従来、糖尿病を発症すると、一生にわたって治療が必要といわれてきた。しかし、実際には2型糖尿病と診断され、治療を開始した患者のうち、血糖値が正常値近くまで改善し、薬物治療が不要な状態となる患者が存在する。そこで、2021年に米国糖尿病学会（ADA）を中心とする専門家グループは、「薬物療法を行っていない状態でHbA1c値6.5％未満が3ヵ月以上持続している状態」を糖尿病の「寛解」と定義した1）。しかし、日本人2型糖尿病患者において、寛解を達成する割合や、達成する患者の特徴、寛解の持続状況は明らかになっていない。そこで、藤原 和哉氏（新潟大学大学院医歯学総合研究科血液・内分泌・代謝内科学分野 特任准教授）らの研究グループは、全国の糖尿病専門施設に通院中の2型糖尿病患者4万8,320例を対象として、臨床データを後ろ向きに解析した。その結果、約100人に1人が寛解を達成していたことが明らかになった。本研究結果は、Diabetes, Obesity and Metabolism誌オンライン版2023年5月8日号に掲載された。　研究グループは、糖尿病データマネジメント研究会（JDDM）が保有する日本全国の糖尿病専門施設に継続して通院している2型糖尿病患者4万8,320例の1989～2022年の臨床データを後ろ向きに解析した。寛解の発生率、寛解後の再発（1年間寛解を維持できない状態）の発生率、寛解と再発に関連する因子などを検討した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間（中央値：5.3年）において、3,677例が寛解を達成し、寛解の発生率は10.5/1,000人年であった。・HbA1c値が6.5～6.9％、ベースライン時の薬物治療なし、BMIが1年間で5～9.9％低下、10％以上低下の群で寛解の発生率が高く、それぞれ27.8/1,000人年、21.7/1,000人年、25.0/1,000人年、48.2/1,000人年であった。・寛解の関連因子を検討した結果、以下の7つの因子が特定された。　-男性　-ベースライン時の年齢が40歳未満　-糖尿病罹病期間1年未満　-ベースライン時のHbA1c値7.0％未満　-ベースライン時のBMI高値　-BMIが1年間で5％以上低下　-ベースライン時の薬物治療なし・寛解を達成した3,677例のうち、2,490例（67.7％）が再発した。・再発の関連因子を検討した結果、以下の3つの因子が特定された。　-糖尿病罹病期間が長い（1年以上）　-ベースライン時のBMI低値　-BMIが1年間で0.1％以上増加　本研究結果について、著者らは「これまで、糖尿病は治らないといわれていたが、糖尿病と診断されても、早期から生活習慣改善や薬物治療に取り組み、減量を行うことで2型糖尿病の寛解は可能だということが示された。また、一度寛解に至った場合でも、体重を適正に管理し、定期的に診察を受けることが、寛解後の再発予防に重要である可能性が示された。なお、今回の研究は観察研究であることから、原因と結果の関係を示したものではなく、今後、生活指導や薬物による介入研究を行うことで実際にどの程度の人が寛解し、寛解の状態が持続するかを確認する必要がある」とまとめた。

1 疾患概要■ 定義心アミロイドーシスは、心臓間質に線維状の異常蛋白質であるアミロイドが沈着し、形態的、機能的な異常を来す病態をいう。本症は、心肥大、拡張障害を主体とする心不全を来す進行性の予後不良な二次性心筋症である。■ 分類全身性アミロイドーシスは30種類以上のアミロイド前駆蛋白質が同定されているが、心アミロイドーシスは、免疫グロブリン遊離軽鎖（免疫グロブリン性アミロイドーシス：AL）とトランスサイレチン（トランスサイレチンアミロイドーシス：ATTR）の2つに大別される。ATTRはさらに、トランスサイレチン遺伝子に病的変異のない野生型ATTR（ATTRwt）と、病的変異がある遺伝性ATTR（ATTRv）に分けられる。■ 疫学1）ATTRATTRwtは男性に多く、高齢発症である。病理学的には、80歳を超える高齢者の剖検で12～25％と決して少なくない頻度で、心臓にアミロイドが沈着していることが知られていた。近年、99mTc-PYPシンチグラフィーの画像診断によって、ATTRの診断症例数が飛躍的に増加し、さまざまな心疾患に潜在していることが明らかになっている。収縮能の保たれた心不全（HFpEF）患者の約13％、TAVI治療を受けた大動脈弁狭窄症患者の約16％、壮年以降に診断された肥大型心筋症患者の9％がATTRだと報告されている。2）AL米国では人口100万人当たりの発症頻度は9.7～14人/年、有病率は40.5人/年と報告されている。■ 病因1）ATTR肝臓で産生されるトランスサイレチンは本来4量体で安定化する輸送蛋白質であるが、遺伝子変異や加齢性変化によって不安定化すると、乖離した単量体として重合・凝集しアミロイド線維を形成する。2）ALアミロイドは異常形質細胞により産生されたモノクローナルな免疫グロブリン自由軽鎖のミスフォールディングに由来する。遺伝子配列・遺伝子変異や蛋白質分解などがアミロイド線維の形成性や沈着臓器に影響する。■ 症状病型に関わらず心アミロイドーシスは、左室機能低下（主に拡張障害）、左室肥大、刺激伝導系障害、不整脈（心房細動）を来す。進行例では低血圧を認める。1）ATTRATTRwtは障害臓器が限定的で、心病変が主体である。また、腱靱帯に沈着する傾向があるため、整形外科疾患を高率に合併し、特に手根管症候群は心症状に先行する心外病変（6.1±4.6年）として重要である。心症状の他、末梢神経障害・自律神経障害、眼症状、消化管症状などを認めた場合はATTRvの可能性を積極的に検討する。2）ALAL心アミロイドーシスは、ATTRと比較して非常に進行が速く、重症化しやすい。腎臓も障害臓器として重要で、重症例は透析も必要となる。■ 予後1）ATTR予後は、約3.5～5年と報告されているが、近年、疾患修飾薬が登場し、予後の改善が期待されている。2）AL心病変の有無が予後を規定し、TnT、BNP、FLCなどで予後が層別化され、最も進行したステージの生存期間は約半年とされている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）はじめに図1に早期診断のためのRed flagと診断フローチャートを示す。近年、99mTc-PYPシンチグラフィーが、ATTR心アミロイドーシスにおいて心臓に強い集積像（grade2以上）を示すことが明らかとなり、その高い診断特異度と陽性的中率を有することから国際的にも有用な診断ツールとなっている。わが国の診断基準も刷新され、従来の病理学的にアミロイド沈着と前駆蛋白を同定する診断を「definite診断」とする一方、生検をせずに99mTc-PYPシンチグラフィーの陽性所見とM蛋白陰性をもってATTRの診断とする「probable診断」が新たに加わった。心アミロイドーシスを疑うきっかけとして心エコーは最適な検査の1つである。心肥大、弁・中隔の肥厚、拡張障害、心嚢液貯留といった古典的な特徴の他に、左室心尖部を除くlongitudinal strainの低下（apical sparing）が、心アミロイドーシスに特異的な所見として近年、鑑別に用いられている。また、心臓MRIも左室心内膜下全周性の遅延造影像や、T1 mappingにおけるnative T1およびECV（extracellular volume）の高値が本症を疑う重要な所見となる。図1　心アミロイドーシス早期診断のためのRed flagと診断フローチャート画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）現在、心アミロイドーシスの各病型に対して有効な固有の治療手段が存在する（図2）。図2　心アミロイドーシスに対する現在の治療選択肢画像を拡大する1）トランスサイレチン4量体安定化薬タファミジスタファミジス（商品名：ビンダケル）は、トランスサイレチンに結合し4量体構造を安定化させATTRの進行を抑制する薬剤である。国際多施設共同III相試験で、全死因死亡率および心血管関連入院の頻度を有意に抑制し、ADL低下、心不全のQOLも改善することが示された。サブ解析で、NYHAIII度の心不全よりNYHAI～II度の軽症な心不全で、タファミジス投与によるイベント抑制の効果が明確に認められたため、ガイドラインではNYHA I～II度について推奨クラスIIaとなっている。現在、ATTR心アミロイドーシスに対して承認された唯一の疾患修飾薬となっている。2）核酸医薬パチシラン、ブトリシランパチシラン（同：オンパットロ）は、遺伝子サイレンシングの技術を応用したTTRmRNAを標的とする世界初のsiRNA製剤である。本剤は、トランスサイレチンを産生する肝臓に作用し、TTRmRNAをknock downすることで、血中トランスサイレチン濃度を約80％低下させる。ATTRv患者に対して行われた第III相試験で、末梢神経障害の有意な改善を認め、サブ解析で左室壁厚の減少、左室longitudinal strain、心拍出量、左室拡張末期容積、NT-proBNPの悪化を抑制することが示された。現在、次世代siRNA製剤ブトリシラン（同：アムヴトラ）も開発され、3ヵ月の皮下注射でknock downによる効果が持続する。パチシラン、ブトリシランともに家族性アミロイドポリニューロパチーに対して承認されている。3）ヒト抗CD38モノクロナール抗体ダラツムマブALアミロイドーシスの進行した心病変に対して十分な成績が期待できる化学療法はこれまで存在しなかったが、2021年7月ヒト抗CD38モノクロナール抗体ダラツムマブ（同：ダラザレックス）を含む4剤化学療法Dara-CyBorD療法（ダラツムマブ、シクロフォスファミド、ボルテゾミブ、デキサメタゾン）の有効性・安全性が明らかとなった。この4剤化学療法は、速やかな血液学的反応と高い寛解導入率によって、優れた臓器改善効果を得られることが示された。心病変の改善は6ヵ月で42％（vs.CyBorD22％）と飛躍的に向上し、現在Dara-CyBorD療法はALアミロイドーシスに対する標準治療となっている。4 今後の展望siRNA製剤やアンチセンスオリゴといった核酸医薬が、野生型を含めたATTR心アミロイドーシスに対して有効性・安全性を示すか検証する治験が複数実施されており、適応の拡大が期待されている。また、アミロイド線維の除去を目的とした抗体医薬（アミロイドブレーカー）の開発も進んでおり、AL、ATTRそれぞれで治験が行われている。近年、骨髄腫治療の発展は目覚ましく、ALに対してもその恩恵がもたらされることが予想される。特にCAR-T療法や二重特異性（bi-specific）抗体などの免疫細胞療法の応用が期待される。5 主たる診療科どの病型も心病変は循環器内科が診療に携わる。ALに対する幹細胞移植や化学治療は血液内科が行う。障害臓器に応じて、神経内科、腎臓内科、整形外科など多くの科が診療に関わる。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報「アミロイドーシス調査研究班」（厚生労働省）ホームページ（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報道しるべの会（ATTRv患者家族会）（患者向けのまとまった情報）1）北岡裕章ほか. 日本循環器学会「心アミロイドーシス診療ガイドライン」2020年版.2）Gillmore JD, et al. Circulation. 2016;133:2404-2412.3）Maurer MS, et al. N Engl J Med. 2018;379:1007-1016.4）Adams D, et al. N Engl J Med. 2018;379:11-21.5）Kastritis E, et al. N Engl J Med. 2021;385:46-58.6）Inomata T,et al. ESC Heart Fail. 2021;8:2647-2659.公開履歴初回2023年5月30日

