今年ノーベル生理学・医学賞を受賞した「低酸素応答の仕組みの解明」の研究を基に、各社で低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素（HIF-PH）阻害薬の開発が進められている。その1つであるvadadustat（MT-6548）は、田辺三菱製薬がアケビア社から導入した1日1回経口投与のHIF-PH阻害薬で、今年7月に腎性貧血を適応症として厚生労働省に承認申請している。今月、ワシントンで開催された米国腎臓学会腎臓週間（11月5～10日）で、本剤の保存期および血液透析期の腎性貧血患者に対する国内第III相臨床試験の結果が発表された。vadadustatの有効性は保存期・血液透析期とも52週まで維持　発表された試験は、HIF-PH阻害薬のvadadustatを保存期の腎性貧血患者304例に52週間投与した無作為化非盲検実薬対照第III相試験と、血液透析中の腎性貧血患者323例に52週間投与した無作為化二重盲検実薬対照第III相試験で、対照はどちらも赤血球造血刺激因子製剤（ESA）のダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）製剤である。　両試験とも、20週および24週の平均ヘモグロビン濃度は、vadadustat群がダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）製剤群に対して非劣性を示した。さらに、24週以降52週までヘモグロビン濃度は安定して推移し、保存期および血液透析期の腎性貧血患者においてvadadustatの有効性が52週まで維持することが確認された。また、vadadustat群ではベースラインに対してヘプシジンの低下がみられ、鉄代謝を改善させることが示唆された。安全性については、これまで報告されているvadadustat の安全性プロファイルと大きく異なる傾向はみられなかった。

結果概要ここ数年、過去最大規模の流行を繰り返すインフルエンザだが、今年は早くも流行が始まっている。現場での診療方針はどのような傾向にあるのだろうか。ケアネットでは先月、会員医師を対象に「今シーズンのインフルエンザ診療について」のアンケートを行い、325人から回答を得た。アンケートでは、早期流行の実感、迅速診断キットの使用頻度、抗インフルエンザウイルス薬の処方頻度、外来での抗インフル薬の選択について答えていただいた。主な結果は、以下のとおり。6割超の医師が、インフルエンザの早期流行を実感している約8割の医師が、迅速診断キットと抗インフル薬をほぼ全例に使用最も処方頻度が高い抗インフル薬はオセルタミビル、次いでザナミビル集計結果の詳細と、寄せられたご意見を以下にまとめた。62％の医師が、早期流行を実感している厚生労働省により、例年より早期の流行開始が報告されたが、実臨床ではどう感じているのだろうか。アンケート回答の結果を見ると、62％の医師がインフルエンザの早期流行を「実感している」と答えた。早期流行は、臨床現場の感覚ともおおむね一致していることが示された。迅速診断キットはほぼ全例に使用されるが、「不要」という意見も「外来でのインフルエンザ診断に、どのくらい迅速診断キットを使用しますか」という設問に対しては、「インフルエンザが疑われる患者のほぼ全員に使用する」と答えた医師が78％に上った。次いで、「ほかの重篤疾患との鑑別など、必要性が高い場合のみ使用する」（13％）、「患者から希望があった場合のみ使用する」（7％）、という結果だった。迅速診断キットについて、日本医師会は「検査は必ずしも全例に実施する必要はない」との見解1）を示しているが、現場に広く受け入れられるには時間がかかりそうだ。インフルエンザのほぼ全例に抗インフル薬が処方次に、「抗インフル薬の外来処方についてお聞かせください」という問いに対し、77％の医師が「発症後48時間以内と想定される患者のほとんどに、抗インフル薬を処方する」と答えた。「高リスク患者には抗インフル薬を処方するが、低リスク患者にはなるべく処方しない」は17％、「抗インフル薬は基本的に処方しない」は5％だった。オセルタミビルの次に多いのはザナミビル薬剤選択に関しては、オセルタミビル（商品名：タミフル）が最も多く61％、次いでザナミビル（同：リレンザ）22％、ラニナミビル（同：イナビル）7％、バロキサビル（同：ゾフルーザ）6％、ペラミビル（同：ラピアクタ）1％という回答結果となった。「処方しない」と答えた医師は3％に留まった。2018年に10代への使用制限が解除され、経口投与かつ剤形選択ができるオセルタミビルを第1候補とする医師が多いと考えられる。高リスク患者にはペラミビル、インフル疑い・48時間経過例には麻黄湯かさらに、「前問で選択した薬剤以外の抗インフル薬を処方するのは、どのような場合ですか？」という記述形式の設問に対しては、「年齢（小児・高齢者など）」、「経口/吸入の可否」、「予防投与の場合」、「妊娠の有無」、「患者アドヒアランス」、「アレルギーや副作用などの既往歴」、「患者負担（経済面）」など、患者の希望や状況によって、処方を調整しているという声が多数寄せられた。また、入院症例や重症例などの高リスク群には、ペラミビルを処方するという意見が多かった。このほか、アンケートの選択肢にはなかったが、麻黄湯を積極的に使うという意見も見られた。全身状態が安定している人や理解がしっかりしている人には説明後、麻黄湯を処方することがある。（小児科・40代・岡山県）症状が強い症例には麻黄湯を併用している。周囲の発生状況を確認している。（内科・50代・高知県）偽陰性を疑う場合は麻黄湯を使う。（内科・50代・京都府）48時間以上経過した場合は麻黄湯を選択する。（循環器内科・60代・埼玉県）耐性ウイルスや、全例における薬物治療に対する懸念の声も最後に、日頃のインフルエンザ診療で取り組んでいる工夫や、困っている点について尋ねたところ、さまざまな意見が寄せられたので、その中から一部を抜粋して紹介する。診療での工夫に関しては、30～40代の医師による意見が目立った。不要な抗インフル薬の処方は減らすよう、心掛けている。（呼吸器内科・30代・大分県）小児症例では危険度が高いと判断し、小児科に受診を勧めている。（内科・40代・大阪府）今年は院内発生があり、感染拡大予防に努めている。（消化器内科・30代・広島県）一方、困っている点に関しては、耐性ウイルスを気にする声が多かった。12歳以下の小児ではザナミビル吸入やオセルタミビルを投与する方針である。（循環器内科・60代・福岡県）耐性ウイルスが疑われ、いったん解熱した患者が再発熱した場合の対応に困る。（消化器内科・50代・愛知県）耐性を気にするが、どちらかというと皆さんが苦しいのを少しでも和らげたいと思うので、効果が出るものを処方したい。（内科・50代・長野県）さらに、抗インフル薬を使用した薬物治療については、疑問の声も挙がった。本当に全症例に抗インフル薬が必要か疑問に思っている。対症療法の方が免疫獲得できていいような気もする。（その他・50代・静岡県）軽症インフルエンザの扱いには疑問を感じることもある。（放射線科・40代・京都府）インフルエンザ診療における情報は、治療薬の選択肢が増えたり、使用上の注意が改訂されたりと、シーズンを問わず更新されている。今年の流行ピークが訪れる前に、最新の情報を確認して、万全の体制で臨みたいところだ。アンケート概要タイトル今シーズンのインフルエンザ診療についてお聞かせください実施日2019年10月28～11月3日調査方法インターネット対象ケアネット会員医師（有効回答数：325人）【分類詳細】内科系：内科、神経内科、循環器内科、消化器内科、血液内科、呼吸器内科、糖尿病・代謝・内分泌内科、腎臓内科、感染症内科、心療内科、総合診療科外科系：外科、整形外科、消化器外科、形成外科、脳神経外科、心臓血管外科、呼吸器外科、乳腺外科その他：小児科、精神科、放射線科、耳鼻咽喉科、リハビリテーション科、眼科、皮膚科、産婦人科、泌尿器科、麻酔科、救急科、腫瘍科、臨床研修医アンケート調査にご協力いただき、ありがとうございました。参考1）インフルエンザ診療で不要なこと：医師会の見解今季インフルエンザ治療のポイントとは？東京都でインフルエンザ流行開始、昨年比で3ヵ月早くゾフルーザに低感受性の変異株に関する調査結果ゾフルーザに「使用上の注意」の改訂指示

　高LDL血症および高血圧は冠動脈疾患の確立された危険因子である。本研究では、英国のバイオバンクに登録された43万8,952人の対象者のデータを用いて、低LDLコレステロール血症と関連するgenetic variantsが多い対象者と低収縮期血圧と関連するgenetic variantsが多い対象者を評価し、これらのgenetic variantsが、独立して、相加的に冠動脈疾患発症リスク低値と関連していたことを報告していた。これらのgenetic variantsの数が増えるにつれて連続的に冠動脈疾患発症リスクは低くなっていた。同様の関連は虚血性脳梗塞においても認められていた。　本研究では、低LDLコレステロール血症や低収縮期血圧と関連するgenetic variantsが少ない（つまりLDLコレステロールや収縮期血圧が高くなりやすい）対象者において、治療によるLDLコレステロールや収縮期血圧の低下度に影響を与えるかどうかは不明である。また、これらのgenetic variantsの有無によって、LDLや血圧の治療薬の選択や目標レベルを変えるかどうかも今後の課題である。サブグループ解析において、低LDL血症になりやすいgenetic variantsと低収縮期血圧になりやすいgenetic variantsの両方を持つ対象者の冠動脈疾患リスク低下度は、喫煙や肥満によって減少していた。有利なgenetic variantsの有無にかかわらず、喫煙や肥満といった治療可能な危険因子を改善することが重要であることは変わりないと思われる。

