REWIND研究の結論　2型糖尿病においてGLP-1受容体作動薬、デュラグルチドのadd-on療法は、新規アルブミン尿発症を抑制する。REWIND研究の概要　インクレチン薬であるGLP-1受容体作動薬の腎作用が解明されつつある。現在までにGLP-1受容体作動薬に関する大規模研究は、セマグルチドのSUSTAIN-6研究、リラグルチドのLEADER研究、リキシセナチドのELIXA研究の3つ報告がある。この中で、前二者において腎複合イベントに改善作用が示唆された（ELIXA研究では腎イベントは事前設定されていない）。　REWIND研究（Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes）は、GLP-1受容体作動薬に関する4つ目の大規模研究である。研究結果は、第79回米国糖尿病学会（ADA 2019、6月7日～11日）においてDr. Gerstein氏により報告され、6月10日のLancet誌に2つの論文として発表された。1つは心血管アウトカム（便宜上、第1報）、もう1報は腎アウトカムの予備解析（第2報）である。　REWINDの主要評価項目として心血管死、非致死性心筋梗塞と脳卒中（MACE）初発（第1報）、副次的評価項目として腎複合イベントを観察した（第2報）。本研究は、世界24ヵ国の371施設における国際的規模で、50歳以上の2型糖尿病患者9,901例（平均年齢66.2歳、白人76％、女性46.3％、心血管疾患の既往歴31.5％、ベースラインHbA1c中央値7.2％、BMI 32％、糖尿病罹病歴9.5年、eGFR 77mL/min/1.73m2）を登録した大規模研究である。併用薬は、BG薬（プラセボ群81.3％ vs.デュラグルチド群81.1％）、SU薬（45.9％ vs.46.1％）、ARBあるいはACE阻害薬（81.0％ vs.82.0％）などである。これらの糖尿病治療薬に追加して、週1回の長時間作用型の注射製剤であるデュラグルチド1.5mgを投与する群（4,949例）とプラセボを投与する群（4,952例）に1：1でランダム化割り付けをし、中央値で5.4年間追跡した。REWIND研究の結果　第1報において、主要評価項目とした追跡期間中のMACE初発は、プラセボ群の663例（13.4％、100人・年当たり2.7例）に比べてデュラグルチド群では594例（12.0％、同2.4例）と有意に低値であった（ハザード比[HR]：0.88、95％CI：0.79～0.99、p＝0.026）。このデュラグルチドによるMACE抑制効果は、心血管疾患の既往歴の有無、ベースラインのHbA1c値、年齢、性、糖尿病の罹病期間、心血管疾患既往、BMI、地域差を問わず認められた。ただし、全死亡に関してはプラセボ群（12.0％、100人・年当たり2.3例）とデュラグルチド群（10.8％、同2.1例）で有意差はなかった（HR：0.90、95％CI：0.80～1.01、p＝0.067）。　第2報ではexploratory analysis（予備解析）が発表され、副次的評価項目とした腎疾患の発症に関して解析が行われた。腎評価項目は、「微量アルブミン尿（UACR＞33.9mg/mmol）の発症」、「基礎値から30％以上のeGFRの持続性低下」、「腎代替療法開始」、である。その結果、腎複合イベント発症数は、プラセボ群の970例（19.6％、100人・年当たり4.1例）に比べてデュラグルチド群では848例（17.1％、同3.5例）と有意に低値を呈した（HR：0.85、95％CI：0.77～0.93、p＝0.0004）。その腎アウトカムの最も明らかな原因は、「新規の微量アルブミン尿発症抑制」（HR：0.77、95％CI：0.68～0.87、p＜0.0001）であり、「30％以上の持続性eGFR低下」（HR：0.89、95％CI：0.78～1.01、p＝0.066）と「腎代替療法開始」（HR：0.75、95％CI：0.39～1.44、p＝0.39）には有意差を認めなかった。以上から、従来の糖尿病治療に加えて、デュラグルチドの長期追加投与は、腎複合イベントを抑制することが示唆された。この主因は、新規の微量アルブミン尿発症抑制であった。さらに、デュラグルチド群においては軽度の体重減少、HbA1cの低下、LDLコレステロール値の低下、収縮期血圧の低下効果なども認められた。一方、心拍数は軽度の上昇がみられた。　なお、事前設定した、投薬中止率、有害事象である重篤な低血糖、膵がんや甲状腺がん、急性膵炎、不整脈などの点でデュラグルチド群とプラセボ群で差はなかった。ただし、消化管有害事象として、便秘および下痢を含む消化管有害事象の発現率は、プラセボ群（34.1％）に比べてデュラグルチド群（47.4％）で高かった（p＜0.0001）。REWIND研究の腎予備解析：新知見は？ 問題点は？　本研究の第2報である腎複合イベント解析は、副次的評価項目を予備解析したもので、REWINDの主要評価項目ではない。この解析結果を一言で要約すれば、「デュラグルチドのadd-on療法は新規の微量アルブミン尿発症を抑制する」ことである。腎複合イベント改善に、「腎機能低下抑制」や「腎代替療法開始抑制」は関与しなかった。本研究の対象が、腎機能良好群であること（eGFR 60mL/min/1.73m2以上でアルブミン尿なしが47％）を考慮すると、後二者が有意差に至らないのは自明でもある。なぜなら、一般的に糖尿病発症後の自然経過は、尿蛋白陽性例は5年間で30％、その後の経過観察25年間で30％が血清クレアチニン（Cr）値1.5mg/dL以上の慢性腎不全に至るとされる。つまり、糖尿病の自然経過を30年間追跡すると30％が慢性腎不全に至る。このことから、「30％以上のeGFR低下」と「腎代替療法開始」を腎アウトカムとした場合には相当な長期間観察を設定しなければ（仮にありうるにしても）有意差には至らない。インクレチン薬のアルブミン尿発症抑制の想定機序　現在、明確な腎保護作用のエビデンスが知られる薬剤は唯一RAS抑制薬（ACE阻害薬とARBの二者）であった。しかし、最近の新知見としてSGLT2阻害薬が心血管イベントを減少させるだけではなく、Class effectとして腎保護作用があることが、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58、CREDENCEにおいて明らかにされ、第3の腎保護薬として認識されつつある。　薬剤が腎保護を惹起する病態生理学的機序は複雑だ。腎の解剖学的見地からは、Glomerulopathy（糸球体障害）、Tubulopathy（尿細管障害）そしてVasculopathy（血管障害）の3系統を念頭に論じる必要がある。RAS阻害薬やSGLT2阻害薬は、糸球体高血圧を是正しGlomerulopathyを改善することが、主たる腎保護機序である（Tubulo-glomerular feedback：TGF）。また、これらの薬剤は、腎間質の低酸素環境改善や線維化抑制を介しTubulopathyやVasculopathyを改善する報告もある。　さて、GLP-1受容体が腎糸球体や尿細管に発現しているか否かには、いまだ議論がある。一方、腎血管系に発現している事実にはまったく異論はない。基礎実験でのインクレチン薬の主たる腎作用は、血圧低下作用、腎尿細管NHE3を介したNa利尿作用、ANP増加作用を介したNa利尿、そして、血圧低下作用と連関し、TGFを介した輸入細動脈収縮と腎内アンジオテンシンII低下による輸出細動脈拡張による糸球体内圧低下を惹起する（Tsimihodimos V, et al. Eur J Pharmacol. 2018;818:103-109.）。糸球体内圧低下は、アルブミン尿低下を惹起し腎保護的に働く。これらの作用はあたかもSGLT2阻害薬に類似するが、インクレチン薬の主たる薬理作用であるNa利尿作用は、利尿薬としてのpharmacological potencyは強くないためTGFを介した腎保護機序の関与度は、SGLT2阻害薬に比較して低いと想像される。実臨床における道のり　REWIND研究の患者背景は、平均年齢60代、白人中心（76％）、肥満者（BMI 32）、腎機能はeGFRが77mL/min/1.73m2と保たれている患者での成績であり、本邦の糖尿病患者とは一致しない面がある。GLP-1受容体作動薬は、初期治療から用いられることは推奨されておらず、既存の糖尿病薬にステップ3ないし4でadd-onされる位置付けの薬剤である。　冒頭のDr. Gerstein氏はADA 2019での発表を、「幅広い中年の2型糖尿病患者において、デュラグルチドは血糖・血圧・脂質そして体重などに改善をもたらし心血管イベントならびに腎イベントを安全に低減されることが示された」、として締めくくったと取材班は伝えている。しかし、著者を含め腎臓・高血圧専門医の大多数は、同剤が腎イベントに対して有効との発言には、いささか抵抗感がある。現時点ではREWIND研究の結果から、「2型糖尿病の腎イベントを改善する」、との推論はいかにも時期早尚であり、正確には、「2型糖尿病の新規のアルブミン尿発症抑制に関連する」にとどめるべきである。今後、多くの研究と議論の集積が必要である。