検索式で研究デザインを限定する その2前回は、「研究デザイン」を「ランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）」に限定するための検索式について説明しました。ただ、われわれのClinical Question（CQ）とResearch Question（RQ）（下記）の「研究デザイン」は「RCT」ではなく「観察研究」です。CQ：食事療法を遵守すると非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうかP（対象）：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者E（曝露要因）：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C（比較対照）：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O（アウトカム）：1）末期腎不全（透析導入）、2）eGFR低下速度の変化そこで、今回からは「研究デザイン」を「観察研究」に限る方法について解説したいと思います。まずは、PubMedの「Filterサイドバー」（連載第31回参照）の"ARTICLE TYPE"で"Observational Study"のFilterを使用する方法を紹介しましょう。デフォルトでは"Observational Study"は"ARTICLE TYPE"のリストには挙げられていません。したがって、初めに「Filterサイドバー」の下側にある"Additional filters"をクリックし、"ARTICLE TYPE"のリストから"Observational Study"を追加で選択します。それでは、われわれのRQの検索式に、"Observational Study"のFilterを加えてみましょう。PubMed Advanced Search Builderを用いて、これまで改訂してきたP、Eそれぞれの構成要素のブロック（下記）の検索式をANDでつなぎます（連載第27回参照）。PのブロックKidney Disease[mh:noexp] OR “diabetic nephropathy”[tiab] OR Diabetic Nephropathies[mh] OR Renal Insufficiency[mh:noexp] OR Renal Insufficiency, Chronic[mh:noexp] OR "chronic kidney disease＊"[tiab] OR "chronic renal disease＊"[tiab] OR CKD[tiab] OR predialysis[tiab] OR pre-dialysis[tiab]EのブロックDiet, Protein-restricted[mh] OR "low-protein diet＊"[tiab] OR "protein-restricted diet＊"[tiab]まずPubMed Advanced Search Builderで #1 AND #2 のResultsでヒットした論文数をクリックします。そして、メイン画面左側の「Filterサイドバー」の"ARTICLE TYPE"から、先ほど追加した"Observational Study"のFilterを選択します。すると、検索結果は表のとおりとなります（本稿執筆2023年5月時点）。表画像を拡大する最終的にヒットした論文の文献情報を確認すると、当たり前ですが、すべての論文で"Observational Study"であるという情報がPublication typeとして与えられています。それゆえ、Publication typeの情報が付与されていない論文は検索から漏れてしまう恐れがあります。そこで、次回は「観察研究」をさらに網羅的に捕捉するための「観察研究フィルター」の検索式を紹介します。

　ユニバーサル・ヘルス・カバレッジ―「すべての人が適切な予防、治療、リハビリ等の保健医療サービスを、支払い可能な費用で受けられる状態」（厚生労働省）―を2030年までに達成するには、健康を促進または改善するさまざまな職業の保健医療人材（Human Resources for Health：HRH）が重要であるが、HRHの不平等は過去30年間で世界的に減少しているものの依然として残っており、全死亡率およびほとんどの死因別死亡率は、医療従事者が限られている、とくにHIV/AIDS・性感染症、母体・新生児疾患、糖尿病、腎臓病といった、優先疾患におけるいくつかの特定のHRHが限られている国・地域で相対的に高いことが、中国・北京大学のWenxin Yan氏らの調査で示された。著者は、「本結果は、2030年までにユニバーサル・ヘルス・カバレッジを達成するために、公平性を重視した医療人材政策の策定、医療財政の拡大、不十分なHRHに関連した死亡を減少するための標的型対策の実施に向けた政治的取り組み強化の重要性を浮き彫りにしている」とまとめている。BMJ誌2023年5月10日号掲載の報告。172の国・地域のHRHの傾向と不平等を評価し、全死亡率と死因別死亡率を解析　研究グループは、2019年版の世界疾病負荷研究（Global Burden of Disease Study）のデータベースを用い、172の国・地域を対象として、1990～2019年までの各国・各地域の総HRH、特定のHRH、全死亡率、死因別死亡率に関する年次データを収集するとともに、国連統計（United Nations Statistics）およびOur World in Dataのデータベースから、モデルの共変量として用いる人口統計学的特性、社会経済的状態、医療サービスに関するデータを入手し、解析した。　主要アウトカムは、人口1万人当たりのHRH密度に関連する人口10万人当たりの年齢標準化全死亡率、副次アウトカムは年齢標準化死因別死亡率とした。HRHの傾向と不平等を評価するため、ローレンツ曲線と集中指数（concentration index：CCI）を用いた。HRHの不平等は過去30年間で減少も、総HRHレベルと全死亡率に負の相関　世界的に、人口1万人当たりの総HRH密度は、1990年の56.0から2019年には142.5に増加した。一方で、人口10万人当たりの年齢標準化全死亡率は、1990年の995.5から2019年には743.8に減少した。ローレンツ曲線は均等分布線の下にあり、CCIは0.43（p＜0.05）であったことから、人間開発指数で上位にランクされている国・地域に医療従事者がより集中していることが示された。　HRHのCCIは、1990～2001年の間、約0.42～0.43で安定していたが、2001年の0.43から2019年には0.38へと低下（不平等が縮小）していた（p＜0.001）。　多変量一般化推定方程式モデルにおいて、総HRHレベル（最低、低、中、高、最高の五分位）と全死亡率との間に負の相関が認められた。最高HRHレベル群を参照群として評価すると、低レベル群の発生リスク比は1.15（95％信頼区間[CI]：1.00～1.32）、中レベル群は同1.14（1.01～1.29）、高レベル群は1.18（1.08～1.28）であった。　総HRH密度と死亡率との負の相関は、顧みられない熱帯病やマラリア、腸管感染症、母体および新生児疾患、糖尿病や腎臓病など、いくつかの死因別死亡率でより顕著であった。医師、歯科スタッフ（歯科医師と歯科助手）、薬剤スタッフ（薬剤師、調剤補助者）、緊急援助および救急医療従事者、オプトメトリスト、心理学者、パーソナルケアワーカー、理学療法士、放射線技師の密度が低い国・地域の人々は、死亡リスクがより高くなる可能性が高かった。