　腎ネフロンは、高度に分化した組織であり、ヒトの水・電解質の恒常性の維持に重要な働きをしている。ナトリウムの出納についての恒常性の維持機構が発達しており、尿細管の各セグメントごとに、特徴的なナトリウムトランスポーターが発現している。ナトリウムイオンは、原尿中にろ過されたのち、各セグメントのナトリウムトランスポーターにより再吸収される。NHE1（Sodiumu-Hydrogen-Exchanger）は、近位尿細管のapical membrane（頂端側）に発現し、Naイオンと、Hイオンの交換に関与している。ヘンレのループ（loop of Henle）には、NKCC：Na+-Cl--K+共輸送体が発現しており、ループ利尿薬であるフロセミドが特異的な阻害薬である。遠位尿細管の近位部（proximal DCT）には、サイアザイド感受性NCCT：Na+-Cl-共輸送体が、そして遠位部では、上皮性ナトリウムチャネル（ENaC）が、ナトリウムイオンの再吸収を行っている。　ENaCの局在する、遠位尿細管遠位部（distal DCT）～結合尿細管（CNT）～皮質集合管（CCD）は、アルドステロンの核内受容体であるMR（mineralocorticoid receptor）と、コルチゾールの代謝酵素である11βHSD2が発現している。MRは、コルチゾールに強い親和性があり、11βHSD2のない上皮細胞では、アルドステロンと結合することができない。ENaCが発現している腎尿細管を、ASDN（aldosterone-sensitive distal nephron）と総称し、アルドステロンはASDNに働いて、さまざまな遺伝子の発現を調整している（AIP：aldosterone-inducible protein）。ENaCはAIPの代表的なタンパク質であるが、アルドステロンはROMK（renal outer medullary potassium channel）というカリウムチャネルの発現も制御している。　アルドステロン拮抗薬を投与するとENaCを抑制することで、ナトリウム再吸収量を抑制し、降圧を得ることができるが、ROMKをも抑制してしまうために、カリウムイオンの分泌も抑制されてしまう。これが、アルドステロン拮抗薬による、高カリウム血症の機序であると考えられている。高カリウム血症は、致死的な不整脈の誘因になることから、アルドステロン拮抗薬の内服には、細心の注意が必要である。いわばアルドステロン拮抗薬の死角ともいえる副作用である。　米国・インディアナ大学のRajiv Agarwal氏らが、10ヵ国62外来医療センターを通じて行った第II相の国際多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験は、こうした背景のもとに計画された。CKDを合併した治療抵抗性高血圧症に、アルドステロン拮抗薬と共に、ナトリウムを含まない陽イオン結合非吸着性ポリマーであるpatiromerを併用し、服薬継続率を比較検討した。　結果は、patiromer併用群で、期待どおりに服薬継続率が高率であった。アルドステロン拮抗薬の降圧作用は、ENaCの抑制だけではないが、ENaCを直接制御する薬物による降圧治療が可能であれば、このような変則的な薬物治療も必要ないのかもしれない。

第14回　高齢糖尿病患者の動脈硬化、介入や治療強化のタイミングは？Q1 ABIだけで十分？ それとも他の検査も行うべき？頸動脈エコーや足関節上腕血圧比（ABI）は簡便であり、後述の通り冠動脈スクリーニングの意味もあるので、糖尿病の患者であれば一度は行っておくとよいと思います。頸動脈狭窄やABI低下はいずれも冠動脈疾患とよく合併します1)。頸動脈内膜剥離術（CEA）を行った頸動脈狭窄症例での冠動脈疾患合併は約40％みられるとの報告があります2)。ABI低下がなくても無症候頸動脈狭窄と冠動脈狭窄を呈する症例もあるので、やはり頸動脈エコーは行っておくべきでしょう。また頸動脈エコーを行うとQ2で述べる不安定プラークの有無を知ることができるので有意義です。Q2 頚動脈エコーの結果と治療法選択の判断について教えてくださいIMT肥厚がその後の心血管疾患の発症予測に使えることが知られていますが、軽度のIMT肥厚は糖尿病患者では高頻度で認められるため、これらの患者においては一般的な動脈硬化のリスク因子の介入を行っています。すなわち、禁煙の他、適切な血糖・血圧・脂質のコントロールです。この段階での抗血小板薬の投与は行いません。高度の肥厚があるものについては、冠動脈病変をスクリーニングしています（後述）。無症候頸動脈狭窄の患者への抗血小板薬の投与で、脳梗塞一次予防の介入エビデンスはありません。しかし観察研究では、≧50%あるいは≧70%狭窄のある患者で抗血小板薬投与が同側の脳卒中発症抑制に関連したという報告があり、2015年の脳卒中ガイドラインでも、中等度以上の無症候頸動脈狭窄では他の心血管疾患の併存や出血性合併症のリスクなどを総合的に評価した上で、必要に応じて抗血小板療法を考慮してよいとしています3)。われわれもこれに準じ、通常50%以上（NASCET法）の狭窄例では抗血小板薬を投与していることが多いです。一方、無症候頸動脈狭窄や高度のIMT肥厚は冠動脈疾患を合併していることが多いので、これらの症例では通常の12誘導心電図だけでなく、一度循環器内科を紹介し、心エコーの他、冠動脈CTや心筋シンチグラムなどを考慮しています（高齢者ではトレッドミルテストが困難なことが多いため）。2型糖尿病患者で冠動脈インターベンションやバイパス術を必要とするような、高度な冠動脈病変を伴う患者を検出するために適正なIMT最大値（Max IMT）のカットオフ値としては2.45mmという報告があり、参考になると思います4)。冠動脈病変が疑われれば、抗血小板薬（アスピリンやクロピドグレル）を投与する意義はさらに大きくなります。抗血小板薬による消化管出血リスクは年齢リスクとともに増加し、日本人では海外の報告より高いといわれます。胃十二指腸潰瘍の既往があるものや、NSAIDs投与中の患者ではとくに消化管出血に注意を払わなければなりません。冠動脈疾患をともなわない無症候頸動脈狭窄でとくに出血リスクが高いと考えられる症例には、患者に説明のうえ投与を行わないこともあります。あるいは出血リスクが低いといわれているシロスタゾールに変更することもありますが、頭痛や頻脈などの副作用がありえます。とくに頻脈には注意が必要で、うっ血性心不全患者には禁忌であり、冠動脈狭窄のある患者にも狭心症を起こすリスクがあることから慎重投与となっています。このため必ず冠動脈病変の評価を行ってから投与すべきと考えます。なお、すでに他の疾患で抗凝固薬を投与されているものでは、頸動脈狭窄に対しての抗血小板薬の投与は控えています。なお、無症候性の頸動脈狭窄が認知機能低下5)やフレイル6) に関連するという報告もみられます。これらの患者では認知機能やフレイルの評価を行っておくことが望ましいと考えられます。頚動脈エコー所見で低輝度のプラークは、粥腫に富んだ不安定プラークであり脳梗塞のリスクとなります7)。潰瘍形成や可動性のあるものもリスクが高いプラークです。このような不安定プラークが観察されれば、プラーク安定化作用のあるスタチンを積極的に投与しています。糖尿病治療薬については、頸動脈狭窄症のある患者に対し、とくに有効だというエビデンスをもつものはありません。SGLT2阻害薬は最近心血管イベントリスクを低下させるという報告がありますが、高齢者では脱水をきたすリスクがあるので、明らかな頸動脈狭窄症例には慎重に投与すべきと考えます。Q3 専門医への紹介のタイミングについて教えてください脳卒中ガイドラインでは高度無症候性狭窄の場合、CEAやその代替療法としての頸動脈ステント留置術（CAS）を考慮してよいとされています3)。脳神経外科に紹介し、手術になることは高齢者では少ないように思いますが、内科治療を十分行っていても狭窄が進展したり、不安定プラークが残存したりする症例などはCASを行うことが多くなっています。また、TIAなどの有症状症例で50%以上狭窄の症例では紹介しています。手術は高齢者のCEAやCASに熟練した施設で行うことが望まれます。最近、CEAやCASを行った症例において認知機能の改善が認められたという報告がみられており、エビデンスの蓄積が期待されます8)。末梢動脈疾患では跛行や安静時痛のある患者や、ABIの低下があり下肢造影CTを撮影して狭窄が疑われる場合に血管外科に紹介しています。腎機能が悪い患者については下肢動脈エコーや非造影MRAで代用することが多いですが、エコーは検査者の技量に左右されることが多く、またいずれの検査も造影CTよりは精度が劣ると考えられます。最近炭酸ガスを用い、造影剤を使用しない血管造影がありますが9) 、施行している施設は限られます。このような施設で検査を受けるか、透析導入のリスクを説明のうえ造影剤検査を行うか、しばらく内科治療で様子をみるかは、外科医と患者さんで相談のうえ、決めていただいています。 Q4 頚動脈エコー検査の頻度は？ 何歳まで検査を行うべき？頚動脈エコーのフォロー間隔についてのエビデンスはありませんが、われわれは通常1年に1回フォローしています。無症候の頸動脈狭窄や不安定プラークが出現した場合、内科治療の強化や冠動脈のスクリーニングの検討が必要と考えますので、80～90代でも冠動脈インターベンションを行う今日では、このような高齢の方でも評価を行っています。IMTは年齢とともに健常者でも肥厚しますが、平均IMTは90歳代でも1mmを超えないという報告もあり10)、高度の肥厚は異常と考えます。また上述のように、無症候頸動脈狭窄に対して内科治療を十分行っていても病変が進展した際には、外科医に紹介する判断の一助となります。一方、頸動脈狭窄あるいは冠動脈CTで石灰化がある方でも、すでにしっかり内科的治療が行われており、かつ冠動脈検査やインターベンションの希望がない場合は検査の頻度は減らしてもよいかもしれません。 1）Kawarada O. et al. Circ J .2003;67; 1003-1006. 2）Shimada T et al. J Neurosurg. 2005;103: 593-596.3）日本脳卒中学会. 脳卒中治療ガイドライン2015[追補2017対応].pp88-89.協和企画;2017.4）Irie Y, et al. Diabetes Care. 2013;36: 1327-1334.5）Dutra AP. Dement Neuropsychol. 2012;6:127-130.6）Newman AB, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001;56: M158–166.7）Polak JF, et al. Radiology. 1998;208: 649-654.8）Watanabe J, et al. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017;26:1297-1305.9）Merz CN, et al. Angiology. 2016;67:875-881.10）Homma S, et al. Stroke. 2001; 32: 830-335, 2001.