　デュラグルチド（商品名：トルリシティ）は、Stage3/4の慢性腎臓病患者において、1年後の推算糸球体濾過量（eGFR）の低下を軽減することが報告されている。カナダ・マックマスター大学のHertzel C. Gerstein氏らREWIND試験の研究グループは、今回、同試験の探索的解析として、デュラグルチドの長期使用による2型糖尿病患者の腎アウトカムへの影響を検討し、プラセボと比較して有意な改善効果が得られることを示した。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2019年6月10日号に掲載された。本試験では、既存の血糖降下レジメンへのデュラグルチドの追加により、2型糖尿病患者の心血管イベントのリスクが低減することが確認されている。デュラグルチドによる腎アウトカムへの影響を評価　本研究は、心血管リスク因子を有し、HbA1cが広範囲にわたる2型糖尿病の中年～高齢患者の血糖コントロールにおけるデュラグルチドの有用性を検討する、二重盲検プラセボ対照無作為化試験「REWIND試験」の探索的解析である（Eli Lilly and Companyの助成による）。　対象は、年齢50歳以上、BMI≧23で、2剤以内の安定用量の経口血糖降下薬を服用している2型糖尿病（HbA1c≦9.5％、下限値は設けない）で、心血管イベントの既往または心血管リスク因子を有する患者であった。　被験者は、デュラグルチド（1.5mg）またはプラセボを毎週1回皮下注射する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。少なくとも6ヵ月ごとに、アウトカムの評価のためのフォローアップが行われた。また、12ヵ月ごとに、尿検査と血清学的検査を実施し、尿アルブミン/クレアチニン比（UACR）およびeGFRを推算した。　探索的解析として、細小血管症の複合アウトカムのうち腎関連項目（新規の顕性アルブミン尿［UACR＞33.9mg/mmol］の初回発現、eGFRのベースラインから30％以上の持続的低下、持続的腎代替療法［透析、腎移植］）の評価を行った。デュラグルチド群の腎アウトカム：17.1％ vs.19.6％（p＝0.0004）　2011年8月～2013年8月の期間に24ヵ国371施設で9,901例が登録され、デュラグルチド群に4,949例（平均年齢66.2歳（SD 6.5）、女性46.6％、平均HbA1c 7.3％［SD 1.1］）、プラセボ群には4,952例（66.2歳（SD 6.5）、46.1％、7.4％［1.1］）が割り付けられた。ベースライン時に、791例（7.9％）が顕性アルブミン尿を発症しており、平均eGFR値は76.9（SD 22.7）mL/分/1.73m2であった。　フォローアップ期間中央値5.4年（IQR：5.1～5.9）の時点（5万1,820人年）で、腎アウトカムはデュラグルチド群が848例（17.1％、3.5件/100人年）で発現したのに対し、プラセボ群は970例（19.6％、4.1件/100人年）と、デュラグルチド群が15％有意に少なかった（ハザード比[HR]：0.85、95％信頼区間[CI]：0.77～0.93、p＝0.0004）。　最も明確なデュラグルチドの効果を認めたのは、顕性アルブミン尿の抑制効果（HR：0.77、95％CI：0.68～0.87、p＜0.0001）であり、eGFRの30％以上の持続的低下（0.89、0.78～1.01、p＝0.066）と持続的腎代替療法（0.75、0.39～1.44、p＝0.39）には有意差はみられなかった。　重篤な腎有害事象の発現率は、両群間に有意差を認めなかった（デュラグルチド群1.7％ vs.プラセボ群1.9％、HR：0.90、95％CI：0.67～1.20、p＝0.46）。　著者は、「今後、ベースライン時に腎機能が保持された患者や低下した患者において、デュラグルチドの腎機能への影響の特性をさらに明らかにするために、大規模な前向き試験を行う必要がある」としている。■「デュラグルチド」関連記事デュラグルチドのREWIND試験は1次予防の壁を越えるか

　2型糖尿病治療薬のメトホルミン含有製剤の添付文書について、2019年6月18日、厚生労働省より使用上の注意改訂指示が発出された。「腎機能障害」、重度のみが禁忌　これまで、メトホルミン含有製剤は軽度～中等度腎機能障害の患者も禁忌とされてきたが、今回の改訂でeGFR（推算糸球体濾過量）30未満の重度の腎機能障害患者のみを禁忌とすることになった。これに伴い、腎機能障害患者に対する1日最高用量については、eGFRに基づいた目安が記載される。また、経口摂取が困難な場合などの脱水リスクや過度のアルコール摂取、そのほか乳酸アシドーシスに関連する注意が整理されたが、製剤ごとに改訂内容の記載に違いがあるため、それぞれの添付文書を確認する必要がある。　改訂指示のある対象製剤は以下の通り。＜対象製剤＞・1日最高投与量が2,250mgである製剤（商品名：メトグルコ錠250mg、同500mg［大日本住友製薬］ほか）・1日最高投与量が750mgである製剤（商品名：グリコラン錠250mg［日本新薬］ほか）・メトアナ配合錠（アナグリプチン・メトホルミン塩酸塩配合剤：三和化学研究所）・イニシンク配合錠（アログリプチン安息香酸塩・メトホルミン塩酸塩配合剤：武田薬品工業）・メタクト配合錠（ピオグリタゾン塩酸塩・メトホルミン塩酸塩配合剤：武田薬品工業）・エクメット配合錠LD/HD（ビルダグリプチン・メトホルミン塩酸塩配合剤：ノバルティスファーマ）なぜ今、改訂されるのか？　これまで乳酸アシドーシスのリスクを最小限にとどめるため、1970年代から国内の添付文書に使用患者や投与量などを記載し制限してきた。とくに腎機能障害患者ではメトホルミンの排泄が遅延し血中濃度が上昇するため、1977年5月に「軽度を含む腎機能障害患者」も禁忌へ追加。それ以降、腎機能障害患者に対する使用制限がより厳格なものとなっていた。　ところが近年、海外では腎機能障害患者におけるメトホルミンの安全性に関する最新の科学的知見に基づき、腎機能障害患者に対する使用制限が見直されてきた。2016年4月には米国食品医薬品局（FDA）が、同年10月には欧州医薬品庁（EMA）がそれぞれ、公表文献などをレビュー。その結果、軽度から中等度の腎機能障害患者へのメトホルミン使用は可能であると結論付け、禁忌をeGFRが30mL/min/1.73m2未満の患者に限定するとともに、軽度から中等度の腎機能障害患者へ使用する際の注意を追加するための添付文書の改訂を行う旨を公表した。　これに伴い、2019年5月31日、厚生労働省の薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会による話し合いの結果、国内においても海外同様の対応を行うことが決定された。

　プロトンポンプ阻害薬（PPI）の服用は、心血管疾患・CKD・上部消化管がんに起因する過剰死亡と少なからず関連することが明らかにされた。米国・セントルイス退役軍人ヘルスケアシステムのYan Xie氏らによる長期観察コホート研究の結果で、BMJ誌2019年5月29日号で発表した。著者は「結果はPPI服用への警戒感を高めることを支持するものだった」とまとめている。これまでに、PPI服用は重篤な有害事象と関連しており、全死因死亡リスクを増大することが報告されていた。PPI服用と全死因死亡および死因別死亡との関連を評価　研究グループは、米国退役軍人省のデータベースを用いた長期観察コホート研究で、PPI服用と全死因死亡および死因別死亡との関連（PPI服用1,000患者当たりの報告された起因性死亡数）を推算し評価した。　被験者は、PPI（15万7,625例）またはH2ブロッカーの新規服用者（5万6,842例）であった。PPI服用1,000患者当たりの全死因過剰死亡は45.20例　PPI服用1,000患者当たりの過剰死亡は45.20例（95％信頼区間[CI]：28.20～61.40）であった。死因別にみると、循環器系疾患が17.47例（95％CI：5.47～28.80）、新生物12.94例（1.24～24.28）、感染症および寄生虫症4.20例（1.57～7.02）、泌尿生殖器系疾患6.25例（3.22～9.24）であった。　PPI曝露の累積期間と、全死因死亡および循環器系疾患・新生物・泌尿生殖器系疾患による死亡には、段階的関連性が認められた。　サブ死因別解析では、PPI服用と、心血管疾患（15.48、5.02～25.19）およびCKD（4.19、1.56～6.58）による過剰死亡との関連が示唆された。　酸分泌抑制薬に関わる消化器系の記録のない患者（11万6,377例）を対象とした解析では、PPI服用は心血管疾患（22.91、11.89～33.57）、CKD（4.74、1.53～8.05）、上部消化管がん（3.12、0.91～5.44）による過剰死亡と関連することが示唆された。形式交互作用解析により、これらサブ要因による死亡リスクは、心血管疾患、CKD、上部消化管がんの既往によって変化しないことが示された。　PPI服用は、腸管機能関連死や消化性潰瘍性疾患死（ネガティブ対照アウトカム）の過剰な負荷とは関連していなかった。

