福武先生お勧めの文献1）『神経症状の診かた・考えかた―General Neurologyのすすめ』福武敏夫 著、医学書院（2014年）2）『診断と治療』2016年1月号「めまい診療の最先端」福武敏夫著：めまいの原因と疫学3）日本神経治療学会治療指針作成委員会編：標準的神経治療：めまい．神経治療 28:194-197,2011福武敏夫著：「めまい」の鑑別診断高度の知識を習得したい場合4）『めまいを見分ける・治療する』内藤泰 編、中山書店（2012年）福武敏夫 著：脳梗塞によるめまいの特徴は？

心房細動に対するカテーテルアブレーションはわが国でも広く行われているが、まれに脳梗塞などの合併症を起こすことがある（1％以下だが、主治医としては絶対に避けたい合併症の1つ）。そうした塞栓系のリスクを減らすためにはアブレーション前後の抗凝固薬管理が重要となるわけだが、、、、＜これまでの大前提＞これまでの研究から、ワルファリンを中止してヘパリンブリッジを行うよりも、ワルファリンをずっとそのまま中止せずに継続したほうが合併症のリスクを減らせることがわかっている（ただ、ヘパリンブリッジも現場ではまだ広く行われている）。＜この試験の仮説＞このRE-CIRCUIT試験では、継続的に周術期に投与する抗凝固薬をワルファリンからダビガトラン（NOACと呼ばれる新規抗凝固薬の1つ）にしたら、もっと結果が良くなるのではないか？ ということを検証している。そのため104の施設（日本の施設も12施設含まれている）から704人のAFアブレーション患者を登録し、術前投薬をワルファリンかダビガトランでランダム化した（ブラインドはしていない）。手技の4～8週前から抗凝固を開始し、両薬剤とも手技の日の朝まで服用することが決められていた。この結果、アブレーション後に大量出血を起こした患者はダビガトランで5人 （1.6%）、 ワルファリンでは22 人（6.9%）であった。統計的に補正しハザード比を計算すると、80％近くのリスク減ということになる（ハザード比：0.22、95％信頼区間：0.08～0.59）。さて、この稿のテーマは、なぜワルファリンはNOACに負け続けるのか、ということである。当初（2008年～13年くらいまで）心房細動や深部静脈血栓のRCTでワルファリンとNOACはまったくの互角であった。さらに、人工弁など抗凝固が「決定的に必要」な症例ではNOAC（ダビガトラン）のほうで成績が悪く、この分野での適応はまだNOACでは通っていない。しかし、冠動脈疾患を合併した心房細動の症例を対象とした試験（PIONNEER AF-PCI試験：昨秋発表）や今回のRE-CIRCUIT試験などでワルファリンはNOACに負け続けている（大出血などsafety endpointにおいて）。これは自分が思うに、ワルファリンはPIONNEER AF-PCI やRE-CIRCUITなど「抗凝固の適応そのものを問う」ような分野では、強く力を発揮し過ぎるのではないか？ 臨床試験では●NOACは安全性に重点をおいた用量設定を行っている（しかも変動しない）●これに対し、ワルファリンは INR 2～3 をターゲットにTTR（percent time in　therapeutic INR range）70％以上を要求されるこれが人工弁のようなスーパーハイリスク患者群であれば適切な威力を（塞栓などefficacy endpointに）発揮するものの、PIONEER の冠動脈疾患（抗血小板薬をすでに使用）＋心房細動 や 今回 RE-CIRCUITの塞栓リスクはあるものの1％以下であるというアブレーション症例では強く効き過ぎるのではないかと考えられる（リアルな臨床の場であれば、INRを1.5に落としたりする症例が出るのであろうが、臨床試験ではそれが許されない）。このようにちょっとsafety endpointで考えるといつもワルファリンにかわいそうな結果になってしまうのだが、これもリアルといえばリアルなので（ガイドラインどおり厳密にやるとすればこういう結果になる）、NOACはコストの問題さえクリアできれば、引き続きこうした抗凝固に迷うような分野で力を発揮していくのではないだろうか。

【第9回】SGLT2阻害薬による治療のキホン―どのような患者さんに適しているのでしょうか。 健康成人では、1日に約180gのグルコースが腎臓の糸球体でろ過され、一旦、尿中に排泄されますが、尿中に排泄されたグルコースは、近位尿細管の細胞膜上に発現しているトランスポーター（共輸送体）であるSGLTを介して再吸収され、血液中に運ばれます。SGLTには1～5の5つのサブタイプがあり、腎臓にはSGLT1およびSGLT2が発現していますが、近位尿細管におけるグルコースの再吸収は、約90％はSGLT2が、残りの約10％をSGLT1が担っています1)。 SGLT2阻害薬は、選択的にSGLT2を阻害し、近位尿細管におけるグルコースの再吸収を阻害して、そのまま尿中に排泄させることで、血糖を低下させます。インスリン分泌を介さずに血糖を低下させるという特徴に加え、血糖低下以外にも、尿糖排泄によるエネルギー漏出の代償として、体重減少が期待できるという特徴があります（約65～80g程度のグルコースが排出され、1日当たり260～360kcalのエネルギー消費に相当2)）。尿糖排泄は血糖依存性で、血糖値が高ければ高いほど尿糖排泄量は増加するため、食後の高血糖改善に適しているように思えますが、尿細管での再吸収阻害による尿糖排泄速度が、食後の腸管からの糖の吸収速度には追いつかないため、どちらかというと食後よりも空腹時に対する効果が期待できます。そのため、空腹時血糖値が高く、肥満があり、高インスリン血症を来しているような患者さんが適しています。 単独、併用、いずれにおいても血糖低下効果は期待できますが、これまでのインスリン分泌やインスリン感受性に働きかけて血糖を低下させる薬剤とまったく異なる作用機序であるため、第1選択薬として用いるよりも、第2、第3の薬剤として用いることで、他の薬剤との併用による上乗せ効果を得やすいという特徴があります。 SGLT2阻害薬は、インスリン分泌を介さずに、尿中への糖の排泄を促進することで、強力、かつ速やかに血糖を低下させるため、糖毒性が軽減できることが明らかになっています3)。他の経口血糖降下薬を使っていても血糖コントロール不良で、高血糖が持続し、糖毒性を来していると考えられる患者さんに上乗せすることで、膵β細胞を休ませながら、速やかに血糖を低下させ、糖毒性を解除するという使い方ができます。 糖毒性が解除されると、それまで使っていた薬剤の効果が増強されます。例えば、DPP-4阻害薬を使っていても血糖コントロール不良な患者さんの場合、高血糖状態の持続により、膵β細胞のGLP-1受容体の発現が低下してしまいます。そのため、DPP-4阻害薬の効果が十分発揮できていない可能性があります。そこにSGLT2阻害薬を上乗せすると、インスリン分泌を介さない速やかかつ強力な血糖低下作用により、急速に糖毒性が解除され、ブドウ糖応答インスリン分泌（食後のインスリン追加分泌）が回復します。加えて、低下していたGLP-1受容体の発現が増加し、それにより、高血糖状態が持続していた時に効きの悪かったDPP-4阻害薬の効果が増強されるようになります。実際に、フロリジンを投与した膵切除高血糖ラットで、膵臓β細胞におけるGLP-1受容体の増加がみられたことが報告されています4)。 糖毒性が解除され、既存の薬剤の効果が増強されると、急激に血糖値が下がってくる恐れがあるため、低血糖を惹起しやすいSU薬などを併用している場合は注意が必要です。高用量のSU薬を使っている場合は、SGLT2阻害薬を併用する際には、減量を検討したほうがよいでしょう。 SGLT2阻害薬については、血糖低下作用以外に、体重減少が期待でき、体重についても、血糖低下と同様、投与初期から効果がみられるため、それを期待して肥満の患者さんに投与することがありますが、前述したように、尿糖排泄により、エネルギーが漏出するため、最初は体重が減少するものの、しばらくするとエネルギーの枯渇により空腹感が増したり、甘いものが食べたくなるなどして、体重が増加してしまうケースがあります。実際に、自由摂餌下でSGLT-2阻害薬を投与した食餌性肥満ラットにおいて、摂餌量の増加が認められたことが報告されています5)。SGLT2阻害薬を投与した患者さんでは、定期的に食事療法をチェックし、問題があれば見直す必要があります。 SGLT2阻害薬を使っていて、体重が増加してしまうような患者さんに対して、食欲抑制効果を有するGLP-1受容体作動薬を併用するのも良い方法です※。実際に、海外で行われた、GLP-1受容体作動薬エキセナチド（商品名：ビデュリオン）と、ダパグリフロジンの併用療法の効果をみたDULATION-8試験で、それぞれの単独療法よりも、血糖低下および体重減少において効果が認められたことが示されています6)。 ※現在、日本でSGLT2阻害薬との併用が認められているのは、1日1回投与のリラグルチド（商品名：ビクトーザ）と週1回投与のデュラグルチド（商品名：トルリシティ）のみ。―各製剤の特徴について教えてください。 2014年に最初のSGLT2阻害薬が発売され、今では6種類7製剤のSGLT2阻害薬が臨床使用できるようになりました（2016年3月現在）。これらSGLT2阻害薬の血糖低下作用はおおむね同等と思っていますが、私は、腎でグルコースの再吸収を担うSGLT2と同じファミリーであるSGLT1に注目しています。 前述したように、腎における糖の再吸収の約90％はSGLT2阻害薬が主にターゲットとしているSGLT2によりますが、残り10％はSGLT1が担っています1)。SGLT1は主に小腸上部に存在し、腸管からの糖の吸収・再吸収という役割を担っています7)。SGLT2に選択性が高いSGLT2阻害薬の場合、腎における糖の再吸収抑制という点ではよいのですが、食直後に消化管から糖が吸収されるスピードに、尿細管での糖の再吸収阻害がどうしても追いつかない、つまり食後の高血糖を十分是正できない、という問題が出てきます。これがSGLT2阻害薬の弱点でもあるのですが、SGLT2阻害薬の中にはSGLT2に対する選択性が低い、つまりSGLT1の阻害作用を持つ薬剤もあり、そのような薬剤では、食後の小腸における糖の吸収遅延による食後高血糖の改善が期待できます。実際に、健康成人を対象に、SGLT2に対する選択性が低いカナグリフロジン（商品名：カナグル）とプラセボを投与した無作為化二重盲検比較試験で、カナグリフロジンで、小腸での糖の吸収を遅らせ、食後の血糖上昇を抑制したという報告があります8)。また、健康成人を対象に、カナグリフロジンと、カナグリフロジンに比べてSGLT2に対する選択性が高いダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）の薬力学的効果を比較した無作為化二重盲検クロスオーバー試験で、カナグリフロジンで食事負荷試験後の血糖上昇を抑制したことが報告されています9)。これは、小腸における糖の吸収遅延により食後高血糖を改善するα-GIと同じ作用と考えてよいでしょう。このSGLT1の小腸における糖の吸収・再吸収という作用に着目し、SGLT2とSGLT1の両方を阻害するデュアルインヒビターが現在、海外では開発中です。―尿路感染症や性器感染症が心配です。実際、どのくらいの頻度で発生するのでしょうか。 SGLT2阻害薬では、尿糖排泄作用により、尿中の糖が増えることで、尿路および生殖器が易感染状態となり、尿路感染症や性器感染症が発現しやすくなる可能性があります。発現頻度については、各薬剤の治験および市販後調査の結果が発表されていますので、そちらを参考にしていただければと思います。 SGLT2阻害薬を処方する際には、尿路感染症や性器感染症が発現しやすくなることをあらかじめ患者さんに伝えたうえで、尿意を我慢しないこと、陰部を清潔に保つことを心掛けてもらい、排尿痛や残尿感、陰部のかゆみ、尿の濁りなどがあればすぐに受診するよう、伝えます。また、適宜、問診や検査を行って発見に努めるようにします。―高齢者における安全性はどのように考えればよいのでしょうか。 尿糖排泄を促進するSGLT2阻害薬では、浸透圧利尿作用が働き、頻尿・多尿になり、体液量が減少するために、脱水症状を起こすことがあります。この循環動態の変化に基づく副作用として、引き続き重症の脱水と脳梗塞の発生が報告されているため、脱水には十分注意する必要があります。高齢者は特に脱水を起こしやすいため、高齢者への投与は無理をせず、慎重に行います。 日本糖尿病学会による「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation（2016年5月12日改訂）」10)では、高齢者に対するSGLT2阻害薬の使用については、「75歳以上の高齢者あるいは65歳から74歳で老年症候群（サルコペニア、認知機能低下、ADL低下など）のある場合には慎重に投与する」としています。 SGLT2阻害薬の尿糖排泄促進作用は、血糖に依存します。つまり、血糖値が高ければ高いほど、尿へ排泄される糖の量が多くなるため、尿量も増加します。そのため、血糖値が高い投与初期は、とくに注意する必要があります。患者さんには、SGLT2阻害薬で脱水を生じる可能性があることを伝えたうえで、意識して水分を多く摂取するよう指導します。尿量が指標になるため、尿量が多いと感じたら、いつもより水分を多めに摂取するように、というのもよいでしょう。また、夜に糖質の多い食事をたくさん食べてしまうと、夜間の尿量が増え、排尿のために睡眠が妨げられてしまうことがあります。快適な睡眠のためにも、夜は糖質の多い食事を控えるのもよいでしょう。発熱や嘔吐・下痢などがあるとき、食欲がなく、食事が十分とれないときには（シックデイ）、脱水の原因にもなりますので、休薬してもらいます。 SGLT2阻害薬を投与しているときは、血液検査所見で脱水がないかどうかを定期的に観察します。脱水の代表的な指標はヘマトクリット（Ht）値ですが、腎に作用するSGLT2阻害薬では、腎から分泌され、赤血球の産生を促すホルモンである、エリスロポエチンに影響を及ぼす可能性が指摘されていますので、合わせてBUNやCreでみるのがよいと思います。1）Fujita Y, et al. J Diabetes Investig. 2014;5:265-275. 2）羽田勝計、門脇孝、荒木栄一編. 糖尿病最新の治療2016-2018. 南江堂;2016.3）Bailey CJ. Trends Pharmacol Sci. 2011;32:63-71.4）Gang Xu et al. Diabetes 2007; 56: 1551-15585）Devemy J et al. Obesity 2012; 20(8):1645-16526）Frias JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:1004-1016.7）稲垣暢也編. 糖輸送体の基礎を知る. SGLT阻害薬のすべて. 先端医学社;2014.8）Polidori D, et al. Diabetes Care. 2013;36:2154-2161.9）Sha S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:188-197.10）SGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation. 日本糖尿病学会「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」