　日本アルコン株式会社（以下、日本アルコン）は10月25日、国内初承認の白内障治療向け老視矯正3焦点眼内レンズPanOptix®を発売。これは既存の多焦点眼内レンズ（2焦点）の見え方に中間距離での見やすさを加えたレンズで、“若い頃のような自然な見え方を追求したい”患者に対し、新たな選択肢となるよう開発された。　この発売に先駆け、日本アルコンは2019年10月17日にプレスセミナーを開催。ビッセン 宮島 弘子氏（東京歯科大学水道橋病院眼科 教授）が「最新白内障治療と適切な眼内レンズ選択のためのポイント」について解説した。日常の見え方と3焦点眼内レンズの特徴　人間の見え方は、近方（40cm：読書やスマートフォン使用などに適する）、中間（60cm：パソコンや料理などに適する）、遠方（5m以遠：テレビ視聴や運転、ゴルフなどのスポーツに適する）の3つに主に分類される。これまで日本で薬事承認を受けていたのは単焦点眼内レンズ（遠方あるいは近方の1か所のみ）と2焦点眼内レンズ（近方と遠方、または遠方と中間の２か所に焦点が合うレンズ）のみであったが、3焦点眼内レンズのPanOptix®が発売されたことで、より実生活での作業に適した見え方を提供できるようになったという。今回、乱視を矯正できるトーリックタイプも国内承認を受け、同時発売となった。また、PanOptix®を用いた白内障手術は、2焦点眼内レンズと同様に、厚生労働省が承認する先進医療に該当する。　3焦点眼内レンズの特徴として、“どの距離でも、安定した見え方を実現”、“手術後に眼鏡の必要性が減る”などが挙げられる。ビッセン 宮島氏は「中間距離というのはスーパーで値札を見たり、料理をしたりと生活で重要な視点」とコメント。さらに、適した利用者として「眼鏡を使用したくない人、そのための費用負担に納得できる人」を挙げた。海外と日本での利用状況　多焦点レンズの普及に積極的なESCRS（ヨーロッパ白内障屈折矯正手術学会）会員に対し、“老眼矯正を望む患者にどの眼内レンズを主に使用しているか”というアンケートを行ったところ、2018年時点で約56％が3焦点レンズを使用していた。このことからも同氏は「ヨーロッパでは2019年度に3焦点眼内レンズのシェアが70％を占めるのではないか。今後、日本でもこのレンズが主流になることが予想される」と語った。　国内においては、PanOptix®の治験として同氏の所属する施設と林眼科病院（福岡県福岡市）共同で臨床試験を実施。その結果、手術後の遠方・中間・近方の3焦点が眼鏡なしでよく見える、グレア・ハローを感じるが日常生活への不自由はなし、コントラスト感度の低下は自覚していないなどの結果が得られた。これを踏まえ同氏は、「眼鏡装用ありなしの希望やライフスタイルによって、最も適したレンズを選択する時代になった」と述べた。　最後に、レーシックを受けた患者への白内障手術について、「『レーシックを受けた方は白内障手術ができない』という情報が流布していたが、手術そのものはまったく問題なく、眼内レンズの度数決定が問題であった。テクノロジーの進化により角膜カーブ計測、術中の眼内レンズ予測などの精度向上に伴い、現在はレーシックを受けた患者への白内障手術はレーシックを受けていない方と同じレベルに達している」とコメントした。

　sacubitril-バルサルタンのHFpEFに対する大規模臨床試験PARAGON-HFがESC2019のlate breakingで発表されると聞いて、5月のESC HFのミーティングで米国の友人と食事していた時、結果の予想をした記憶がある。私はESCで出てくるんだから有意だったんじゃないの、と言い、別の人はHFpEFには非心臓死が多いからmortalityの差は出ないよね、と言ったりしたものであった。相変わらず私の予想は外れ、ただ外れ方としてp＝0.059という悩ましいprimary endpointの差であった。7つイベントが入れ替わったら有意だったそうである。ただ、入れ替わりってどういうこと？とも言え、読み方としてはやはりこれだけ大規模にやって有意でないものは有意でないとしか言えない。さらに言うと、CHARM-preservedでもTOPCATでも心不全再入院だけでいうと有意に抑制しているというデータもあり、心血管死亡に対して一定の（有意でないにしても）抑制がないと、これまでカンデサルタンもスピロノラクトンもダメと烙印を押してきた経緯に反する。　PARAGON-HFでは心血管死亡はそれこそ1本の線に見えるほど2群に差がなく、やはり有効でないと結論付けるのが妥当であろう。Solomon氏は対照群にバルサルタンを選ばなきゃよかったみたいなことを言い訳がましく言っていたが、まさにそれはそのとおりかと思う。HFpEFの中にRAS阻害薬がよく効くサブグループがいるようで、それがCHARM-preservedやTOPCATの一定の結果に関係しているかもしれない。一方で対プラセボでもまったく有効性のかけらもなかったI-preserveがどうしてなのかも考える必要がある。そのヒントは平均のLVEFと虚血性心疾患の割合である。平均のLVEFはCHARM-preserved 54％、I-preserve 60％、TOPCAT 56％、PARAGON-HF 57％、虚血性心疾患の割合はCHARM-preserved 56％、I-preserve 24％、TOPCAT 58％、PARAGON-HF 35％。つまり虚血性心疾患の割合が多く、またLVEFが低めの患者が多く含まれているほど実薬の有効性が高くなっている。CHARM-preservedでHFmrEF（昔はmid-rangeを分けてなかった）はHFrEF同様カンデサルタンが有効であったと報じられているし、このPARAGON-HFでもEF＜57％では有意にsacubitril-バルサルタンが有効であった。　私は、虚血性心疾患からHFrEFに至る途中のmid-rangeに近いHFpEFはRAS阻害薬が有効であろうし、そしてその場合はPARADIGM-HFと同じくACE阻害薬よりsacubitril-バルサルタンがもっと有効であると思う。真のHFpEFとは何なのか、という議論が本当は必要であるが、虚血でないLVEF＞60％のHFpEFに対して、もうHFrEFに対するGDMTの外挿では歯が立たないことが決まったような気がしている。