　NPO法人 臨床研究適正評価教育機構（J-CLEAR/理事長 桑島 巖氏）は2019年4月20日、都内においてJ-CLEAR講演会を開催。6名の講演者が特定臨床研究の現状や糖尿病領域の臨床試験の変遷などについて発表した。　本稿では、第1部「特定臨床研究法施行のあとさき」に続き、第2部、第3部の話題をお届けする。SGLT2阻害薬は腎機能を保護するか　第2部では、「相次ぐ糖尿病新規治療薬：助っ人、それとも敵？」をテーマに2題の講演が行われた。　はじめに「SGLT2阻害薬の腎機能保護作用に関する最近の知見」をテーマに栗山 哲氏（東京慈恵会医科大学 客員教授）が講演を行った。患者数が1,330万人と推定される慢性腎臓病（CKD）をコモンディジーズと位置付けた上で、CKDによる心血管イベント発生のリスクと関連性を概括し、腎臓を守ることは生命予後の改善になると述べた。そして、心・腎保護作用としてSGLT2阻害薬によるEMPA-REG、CANVAS、DECLARE TIMI 58、CREDENCEの各試験結果を示し、試験内容を説明した。　腎臓保護のためには「糸球体障害、尿細管障害、血管障害」の3つがターゲットとなり、「KDIGOガイドライン2014」で示されたように血圧、血糖、ACE阻害薬/ARBなどを優先して考慮するとともに、脂質、尿酸、貧血、減塩なども同時に考えるべきと提案する。　これらの保護に作用するのがSGLT2阻害薬であり、その作用は、食塩感受性改善など食塩関連、血糖低下・糖毒性改善など血糖関連に多面的に作用するとともに、尿酸値の低下、LDL-Cの低下などにも作用する。これらの作用が先述の3つのターゲットを改善するとともに、腎機能障害進行抑制に寄与すると考えられると効果の仕組みを説明した。　最後に今後のSGLT2阻害薬の課題として、諸効果の持続可能性、副作用のリスクを挙げ、レクチャーを終えた。臨床研究結果が医師の行動を変えるためには　次に「医療の現実、教えます：脚気論争から糖尿病治療薬論争まで」をテーマに名郷 直樹氏（武蔵国分寺公園クリニック 院長）が、明治期の脚気論争から最近のディオバン事件までを振り返り、臨床研究の問題点を糖尿病治療薬とも絡め説明した。　「脚気論争」は医学史の中でもよく知られた史実で、「臨床試験の正確さよりも、なぜ治療に結びつく医療がなされなかったのか、“負の歴史”として語られている」と同氏は語るとともに、コレラ菌論争や現在の治療薬の偏重傾向にある糖尿病治療薬に関しても触れた。これら過去の反省を医療者は踏まえ、「病態生理から臨床データをひとつながりにする」「日々の実践教育にRCTによるEBM教育を入れる」「研究結果と現場のギャップを明確にする」などを今後の臨床研究に活かすべきだと提言を行った。　最後に、同氏は「臨床研究は医者の行動を変えないが、間違いながらも（軌道）修正可能な医療を進めていきたい。どういう研究をするかだけでなく、どう研究が使われるかも視野に入れる必要がある」と語り、講演を終えた。わが国が見習うべき臨床研究方法“TIMI Study”　第3部では「負けない臨床研究の作り方：TIMI Study＊に学ぶ」をテーマに後藤 信哉氏（東海大学循環器内科 教授）が、最近臨床研究で目にする機会の多い“TIMI Study”の概要とわが国が進むべき方向性を解説した。　はじめに臨床研究の利害関係者を「臨床医・臨床研究者」「企業（薬剤、機器）」「規制当局」「患者」の4つに分け、それぞれの立場から臨床研究の目的・目標を説明した。それぞれの利益とは、臨床医・臨床研究者は質の高いジャーナルに論文を多数掲載すること、企業として製品で利益を生むこと、規制当局として許認可のために役立つ科学的根拠を得ること、患者にとって疾患が治癒することである。この4つの利害関係者の思いが合致し、目的を充足させていると思える体制の構築に成功しているのが“TIMI Study Group”だと語る。　具体的には、「ランダム化比較試験が、標準治療の転換を目指す唯一正しい方法とコンセプトを確立させている」「標準プロトコールとして、ランダム化比較試験が有効性と安全性を検証するものと完成させている」「同グループと協調して標準的プロトコールの症例登録をするため、各国のコーディネーターが決まっている」「同グループに臨床研究を委託することで薬剤開発メーカーは投資リスクを低くすることができる」「同グループが検証した臨床試験の結果は、アカデミアにはNEJMなどのhigh impact journalへの論文発表、規制当局には認可承認に必要な科学的データの提供、新薬開発メーカーには認可承認とその後の販売拡大に必要な科学的根拠を提供する」と5つの要素を挙げ説明した。　実際、同氏も参加したSGLT2阻害薬ダパグロフロジンの“DECLARE TIMI 58試験”を例に、試験がどのような目的とプロセスで行われ、結果どのような影響があったかを報告した。DECLARE TIMI 58試験では、企業と規制当局は同薬剤が心血管死亡、心筋梗塞、脳卒中を増やさないことを示すことで、心不全入院、腎不全悪化予防の可能性を示唆した。臨床医・臨床研究者では本試験の論文がNEJMを含め他のジャーナルにも17本掲載され、患者には同薬剤への懸念を減らすインパクトがあったという。補足で同氏へのメリットとしては、共著の研究者になったことと“Circulation”への掲載のほか、わが国の研究貢献度の比重が増したと考えていると感想を語った。　そして、「こうした四者にメリットとなる研究を創造したTIMI Studyグループに、わが国の臨床研究も見習うべきところがある」と述べ、（1）「何が正しいか」を定義し、検証する方法を確立することが重要（2）検証する理論ができたら、その理論を広報して「世界を一色に染める」ことが重要（3）利害関係のある四者すべてが「Win/Win/Win」であると納得しながら、結果としては一人勝ちになる仕組みを考えることが重要と3つのポイントを提言し、レクチャーを終えた。＊TIMI Study Groupとは、循環器領域に特化したアカデミック臨床研究機関。設立から約70以上の臨床研究を手掛け、いずれの結果も一流医学雑誌に発表・掲載されている。（ケアネット　稲川 進）■参考臨床研究適正評価教育機構■関連CLEAR!ジャーナル四天王

　日本動脈硬化学会を含む16学会で作成した『脳心血管病予防に関する包括的リスク管理チャート2019』が日本内科学会雑誌第108巻第5号において発表された。2015年に初版が発行されてから4年ぶりの改訂となる今回のリスク管理チャートには、日本動脈硬化学会を含む14学会における最新版のガイドラインが反映されている。この改訂にあたり、2019年5月26日、寺本 民生氏（帝京大学理事・臨床研究センター長）と神崎 恒一氏（杏林大学医学部高齢医学 教授）が主な改訂ポイントを講演した（脳心血管病協議会主催）。脳心血管病予防が今後はますます求められる　　2018年12月、「健康寿命の延伸などを図るための脳卒中、心臓病その他の循環器病に係る対策に関する基本法」が成立した。2015年度国民医療費1）は42兆円を超え、内訳を見ると循環器疾患に対する医療費は全体の19.9％（5兆9,818億円）、次いで、悪性新生物が13.7%（4兆1,257億円）を占めていた。近年では医療の発展に伴い、病態の発症から死亡に至るまでの期間が伸びているものの、平均寿命と健康寿命の差はまだ大きい。死亡までに介護が必要となった主たる原因も、認知症を上回り、脳血管疾患が1位にランクインしている2）。このように、そのほか問題視されている肥満、糖尿病、喫煙などの現状を踏まえると、今後ますます、脳心血管病予防に関する包括的リスク管理チャートの活用が求められるようになる。脳心血管病予防に関する包括的リスク管理チャートの対象　厚生労働省による“人生100年時代構想”や高齢者のフレイル・介護問題を受け、今回の改訂でも高齢者の留意点が多く盛り込まれた。健康寿命を伸ばして要介護期間を短くする、つまり“不健康な期間”を短縮することがわれわれの使命、と考える両氏。神崎氏は、「65歳以上になってから努力するのではなく、中年期から努力することが健康寿命を延ばすためには必要。高齢者の場合は生活習慣病を管理しながら、多病に基づくポリファーマシーやサルコペニア/フレイルの発生にも注意する必要がある」とし、寺本氏は「高血圧などの危険因子を持たない段階での予防（0次予防）の患者に啓発することが重要」と、脳心血管病予防に関する包括的リスク管理チャートの対象者について言及。また、寺本氏は「定期的にチェックするために誕生日月に実施するのが有用。その旨を事前に患者に伝えておくと、患者自身も覚えている」と活用時期やその方法についてコメントした。脳心血管病リスクの管理状態の評価ツールとして活用可能　脳心血管病予防に関する包括的リスク管理チャートは、臨床現場で使用しやすいようにStep1～6までの順に従って診断・診療できるように設計されている。また、健康診断などで偶発的に脳心血管病リスクを指摘されて来院する患者を主な対象者とし、既に加療中の患者に対しても、管理状態の評価ツールとして活用可能になるようにも作成されている。　以下に脳心血管病予防に関する包括的リスク管理チャート各Stepにおける留意点を示す。◆Step1：スクリーニングと専門医等への紹介の必要性の判断基準a～cに分類。aでは家族歴や脈拍について重視、bの場合は空腹時血糖の測定が必要になるため、空腹時での来院を求める必要がある。また、アルドステロン症の見落としが散見されるため、この段階でしっかりチェックする必要がある。