　血管内治療は、急性虚血性脳卒中患者の施行後90日時の機能的転帰を改善することが、MR CLEAN試験で確認されているが、この良好な効果は2年時も保持されていることが、本試験の延長追跡評価で明らかとなった。研究の成果は、NEJM誌2017年4月6日号に掲載された。報告を行ったオランダ・Academic Medical CenterのLucie A van den Berg氏らは、「90日時の良好な効果はいくつかの試験やメタ解析で示されているが、長期的な転帰の情報はなく、これらの結果は実地臨床に有益と考えられる」としている。391例で血管内治療追加の2年時の効果を評価　MR CLEAN試験は、オランダの16施設が参加する無作為化試験であり、2010年12月～2014年3月に患者登録が行われた（オランダ保健研究開発機構などの助成による）。今回は、延長追跡試験の2年時の結果が報告された。　対象は、米国国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS、0～42点、点が高いほど神経学的重症度が高度）が2点以上、脳前方循環の頭蓋内動脈近位部閉塞による急性虚血性脳卒中で、発症後6時間以内の患者であった。　被験者は、従来治療＋血管内治療（介入群）と従来治療単独（対照群）に無作為に割り付けられた。従来治療は、ガイドラインに準拠した最適な治療法とし、アルテプラーゼの静脈内投与などが含まれた。血管内治療は、主にステント型血栓回収デバイスを用いた機械的血栓除去術が行われた。　主要評価項目は、2年時の修正Rankinスケール（mRS）のスコアとし、機能的転帰を0（症状なし）～6（死亡）で評価した。副次評価項目は、2年時の全死因死亡、QOLなどであった。QOLは、EQ-5D-L3質問票（－0.329～1点、点数が高いほど健康状態が良好）に基づく健康効用指標を用いて評価した。　元の試験に含まれた500例のうち、391例（78.2％）から2年間の追跡データが得られた（介入群：194例、対照群：197例）。死亡に関する情報は459例（91.8％）で得られた。2年時も、mRS、QOLが有意に良好　ベースラインの全体の年齢中央値は66歳、58.6％が男性であり、NIHSS中央値は18点（IQR：14～22）であった。約9割がアルテプラーゼ静脈内投与を受け、発症から投与までの期間中央値は85分であった。介入群の発症から鼠径部穿刺までの期間中央値は263分だった。　2年時のmRSスコア中央値は、介入群が3点（IQR：2～6）と、対照群の4点（同：3～6）よりも良好であった（補正共通オッズ比[OR]：1.68、95％信頼区間[CI]：1.15～2.45、p＝0.007）。　極めて良好な転帰（mRSスコア：0または1点）の患者の割合は、介入群が7.2％、対照群は6.1％であり、両群に有意な差は認めなかった（補正OR：1.22、95％CI：0.53～2.84、p＝0.64）。一方、良好な転帰（mRSスコア：0～2点）の患者の割合は、それぞれ37.1％、23.9％（2.21、1.30～3.73、p＝0.003）、好ましい転帰（mRSスコア：0～3点）は55.2％、40.6％（2.13、1.30～3.43、p＝0.003）と、いずれも介入群が有意に優れた。　2年累積死亡率は、介入群が26.0％、対照群は31.0％であり、両群に差はみられなかった（補正ハザード比：0.9、95％CI：0.6～1.2、p＝0.46）。QOLスコアの平均値は、介入群が0.48と、対照群の0.38に比べ有意に良好だった（平均差：0.10、95％CI：0.03～0.16、p＝0.006）。　90日～2年の間に、主要血管イベントが8例に発現した。介入群は239人年に5例（0.02/年）、対照群は235人年に3例（0.01/年）の割合であり、両群に有意な差はなかった。　著者は、「90日と2年時の結果は類似していたが、異なる点として、（1）延長追跡期間中に、介入群の死亡率が対照群よりも低くなった（有意差はない）のに対し、90日時の死亡リスクは2群でほぼ同様だった、（2）2年時のmRSスコア0～1の患者の割合が、両群とも90日時よりも低下したことが挙げられる」とし、後者の説明として「脳卒中が日常の活動性に及ぼす影響が十分に明らかでない時点で早期にリハビリを開始し、その後、支援の少ない自宅での生活を続けたため、機能的能力のわずかな変化だけで、mRSスコア0の患者が1～2に進行した可能性がある」と推察している。