　そう痒症は、後期慢性腎臓病（CKD）患者において多く認められるが、中等度～重度のそう痒症を伴うCKD（ステージ3～5）患者において、経口の選択的κオピオイド受容体作動薬difelikefalin（本邦では静脈注射用製剤が申請中）が、そう痒を大幅に軽減し、その状態を維持することが示された。米国・University of Miami Miller School of MedicineのGil Yosipovitch氏らが、第II相二重盲検無作為化プラセボ対照用量設定試験の結果を報告した。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2023年4月12日号掲載の報告。　研究グループは、非透析CKD患者と透析治療を受けるCKD患者のかゆみの軽減について、経口difelikefalinの有効性と安全性を評価した。　本試験の対象は、中等度～重度のそう痒症を伴うCKD（ステージ3～5）の非透析患者および透析治療を受ける患者であった。対象患者を経口difelikefalin（0.25mg、0.5mg、1.0mg）各用量群またはプラセボ群へ無作為に均等に割り付け、1日1回12週間投与した。　主要エンドポイントは、12週時の週平均Worst Itch Numeric Rating Scale（WI-NRS）スコアの変化であった。　主な結果は以下のとおり。・269例が無作為化され、ベースライン時のWI-NRSスコア（平均値±標準偏差）は7.1±1.2であった。・経口difelikefalin 1.0mg群はプラセボ群と比較して、2週時から週平均WI-NRSスコアが有意に減少し（p＜0.05）、12週時においても有意に減少していた（最小二乗平均差：－1.1、p＝0.018）。経口difelikefalin 0.25mg群および0.5mg群においても、週平均WI-NRSスコアの数値的な減少が観察された。・12週時において、経口difelikefalin 1.0mg群では38.6％が完全奏効（WI-NRSスコア0～1）を達成した。一方、プラセボ群の達成率は14.4％であった。・経口difelikefalin 1.0mg群はプラセボ群と比較して、そう痒に関するQOL尺度のベースラインからの変化が、20％程度数値的に改善した。・治療下で発現した有害事象のうち、最も多くみられた事象は、めまい、転倒、便秘、下痢、胃食道逆流性疾患、疲労、高カリウム血症、高血圧、尿路感染であった。

　アルコールと疾患に関して過去のコホート研究では、アルコール摂取とタンパク尿と糸球体濾過量（GFR）低下を特徴とする慢性腎臓病との間に相反する関連性が報告されている。ただ、大量飲酒が腎臓に及ぼす影響を評価した研究は少なく、これまで一定の見解が得られていなかった。そこで山本 陵平氏（大阪大学 キャンパスライフ健康支援・相談センター）らの研究グループは、これまでに報告された疫学研究の結果を統合し、アルコール摂取量と腎臓病リスクの関係を解析した。その結果、1日60g程度（日本酒約3合）以上のアルコール摂取はタンパク尿リスクとなることを明らかにした。Nutrients誌2023年3月25日号に掲載。腎臓病とアルコール摂取量の関係をタンパク尿と低eGFRの発生率で評価　　本研究では、アルコール摂取量と腎臓病のリスクを評価した疫学研究報告の網羅的な文献検索を行い、抽出された11のコホート研究結果をメタ解析の手法を用いて統合した。　研究対象者は1,463万4,940人。この系統的レビューでは、アルコール摂取とタンパク尿の発生率および60mL/分/1.73m2未満の低い推定GFR（eGFR）の用量依存的な関連性を評価した。　アルコール摂取量と腎臓病リスクの関係を解析した主な結果は以下のとおり。・非飲酒者と比較して、1日アルコール摂取量が12.0g以下の飲酒者ではタンパク尿の発生率が低かった（相対リスク[RR]：0.87、95％信頼区間[CI]：0.83～0.92）。・非飲酒者と比較して、1日アルコール摂取量が36.1～60.0gの飲酒者ではタンパク尿の発生率が高かった（RR：1.09、95％CI：1.03～1.15）。・アルコール摂取とタンパク尿発生のJ型カーブが示唆された。・低eGFR発生率は、1日アルコール摂取量が12.0g未満および12.1～36.0gの飲酒者では、非飲酒者よりも低かった（12.0g未満で0.93［95％CI：0.90～0.95］、12.1～36.0gで0.82［95％CI：0.78～0.86］、36.1～60.0gで0.89［95％CI：0.77～1.03］）。・飲酒者は低eGFRのリスクが低いことが示唆された。

検索式で研究デザインを限定するこれまで解説してきたように、検索式作成のポイントは、P（対象）とI（介入）またはE（曝露）の構成要素で構築する、ということでした。実際には、さらに「研究デザイン」を限定する検索式を加えることがよくあります（「研究デザイン」については連載第6回で簡単に説明しましたので、ご参照ください）。たとえば、システマティック・レビュー（SR：systematic review）では、「研究デザイン」としてランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）のみを対象とすることがよくあります。今回は、「研究デザイン」をRCTに限定する検索式について解説します。MEDLINE（PubMed）では、すべてのRCTが"Randomized Controlled Trial as Topic"というMeSH terms（連載第21回参照）が付与されるなどして、RCTとしてインデックス化されているわけではありません。そこで、コクラン・ハンドブックでは「研究デザイン」をRCTに限定する検索式（PubMedで検証済み）を、下記およびリンクのとおり2種類公開しています。Sensitivity-maximizing version (2008 revision); PubMed format(randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] OR randomized[tiab] OR placebo[tiab] OR drug therapy[sh] OR randomly[tiab] OR trial[tiab] OR groups[tiab] NOT (animals [mh] NOT humans [mh]))Sensitivity- and precision-maximizing version (2008 revision); PubMed format(randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] OR randomized[tiab] OR placebo[tiab] OR clinical trials as topic[mesh:noexp] OR randomly[tiab] OR trial[ti] NOT (animals[mh] NOT humans [mh]))それぞれの検索式のPubMedへのダイレクトリンク（Sensitivity-maximizing version、Sensitivity- and precision-maximizing version）も公開されています。本稿執筆時点（2023年4月）では、Sensitivity-maximizing versionおよびSensitivity- and precision-maximizing versionのヒット論文数は、それぞれ498万2,019件と140万7,761件でしたので、その名のとおり、感度はSensitivity-maximizing versionのほうが高いことがわかります。それでは、この「研究デザイン」をRCTに限定する検索式を、これまで改訂を重ねてきた、われわれのResearch Question（RQ）の関連研究レビューの検索式に加えてみましょう。検索結果は下記の表1および2のようになりました（本稿執筆2023年4月時点）。表1画像を拡大する表2画像を拡大する「研究デザイン」をRCTに限定するとヒット論文数は、Sensitivity-maximizing version（表1）で834件から291件、Sensitivity- and precision-maximizing version（表2）では166件に減っていることがわかります。ちなみに、PubMedでは、「Filterサイドバー」から、Clinical trialやRandomized Controlled Trialなど”article type”で「絞り込み検索」を行うこともできます。「Filterサイドバー」は、検索窓に何らかのキーワードを入力し、”search”をクリックした後に表示されるメイン画面左側に表示されます。しかし、この「絞り込み検索」が機能するには、対象となる論文にPublication type[pt]の「タグ」情報が付与されていることが前提となり（連載第23回参照）、付与されていない場合は漏れてしまいます。したがって、今回解説した、「研究デザイン」を限定する検索式を使用したほうが、より網羅的に検索することができるのです。

