心房細動（AF）はTAVR（経カテーテル大動脈弁置換術）を受ける患者においてよく認められ、心房細動と関連がある左心耳血栓は、周術期の脳梗塞の原因となりうる。TAVRの患者群における左心耳血栓の発生率とその臨床的な影響は報告されていない。また、左心耳血栓を診断するうえでどの画像診断が最適であるかも明確になっていない。そこで、英国のThe James Cook University HospitalのSonny Palmer氏らは、TAVRを受ける患者群において、左心耳の血栓の発生率と臨床的な影響と心臓CTの役割を評価した。JACC Cardiovascular Intervention誌2017年1月号に掲載。TAVRを検討する198例で心臓CTを施行　TAVRに紹介された連続198例の患者に対し、二相性心臓CTが施行された。経食道エコー（TEE）も併せて施行された患者においては、心臓CTの結果をTEEの結果と比較した。対象者は、男性が113例（57％）で、平均年齢は82.6±6.1歳。CHA2DS2-VASc Scoreの平均値は4.0±1.4、左室駆出率が30％以下の患者は37例（18.7％）だった。心臓CTにより、全体の11％、AF既往患者の32％で左心耳血栓を診断　心臓CTで左心耳血栓の確定診断に至ったのは22例（11％）、左心耳血栓が否定されたのは166例（84％）、残りの10例（5.1％）は左心耳血栓が否定できない、という結果であった。つまり、198例中188例（95％）で、心臓CTによって左心耳血栓の有無を診断できた。また、左心耳血栓が認められた患者のうち 2例（1.6％）においては、AFの既往がなかった。AFは、心臓CTで診断された左心耳血栓のリスクファクターであった（オッズ比[OR]：19.8、95％信頼区間[CI]：4.5～88、p

　日本メドトロニック株式会社から低侵襲の植え込み型心臓モニタReveal LINQ（リビール リンク）が2016年9月発売された。この機器は、体積比で従来品から87％小型化しており、皮下挿入型長時間心電計（以下、ICM）ともいわれる。原因が特定できない失神と潜在性脳梗塞の診断に適応を持ち、胸部皮下に挿入することで最長3年間の持続的な心電図モニタリングが可能である。また、データの自動的送信機能により遠隔からでも医師がイベントを確認できる。Reveal LINQの発売にあたり開催されたメディアセミナーにて「失神診療への貢献が期待される皮下挿入型心電計」と題し、産業医科大学 不整脈先端治療学 安部治彦氏が講演した。ICMを失神患者の診断に使用する頻度は米国に比べきわめて少ない　失神で医療機関を受診する患者は年間で80万人と多い。これは、医療機関入院患者の1～3％、救急外来受診者の3～5％を占める。失神の原因は多様だが、原因疾患により予後は大きく異なる。なかでも、心臓突然死の原因となるなど、生命予後が非常に悪い心原性失神は失神全体の15％を占める。この心原性失神の危険因子として、基礎心疾患と共に不整脈は重要な所見である。　失神の治療は原因疾患によって異なる。とはいえ、失神は瞬間に起こる症状であり、画像所見など形としての異常が残らないため、発作の瞬間を捉える必要がある。そのため、さまざまな検査をしても原因疾患の特定に至らないことが多いのが現状である。本邦では、失神患者の診断にホルター心電図、心エコーを行う頻度が多いが、これで原因がわかることはまずない、と安部氏は言う。心臓突然死が多い米国では、この2つの検査で陰性でも、さまざまな検査と行う。なかでも、体外式長時間心電計と共に、ICMの本邦医療機関での使用頻度は米国に比べきわめて少ない。　ICMは心原性失神の原因を特定するために有用なのであろうか？安部氏は、講演の中で、産業医科大学における原因不明の失神患者に対するICMの診断有用性の評価試験の途中経過を紹介した。86例の原因不明の失神患者のうち、ICMで確定診断に至ったのは61例（71％）にのぼった。また、確定診断に至った患者のうち心原性失神は42例（64％）であった。そのなかには、長年にわたり診断がつかない再発性の失神患者も存在する。　本邦医療機関でのICMの普及遅れの背景として、失神の診断についての知識不足という医療者側の問題と共に、ICMの抵抗感による患者の拒否という要因も否めない。当デバイスは、従来に比べ1割強に小型化され、さらに挿入方法の工夫により侵襲も低くなっていることもあり、患者の抵抗感が少なくなるのではないか、と安部氏は言う。　ICMは失神の原因診断率が高い検査であり、いつ発生するかわからない失神の原因把握に有用性が高いといえる。失神は突然死の原因となるだけでなく、就労や自動車運転の制限など社会的な影響も大きい。ICMの新デバイスがこれらの問題解決の一翼を担うことを期待したい。

　症候性の僧帽弁逆流症（MR）は罹患率および死亡率が高い。外科的な修復および弁置換術で改善が期待できるにもかかわらず、多くのMR患者は外科手術を受けていない。カテーテルを用いた僧帽弁置換術（Transcatheter mitral valve replacement：TMVR）は、重症のMR患者に対して選択肢となりうると考えられている。St.Vincent’s Hospital（シドニー、オーストラリア）のDavid W.M.Muller氏らによる本研究は、開心術がハイリスクと考えられる自己弁のMR患者に対して、TMVRが有効かつ安全であるかを評価する目的で行われた。Journal of the American College of Cardiology誌2016年12月号の掲載。全身麻酔下での左側胸アプローチ、小開胸、心尖部アプローチ　患者はオーストラリア、米国、ノルウェーの8つの施設で登録された。全身麻酔下での左側胸アプローチで、小開胸後、カテーテルを用いて自己拡張型の僧帽弁デバイスが心尖部から植込まれた。前向きレジストリによる、短期および30日のアウトカムが調査された。人工僧帽弁に使用されたTendyne僧帽弁システムは、ニチノール（ニッケル・チタン形状記憶合金）で作成された自己拡張型僧帽弁である。植込みの成功率は93.3％　重症度III～IVのMRを有する患者30例（平均年齢：75.6±9.2歳、25例が男性）がTMVRを受けた。MRの原因は二次性（23例）、一次性（3例）、そして両方の混合型（4例）であった。STS-PROM（米国胸部外科学会死亡リスク予測因子）のスコアは、7.3±5.7%であった。デバイスの植込みは28例（93.3％）で成功した。急性期の死亡、脳梗塞、心筋梗塞は認められなかった。TMVRから13日後、院内肺炎により1例が死亡した。また、フォローアップ中に1例で人工弁の血栓症が認められたが、ワルファリンによる抗凝固で消失した。30日後の時点の経胸壁エコーにおいて、TMVRによって人工弁が植込まれた27例の内、I度の中心性MRが1例で認められたが、残りの26例においては、残存MRは認められなかった。左室の拡張末期容積係数（90.1±28.2 mL/m2ベースラインvs.72.1±19.3 mL/m2フォローアップ、p＝ 0.0012）および左室収縮末期容積係数は減少した（48.4±19.7 mL/m2 vs.43.1±16.2 mL/m2、p＝0.18）。75％の患者は軽症もしくは無症候にまで改善　フォローアップの時点で、75％の患者は軽度の症状もしくは無症状と報告した（NYHA分類 I度またはII度）。30日間における心臓血管に伴う死亡、脳梗塞および植込み弁の異常がなく、植込みが成功した患者は86.6％であった。　登録された患者において、TMVRは症状を伴った自己弁のMRの患者に対して有効かつ安全であった。著者らは僧帽弁のためにデザインされた人工弁を用いたTMVRのさらなる評価が必要であるが、この侵襲的手技によって、ハイリスクな僧帽弁逆流症患者の満たされていないニーズが改善される可能性がある、と結論付けている。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　痙攣性てんかん重積状態の患者に対し、標準治療に加えて低体温療法を行うことで神経保護効果が得られるのか。フランス・ベルサイユ総合病院のStephane Legriel氏らが多施設共同非盲険無作為化試験を行った結果は、90日アウトカムについて有意な差は認められないというものであった。低体温療法の抗てんかん作用および神経保護効果は、動物モデル試験で認められ、ヒトにおいても超難治性てんかん重積患者にアジュバント療法として用いられている。さらに、これまで脳梗塞や脳出血、脳外傷といったてんかん重積状態の基礎的疾患において、神経保護治療としての検証が行われているが、結果は概して否定的なものであった。NEJM誌2016年12月22日号掲載の報告。270例について標準治療＋低体温療法 vs.標準治療単独の無作為化試験　研究グループは無作為化試験にて、痙攣性てんかん重積状態の患者への標準治療＋低体温療法が、標準治療単独（対照）と比較して、良好な神経学的アウトカムをもたらすかを調べた。試験は、2011年3月～2015年1月にフランスの11ヵ所のICUで行われ、人工換気療法を受ける痙攣性てんかん重積状態の急性・重症患者270例が無作為化を受け、268例（低体温療法群138例、対照群130例）が解析に包含された。低体温療法は、無作為化後できるだけ速やかに深部体温を、32～34℃を目標に低下し24時間維持した。　主要アウトカムは、90日時点の良好な機能アウトカムで、グラスゴー転帰尺度（GOS、範囲：1～5、1は死亡、5は神経学的障害なしまたはわずか）のスコア5で定義した。主な副次アウトカムは、90日死亡率、脳波（EEG）で確認したてんかん重積状態への進行、1日目の難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態（全身麻酔に不応）、90日目の機能的後遺症とした。90日時点のGOSスコア5の患者は1.22倍増大も有意差は示されず　結果、90日時点でGOSスコア5であった患者は、低体温療法群67/138例（49％）、対照群56/130例（43％）であった（補正後共通オッズ比：1.22、95％信頼区間[CI]：0.75～1.99、p＝0.43）。　初日におけるEEG確認てんかん重積状態への進行率は、低体温療法群11％と対照群22％より有意に低かった（オッズ比：0.40、95％CI：0.20～0.79、p＝0.009）。しかし、その他の副次アウトカムについては群間の有意差は認められなかった。　有害事象（全グレード含む）の発生頻度（1つ以上）は、対照群（77％）と比べて低体温療法群（85％）のほうが高かった。