　これまで、至適収縮期血圧（SBP）値は120mmHgとされてきたが、本論文はそれよりさらに低い110～115mmHgですら健康への負担になるレベルという、世界規模869万人の疫学データのメタ解析結果である。　本論文は、1990～2015年にかけての25年の間に、SBP値が110～115mmHgの割合が10万人中7万3,119人から8万1,373人に上昇し、140mmHg以上の人の割合は、同1万7,307人から2万526人に上昇したという。　SBP値110～115mmHg以上の年間死亡率でみると、10万人中135.6人から145.2人へ上昇、140mmHg以上では同97.9人から106.3人へと上昇したという。　血圧と最も関連の深かった疾患は、虚血性心疾患、次いで脳出血、脳梗塞であった。血圧と死亡あるいは有病率を、統計的一側面からのみ観測した結果である。　血圧値のみの変遷に注目すると“血圧は血管に対する負荷である”あるいは“The lower, the better”であることを示した点では理解できるが、身体・精神活動などを含めた生活の質はSBP値110～115mmHgではむしろ低下する。したがって、このレベルが血管にとって安全とはいえても生活を営むうえでの最適血圧とは限らず、このレベルまで一律に下げるべきということではない。自動車に例えていうと「自動車は時速30km以上で走ると車の寿命を縮めます」というような結果である。1990年から2015年の血圧値の変化は、世界人口の高齢化に伴うものであろう。

　チョコレート摂取は心臓血管に有益な効果をもたらす可能性があるが、前向きコホート研究でのエビデンスは少ない。今回、わが国の大規模コホート研究であるJPHC study（主任研究者：国立がん研究センター 津金昌一郎氏）において、チョコレート摂取と脳卒中リスクの関連を前向きに調査したところ、女性でのみ有意な逆相関を支持する結果が報告された。Atherosclerosis誌オンライン版2017年3月4日号に掲載。　本研究では、1995年および1998年のベースライン時に、心血管疾患・糖尿病・がんではなかった44～76歳の男性3万8,182人と女性4万6,415人を、それぞれ2009年および2010年末まで追跡調査した。138種類の飲食品を含む自記式食物摂取頻度調査法を用いて、各参加者のチョコレート摂取に関するデータを入手した。また、Cox比例ハザード回帰モデルを用いて、チョコレート摂取に関連する脳卒中のハザード比（HR）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値12.9年で、脳卒中の発症が3,558件にみられた（脳梗塞2,146件、出血性脳卒中1,396件）。・年齢・BMI・ライフスタイル・食事摂取量・他の危険因子の調整後、女性において、チョコレート摂取が脳卒中リスク低下に有意に関連していた（HR：0.84、95％CI：0.71～0.99）。・男性における関連は有意ではなかった（HR：0.94、95％CI：0.80～1.10）。・上記の関連性は、男女とも、脳卒中のサブタイプで同様であった。・しかしながら、残存交絡は除外できなかった。

　日本におけるリバーロキサバン（商品名：イグザレルト、バイエル薬品株式会社）の特定使用成績調査であるXAPASSの解析結果が、3月17～19日に金沢市で開催された第81回日本循環器学会学術集会にて発表された。本調査では脳卒中または全身性塞栓症の発症抑制を目的にリバーロキサバンを投与された非弁膜症性心房細動患者、1万例超が2012年4月から約2年間で登録された。　今回の発表では、脳卒中のリスクが高いとされる高齢者、腎機能低下例、脳梗塞既往例を含む9,896例における平均観察期間552日の主要結果が報告された。また、第III層臨床試験であるJ-ROCKET AF試験（639例）との比較や、75歳以上の高齢者、腎機能低下例（クレアチニンクリアランス30～49mL/分）、脳梗塞・一過性虚血発作（TIA）既往例といった高リスク層についての安全性と有効性も評価された。　患者背景としては、75歳以上の高齢者が48.7％（4,817例）であり、J-ROCKET AF試験の39.4％（252例）よりやや多かった。また、J-ROCKET AF試験では除外されていたクレアチニンクリアランスが30mL/分未満の患者も273例（2.8％）登録された。参加者の平均CHADS2スコアは2.2±1.3であり、J-ROCKET AF試験の3.3±0.9より低値で、J-ROCKET AF試験では登録されなかったCHADS2スコア0または1の患者が全体の約30％超含まれた。TIAの既往歴は35.2％（3,482例）でJ-ROCKET AF試験の63.8％（408例）を下回っており、登録前の抗血栓療法については、J-ROCKET AF試験では90％以上がワルファリンからの切り替えであったのに対し、今回は35.2％であった。　安全性イベントの発生率は、重大な出血事象が1.09％/年で、そのうち頭蓋内出血が0.49％/年であった。患者背景は異なるため単純比較はできないが、いずれもJ-ROCKET AF試験を下回る結果であった。75歳以上の高齢者では重大な出血事象1.46％/年、頭蓋内出血0.63％/年、腎機能低下例（クレアチニンクリアランス30～49mL/分）においては、重大な出血事象2.00％/年、頭蓋内出血0.81％/年であり、同様の傾向がみられた。　有効性イベントの発生率は、脳卒中・全身性塞栓症・心筋梗塞の複合が1.47％/年（225例）であり、J-ROCKET AF試験の同結果1.49％/年と一貫した結果となった。一方で、虚血性脳卒中（脳梗塞）は0.97％/年であり、J-ROCKET AF試験より今回の対象患者のCHADS2スコアが低かったにもかかわらず、J-ROCKET AF試験の同結果0.80％/年をやや上回る結果となった。TIA既往群における虚血性脳卒中の発生率2.01％/年（64/2,231例）は、J-ROCKET AF試験の同結果1.10％/年（6/407例）のおよそ倍の値であり、これが全体の虚血性脳卒中発生増加に寄与した可能性が考えられている。　また、今回のXAPASSにおいては、J-ROCKET AF試験では除外されていた脳梗塞急性期の患者が含まれていたことや、添付文書上の減量基準に合致しないにもかかわらず、クレアチニンクリアランスが50mL/分以上の患者の36％において低用量の10mgが使用されていたこと、実臨床における服薬アドヒアランスの低下などが結果に反映された可能性があることを発表者の小川 聡氏（国際医療福祉大学三田病院）は説明した。　腎機能別の投与量の分布をみると、クレアチニンクリアランス35mL/分未満の患者に対して高用量の15mgが投与されていたり、クレアチニンクリアランスが100mL/分以上であっても低用量が使用されている例があることが明らかになった。また、いずれの用量も幅広い腎機能の患者に対して使用されている実態が確認され、高用量と低用量の使用患者数が逆転する腎機能の境目が60mL/分付近になっており、添付文書上の基準である50mL/分とは異なっていた。今回の調査、クレアチニンクリアランス50mL/分以上の患者に低用量を処方する理由として、「出血リスクが高い」ことが最多で挙がっており、処方医らが安全性を重視していることがうかがえた。　用量および腎機能別にアウトカムを比較すると、クレアチニンクリアランス50mL/分以上の患者で低用量の10mgを投与されていた群では、同腎機能で高用量の15mgを投与されていた群と比べ、安全性イベントの重大な出血事象の発生率は同様であったものの、有効性イベントである脳卒中・全身性塞栓症・心筋梗塞の複合や虚血性脳卒中の発生率はより高い傾向がみられた。この傾向に関して、小川氏は患者背景が異なるため、直接比較することは難しく、より詳細な結果については今後サブ解析で明らかにしていきたいと述べた。