第13回　糖尿病合併症の管理、高齢者では？高齢糖尿病患者は罹病期間が長い例が多く、進行した合併症を有する例も多く経験します。今回はいわゆる三大合併症について解説します。合併症の進展予防には血糖管理だけではなく、血圧、脂質など包括的な管理が必要となりますが、すべてを厳格にコントロールしようとするがあまり“ポリファーマシー”となり、症例によっては、かえって予後を悪化させる場合もありますので、実際の治療に関しては個々の症例に応じて判断していくことが重要になります。Q1 微量アルブミン尿が出現しない場合も？ 糖尿病腎症の管理について教えてください。高齢糖尿病患者でも、高血糖は糖尿病腎症の発症・進展に寄与するため、定期的に尿アルブミン・尿蛋白・eGFRを測定・計算し、糖尿病腎症の病期分類を行うことが推奨されています1）。症例にもよりますが、血液検査は外来受診のたび、尿検査は3～6カ月ごとに実施していることが多いです。高齢者では筋肉量が低下している場合が多く、血清Cre値では腎機能をよく見積もってしまうことがあり、BMIが低いなど筋肉量が低下していることが予想される場合には、血清シスタチンCによるeGFR_cysで評価します。典型的な糖尿病腎症は微量アルブミン尿から顕性蛋白尿、ネフローゼ、腎不全に至ると考えられており、尿中アルブミン測定が糖尿病腎症の早期発見に重要なわけですが、実際には、微量アルブミン尿の出現を経ずに、あるいは軽度のうちから腎機能が低下してくる症例も多く経験します。高血圧による腎硬化症などが、腎機能低下に寄与していると考えられていますが、こういった蛋白尿の目立たない例を含め、糖尿病がその発症や進展に関与していると考えられるCKDをDKD (diabetic kidney disease；糖尿病性腎臓病)と呼びます。加齢により腎機能は低下するため、DKDの有病率も高齢になるほど増えてきます。イタリアでの2型糖尿病患者15万7,595例の横断調査でも、eGFRが60mL/min未満の割合は65歳未満では6.8%、65～75歳で21.7％、76歳以上では44.3%と加齢とともにその割合が増加していました2）。一方、アルブミン尿の割合は65歳未満で25.6%、 65～75歳で28.4%、76歳以上で33.7%であり、加齢による増加はそれほど目立ちませんでした。リスク因子としては、eGFR60mL/min、アルブミン尿に共通して高血圧がありました。また、本研究では80歳以上でDKDがない集団の特徴も検討されており、良好な血糖管理（平均HbA1c：7.1%）に加え良好な脂質・血圧管理、体重減少がないことが挙げられています。これらのことから、高齢者糖尿病の治療では、糖尿病腎症の抑制の面からも血糖管理だけではなく、血圧・脂質管理、栄養療法といった包括的管理が重要であるといえます。血圧管理に関しては、『高血圧治療ガイドライン2019』では成人（75歳未満）の高血圧基準は140/90 mmHg以上（診察室血圧）とされ，降圧目標は130/80 mmHg未満と設定されています3）。75歳以上でも降圧目標は140/90mmHg未満であり、糖尿病などの併存疾患などによって降圧目標が130/80mmHg未満とされる場合、忍容性があれば個別に判断して130/80mmHg未満への降圧を目指すとしています。しかしながら、こうした患者では収縮期血圧110mmHg未満によるふらつきなどにも注意したほうがいいと思います。降圧薬は微量アルブミン尿、蛋白尿がある場合はACE阻害薬かARBの使用が優先されますが、微量アルブミン尿や蛋白尿がない場合はCa拮抗薬、サイアザイド系利尿薬も使用します。腎症4期以上でARB、ACE阻害薬を使用する場合は、腎機能悪化や高K血症に注意が必要です。また「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018」では、75歳以上で腎症4期以上では、CCBが第一選択薬として推奨されています4）。腎性貧血に対するエリスロポエチン製剤（ESA）の使用については、75歳以上の高齢CKD患者では「ESAと鉄剤を用い、Hb値を11g/dL以上、13g/dL未満に管理するが、症例によってはHb値9g/dL以上の管理でも許容される」となっています。高齢者ではESAを高用量使用しなければならないことも多く、その場合はHbA1c 10g/dL程度を目標に使用しています。腎臓専門医への紹介のタイミングは日本腎臓学会より示されており、蛋白尿やアルブミン尿の区分ごとに紹介基準が示されているので、ご参照ください（表）。画像を拡大するQ2 網膜症、HbA1cの目安や眼科紹介のタイミングは？高血糖が糖尿病網膜症の発症・進展因子であることは高齢者でも同様です。60歳以上の2型糖尿病患者7万1,092例（平均年齢71歳）の追跡調査では、HbA1c 7.0%以上の患者ではレーザー光凝固術の施行が10.0％以上となり、HbA1c 6.0％未満の患者と比べて約3倍以上となっています5）。また、罹病期間が10年以上の高齢者糖尿病では、10年未満の患者と比べて重症の糖尿病性眼疾患（失明、増殖性網膜症、黄斑浮腫、レーザー光凝固術施行）の頻度は高くなりますが、80歳以上ではその頻度がやや減少すると報告されています6）。このように、高齢糖尿病患者では罹病期間が長く、光凝固術の既往がある例も多く存在します。現在の血糖コントロールが良好でも、罹病期間が長い例では急激に糖尿病網膜症が進行する場合があり、初診時は必ず、その後も少なくとも1年に1回の定期受診が必要です。増殖性前網膜症以上の網膜症が存在する場合は急激な血糖コントロールにより網膜症が悪化することがあり、緩徐に血糖値をコントロールする必要があります。どのくらいの速度で血糖値を管理するかについて具体的な目安は明らかでありませんが、少なくとも低血糖を避けるため、メトホルミンやDPP-4阻害薬単剤から治療をはじめ、1～2ヵ月ごとに漸増します。インスリン依存状態などでやむを得ずインスリンを使用する場合には血糖目標を緩め、食前血糖値200mg/dL前後で許容する場合もあります。そのような場合には当然眼科医と連携をとり、頻回に診察をしていただきます。患者さんとのやりとりにおいては、定期的に眼科受診の有無を確認することが大切です。眼科との連携には糖尿病連携手帳や糖尿病眼手帳が有用です。糖尿病連携手帳を渡し、受診を促すだけでは眼科を受診していただけない場合には、近隣の眼科あての（宛名入りの）紹介状を作成（あるいは院内紹介で予約枠を取得）すると、大抵の場合は受診していただけます。また、収縮期高血圧は糖尿病網膜症進行の、高LDL血症は糖尿病黄斑症進行の危険因子として知られており、それらの管理も重要です。高齢者糖尿病の視力障害は手段的ADL低下や転倒につながることがあるので注意を要します。高齢糖尿病患者797人の横断調査では、視力0.2～0.6の視力障害でも、交通機関を使っての外出、買い物、金銭管理などの手段的ＡＤＬ低下と関連がみられました7）。J-EDIT研究でも、白内障があると手段的ＡＤＬ低下のリスクが1.99倍になることが示されています8）。また、コントラスト視力障害があると転倒をきたしやすくなります9）。Q3 高齢者の糖尿病神経障害の特徴や具体的な治療の進め方について教えてください。神経障害は糖尿病合併症の中で最も多く、高齢糖尿病患者でも多く見られます。自覚症状、アキレス腱反射の低下・消失、下肢振動覚低下により診断しますが、高齢者では下肢振動覚が低下しており、70歳代では9秒以内、80歳以上では8秒以内を振動覚低下とすることが提案されています10）。自律神経障害の検査としてCVR-Rがありますが、高齢者では、加齢に伴い低下しているほか、β遮断薬の内服でも低下するため、結果の解釈に注意が必要です。検査間隔は軽症例で半年～1年ごと、重症例ではそれ以上の頻度での評価が推奨されています1）。しびれなどの自覚的な症状がないまま感覚障害が進行する例もあるため、自覚症状がない場合でも定期的な評価が必要です。とくに、下肢感覚障害が高度である場合には、潰瘍形成などの確認のためフットチェックが重要です。高齢者糖尿病では末梢神経障害があると、サルコペニア、転倒、認知機能低下、うつ傾向などの老年症候群を起こしやすくなります。神経障害が進行し、重症になると感覚障害だけではなく運動障害も出現し、筋力低下やバランス障害を伴い、転倒リスクが高くなります。加えて、自律神経障害の起立性低血圧や尿失禁も転倒の誘因となります。また、自律神経障害の無緊張性膀胱は、尿閉や溢流性尿失禁を起こし、尿路感染症の誘因となります。しびれや有痛性神経障害はうつのリスクやQOLの低下だけでなく、死亡リスクにも影響します。自律神経障害が進行すると神経因性膀胱による排尿障害、便秘、下痢などが出現することがあります。さらには、無自覚低血糖、無痛性心筋虚血のリスクも高まります。無自覚低血糖がみられる場合には、血糖目標の緩和も考慮します。また、急激な血糖コントロールによりしびれや痛みが増悪する場合があり（治療後神経障害）、高血糖が長期に持続していた例などでは緩徐なコントロールを心がけています。中等度以上のしびれや痛みに対しては、デュロキセチン、プレガバリン、三環系抗うつ薬が推奨されていますが、高齢者では副作用の点から三環系抗うつ薬は使用しづらく、デュロキセチンかプレガバリンを最小用量あるいはその半錠から開始し、少なくとも1週間以上の間隔をあけて漸増しています。両者とも効果にそう違いは感じませんが、共通して眠気やふらつきの副作用により転倒のリスクが高まることに注意が必要です。また、デュロキセチンでは高齢者で低Na血症のリスクが高くなることも報告されています。1）日本老年医学会・日本糖尿病学会編著. 高齢者糖尿病診療ガイドライン2017.南江堂; 2017.2）Russo GT,et al. BMC Geriatr. 2018;18:38.3）日本高血圧学会.高血圧治療ガイドライン2019.ライフサイエンス出版;20194）日本腎臓学会. エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018. 東京医学社会; 20185）Huang ES, et al. Diabetes Care.2011; 34:1329-1336.6）Huang ES, et al. JAMA Intern Med. 2014; 174: 251-258.7）Araki A, et al. Geriatr Gerontol Int. 2004;4:27-36.8）Sakurai T, et al. Geriatr Gerontol Int. 2012;12:117-126.9）Schwartz AV, et al. Diabetes Care. 2008;31: 391-396.10）日本糖尿病学会・日本老年医学会編著. 高齢者糖尿病ガイド2018. 文光堂; 2018.