　左主冠動脈狭窄に対する望ましい再灌流療法の戦略は、いまだに結論が出ていない。現在のガイドラインにおいて、プロテクトされていない左主冠動脈の狭窄に対しては、冠動脈バイパス術（CABG）が望ましいとされている。Monash Cardiovascular Research Centre（MCRC）のNerlekar氏らオーストラリアと英国の研究グループが、最近のランダム化比較試験を踏まえて、プロテクトされていない左主冠動脈に対し、経皮的冠動脈形成術（PCI）がCABGと同様の安全性と効果を得られるかをメタ解析を用いて評価した。Circulation：Cardiovascular Intervention誌2016年11月29日号の掲載。5研究の4,594例で全死亡、心筋梗塞、脳梗塞と再灌流療法を評価　本研究では、プロテクトされていない左主冠動脈狭窄に対するPCIとCABGのランダム化比較試験について、デジタルおよび手動でのデータベース検索を実施した。検索には、MEDLINEおよびEMBASE、PubMedのデータベースを用い、期間は2000年1月1日～16年10月31日とした。その結果、本研究に関連する可能性がある3,887試験のうち、Syntaxなど5つの研究が本研究の基準と合致した。安全性の主要評価項目は、全死亡、心筋梗塞、脳梗塞および再灌流療法とした。メタ解析にはランダム効果モデルが用いられ、患者4,594例を対象とした。主要評価項目に両群に有意差なし、再灌流療法の有効性ではPCI群が劣勢　主要評価項目においては、PCI群とCABG群とでは有意差が認められなかった（オッズ比［OR］：0.97、95％信頼区間［CI］：0.79～1.17、p＝0.73）。しかし、CABGと比較してPCIでは再灌流療法が行われる頻度が有意に高く（OR：1.85、95％CI：1.53～2.23、p＜0.001）、有効性において劣勢であった（OR：1.36、95％CI：1.18～1.58、p＜0.001）。　全死亡率（OR：1.03、95％CI：0.78～1.35、p＝0.61）および心筋梗塞（OR：1.46、95％CI：0.88～2.45、p＝0.08）、脳梗塞（OR：0.88、95％CI：0.39～1.97、p＝0.53）に関しては、両群で有意差は認められなかった。プロテクトされていない左主冠動脈に対する薬剤溶出性ステントを用いたPCIは、開心術によるリスクが低い患者においてはCABGと同様に安全な方法である。しかしながら、CABG群ではPCI群と比べて再灌流療法の施行が有意に少なかった。本研究における限界として筆者らは、フォローアップ期間が12ヵ月、36ヵ月、60ヵ月とばらつきがあること、また、再灌流療法の定義が試験によって異なることなどを挙げている。

　オフポンプ冠動脈バイパス手術（CABG）は、人工心肺を使用した心停止下CABGと比較すると、熟達するまでの執刀経験は多く必要であることは否定できない。しかし、“心臓を動かしたまま”手術するといっても、スタビライザーを使用し、冠動脈末梢吻合部は静止した状態で吻合施行するので、慣れればそんなに難しい手技ではない。　オンポンプCABGとオフポンプCABGを比較した最初のランダム試験は、2,203例を対象としたROOBY試験である1）。この試験では、執刀医の資格はオフポンプCABG経験数20例以上と少なく（平均50例）、レジデントも含まれていた。追跡期間1年で心臓死はオフポンプ群で有意に高値であった。これは、オフポンプ群の12.4％が術中オンポンプに移行（conversion）しており、平均吻合数もオンポンプ群と比較して少ないことから、オフポンプCABGの手技が未熟であったことが影響している。一方、CORONARY試験は4,752例を対象としたオンポンプCABGとオフポンプCABGを比較したランダム試験で、執刀医の資格はレジデント終了後2年以上かつオフポンプCABGを100例以上経験していることである。　術後早期成績の報告では、輸血率、再開胸率、腎不全率および呼吸器合併症はオフポンプ群において低率であったが、再血行再建率はオフポンプ群ではやはり高率（0.7％ vs.0.2％：p＝0.01）であった2）。　2015年、Deppe氏らは51本のランダム試験を統合した1万6,904例のメタ解析でオフポンプCABGはオンポンプCABGと比較して、脳梗塞発症、腎機能障害、縦隔炎発症は低いが、グラフト不全、再血行再建術は高いと報告している。心筋梗塞、死亡に関しては有意差を認めなかった3）。　今回、CORONARY試験の追跡期間5年結果を報告した論文では、オフポンプ群とオンポンプ群で死亡・脳梗塞・心筋梗塞・腎不全・医療費、QOLは両群で同等であった。再血行再建術もオフポンプ群66例（2.8％）、オンポンプ群52例（2.3％）と同等であった。　オフポンプCABGは、技術的に熟達するために多くの経験数は必要であるが、慣れればオンポンプCABGと同等に安全で有効な手術である。

肺静脈隔離術後の抗凝固中止は脳梗塞リスク？今回はSHD interventionの話題からは少し離れますが、心房細動患者さんへの肺静脈隔離術後の脳梗塞リスクについて興味深い報告1)がJAMA Cardiology誌に掲載されましたのでご紹介します。肺静脈隔離術（Pulmonary vein isolation; PVI）は心房細動に対する標準的なアブレーション治療として確立されていますが、PVIが脳梗塞のリスクを軽減できるかについては明らかでありませんでした。本試験においては、PVI後に抗凝固療法を中止することに伴う脳梗塞リスクについて検討を行いました。対象は2006年1月から2012年12月までにスウェーデンのSwedish Catheter Ablation Registerに登録された合計1,585名の初回PVIが施行された心房細動症例（平均観察期間2.6年）です。抗凝固療法としてはワルファリンが用いられました。登録された1,585名のうち、73％は男性で平均年齢は59歳、CHAD2DS2-VAScスコアは平均1.5でした。1,175名が1年以上にわたってフォローされ、そのうち360名（31％）が1年以内にワルファリンを中止していました。その結果、CHAD2DS2-VAScスコアが2以上の症例ではワルファリン中止群でワルファリン継続群と比較して脳梗塞の発生率が上昇していました（1.6％/年 vs.0.3％/年、 p＝0.046）。そしてCHAD2DS2-VAScスコアが2以上あるいは脳梗塞の既往がある症例ではワルファリン中止によって脳梗塞発症のハザード比がそれぞれハザード比4.6（p＝0.02）、13.7（p＝0.007）と上昇していました。 この結果から本論文では、ハイリスク症例においては心房細動に対するPVI後にワルファリンを中止することは安全ではないことが示唆されると述べられています。本連載でも心房細動症例における脳梗塞予防法である左心耳閉鎖術について取り上げたように、心房細動症例における脳梗塞予防は非常に大切です。もちろんPVIは心房細動の根治治療を目指す治療であり、脳梗塞予防だけが目的ではありません。しかしながらPVIが奏効した症例でもCHAD2DS2-VAScスコアが高い症例や脳梗塞の既往がある症例では抗凝固療法が中止できないとなると、今後の治療におけるdecision makingにも影響を及ぼす可能性があります。もちろん本研究は症例数・イベント数共に限られ、またレジストリ研究でもあることから、今回の結果のみから考察されることには限界があります。また、PVI治療後の心房細動再発の有無についても電気的除細動や再度のPVIなどの記録から判定していますので、ワルファリン中止群で心房細動の再発が見逃された結果として、多くの脳梗塞が発症した可能性もあります。一方で心房細動における脳梗塞予防を主眼においた場合には、現在、いくつかのヨーロッパの施設で試験的に行われているようにPVIと左心耳閉鎖術を一期的に行うというオプションも脳梗塞のハイリスク症例やPVI後の再発が予想される症例に対しては1つの現実的な選択肢かも知れません。また、本試験においてはPVI後の脳梗塞イベントが心房細動に伴う心原性脳梗塞であるかについても不明です。ワルファリンを中止した群での脳梗塞発生も1.6％/年であり、CHAD2DS2-VAScスコア2点以上の心房細動症例における脳梗塞の自然発生率2)を下回っています。したがってPVIが脳梗塞の抑制に無効だとはいえませんし、アテローム血栓性やラクナ梗塞など心原性以外のエチオロジーによるものだとすればPVIを行ってもこれらを予防することは出来ないのは当然です。一方でワルファリンは、血小板活性化因子であるトロンビンの産生を抑制しますので、抗凝固作用だけでなく、血小板凝集に対し抑制的に働く、と考えることができます。また、心原性脳梗塞だけでなく、非心原性脳梗塞に対する有用性も報告されていますので、3)、ワルファリン投与により心原性以外の脳梗塞が予防され、今回のような結果が導かれた可能性があります。議論が少し飛躍しますが、このようなことを考えた時にWatchman(R)（ボストン・サイエンティフィック社）を用いた左心耳閉鎖術後にバイアスピリンを永年継続させるというPROTECT-AF試験のプロトコールは「良い落としどころ」なのかも知れません。今後、さらに高齢化が進むことが予想される先進国において、心房細動症例における脳梗塞の予防はきわめて大きなテーマです。Watchman(R)の日本への導入機運も高まる中で、本論文を含めて、心原性脳梗塞のトータルマネージメントについて考えることが重要になってくると考えています。1）Sjalander S, et al. JAMA Cardiol. 2016 Nov 23. [Epub ahead of print]2）Lip GY, et al. Stroke. 2010 Dec;41(12):2731-27383）Mohr JP, et al. N Engl J Med. 2001;345:1444-1451.

