腫瘍の約10％を占める。発症年齢のピークは60代であり、年々増加傾向にある。40歳未満の発症はきわめてまれである。■ 病因慢性炎症や自己免疫疾患の存在、放射線被曝やベンゼン、ダイオキシンへの曝露により発症頻度が増加するが成因は明らかではない。MMに先行するMGUS（monoclonal gammopathy of undetermined significance）や無症候性（くすぶり型）骨髄腫においても免疫グロブリン重鎖（IgH）遺伝子や13染色体の異常が認められることから、多くの遺伝子異常が関与し、多段階発がん過程を経て発症すると考えられる。■ 症状症候性骨髄腫ではCRABと呼ばれる臓器病変、すなわち高カルシウム血症（Ca level increased）、腎障害（Renal insufficiency）、貧血（Anemia）、骨病変（Bone lesion）がみられる（図1）。骨病変では溶骨性変化による腰痛、背部痛、脊椎圧迫骨折などを認める。貧血の症状として全身倦怠感・労作時動悸・息切れなどがみられる。腎障害はBence Jones蛋白（BJP）型に多く、腎不全やネフローゼ症候群を呈する（骨髄腫腎）。骨吸収の亢進による高カルシウム血症では、多飲、多尿、口渇、便秘、嘔吐、意識障害を認める。正常免疫グロブリンの低下や好中球減少により易感染性となり、肺炎などの感染症を起こしやすい。また、脊椎圧迫骨折や髄外腫瘤による脊髄圧迫症状、アミロイドーシス、過粘稠度症候群による出血や神経症状（頭痛、めまい、意識障害）、眼症状（視力障害、眼底出血）がみられる。画像を拡大する■ 分類骨髄にクローナルな形質細胞が10％以上、または生検で骨もしくは髄外の形質細胞腫が確認され、かつ骨髄腫診断事象（Myeloma defining events）を1つ以上認めるものを多発性骨髄腫と診断する。骨髄腫診断事象には従来のCRAB症状に加え、3つの進行するリスクの高いバイオマーカーが加わった。これらはSLiM基準と呼ばれ、骨髄のクローナルな形質細胞60％以上、血清遊離軽鎖（Free light chain: FLC）比（M蛋白成分FLCとM蛋白成分以外のFLCの比）100以上、MRIで局所性の骨病変（径5mm以上）2個以上というのがある。したがって、CRAB症状がなくてもSLiM基準の1つを満たしていれば多発性骨髄腫と診断されるため、症候性骨髄腫という呼称は削除された1）。くすぶり型骨髄腫は、骨髄診断事象およびアミロイドーシスを認めず、血清M蛋白量3g/dL以上もしくは尿中M蛋白500mg/24時間以上、または骨髄のクローナルな形質細胞10～60％と定義された。MGUSは3つの病型に区別され、その他、孤立性形質細胞腫の定義が改訂された1）（表1）。表1　多発性骨髄腫の改訂診断基準（国際骨髄腫ワーキンググループ: IMWG）■多発性骨髄腫の定義以下の2項目を満たす（1）骨髄のクローナルな形質細胞割合≧10％、または生検で確認された骨もしくは髄外形質細胞腫を認める。（2）以下に示す骨髄腫診断事象（Myeloma defining events）の1項目以上を満たす。骨髄腫診断事象●形質細胞腫瘍に関連した臓器障害高カルシウム血症: 血清カルシウム＞11mg/dLもしくは基準値より＞1mg/dL高い腎障害: クレアチニンクリアランス＜40mL/分もしくは血清クレアチニン＞2mg/dL貧血: ヘモグロビン＜10g/dLもしくは正常下限より＞2g/dL低い骨病変: 全身骨単純Ｘ線写真、CTもしくはPET-CTで溶骨性骨病変を1ヵ所以上認める●進行するリスクが高いバイオマーカー骨髄のクローナルな形質細胞割合≧60%血清遊離軽鎖（FLC）比（M蛋白成分のFLCとM蛋白成分以外のFLCの比）≧100MRIで局所性の骨病変（径5mm以上）＞1個■くすぶり型骨髄腫の定義以下の2項目を満たす（1）血清M蛋白（IgGもしくはIgA）量≧3g/dLもしくは尿中M蛋白量≧500mg/24時間、または骨髄のクローナルな形質細胞割合が10～60％（2）骨髄診断事象およびアミロイドーシスの合併がない（Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol.2014;15:e538-548.）■ 予後治癒困難な疾患であるが、近年、新規薬剤の導入により予後の改善がみられる。