　腎機能が低下した2型糖尿病患者の薬物療法では、メトホルミンはSU薬に比べ、主要有害心血管イベント（MACE）のリスクが低いことが、米国・ヴァンダービルト大学医療センターのChristianne L. Roumie氏らの検討で示された。研究の詳細は、JAMA誌2019年9月24日号に掲載された。従来、安全性に関する懸念から、腎臓病を有する糖尿病患者ではメトホルミンの使用が制限されていたが、2016年4月、米国食品医薬品局（FDA）は軽症～中等症の腎臓病患者におけるメトホルミンの安全性のエビデンスに基づいてガイダンスを変更し、軽度腎機能障害（eGFR：45～60mL/分/1.73m2）および中等度腎機能障害の一部（30～45mL/分/1.73m2）では安全に使用可能としている。一方、腎機能が低下した糖尿病患者の臨床転帰に及ぼすメトホルミンの効果は明らかにされていないという。MACE発生を比較する後ろ向きコホート研究　本研究では、米国の国立退役軍人保健局（VHA）の施設で治療を受けた退役軍人の後ろ向きコホート研究であり、2001～16年のメディケア、メディケイド、National Death Indexと関連付けて補足したデータが用いられた（米国VA Clinical Science Research and Developmentなどの助成による）。　年齢18歳以上で、定期的にVHAのケアを受けている退役軍人の中から、メトホルミンまたはSU薬（glipizide、glyburide［グリベンクラミド］、グリメピリド）の新規使用者を選出することで2型糖尿病患者を特定した。これらの患者を長期的に追跡し、腎機能が低下した患者（eGFR＜60mL/分/1.73m2または血清クレアチニン値が女性は≧1.4mg/dL、男性は≧1.5mg/dL）を選出した。　以降は、MACE、治療変更、追跡不能、死亡、試験終了（2016年12月31日）まで追跡を継続した。腎機能低下以降も血糖降下治療を継続したメトホルミンまたはSU薬の新規使用者を解析の対象とした。　主要アウトカムは、MACE（急性心筋梗塞・脳卒中・一過性脳虚血発作による入院、心血管死）とした。傾向スコアで重み付けをして治療群間でMACEの原因別ハザードを比較し、治療変更および心血管系以外の原因による死亡の競合リスクを考慮して累積リスクを推算した。MACEが1,000人年当たり5.8件減少　メトホルミンまたはSU薬の単剤治療を継続した患者は、それぞれ6万7,749例および2万8,976例であった。重み付けコホートは、メトホルミン群が2万4,679例、SU薬群は2万4,799例であり、全体の登録時の年齢中央値は70歳（IQR：62.8～77.8）、4万8,497例（98％）が男性、4万476例（82％）が白人で、eGFR中央値は55.8mL/分/1.73m2（51.6～58.2）、HbA1c中央値は6.6％（6.1～7.2）であった。追跡期間中央値は、メトホルミン群が1.0年、SU薬群は1.2年だった。　追跡期間中における傾向スコア重み付け後のMACE発生率は、メトホルミン群が23.0/1,000人年、SU薬群は29.2/1,000人年であった。共変量で補正後のメトホルミン群のSU薬群に対するMACE原因別補正ハザード比（HR）は、0.80（95％信頼区間[CI]：0.75～0.86）であり、メトホルミン群はSU薬群に比べMACEイベントが1,000人年当たり5.8件（95％CI：4.1～7.3）減少した。　1年後の累積MACE発生率は、メトホルミン群が1.9％、SU薬群は2.5％であり、3年後はそれぞれ3.4％および4.4％、4年後は3.8％および4.9％であった。　MACEの構成要素である急性心筋梗塞・脳卒中・一過性脳虚血発作による入院（補正後HR：0.87［95％CI：0.80～0.95］、補正後群間発生率差：－2.4［95％CI：－3.7～－0.9］）および心血管死（0.70［0.63～0.78］、－3.8［－4.7～－2.8］）についても、同様の結果であった。また、主要アウトカムから一過性脳虚血発作を除外した副次アウトカムの結果（0.78［0.72～0.84］、－5.9［－7.6～－4.3］）も一致していた。　著者は、「FDAは、腎機能の評価はクレアチニンではなくeGFRで行うことを推奨している。eGFRが低下した患者では、頻回のモニタリングと減量により、メトホルミンの使用は可能と考えられるが、30mL/分/1.73m2未満の患者では禁忌である」としている。

　新薬の登場やエビデンスの蓄積を受けて、約10年ぶりに「夜間頻尿診療ガイドライン」が改訂される。40代で約4割、80歳以上では9割以上でみられる夜間頻尿について、専門医だけでなく一般医に対する診療アルゴリズムを新たに作成し、クリニカルクエスチョン（CQ）を充実させる見通し。第26回日本排尿機能学会（9月12～14日、東京）で、「新・夜間頻尿診療ガイドライン：改定に向けての注目点」と題したセミナーが開催され、作成委員長を務める国立長寿医療研究センター泌尿器科の吉田 正貴氏らが解説した。　本稿では同セミナーのほか、鹿児島大学心臓血管・高血圧内科学の大石 充氏による「循環器疾患と夜間頻尿・多尿」と題した講演の内容を紹介する。改訂版は今後パブコメを含む最終調整を経て、2020年春の発行が予定されている。新・夜間頻尿診療ガイドラインでは29のCQを初めて設定　夜間頻尿は、夜間に排尿のために1回以上起きなければならないという訴えと定義される。年齢とともに回数は急上昇し、回数が増えるごとにQOLは明らかに低下する1）。本邦では、頻度2回以上の夜間頻尿は70代の男性の約6割（女性では約5割）、80歳以上では約8割（約7割）と報告されている2）。夜間頻尿のリスク因子には糖尿病、高血圧、肥満などがあり、逆に夜間頻尿がうつ、転倒骨折、睡眠障害などのリスク因子となる。　新・夜間頻尿診療ガイドラインでは、排尿日誌を使用しない場合（主に一般医向け）と使用する場合（主に専門医向け）に分けて、フロー図の形で診療アルゴリズムを整理。新たに29個のCQを設定して、診断、行動療法、薬物療法についてそれぞれ推奨度が明記され、エビデンスが整理される。夜間頻尿診療ガイドラインに弾性ストッキング使用の生活指導　新・夜間頻尿診療ガイドラインでは診断に関して、夜間頻尿患者に対する排尿記録やQOL評価、残尿測定、尿流動態検査、睡眠障害の検査についてそれぞれCQが設定され、推奨度のほか評価時期や評価手法が解説される。また、泌尿器科、循環器科、睡眠障害専門医への紹介のタイミングや保険診療上の注意点についてもCQが設けられ、アルゴリズムと組み合わせて診断・鑑別が進められるよう構成される。　行動療法に関しては、生活指導（飲水に関する指導、運動療法、禁煙、弾性ストッキング使用、夕方の足の挙上など）と行動療法（生活指導以外）を区別する形でCQを設定。エビデンスは十分ではないものの、非侵襲的であり、生活指導が夜間頻尿治療の第一選択であることは従来どおり。一方の行動療法（生活指導以外）については、過活動膀胱（OAB）の場合は膀胱訓練や定時排尿などの計画療法や、骨盤底筋訓練などの理学療法の有用性が報告され、OABのガイドラインでも推奨されているが3）、睡眠障害を伴った夜間頻尿では有用性のエビデンスは明確でない。新・夜間頻尿診療ガイドラインでのデスモプレシンの位置付けは？　新・夜間頻尿診療ガイドラインでは薬物療法に関して、夜間多尿（夜間多尿指数[夜間尿量/24時間尿量]が高齢者：0.33以上、若年者：0.20以上）の有無、原因疾患（OAB、前立腺肥大症）に応じて選択される。2019年9月19日、「男性における夜間多尿による夜間頻尿」の適応症でV2受容体作動薬デスモプレシンが発売された。エビデンスが充実しており、男性では生活指導および行動療法による効果が得られない患者への第一選択薬として、推奨グレードAとされる見通し。　ただし、同薬の本邦での適応は「夜間多尿指数0.33以上、かつ夜間排尿回数が2回以上」に限定され（排尿日誌の記録が必須）、低ナトリウム血症や心不全の患者、中等度以上の腎機能障害の患者、利尿薬の併用などは禁忌とされる。また、65歳以上で低ナトリウム血症や頭痛などの有害事象が報告されており、年齢・体重・血清ナトリウム値に応じた少量開始、定期的な検査や観察が推奨されるなど、適正使用への留意が必要となっている。OABや前立腺肥大症に伴う夜間頻尿にも、10年間で新薬やエビデンス蓄積　この10年で、OABに対して抗コリン薬のオキソブチニン貼付剤とフェソテロジン、β3受容体作動薬（ミラベグロン、ビベグロン）が新たに処方可能となっている。各薬剤での夜間頻尿に関するエビデンスも蓄積し、抗コリン薬では前回エビデンスが不十分であったイミダフェナシンで前向き臨床試験が最も多く報告され、夜間排尿回数の減少と夜間1回排尿量の増加、睡眠の質の向上などが確認されている。しかし、OABに関係する夜間頻尿には有効であるが、夜間多尿群では十分な効果が得られない薬剤もある。　ミラベグロンはOABに対するエビデンスが多く蓄積しているものの、夜間頻尿患者に対する第III相試験のpost-hoc解析は行われていない。2018年発売のビベグロンについては本邦で行われた第III相試験から、夜間頻尿患者での回数の減少と夜間1回排尿量の増加が確認されている4）。　前立腺肥大症に伴う症例に対しては、PDE5阻害薬タダラフィルが新たに承認され、前回評価不能だったα1遮断薬シロドシンなどについてエビデンスが蓄積。また、本邦発のGood-Night Studyで、α1遮断薬単独で改善のない夜間排尿2回以上の患者に対する、抗コリン薬（イミダフェナシン）併用の有効性が示されており5）、新たなエビデンスとして加わっている。利尿薬は併存する循環器疾患によって使い分けが必要？　夜間多尿に伴う夜間頻尿、とくにデスモプレシンが使えない女性では、利尿薬が選択肢となる。大石氏は、夜間頻尿診療ガイドライン改訂にあたって実施したシステマティックレビューの結果などから、高血圧と心不全の併存患者における利尿薬の使い方について講演した。　利尿薬×夜間頻尿というキーワードで論文検索を行うと、ループ利尿薬についてはとくにhANP高値例6）や就寝6時間前投与7-9）が有効、サイアザイド系利尿薬についてはα遮断薬抵抗性例に朝投与が有効10）といった報告が確認された。一方で、ループ利尿薬が夜間頻尿を悪化させる11）、高齢者での夜間頻尿を惹起する12）といった報告や、サイアザイド系が排尿症状を悪化させる11）という報告もある。　これらを受け大石氏は、併存する循環器疾患ごとに、夜間頻尿となるメカニズムが異なる可能性を指摘。食塩感受性高血圧患者では、日中の食塩摂取量が過多になると、夜間高血圧となり、塩分排泄のキャリーオーバーで夜間多尿や夜間頻尿につながると考えられる。ループ利尿薬は近位部で作用（水抜き）することから、このような症例で多量に使うとNa+貯留が起こる可能性があり、遠位尿細管で作用（塩抜き）するサイアザイド系が適しているのではないかとした。　一方、うっ血性心不全患者の夜間頻尿は、心臓の機能が落ちることで静脈還流が増加し、臥位になった夜間に水を抜かなければならないことから引き起こされる。すなわち、ループ利尿薬で体液調整をすることでコントロール可能となると考えられるという。会場からは、「女性の食塩感受性高血圧患者の夜間頻尿ではサイアザイド系と考えてよいか」といった質問があがり、同氏は「女性では浮腫がある症例も多い。そういった場合はもちろん水分を抜くことも必要で、必要な薬剤の量を見極めながら、病態に応じて選択・併用していく形が望ましく、循環器医と積極的に連携してほしい」と話した。■「食塩感受性高血圧」関連記事塩分摂取によって血圧が上昇しやすい人と、そうでない人が存在するのはなぜか？―東大 藤田氏らが解明―■参考1）Coyne KS, et al. BJU Int. 2003 Dec;92:948-54.2）Homma Y, et al. Urology. 2006 Aug;68:318-23.3）日本排尿機能学会過活動膀胱診療ガイドライン作成委員会編. 過活動膀胱診療ガイドライン　第2版.リッチヒルメディカル.2015.4）Yoshida, et al. Int J Urol. 2019 Mar;26:369-375.5）Yokoyama O, et al. World J Urol. 2015 May;33:659-67.6）Fujikawa K, et al. Scand J Urol Nephrol. 2001 Sep;35:310-3.7）Pedersen PA, et al. Br J Urol. 1988 Aug;62:145-7.8）Reynard JM, et al. Br J Urol. 1998 Feb;81:215-8.9）Fu FG, et al. Neurourol Urodyn. 2011 Mar;30(3):312-6.10）Cho MC, et al. Urology. 2009 Mar;73(3):549-53.11）Hall SA, et al. BJU Int. 2012 Jun;109:1676-84.12）Johnson TM 2nd, et al. J Am Geriatr Soc. 2005 Jun;53:1011-6.