　日本人の非弁膜症性心房細動（AF）患者の心原性脳塞栓症リスク評価において、脳卒中の既往、高齢、高血圧、持続性心房細動、低BMIの5つの因子による層別化が、従来のCHADS2スコアやCHA2DS2-VAScスコアによる層別化よりリスク予測能が高いことが報告された。本研究は、日本医療研究開発機構（AMED）の支援による、層別化指標の確立を目的とした共同研究であり、第81回日本循環器学会学術集会（3月17～19日、金沢市）のLate Breaking Cohort Studiesセッションで弘前大学の奥村 謙氏が発表した。　非弁膜症性AF患者における心原性脳塞栓症リスクの層別化は　従来、CHADS2スコアやCHA2DS2-VAScスコアが用いられており、わが国のガイドラインでも推奨されている。一方、伏見AFレジストリでは、CHADS2スコアやCHA2DS2-VAScスコアの危険因子がすべてリスクとはならないということや、体重50kg以下がリスクとなることが示されている。したがって、CHADS2スコアやCHA2DS2-VAScスコアを日本人にそのまま当てはめることは、必ずしも適切ではないということが示唆される。　本研究では、5つの大規模心房細動レジストリ（J-RHYTHM Registry、伏見AFレジストリ、心研データベース、慶應KiCS-AFレジストリ、北陸plus心房細動登録研究）のデータを統合した。非弁膜症性AF患者1万2,127例について、登録時の観察項目・リスク項目を単変量解析後、ステップワイズ法、Cox比例ハザード法を用いて多変量解析し、心原性脳塞栓症における独立した危険因子を検討した。また、各因子についてハザード比に基づいてスコアを付与し、その合計によるリスク評価が実際にCHADS2スコアより優れているかを検討した。　患者の平均年齢は70.1±11歳、平均CHADS2スコアは1.7±1.3であり、74％の患者に抗凝固療法が施行されていた。脳梗塞発症は2万267人年で226例（1.1％）に認められた。　各因子の脳梗塞発症について単変量解析を行ったところ、うっ血性心不全、高血圧、高齢、脳卒中の既往、持続性AF、高クレアチニン、低BMI、低ヘモグロビン、低ALTで有意であった。さらに多変量解析で、脳卒中の既往（ハザード比2.79、95%CI 2.05～3.80、p＜0.001）、年齢（75～84歳：1.65、1.23～2.22、p＝0.001、85歳以上：2.26、1.44～3.55、p＜0.001）、高血圧（1.74、1.20～2.52、p＝0.003）、持続性AF（1.65、1.23～2.23、p＝0.001）、BMI 18.5未満（1.53、1.02～2.30、p＝0.04）が脳梗塞の独立した危険因子ということがわかった。　各因子のスコアはハザード比に基づいて、脳卒中の既往を10点、75～84歳を5点、85歳以上を8点、高血圧を6点、持続性心房細動を5点、BMI 18.5未満を4点とした。スコアの合計を0～4点、5～12点、13～16点、17～33点で層別化し、カプランマイヤーによる脳梗塞累積発症率をみたところ、0～4点の群を対照として有意にリスクが上昇することが示され、C-statisticは0.669であった。抗凝固療法なしの群ではこの結果がより明らかで、C-statisticが0.691と、CHADS2スコアでの0.631、CHA2DS2-VAScスコアでの0.581より高く、リスク評価法として予測能が高まったと言える。　今回の結果から、日本人の非弁膜症性AF患者の心原性脳塞栓症リスク評価として、今回の5つの因子による評価法が従来のリスク評価法より有用と考えられる。しかし、今回のC-statisticの値はリスク評価法としてはまだそれほど高いわけではなく、客観的指標（BNPレベル、心エコーの値など）を追加することでさらに予測能が高まるのではないかと奥村氏らは推察している。

　日本メドトロニック株式会社（本社：東京都港区、 代表取締役社長：島田隆）は、 2017年3月1日、 心房細動（AF）検出の診断機能を搭載したシングルチャンバの植込み型除細動器（以下ICD）「Visia AF MRI ICDシリーズ（ヴィジア エーエフ エムアールアイ アイシーディーシリーズ）」（以下「Visia AF」）の販売を開始した。　Visia AFは、 シングルチャンバのICDに心房細動検出の診断機能を搭載した製品である。 脳梗塞の主な原因の1つである心原性脳塞栓症のうち70％は心房細動が原因といわれており、 脳梗塞の発症予防は重要である。Visia AFでは、 従来のICDのシステムに心房細動検出のアルゴリズムを追加し、 従来製品からの除細動リードの構造を変更することなく長期の信頼性を維持しながら、 心房細動の把握を可能にした。 Visia AFの心房細動検出アルゴリズムは、 感度95.0％、 特異度99.6％で心房細動を検出することができると論文において報告されている。 Visia AFの特徴・T波オーバーセンシングを回避できるなど、 不適切作動防止のための独自のアルゴリズムSmartShock（スマートショック）テクノロジー2.0を搭載。不適切作動の頻度を年間2.5％まで低減し、 高い精度で致死性不整脈を検出することを可能した。 ・条件付きMRI対応テクノロジーSureScan（シュアスキャン）を採用している。 また、 MRI装置が1.5テスラおよび3テスラという条件下で、 全身のどの部位についても、 MRI撮像を可能とした。 ・体の表面と同じように曲線を描き、 植込み部の圧迫を軽減する滑らかなデバイス形状PhysioCurve（フィジオカーブ）デザイン、 高い耐久性を実現したSprint Quattro（スプリント クアトロ）ICDリード（販売名：Sprint クアトロ MRI スクリューインリード）などで低侵襲性を実現している。

百六十二の段　占い師に指南した先日、外来に来ていた患者さん、ついに占いの資格を取ったのだとか。60代女性で、ちょうど御主人が定年退職したばかりだそうです。患者「主人が『占いで稼いでこい』って言うのよ」中島「それはいいかもしれません。どんな占いですか？」患者「いろいろ。四柱推命とか手相とかタロットカードとか」和洋中、なんでもありですね。患者「人相だけはみないけど」中島「そんなにいろいろできるのだったら、いくらでも稼げるんじゃないですか？」患者「そうでしょうか」中島「占いってのは、お客さんが聞きたいことを言ってあげるのが仕事なんですよ」つい、知らないくせに自信満々でアドバイスする癖が出てしまいました。中島「お客さんはね、占いに来るときにはもう答えを持っているんです」患者「どういうこと」中島「たとえば『甲斐性なしのイケメンと甲斐性のあるブサメンと、どっちと結婚したらいいかな？』なんて占ってもらおうという女性が来たとしますね」患者「そりゃ甲斐性のあるほうでしょ！」中島「甲斐性の有無なんて結婚してみないとわかりませんからね。だからお客さんと会話をしながらどちらを勧めてもらいたがっているかを探るんですよ」患者「なるほど！」彼女は、やおら手帳を出してきてメモを始めました。もともと脳梗塞があって記憶が抜けがちなので、何でもメモするように心掛けているのです。中島「昔は結婚相手には『三高』がいいと言われていましたけど、今は『三No』らしいですよ」三高というのはバブルの頃に流行った言葉だったかと思います。女性が結婚相手に求める条件として、高身長、高学歴、高収入を並べていたのです。良くも悪くもエネルギー溢れる時代でした。患者「三高はわかるけど、三Noって何？」中島「No借金、No DV、No浮気だそうです」患者「そんなん、どれも駄目！」中島「それに酒乱とかギャンブルとか、論外ですね」患者「そうそう！」中島「とにかく客商売ってのは、相手のニーズを把握することが基本ですよ」患者「占いの先生も同じことを言ってた。相手の言うことを否定してはいけないって」いずこも同じですね。中島「よく観光地の路上で似顔絵を描いている人がいるでしょう」患者「ええ」中島「あれなんかも、実物より少し美人に描くのがコツだそうです」患者「そうなの？」中島「『私、こんなに美人じゃない！』って言われたら『御自身でそう思っているだけで、ほかの人からはこういう風に見えているんですよ』と真顔で答えればいいだけです」患者「ほんとだわ」再びメモ帳の登場です。中島「いろいろな占いができるんだから、自信を持ちましょうよ」患者「でもね。どんな占いをしても最低の結果しか出ない人もいるのよ。どこにも良いところのない人」中島「そんな時は『あなたの運勢は底を打ちました。あとは上昇あるのみです！』と力強く言ってあげればいいんです」患者「そうか！　ちょっと待ってね」メモを書くのが忙しい。中島「占いで大儲けですよ」患者「でも私、お友達からはお金をとることができないの」中島「それはいけません。たとえ100円でも払ってもらいましょう」金額の多寡ではないんですね、これは。中島「たとえば北新地で飲んでいて、ホステスさんに医者だってバレると、皆さん『頭が痛い』だの『腰が痛い』だの、いろいろ言ってくるわけですよ」患者「先生、お金もらったら？」中島「お金をもらうどころか、払っているんですけどね」実際、お金を払ってまで働いていることになります。中島「だからいい加減にね、話を合わせているんです」患者「そりゃそうよね」中島「ところが、中には本当に病院にやって来る人もいるわけです」患者「へえ」中島「そんな時は真剣勝負ですよ。キチンと話を聴いてキチンと対応します」面白いのは、皆さん例外なくスッピンで来ることです。眉毛なんか付いていません。きっと昼間はお肌を休めているのでしょう。中島「占いって、面白いじゃないですか。ぜひやってください！」患者「そうしようかな」中島「期待していますよ」そう言うとずいぶん明るい表情になってくれました。果たしてどうなることやら。考えてみればわれわれの仕事も、タロットカードの代わりに医学的知識を使っているだけで、占いと似たようなことをしているのかもしれませんね。といったところで最後に1句占えば　皆がハッピー　前向きに