昨年春から腎移植の手術ができなくなっていた府立医大こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。この週末は野球観戦三昧でした。MLBだけでなく、日本のプロ野球も時折観ているのですが、セ・リーグでは読売ジャイアンツの低調ぶりが気になります。原 辰徳監督の采配や言動、オフでの首脳陣人事報道などを読むと、素人目にも少々“古臭いのでは”と感じるのは私だけでしょうか。選手を信頼し、選手に一定部分を任せ切ったWBCでの栗山 英樹監督のマネジメント手法との違いは明らかです。ジャイアンツの岡本 和真選手がWBC終了後の記者会見で「野球ってこんなに面白かったんだなあと思いました」と語ったそうですが、今のジャイアンツの野球が「面白くない」と言っているようで、なかなか興味深かったです。次のジャイアンツの監督に誰がなるのかについて、早くもマスコミは騒ぎ始めています。上から目線の古臭い権威主義や指導方法は、スポーツの世界からも一掃されていく流れなのかもしれません。権威主義と言えば、その最たるものがアカデミア、とくに大学医学部の世界です。ということで今回は、京都府立医科大学附属病院（京都市）で昨年春から腎移植の手術ができなくなっていた問題を取り上げます。4月11日、同大は再開後の1例目となる腎移植手術を3月末に実施した、と発表しました。同病院では昨年、移植外科の医師5人が相次いで退職。春以降、腎臓の移植手術ができない状態になっていました。市立大津市民病院の大量退職と並行して起こっていた移植外科での退職府立医大に関連する医師退職事件としては、昨年にこの連載でも何度か取り上げた地方独立行政法人・市立大津市民病院（大津市）の医師大量退職が記憶に新しいところです。昨年2月に発覚したこの事件では、府立医大病院勤務後に、大津市民病院の理事長となった医師（府立医大名誉教授）が、同病院の複数の診療科の医師を、京大出身者から府立医大出身者に半ば強引に入れ替えようとして、京大出身医師の大量退職を招きました。30人近くの医師が退職意向を示したことで地域医療は大混乱、結局、理事長、院長の交代と相成りました（「第121回　大量退職の市立大津市民病院その後、今まことしやかに噂されるもう一つの“真相”」ほか参照）。府立医大病院での腎移植の手術中止は、まさに大津市民病院の大量退職が起こっていた時期と並行して起きていたわけです。懲りないというか、流石というか、患者や地域医療は二の次に、大学の体面（やジッツ拡大）を優先する府立医大のスタンスは相変わらず揺るぎないようです。移植外科に所属していた6人のうち5人が退職府立医大病院で腎移植ができなくなっていることが表沙汰になったのは昨年10月でした。10月15日付の大阪読売新聞の報道によれば、府立医大学病院の移植外科に所属していた6人のうち5人が退職し、昨年4月以降、腎移植手術ができなくなっていました。移植外科は2018年に教授が定年退職した後、教授不在が続いていました。2022年2月に医師1人が転職を理由に辞めた後、3～4月にも3人が転職や留学を理由に退職。5月には同科のトップだった准教授も退職して医師が1人になり、手術停止に追い込まれました。各紙報道によれば、府立医大病院における2020年の腎臓移植手術件数は27件で、府内全体の約9割を占めていたそうです。2022年3月時点で、25組が生体腎移植を希望し、一部は検査を終えて手術が決まっていたとのことです。また、亡くなった人から提供される腎臓の移植手術（献腎移植）の待機患者も約200人いたそうです。生体腎移植を希望する25組のうち14組は京大医学部附属病院に紹介し、11組は他病院での手術を希望するか、府立医大病院で手術再開を待つことになりました。「前任教授の退職後から現在まで新たな医師の受け入れはゼロ」同病院は腎移植停止が発覚した10月時点で、医師たちの退職理由を明らかにしませんでしたが、2022年12月8日付の京都新聞は「『患者不在』学内からも批判 京都府立医大病院　腎臓移植中断問題」と題する記事で、その背景や理由について報じています。同記事は「退職の背景に教授の不在があった」と書いています。移植外科では2018年に当時の教授が定年退職してから約5年間、教授ポストの空席が続いていました。その結果、大学や病院内での移植外科の地位が低下、「前任教授の退職後から現在まで新たな医師の受け入れはゼロだった。それまで実施していた肝移植もできなくなり、在籍医師のキャリア選択の幅も狭まった」とのことです。「医師4人の退職意向が分かった今年1月下旬から2月上旬にかけ、准教授は残った2人で手術の継続は難しいと考え、泌尿器科などから支援を受けられないか掛け合ったものの、病院幹部らは消極的だった」と同記事は書いています。准教授（病院教授という肩書は持っていました）が病院幹部から受け取ったメールには「（移植外科）OBの意向を無視して（泌尿器科の協力を得るのは）現時点では困難」と記され、対応してもらえなかったそうです。また、同記事によれば、准教授は4人の医師の一斉退職の責任を押しつけられる形になり、結果、退職に追い込まれたとのことです。退職後、准教授はパワハラなどによって精神的な苦痛を受けたとして大学に対して申立書を提出、これに対し学長ら学内の管理職でつくるハラスメント対策会議は11月中旬までに「業務目的を大きく逸脱した言動とは言えない」とパワハラに該当しないと結論付けています。同記事は「准教授の代理人弁護士によると、准教授は病院幹部らから『新しい移植体制では君をリーダーにすることはあり得ない』と責められた」とも書いています。泌尿器科内に移植チームを急遽立ち上げ腎移植停止が表沙汰になったことで流石に慌てたのか、各紙報道によれば、府立医大は泌尿器科内に急遽移植チームを立ち上げ、同科の3人の医師が移植手術を、腎臓内科をはじめとする複数科のスタッフが術後管理などを行う体制を整え、11月には日本腎臓学会に腎臓移植施設資格の再認定を求める申請書を提出しました。再認定後、2023年1月から新規の外来受け付けを再開、3月29日に再認定後1例目となる生体腎移植が実施され、4月11日の公表に至ったというわけです。メディアが報じる10月まで府立医大は腎移植停止を公表せずそれにしても、府立医大の関連病院である大津市民病院の医師大量退職事件とほぼ時を同じくして、“本丸”である府立医大病院でも退職問題が起こっていたとは驚きです。しかも、移植外科の医師退職と腎移植の停止は、メディアが報じる10月まで、その事実を公表していませんでした。それまで府内の腎移植のほとんどを手掛けており、患者にとってはまさに生きるか死ぬかの問題だったにもかかわらず、です。さらに、移植外科の准教授が病院幹部に対して泌尿器科への協力依頼を行っていたにもかかわらず、医局の都合を優先してか「現時点では困難」と判断していました（その後の報道で事態が表沙汰になってから、泌尿器科による移植チームを編成）。移植を待つ患者は二の次で、大学や医局の都合を重視するかのような対応からは、大津市民病院の医師退職の時の同病院元理事長の言動と共通するものを感じます。それはある意味、府立医大の“学風”と言えるかもしれません。准教授のパワハラの申し立てに対し、学長ら学内の管理職でつくるハラスメント対策会議が「パワハラに該当しない」と結論付けている点も気になります。少なくともこうした調査や判定は第三者によって行われるべきものです。自分たちもパワハラの当事者かもしれないのに、内部者だけで調査し、結論を下すのは言語道断でしょう。確か、大津市民病院の大量退職に際しても、一部の医師からパワハラとの主張があったものの、当初は病院内部の検証で否定されていました（その後、事件が大きくなってから第三者委員会を組織）。2010年代、度々世間を騒がせた府立医大2010年代、府立医大はディオバン事件（バルサルタン臨床研究：Kyoto Heart Study論文撤回）、暴力団総長の虚偽診断書作成事件（当時の病院長の指示で虚偽の診断書や意見書をつくったとされる事件。病院長は不起訴となるも総長との関係が指摘された当時の吉川 敏一学長は再任を辞退）、名誉教授強制わいせつ事件など、さまざまな事件を起こし、世間を騒がせました。そう言えば、暴力団総長の虚偽診断書作成は移植外科が舞台で、当時の移植外科の教授が病院長でした。この教授の退官後、移植外科の教授の空席が続き、残った准教授が、病院教授の肩書を持ちつつも移植外科の教授にはならないまま腎移植を切り盛りしていた結果、医局が破綻してしまったというのが今回の流れのようです。大学を去った元准教授はメスを捨て、京都の山奥の国保診療所で地域医療に従事しているという情報もあります。2020年代も府立医大は、本来の診療や研究以外の部分で世の中を騒がせ続けるのでしょうか。『白い巨塔』の世界のような古臭い権威主義は、医療の世界からそろそろ消えてもらいたいところなのですが……。