　治療抵抗性高血圧症の慢性腎臓病（CKD）患者に対し、カリウム吸着薬patiromerを用いることで、より多くの患者が高カリウム血症を呈することなくスピロノラクトンによる治療が継続可能なことが示された。米国・インディアナ大学のRajiv Agarwal氏らが、10ヵ国62外来医療センターを通じて行った第II相の国際多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果を報告した。スピロノラクトンは、治療抵抗性高血圧症で血圧コントロール不良の患者において、降圧効果があることが示されている。しかし、CKDが併存する患者では高カリウム血症を呈することからスピロノラクトンの使用は制限される場合があることが課題となっていた。Lancet誌オンライン版2019年9月15日号掲載の報告。12週後のスピロノラクトン服薬継続率を比較　研究グループは、10ヵ国（ブルガリア、クロアチア、ジョージア、ハンガリー、ウクライナ、フランス、ドイツ、南アフリカ共和国、英国、米国）、62ヵ所の外来医療センターを通じ、推定糸球体濾過量（eGFR）が25～45以下mL/分/1.73m2のCKDで、コントロール不良の治療抵抗性高血圧症を有する18歳以上を対象に試験を行った。最終スクリーニングですべての適格基準を満たした患者を、血清カリウム値（4.3～4.7未満mmol/Lまたは4.7～5.1mmol/L）と糖尿病歴の有無で層別化した。　被験者を双方向ウェブ応答システムで無作為に1対1の割合で割り付け、非盲検下で投与したスピロノラクトン（25mgを1日1回から開始）とベースラインで服用中の高血圧治療薬に加えて、patiromer（8.4gを1日1回）またはプラセボのいずれかを投与した。patiromerの用量漸増は1週間後、スピロノラクトンは3週間後に可能とした。　被験者、投薬管理と血圧測定を行う試験チーム、および研究者は、割り付け治療群に対してマスキングされた。　主要エンドポイントは、12週後のスピロノラクトン服薬継続率の群間差だった。有効性のエンドポイントと安全性は、無作為化を受けた全被験者（intention-to-treat集団）で評価された。スピロノラクトン服薬継続率、patiromer群86％、プラセボ群66％　2017年2月13日～2018年8月20日にスクリーニングを受けた574例のうち、すべての基準を満たした295例（51％）を対象に無作為化試験を行った。patiromer群147例、プラセボ群148例だった。　12週後、スピロノラクトンを服薬継続していたのは、プラセボ群98/148例（66％）に対し、patiromer群126/147例（86％）と有意に高率だった（群間差：19.5％、95％信頼区間[CI]：10.0～29.0、p＜0.0001）。　有害イベントは大半が軽度～中等度で、プラセボ群79/148例（53％）、patiromer群82/147例（56％）で発生した。　これらの結果を踏まえて著者は、「こうしたCKDが進行した患者集団において、治療抵抗性高血圧症の治療のために、スピロノラクトン継続使用が可能となることは、臨床的に意味がある」と述べている。

　低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値・収縮期血圧（SBP）値の低下に関連する遺伝子変異体を有する人は、心血管リスクが有意に低いことを、英国・ケンブリッジ大学のBrian A. Ference氏らが、約44万人のバイオバンク登録者を追跡し明らかにした。これまで、LDL-C値とSBP値がより低いことと心血管疾患リスクとの関連は完全には定量化されていなかった。JAMA誌オンライン版2019年9月2日号掲載の報告。遺伝的LDL-C・SBPスコアにより被験者を4群に分類　研究グループは、2006～10年に英国バイオバンクに登録した43万8,952人について、2018年まで追跡調査を行った。被験者を、遺伝的LDL-Cスコアと遺伝的SBPスコアにより、それぞれの中央値以下・超で4群に分け、両スコアともに中央値以下の群を基準群とした。　主要アウトカムは主要冠動脈イベント（冠動脈死、非致死的心筋梗塞、冠動脈血行再建術のいずれかの発生で定義）のオッズ比（OR）。低LDL-C値、低SBP値、またはその両者の生涯曝露との関連を検証した。両スコアが高い群の冠動脈イベントリスクを低下する定量値が明らかに　被験者43万8,952人の平均年齢は65.2歳（範囲：40.4～80.0）、女性は54.1％だった。2万4,980人に初回主要冠動脈イベントが発生した。　基準群に比べ、遺伝的LDL-Cスコアが中央値超の群では、LDL-C値の14.7mg/dL低下で、主要冠動脈イベント発生に関するORは0.73だった（95％信頼区間[CI]：0.70～0.75、p＜0.001）。また、遺伝的SBPスコアが中央値超の群では、SBP値の2.9mmHg低下で、主要冠動脈イベント発生に関するORは0.82だった（同：0.79～0.85、p＜0.001）。　遺伝的LDL-Cスコア・遺伝的SBPスコアともに中央値超の群では、LDL-C値は13.9mg/dL、SBP値は3.1mmHg低下することで、同オッズ比が0.61となることが示された（95％CI：0.59～0.64、p＜0.001）。　4×4要因デザイン解析の結果、両遺伝的スコアの増加とLDL-C値・SBP値の低下は、用量依存的に主要冠動脈イベントリスクを低下することが示された。また、メタ回帰分析の結果、LDL-C値の38.67mg/dL低下とSBP値の10mmHg低下により、主要冠動脈イベント発生に関するORは0.22（95％CI：0.17～0.26、p＜0.001）に、心血管死の同ORは0.32（同：0.25～0.40、p＜0.001）に低下することが示された。　ただし今回の結果について著者は、「リスク因子の治療による達成可能なベネフィットの大きさを意味するものとは言えない」と指摘している。