cでは、各専門医への紹介の必要性がある対象者を明確にしている。また、慢性腎臓病（CKD）の記載方法が変更している。◆Step2：各リスク因子の診断と追加評価項目脳心血管病の各リスク因子の診断と追加評価項目は各学会のガイドラインに準拠。◆Step3：治療開始前に確認すべきリスク因子喫煙リスクがある患者での禁煙指導が重要で、1回/年の確認が鍵となる。また、個々の病態に応じた管理目標について高齢者について加味している点がポイント。◆Step4：リスクと個々の病態に応じた管理目標の設定改訂前はリスク層別にNIPPON DATA80を使用していたが、今回は「吹田スコア」の使用を推奨。脳心血管病予防に関する包括的リスク管理チャートには危険因子を用いた簡易版が載っているので、それを基にリスクスコアを算出することが可能。◆Step5：生活習慣の改善食事摂取量は、日本人の食事摂取基準を参考にし、これまでのkcal重視からBMI重視に変更。身体活動を患者と共有できるよう詳細に記述。◆Step6：薬物療法の紹介と留意点実際の薬物療法については各疾患のガイドラインに従い、導入前には生活習慣の改善を基盤に患者とのコンセンサスを得ることが重要。　脳心血管病予防に関する包括的リスク管理チャートは、5年に1回のタイミングで更新を目指しており、大きな改訂はできなくとも各学会で改訂事項が発表された際には、それらを脳心血管病協議会で話し合い、対策を講じるという。最後に寺本氏は「このような類いの包括的な管理チャートは海外では作成されておらず、世界に一歩先立った活動である」と締めくくった。■「日本人の食事摂取基準」関連記事日本人の食事摂取基準2020年版、フレイルが追加／厚労省

　超高齢時代を迎え冠動脈疾患、弁膜症、末梢動脈疾患、脳血管疾患などによる心血管イベントは、悪性腫瘍と並んで非常に多い死亡原因となっている。またそれらの疾患の終末像である心不全は、パンデミックといわれるほどの国民病となっており、冬期は救急医療機関が満床となる原因となっている。経カテーテル大動脈弁置換術（TAVI）は高齢者心不全の原因の1つとなっている大動脈弁狭窄症（AS）に対する根本的介入を行うもので、手術ハイリスク、超高齢者に対する治療としては第1選択となった。海外ではPARTNER 2試験など中等度リスク患者に対するTAVIは死亡、後遺症の残る脳卒中などの重大なイベントにおいて外科手術に対し優れることが示され、ガイドライン上でも中等度リスクまで適応が拡大されていた。　今回発表されたPopmaらによるNew England Journal of Medicine誌（2019年3月16日号）の論文は、手術低リスクの患者に対する自己拡張型生体弁を用いたTAVIと外科手術の無作為化比較試験結果で、同時にバルーン拡張型を用いたPARTNER 3試験とともに発表された。1,486人の重症ASが無作為化され、そのうち1,403人が実際にTAVIまたは外科手術を施行された。選択基準としては一般に重症のASと診断される症候性、あるいは無症候でも超重症と判定されるASの患者が対象で、30日死亡率が3％未満と予測される患者が対象となった。これは近年心臓外科手術のリスク評価で標準的に使用されているSTSスコアに相当するものであるが、今回の判定基準はローカルのハートチームの評価とスクリーニングコミッティーでの評価となっており、若干の曖昧さがあった。　プライマリーエンドポイントは死亡および後遺障害の残る脳卒中で、2年までフォローされた。TAVIの人工弁はメドトロニック社の現在も使用されているEvolut Rを中心に、その逆流防止スカート付きであるEvolut PRO、サイズによってわずかではあるが一世代前のCoreValveが使用されたこともあった。結果、プライマリーエンドポイントである2年の死亡、脳卒中はTAVI群が5.3％、外科手術が6.7％と非劣性を示すことができ、重篤な出血、腎障害、心房細動の発生、残存圧較差、QOLをはじめとして、多くのセカンダリーエンドポイントでTAVIの優越性が示された。TAVIにおいて外科手術よりも頻度が有意に多くなったのがペースメーカー植え込みで、これは外科手術の6.1％に比べ17.4％にもなった。　この低リスク治験は、参加が遅くなったため症例数としては少ないが日本も含まれており、日本での承認治験の役割も担っている。同時に発表されたPARTNER 3試験もSTSスコア4％未満がエントリーということ以外ほぼ同様のデザインで行われ、プライマリーエンドポイントに再入院も含めたため、非劣性のみならず優越性も示すことに成功している。　これら2つのランダマイズトライアルを総合すると、ASに対する手術低リスク患者のTAVIは、外科手術よりも30日の段階で明らかに安全であり、2年の段階でTAVIのほうが死亡、後遺症を残す脳卒中が少ないというメッセージを示している。日本も治験の形で参加した臨床試験であり、TAVIのメリットが明らかになったことで、今後低リスク患者への適応拡大が認められると考えられ、機械弁を選択する若年患者を除けばTAVIが第1選択となる時代が迫っているといえる。今まで課題とされてきたTAVIの生体弁の耐久性についても10年程度までは外科手術の生体弁と変わりがないことも示されてきており、残された課題はペースメーカー植え込み率の高さを含めて高いコストであろう。

細胞の老化が、がんをはじめとするさまざまな疾患の「根本的な原因」であることがわかってきた。20年来この研究を続ける新潟大学循環器内科教授の南野 徹氏に、老化細胞を除去する治療法の可能性や、次期大会長としての学会の今後の方向性などを聞いた。細胞そのものの老化のメカニズムがわかれば、循環器疾患を根本的に防げる可能性があるのではないかと考え、20年ほど前から、細胞の老化の研究を行っています。当時は、循環器の領域でそうした研究をしている医師はほとんどいませんでしたが、その後、細胞の老化の研究が進み、徐々に循環器内科の研究者が増えています。私がその研究を始めたのは、細胞のテロメアの長さが寿命に関わっており、テロメアーゼという酵素にテロメアを伸ばす働きがあるということがわかり始めたころです。その後、循環器関連では、たとえば、血圧が高い人はテロメアが短い、動脈硬化が進んでいる人はテロメアが短い、などいろいろなことが医学的に証明されてきています。テロメアが短い老化した細胞はがん化しやすい今、この領域での一番のトピックは、老化した細胞を取り除くことで、病気を治療できるのではないか、という考え方だと思います。テロメアの長さや細胞の老化は、バイオマーカーとしては臨床でも少しずつ使われてきていますが、それをもう一歩進めたものです。細胞は普通50回くらい分裂するのですが、テロメアが短くなったり、細胞が老化したりすると、分裂できなくなります。細胞の老化は、テロメアの短縮だけでなく、紫外線や酸化ストレスなど外的要因で染色体に傷が入ることでも進みます。そして、そうした老化した細胞は一般にがん化しやすく、溜まっている場所によって、心不全、糖尿病などほかの疾患の原因にもなり得るのです。つまり、抗がん剤治療のように、老化した細胞だけを標的にして殺す薬剤ができれば、がんをはじめとする疾患を予防できたり、治療したりすることができると考えられます。老化細胞除去薬の開発は、まだ動物実験の段階ですが、一部で臨床試験が始まっていて、そう遠くない将来、さまざまな疾患で臨床応用される可能性が高いと思っています。循環器領域に限れば、たとえば、運動の効果なども一つのトピックです。適度な運動が循環器疾患の予防になるというのは常識ですが、それが細胞レベルでどのような機序で起こるのか、実は正確にはわかっていない。最近いくつかの研究で、運動すると筋肉からさまざまな物質が出ることがわかってきて、それらが体をめぐって細胞の老化を遅らせていると考えられるようになっています。理論的には、そのような物質を薬物として投与すれば、運動しなくても運動したのと同様の効果を体に与えることができるかもしれないわけです。抗加齢医学は日本が世界をリードできる分野今回の学術総会ではプログラム委員長を務めさせていただいていますが、筋肉と抗加齢についてもシンポジウムを組んでいます。また、私が座長を務めるInternational Joint Symposium では、海外から演者を招き、細胞老化のバイオマーカー、カロリー制限と抗加齢といったテーマでも講演いただきます。実は、抗加齢という切り口でこれだけ広範な領域をカバーし、これだけ規模の大きい学会は世界的に例がありません。抗加齢医学に関しては、日本が世界で最も進んでいると自負しています。なので、今後は世界の関連学会を巻き込んで、日本から世界に発信し、われわれが世界の抗加齢医学をリードする存在になりたいと考えています。私は学会の国際委員長でもあり、今回は、そうした観点からこれまで以上に海外から数多くの演者を招聘していますが、大会長を仰せつかっている来年の学術総会では、さらに国際色を高めたいと思っています。新潟という久しぶりの地方開催なので、地方ならではの楽しい企画も構想中です。今回はもちろん、次回の学術総会もご期待いただければと思います。メッセージ（動画）