　CLEAR!ジャーナル四天王-1535「高リスクIgA腎症に対する経口ステロイドの効果と有害事象を勘案した治療法」の稿で低用量ステロイド群の優位性を解説したが、用量の多寡にかかわらず治療終了後の追跡期間で効果が減弱することが明らかであり、より一層病態に根差した治療法の開発の必要性を述べた。　このたびLancet誌に掲載された新規の非免疫抑制性単分子エンドセリン受容体・アンジオテンシンII受容体デュアル拮抗薬のsparsentanのデータは、病態に根差した有用な治療法であることを期待させるものである。　エンドセリン受容体拮抗薬は血管拡張作用を発揮するが、従来はボセンタンを皮切りに複数の薬剤の臨床使用が可能で、肺動脈性肺高血圧症や、静脈投与に限られるがくも膜下出血術後の脳血管攣縮の抑制に用いられていた。加えて心臓や血管、腎臓に対するエンドセリンの血管収縮作用などに基づく臓器障害作用から、受容体拮抗薬の臓器保護の可能性が期待されていた。A受容体は腎においては糸球体血流低下、レニン分泌増加、メサンギウム細胞収縮、ポドサイト障害による蛋白透過性亢進、糸球体硬化などを惹起するが、B受容体はそれらに拮抗する作用を示す。したがって、受容体の選択性を考慮する必要がある。　sparsentanはA受容体に特異性の高い拮抗薬であり、このたびはIgA腎症を対象として対照群はARB使用群として、第III相二重盲検試験の36週目の中間報告として結果が公表された。結果はジャーナル四天王に示すとおり、49.8％の尿蛋白減少効果を示し、ARB群より41％有意に低下させた。また、尿蛋白の完全寛解率は21％、部分寛解率は70％に及び、いずれもARB群より有意に高値であった。これまでの臨床成績としては糖尿病性腎症や巣状糸球体硬化症で同様の成績が報告されているが、いずれも症例数が少なく、また短期間のデータである。巣状糸球体硬化症に関しては、現在第III相試験が進行中である。果たして試験終了までの2年間の治療で尿蛋白減少作用と腎機能保護作用が確実なものとなるか、期待をもって注目したい。

　IgA腎症の成人患者において、新規の非免疫抑制性単分子エンドセリン受容体・アンジオテンシン受容体デュアル拮抗薬sparsentanの1日1回投与は、イルベサルタンとの比較において尿蛋白を有意に減少させ、安全性はイルベサルタンと類似していた。オランダ・フローニンゲン大学のHiddo J. L. Heerspink氏らが、18ヵ国134施設で実施された無作為化二重盲検第III相試験「PROTECT試験」の、事前に規定された中間解析結果を報告した。結果を踏まえて著者は、「今後、2年間の二重盲検期間完了後の解析により、今回示されたsparsentanの有益な効果が長期的な腎保護作用につながるかどうかが示されるだろう」と述べている。Lancet誌オンライン版2023年4月1日号に掲載の報告。sparsentan vs.イルベサルタン、尿蛋白/クレアチニン比の変化量で検証　研究グループは、2018年12月20日～2021年5月26日に、生検でIgA腎症と確定診断されACE阻害薬またはARBの最大用量による治療を少なくとも12週間受けているが、スクリーニング時の尿蛋白が1.0g/日以上、推定糸球体濾過量（eGFR）が≧30mL/分/1.73m2の18歳以上の成人患者を登録し、スクリーニング時のeGFR（30～＜60mL/分/1.73m2、≧60mL/分/1.73m2）および尿蛋白（≦1.75g/日、＞1.75g/日）で層別化して、sparsentan（400mg1日1回投与）群またはイルベサルタン（300mg1日1回投与）群に無作為に割り付けた。　有効性の主要エンドポイントは、36週時における24時間蓄尿による尿蛋白/クレアチニン比のベースラインからの変化量とし、反復測定混合効果モデルを用いて評価した。安全性のエンドポイントは、治療下で発現した有害事象（TEAE）とした。　本稿は事前に規定された中間解析の結果を報告したもので、カットオフ日は、有効性が2021年8月1日、安全性が2022年2月1日であった。sparsentan群で尿蛋白/クレアチニン比が有意に減少　スクリーニングを受けた合計671例中406例が無作為化され、このうち2例（各群1例）が試験薬を投与されず、404例が解析対象となった（sparsentan群202例、イルベサルタン群202例）。　36週時における尿蛋白/クレアチニン比のベースラインからの変化率（幾何最小二乗平均値）は、sparsentan群－49.8％、イルベサルタン群－15.1％であり、sparsentan群がイルベサルタン群より41％有意に低下した（最小二乗平均比率：0.59、95％信頼区間[CI]：0.51～0.69、p＜0.0001）。　TEAEは、sparsentan群とイルベサルタン群で類似していた。重度浮腫、心不全、肝毒性、浮腫に関連した投与中止は認められなかった。ベースラインからの体重変化は、sparsentan群とイルベサルタン群で差はなかった。

　飲酒は高尿酸血症の重要なリスク因子だが、アルコール飲料の種類ごとの血清尿酸値への影響の詳細はわかっていない。今回、聖路加国際病院の福井 翔氏らが、日本人7万8,153人の健康診断データを用いて横断研究を実施した結果、飲酒量をエタノール含有量で統一した場合、ビールでの血清尿酸値上昇は大きく、ワインでは中程度の上昇、日本酒での上昇はわずかで有意ではなかったことが示された。JAMA Network Open誌2023年3月17日号に掲載。尿酸値はアルコール飲料によって上昇の程度が異なる　本研究は、2012年10月1日～2021年10月31日に聖路加国際大学で健康診断を実施した20歳以上の参加者を対象とした横断研究で、ビール、日本酒、焼酎、ワイン、ウイスキーの摂取量をエタノール含有量で統一し、血清尿酸値との関連を評価した。血清尿酸値は健康診断時に測定した。エタノール20gを含む各アルコール飲料を基準飲酒単位（ビール500mL、日本酒167mL、焼酎100mL、ワイン208mL、ウイスキー62.5mL）とした。　アルコール飲料の種類ごとの尿酸値への影響を横断研究した主な結果は以下のとおり。・本研究には計7万8,153人が参加し、平均年齢は47.6歳（標準偏差：12.8歳）、男性が3万6,463人（46.7％）、習慣飲酒者は4万5,755人（58.5％）であった。・主にビールを飲んでいる群では、男女とも一貫して血清尿酸値がアルコール摂取量に関連しており、1日1単位摂取におけるβ係数は、男性で0.14mg/dL（95％信頼区間：0.11～0.17mg/dL、p＜0.001）、女性で0.23mg/dL（同：0.20～0.26mg/dL、p＜0.001）だった。・主に日本酒を飲んでいる群では、血清尿酸値はわずかに上昇したが有意ではなく、β係数は、男性で0.05mg/dL（同：－0.01～0.10、p＝0.10）、女性で0.04mg/dL（同：－0.05～0.14、p＝0.38）だった。・主に焼酎を飲んでいる群では、血清尿酸値が中程度上昇し、β係数は、男性で0.05mg/dL（同：0.03～0.08、p＜0.001）、女性で0.11mg/dL（同：0.07～0.16、p＜0.001）だった。・主にワインを飲んでいる群では、血清尿酸値が中程度上昇し、β係数は、男性で0.12mg/dL（同：0.06～0.17、p＜0.001）、女性で0.12mg/dL（同：0.08～0.16、p＜0.001）だった。・主にウイスキーを飲んでいる群では、男性のβ係数は0.18mg/dL（同：0.10～0.27、p＜0.001）と高かったが、女性で0.06mg/dL（同：－0.05～0.16、p＝0.27）だった。　本結果から、エタノール含有量を統一した場合も飲酒と血清尿酸値の関連の程度がアルコール飲料によって異なることが示唆された。男女ともアルコール飲料ではビールが一貫して高い血清尿酸値と関連していたが、日本酒は血清尿酸値の変化と関連していなかった。