1 疾患概要■ 概念・定義高安動脈炎（Takayasu Arteritis：TAK）は、血管炎に属し、若年女性に好発し、大動脈および大動脈1次分枝に炎症性、狭窄性、または拡張性の病変を来し、全身性および局所性の炎症病態または虚血病態により諸症状を来す希少疾病である。1908年に金沢医学専門学校（現・金沢大学医学部）眼科教授の高安 右人氏（図1）により初めて報告された。画像を拡大する呼称には、大動脈炎症候群、高安病、脈なし病などがあるが、各学会において「高安動脈炎」に統一されている。2012年に改訂された血管炎のChapel Hill分類（図2）1）により、英文病名は“Takayasu arteritis”に、略語は“TAK”に改訂された。画像を拡大する■ 疫学希少疾病であり厚生労働省により特定疾患に指定されている。2012年の特定疾患医療受給者証所持者数は、5,881人（人口比0.0046％）だった。男女比は約1：9である。発症年齢は10～40代が多く、20代にピークがある。アジア・中南米に多い。TAK発症と関連するHLA-B*52も、日本、インドなどのアジアに多い。TAK患者の98％は家族歴を持たない。■ 病因TAKは、（1）病理学的に大型動脈の肉芽腫性血管炎が特徴であること、（2）特定のHLAアレル保有が発症と関連すること、（3）種々の炎症性サイトカインの発現亢進が報告されていること、（4）ステロイドを中心とする免疫抑制治療が有効であることから、自己免疫疾患と考えられている。1）病理組織像TAKの標的である大型動脈は中膜が発達しており、中膜を栄養する栄養血管（vasa vasorum）を有する。病変の主座は中膜の外膜寄りにあると考えられ、（1）外膜から中膜にかけて分布する栄養血管周囲への炎症細胞浸潤、（2）中膜の破壊（梗塞性病変、中膜外側を主とした弾性線維の虫食い像、弾性線維を貪食した多核巨細胞の出現）、これに続発する（3）内膜の細胞線維性肥厚および（4）外膜の著明な線維性肥厚を特徴とする。進行期には、（5）内膜の線維性肥厚による内腔の狭窄・閉塞、または（6）中膜破壊による動脈径の拡大（＝瘤化）を来す。2）HLA沼野 藤夫氏らの功績により、HLA-B*52保有とTAK発症の関連が確立されている。B*52は日本人の約2割が保有する、ありふれたHLA型である。しかし、TAK患者の約5割がB*52を保有するため、発症オッズ比は2～3倍となる。B*52保有患者は非保有患者に比べ、赤沈とCRPが高値で、大動脈弁閉鎖不全の合併が多い。HLA-B分子はHLAクラスI分子に属するため、TAKの病態に細胞傷害性T細胞を介した免疫異常が関わると考えられる。3）サイトカイン異常TAKで血漿IL-12や血清IL-6、TNF-αが高値との報告がある。2013年、京都大学、東京医科歯科大学などの施設と患者会の協力によるゲノムワイド関連研究により、TAK発症感受性因子としてIL12BおよびMLX遺伝子領域の遺伝子多型（SNP）が同定された2）。トルコと米国の共同研究グループも同一手法によりIL12B遺伝子領域のSNPを報告している。IL12B遺伝子はIL-12/IL-23の共通サブユニットであるp40蛋白をコードし、IL-12はNK細胞の成熟とTh1細胞の分化に、IL-23はTh17細胞の維持に、それぞれ必要であるため、これらのサイトカインおよびNK細胞、ヘルパーT細胞のTAK病態への関与が示唆される。4）自然免疫系の関与TAKでは感冒症状が、前駆症状となることがある。病原体成分の感作後に大動脈炎を発症する例として、B型肝炎ウイルスワクチン接種後に大型血管炎を発症した2例の報告がある。また、TAK患者の大動脈組織では、自然免疫を担当するMICA（MHC class I chain-related gene A）分子の発現が亢進している。前述のゲノムワイド関連研究で同定されたMLX遺伝子は転写因子をコードし、報告されたSNPはインフラマソーム活性化への関与が示唆されている。以上をまとめると、HLAなどの発症感受性を有する個体が存在し、感染症が引き金となり、自然免疫関連分子やサイトカインの発現亢進が病態を進展させ、最終的に大型動脈のおそらく中膜成分を標的とする獲得免疫が成立し、慢性炎症性疾患として確立すると考えられる。■ 症状1）臨床症状TAKの症状は、（1）全身性の炎症病態により起こる症状と（2）各血管の炎症あるいは虚血病態により起こる症状の2つに分け、後者はさらに血管別に系統的に分類すると理解しやすい（表1）。画像を拡大する2）合併疾患TAKの約6％に潰瘍性大腸炎（UC）を合併する。HLA-B*52およびIL12B遺伝子領域SNPはUCの発症感受性因子としても報告されており、TAKとUCは複数の発症因子を共有する。■ 分類1）上位分類血管炎の分類には前述のChapel Hill分類（図2）が用いられる。「大型血管炎」にTAKと巨細胞性動脈炎（GCA）の2つが属する。2）下位分類畑・沼野氏らによる病型分類（1996年）がある（図3）3）。画像を拡大する■ 予後1年間の死亡率3.2％、再発率8.1％、10年生存率84％という報告がある。予後因子として、（1）失明、脳梗塞、心筋梗塞などの各血管の虚血による後遺症、（2）大動脈弁閉鎖不全、（3）大動脈瘤、（4）ステロイド治療による合併症（感染症、病的骨折、骨壊死など）が挙げられる。診断および治療の進歩により、予後は改善してきている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査1）各画像検査による血管撮影TAKは、生検が困難であるため、画像所見が診断の決め手となる。（1）画像検査の種類胸部X線、CT、MRI、超音波、血管造影、18F-FDG PET/PET-CTなどがある。若年発症で長期観察を要するため、放射線被曝を可能な限り抑える。（2）早期および活動期の画像所見大型動脈における全周性の壁肥厚は発症早期の主病態であり、超音波検査でみられる総頸動脈のマカロニサイン（全周性のIMT肥厚）や、造影後期相のCT/MRIでみられるdouble ring-like pattern（肥厚した動脈壁の外側が優位に造影されるため、外側の造影される輪と内側の造影されない輪が出現すること）が特徴的である。下行大動脈の波状化（胸部X線で下行大動脈の輪郭が直線的でなく波を描くこと）も早期の病変に分類され、若年者で本所見を認めたらTAKを疑う。動脈壁への18F-FDG集積は、病変の活動性を反映する（PET/PET-CT）。ただし動脈硬化性病変でもhotになることがある。PET-CTはTAKの早期診断（感度91～92％、特異度89～100％）と活動性評価の両方に有用である（2016年11月時点で保険適用なし）。（3）進行期の画像所見大型動脈の狭窄・閉塞・拡張は、臨床症状や予後と関連するため、CTアンギオグラフィ（造影早期相の3次元再構成）またはMRアンギオグラフィ（造影法と非造影法がある）で全身の大型動脈の開存度をスクリーニングかつフォローする。上行大動脈は拡張し、大動脈弁閉鎖不全を伴いやすい。従来のgold standardであった血管造影は、血管内治療や左室造影などを目的として行い、診断のみの目的では行われなくなった。（4）慢性期の画像所見全周性の壁石灰化、大型動脈の念珠状拡張（拡張の中に狭窄を伴う）、側副血行路の発達などが特徴である。2）心臓超音波検査大動脈弁閉鎖不全の診断と重症度評価に必須である。3）血液検査（1）炎症データ：白血球増加、症候性貧血、赤沈亢進、血中CRP上昇など（2）腎動脈狭窄例：血中レニン活性・アルドステロンの上昇■ 診断基準下記のいずれかを用いて診断する。1）米国リウマチ学会分類基準（1990年、表2）4）6項目中3項目を満たす場合にTAKと分類する（感度90.5％、特異度97.8％）。この分類基準にはCT、MRI、超音波検査、PET/PET-CTなどが含まれていないので、アレンジして適用する。2）2006-2007年度合同研究班（班長：尾崎 承一）診断基準後述するリンクまたは参考文献5を参照いただきたい。なお、2016年11月時点で改訂作業中である。画像を拡大する■ 鑑別診断GCA、動脈硬化症、血管型ベーチェット病、感染性大動脈瘤（サルモネラ、ブドウ球菌、結核など）、心血管梅毒、炎症性腹部大動脈瘤、IgG4関連動脈周囲炎、先天性血管異常（線維筋性異形成など）との鑑別を要する。中高年発症例ではTAKとGCAの鑑別が問題となる（表3）。GCAは外頸動脈分枝の虚血症状（側頭部の局所的頭痛、顎跛行など）とリウマチ性多発筋痛症の合併が多いが、TAKではそれらはまれである。画像を拡大する3 治療■ 免疫抑制治療の適応と管理1）初期治療疾患活動性を認める場合に、免疫抑制治療を開始する。初期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態にすること（寛解導入）である。Kerrの基準（1994年）では、（1）全身炎症症状、（2）赤沈亢進、（3）血管虚血症状、（4）血管画像所見のうち、2つ以上が新出または増悪した場合に活動性と判定する。2）慢性期治療慢性期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態を維持し、血管病変進展を阻止することである。TAKは緩徐進行性の経過を示すため、定期通院のたびに診察や画像検査でわかるような変化を捉えられるわけではない。実臨床では、鋭敏に動く血中CRP値をみながら服薬量を調整することが多い。ただし、血中CRPの制御が血管病変の進展阻止に真に有用であるかどうかのエビデンスはない。血管病変のフォローアップは、通院ごとの診察と、1～2年ごとの画像検査による大型動脈開存度のフォローが妥当と考えられる。■ ステロイドステロイドはTAKに対し、最も確実な治療効果を示す標準治療薬である。一方、TAKは再燃しやすいので慎重な漸減を要する。1）初期量過去の報告ではプレドニゾロン（PSL）0.5～1mg/kg/日が使われている。病変の広がりと疾患活動性を考慮して初期量を設定する。2006-2007年度合同研究班のガイドラインでは、中等量（PSL 20～30mg/日）×2週とされているが、症例に応じて大量（PSL 60 mg/日）まで引き上げると付記されている。2）減量速度クリーブランド・クリニックのプロトコル（2007年）では、毎週5mgずつPSL 20mgまで、以降は毎週2.5mgずつPSL 10mgまで、さらに毎週1mgずつ中止まで減量とされているが、やや速いため再燃が多かったともいえる。わが国の106例のコホートでは、再燃時PSL量は13.3±7.5mg/日であり、重回帰分析によると、再燃に寄与する最重要因子はPSL減量速度であり、減量速度が1ヵ月当たり1.2mgより速いか遅いかで再燃率が有意に異なった。この結果に従えば、PSL 20mg/日以下では、月当たり1.2mgを超えない速度で減量するのが望ましい。以下に慎重な減量速度の目安を示す。（1）初期量：PSL 0.5～1mg/kg/日×2～4週（2）毎週5mg減量（30mg/日まで）（3）毎週2.5mg減量（20mg/日まで）（4）月当たり1.2mgを超えない減量（5）維持量：5～10mg/日3）維持量維持量とは、疾患の再燃を抑制する必要最小限の用量である。約3分の2の例でステロイド維持量を要し、PSL 5～10mg/日とするプロトコルが多い。約3分の1の例では、慎重な漸減の後にステロイドを中止できる。4）副作用対策治療開始前にステロイドの必要性と易感染性・骨粗鬆症・骨壊死などの副作用について十分に説明し、副作用対策と慎重な観察を行う。■ 免疫抑制薬TAKは、初期治療のステロイドに反応しても、経過中に半数以上が再燃する。免疫抑制薬は、ステロイドとの相乗効果、またはステロイドの減量効果を期待して、ステロイドと併用する。1）メトトレキサート（MTX/商品名：リウマトレックス）（2016年11月時点で保険適用なし）文献上、TAKに対する免疫抑制薬の中で最も使われている。18例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とMTX（0.3mg/kg/週→最大25mg/週まで漸増）の併用によるもので、寛解率は81％、寛解後の再燃率は54％、7～18ヵ月後の寛解維持率は50％だった。2）アザチオプリン（AZP/同：イムラン、アザニン）AZPの位置付けは各国のプロトコルにおいて高い。15例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とAZP（2mg/kg/日）の併用は良好な経過を示したが、12ヵ月後に一部の症例で再燃や血管病変の進展が認められた。3）シクロホスファミド（CPA/同：エンドキサン）CPA（2mg/kg/日、WBC＞3,000/μLとなるように用量を調節）は、重症例への適応と位置付けられることが多い。副作用を懸念し、3ヵ月でMTXまたはAZPに切り替えるプロトコルが多い。4）カルシニューリン阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）タクロリムス（同：プログラフ/報告ではトラフ値5ng/mLなど）、シクロスポリン（同：ネオーラル/トラフ値70～100ng/mLなど）のエビデンスは症例報告レベルである。■ 生物学的製剤関節リウマチに使われる生物学的製剤を、TAKに応用する試みがなされている。1）TNF-α阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）TNF-α阻害薬による長期のステロイドフリー寛解率は60％、寛解例の再燃率33％と報告されている。2）抗IL-6受容体抗体トシリズマブ（同：アクテムラ/2016年11月時点で保険適用なし）3つのシングルアーム試験で症状改善とステロイド減量効果を示し、再燃はみられなかった。■ 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）免疫抑制治療により疾患活動性が落ち着いた後も、虚血病態による疼痛が残りうるため、病初期から慢性期に至るまでNSAIDsが必要となることが多い。腎障害・胃粘膜障害などに十分な注意と対策を要する。■ 抗血小板薬、抗凝固薬血小板薬は、（1）TAKでは進行性の血管狭窄を来すため脳血管障害や虚血性心疾患などの予防目的で、あるいは、（2）血管ステント術などの血管内治療後の血栓予防目的で用いられる。抗凝固薬は、心臓血管外科手術後の血栓予防目的で用いられる。■ 降圧薬血圧は、鎖骨下動脈狭窄を伴わない上肢で評価する。両側に狭窄がある場合は、下肢血圧（正常では上肢より10～30mmHg高い）で評価する。高血圧や心病変に対し、各降圧薬が用いられる。腎血管性高血圧症にはACE阻害薬が用いられる。■ 観血的治療1）術前の免疫抑制治療の重要性疾患活動性のコントロール不十分例では、再狭窄、血管縫合不全、吻合部動脈瘤などの術後合併症のリスクが高くなる。観血的治療は、緊急時を除き、原則として疾患活動性をコントロールしたうえで行う。外科・内科・インターベンショナリストを含む学際的チームによる対応が望ましい。術前のステロイド投与量は、可能であれば少ないほうがよいが、TAKの場合、ステロイドを用いて血管の炎症を鎮静化することが優先される。2）血管狭窄・閉塞に対する治療重度の虚血症状を来す場合に血管バイパス術または血管内治療（EVT）である血管ステント術の適応となる。EVTは低侵襲性というメリットがある一方、血管バイパス術と比較して再狭窄率が高いため、慎重に判断する。3）大動脈瘤/その他の動脈瘤に対する治療破裂の可能性が大きいときに、人工血管置換術の適応となる。4）大動脈弁閉鎖不全（AR）に対する治療TAKに合併するARは、他の原因によるARよりも進行が早い傾向にあり、積極的な対策が必要である。原病に対する免疫抑制治療を十分に行い、内科的に心不全コントロールを行っても、有症状または心機能が低い例で、心臓外科手術の適応となる。TAKに合併するARは、上行大動脈の拡大を伴うことが多いので、大動脈基部置換術（Bentall手術）が行われることが多い。TAKでは耐久性に優れた機械弁が望ましいが、若年女性が多いため、患者背景を熟慮し、自己弁温存を含む大動脈弁の処理法を選択する。4 今後の展望最新の分子生物学的、遺伝学的研究の成果により、TAKの発症に自然免疫系や種々のサイトカインが関わることがわかってきた。TAKはステロイドが有効だが、易再燃性が課題である。近年、研究成果を応用し、各サイトカインを阻害する生物学的製剤による治療が試みられている。治療法の進歩による予後の改善が期待される。1）特殊状況での生物学的製剤の利用周術期管理ではステロイド投与量を可能であれば少なく、かつ、疾患活動性を十分に抑えたいので、生物学的製剤の有用性が期待される。今後の検証を要する。2）抗IL-6受容体抗体（トシリズマブ）2016年11月時点で国内治験の解析中である。3）CTLA-4-Ig（アバタセプト）米国でGCAおよびTAKに対するランダム化比較試験（AGATA試験）が行われている。4）抗IL-12/23 p40抗体（ウステキヌマブ）TAK3例に投与するパイロット研究が行われ、症状と血液炎症反応の改善を認めた。5 主たる診療科患者の多くは、免疫内科（リウマチ内科、膠原病科など標榜はさまざま）と循環器内科のいずれか、または両方を定期的に受診している。各科の連携が重要である。1）免疫内科：主に免疫抑制治療による疾患活動性のコントロールと副作用対策を行う2）循環器内科：主に血管病変・心病変のフォローアップと薬物コントロールを行う3）心臓血管外科：心臓血管外科手術を行う4）脳外科：頭頸部の血管外科手術を行う6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関する情報1）2006-2007年度合同研究班による血管炎症候群の診療ガイドライン（ダイジェスト版）（日本循環器学会が公開しているガイドライン。TAKについては1260-1275ページ参照）2）米国AGATA試験（TAKとGCAに対するアバタセプトのランダム化比較試験）公的助成情報難病情報センター　高安動脈炎（大動脈炎症候群）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報大動脈炎症候群友の会　～あけぼの会～同講演会の講演録（患者とその家族へのまとまった情報）1）Jennette JC, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:1-11.2）Terao C, et al. Am J Hum Genet. 2013;93:289-297.3）Hata A, et al. Int J Cardiol. 1996;54:s155-163.4）Arend WP, et al. Arthritis Rheum. 1990;33:1129-1134.5）JCS Joint Working Group. Circ J. 2011;75:474-503.主要な研究グループ〔国内〕東京医科歯科大学大学院 循環制御内科学（研究者: 磯部光章）京都大学大学院医学研究科 内科学講座臨床免疫学（研究者: 吉藤 元）国立循環器病研究センター研究所 血管生理学部（研究者: 中岡良和）鹿児島大学医学部・歯学部附属病院 小児診療センター 小児科（研究者: 武井修治）東北大学大学院医学系研究科 血液・免疫病学分野（研究者: 石井智徳）〔海外〕Division of Rheumatology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA. （研究者: Peter A. Merkel）Department of Rheumatology, Faculty of Medicine, Marmara University, Istanbul 34890, Turkey.（研究者: Haner Direskeneli）Department of Rheumatologic and Immunologic Disease, Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195, USA.（研究者: Carol A. Langford）公開履歴初回2014年12月25日更新2016年12月20日