注目の経カテーテル僧帽弁置換デバイス、短期成績良好で高まる期待僧帽弁閉鎖不全症（Mitral Regurgitation; MR）に対するカテーテル治療は、この連載でもすでに紹介したMitraClip（アボット・バスキュラー社）による経カテーテル僧帽弁形成術が主流であり1)、日本への導入も間近に迫っています。一方でMitraClipには残存MRや医原性僧帽弁狭窄症など懸念すべき点も数多く存在します。そこで大動脈弁狭窄症（Aortic Stenosis; AS）に対する経カテーテル大動脈弁置換術（Transcatheter Aortic Valve Implantation; TAVI）と同様に、MRに対してもカテーテルを用いて人工弁を留置する経カテーテル僧帽弁置換術（Transcatheter Mitral Valve Replacement, TMVR）が今後の新たなデバイス開発の分野として注目を集めています。一方で大動脈弁と比較して僧帽弁は解剖学的構造が複雑で、MRの症例では弁輪の石灰化も少ないことから人工弁の留置（アンカリング）が困難で留置後の安定性も欠けます。また大型の人工弁が留置されることで左室流出路狭窄を来す症例や大動脈弁機能を阻害する症例があるほか、人工弁機能異常や溶血などの懸念もあるため、TMVRはまだまだchallengingな領域だと考えられてきました。そんな中、TMVRのデバイスとして期待されているTendyne※（図1、2）の素晴らしい成果が報告されました2)。Tendyneは経心尖部アプローチで僧帽弁に留置される自己拡張型人工弁です。今回の研究は、僧帽弁外科手術のリスクが高いと考えられた重症MR30例（平均年齢76歳、男性25例、機能性MR23例、平均LVEF47％、STSスコア7.3％）を対象に、Tendyneを用いたTMVRの短期予後を明らかにする目的で実施されました。（※：Tendyne Transcatheter Mitral Valveは、国内では未承認品です。）画像を拡大する画像を拡大するデバイスは28例（93％）で成功裏に留置され、急性期死亡、脳梗塞、心筋梗塞などの合併症は認められませんでした。デバイスが留置された28例のうち1例が入院中に死亡したものの入院中の心血管死亡は認められませんでした。また術後30日の時点で27例中1例に残存MR1+を認めたものの、残りの26例では残存MRは認めず（図3）、MRの改善という点では、MitraClipをはじめとする僧帽弁形成デバイスと比較して明らかに優っています。MRの改善に伴って心不全症状（NYHAクラス）も改善し、左室のリバースリモデリング（左室拡張末期容積係数・左室収縮末期容積係数の減少）も認められます。合計30例、観察期間も30日と短期間であるため、さらなる検討が必要ではありますが、今回の高い手技成功率、安全性、そしてMRの減少を含めた治療効果は特筆すべきものであると感じます。画像を拡大するTMVRデバイスは今回紹介したTendyneを筆頭に、CardiAQ（エドワーズ・ライフサイエンス社）、Twelve（メドトロニック社）、Tiara（ネオヴァスク社）などが開発中ですが、現段階ではCardiAQが経心房中隔アプローチである以外はすべて経心尖部アプローチのデバイスであり、デバイスの小径化などによって経心房中隔アプローチでより低侵襲の手技になることが求められます。またデバイスが大型であるため左室流出路狭窄のリスクなど解剖学的制限が大きいことや血栓症のリスクが懸念されるなどまだまだ克服すべき点は数多く残されています。間近に迫ったMitraClipの日本への導入、そしてMitraClip以外の僧帽弁形成デバイスとともにTMVRデバイスの進化など経カテーテル僧帽弁治療の分野は今後さらに活発になることが期待されます。1）Feldman T, et al. N Engl J Med. 2011;364:1395-1406.2）Muller DW, et al. J Am Coll Cardiol. 2017;69:381-391.

　心房細動（AF）は世界中で最もよく遭遇する不整脈で、脳卒中のリスクが5倍に高まる危険性がある。抗凝固薬、とりわけビタミンK拮抗薬が長い間、心房細動患者の基礎であり、過去の臨床試験において、コントロール群やプラセボと比較して、虚血性脳卒中を64％、全死亡率を26％減少させることが明らかになっている。Gloria-AF（Global Registry on Long Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with AF）は、脳卒中のリスクがあり、新規に診断された非弁膜症性心房細動に対する前向きのグローバルレジストリである。オランダのHuisman氏らは、このレジストリを用いて、ダビガトラン登場前後における世界全体での抗凝固療法の種類と割合を比較、検討した。Journal of the American College of Cardiology誌2017年2月号の掲載。86.1％がCHA2DS2-VAScスコア2以上のハイリスク患者、79.9％が抗凝固薬を使用　最初の非ビタミンK阻害経口抗凝固薬（NOAC）であるダビガトランが使用可能となり、フェーズ2の研究が開始された。本研究では、フェーズ2のベースラインにおける患者データを、NOAC以前（フェーズ1）に集められたデータと比較した。　フェーズ2では、1万5,641例の患者がレジストリに登録され（2011年11月～2014年12月）、このうち1万5,092例が研究基準を満たした。横断的分析には、研究基準を満たした患者の特徴を示し、それによりAFの特徴、医学的転帰、併存疾患、薬剤の情報が集められた。解析には記述統計学の手法が用いられた。　全体の45.5％は女性で、平均年齢中央値は71歳（四分位範囲：64～78歳）であった。患者の47.1％はヨーロッパ、以下、北米（22.5％）、アジア（20.3％）、ラテンアメリカ（6.0％）、中東/アフリカ（4.0％）であった。また、86.1％の患者が、CHA2DS2-VASc スコア2以上の脳梗塞ハイリスク患者であった。13.9％はCHA2DS2-VASc スコアが1で、脳梗塞のリスクは中等度と考えられた。　全体の79.9％が経口抗凝固薬を使用しており、47.6％はNOAC、32.3％がビタミンK拮抗薬（VKA）、12.1％が抗血小板薬を使用し、7.8％は抗凝固療法を受けていなかった。比較対象のフェーズ1（1,063例）における割合は、VKA32.8％、アセチルサリチル酸41.7％、無投薬20.2％であった。ヨーロッパ、北米では半数以上がNOAC、アジアでは27.7％にとどまる　ヨーロッパでは、フェーズ2においてNOACがVKAよりも頻繁に使用されており（52.3％ vs.37.8％）、6.0％の患者が抗血小板薬を内服し、3.8％が抗血栓療法を受けていなかった。 　北米ではNOAC、VKA、抗血小板薬がそれぞれ、52.1％、26.2％、14.0％であり、7.5％は抗血栓療法を受けていなかった。　アジアでは、ヨーロッパや北米と比較するとNOACは27.7％で、それほど頻繁に使われておらず、VKA27.5%、抗血小板薬25.0%で、19.8％は抗血栓療法を受けていなかった。　GLORIA-AF試験で示された、新たに診断された非弁膜症性心房細動の患者のベースラインデータにおいて、NOACが実臨床で広く使用されており、ヨーロッパや北米ではVKAよりも頻繁に使用されていることが明らかになった。しかしながら、世界全体をみると、かなりの割合の患者が依然として十分な治療を受けておらず、その傾向はとくに北米とアジアで顕著であった。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　心房細動（AF）はTAVR（経カテーテル大動脈弁置換術）を受ける患者においてよく認められ、心房細動と関連がある左心耳血栓は、周術期の脳梗塞の原因となりうる。TAVRの患者群における左心耳血栓の発生率とその臨床的な影響は報告されていない。また、左心耳血栓を診断するうえでどの画像診断が最適であるかも明確になっていない。そこで、英国のThe James Cook University HospitalのSonny Palmer氏らは、TAVRを受ける患者群において、左心耳の血栓の発生率と臨床的な影響と心臓CTの役割を評価した。JACC Cardiovascular Intervention誌2017年1月号に掲載。TAVRを検討する198例で心臓CTを施行　TAVRに紹介された連続198例の患者に対し、二相性心臓CTが施行された。経食道エコー（TEE）も併せて施行された患者においては、心臓CTの結果をTEEの結果と比較した。対象者は、男性が113例（57％）で、平均年齢は82.6±6.1歳。CHA2DS2-VASc Scoreの平均値は4.0±1.4、左室駆出率が30％以下の患者は37例（18.7％）だった。心臓CTにより、全体の11％、AF既往患者の32％で左心耳血栓を診断　心臓CTで左心耳血栓の確定診断に至ったのは22例（11％）、左心耳血栓が否定されたのは166例（84％）、残りの10例（5.1％）は左心耳血栓が否定できない、という結果であった。つまり、198例中188例（95％）で、心臓CTによって左心耳血栓の有無を診断できた。また、左心耳血栓が認められた患者のうち 2例（1.6％）においては、AFの既往がなかった。AFは、心臓CTで診断された左心耳血栓のリスクファクターであった（オッズ比[OR]：19.8、95％信頼区間[CI]：4.5～88、p

　日本メドトロニック株式会社から低侵襲の植え込み型心臓モニタReveal LINQ（リビール リンク）が2016年9月発売された。この機器は、体積比で従来品から87％小型化しており、皮下挿入型長時間心電計（以下、ICM）ともいわれる。原因が特定できない失神と潜在性脳梗塞の診断に適応を持ち、胸部皮下に挿入することで最長3年間の持続的な心電図モニタリングが可能である。また、データの自動的送信機能により遠隔からでも医師がイベントを確認できる。Reveal LINQの発売にあたり開催されたメディアセミナーにて「失神診療への貢献が期待される皮下挿入型心電計」と題し、産業医科大学 不整脈先端治療学 安部治彦氏が講演した。ICMを失神患者の診断に使用する頻度は米国に比べきわめて少ない　失神で医療機関を受診する患者は年間で80万人と多い。これは、医療機関入院患者の1～3％、救急外来受診者の3～5％を占める。失神の原因は多様だが、原因疾患により予後は大きく異なる。なかでも、心臓突然死の原因となるなど、生命予後が非常に悪い心原性失神は失神全体の15％を占める。この心原性失神の危険因子として、基礎心疾患と共に不整脈は重要な所見である。　失神の治療は原因疾患によって異なる。とはいえ、失神は瞬間に起こる症状であり、画像所見など形としての異常が残らないため、発作の瞬間を捉える必要がある。そのため、さまざまな検査をしても原因疾患の特定に至らないことが多いのが現状である。本邦では、失神患者の診断にホルター心電図、心エコーを行う頻度が多いが、これで原因がわかることはまずない、と安部氏は言う。心臓突然死が多い米国では、この2つの検査で陰性でも、さまざまな検査と行う。なかでも、体外式長時間心電計と共に、ICMの本邦医療機関での使用頻度は米国に比べきわめて少ない。　ICMは心原性失神の原因を特定するために有用なのであろうか？安部氏は、講演の中で、産業医科大学における原因不明の失神患者に対するICMの診断有用性の評価試験の途中経過を紹介した。86例の原因不明の失神患者のうち、ICMで確定診断に至ったのは61例（71％）にのぼった。また、確定診断に至った患者のうち心原性失神は42例（64％）であった。そのなかには、長年にわたり診断がつかない再発性の失神患者も存在する。　本邦医療機関でのICMの普及遅れの背景として、失神の診断についての知識不足という医療者側の問題と共に、ICMの抵抗感による患者の拒否という要因も否めない。当デバイスは、従来に比べ1割強に小型化され、さらに挿入方法の工夫により侵襲も低くなっていることもあり、患者の抵抗感が少なくなるのではないか、と安部氏は言う。　ICMは失神の原因診断率が高い検査であり、いつ発生するかわからない失神の原因把握に有用性が高いといえる。失神は突然死の原因となるだけでなく、就労や自動車運転の制限など社会的な影響も大きい。ICMの新デバイスがこれらの問題解決の一翼を担うことを期待したい。