生存期間は移植適応例では6～7年、移植非適応例では4～5年である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査血清および尿の蛋白電気泳動でβ-γ域にM蛋白を認める場合は、免疫電気泳動あるいは免疫固定法でクラス（IgG、IgA、IgM、IgD、IgE）とタイプ（κ、λ）を決定する。BJP型では血清蛋白電気泳動でMピークを認めないので注意する。血清FLCはBJP型骨髄腫や非分泌型骨髄腫の診断に有用である。血液検査では、正球性貧血、白血球・血小板減少と塗抹標本で赤血球連銭形成がみられる。骨髄ではクローナルな形質細胞が増加する。生化学検査では、血清総蛋白増加、アルブミン（Alb）低下、CRP上昇、ZTT高値、クレアチニン、β2-ミクログロブリン（β2-MG）の上昇、赤沈の亢進がみられる。染色体異常としてt（4;14）、t（14;16）、t（11;14）や13染色体欠失などがみられる。全身骨X線所見では、打ち抜き像（punched out lesion）や骨粗鬆症、椎体圧迫骨折を認める。CTは骨病変の検出に、全脊椎MRIは骨髄病変の検出に有用である。PET-CTは骨病変や形質細胞腫の検出に有用である。■ 診断診断には、前述の国際骨髄腫ワーキンググループ（IMWG）による基準が用いられる1）（表1、2）。また、血清Alb値とβ2-MG値の2つの予後因子に基づく国際病期分類（International Staging System：ISS）は予後の推定に有用である。最近、ISSに遺伝子異常とLDHを加味した改訂国際病期分類（R-ISS）が提唱されている2）（表3）。ISS病期1、2、3の生存期間はそれぞれ62ヵ月、44ヵ月、29ヵ月である。ただし、これは新規薬剤の登場以前のデータに基づいている。表2　意義不明の単クローン性γグロブリン血症（MGUS）と類縁疾患の改訂診断基準■非IgG型MGUSの定義血清M蛋白量＜3g/dL骨髄のクローナルな形質細胞割合＜10％形質細胞腫瘍に関連する臓器障害（CRAB）およびアミロイドーシスがない■IgM型MGUSの定義血清M蛋白量＜3g/dL骨髄のクローナルな形質細胞割合＜10％リンパ増殖性疾患に伴う貧血、全身症状、過粘稠症状、リンパ節腫脹、肝脾腫や臓器障害がない■軽鎖型MGUSの定義血清遊離軽鎖（FLC）比＜0.26（λ型の場合）もしくは＞1.65（κ型の場合）免疫固定法でモノクローナルな重鎖を認めない形質細胞腫瘍に関連する臓器障害（CRAB）およびアミロイドーシスがない骨髄のクローナルな形質細胞割合＜10％尿中のM蛋白量＜500mg/24時間■孤立性形質細胞腫の定義骨もしくは軟部組織に生検で確認されたクローナルな形質細胞からなる孤立性病変を認める骨髄にクローナルな形質細胞を認めない孤立性形質細胞腫以外に全身骨単純Ｘ線写真やMRI、CTで骨病変を認めないリンパ形質細胞性腫瘍に関連する臓器障害（CRAB）がない■微小な骨髄浸潤を伴う孤立性形質細胞腫の定義骨もしくは軟部組織に生検で確認されたクローナルな形質細胞からなる孤立性病変を認める骨髄のクローナルな形質細胞割合＜10％孤立性形質細胞腫以外に全身骨単純Ｘ線写真やMRI、CTで骨病変を認めないリンパ形質細胞性腫瘍に関連する臓器障害（CRAB）がない（Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol.2014;15:e538-548.）画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 治療方針IMWGではCRAB症状を有するMMのほか、CRAB症状がなくてもSLiM基準を1つでも有する症例も治療の対象としている。この点について、わが国の診療指針では慎重に経過観察を行い、進行が認められる場合に治療を開始することでもよいとしている3）。MGUSやくすぶり型MMは治療対象としない。初期治療は、自家造血幹細胞移植併用大量化学療法（HDT/AHSCT）が実施可能かどうかで異なる治療が行われる3、4）。効果判定はIMWGの診断基準が用いられ、CR（完全奏効：免疫固定法でM蛋白陰性）達成例は予後良好であることから、深い奏効を得ることが、長期生存のサロゲートマーカーとなる5）。■ 大量化学療法併用移植適応患者年齢65歳以下で、重篤な感染症や肝・腎障害がなく、心肺機能に問題がなければHDT/AHSCTが行われる。