　米国において2013～14年の58ヵ所の救急診療部に搬送された症例のうち、薬剤の有害事象についてまとめた報告である。予想どおり、抗凝固薬、糖尿病治療薬による出血事故や低血糖症状などの有害事象が、とくに65歳以上で多いことが明らかにされた。　これらは、高齢化社会の実現による心房細動患者や糖尿病患者の増加を反映していると共に、それらの治療薬としての強力な抗血小板薬、抗凝固薬や糖尿病治療薬の不適切な使用法を意味している。最近では、冠動脈疾患ではクロピドグレルやアスピリンといった抗血小板薬が標準薬となっており、また心房細動では、ワルファリンやダビガトランなどの抗凝固薬は脳梗塞予防には必須の薬となっている。しかし、これらの抗血栓薬はいずれも高齢者に多い出血事故の原因となる「諸刃の剣」であることを、臨床医は肝に銘じなければならない。とくに最近のわが国では、新規抗凝固薬（DOAC）は企業宣伝効果もあり、その適応基準が低くなる傾向があるが、抗凝固機能をモニターすることなく処方することが、高齢者の診療において適切であるか否かをいま一度考えてみる必要はあろう。　また近年、SGLT2阻害薬などの新しい機序の糖尿病治療薬が実用化されているが、本論文はその普及前の調査であることから、今後、低血糖に由来する有害事象が増えることが予想される。　昨今の治療薬は、“毒にも薬にもなるクスリ”であることを臨床医は銘記する必要があろう。