日本人のアンチエイジングのために学会員の遺伝子解析に乗り出した日本抗加齢医学会。本学会の理事長である堀江 重郎氏（順天堂大学大学院医学研究科泌尿器外科学教授）に研究目的やアンチエイジングの展望について聞いた。遺伝子研究はアンチエイジングの第一歩老化のメカニズム解明は、この10年で飛躍的な進化を遂げています。われわれの課題は、その成果を老化予防に活用できる医療へ変換していくことです。性格や骨格、顔貌などは、ゲノムによって支配されています。テクノロジーによってゲノムに介入できれば、根本的なアンチエイジングが達成できるはずですが、そのためにはゲノム医療を「使える医療へ発展させていく」ことが求められます。アンチエイジングにおけるゲノム医療の発展を目指すため、日本抗加齢医学会はジェネシスヘルスケア株式会社と提携し、「アンチエイジング全ゲノム解析」臨床研究プロジェクトを立ち上げました。20年前、1人の全ゲノムをシークエンスするためには、200億円もの費用と10年の歳月が必要でした。それが今では10万円、約1日で解析が可能なところまできました。半導体開発の高速化と低価格化が寄与しています。この研究では、加齢度の生理データと病歴・食事・運動習慣などの加齢調査票を組み合わせて解析することで、アンチエイジングと関連する遺伝子群を探索します。また、全ゲノム解析に加えて、エピゲノム（遺伝子修飾）による日本人の遺伝子年齢時計も作成していきます。このプロジェクトのユニークな点は、学会員自らの全ゲノムを解析することです。本学会員はさまざまな医療従事者が約9,000人加入していますが、この研究プロジェクトには主に医師が参加する予定です。抗加齢に関する指標を推定した後に、自身の遺伝子情報が含まれたデータを解析します。およそ1,000人のゲノム解析を行うことで、「ハツラツ」とした健康長寿を国民が享受し、社会貢献できる人口の増大と医療費抑制に貢献することを目標としています。抗加齢医学にテストステロンは不可欠アンチエイジングに関係するホルモンの1つにテストステロンがあり、もともとは獲物を取る意欲を高めるために必要なホルモンでした。現代で言えば、社会で活躍し健康に楽しく暮らすために必要な物質ですが、テストステロンとその受容体は加齢に伴い減少していきます。生活習慣病や加齢による筋力低下を防ぐために運動療法が推奨されますが、テストステロンが減少している状態で運動を行っても筋肉はつかず、むしろ転倒してけがの原因になってしまいます。テストステロンを補充してから運動してこそ筋肉がつき、運動の価値も高まるわけです。現在、テストステロンの低下は病気と判断されず、テストステロン補充療法は保険上認められていません。しかし、このような背景をしっかり踏まえた上でテストステロン補充の保険収載が認められるべきだと考えています。近年、遺伝子の老化度を示すものとして、テロメアの長さが注目されています。テロメアは染色体のなかでタンパク質をコードしていない部分で、細胞分裂により長さが変化します。テロメアは生まれたときから短い人もいれば生活環境や病気などで長短が変動する場合もあり、寿命に影響を及ぼします。テロメアは、テロメアーゼという逆転写酵素の働きによって伸長することが明らかになっており、驚くことに、テストステロンにはテロメアーゼを活性化させる効果があります。テロメアの長さを遺伝子解析と同時に調べて、テストステロンを含む最も効果的な延伸方法を考えるのが、遺伝子のアンチエイジングではないでしょうか。「人間とはなんだ」という根底にある考え方に基づきアンチエイジングを理解し、実践していくことが本学会の役割であると考えています。今回の学術総会では、理事長提言の場で学会員の遺伝子研究についてお話する予定です。ぜひ、学会員以外の方もお越しください。メッセージ（動画）

第19回日本抗加齢医学会総会の大会長である伊藤 裕氏（慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科 教授）が、今提唱しているのが「幸福寿命」。本大会でも、その考え方に沿って数々の新機軸を打ち出す。その内容とは？抗加齢医学を捉え直す時期に来ています。これまでアンチエイジングというと、どうしても見た目を若く見せるために、シワをなくすとか、シミをとる、といった小手先の医療をイメージしがちだったと思います。もちろんそれも抗加齢医学の一部です。しかし、人生100年時代と言われるようになり、もっと本質的な抗加齢というものを学会として提唱していかなくはならないタイミングだと感じています。6月に横浜で開催される日本抗加齢医学会総会で大会長を務めさせていただきますが、テーマを「異次元のアンチエイジング」としたのは、そういう意図です。これまでのアンチエイジングの活動を拡充、拡大するのではなく、まったく違う次元に行く。ある意味、医学の一分野という枠を越えて、心身だけでなく、環境や社会全体をアンチエイジングという観点から捉え直したい。そう考えています。“幸せ感”を持ち続けることが究極のアンチエイジング昨年「幸福寿命」という本を出版させていただきました。「幸福寿命」とは何なのか？ たとえば、100歳まで生きた人に「幸せですか」と尋ねると、皆さん「幸せです」とおっしゃいます。でも、それは100歳まで生きられたから幸せ、という結果ではなく、ずっと幸せだったから、100歳まで生きられた、という過程の話なのだと思います。つまり、健康で長生きするには、常に“幸せ感”を持ち続けていることが重要であって、それこそが究極のアンチエイジングだと私は考えています。では、どうしたら、幸せ感を持ち続けられるのか？ということなりますが、そのカギは「あいだ」にあります。自分一人で幸せを感じることはなかなかできません。ほかの人との間。夫婦、家族、職場、地域、いろいろな場面での人と人の「あいだ」こそが、幸せ感を醸成するのです。もう少し医学的な話をしますと、最近、腸内細菌叢が抗加齢に関係しているということが科学的にわかっていますが、これも「あいだ」なんですね。細菌はわれわれの腸の中にすんでいるわけで、彼らとわれわれは共生関係にある。いわばペットを飼っているようなものです。ペットを飼っている人が、ペットをかわいがっているとき、飼い主は幸せを感じているのではないでしょうか。ストレスが和らいで、柔らかな、いい気分になっていると思いませんか？そういうときは、実際、“幸せホルモン”と呼ばれるオキシトシンが脳から分泌されているわけです。腸内細菌をペットのようにかわいがる腸内細菌も同じです。腸内細菌をかわいがってあげればいいんです。ペットにするのと同じように、腸内細菌が喜ぶようなことをする。具体的に言えば、彼らが好きな食物繊維をたくさん取る、いつも同じものでは飽きるでしょうから、バラエティーに富んだ食材を食べる、バランスよく規則正しく食事を取る、といったことです。すると、彼らはホルモンやサイトカインを介してわれわれが幸せを感じるように働きかけてくれるのです。幸せを感じるメカニズムも、そういうふうに物質レベルで科学的に説明できるようになってきています。今年の学会では、特別講演として、マーティン・J・ブレイザー先生を招き、腸内細菌とアンチエイジングについて話していただきます。微生物学の世界的権威であり、彼の話が日本で生で聞けるというのは本当にすごいことです。私自身、とても楽しみにしています。ほかの目玉としては、Presidential Symposium で「スマートシティ」「ロボット」「AIとビッグデータ」「美しさ」という4つのテーマを設定しました。ロボットやAIで高齢者をどう介護するか、といった話ではなく、これからロボットやAIがわれわれの生活にどんどん入ってきたとき、人間の健康、幸福感、エイジングがどう変化していくのか？そういうもっと大きな枠組みでディスカッションしていただくようにシンポジストの先生方にはお願いしています。それではもう「医学会」ではないじゃないか、と言われそうですが、最初にお話ししたように、アンチエイジングは今そのくらい大きな動きがある、エキサイティングな分野なのです。加齢というのはそもそも誰にとっても身近な問題でもありますから、医療に関わるすべての人に興味を持ってもらえればと思っています。メッセージ（動画）