　妊娠高血圧腎症予防のため、発症ハイリスク妊婦への妊娠初期からの低用量アスピリン投与は、標準的な治療になってきている。アスピリンの妊娠高血圧腎症予防機序はまだ不明な点もあるが、抗炎症作用や酸化ストレスの軽減から胎盤形成の障害を予防する効果があるとされ、そのため胎盤形成が行われる妊娠初期からの投与が望ましいと考えられている。一方、投与終了期間については一定した報告がなく、分娩時出血が増える可能性が報告されていることから36週での投与終了としている国が多い。しかし、アスピリン投与中に早産や妊娠高血圧腎症の進行から早期に分娩を行う必要が生じることもあり、臨床現場ではしばしばアスピリンの中止が分娩直前となり、出血に気を掛けながら分娩に臨むことになる場合がある。　本研究は妊娠高血圧腎症の高リスク患者のうち、妊娠中期のsFlt-1/PIGF比（可溶性fms様チロシンキナーゼ-1/胎盤増殖因子）が正常値、すなわち高リスク患者の中では比較的低リスクの妊婦を対象にアスピリン投与を妊娠28週まで行う介入詳と妊娠36週まで行う対照群に分け、妊娠高血圧腎症による分娩についての非劣性をアウトカムとしたランダム化比較試験を行った。結果は、中間解析までで対照群で常位胎盤早期剥離が介入群と比べ多く発症したことから試験終了となり、その時点での非劣性が示された。また、対照群では少なくとも1回以上の出血性合併症を起こす頻度が有意に高かった。詳しくは「早期妊娠高血圧腎症予防のアスピリンを24～28週で中止、発生率は？／JAMA」を参照されたい。　さまざまな副次的な結果が示されているが、最も重要なのは本研究の主目的である妊娠28週までのアスピリン投与が、妊娠36週までの投与に対して早発型妊娠高血圧腎症予防の点で非劣性を示したことだ。常位胎盤早期剥離やその他の合併症を軽減できるかどうかについては本研究ではサンプルサイズの問題などから結論づけることができない。この結果は臨床現場からすれば、早期に分娩となる可能性のある患者で低用量アスピリンを続けなくてもよいという点でありがたいといえる。妊娠高血圧腎症は遅発型もあるが、臨床的に最も問題になるのは今回の研究で扱われた早発型である点も臨床への応用においては都合がよい。　問題点としては、人種が異なるため日本人に適応できるかどうかが不明ということだろう。日本で大きな試験を行うというよりも、ある時点から28週までの投与に切り替えての比較を行う、あるいはすでに蓄積されたデータを後方視的に解析する形になると考えられる。今後日本からの研究にも期待したい。

　慢性腎臓病（CKD）は、21世紀になって医療化された概念である。その起源は、1996年アメリカ腎臓財団（NKF：National Kideny Foundation）による、DOQI（Dialysis Outcome Quality Initiative）の発足にまでさかのぼることができる。2003年には、ISN（International Society of Nephrology：国際腎臓学会）によりKDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcomes）が設立され、翌2004年に第1回KDIGO Consensus Conference（CKDの定義、分類、評価法）が開催され、血中クレアチニン濃度の測定を統一し、estimated GFRを診断に使用することが提唱された。その結果、現代の腎臓内科学は、Virchow以来の細胞病理・臓器病理に由来する、原因疾患や、病態生理に基づく医学的な定義に加えて、血清クレアチニン値による推定糸球体濾過量（eGFR）を診断に用いる『慢性腎臓病（CKD）』診療に、大きく姿を変えた。CKDは、心腎連関によって、致死的な心血管合併症を発症する強い危険因子になり、本邦の成人の健康寿命を著しく脅かしていることが明らかになっている。KDIGOの基本理念として、CKDは糖尿病・高血圧に匹敵する主要な心血管疾患（CVD）のリスクファクターであり、全世界的対策が必要で、誰でも（医師でなくても）理解できる用語の国際的統一を呼び掛けた。したがって、CKD対策とは腎保護と心血管保護の両立にある。腎臓を標的臓器とする糖尿病、高血圧については、特異的な治療手段があり、原疾患に対する治療を提供することで、腎障害の解消が期待される。eGFRの減少は、CKDの中核的な病態であるが、その病態を解消する確実な医学的な手段はなかった。これまで、栄養や、代謝、生活習慣の改善を促すこと以外に、特異的な薬物治療は確立されていない。しかし、近年になって、糖尿病治療薬として創薬されたSGLT2阻害薬が、血糖降下作用・尿糖排泄作用といった薬理作用を超えた臓器保護効果として、心不全ならびに、CKDに有効な薬剤として臨床応用されている。SGLT2阻害薬は、セオリーにすぎなかった心腎連関を、リアル・ワールドで証明することができた薬剤といえるのではないか。推定GFRの評価は、CKD診療の基本中の基本であり、原点にほかならない。人種、性別、年齢による推定式が用いられているが、万能にして唯一の推定式とはいえなかった。Pottel氏らの研究グループは、「調整血清クレアチニン値」に代わって、「調整シスタチンC値」に置き換えた「EKFC eGFRcys式」の性能を評価した研究を報告した（Pottel H, et al. N Engl J Med. 2023;388:333-343.）。　本報告のFigure 1にみるように、全年齢においてBias（ml/min/1.73m2）/P30（％）が、狭い範囲での変化にとどまっていることがわかる。これまでの推定式は、簡便ではあったが、精度で劣る可能性があった。「EKFC eGFRcys式」は、「EKFC eGFRcr式」と同等の精度で、推定GFRを予測することができる。CKD診療の確度が、よりいっそう改善することが期待される。