第1回　【認知症】アルツハイマー型とレビー小体型の違いは？ 第2回　【認知症】どの薬をいつまで処方する？ 第3回　【パーキンソン病】必ず押さえるパーキンソン病 診断のポイント第4回　【パーキンソン病】どの薬剤を選ぶ？ 効果判定の指標は何？ 第5回　【脳卒中】プライマリ・ケアで行うべき初期対応は？ 第6回　【脳梗塞】知っておくべき抗血小板薬の使い方 第7回　【不随意運動】診方と伝え方 第8回　【めまい】中枢性を疑うポイントは？ 第9回　【てんかん】間違えやすい疾患との鑑別のコツは？ 第10回　【てんかん】どの薬剤を使い、いつ減量を考慮する？ 第11回　【一次性頭痛】鑑別に役立つ質問は？ 第12回　【一次性頭痛】治療戦略の組み立て方 第13回　【二次性頭痛】危険な頭痛を見分けるには？ 第14回　【末梢神経障害】見つけるべきはギランバレー症候群だけじゃない 第15回　【しびれ】紹介すべきか経過観察かを見分ける 第16回　【神経難病】早期発見するための観察、問診の秘訣 「いつまで認知症治療薬を使うのか？」「振戦はカルテにどう表現したら伝わる？」「身体所見の取り方にコツはあるのか？」などの神経内科の診療に関わる疑問や悩みをプライマリ・ケア医視点で前野哲博氏が厳選。神経内科のスペシャリスト井口正寛氏が、日常診療に役立つノウハウを交えてズバリ解決します！第1回【認知症】アルツハイマー型とレビー小体型の違いは？認知症の代表的な病型、アルツハイマー型とレビー小体型の違いを知っておくことは認知症診療の要です。今回はズバリ、この2つを含む代表的な4つのタイプの違いをコンパクトに解説。また早期発見のコツについてもレクチャーします。第2回【認知症】どの薬をいつまで処方する？認知症治療薬のスタンダードはコリンエステラーゼ阻害薬。ではどのように効果を判定して、いつまで薬を服用させるべきか？対症療法だからこそ気を付けるべきことを、スペシャリストからじっくり伺います。第3回【パーキンソン病】必ず押さえるパーキンソン病 診断のポイントパーキンソン病は珍しくない変性疾患ですが、その診断には、その他のパーキンソン症候群との鑑別が必須です。短い診察時間でも鑑別を進められるよう、要所に絞って特徴を捉えたいところ。今回は身体診察の実演も加えてパーキンソン病診断のキーポイントを解説します！第4回【パーキンソン病】どの薬剤を選ぶ？ 効果判定の指標は何？ これを押さえればパーキンソン病治療で迷わなくなる！専門医が実践する治療の原則を伝授します。L-ドパとドパミンアゴニストはどう使い分けるのか、パーキンソン病治療で必ず直面するウェアリング・オフにどう対応するか、具体的な処方術は必見です！第5回【脳卒中】プライマリ・ケアで行うべき初期対応は？ とっさの判断が予後を左右する脳卒中。超急性期治療には、適応できれば予後が格段によい治療法も普及し、スクリーニングと早期発見の重要性は高まるばかりです。ウォークインで来院しても、油断できないTIAのリスクをどう評価するかもプライマリケアで必須のポイント。今回はとっさに使える簡便な評価スケールと初期対応を伝授します！第6回【脳梗塞】知っておくべき抗血小板薬の使い方 今回は、最新の脳梗塞治療フローを解説。急性期から慢性期まで、プライマリケア医が知っておくべきポイントを伝授します。抗血小板薬の使い分けは必要？診療で気を付けるべき点は？アスピリンを予防投与に効果はある？など、脳梗塞治療に関する疑問をまとめて井口先生と解決します！第7回【不随意運動】診方と伝え方 不随意運動は分類が多くて苦手と感じる先生に朗報です！カルテの書き方だけでなく、本態性振戦とパーキンソン病の鑑別や分類ごとに具体的な処方術まで伝授。不随意運動診療のポイントを凝縮した10分は必見です！第8回【めまい】中枢性を疑うポイントは？ めまいは不定愁訴のようであっても、脳梗塞など中枢性疾患を確実に除外しなければ安心できません。中枢性めまいを見落とさずに診断するには？今回は、末梢性めまいの特徴と、中枢性めまいを疑ったときの身体診察について解説。プライマリケアで継続治療していいめまいと紹介すべき中枢性の鑑別ポイントを伝授します。第9回【てんかん】間違えやすい疾患との鑑別のコツは？ てんかん診断は患者さんの生活を大きく変えてしまいます。正確に疑うために、まずは除外すべき疾患を押さえましょう。専門医はどんな対応を行っているのか、そして、プライマリケア医に求められることを解説します。運転免許の更新や停止については日常診療で接するプライマリケア医に必須の情報ですから必ず確認しておきましょう。第10回【てんかん】どの薬剤を使い、いつ減量を考慮する？ てんかんの診断と薬剤の決定は基本的に専門医が行いますが、最新の治療戦略と薬剤選択を理解しておくことは、プライマリケア医にとっても有用です。薬物療法開始のタイミングや減量を考慮する時期、頻用される薬剤とその副作用など、てんかん治療の要所を解説します。重積発作への対処は、4ステップのシンプルな対応フローを伝授！いざというときも慌てず対応できるよう、確実に覚えておきましょう！第11回【一次性頭痛】鑑別に役立つ質問は？ 片頭痛や緊張型頭痛などの、非器質性頭痛をどう鑑別するか。典型的な特徴に当てはまらない場合でも、問診で見分けられるポイントは意外と多いのです。部位、発症年齢、症状の程度や随伴症状など、鑑別の手がかりを6つの項目に分けて解説します。第12回【一次性頭痛】治療戦略の組み立て方 片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、それぞれに治療薬は何を使う？トリプタン製剤の使い分け、片頭痛予防薬の選択基準、慢性の緊張型頭痛に用いるべき薬剤などを明解に解説します。治療が難しい群発頭痛では、専門医が重視する生活指導内容も伝授します。第13回【二次性頭痛】危険な頭痛を見分けるには？ 頭痛のレッドフラッグは6個。まずこれを冒頭で確認してください。とくに危険性の高い細菌性髄膜炎を疑う条件を紹介し、その他の髄膜炎との鑑別・治療の違いも解説。くも膜下出血の病像と、とくに注意すべき特徴、専門医に送る前にすべきことを伝授します。第14回【末梢神経障害】見つけるべきはギランバレー症候群だけじゃない 末梢神経障害というと、ギランバレー症候群を気にするプライマリケアの先生も多いですが、実はそれ以上に気を付けて発見してほしい疾患があります。膨大な鑑別疾患から気を付けるべき疾患を見分けるコツを伝授します。そのプロセスはシンプルかつ明快。今日から使えるスペシャリストの診断方法を番組でご確認ください！第15回【しびれ】紹介すべきか経過観察かを見分ける しびれはよくある訴えですが、稀にすぐに専門医に紹介すべき例が隠れています。この両者を見分ける条件を伝授。原因部位を3つに分類して数多い鑑別疾患をクリアに整理します。日頃から診る機会の多い中でも、レッドフラッグを見落とさず発見するワザを身に付けてください。第16回【神経難病】早期発見するための観察、問診の秘訣遭遇することはめったにない一方、見落としたくないのが神経難病。プライマリケアの現場でどんなことに気を付ければ、発見の糸口になるのでしょうか。異変に気付くためにスペシャリストは何に注目して診察を進めているか解説します。診察の時系列に沿って専門医の思考回路をたどることで、観察のポイントを押さえましょう！

1 疾患概要■ 定義ヘパリン起因性血小板減少症（heparin-induced thrombocytopenia: HIT）は、治療のために投与されたヘパリンにより血小板が活性化され、血小板減少とともに新たな血栓・塞栓性疾患を併発する病態である。■ 疫学HITの頻度は報告によりさまざまであるが、欧米では約1～3％とされている。わが国においては多施設共同前向き観察研究の結果、ヘパリン治療を受けた患者の0.1～1％程度の発症率と考えられ1）、海外と比較してやや低い発症率と考えられる。■ 病因HITの発症において、血小板第４因子（platelet factor 4: PF4）とヘパリンの複合体に対する抗体（HIT抗体）が中心的な役割を果たす。PF4は、血小板α顆粒に貯蔵されているケモカインであり、血小板活性化に伴って流血中に放出される。PF4は血管内皮細胞上のヘパラン硫酸などのヘパリン様物質と結合するが、投与されたヘパリンはこの内皮細胞上のPF4と複合体を形成し、その結果PF4に立体構造の変化、新たなエピトープが露出すると推定されている。PF4・ヘパリン複合体に対してHIT抗体が産生され、HIT抗体はそのFab部分でPF4分子を認識する一方、そのFc部分が血小板上のFcγRIIA受容体に結合して、血小板を強く活性化する。また、HIT抗体は血小板のみならず、血管内皮細胞や単球の活性化も引き起こし、最終的にはトロンビンの過剰生成につながる。トロンビンは凝固系の中心的役割を担うだけでなく、血小板も強く活性化し、HITにおける病態の悪循環形成に関与していると考えられる2）。■ 症状典型例ではヘパリン投与の5～10日後にHITの発症を見るが、過去3ヵ月以内にヘパリンを投与された既往のある症例などでは、すでにHIT抗体が存在するためにヘパリン投与後HITが急激に発症することもある。通常血小板数は50％以上、また10万/μL以下に減少する。HIT症例では注射した部位に発赤や壊死などが起きやすい。HIT症例の35～75％に動静脈血栓症が起きるが、血栓症がすぐに起きない症例でもヘパリンを中止し、他の抗凝固療法を行わないと血栓症のリスクが高くなる。静脈血栓症としては深部静脈血栓、肺梗塞、脳静脈洞血栓などが知られるとともに、静脈血栓症より頻度は少ないが、動脈血栓症としては上下肢の急性動脈閉塞、脳梗塞、心筋梗塞などが起きる。■ 分類従来、ヘパリン投与後の血小板減少症は2つの型に分類されてきた。1型はヘパリン投与患者の約10％に認められ、ヘパリンの直接作用による非免疫性の機序で血小板減少が起きる。ヘパリン投与直後より、一過性の軽度から中等度の血小板減少が起きるが、血小板数は10万/μL以下になることは少なく、また、血栓症を起こすこともない。現在では本当の意味のHITではないと考えられ、ヘパリン関連性血小板減少症とも呼ばれる。2型は、免疫学的機序による血小板減少症と動静脈血栓症が起きるもので、現在はHITというと、この2型を意味する。2型には血小板減少が、ヘパリン投与後5～14日で起きる典型例と、直近（約100日以内）のヘパリン投与などにより、HIT抗体が高抗体価である患者にヘパリン投与した場合、数分から1日以内に急激に発症する症例があり、「急速発症型」と名付けられている。■ 予後HITの適切な治療が行われなかった場合、約50％の患者に動脈血栓症、静脈血栓症が起き、死亡率は10％を超える。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 臨床診断ヘパリン投与後の血小板減少の程度、発症期間、血栓症の合併、注射した部位の発赤や壊死などのHITの臨床的特徴を用いた4T スコアリングシステムが開発され、臨床的に有用とされている3）（表）。低スコア（0～3）の場合は、ほぼHITの存在が否定できる。中間スコア、高スコアとHITの確率は高くなるが、血清学的診断の結果も考慮して、総合的に診断を行うことで、現在散見されるHITの過剰診断を防ぐことができる。画像を拡大する■ 血清学的診断免疫測定法などによるPF4・ヘパリン複合体検出法とHIT抗体が血小板を活性化させることを利用した機能的測定法がある。1）免疫測定法ELISA法、ラテックス凝集法、化学発光免疫測定法などがあり、後2法は保険収載されている。HIT検出の感度は高い（80～100％）が、特異度はやや低いとされており、免疫測定法によるHIT抗体陰性の症例はほぼ（90～99％）HITを否定しても良いとされている。偽陽性率が多い原因は、臨床的に意味がないと考えられているIgMやIgAを、実際にHITを引き起こすIgGとともに測り込んでしまうためと考えられている。強陽性例（とくにIgG抗体）は、弱陽性例よりもHITである可能性が高いと報告されている。2）機能的測定法HIT抗体が実際に血小板を強く活性化させるかどうかを判定する機能的測定法は、とくに特異度に優れており、臨床的にHITが疑われ、機能的測定法が陽性であれば、HITの診断に強く繋がる。患者血漿、ヘパリンを健康な人の血小板に加え、血小板凝集能を測定する方法、セロトニン放出などでHIT抗体の存在を評価する方法が行われている。ただ、機能的測定法は、高いクオリティコントロールと標準化を必要とし、わが国では研究室レベルにとどまる。最近、わが国では、HIT抗体により活性化された血小板より産生される血小板マイクロパーティクルをフローサイトメトリーで測定することにより、機能検査を行っている施設があり、臨床的に有用との評価を得ている4）。3 治療HITが疑われる場合は、ただちにヘパリンを中止し、HITの確定検査を行いながら、代替の抗凝固療法を始める。治療薬として投与されているヘパリンのみならず、ヘパリンロック、ヘパリンコーティングカテーテルなども中止する必要がある。また、HITによる血栓症がすでに起きてしまった場合は、血栓溶解療法、外科的血栓除去術も必要になることがあるが、この適応についてのわが国でのエビデンスは乏しい状態である。ワルファリン単独療法は、protein C、Sなどの低下によりかえって血栓症を増悪し、皮膚壊死などを来すので、禁忌である。ワルファリンは、抗トロンビン剤などの投与により血小板数がある程度回復したときに、投与を始め、臨床症状が安定化してからワルファリン単独投与に切り替える。アスピリンなどの抗血小板剤も、適応のある治療法とは認められていない。■ アルガトロバンとダナパロイドHITの治療法としてわが国で使用可能な薬剤は、アルガトロバン（商品名: ノバスタンHI、スロンノンHI）とダナパロイド（同: オルガラン）である。1）アルガトロバン合成トロンビン阻害剤であり、以前より脳血栓急性期、慢性動脈閉塞症などで認可されているが、最近になり医師主導型治験の結果、HITの治療薬として薬事承認された。アルガトロバンの初期投与量は、アメリカでは2.0μg/kg/分であり、aPTTを使用として投与前値の1.5～3倍になるように投与量を調節することが推奨されているが、日本人でこの量では出血傾向が起きるようであり、わが国での推奨初期投与量は0.7μg/kg/分（肝機能障害者では0.2μg/kg/分）である。2011年にはさらにHIT患者における体外循環時の灌流血液の凝固防止、HIT患者における経皮的冠動脈インターベンション（PCI）にも適応が拡大された。2）ダナパロイド低分子量のヘパリノイドであり、ヨーロッパ、北米などでHIT治療薬として使用され、その有効性は確認されている。わが国では播種性血管内凝固症候群（DIC）への適応は承認されているが、HITへの治療量についてはまだ確立していない。ダナパロイドの添付文書では、HIT抗体がこの薬剤と交差反応する場合は、原則禁忌と記載されているが、最近の大規模臨床研究では、ヘパリンとの交差反応（血清反応および血小板減少や新規の血栓症発生などの臨床経過より評価）は3.2％とかなり低い値であった5）。アルガトロバンと異なり胎盤通過性がないなどの利点があり、症例によってはわが国でも選択されるべき薬剤の1つであろう。4 今後の展望HITは、わが国における一般の認識度の増加とともに症例数が増加してきており、簡便で信頼性のある診断方法の開発が望まれる。新規経口抗凝固薬（NOAC）のHIT治療薬としてのエビデンスはまだ少ないが、これから検討が進むことが期待される。5 主たる診療科輸血部、心臓血管外科、循環器内科　など患者を紹介すべき施設国立循環器病研究センター病院　輸血管理室6 参考になるサイト診療・研究情報国立循環器病研究センター病院　輸血管理室（医療従事者向けのまとまった情報）NPO法人　血栓止血研究プロジェクト HITセンター（医療従事者向けのまとまった情報）1）Kawano H, et al. Br J Haematol. 2011;154:378-386.2）Warkentin TE. Curr Opin Crit Care. 2015;21:576-585.3）Greinacher A. N Engl J Med. 2015;373:252-261.4）Maeda T, et al. Thromb Haemost. 2014;112:624-626.5）Magnani HN, et al. Thromb Haemost. 2006;95:967-981.公開履歴初回2016年12月6日