オリジナルニュースエンドセリン受容体拮抗薬の糖尿病性腎症への効果は？：SONAR試験／国際腎臓学会(2019/4/18掲載)　糖尿病腎症の治療において血糖のコントロールは基本であるが、同時に血圧や脂質、体重などを適切に管理することも重要である。そして早期の糖尿病腎症であれば多面的かつ厳格な管理により腎症の進展を抑制することが示されている。ただひとたび腎障害が進行すると、集約的な治療を行っても腎不全への進展を阻止することが難しい。　今年4月に開催された国際腎臓学会（ISN-WCN 2019）において、SGLT2阻害薬カナグリフロジンが顕性アルブミン尿を呈する糖尿病腎症患者の腎アウトカムを有意に改善するという結果（CREDENCE試験）が報告され注目を集めている。実はこの学会でもう1つ、糖尿病腎症に対する薬物療法の試験結果（SONAR試験）が発表された。この試験も顕性腎症患者を対象としており、エンドセリン受容体拮抗薬atrasentanの有効性と安全性が検討された。　この試験の特徴は、試験デザインが通常の二重盲検法ではなく、まず本試験の前に6週間atrasentanの投与を行い（著者らはこの期間を“enrichment period”と称している）、アルブミン尿が30％以上低下し、かつ体液貯留の認められなかった症例（“responders”）を選び出し、それから2群に分けて試験を開始している点である。　エンドセリン受容体拮抗薬はアルブミン尿減少効果や血圧低下作用と同時にナトリウム貯留作用がある。以前に糖尿病患者を対象とした別のエンドセリン受容体拮抗薬の試験で体液貯留により心不全が増加したため、その反省を踏まえ副作用を回避しつつ効果を最大限に発揮させるためにこれまでの臨床試験にはなかった試験デザインになっている。　中央値2.2年の観察期間で、主要評価項目の「クレアチニンの2倍化あるいは末期腎不全への移行」はプラセボ群と比較しatrasentan群で有意に抑制されたが、それに寄与したのはクレアチニンの2倍化であった。またatrasentan群で末期腎不全への移行や心血管イベントの抑制は認められなかった。懸念される有害事象の心不全はプラセボ群とatrasentan群とで有意差はなかったが、体液貯留と貧血はatrasentan群で有意な増加を認めた。　本試験前に6週間atrasentanを投与された症例の約35％が“non-responders”であった点を踏まえると、糖尿病腎症患者すべてがこの薬剤の適応とはならないだろう。もしエンドセリン受容体拮抗薬を糖尿病腎症患者に投与するならば、著者らが行ったように投与開始初期の蛋白尿の減少効果を確認し、継続か中止を判断するのが妥当と思われる。また継続投与する際には体液貯留の出現や貧血の進行に注意し、場合によっては利尿薬を追加・増量する必要があると考えられる。　エンドセリン受容体拮抗薬の効果が期待できる症例の選択方法や、適正な使用方法についてはさらに検証する余地があると思われるので、今後の検討に注目したい。

　健康日本21の第2次の栄養目標では、平成34年度の食塩摂取量を8g（平成22年 10.6g）に定めている。カリウムについては個別の目標は採用せず、野菜・果物摂取量が設定されている。世界保健機関（WHO）のガイドラインでは、1日の栄養摂取量として、ナトリウムは2.0g未満に制限を、カリウムは3.5g以上摂取を推奨している。いずれの目標も、ナトリウム過剰摂取やカリウム摂取不足が、健康・長寿にマイナス要因に働くという認識については一致している。カナダ・マックマスター大学のMartin O'Donnell氏らが行った調査（PURE研究）の結果は、現実が必ずしも理想どおりではないことを示している。　社会的要因によるバイアスを回避するために、18の高所得～低所得国の、都市部および農村部から、10万名にのぼる住民を対象にした。全死亡・主要心血管イベントをアウトカムにした解析によれば、ナトリウム摂取量についてJ字現象が再確認される一方、カリウム摂取量については、線形性に反比例する関係が認められた。本論文の骨子は、この関係性の再確認ではない。ナトリウム摂取量とカリウム摂取量とで、2次元にマトリックス化した解析では、健康日本21、WHOで、理想とされる「低ナトリウム・高カリウム」群に該当する住民が、全体のわずか0.002％しか認められないことが明らかになった。　本研究は、あるがままの実態を明らかにする観察研究であり、因果関係を明らかにするようなデザインではない。健康日本21、WHOが提唱する目標が、健康長寿をもたらすかどうかを判断することはできなかった。その実行可能性に疑義を呈する結果であった。多くの食品成分の中で、2種類の一価の陽イオン性の食品成分が、人類の健康に重大な寄与をするという事実は、あらためて食生活の重要さを再認識させる重みのある事実である。一方で、目標を達成する手段を提供せずに、理想を求めることの限界を赤裸々に示している点は興味深い。生活習慣という、第2の天性ともいえる行動を変容させる手段を提供することなくては、目標とする効果を見込むことはできない。

オリジナルニュースSGLT2阻害薬カナグリフロジンの腎保護作用が示される：CREDENCE試験／国際腎臓学会(2019/04/17掲載)本研究の概要　SGLT2阻害薬の腎保護作用を明らかにしたCREDENCE研究結果がNEJM誌に掲載された。この内容は、本年4月15日（メルボルン時間）にオーストラリアでの国際腎臓学会（ISN-WCN 2019）において発表された。これまでにSGLT2阻害薬の心血管イベントに対する有効性や副次的解析による腎保護作用は、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58の3つの大規模研究で示されてきた。本試験は、顕性腎症を有する糖尿病性腎臓病（Diabetic Kidney Disease：DKD）の症例に対して腎アウトカムを主要評価項目とし、その有効性を明らかにした大規模研究である。　対象としたDKD患者背景は67％が白人で、平均年齢は63.0歳、平均HbA1c 8.3％、平均BMI 31％、平均eGFR 56.2mL/min/1.73m2、また尿アルブミン・クレアチニン比（UACR）の中央値は927mg/gCrの顕性腎症を呈するDKD例であった。併用薬は、99.9％にRAS抑制薬、69％にスタチンが投与されていた。対象の4,401例はカナグリフロジン100mg/日群（2,202例）とプラセボ群（2,199例）にランダム化され、二重盲検法で追跡された。主要評価項目は「末期腎不全・血清クレアチニン（Cr）倍増・腎/心血管系死亡」の腎・心イベントである。2018年7月、中間解析の結果、主要評価項目発生数が事前に設定された基準に達したため、試験は早期中止となった。その結果、追跡期間中央値は2.62年（0.02～4.53年）である。主要評価項目発生率は、カナグリフロジン群：43.2/1,000例・年、プラセボ群：61.2/1,000例・年となり、カナグリフロジン群におけるハザード比（HR）は、0.70（95％信頼区間[CI]：0.59～0.82）の有意低値となった。カナグリフロジン群における主要評価項目抑制作用は、「年齢」、「性別」、「人種」に有意な影響を受けず、また試験開始時の「BMI」、「HbA1c」、「収縮期血圧」の高低にも影響は受けていなかった。「糖尿病罹患期間の長短」、「CV疾患」や「心不全既往」の有無も同様だった。副次評価項目の1つである腎イベントのみに限った「末期腎不全・血清Cr倍増・腎死」も、カナグリフロジン群における発生率は27.0/1,000例・年であり、40.4/1,000例・年のプラセボ群に比べ、HRは0.66の有意低値だった（95％CI：0.53～0.81）。また、サブグループ別解析では、HRはeGFRの低い群（30 to ＜60mL/min/1.73m2、全体の59％）、尿ACRの多い群（＞1,000、全体の46％）であり、進展したDKDでリスクが低値であった（Forest plotで有意差はなし）。同様に副次評価項目の1つである「CV死亡・心筋梗塞・脳卒中」（CVイベント）も、カナグリフロジン群におけるHRは0.80（95％CI：0.67～0.95）となり、プラセボ群よりも有意に低かった。なお、総死亡、あるいはCV死亡のリスクは、両群間に有意差を認めなかった。　有害事象のリスクに関しても、プラセボ群と比較した「全有害事象」のHRは0.87（95％CI：0.82～0.93）であり、「重篤な有害事象」に限っても、0.87（95％CI：0.79～0.97）とカナグリフロジン群で有意に低かった。また、「下肢切断」のリスクに関しては、発生率はカナグリフロジン群：12.3/1,000例・年で、プラセボ群：11.2/1,000例・年との間に有意なリスク差は認めなかった（HR：1.11、95％CI：0.79～1.56）。また、「骨折」の発生リスクにも、両群間に有意差はなかった。CREDENCE：何が新しいか？　SGLT2阻害薬が心血管イベントを減少させるだけではなく、腎保護作用があることは、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58においても、すでに明らかにされている。本試験の新規性は、「中等度に腎機能低下した顕性腎症を呈するDKD患者においてもSGLT2阻害薬の腎保護が確認された」との点に集約される。たとえば、EMPA-REG OUTCOME試験においてはeGFRが60mL/min/1.73m2以下の症例は26％でRAS抑制薬は81％に使用されていたが、CREDENCEにおいては59％の症例がeGFR 60mL/min/1.73m2と腎機能低下例が多い背景であった。従来、SGLT2阻害薬は、eGFRを急激に低下させるため腎機能悪化に注意する、eGFR低下例では尿糖排泄も減少するため使用の意義は低い、とされてきた。CREDENCEの結果は、DKDで腎機能が中等度に低下し慢性腎不全と診断される症例において早めにSGLT2阻害薬を開始すると長期予後改善が期待される、と解釈される。CREDENCEの結果を実臨床にどう生かす　SGLT2阻害薬が登場する前には、腎保護作用のエビデンスが知られる唯一の薬剤は、RAS抑制薬であるACE阻害薬（Lewis研究）とARB（RENAAL研究とIDNT研究）であった。CREDENCEの結果から、糖尿病治療薬では初めてSGLT2阻害薬が腎機能低下例においても腎機能保護作用が期待されることが示唆された。　SGLT2阻害薬の薬理学的作用機序は、腎尿細管のSGLT2輸送系の抑制によるNa利尿と尿糖排泄である。