　アポリポ蛋白L1をコードする遺伝子（APOL1）の毒性機能獲得型バリアント（G1またはG2）を持つ人は、蛋白尿性慢性腎臓病（CKD）のリスクが高く、CKD患者はこれら2種のバリアントを持たない人に比べ末期腎臓病への進展が加速化することが知られている。米国・Vertex PharmaceuticalsのOgo Egbuna氏らは、VX19-147-101試験において、2種のAPOL1バリアントを有する巣状分節性糸球体硬化症の患者では、低分子量の経口APOL1チャネル機能阻害薬inaxaplinの投与により蛋白尿が減少することを示した。研究の成果は、NEJM誌2023年3月16日号に掲載された。前臨床研究と3ヵ国での第IIa相試験　研究グループは、前臨床研究としてinaxaplinのAPOL1チャネル機能阻害能の評価を行い、次いでフランス、英国、米国の12施設で非盲検単群第IIa相試験（VX19-147-101試験）を実施した（Vertex Pharmaceuticalsの助成を受けた）。　前臨床研究では、テトラサイクリン誘導性APOL1ヒト胎児由来腎臓（HEK293）細胞でinaxaplinのAPOL1チャネル機能阻害能を評価し、APOL1 G2相同遺伝子組み換え蛋白尿性腎臓病モデルマウスを用いて蛋白尿に対するinaxaplinの効果の評価を行った。　第IIa相試験では、患者登録が2020年9月に開始され2021年8月に完了した。対象は、年齢18～65歳、2種のAPOL1バリアントを持ち、生検で巣状分節性糸球体硬化症が確認され、蛋白尿（尿蛋白/クレアチニン比［g/gCr］≧0.7～＜10、かつ推算糸球体濾過量≧27mL/分/1.73m2体表面積）を有する患者であった。　被験者は、標準治療に加え、inaxaplin（1日1回、13週間［15mgを2週間、45mgを11週間］）の経口投与を受けた。　主要アウトカムは、inaxaplinの服薬アドヒアランス率が80％以上の患者における、尿蛋白/クレアチニン比の、ベースラインから13週時までの変化の割合であった。安全性も良好　in vitroおよびin vivoの研究では、inaxaplinはAPOL1蛋白に直接結合して濃度依存性にAPOL1チャネル機能を阻害し、APOL1を介した腎臓病のモデルマウスにおいて蛋白尿を減少させることが示された。　第IIa相試験には16例（平均［±SD］年齢38.8±14.5歳、女性9例［56％］）が登録された。inaxaplinのアドヒアランス率の閾値を満たした13例の尿蛋白/クレアチニン比の平均値は、ベースラインの2.21±0.95から13週時には1.27±0.73へと低下し、変化率の幾何平均は－47.6％（95％信頼区間[CI]：－60.0～－31.3）であった。蛋白尿の減少は早期にみられ、13週の投与期間を通じて持続的に減少した。　inaxaplinの服薬アドヒアランス率を問わない全患者の解析では、1例を除く全例で主解析と同程度の低下（幾何平均変化率：－44.0％、95％CI：－56.3～－28.3）が認められた。　inaxaplinの投与を1回以上受けた16例のうち15例（94％）で少なくとも1件の有害事象が発現したが、いずれも軽度～中等度であり、有害事象による投与中止例はなかった。少なくとも3例で発生した有害事象は、頭痛（4例）、背部痛（3例）、吐き気（3例）であった。担当医によってinaxaplin関連の可能性があると判断された有害事象は3例（頭痛2例、頭痛・腹部膨満・消化不良・背部痛1例）で認められた。　著者は、「この第IIa相試験において、APOL1機能の阻害を標的とする治療が、APOL1蛋白の毒性機能獲得型バリアントによって引き起こされる腎臓病の進行に関連する糸球体損傷のマーカーである蛋白尿を減少させるという、初めてのエビデンスが得られた」としている。

検索式を改訂する今回は前回からの続きで、検索式の能力を検証しながら改訂していきます。前回解説したとおり、P（対象）の構成要素ブロックにRenal Insufficiency[mh:noexp] OR（太字部分）を加え、E（曝露）のブロックとANDでかけ合わせ、再度「Key論文」のブロックとNOTでつなぐと、表1の結果になります（本稿執筆2023年3月時点）。表1画像を拡大するPのブロックには、MeSH termsを加えた結果、ヒットした論文数が大幅に増えています（Search #1）。前回検索時から約1ヵ月経っているので、Eのブロックで検索された論文数もわずかに増加し（Search #2）、改訂検索式でのヒット論文数も数10編増えています（Search #3）。この改訂検索式と「Key論文」のブロックをかけ合わせた結果、ヒットする論文数は7編から6編と1つ減っています。当初ヒットしなかったコクラン・システマティックレビュー（SR：systematic review）論文1）が、改訂検索式ではヒットするようになったのです（お時間ある方は確認してみてください）。それでは同じ要領で、ヒットしなかった「Key論文」すべてが捕捉できるように、検索式をさらに改訂してみましょう。残りのヒットしなかった「Key論文」のMeSH termsなどの情報をチェックします（連載第29回参照）。たとえば、現時点の検索式に含まれるMeSH termsやテキストワードは、ヒットしなかった「Key論文」の1つである非コクランSR2）のMeSH termsやタイトルおよびアブストラクトに含まれていません。非コクランSR2）の書誌情報（リンク）から、この論文に付与されているMeSH terms"Diabetic Nephropathies"をPの構成要素ブロックに追加します。Diabetic Nephropathies[mh]同様に、ヒットしなかった非コクランSR3）の書誌情報（リンク）を見ると、この論文にはMeSH termsが付与されていません。そこで、論文タイトルに含まれている"diabetic nephropathy"をテキストワードとしてPのブロックに追加してみます。"diabetic nephropathy"[tiab]※[mh]や[tiab]という「タグ」については、連載第24回で解説していますので、ご参照ください。すると、さらに改訂した検索式とその結果は表2のようになります。表2画像を拡大する「Key論文」4-6）は再改訂検索式でヒットするようになり、残りはとうとう非コクランSR1編7）になりました。この論文7）のMeSH termsを見てみると（リンク）、再改訂検索式のEのブロックに含まれている"Diet, Protein-restricted"は付与されています。しかし、再改訂検索式Pのブロックに含まれるMeSH termsはいずれも付与されていません。したがって、この論文7）のMeSH termsの中から、新たに"Kidney Disease"を検索式Pのブロックに加えることにします。MeSH terms"Kidney Disease"の階層構造はリンクのとおりですが、その下位概念は含まれないように、[mh: noexp]の「タグ」を付けます（連載第24回参照）。Kidney Disease[mh: noexp]再々改訂検索式の検索結果は表3となり、すべての「Key論文」がヒットするようになりました。表3画像を拡大する1）Robertson L, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007:2007:CD002181.2）Pan Y, et al. Am J Clin Nutr. 2008;88:660-666.3）Nezu U, et al. BMJ Open. 2013;3:e002934.4）Koya D, et al. Diabetologia. 2009;52:2037-2045.5）Li XF, et al. Lipids Health Dis. 2019;18:82.6）Zhu HG, et al. Lipids Health Dis. 2018;17:141.7）Yue H, et al. Clin Nutr. 2020;39:2675-2685.

【3月9日　世界腎臓デー】〔由来〕腎臓病の早期発見と治療の重要性を啓発する取組として、国際腎臓学会などにより2006年から、3月第2木曜日を「世界腎臓デー」と定め、毎年、世界各地で腎臓病に関する啓発に向けてイベントが開催されている。関連コンテンツCKDで使うSGLT2阻害薬のポイント【診療よろず相談TV】CKD（慢性腎臓病）の定義【患者説明用スライド】Albってなあに？【患者説明用スライド】CKDを抑制、植物油よりも魚油／BMJSGLT2阻害薬は非糖尿病CKDにおいてもなぜ腎イベントを軽減するか？（解説：栗山 哲 氏）－1614

　アスピリンは、早期妊娠高血圧腎症のリスクが高い妊婦においてその発生率を抑制するが、周産期出血のリスクを上昇させる可能性があるという。スペイン・バルセロナ自治大学のManel Mendoza氏らは、可溶性fms様チロシンキナーゼ1（sFlt-1）と胎盤増殖因子（PlGF）の比が正常な妊婦では、妊娠36週までアスピリンの投与を継続した場合と比較して、24～28週での投与中止は、早期妊娠高血圧腎症の発生に関して非劣性であり、出血性合併症は減少することを示した。研究の成果は、JAMA誌2023年2月21日号で報告された。スペインで行われた第III相無作為化試験　本研究は、スペインの9施設で実施された第III相非盲検無作為化試験であり、2019年8月～2021年9月の期間に参加者の募集が行われた（Instituto de Salud Carlos IIIなどの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、妊娠第1期（妊娠11～13週）に早期妊娠高血圧腎症のリスクが高いと判定された妊娠24～28週（24週0日～27週6日）の単胎妊娠で、妊娠16週6日までにアスピリン150mg/日の投与を開始し、sFlt-1/PlGF比≦38の妊婦であった。　　被験者は、アスピリンの投与を中止する群（介入群）または36週まで投与を継続する群（対照群）に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、妊娠37週未満における妊娠高血圧腎症（早期妊娠高血圧腎症）を伴う出産とされた。早期妊娠高血圧腎症の発生率の95％信頼区間（CI）の上限値が1.9％未満の場合に非劣性基準を満たすと判定された。用量・治療期間の異なる投与法の検討が必要　936例（平均年齢32.4［SD 5.8］歳）が登録され、473例が介入群、463例は対照群に割り付けられた。　早期妊娠高血圧腎症は、介入群が1.48％（7/473例）、対照群は1.73％（8/463例）で発生し（絶対群間差：－0.25％、95％CI：－1.86～1.36）、介入群の対照群に対する非劣性が確認された。　早期妊娠高血圧腎症妊婦の出産時の妊娠週数中央値は、介入群が35.1週、対照群も35.1週であった（p＝0.42）。妊娠34週未満での有害アウトカムおよび37週未満での有害アウトカムの発生には、両群間に有意な差は認められなかった。　少なくとも1回の出血性合併症の発生率は、対照群（12.7％［59/463例］）に比べ介入群（8.0％［38/473例］）で低かった（絶対群間差：－4.71％、95％CI：－8.61～－0.81）。新生児の有害アウトカムについては、いずれも両群間に有意な差はみられなかった。　著者は、「アスピリンの用量および治療期間が異なる投与法の臨床的意義を検討するために、新たな研究が必要と考えられる」としている。