左心耳閉鎖ワークショップ：LAAフランクフルト2016に参加してドイツ・フランクフルトで行われたLAA 2016に参加してきました。この会は全世界でSHD interventionの教育コースを展開するCSI Foundationが毎年11月に2日間、フランクフルトで開催するワークショップで、左心耳閉鎖について集中的に議論します。3年連続の参加になった今年は、2日目のみの参加となりましたが、この会の中心的なプログラムであるライブデモンストレーションとして行われた8症例も印象的な手技ばかりで、多くを学ぶことができました。現在、勤務している施設ではWatchman（Boston Scientific）のみを使用しているため、それ以外のデバイスの特徴や複数のデバイスの使い分けを見ることができ、とても勉強になりました。また、経験豊富なエキスパートの先生方の手技には、参考になる点がたくさんありました。ライブ症例の合間には最新のエビデンスも紹介されるので知識のアップデートにも最適です。そして、昨年に引き続き左心耳閉鎖における経食道心エコー（3D心エコー）や術前CT検査などイメージングの重要性も強調されていました。左心耳閉鎖に限らずSHD interventionにおいてはイメージングが非常に大切です。この分野に携わる医師は、カテーテル手技と同様にイメージングについての知識・経験を重ねることが不可欠だと改めて感じました。昨年同様、世界各国からこの分野に関心を持つ多くの先生方が集まっていましたが、日本からの参加者は数名程度で少し寂しい気持ちにもなりました。すでに100ヵ国以上で左心耳閉鎖術デバイスであるWatchmanが使用可能であるにもかかわらず、日本ではまだ治験すら開始されていません。デバイスラグはやはり深刻だと感じています。また、Watchmanが認可されている国でも、その国の国力・経済力に応じて保険償還の状況は大きく異なります。ヨーロッパにおいては左心耳閉鎖の分野でもドイツにおける浸透度が最も高く、ヨーロッパ全体の症例の7割以上がドイツに集中しています。近年、高額な新薬や新規デバイスが日本でも問題になることが多いようですので、今後、日本でこの治療が導入された際にも適応については議論を呼びそうです。その一方で、この分野における製品開発の勢いは留まるところを知らず、今年も新たに複数の新デバイスが紹介されていました。現時点では、WatchmanおよびAmulet（St.Jude Medical社）の2つが他のデバイスを大きくリードしている状況ですが、今回のライブ症例を見ても、左心耳の解剖に応じたデバイス選択が重要なことがよくわかります。開発中のものも含めて、現在、約10種類のデバイスがあり、最終的にどのデバイスが生き残るかは予想が難しいところですが、複数のデバイスが存在することで患者さんごとに最適なデバイスを選択できるようになることは、治療の成功率・安全性の両面で重要になってくると思います。長らく待たれたWatchmanの国内治験もいよいよ間近に迫っています。実臨床への導入が近付けば、日本におけるこの分野への関心も高まってくることと思います。今回のワークショップでもWatchman1) 2)やAmuletの素晴らしい成績が報告されました。左心耳閉鎖が日本の心房細動患者さんにおける脳梗塞予防の新たな選択肢として1日も早く導入されることを期待しています。1.Boersma LV, et al. Eur Heart J. 2016;37:2465-2474.2.Reddy VY, et al. Post-FDA Approval, Initial US Clinical Experience with Watchman Left Atrial Appendage Closure for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2016 Nov 2. [Epub ahead of print]

　チクロピジン、クロピドグレルは、フランスの政財官が協調して作り上げた優れた抗血小板薬であった。作用標的は未知であったが、当時の標準治療であったアスピリンに対するランダム化比較試験を、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患を対象として行い勝利した。　米国にて、1997年に広い適応を取得した時点でも薬効標的は未知であったものの、これらの疾患におけるアスピリンに対するわずかな優位性に加えて、冠動脈ステント術後のステント血栓の予防には臨床家が実感できる効果があった。薬剤としての化学構造は、複雑、体内の代謝も未知、薬効標的分子も単離されないまま臨床家には広く使用された。世界のあまたの企業は、クロピドグレルの先進性にまったく追いつくことができなかった。　2001年に、7回膜貫通型受容体蛋白P2Y12が薬効標的として単離された。P2Y12はADPの受容体である。クロピドグレルはADPと相同性のないプロドラッグであったが、アストラゼネカ社はADP/ATP類似化合物として、P2Y12 ADP受容体阻害薬チカグレロル、カングレロルを開発した。最近の抗X薬、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬が各社ほぼ同時に開発する「me too!」ドラッグであることと比較すると、クロピドグレルの先進性、革新性は群を抜いていた。　カングレロルは、急性冠症候群を対象とする直接的な経静脈的P2Y12 ADP受容体阻害薬である。本邦の急性冠症候群は年間10万人なので、1回投与の価格を1万円としても、企業の収益は年間1万円×10万人＝10億円にすぎない。1週間継続投与としても70億円なのでは、1,000億円クラスのブロックバスターを次々開発する大企業には、微々たる利益で開発の対象にならない。　チカグレロルは経口薬なので、1年服薬を継続すると考えれば、急性冠症候群で1日1万円の薬価とすると1万円×10万人×365日＝3,650億円と商売になる。1万円の薬価は“べらぼう”なので1,000円にしても365億円、クロピドグレル並の200円にして70億程度と考える。クロピドグレルは特許を喪失して値崩れするだろうから、価格の競合を考えると市場をすべてとっても数億程度で大企業には魅力がない。　企業は、患者のための存在というよりも株主のための存在でもある。株主に大きな利益の期待を語れなければ良い経営者ではない。　チカグレロルでは、急性冠症候群のほかに脳血管疾患、末梢血管疾患、過去に血管病の既往のある糖尿病など、potentialな巨大市場を狙った「パルテノン計画」を発表した。　世界で年間数千億を売り上げた先進的、革新的なクロピドグレルが一社独占から開放されて価格競争の時代になっても、クロピドグレルに優る有効性、安全性を示すことができれば広い適応の取得が可能と考えた。　急性冠症候群を対象としたPLATO試験、心筋梗塞後1年以降の症例を対象としたPEGASUS試験は成功した。日本でも年間10万例の急性冠症候群を、発症後2～3年までチカグレロルで引っぱる科学的根拠を提示した（もっとも、日本で施行したPHILLO試験では急性期の有効性、安全性は示せなかったが…）。しかし、クロピドグレルの水準に達するためには脳血管疾患、末梢血管疾患における過去の標準治療と比較した有効性、安全性を示す必要がある。残念ながら、急性期脳卒中とTIAではアスピリンとの比較におけるSOCRATES試験にてチカグレロルの優越性を示すことができなかった。日本、アジア諸国では脳血管疾患の有病率が高く、世界人口におけるアジア人の比率も増加しているので、SOCRATES試験の失敗は開発企業には打撃であった。　症候性の末梢血管疾患は、近未来の血管イベント発生率が高い。メタ解析にてアスピリンによる心血管イベント予防効果が示されているが、標準治療が確立された領域ではない。急性冠症候群では90mg×2/日の用量にて、75mg/日のクロピドグレルに優る有効性を示した。　血栓イベントの発生に血小板が重要な役割を演じること、血小板による血栓形成にP2Y12 ADP受容体が重要な役割を演じていること、の2つの仮説が正しければ、急性冠症候群により強いP2Y12 ADP受容体阻害効果を示したチカグレロルは、クロピドグレルに優るはずであった。開発企業にとっても「チカグレロルが勝って当然」の試験であったと想像される。　しかし、結果はクロピドグレルとチカグレロルは同等であった。あらためて、クロピドグレルこそが革新的新薬であったことが確認された。　PLATO試験では、チカグレロル群の死亡率はクロピドグレル群より低く、死亡率の差は時間経過とともに拡大する傾向を認めた。死亡率低減効果は、チカグレロルの普及に大きく寄与した。しかし、今回のEUCLID試験では死亡率、心筋梗塞ともにクロピドグレル群において低い傾向であった。ランダム化のキーオープンの夜は、開発責任者は眠れなかったと想像される。　EBMの世界ではやり直しはできない。1万4千例近い大規模の末梢血管疾患における、抗血小板薬の有効性を検証する試験は過去に類をみない。私が開発責任者であれば、脳血管疾患、心血管疾患合併例を増やしたかもしれない。試験の登録基準を心筋梗塞後、脳梗塞後の末梢血管疾患とすれば、症例数を減らした試験はできたかもしれない。　しかし、あらためて、先行していたクロピドグレルは優れた薬であった。特許が切れて、広く社会に還元されたクロピドグレルの使用推奨により、医療コスト削減にも役立つ本試験のインパクトは甚だしい。