　症候性の僧帽弁逆流症（MR）は罹患率および死亡率が高い。外科的な修復および弁置換術で改善が期待できるにもかかわらず、多くのMR患者は外科手術を受けていない。カテーテルを用いた僧帽弁置換術（Transcatheter mitral valve replacement：TMVR）は、重症のMR患者に対して選択肢となりうると考えられている。St.Vincent’s Hospital（シドニー、オーストラリア）のDavid W.M.Muller氏らによる本研究は、開心術がハイリスクと考えられる自己弁のMR患者に対して、TMVRが有効かつ安全であるかを評価する目的で行われた。Journal of the American College of Cardiology誌2016年12月号の掲載。全身麻酔下での左側胸アプローチ、小開胸、心尖部アプローチ　患者はオーストラリア、米国、ノルウェーの8つの施設で登録された。全身麻酔下での左側胸アプローチで、小開胸後、カテーテルを用いて自己拡張型の僧帽弁デバイスが心尖部から植込まれた。前向きレジストリによる、短期および30日のアウトカムが調査された。人工僧帽弁に使用されたTendyne僧帽弁システムは、ニチノール（ニッケル・チタン形状記憶合金）で作成された自己拡張型僧帽弁である。植込みの成功率は93.3％　重症度III～IVのMRを有する患者30例（平均年齢：75.6±9.2歳、25例が男性）がTMVRを受けた。MRの原因は二次性（23例）、一次性（3例）、そして両方の混合型（4例）であった。STS-PROM（米国胸部外科学会死亡リスク予測因子）のスコアは、7.3±5.7%であった。デバイスの植込みは28例（93.3％）で成功した。急性期の死亡、脳梗塞、心筋梗塞は認められなかった。TMVRから13日後、院内肺炎により1例が死亡した。また、フォローアップ中に1例で人工弁の血栓症が認められたが、ワルファリンによる抗凝固で消失した。30日後の時点の経胸壁エコーにおいて、TMVRによって人工弁が植込まれた27例の内、I度の中心性MRが1例で認められたが、残りの26例においては、残存MRは認められなかった。左室の拡張末期容積係数（90.1±28.2 mL/m2ベースラインvs.72.1±19.3 mL/m2フォローアップ、p＝ 0.0012）および左室収縮末期容積係数は減少した（48.4±19.7 mL/m2 vs.43.1±16.2 mL/m2、p＝0.18）。75％の患者は軽症もしくは無症候にまで改善　フォローアップの時点で、75％の患者は軽度の症状もしくは無症状と報告した（NYHA分類 I度またはII度）。30日間における心臓血管に伴う死亡、脳梗塞および植込み弁の異常がなく、植込みが成功した患者は86.6％であった。　登録された患者において、TMVRは症状を伴った自己弁のMRの患者に対して有効かつ安全であった。著者らは僧帽弁のためにデザインされた人工弁を用いたTMVRのさらなる評価が必要であるが、この侵襲的手技によって、ハイリスクな僧帽弁逆流症患者の満たされていないニーズが改善される可能性がある、と結論付けている。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　痙攣性てんかん重積状態の患者に対し、標準治療に加えて低体温療法を行うことで神経保護効果が得られるのか。フランス・ベルサイユ総合病院のStephane Legriel氏らが多施設共同非盲険無作為化試験を行った結果は、90日アウトカムについて有意な差は認められないというものであった。低体温療法の抗てんかん作用および神経保護効果は、動物モデル試験で認められ、ヒトにおいても超難治性てんかん重積患者にアジュバント療法として用いられている。さらに、これまで脳梗塞や脳出血、脳外傷といったてんかん重積状態の基礎的疾患において、神経保護治療としての検証が行われているが、結果は概して否定的なものであった。NEJM誌2016年12月22日号掲載の報告。270例について標準治療＋低体温療法 vs.標準治療単独の無作為化試験　研究グループは無作為化試験にて、痙攣性てんかん重積状態の患者への標準治療＋低体温療法が、標準治療単独（対照）と比較して、良好な神経学的アウトカムをもたらすかを調べた。試験は、2011年3月～2015年1月にフランスの11ヵ所のICUで行われ、人工換気療法を受ける痙攣性てんかん重積状態の急性・重症患者270例が無作為化を受け、268例（低体温療法群138例、対照群130例）が解析に包含された。低体温療法は、無作為化後できるだけ速やかに深部体温を、32～34℃を目標に低下し24時間維持した。　主要アウトカムは、90日時点の良好な機能アウトカムで、グラスゴー転帰尺度（GOS、範囲：1～5、1は死亡、5は神経学的障害なしまたはわずか）のスコア5で定義した。主な副次アウトカムは、90日死亡率、脳波（EEG）で確認したてんかん重積状態への進行、1日目の難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態（全身麻酔に不応）、90日目の機能的後遺症とした。90日時点のGOSスコア5の患者は1.22倍増大も有意差は示されず　結果、90日時点でGOSスコア5であった患者は、低体温療法群67/138例（49％）、対照群56/130例（43％）であった（補正後共通オッズ比：1.22、95％信頼区間[CI]：0.75～1.99、p＝0.43）。　初日におけるEEG確認てんかん重積状態への進行率は、低体温療法群11％と対照群22％より有意に低かった（オッズ比：0.40、95％CI：0.20～0.79、p＝0.009）。しかし、その他の副次アウトカムについては群間の有意差は認められなかった。　有害事象（全グレード含む）の発生頻度（1つ以上）は、対照群（77％）と比べて低体温療法群（85％）のほうが高かった。

　左主冠動脈狭窄に対する望ましい再灌流療法の戦略は、いまだに結論が出ていない。現在のガイドラインにおいて、プロテクトされていない左主冠動脈の狭窄に対しては、冠動脈バイパス術（CABG）が望ましいとされている。Monash Cardiovascular Research Centre（MCRC）のNerlekar氏らオーストラリアと英国の研究グループが、最近のランダム化比較試験を踏まえて、プロテクトされていない左主冠動脈に対し、経皮的冠動脈形成術（PCI）がCABGと同様の安全性と効果を得られるかをメタ解析を用いて評価した。Circulation：Cardiovascular Intervention誌2016年11月29日号の掲載。5研究の4,594例で全死亡、心筋梗塞、脳梗塞と再灌流療法を評価　本研究では、プロテクトされていない左主冠動脈狭窄に対するPCIとCABGのランダム化比較試験について、デジタルおよび手動でのデータベース検索を実施した。検索には、MEDLINEおよびEMBASE、PubMedのデータベースを用い、期間は2000年1月1日～16年10月31日とした。その結果、本研究に関連する可能性がある3,887試験のうち、Syntaxなど5つの研究が本研究の基準と合致した。安全性の主要評価項目は、全死亡、心筋梗塞、脳梗塞および再灌流療法とした。メタ解析にはランダム効果モデルが用いられ、患者4,594例を対象とした。主要評価項目に両群に有意差なし、再灌流療法の有効性ではPCI群が劣勢　主要評価項目においては、PCI群とCABG群とでは有意差が認められなかった（オッズ比［OR］：0.97、95％信頼区間［CI］：0.79～1.17、p＝0.73）。しかし、CABGと比較してPCIでは再灌流療法が行われる頻度が有意に高く（OR：1.85、95％CI：1.53～2.23、p＜0.001）、有効性において劣勢であった（OR：1.36、95％CI：1.18～1.58、p＜0.001）。　全死亡率（OR：1.03、95％CI：0.78～1.35、p＝0.61）および心筋梗塞（OR：1.46、95％CI：0.88～2.45、p＝0.08）、脳梗塞（OR：0.88、95％CI：0.39～1.97、p＝0.53）に関しては、両群で有意差は認められなかった。プロテクトされていない左主冠動脈に対する薬剤溶出性ステントを用いたPCIは、開心術によるリスクが低い患者においてはCABGと同様に安全な方法である。しかしながら、CABG群ではPCI群と比べて再灌流療法の施行が有意に少なかった。本研究における限界として筆者らは、フォローアップ期間が12ヵ月、36ヵ月、60ヵ月とばらつきがあること、また、再灌流療法の定義が試験によって異なることなどを挙げている。