　左室駆出率（LVEF）の保たれた心不全（HFpEF）患者において、ネプリライシン阻害薬sacubitrilとARBバルサルタンの合剤（sacubitril/バルサルタン）は、心血管死およびすべての心不全入院の複合エンドポイントを有意に低下させるという結果には至らなかった。米国・ハーバード・メディカル・スクールのScott D. Solomon氏らが、HFpEF患者を対象にsacubitril/バルサルタンとバルサルタンを比較する無作為化二重盲検試験「PARAGON-HF試験」の結果を報告した。LVEFが低下した心不全患者においては、sacubitril/バルサルタンにより心血管死および心不全による全入院のリスクが低下することが示されていたが、HFpEFに対する有効性はこれまで不明であった。NEJM誌オンライン版2019年9月1日号掲載の報告。sacubitril/バルサルタンとバルサルタンの有効性をHFpEF患者約5,000例で比較　研究グループは、2014年7月18日～2016年12月16日の間に、NYHA心機能分類II～IV、LVEF 45％以上、NT-proBNP高値で構造的心疾患を認める50歳以上の心不全患者4,822例を、sacubitril/バルサルタン群（sacubitril97mg/バルサルタン103mgを1日2回）またはバルサルタン群（160mgを1日2回）に無作為に割り付けた。　sacubitril/バルサルタンとバルサルタンを比較する主要評価項目は、心血管死および心不全による全入院（初回および再入院を含む）の複合エンドポイントであった。　主要評価項目の各項目、ならびに8ヵ月後におけるNYHA心機能分類のベースラインからの変化、腎機能の悪化（e-GFRの50％以上の低下、腎不全末期、腎不全による死亡）、カンザスシティー心筋症質問票（KCCQ）による臨床スコア（スコア：0～100、スコアが高いほど症状と身体的制限が少ないことを示す）の変化などの副次評価項目、安全性についても評価した。intention-to-treat解析を実施した。sacubitril/バルサルタン群とバルサルタン群では心血管死と心不全入院で有意差なし　主要評価項目の複合エンドポイントは、sacubitril/バルサルタン群で562例894件、バルサルタン群で557例1,009件が確認された（率比：0.87、95％信頼区間[CI]：0.75～1.01、p＝0.06）。心血管死の発生率はsacubitril/バルサルタン群8.5％、バルサルタン群8.9％（ハザード比[HR]：0.95、95％CI：0.79～1.16）、心不全による全入院はそれぞれ690件および797例（率比：0.85、95％CI：0.72～1.00）であった。　NYHA心機能分類は、sacubitril/バルサルタン群で15％、バルサルタン群で12.6％の患者に改善が認められた（オッズ比：1.45、95％CI：1.13～1.86）。腎機能悪化はそれぞれ1.4％および2.7％で確認された（HR：0.50、95％CI：0.33～0.77）。8ヵ月時点におけるKCCQ臨床スコアの平均変化量は、sacubitril/バルサルタン群が1.0ポイント（95％CI：0.0～2.1）高値であった。　sacubitril/バルサルタン群で、低血圧および血管性浮腫の発現率が高く、高カリウム血症の発現率が低かった。事前に定義したサブグループ解析の結果、LVEFが低い患者および女性患者においてsacubitril/バルサルタンが有効である可能性が示唆された。

　後期早産・妊娠高血圧腎症の女性における計画出産は、待機的管理と比較して、母体の障害発生や重症高血圧の頻度は低い一方で、新生児治療室への入室が多いことが、英国・キングス・カレッジ・ロンドンのLucy C. Chappell氏らが行ったPHOENIX試験で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2019年8月28日号に掲載された。後期早産・妊娠高血圧腎症の女性では、母体の疾患進行に関連する制約と、新生児の合併症とのバランスをとる必要があり、至適な分娩開始時期は不明だという。英国の46施設が参加した無作為化試験　研究グループは、後期早産・妊娠高血圧腎症女性では、計画された早期の出産開始が、待機的管理（通常治療）と比較して、新生児/乳幼児の転帰を悪化させずに、母体の有害な転帰を抑制するかどうかを検証する目的で、多施設共同非盲検無作為化対照比較試験を実施した（英国国立衛生研究所［NIHR］健康技術評価プログラムの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、妊娠期間が34～＜37週で、単胎または2絨毛膜2羊膜双胎の妊娠高血圧腎症または加重型妊娠高血圧腎症の女性であった。被験者は、48時間以内に計画的に出産を開始する群または待機的管理を行う群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　母体の主要評価項目は、障害発生（fullPIERSモデルの転帰：母体死亡、中枢神経系・心肺・血液・肝臓・腎臓の障害、胎盤早期剥離）と、割り付け後の収縮期血圧≧160mmHgの複合とし、優越性の評価を行った。周産期の主要評価項目は、出産から7日以内の新生児の死亡と、新生児の退院前の新生児治療室への入室の複合とし、非劣性の評価を行った（非劣性マージンは10％）。　2014年9月29日～2018年12月10日の期間に、イングランドとウェールズの46の産科施設で参加者の登録が行われた。分娩時期の共同意思決定のために、転帰のトレードオフを説明すべき　901例の女性が登録され、計画出産群に450例、待機的管理群には451例が割り付けられた。intention-to-treat（ITT）解析の対象は、計画出産群が448例の女性（平均年齢30.6［SD 6.4］歳）と471例の乳幼児、待機的管理群は451例の女性（30.8［6.3］歳）と475例の乳幼児であった。　母体の複合アウトカムの発生率は、計画出産群が65％（289例）と、待機的管理群の75％（338例）に比べ有意に低く、優越性が確認された（補正後相対リスク[RR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.79～0.94、p＝0.0005）。　一方、周産期の新生児の複合アウトカムの発生率は、計画出産群は42％（196例）であり、待機的管理群の34％（159例）と比較して有意に高かった（補正後RR：1.26、95％CI：1.08～1.47、p＝0.0034）。per-protocol（PP）解析でも、同様の結果が示され（1.40、1.18～1.66、p＜0.0001）、周産期の複合アウトカムに関して、計画出産群は待機的管理群に劣ると判定された。　副次評価項目である母体の障害発生（計画出産群15％ vs.待機的管理群20％、補正後RR：0.76、95％CI：0.59～0.98）および収縮期血圧≧160mmHg（60％ vs.69％、0.85、0.77～0.94）はいずれも計画出産群が優れ、重症妊娠高血圧腎症への進行（64％ vs.74％、0.86、0.79～0.94）も計画出産群のほうが良好だった。　死産、出産後7日以内の新生児の死亡、退院前の新生児の死亡は、両群とも認められなかった。新生児治療室への入室は、計画出産群で頻度が高かった（42％ vs.34％、補正後RR：1.26、95％CI：1.08～1.47）。また、母親と新生児を合わせた医療費は計画出産群のほうが安価だった（p＝0.00094）。　重篤な有害事象は、計画出産群の9例、待機的管理群の12例で認められた。このうち両群2例ずつが介入に関連する可能性があり、待機的管理群の1例は介入に関連する可能性が高いと判定された。　著者は、「この母体と新生児の転帰のトレードオフについては、分娩時期に関する共同意思決定（shared decision making）のために、後期早産・妊娠高血圧腎症女性と話し合う必要がある」と指摘している。

　2型糖尿病合併の有無を問わず、SGLT2阻害薬ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）が、左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者における心血管死と心不全悪化の発現率を有意に低下させた。フランス・パリで開催された欧州心臓病学会（ESC2019）で、グラスゴー大学循環器リサーチセンターのJohn McMurray氏が、第III相DAPA-HF試験の結果を発表した。　DAPA-HF試験は、2型糖尿病合併および非合併の成人HFrEF患者を対象に、心不全の標準治療（アンジオテンシン変換酵素［ACE］阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬［ARB］、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬［MRA］およびネプライシン阻害薬を含む薬剤）への追加療法としてのダパグリフロジンの有効性を検討した、国際多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験。　HFrEF患者（NYHA心機能分類IIからIV、LVEF；40％以下、NT-proBNP≧ 600pg/mL）に対し、標準治療への追加療法としてダパグリフロジン10mgを1日1回投与し、その有効性をプラセボとの比較で評価した。主要複合評価項目は、心不全イベント発生（入院または心不全による緊急受診）までの期間、または心血管死であった。　主な結果は以下のとおり。・ダパグリフロジン群に2,373例、プラセボ群に2,371例が無作為に割り付けられた。・ベースライン特性は、両群ともに平均LVEF：31％、平均eGFR：66mL/分/1.73m2、2型糖尿病罹患率：45％でバランスがとれていた。・心不全治療薬の使用状況は、レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬：ダパグリフロジン群94％ vs.プラセボ群93％、β遮断薬：両群ともに96％、MRA：両群ともに71％。・心血管死または心不全悪化の主要複合評価項目は、ダパグリフロジン群において有意に低下した（ハザード比[HR]：0.74、95％信頼区間[CI]：0.65～0.85、p＝0.00001）。各項目の解析をみると、心不全悪化の初回発現リスク（HR：0.70、95％CI：0.59～0.83、p＝0.00003）、心血管死のリスク（HR：0.82、95％CI：0.69～0.98、p＝0.029）ともにダパグリフロジン群で低下した。主要複合評価項目におけるダパグリフロジンの影響は、2型糖尿病の有無を含む、検討された主要サブグループ全体でおおむね一貫していた。・全死亡率においても、100患者・年当たり１イベント換算で患者7.9例 vs.9.5例とダパグリフロジンで名目上有意な低下を示した（HR：0.83、95％CI：0.71～0.97、p＝0.022）。・Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire （カンザスシティ心筋症質問票：KCCQ）の総合症状スコアに基づいた、患者報告アウトカムの有意な改善が確認された。・安全性プロファイルについて、心不全治療において一般的な懸念事項である体液減少の発現率は7.5％ vs.6.8％、腎有害事象の発現率は6.5％ vs.7.2％、重症低血糖の発現率はともに0.2％であった。