　経口抗凝固薬ダビガトランに対する特異的中和剤であるイダルシズマブ（商品名：プリズバインド、日本ベーリンガーインゲルハイム）が、7ヵ月という短い審査期間で今年9月に承認され、11月18日に発売された。11月15日の発売記者説明会では、国立病院機構九州医療センター脳血管センター脳血管・神経内科の矢坂正弘氏が、抗凝固薬による出血リスク、イダルシズマブの効果や意義について紹介し、「迅速・完全・持続的に効果を示すイダルシズマブは臨床現場で有用な薬剤になるだろう」と述べた。DOACでも大出血は起こりうる　心原性脳塞栓症予防のための抗凝固療法において、直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）はワルファリンと比較し、「管理が容易」「脳梗塞予防効果は同等かそれ以上」「大出血は同等かそれ以下」「頭蓋内出血が大幅に低下」というメリットがあり、ガイドラインでも推奨されるようになった。しかしDOACでも大出血は起こりうる、と矢坂氏は強調する。大出血時の一般的な対応は、まず休薬し、外科的処置を含めた止血操作、点滴でのバイタルの安定、出血性脳卒中なら十分な降圧を行うことである。この処置に加えて、活性炭や第IX因子複合体（保険適応外）の投与などの工夫がなされてきたが、より急速な中和剤が望まれていた。このような現状の中、ダビガトランに特異的な中和剤イダルシズマブが承認された。　商品名のプリズバインド（PRIZBIND）は、PRazaxaとIdaruciZumabがBIND（結合）して効果を発揮することに由来しているという。効能・効果は次のとおり。　以下の状況におけるダビガトランの抗凝固作用の中和　　・生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時　　・重大な出血が予想される緊急を要する手術又は処置の施行時中和剤に求められる特性を達成　矢坂氏は、中和剤に求められる特性として、「迅速に」「完全に」「持続的に」効くという3つを挙げ、「イダルシズマブはこれを達成した中和剤と言える」と紹介した。　国内第I相試験によると、イダルシズマブ静注後1分以内に、希釈トロンビン時間（dTT）が正常値上限を下回り（すなわち、抗凝固作用を完全に中和）、それが24時間持続することが示され、第III相試験（RE-VERSE AD試験）においても同様に、迅速・完全・持続的な中和効果が認められている。　RE-VERSE AD試験における患者において、出血の種類は消化管出血・頭蓋内出血が大部分を占め、緊急手術・処置の理由は骨折が最も多かった。　また、同試験の中間集計では、243例中13例（5.3％）に脳梗塞や深部静脈血栓症などの血栓性イベントが発現したが、1例を除き血栓性イベント発現時点で抗凝固療法を再開していなかった。矢坂氏は、これは抗凝固療法を適切な時点で再開するようにというメッセージを示していると述べた。ダビガトランの場合は24時間後に再開が可能であり、他の抗凝固薬であれば24時間以内でも投与できる。中和剤は自動車のエアバッグのようなもの　矢坂氏は、中和剤の必要性について、「DOACはワルファリンに比べて頭蓋内出血は大幅に低下するがゼロになるわけではなく、また避けられない転倒や事故による出血も起こりうるので、リバースする中和剤は必要である」と指摘した。　中和剤はよく自動車のエアバッグに例えられるという。エアバッグがなくても運転できるし、ほとんどの人は事故に遭わないが、なかには衝突し、エアバッグがあったので助かったということも起こりうる。このエアバッグに相当する中和剤があるということは「抗凝固薬選択のオプションの1つになるだろう」と矢坂氏は述べ、講演を終えた。

【要約】バックグラウンド　トラネキサム酸（商品名：トランサミン）は心臓手術症例の出血リスクを減少させるが、治療成績の改善につながるかどうかは不明である。一方、トラネキサム酸は血栓形成促進による心筋梗塞・脳梗塞の発症や、痙攣発作を惹起するリスクを有する可能性が懸念される。方法　2×2要因デザインによる臨床試験は、冠動脈バイパス手術（CABG）を受ける予定症例で周術期合併症のリスクがある患者をプラセボ群、およびトラネキサム酸群に無作為に割り付けて実施した。主要転帰（primary outcome）は、手術後30日以内死亡と血栓性合併症（非致死的心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症、腎不全、または腸梗塞）の複合結果とした。結果　同意し登録した4,662例の患者のうち、4,631例がCABG手術を受けアウトカムデータが使用可能であった。2,311例はトラネキサム酸群に、2,320例はプラセボ群に割り付けられた。　主要転帰イベントはトラネキサム酸群で386例（16.7％）、プラセボ群で420例（18.1％）に発生した（相対リスク、0.92、95％信頼区間：0.81～1.05、p＝0.22）。入院中に輸血された血液製剤の総量は、トラネキサム酸群で4,331単位、プラセボ群で7,994単位であった（p＜0.001）。再手術を必要とした大出血または心タンポナーデは、トラネキサム酸群で1.4％、プラセボ群で2.8％の患者に発生（p＝0.001）し、痙攣発作はそれぞれ0.7％と0.1％で発生した（p＝0.002、Fisher’s exact testによる）。結論　CABG症例でトラネキサム酸投与は術後出血の合併症リスクを低下させ、手術後30日以内の死亡または血栓性合併症のリスクを高めることはなかった。一方、トラネキサム酸は術後痙攣発作のリスクを高めた。 コメント　トラネキサム酸投与は開心術に伴う術後の出血傾向を抑制し、再手術を必要とした大出血または心タンポナーデの合併症を半減（1.4％ vs.2.8％）させるという結論がこのRCTで証明され、逆にトラネキサム酸により血栓形成促進による非致死的心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症、腎不全、または腸梗塞を増加させないことが証明された。今後、手術成績を向上させるうえでトラネキサム酸投与は有効である可能性が示唆された。

　前方循環系の急性虚血性脳卒中患者に対する血栓除去術において、意識下鎮静法は全身麻酔と比較し24時間後の神経学的状態を改善しない。ドイツ・ハイデルベルク大学病院のSilvia Schonenberger氏らが単施設で行った、無作為化非盲検比較試験SIESTA（Sedation vs Intubation for Endovascular Stroke Treatment）試験で示された。急性虚血性脳卒中に対する血栓除去術中の適切な鎮静と気道の管理については、無作為化試験のエビデンスが少なく、議論の的となっていた。著者は、「今回の結果は、意識下鎮静法の使用を支持しないものであった」と結論している。JAMA誌オンライン版2016年10月26日号掲載の報告。150例対象に、血栓除去術24時間後のNIHSSスコアの変化を比較　SIESTA試験は、2014年4月～2016年2月の間にドイツのハイデルベルク大学病院で実施された、評価者盲検の無作為化並行群間非盲検比較試験（PROBE試験）である。　研究グループは、脳卒中重症度評価スケール（NIHSS）スコアが高値（>10）で、内頸動脈または中大脳動脈の閉塞を来した前方循環系の急性虚血性脳卒中患者150例（女性40％、平均年齢71.5歳、平均NIHSSスコア17点）を、血栓除去術中に挿管下全身麻酔を施行する麻酔群（73例）と、非挿管意識下鎮静法を鎮静群（77例）に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、24時間後のNIHSSの早期神経学的改善（0～42点［点数が高いほど神経学的欠損の重症度が高い。4点差は臨床的関連ありと判断される］）で、副次評価項目は、3ヵ月後の修正Rankinスケール（mRS）による機能的アウトカム（0～6点［症状なし～死亡］）、死亡率、実現可能性（実際の患者動作や再開通困難によって評価）の周術期パラメーターおよび安全性（重度の高血圧または低血圧、換気または酸素化障害、術後合併症）とした。主要評価項目について有意差なし、術後合併症は多いが機能回復の点で麻酔群が優位　主要評価項目は、麻酔群（平均NIHSSスコア：入院時16.8 vs.24時間後13.6、差：－3.2［95％CI：－5.6～－0.8］）と鎮静群（同：17.2 vs.13.6、－3.6［95％CI：－5.5～－1.7］）で、有意差は認められなかった（平均群間差：－0.4、95％CI：－3.4～2.7、p＝0.82）。　事前定義した副次評価項目の解析では、47項目中41項目で両群間に差はなかった。麻酔群では、鎮静群と比較して、実際の患者動作の頻度が少なかったが（0％ vs.9.1％、差：9.1％、p＝0.008）、術後合併症に関しては、麻酔群のほうが、低体温症（32.9 vs.9.1％、p＜0.001）、抜管遅延（49.3 vs.6.5％、p＜0.001）、肺炎（13.7 vs.3.9％、p＝0.03）の頻度が高かった。一方で、麻酔群は鎮静群より機能的自立（3ヵ月後の非補正mRSスコアが0～2点）が得られた患者が多かった（37.0％ vs.18.2％、p＝0.01）。3ヵ月後の死亡率は、両群で有意差は認められなかった（両群ともに24.7％）。　今回の研究について著者は、単施設の試験で一般化はできず、主要評価項目の評価時期が短いことや、通常は全身麻酔が広く行われていることなどを指摘し、限定的であるとしている。