　オフポンプ冠動脈バイパス手術（CABG）は、人工心肺を使用した心停止下CABGと比較すると、熟達するまでの執刀経験は多く必要であることは否定できない。しかし、“心臓を動かしたまま”手術するといっても、スタビライザーを使用し、冠動脈末梢吻合部は静止した状態で吻合施行するので、慣れればそんなに難しい手技ではない。　オンポンプCABGとオフポンプCABGを比較した最初のランダム試験は、2,203例を対象としたROOBY試験である1）。この試験では、執刀医の資格はオフポンプCABG経験数20例以上と少なく（平均50例）、レジデントも含まれていた。追跡期間1年で心臓死はオフポンプ群で有意に高値であった。これは、オフポンプ群の12.4％が術中オンポンプに移行（conversion）しており、平均吻合数もオンポンプ群と比較して少ないことから、オフポンプCABGの手技が未熟であったことが影響している。一方、CORONARY試験は4,752例を対象としたオンポンプCABGとオフポンプCABGを比較したランダム試験で、執刀医の資格はレジデント終了後2年以上かつオフポンプCABGを100例以上経験していることである。　術後早期成績の報告では、輸血率、再開胸率、腎不全率および呼吸器合併症はオフポンプ群において低率であったが、再血行再建率はオフポンプ群ではやはり高率（0.7％ vs.0.2％：p＝0.01）であった2）。　2015年、Deppe氏らは51本のランダム試験を統合した1万6,904例のメタ解析でオフポンプCABGはオンポンプCABGと比較して、脳梗塞発症、腎機能障害、縦隔炎発症は低いが、グラフト不全、再血行再建術は高いと報告している。心筋梗塞、死亡に関しては有意差を認めなかった3）。　今回、CORONARY試験の追跡期間5年結果を報告した論文では、オフポンプ群とオンポンプ群で死亡・脳梗塞・心筋梗塞・腎不全・医療費、QOLは両群で同等であった。再血行再建術もオフポンプ群66例（2.8％）、オンポンプ群52例（2.3％）と同等であった。　オフポンプCABGは、技術的に熟達するために多くの経験数は必要であるが、慣れればオンポンプCABGと同等に安全で有効な手術である。

肺静脈隔離術後の抗凝固中止は脳梗塞リスク？今回はSHD interventionの話題からは少し離れますが、心房細動患者さんへの肺静脈隔離術後の脳梗塞リスクについて興味深い報告1)がJAMA Cardiology誌に掲載されましたのでご紹介します。肺静脈隔離術（Pulmonary vein isolation; PVI）は心房細動に対する標準的なアブレーション治療として確立されていますが、PVIが脳梗塞のリスクを軽減できるかについては明らかでありませんでした。本試験においては、PVI後に抗凝固療法を中止することに伴う脳梗塞リスクについて検討を行いました。対象は2006年1月から2012年12月までにスウェーデンのSwedish Catheter Ablation Registerに登録された合計1,585名の初回PVIが施行された心房細動症例（平均観察期間2.6年）です。抗凝固療法としてはワルファリンが用いられました。登録された1,585名のうち、73％は男性で平均年齢は59歳、CHAD2DS2-VAScスコアは平均1.5でした。1,175名が1年以上にわたってフォローされ、そのうち360名（31％）が1年以内にワルファリンを中止していました。その結果、CHAD2DS2-VAScスコアが2以上の症例ではワルファリン中止群でワルファリン継続群と比較して脳梗塞の発生率が上昇していました（1.6％/年 vs.0.3％/年、 p＝0.046）。そしてCHAD2DS2-VAScスコアが2以上あるいは脳梗塞の既往がある症例ではワルファリン中止によって脳梗塞発症のハザード比がそれぞれハザード比4.6（p＝0.02）、13.7（p＝0.007）と上昇していました。 この結果から本論文では、ハイリスク症例においては心房細動に対するPVI後にワルファリンを中止することは安全ではないことが示唆されると述べられています。本連載でも心房細動症例における脳梗塞予防法である左心耳閉鎖術について取り上げたように、心房細動症例における脳梗塞予防は非常に大切です。もちろんPVIは心房細動の根治治療を目指す治療であり、脳梗塞予防だけが目的ではありません。しかしながらPVIが奏効した症例でもCHAD2DS2-VAScスコアが高い症例や脳梗塞の既往がある症例では抗凝固療法が中止できないとなると、今後の治療におけるdecision makingにも影響を及ぼす可能性があります。もちろん本研究は症例数・イベント数共に限られ、またレジストリ研究でもあることから、今回の結果のみから考察されることには限界があります。また、PVI治療後の心房細動再発の有無についても電気的除細動や再度のPVIなどの記録から判定していますので、ワルファリン中止群で心房細動の再発が見逃された結果として、多くの脳梗塞が発症した可能性もあります。一方で心房細動における脳梗塞予防を主眼においた場合には、現在、いくつかのヨーロッパの施設で試験的に行われているようにPVIと左心耳閉鎖術を一期的に行うというオプションも脳梗塞のハイリスク症例やPVI後の再発が予想される症例に対しては1つの現実的な選択肢かも知れません。また、本試験においてはPVI後の脳梗塞イベントが心房細動に伴う心原性脳梗塞であるかについても不明です。ワルファリンを中止した群での脳梗塞発生も1.6％/年であり、CHAD2DS2-VAScスコア2点以上の心房細動症例における脳梗塞の自然発生率2)を下回っています。したがってPVIが脳梗塞の抑制に無効だとはいえませんし、アテローム血栓性やラクナ梗塞など心原性以外のエチオロジーによるものだとすればPVIを行ってもこれらを予防することは出来ないのは当然です。一方でワルファリンは、血小板活性化因子であるトロンビンの産生を抑制しますので、抗凝固作用だけでなく、血小板凝集に対し抑制的に働く、と考えることができます。また、心原性脳梗塞だけでなく、非心原性脳梗塞に対する有用性も報告されていますので、3)、ワルファリン投与により心原性以外の脳梗塞が予防され、今回のような結果が導かれた可能性があります。議論が少し飛躍しますが、このようなことを考えた時にWatchman(R)（ボストン・サイエンティフィック社）を用いた左心耳閉鎖術後にバイアスピリンを永年継続させるというPROTECT-AF試験のプロトコールは「良い落としどころ」なのかも知れません。今後、さらに高齢化が進むことが予想される先進国において、心房細動症例における脳梗塞の予防はきわめて大きなテーマです。Watchman(R)の日本への導入機運も高まる中で、本論文を含めて、心原性脳梗塞のトータルマネージメントについて考えることが重要になってくると考えています。1）Sjalander S, et al. JAMA Cardiol. 2016 Nov 23. [Epub ahead of print]2）Lip GY, et al. Stroke. 2010 Dec;41(12):2731-27383）Mohr JP, et al. N Engl J Med. 2001;345:1444-1451.