本剤は、DKDに対してのTubulo-glomerular Feedback改善作用や腎間質うっ血の改善効果は、他の糖尿病薬や利尿薬とはまったく異質のものであり、Glomerulopathy（糸球体障害）のみならずTubulopathy（尿細管障害）やVasculopathy（血管障害）の改善などで複合的に腎保護に寄与すると考えられる。　さて、CREDENCEの結果を受け、実臨床において、腎機能が低下したDKDにおいてSGLT2阻害薬を使用する医家が増えるものと予想される。しかし、現状では腎機能低下例での安全性が完全に払拭されているわけではない。本研究の患者背景は、大多数が60代、白人優位、高度肥満者、腎機能は約半数でeGFRが60mL/min/1.73m2以上に保たれている患者での成績であり、中等度以上の腎機能低下例や高齢者ではやはり十分な配慮が必要となる。一般に、SGLT2阻害薬有効例は、食塩感受性やインスリン感受性の高い患者群と想定される。わが国に多い2型糖尿病患者群は、中高年、肥満傾向、比較的良好な腎機能、食塩摂取過剰、などの傾向があることから、本剤に対する効果は大いに期待される。一方、現時点ではCREDENCEの結果をDKD患者に普遍的に適応するのは、いまだ議論が必要である。日本糖尿病学会の「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」（2016年）においては、同剤の適正使用に対して慎重になるべきとの警鐘を鳴らしている。とくに75歳以上の高齢者においては、脱水、腎機能悪化、血圧低下、低血糖、尿路感染、また、利尿薬併用例、ケトアシドーシス、シックデイ、などに注意して慎重に薬剤選択することが肝要であるとしている。結局、本邦においてSGLT2阻害薬の腎機能低下例における今後の評価は、各医家の実臨床における経験に裏付けされることが必要と思われる。

1 疾患概要■ 概念・定義家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）は、代表的な遺伝性全身性アミロイドーシスである1,2）。組織の細胞外に沈着したアミロイドは、コンゴレッド染色で橙赤色に染まり、偏光顕微鏡下でアップルグリーンの複屈折を生じる。電子顕微鏡で観察すると、直径8～15nmの枝分かれのない線維状の構造物として観察される。現在までに、36種類以上の蛋白質がヒトの体内でアミロイド沈着を形成する蛋白質として同定されている3）。FAPを生じるアミロイド前駆蛋白質として、トランスサイレチン（TTR）、ゲルソリン、アポリポ蛋白質A-Iが知られているが、大部分のFAP患者は、TTRの遺伝子変異によるため、以下はTTRを原因とするFAP（TTR-FAP）に関して概説する。近年、国際アミロイドーシス学会は、TTR-FAPに代わる病名として「遺伝性TTR（ATTRv）アミロイドーシス」の使用を推奨しているが3）、わが国ではFAPの病名が現在も使用される場合が多いため、本稿ではFAPの病名を用いて概説する。本疾患の原因分子であるTTRは、主に肝臓から産生され血中に分泌される血清蛋白質である。その他のTTR産生部位として、脳脈絡叢、眼の網膜色素上皮、膵臓ランゲルハンス島のα細胞が知られている。血中に分泌された本蛋白質は、127個のアミノ酸から構成されるが、豊富なβシート構造を持つことにより、アミロイド線維を形成しやすいと考えられている。TTR遺伝子には150種類以上の変異型が報告されており、その大部分がFAPの病原性変異として同定されてきた。TTRの30番目のアミノ酸であるバリンがメチオニンに変異するVal30Met型が、最も高頻度に認められる1,2）。生体内では、通常TTRは四量体として機能し、四量体の中心部には1分子のサイロキシン（T4）が強く結合し、T4の運搬を担っている。また、TTRはレチノール結合蛋白質との結合を介して、ビタミンAの輸送も担っている。■ 疫学以前はFAP ATTR Val30Metの大きな家系が、ポルトガル、スウェーデン、日本（熊本県と長野県）に限局して存在すると考えられていたが、近年、世界各国からFAP ATTR Val30Met患者の存在が確認されている1,2）。また、明確な家族歴がなく高齢発症のFAP が日本各地から報告されており4）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（CIDP）、糖尿病性ニューロパチー、手根管症候群、腰部脊柱管狭窄症などの非遺伝性末梢神経障害の鑑別疾患として本症を考えることが重要である。スウェーデンでは、FAP ATTR Val30Met遺伝子保因者の3～10％しか発症しないことが知られているが、わが国においても、TTR遺伝子に変異を持ちながら、終生FAPを発症しない症例も存在する。Val30Met以外の変異型TTRによるFAPもわが国から多く報告されている（図1）。わが国の疫学調査の結果では、国内の推定患者数は約600人であるが、的確に診断されていない症例が多く存在する可能性がある。画像を拡大する■ 病因TTRに遺伝子変異が生じると、TTR四量体が不安定化し、単量体へと解離することが、アミロイド形成過程に重要であると、in vitroの研究で示されている。しかし、アミロイドがなぜ特定の部位に沈着するのか、どのように細胞や臓器の機能を障害するのかは、明らかにされていない。アミロイド線維を形成するTTRの一部は断片化されており、アミロイド線維形成への関与が議論されている。■ 症状1）神経症状末梢神経障害は、軸索障害が主体で神経軸索が細胞体より最も遠い両下肢遠位部の症状が初発症状となる場合が多い。また、神経症状は一般に自律神経、感覚（温痛覚低下）、運動（両側末梢優位）の順で症状が出現することが多い。これは、アミロイド沈着により小径無髄線維から大径有髄線維の順に障害が進行するためと考えられている。病初期には、下肢末梢部である足首以下で、温痛覚の低下を認めるが触覚は正常である解離性感覚障害を認める場合が多い。温痛覚障害のため、足の火傷や怪我に患者本人が気付かない場合がある。筋萎縮、筋力低下など運動神経障害は、感覚障害より2～3年遅れて出現する場合が多いが、まれに運動神経障害が主体で感覚障害が軽い症例もある。進行期には、高度の末梢神経障害による四肢の感覚障害と筋力低下や呼吸筋麻痺などを呈する。アミロイド沈着による手根管症候群を呈する場合がある。とくに家族歴が明らかでない症例では、病初期にCIDP、糖尿病性ニューロパチー、腰部脊柱管狭窄症などと誤診されることが多く、注意が必要である。症例によっては、脳髄膜や脳血管のアミロイド沈着による意識障害や脳出血など中枢神経症候を呈する場合がある。2）消化器症状重度の交代性下痢便秘や嘔気などの消化管症状が出現する。末期には持続性の下痢となり、吸収障害や蛋白質の漏出も生じる。3）循環器系障害早期より自律神経障害による起立性低血圧や、アミロイド沈着による房室ブロック、洞不全症候群、心房細動などの不整脈が生じる。心筋へのアミロイド沈着により心不全を生じ、心室の拡張障害が収縮障害に先行すると考えられている。TTR変異型により心症候が主体で、末梢神経障害が目立たないタイプがある。4）眼症状変異型TTRは肝臓のみならず網膜からも産生されており、アミロイド沈着による硝子体混濁はFAP患者に多く認められる。硝子体混濁が本症の初発症状である症例もある。前眼部へのアミロイド沈着による緑内障を来し、進行すると失明の原因となる。また、涙液分泌低下によるドライアイも生じる。5）腎障害アミロイド沈着によるネフローゼ症候群や腎不全を呈するが、症例によりその程度は異なる。病初期には目立たない場合が多い。■ 分類TTR変異型により症候が異なる場合がある。アミロイドポリニューロパチー（末梢神経障害）が主体となるタイプ（Val30Metなど）、心アミロイドーシスにより不整脈や心不全が主体となるタイプ（Ser50Ile、Thr60Alaなど）、脳髄膜・眼アミロイドーシスにより一過性の意識障害や脳出血、白内障や緑内障が強く生じるタイプ（Ala25Thr、Tyr114Cysなど）がある。また、同じATTR Val30Metを持つFAP患者でも、ポルトガルでは若年発症（20～30代で発症）が多く、スウェーデンでは高齢発症（50歳以降）が多い。わが国でも、本疾患の集積地である熊本や長野のFAP患者は若年発症が多いが、他の地域では高齢発症で家族歴が確認できない症例が多く、70歳以降の発症も少なくない。■ 予後未治療の場合は、発症からの平均余命は若年発症のFAP ATTR Val30Metは約10～15年1)、高齢発症のFAP ATTR Val30Metは約7年4)である。進行期には、呼吸筋麻痺、重度の起立性低血圧、心不全、致死的な不整脈、ネフローゼ症候群、腎不全、蛋白漏出性胃腸症、重度の緑内障などを呈する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）本症の診断基準を表に示す。病初期に各治療法の効果が高いため、早期診断、早期治療が重要である。臨床症候や各種の臨床検査により本症が疑われる場合には、生検によりアミロイド沈着を検索すること、および専門施設に依頼し、免疫組織化学染色や質量分析法でTTRがアミロイドの構成成分であることを確認する必要がある（図2）。