循環器疾患に関連した学会は数多く存在するが、そのなかでも教育活動に力を注いでいるのが日本心臓病学会である。9月13～15日の学術集会開催を前に、本学会の教育委員長を務める清水 渉氏（日本医科大学大学院医学研究科循環器内科学分野 大学院教授）が本学会の強みについて語った。若手医師、非専門医への心臓病診療の普及を目指すプライマリケアの現場で診療される先生方の患者には、糖尿病や脂質異常症を合併している方や高齢者が多くいらっしゃるのではないでしょうか。近年、心房細動と心原性脳梗塞の発症数は増加傾向にあります。どちらもQOLを低下させ、健康寿命を縮める要因になります。CKDや睡眠時無呼吸症候群などの既往がある患者で発症しやすい心房細動は、不整脈の1つです。国内では100万人もの患者が存在し、高齢者では10～20人に1人が発症しています。これ自体は命に関わるような危険な不整脈ではありませんが、長生きすることで心不全へ発展してしまうため、大きな問題になっています。高齢者の心房細動発症者は自覚症状に乏しく「疲れやすい」「動けないのは歳のせい」などの表現をする患者もいるため、早期発見が難しく、80～90歳代の患者が心不全を発症して、緊急搬送される事例もあります。また、心原性脳梗塞の患者の場合、治療により症状が安定すれば抗凝固療法を継続した状態で退院します。とくに高齢者の場合は、脳梗塞予防として抗凝固療法の長期継続が必要になるため、退院後のフォローにはプライマリケア医の協力、つまり、病診連携が頼みの綱となるわけです。このような現状を踏まえ、高齢者や合併症を有する患者を抱える非専門医の方々にも、心房細動などの自覚症状を見極める能力や問診力を培っていただける、診断や治療に役立つ知識を共有してもらえるように、日本心臓病学会では教育講演などの企画に努めています。プライマリケア医がおさえておくべき循環器疾患の現状もう一つ、心臓病診療のトレンドを多くの医療者にしっかり理解いただくことも本学会の大きな目的です。たとえば、私の専門である不整脈治療におけるカテーテルアブレーション実施件数は、2010年に約3.5万件だったのが、この10年で2倍以上も増加し、現在は約9万件も実施されています。一方で、心筋梗塞の治療法の1つであるPCI（経皮的冠動脈インターベンション）は、技術の進歩によって再狭窄リスクが低下したため、実施件数が横ばいになっています。なぜ、このようにアブレーション件数が増えているかというと、2012年に発表された「カテーテルアブレーションの適応と手技に関するガイドライン」から「不整脈非薬物治療ガイドライン（2018年版改訂）」に改訂された際に、適応疾患が拡大し、動悸などの症状を有していれば、カテーテルアブレーションを第1選択できるようになったためです。そのため、心房細動患者に対するアブレーション件数は年々増加を続け、この領域は薬物療法から非薬物療法へ変遷を経ています。非会員でも参加できる教育セミナー今回の学術集会とは離れますが、本学会は、日ごろから医療者に対する教育に力を入れています。会員のみならず非会員でも参加できる仕組みを作り、学術集会での教育講演のほかに、「教育セミナー」に注力しています。教育セミナーは年に2回、2月と6月に開催され、アドバンスコース（専門医向け）とファンダメンタルコース（非専門医、医療者向け）の２つのコースを設け、毎回200～300名の方が受講する盛況ぶりです。受講内容は毎年変わり、不整脈、虚血性心疾患、心不全、動脈疾患など循環器疾患全般を幅広く網羅しています。「脳卒中・循環器病対策基本法」が昨年12月に成立したことを踏まえ、今後は、本学会でも若手医師や非専門医の方々に、この法律の重要性を理解してもらえるような取り組みも行っていく予定です。メッセージ（動画）

9月13日から3日間、名古屋国際会議場で、第67回日本心臓病学会学術集会が開催される。心臓病の実臨床に重点を置く同学会。大会長の三重大学循環器・腎臓内科学教授の伊藤正明氏は「循環器科の先生はもちろん、他科の先生、開業医、コメディカルの方々を含めた幅広い学びの場を提供したい」と語る。循環器科は心臓だけを診ていてはいけない第67回の日本心臓病学会学術集会では、「原点を学び、未来を創る」「全身を診る、心臓をみる」という2つのテーマを掲げました。「原点」というのは、身体診察で理学的所見を取る、問診で患者さんの訴えを聞く、といういわば医師の基本のこと。若い先生方は、血液検査や心エコーやCTといった画像診断に頼り過ぎ、脈を取る、心臓の音を聞く、といった循環器医の基本をともすればおろそかにしがちです。心臓病学会は、歴史的に実臨床に重きを置いてきた学会なので、今回改めて、そのことを強調させていただきました。一方で、心エコー、CT、MRIといった画像検査が現在の心臓病診療に不可欠なのは言うまでもありません。さらに、それらから得られた情報をIoTなどを使ってより質の高い治療につなげていく、AI、遠隔診療、ロボット手術といったものが「未来」です。これらについては、私のたちの世代のほうがむしろしっかり勉強して、追いついていかなければならない。これからの心臓病の臨床には両方とも大切だと考え、多数のプログラムを用意しました。もう1つ「全身を診る、心臓を診る」というテーマを打ち出したのは、心臓病を全身から捉えるという視点が近年ますます重要になっているためです。心臓病はそれ単独で発症するというわけではなく、全身疾患の一病態として起こるケースが多い。糖尿病や脂質異常症が心筋梗塞の危険因子になるといったことはもちろんですが、肺高血圧症は呼吸器症状として現れ、アミロイドーシスやサルコイドーシスなどは、全身に出る症状や所見を理解していなければ診断できません。こうした観点から考えると、循環器医はもはや心臓だけを診ていてはいけない。心臓をきちんと診られるのは当たり前ですが、全身疾患の中でそれを評価し治療していかなければならないのです。逆に言うと、他科の先生にも心臓病にもっと関心を持って、理解してほしいと思います。循環器とがんが重なる領域であるオンコカーディオロジーが昨今注目されていますが、これなども典型的な流れと言えます。本学会でも「会長特別企画」の1つとして、オンコカーディオロジーのほか、感染症、膠原病、透析、周産期などの境界領域でのプログラムを設けています。心不全パンデミックを防ぐ地域での医療ケア連携現在、私たちの研究室で最も力を入れているは、心不全です。私自身はもともと基礎研究を中心にやってきましたが、今地域に目を向けると、心不全パンデミックとも言われる、高齢化に伴う心不全患者の急増への対応が喫緊の課題だと感じます。しかし、心不全診療は、循環器専門医だけのものではありません。急性期は大学病院をはじめとする大病院で対応しますが、その後の慢性期は地域で継続的にフォローしていただかなければならない。地域の開業医の先生方との連携は不可欠ですし、さらに在宅、施設でケアに携わる多職種のコメディカルスタッフとチームで、社会の中で患者さん一人ひとりを診ていく必要があります。日本心臓病学会の伝統として、ケースを大切にするということがあります。「地域医療/実地医家活動委員会」の企画で、今回は全国9チームでJCCケースカンファレンスを行ってもらいます。「症例から深く学ぶ」と題したシンポジウムも、1例1例を大事にする心臓病学会らしい企画だと思います。地域医療のケースも多数扱いますので、開業医の先生方やコメディカルの方々にも、多岐にわたる最新の心臓病の実臨床を学んでほしいですね。また今回、ACC Asia ConferenceがCourse Directorの福田 恵一氏（慶應義塾大学）とAaron D. Kugelmass氏（米国・タフツ大学）の下、同時開催されます。過去2回は中国で開かれており、日本開催は初めてです。ACC（American College of Cardiology）は教育中心の学会で、欧米タイプの学びを身近で体験する良い機会になると思います。メッセージ（動画）

　AstraZeneca（本社：英国ケンブリッジ、最高経営責任者：パスカル・ソリオ）は2019年8月26日までに、ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）の心不全に対する有効性を検討した第III相DAPA-HF試験において、主要評価項目を達成したことを発表した。2型糖尿病合併の有無を問わず、心不全患者の標準治療への追加治療として、SGLT2阻害薬の有効性および安全性が実証されたのは初となる。　第III相DAPA-HF試験は、2型糖尿病合併および非合併の成人HFrEF（左室駆出率が低下した心不全）患者を対象に、心不全の標準治療（アンジオテンシン変換酵素［ACE］阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬［ARB］、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬［MRA］およびネプライシン阻害薬を含む薬剤）への追加療法としてのダパグリフロジンの有効性を検討した、国際多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験。　HFrEF（NYHA心機能分類IIからIV、LVEF；40％以下）患者に対し、標準治療への追加療法としてダパグリフロジン10mgを1日1回投与し、その有効性をプラセボとの比較で評価した。主要複合評価項目は、心不全イベント発症（入院または心不全による緊急受診）までの期間、もしくは心血管死であった。　ダパグリフロジン群ではプラセボ群と比較して、統計学的に有意かつ臨床的に意義のあるリスク低下を示し、主要複合評価項目を達成した。本試験におけるダパグリフロジンの安全性プロファイルは、これまでに確立された同剤のプロファイルと一貫していた。AstraZenecaはプレスリリースの中で、同試験の全結果は、今後の学術集会において発表予定としている。　なお、ダパグリフロジンについては、HFpEF（左室駆出率が保持された心不全）患者対象の第III相DELIVER試験、HFrEFおよびHFpEF患者対象の第III相DETERMINE試験も進行中である。