初期治療としてボルテゾミブ（BOR、商品名:ベルケイド）やレナリドミド（LEN、同: レブラミド）などの新規薬剤を含む2剤あるいは3剤併用が推奨される3、4）（図2）。わが国では初期治療に保険適用を有する新規薬剤は現在BORとLENであり、BD（BOR、デキサメタゾン[DEX]）、BCD（BOR、シクロホスファミド［CPA］、DEX）、BAD（BOR、ドキソルビシン［DXR］、DEX）、BLd（BOR、LEN、 DEX）、Ld（LEN、DEX）が行われる。画像を拡大する寛解導入後はCPA大量にG-CSF（顆粒球コロニー刺激因子）を併用して末梢血幹細胞が採取され、メルファラン（MEL）大量（200mg/m2）後にAHSCTが行われる。BORを含む3剤併用による寛解導入後にAHSCTを行うことにより、60％以上の症例でVGPR（very good partial response）が得られる。自家移植後にも残存する腫瘍細胞を減少させる目的で、地固め・維持療法が検討されている。新規薬剤による維持療法は無増悪生存を延長させるが、サリドマイド（THAL）による末梢神経障害や薬剤耐性、レナリドミドによる二次発がんの問題が指摘されており、リスクとベネフィットを考慮して判断することが求められる3、4）。■ 大量化学療法併用移植非適応患者65歳以上の患者や65歳以下でもHDT/AHSCTの適応条件を満たさない患者が対象となる。これまでMELとプレドニゾロン（PSL）の併用（MP）が標準治療であったが、現在は新規薬剤を加えたMPT（MP、THAL）、MPB（MP、BOR）、LDが推奨されている3、4）（図3）。わが国でもLd、MPBが実施可能であり、BORの皮下投与は静脈投与と比較し、神経障害が減少するので推奨されている。画像を拡大する■ サルベージ療法初回治療終了6ヵ月以後の再発では、初回導入療法を再度試みてもよい。移植後2年以上の再発では、AHSCTも治療選択肢に上がる。6ヵ月以内の早期再発や治療中の進行や増悪、高リスク染色体異常を有する症例では、新規薬剤を含む2剤、3剤併用が推奨される3、4）。新規薬剤として、2015年にポマリドミド（同: ポマリスト）、パノビノスタット（同: ファリーダック）、2016年にカルフィルゾミブ（同: カイプロリス）が導入され、再発・難治性骨髄腫の治療戦略の幅が広まった。■ 放射線治療孤立性形質細胞腫や、溶骨性病変による骨痛に対しては、放射線照射が有効である。■ 支持療法骨痛の強い症例や骨病変の抑制にゾレドロン酸（同: ゾメタ）やデノスマブ（同: ランマーク）が推奨される。長期の使用にあたっては、顎骨壊死の発症に注意する。腎機能障害の予防には、十分量の水分を摂取させる。高カルシウム血症には生理食塩水とステロイドに加え、カルシトニン、ビスホスホネートを使用する。過粘稠度症候群に対しては、速やかに血漿交換を行う。4 今後の展望有望な新規薬剤として、第2世代のプロテアソーム阻害剤（イキサゾミブなど）のほか、抗体薬（elotuzumab、daratumumab、pembrolizumabなど）が開発中である。これらの薬剤の導入により、多くの症例で微少残存腫瘍（MRD）の陰性化が可能となり、生存期間の延長、ひいては治癒が得られることが期待される。5 主たる診療科血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本骨髄腫学会（医療従事者向けの診療、研究情報）患者会情報日本骨髄腫患者の会（患者と患者家族の会の情報）1）Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol.2014;15:e538-548.2）Palumbo A, et al. J Clin Oncol.2015;33:2863-2869.3）日本骨髄腫学会編. 多発性骨髄腫の診療指針 第4版.文光堂;2016.4）日本血液学会編. 造血器腫瘍診療ガイドライン.金原出版;2013.p.268-307.5）Durie BGM, et al. Leukemia.2006.20:1467-1473.公開履歴初回2013年12月17日更新2016年10月04日

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