生検部位は、侵襲度の比較的低い消化管（胃、十二指腸、直腸）、腹壁脂肪、口唇の唾液腺、皮膚などが選択されるが、病初期にはアミロイド沈着が検出されない場合もある。本症の疑いが強い場合は、繰り返し複数部位からの生検を行うことが重要である。また、前述の部位からアミロイド沈着が確認できない場合は、障害臓器である末梢神経や心筋からの生検も考慮する必要がある。TTRがアミロイド原因蛋白質として同定された場合は、野生型TTRが非遺伝性に生じる老人性全身性アミロイドーシス（SSA）（野生型TTR［ATTRwt］アミロイドーシス）との鑑別のため、遺伝子検査や血液中TTRの質量分析によりTTR変異の解析を必ず行う（図3）。画像を拡大する画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）FAPに対する治療は、近年、劇的に進歩している。長く実施されてきた肝移植療法に加えて、TTR四量体の安定化剤であるタファミジス（商品名: ビンダケル）が、国内でも2013年9月に希少疾病用医薬品として承認され、現在、本疾患に対し広く使用されている。また、核酸医薬によるTTR gene silencing療法の国際的な臨床試験が終了し、良好な結果が得られている。図4にFAPに対する治療法を研究中のものを含めて示した。画像を拡大する■ 肝移植療法本疾患の病原蛋白質である変異型TTRの95％以上が肝臓で産生されていることから、1990年にスウェーデンで本疾患に対する治療法として肝移植が初めて行われ、その有効性が示されてきた5）。FAP患者の血液中の変異型TTRは、正常肝が移植された後に速やかに検出感度以下まで低下する。しかし、肝移植で本疾患が完全に治癒するわけではなく、末梢神経障害を含めて、症候の大部分は移植後も残存する。また、発症から長期間経過し、病態が進行した症例や、高齢患者、BMIが低値（低栄養状態）であると、移植後の予後が不良であるため、肝移植が実施できない場合も少なくない。そして、症例によっては、肝移植後も症候（とくに心アミロイドーシス）が進行するケースもある。眼の網膜色素上皮細胞や脳脈絡叢からは、肝移植後も継続して変異型TTRが産生され続けているため、眼や脳・脊髄では、肝移植後も変異型TTRによるアミロイドが形成され、症候も悪化する症例が報告されている。他の治療法が開発されたことにより、本症に対する肝移植の実施数は減少傾向にある。■ TTR四量体安定化剤（タファミジス）TTR四量体が不安定となり単量体へと解離することが、TTRのアミロイド形成過程に重要な過程と考えられている。TTR四量体の安定化作用を持つ薬剤が、本症の新たな治療薬として研究開発されてきた。非ステロイド系抗炎症薬の1つであるジフルニサルなどにTTR四量体の安定化作用が確認され、本症の末梢神経障害に対する進行抑制効果が確認された6）。ジフルニサルには、非ステロイド系抗炎症薬が元来持つCOX阻害作用があり、腎障害などの副作用が出現する可能性が想定されたため、COX阻害作用を持たずにTTR四量体のより強い安定化作用を示す新規化合物としてタファミジスが新たに開発された。本薬剤の国際的な臨床治験が実施され、生体内でもTTR四量体を安定する作用が確認されるとともに、末梢神経障害の進行を抑制する効果が確認されている7)。また、心症候に対する効果も報告された8)。わが国では2013年9月に本症による末梢神経障害の進行抑制目的で承認されている。■ 核酸医薬（TTR gene silencing療法）9, 10)Small interfering RNA（siRNA）9) やアンチセンスオリゴ（ASO）10) を用いて、肝臓におけるTTRの発現抑制を目的としたgene silencing療法の開発が行われ、強いTTR発現抑制効果と良好な治療効果が確認されている9, 10)。これらのgene silencing療法では、変異型TTRに加えて、野生型TTRの発現抑制も標的としている。これらの治療法は、今後、本疾患に対する標準的な治療法となることが期待されている。■ その他の研究段階の治療法前述のごとく、肝移植療法の実施やTTR四量体安定化剤の臨床応用、gene silencing療法によるTTR発現抑制法の開発など、本疾患に対する治療法は近年急激に発展しているが、いずれもアミロイド原因蛋白質であるTTRの発現抑制および安定化を標的としており、沈着したアミロイドを除去する治療法は確立していない。さらなる治療法の改善を目指して、図4に示した方法をはじめとした多くの治療法の開発が精力的に行われている。■ 対症療法本症では、心伝導障害の進行は必発であるため、I度房室ブロックの段階でペースメーカーの植え込みを考慮する場合がある。致死的な不整脈が発生する場合には、植込み型除細動器を積極的に検討する必要がある。起立性低血圧に対して、弾性ストッキングや腹帯の使用を考慮する。手根管症候群に対しては、手術療法を考慮する。眼アミロイドーシスによる白内障や緑内障に対しても手術療法が必要となる。そのほかにも、自律神経症状や消化管症状、心不全などに対して内服薬による対症療法を試みるが、十分な効果が得られない場合が少なくない。4 今後の展望肝移植療法がFAPに対して実施され始めて28年以上が経過し、その有効性とともに治療法としての限界や関連する問題点が明らかになってきた。TTR四量体の安定化剤が臨床応用され、広く使用されるにつれて、本症に対する肝移植実施数は減少傾向にある。また、肝臓でのTTR発現抑制を目的とした核酸医薬によるgene silencing療法の臨床治験で良好な結果が得られ、わが国でも承認が待ち望まれる。これらの治療法の長期的な効果に関しては、まだ不明な点が多く残されているため、長期予後に関する調査が必要である。さらに、すでに組織に沈着したアミロイド線維を除去できる根治療法の研究開発が必要である。5 主たる診療科脳神経内科、循環器内科、眼科、移植外科、消化器内科、腎臓内科、整形外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報家族性アミロイドポリニューロパチーの診療ガイドライン（日本神経学会）（医療従事者向け診療情報）難病情報センター:全身性アミロイドーシス（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）熊本大学　大学院生命科学研究部　脳神経内科学分野（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）熊本大学　医学部附属病院　アミロイドーシス診療センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）信州大学　医学部第3内科　アミロイドーシス診断支援サービス（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）GeneReviews（Pub Med）（医療従事者向けの診療、研究のまとまった情報）GeneReviews（日本語版）（医療従事者向けの診療、研究のまとまった情報）FAP WTR（FAPに対する肝移植に関する国際的レジストリ）（医療従事者向けの診療、研究のまとまった情報）THAOS（TTRアミロイドーシスの自然経過に関する国際的調査）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）The Registry of Mutations of Amyloid Proteins（TTR変異の国際的レジストリ）（医療従事者向けの研究情報）OMIM（医療従事者向けの診療・研究のレビュー情報）日本アミロイドーシス学会（医療従事者向けの研究情報）国際アミロイドーシス学会（ISA）（医療従事者向けの研究情報）厚生労働省　難治性疾患政策研究事業「アミロイドーシスに関する調査研究」班（医療従事者向けの研究情報）患者会情報道しるべの会　second step　あゆみ　ブログ（患者のブログ）1）Ando Y, et al. Arch Neurol. 2005;62:1057-1062.2）Ueda M, et al. Transl Neurodegener. 2014;3:19.3）Benson MD, et al. Amyloid. 2019 [Epub ahead of print]4）Koike H, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;83:152-158.5）Yamashita T, et al. Neurology. 2012;78:637-643.6）Berk JL, et al. JAMA. 2013;310:2658-2667.7）Coelho T, et al. Neurology. 2012;79:785-982.8）Maurer MS, et al. N Engl J Med, 2018;379:1007-1016.9）Adams D, et al. N Engl J Med. 2018;379:11-21.10）Benson MD, et al. N Engl J Med. 2018;379:22-31.公開履歴初回2013年08月08日更新2019年04月23日