TAVIの新たな課題～デバイス血栓症～世界的に急速に普及が進む経カテーテル大動脈弁置換術（TAVI）ですが、それに伴い術後の人工弁血栓症が新たな懸念として浮上しています。これまでの報告では「TAVI後の人工弁血栓の発生はきわめてまれである」とされてきました1)～3)。一方で、人工弁血栓がTAVI後の大動脈弁圧較差の原因となりうること3)、そして生体弁による外科的弁置換術後の血栓症も予想以上に多く、術後数年を経過してから発生すること4)もありうることが報告されています。われわれの施設でもTAVI後、約2年が経過した症例で人工弁に血栓が生じ、左冠動脈主幹部に塞栓症を起こし、重篤な転帰となった症例を経験しており5)、見逃すことのできない合併症と考えています。最近、TAVI後の血栓症について新たな興味深い報告が発表されましたので紹介したいと思います。本研究では、デンマークの単施設で行われたSAPIEN XTあるいはSAPIEN 3を用いたTAVIの連続登録症例460例のうち、術後1～3ヵ月以内にMDCTおよび経胸壁・経食道心エコーによる人工弁血栓症の評価が行われた405例で解析が行われました。その結果、28例（7％）の症例で血栓の発生が確認され、大きな人工弁（29mm）留置と、術後ワルファリン未使用が人工弁血栓の独立した予測因子であることが示されました。また、ワルファリン使用によって人工弁血栓が消退することも同時に報告されています6)。これまでの報告と同様に、今回の研究でも多くの症例で人工弁血栓症は無症候性で、脳梗塞の発症などのイベントとの関連を示すには至っていません。ただ、当院で経験した症例のように重篤な転帰に至る症例もあることから、TAVI後の人工弁血栓の臨床的意義、予測因子、そして予防法・治療法を明らかにすることは非常に重要です。TAVI後の抗血栓療法のレジメンとしては、心房細動を合併しない症例では、アスピリン・クロピドグレルの抗血小板薬2剤併用を6ヵ月間、その後抗血小板薬1剤を継続することが推奨されています。しかしながら、今回の研究結果をみると、血栓症のリスクの高い症例では抗凝固療法を加えたプロトコルのほうが優れているのではないかとも考えられます。この点については、現在進行中のRandomized trialであるGALILEO trial、 POPular-TAVI trial、ATLANTIS trialなどの結果によって明らかになると思われます。これまでの連載で紹介したSAPIEN 3（エドワーズライフサイエンス社）など新世代デバイスの登場によって急性期の合併症が著しく減少したTAVIですが、その分、今後はこのような長期的な予後や管理について明らかにすることが重要になってくると考えています。ドイツでは年間1万3,000例以上のTAVIが行われ、私が勤務する施設においても年間300例以上と、大変多くの症例を経験することができています。これまではTAVIにおける症例選択やより安全なTAVIの施行に重点を置いてきましたが、今後は術後の至適治療という視点からもTAVIについて考えていきたいと思っています。1.Latib A, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2015;8.2.De Backer O, et al. Eur Heart J. 2016;37:2271.3.De Marchena E, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2015;8:728-739.4.Egbe AC, et al. J Am Coll Cardiol. 2015;66:2285-2294.5.Neuss M , Kaneko H, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2016.6.Hansson NC, et al. J Am Coll Cardiol. 2016.

第14回 保険会社によって決まりかねない患者の命保険に加入しているか？ 保険会社はどこか？アメリカで臨床をするにあたり、患者が入院したらまず確認しなければならないのは、保険に入っているのか、保険会社はどこか、ということです。オバマケアが始まり、保険への加入率が上昇したとはいえ、未加入の患者もまだまだ大勢います。また、保険に加入していても、保険の種類によっては患者の命に影響を及ぼすこともあります。先日受け持った患者は、緊急の開心術が必要になりましたが、当院に心臓血管外科医が不在で手術ができず、転送が必要となりました。少し難しい手術でしたので、ロサンゼルスにあるその分野で有名な病院に相談したところ、快く引き受けてくれることになりました。ところが、土壇場で保険会社がその病院をカバーしていないことがわかり、転送が不可能になりました。保険会社がカバーしている病院は3つあり、そのうち2つの病院には、自分たちには難し過ぎるという理由で断られました。結局、サンディエゴにあるUC サンディエゴ（UCSD） が唯一の選択肢となりました。しかしUCSDもすぐには受け入れられず、家族もオレンジカウンティーにあるUC アーバイン（UCI）から150kmほど離れたサンディエゴへの転送に難色を示し、家族会議後に決定すると伝えてきました。そうこうしているうちに2日が経ち、ついにその患者は脳梗塞を起こして脳死状態に陥りました。結局、手術適応ではなくなり亡くなってしまいました。最初からロサンゼルスの病院に転送できていれば、助かった可能性が高いと思われたケースです。HMOグループの躍進近年、HMO（Health Maintenance Organization）という会員制医療保険組織ともいえるヘルスケアシステムがカリフォルニア州で躍進しています。なかでも代表的なものはKaiser Permanenteと呼ばれるグループです。HMOに加入すると、それぞれのグループが契約する医療機関でしか医療を受けられません（Kaiser Permanenteの加入者ならば、同グループの契約医療機関）。また、患者は専門医に直接かかることはできず、プライマリケア医から紹介してもらう必要があります。こうした制限がある一方で、治療を受けた際の自己負担額には一定の上限などが設けられ、大きな手術などを受ける場合は患者の自己負担が安く抑えられます。あるHMOに加入している患者が自分の病院に緊急受診した場合、われわれ医療者側も注意が必要です。なぜなら、緊急性のない治療を行うと病院の“持ち出し”になることがあるからです。たとえば、HMOの保険を持つ患者が私の勤務するUCI付近で胸痛を訴えた場合、緊急性があるためUCIに運ばれます。急性心筋梗塞と診断された場合、責任病変に対する冠動脈インターベンションの費用は、加入しているHMOの保険でカバーされます。しかし、ほかにも治療すべき病態がある場合や、バイパス術が必要な場合、また、心不全など入院治療の継続が必要な場合は治療を行うかどうかの判断が必要となります。たとえば、責任病変以外にも狭窄がある場合（比較的安定している）、通常ならばそのまま入院し、2回目の冠動脈形成術を後日行うでしょう。ところが、転送可能であるにもかかわらず、転送せずに緊急性のない手技を行ったとしたら、HMOの保険会社が支払いを拒否します。結局、残りの冠動脈病変は転送してから加入しているHMOの病院で行われます。実際、HMOグループがわれわれの病院に電話をかけてきて「いつになったら転送できるのか」とプレッシャーをかけてきます。薬に関しても、比較的新しい抗血小板薬であるticagrelor（チカグレロル）や直接作用型経口抗凝固薬も保険会社によっては認められていないため、使用を断念することがあります。保険会社にコントロールされることなく、また保険の種類や有無に関係なく、平等な医療が受けられる日本のシステムは素晴らしいと思います。ただし、いつまでも破綻しないならば…という条件付きですが。

　第2世代デバイスを用いた血栓除去療法は、頭蓋内の大血管閉塞による虚血性脳卒中患者に対して有益である。治療までの時間と転帰との関係図式は、治療実施をガイドするために役立つ。本研究は、血栓除去療法が有益である期間、および治療遅延が機能的転帰、死亡、症候性頭蓋内出血と関係する範囲を特定することにある。研究結果は、JAMA誌2016年9月27日号に掲載された。　米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のJeffrey L. Saver氏らの研究グループは、2016年7月1日までに発表された、ステント型脳血栓回収機器やほかの第2世代血栓除去デバイスを用いた第III相無作為化比較試験について、患者データをプールし、メタ解析を行った。選択された5試験には、89ヵ所の国際的医療機関の被験者1,287例が登録された。　血栓除去療法＋薬物療法を実施した場合と、薬物療法のみの場合について転帰を比較した。主要評価項目は、3ヵ月後のmodified Rankin Scale（mRS、0～6）とし、mRSの分布順位のシフトを捉えるための共通オッズ比（cOR）で分析した。副次的評価項目は、3ヵ月後の機能的自立度、3ヵ月までの死亡率、症候性出血性変化とした。転帰は発症から動脈穿刺までの時間が長くなるほど低下　被験者のうち、血栓除去療法と薬剤療法を行ったのは634例（血栓除去療法群）、薬物療法のみは653例（薬物療法群）だった。被験者の平均年齢は66.5歳、女性は47.0％だった。　発症からランダム化までの時間は196分（四分位範囲、142～267）であった。血栓除去療法群では、発症から動脈穿刺までの時間は238分（同：180～302）、発症から再灌流までの時間は286分（同：215～363）だった。　90日後の平均mRSスコアは、薬物療法群が3.6（95％CI：3.5～3.8）に対し、血栓除去療法群は2.9（同：2.7～3.1）と、障害の程度は有意に低かった。　血栓除去療法によって90日後に障害の程度がより良好となる転帰のオッズ比は、発症から動脈穿刺までの時間が長くなるほど低下した。同時間が3時間では、共通オッズ比は2.79（95％CI：1.96～3.98）、アウトカムがより良好となる確率の絶対差は39.2％だったのに対し、同時間が6時間では、それぞれ1.98（95％CI：1.30～3.00）、30.2％に、また8時間では1.57（95％CI：0.86～2.88）、15.7％だった。なお、同時間が7時間18分までは、血栓除去療法群が薬物療法群よりアウトカムが有意に良好だった。　血栓除去療法によって十分な再灌流を達成した390例についてみたところ、再灌流が1時間遅れることによって、障害の程度が良好になる可能性は減り（共通オッズ比：0.84［95％CI：0.76～0.93］、絶対差：－6.7％）、機能的自立度も低下した（共通オッズ比：0.81［95％CI：0.71～0.92］、絶対差：－5.2％［95％CI：－8.3％～—2.1％］）。　しかし、死亡率は同程度だった（オッズ比：1.12［95％CI：0.93～1.34］、絶対差：1.5％［95％CI：－0.9％～4.2％］）。血栓除去療法の有益性は、7.3時間以降は認められない　大血管性の虚血性脳卒中患者についてメタ解析を行った結果、早期の血栓除去療法＋薬物療法は、薬物療法のみの場合に比べて、3ヵ月後の障害の程度は有意に低かった。ただし、7.3時間以降に実施した場合には、その有益性は認められなかった。本邦においても、包括的脳卒中センターの整備が必須　頭蓋内の大血管閉塞による虚血性脳卒中患者に対する第2世代デバイスを用いた血栓除去療法は、エビデンスレベルの高い治療法として確立したといってよい。しかし、その有益性は、発症からの時間に依存しており、早ければ早いほど良好な機能的転帰が得られる。すなわち、発症→搬送→診断→治療までの対応が血栓溶解療法以上に迅速でなければならない。本研究で取り上げられた5試験は、いずれも高度急性期脳卒中診療を24時間提供できる包括的脳卒中センター（国際的医療機関）において実施されており、本邦において、血栓除去療法を本格的に普及させるためには、包括的脳卒中センターを一定規模の地域に整備することが必須である。