　平均血糖値が同じ180mg/dLであってもHbA1c値が7.0％台の人もいれば、9.0％近くの人もいると、A1c-Derived Average Glucose（ADAG）研究で報告されている。これらの平均血糖値とHbA1c値の乖離現象はヘモグロビン糖化に個人差があるのではないかと推察されている。2型糖尿病ではヘモグロビン糖化インデックス（Hemoglobin glycation index：HGI）が高い人は、糖尿病合併症、心血管疾患、死亡リスクが増大すると報告されている。しかし、日本人1型糖尿病での報告はなかった。　そこで、坂根 直樹氏（京都医療センター 臨床研究センター 予防医学研究室長）らのFGM-Japan研究グループ（9施設）は日本人1型糖尿病を対象に、HGIに及ぼす要因を検討したところ、性別（女性）、HbA1c値、腎機能（eGFR）、血糖変動（％CV）が関連していることが明らかとなった。Journal of Diabetes Investigation誌2023年2月14日号の報告。　1型糖尿病211例の過去90日間の連続血糖測定（CGM）データを用いて、平均血糖や血糖変動指標などを算出した。HGIは「実測されたHbA1cから平均血糖から予測されたHbA1cを引き算」して求められ、高HGI・中HGI・低HGIの3群に分類された。平均血糖値とHbA1c値の乖離の要因を多変量解析した結果　平均血糖値とHbA1c値の乖離の要因を検討した主な結果は以下のとおり。低HGI、中HGI、高HGIの順に、・女性の割合が多くなった（45.1％、58.6％、74.3％、p=0.002）・HbA1c値が高くなった（7.0±0.8％、7.4±0.7％、8.2±0.8％、p=0.029）・Hb値は低くなった（13.9±1.7g/dL、13.7±1.3g/dL、13.2±1.4g/dL、p=0.024）・推定腎機能は低くなった（83.4±21.3、75.6±20.1、75.1±19.4、p=0.029）・血糖変動指標の中でADRR（38.7±9.8、41.4±11.1、43.5±10.9、p=0.031）と％CV（32.6±5.1、34.8±6.7、35.0±5.9、p=0.029）が高くなった　しかし、その一方で・年齢、糖尿病歴、BMI、糖尿病合併症、糖尿病治療、食事・運動習慣、生活習慣では3群間に差を認めなかった・平均血糖、GMI、TAR、TIR、TBRでは3群間に差を認めなかった　その他・多変量解析の結果、性別（女性）とHbA1c値と独立して、％CVとeGFRがHGIと有意に関連していた（R2=0.44）　共同研究者の三浦 順之助氏（東京女子医科大学 内科学講座 糖尿病・代謝内科分野）は、本研究について「ヘモグロビン糖化の個人差の一部が解明されたことは、糖尿病診療の上で大きな意義がある。遺伝的要因や炎症などがヘモグロビンの糖化に関係している可能性も考えられ今後も検討が必要である」と述べている。

第69回　英語で「ちなみに」は？Just FYI, this patient’s son is a cardiologist.（ちなみに、この患者さんの息子は循環器内科医です）Thanks for your input.（情報ありがとう）《例文1》医師AJust FYI, your patient called me twice yesterday.（ちなみに、昨日あなたの患者さんが2回電話してきました）医師BI will call her back today.（私が後から掛け直します）《例文2》医師Just FYI, I am from Boston too.（ちなみに、私もボストン出身です）患者Oh, that is great!!（おお、本当ですか！）《解説》“Just FYI,”この短い表現は頻繁に使われます。少しくだけた表現なので私の周りでは医療従事者同士で使われることが多い印象です。“For Your Information”の略で“FYI”、発音はそのまま「エフワイアイ」です。意味としては、「ちなみに」という日本語が近いです。相手にとって有益な情報や、共有したい情報を伝える際に文頭に付けることで相手の注意を引くことができます。どちらかというと、「非常に重要な情報」というよりは、「本題に付加する豆知識的な情報」に対して使われます。日常会話でも、病院内でも、使い方をマスターすればとても便利な表現ですので、ぜひ使ってみてください。講師紹介

前回、われわれのResearch Question（RQ）の関連研究レビューのために暫定的に作成した検索式の検索能力を検証しました。以前に挙げていた、われわれのRQの「Key論文」（連載第16回参照）が、この仮の検索式によって漏れなくヒットするかを確かめました。その結果は、「Key論文」10本中3本しかヒットしなかったという、少し残念なものでした。今回からは、検索式を修正する方法について解説します。検索式でヒットしなかった論文のMeSH termsをチェックする前回と同様に、PubMed Advanced Search BuilderでP（対象）とE（曝露）の検索式ブロックをANDでかけ合わせた後に、「Key論文」のブロックとNOTでつなぎます。すると、暫定検索式でヒットしなかった「Key論文」が、下の表のように7本であることがわかります。ちなみに、本稿執筆時点（2023年2月）では前回検索時から約1ヵ月経っているので、それぞれの検索式ブロックでヒットする論文数が増えていることに気が付きます。画像を拡大するそれはさておき、ヒットしなかった「Key論文」のMesH terms（連載第21回参照）などの情報をPubMed Advanced Search BuilderのResultsのリンクからチェックしてみましょう。7本の論文が表示されているはずなので、まずこれら7本の論文を、PubMedページ画面右上方の"Display options"を用いて出版日順に並べ替えてみます。7本の中で最も古く出版されたコクラン・システマティックレビュー（SR:systematic review）論文1）のMeSH termsは、リンク（右側「PAGE NAVIGATION」下の「MeSH terms」をクリック）および下記のとおりです。Diabetic Nephropathies / diet therapyDiet, Protein-RestrictedDietary Proteins / administration & dosageHumansRandomized Controlled Trials as TopicRenal Insufficiency / etiologyRenal Insufficiency / prevention & control※MeSH termsの後のスラッシュ（/）以下はサブヘディングという機能で、テーマの絞り込みに利用されます（リンク参照）。暫定検索式のEの構成要素ブロックに含まれるMeSH terms "Diet, Protein-Restricted"は、このコクランSR論文1）にも付与されています。ですので、Eのブロックの検索結果には、この論文も含まれています（お時間ある方は確認してみてください）。しかし、暫定検索式のPの構成要素ブロックのMeSH termsやテキストワード（連載第26回参照）は、この論文のタイトルやアブストラクト、付与されているMeSH termsに含まれていません。その結果、この論文は検索から漏れてしまったようです。前述のとおり、暫定検索式でヒットしなかったコクランSR論文1）に付与されているMeSH termsには”Renal Insufficiency”があります。これは、暫定検索式のPの構成要素ブロックに組み込まれているMeSH terms ”Renal Insufficiency, Chronic”の上位概念（連載第25回参照）にあたり、リンクおよび下記の階層構造となっています。Renal Insufficiency○Acute Kidney Injury■Kidney Tubular Necrosis, Acute○Cardio-Renal Syndrome○Renal Insufficiency, ChronicこのコクランSR論文1）を捕捉するため、Pの構成要素ブロックにMeSH terms ”Renal Insufficiency”を加えたい。一方、その下位概念は”Renal Insufficiency, Chronic”以外は含まないようにしたいので、[mh: noexp]の「タグ」を指定します（連載第24回参照）。したがって、太字部分を追加して、以下のようにPのブロックの検索式を改変します。Renal Insufficiency[mh:noexp] OR Renal Insufficiency, Chronic[mh:noexp] OR "chronic kidney disease＊"[tiab] OR "chronic renal disease＊"[tiab] OR CKD[tiab] OR predialysis[tiab] OR pre-dialysis[tiab]1）Robertson L, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007;2007:CD002181.