1 疾患概要■ 概念・定義高安動脈炎（Takayasu Arteritis：TAK）は、血管炎に属し、若年女性に好発し、大動脈および大動脈1次分枝に炎症性、狭窄性、または拡張性の病変を来し、全身性および局所性の炎症病態または虚血病態により諸症状を来す希少疾病である。1908年に金沢医学専門学校（現・金沢大学医学部）眼科教授の高安 右人氏（図1）により初めて報告された。画像を拡大する呼称には、大動脈炎症候群、高安病、脈なし病などがあるが、各学会において「高安動脈炎」に統一されている。2012年に改訂された血管炎のChapel Hill分類（図2）1）により、英文病名は“Takayasu arteritis”に、略語は“TAK”に改訂された。画像を拡大する■ 疫学希少疾病であり厚生労働省により特定疾患に指定されている。2012年の特定疾患医療受給者証所持者数は、5,881人（人口比0.0046％）だった。男女比は約1：9である。発症年齢は10～40代が多く、20代にピークがある。アジア・中南米に多い。TAK発症と関連するHLA-B*52も、日本、インドなどのアジアに多い。TAK患者の98％は家族歴を持たない。■ 病因TAKは、（1）病理学的に大型動脈の肉芽腫性血管炎が特徴であること、（2）特定のHLAアレル保有が発症と関連すること、（3）種々の炎症性サイトカインの発現亢進が報告されていること、（4）ステロイドを中心とする免疫抑制治療が有効であることから、自己免疫疾患と考えられている。1）病理組織像TAKの標的である大型動脈は中膜が発達しており、中膜を栄養する栄養血管（vasa vasorum）を有する。病変の主座は中膜の外膜寄りにあると考えられ、（1）外膜から中膜にかけて分布する栄養血管周囲への炎症細胞浸潤、（2）中膜の破壊（梗塞性病変、中膜外側を主とした弾性線維の虫食い像、弾性線維を貪食した多核巨細胞の出現）、これに続発する（3）内膜の細胞線維性肥厚および（4）外膜の著明な線維性肥厚を特徴とする。進行期には、（5）内膜の線維性肥厚による内腔の狭窄・閉塞、または（6）中膜破壊による動脈径の拡大（＝瘤化）を来す。2）HLA沼野 藤夫氏らの功績により、HLA-B*52保有とTAK発症の関連が確立されている。B*52は日本人の約2割が保有する、ありふれたHLA型である。しかし、TAK患者の約5割がB*52を保有するため、発症オッズ比は2～3倍となる。B*52保有患者は非保有患者に比べ、赤沈とCRPが高値で、大動脈弁閉鎖不全の合併が多い。HLA-B分子はHLAクラスI分子に属するため、TAKの病態に細胞傷害性T細胞を介した免疫異常が関わると考えられる。3）サイトカイン異常TAKで血漿IL-12や血清IL-6、TNF-αが高値との報告がある。2013年、京都大学、東京医科歯科大学などの施設と患者会の協力によるゲノムワイド関連研究により、TAK発症感受性因子としてIL12BおよびMLX遺伝子領域の遺伝子多型（SNP）が同定された2）。トルコと米国の共同研究グループも同一手法によりIL12B遺伝子領域のSNPを報告している。IL12B遺伝子はIL-12/IL-23の共通サブユニットであるp40蛋白をコードし、IL-12はNK細胞の成熟とTh1細胞の分化に、IL-23はTh17細胞の維持に、それぞれ必要であるため、これらのサイトカインおよびNK細胞、ヘルパーT細胞のTAK病態への関与が示唆される。4）自然免疫系の関与TAKでは感冒症状が、前駆症状となることがある。病原体成分の感作後に大動脈炎を発症する例として、B型肝炎ウイルスワクチン接種後に大型血管炎を発症した2例の報告がある。また、TAK患者の大動脈組織では、自然免疫を担当するMICA（MHC class I chain-related gene A）分子の発現が亢進している。前述のゲノムワイド関連研究で同定されたMLX遺伝子は転写因子をコードし、報告されたSNPはインフラマソーム活性化への関与が示唆されている。以上をまとめると、HLAなどの発症感受性を有する個体が存在し、感染症が引き金となり、自然免疫関連分子やサイトカインの発現亢進が病態を進展させ、最終的に大型動脈のおそらく中膜成分を標的とする獲得免疫が成立し、慢性炎症性疾患として確立すると考えられる。■ 症状1）臨床症状TAKの症状は、（1）全身性の炎症病態により起こる症状と（2）各血管の炎症あるいは虚血病態により起こる症状の2つに分け、後者はさらに血管別に系統的に分類すると理解しやすい（表1）。画像を拡大する2）合併疾患TAKの約6％に潰瘍性大腸炎（UC）を合併する。HLA-B*52およびIL12B遺伝子領域SNPはUCの発症感受性因子としても報告されており、TAKとUCは複数の発症因子を共有する。■ 分類1）上位分類血管炎の分類には前述のChapel Hill分類（図2）が用いられる。「大型血管炎」にTAKと巨細胞性動脈炎（GCA）の2つが属する。2）下位分類畑・沼野氏らによる病型分類（1996年）がある（図3）3）。画像を拡大する■ 予後1年間の死亡率3.2％、再発率8.1％、10年生存率84％という報告がある。予後因子として、（1）失明、脳梗塞、心筋梗塞などの各血管の虚血による後遺症、（2）大動脈弁閉鎖不全、（3）大動脈瘤、（4）ステロイド治療による合併症（感染症、病的骨折、骨壊死など）が挙げられる。診断および治療の進歩により、予後は改善してきている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査1）各画像検査による血管撮影TAKは、生検が困難であるため、画像所見が診断の決め手となる。（1）画像検査の種類胸部X線、CT、MRI、超音波、血管造影、18F-FDG PET/PET-CTなどがある。若年発症で長期観察を要するため、放射線被曝を可能な限り抑える。（2）早期および活動期の画像所見大型動脈における全周性の壁肥厚は発症早期の主病態であり、超音波検査でみられる総頸動脈のマカロニサイン（全周性のIMT肥厚）や、造影後期相のCT/MRIでみられるdouble ring-like pattern（肥厚した動脈壁の外側が優位に造影されるため、外側の造影される輪と内側の造影されない輪が出現すること）が特徴的である。下行大動脈の波状化（胸部X線で下行大動脈の輪郭が直線的でなく波を描くこと）も早期の病変に分類され、若年者で本所見を認めたらTAKを疑う。動脈壁への18F-FDG集積は、病変の活動性を反映する（PET/PET-CT）。ただし動脈硬化性病変でもhotになることがある。PET-CTはTAKの早期診断（感度91～92％、特異度89～100％）と活動性評価の両方に有用である（2016年11月時点で保険適用なし）。（3）進行期の画像所見大型動脈の狭窄・閉塞・拡張は、臨床症状や予後と関連するため、CTアンギオグラフィ（造影早期相の3次元再構成）またはMRアンギオグラフィ（造影法と非造影法がある）で全身の大型動脈の開存度をスクリーニングかつフォローする。上行大動脈は拡張し、大動脈弁閉鎖不全を伴いやすい。従来のgold standardであった血管造影は、血管内治療や左室造影などを目的として行い、診断のみの目的では行われなくなった。（4）慢性期の画像所見全周性の壁石灰化、大型動脈の念珠状拡張（拡張の中に狭窄を伴う）、側副血行路の発達などが特徴である。2）心臓超音波検査大動脈弁閉鎖不全の診断と重症度評価に必須である。3）血液検査（1）炎症データ：白血球増加、症候性貧血、赤沈亢進、血中CRP上昇など（2）腎動脈狭窄例：血中レニン活性・アルドステロンの上昇■ 診断基準下記のいずれかを用いて診断する。1）米国リウマチ学会分類基準（1990年、表2）4）6項目中3項目を満たす場合にTAKと分類する（感度90.5％、特異度97.8％）。この分類基準にはCT、MRI、超音波検査、PET/PET-CTなどが含まれていないので、アレンジして適用する。2）2006-2007年度合同研究班（班長：尾崎 承一）診断基準後述するリンクまたは参考文献5を参照いただきたい。なお、2016年11月時点で改訂作業中である。画像を拡大する■ 鑑別診断GCA、動脈硬化症、血管型ベーチェット病、感染性大動脈瘤（サルモネラ、ブドウ球菌、結核など）、心血管梅毒、炎症性腹部大動脈瘤、IgG4関連動脈周囲炎、先天性血管異常（線維筋性異形成など）との鑑別を要する。中高年発症例ではTAKとGCAの鑑別が問題となる（表3）。GCAは外頸動脈分枝の虚血症状（側頭部の局所的頭痛、顎跛行など）とリウマチ性多発筋痛症の合併が多いが、TAKではそれらはまれである。画像を拡大する3 治療■ 免疫抑制治療の適応と管理1）初期治療疾患活動性を認める場合に、免疫抑制治療を開始する。初期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態にすること（寛解導入）である。Kerrの基準（1994年）では、（1）全身炎症症状、（2）赤沈亢進、（3）血管虚血症状、（4）血管画像所見のうち、2つ以上が新出または増悪した場合に活動性と判定する。2）慢性期治療慢性期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態を維持し、血管病変進展を阻止することである。TAKは緩徐進行性の経過を示すため、定期通院のたびに診察や画像検査でわかるような変化を捉えられるわけではない。実臨床では、鋭敏に動く血中CRP値をみながら服薬量を調整することが多い。ただし、血中CRPの制御が血管病変の進展阻止に真に有用であるかどうかのエビデンスはない。血管病変のフォローアップは、通院ごとの診察と、1～2年ごとの画像検査による大型動脈開存度のフォローが妥当と考えられる。■ ステロイドステロイドはTAKに対し、最も確実な治療効果を示す標準治療薬である。一方、TAKは再燃しやすいので慎重な漸減を要する。1）初期量過去の報告ではプレドニゾロン（PSL）0.5～1mg/kg/日が使われている。病変の広がりと疾患活動性を考慮して初期量を設定する。2006-2007年度合同研究班のガイドラインでは、中等量（PSL 20～30mg/日）×2週とされているが、症例に応じて大量（PSL 60 mg/日）まで引き上げると付記されている。2）減量速度クリーブランド・クリニックのプロトコル（2007年）では、毎週5mgずつPSL 20mgまで、以降は毎週2.5mgずつPSL 10mgまで、さらに毎週1mgずつ中止まで減量とされているが、やや速いため再燃が多かったともいえる。わが国の106例のコホートでは、再燃時PSL量は13.3±7.5mg/日であり、重回帰分析によると、再燃に寄与する最重要因子はPSL減量速度であり、減量速度が1ヵ月当たり1.2mgより速いか遅いかで再燃率が有意に異なった。この結果に従えば、PSL 20mg/日以下では、月当たり1.2mgを超えない速度で減量するのが望ましい。以下に慎重な減量速度の目安を示す。（1）初期量：PSL 0.5～1mg/kg/日×2～4週（2）毎週5mg減量（30mg/日まで）（3）毎週2.5mg減量（20mg/日まで）（4）月当たり1.2mgを超えない減量（5）維持量：5～10mg/日3）維持量維持量とは、疾患の再燃を抑制する必要最小限の用量である。約3分の2の例でステロイド維持量を要し、PSL 5～10mg/日とするプロトコルが多い。約3分の1の例では、慎重な漸減の後にステロイドを中止できる。4）副作用対策治療開始前にステロイドの必要性と易感染性・骨粗鬆症・骨壊死などの副作用について十分に説明し、副作用対策と慎重な観察を行う。■ 免疫抑制薬TAKは、初期治療のステロイドに反応しても、経過中に半数以上が再燃する。免疫抑制薬は、ステロイドとの相乗効果、またはステロイドの減量効果を期待して、ステロイドと併用する。1）メトトレキサート（MTX/商品名：リウマトレックス）（2016年11月時点で保険適用なし）文献上、TAKに対する免疫抑制薬の中で最も使われている。18例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とMTX（0.3mg/kg/週→最大25mg/週まで漸増）の併用によるもので、寛解率は81％、寛解後の再燃率は54％、7～18ヵ月後の寛解維持率は50％だった。2）アザチオプリン（AZP/同：イムラン、アザニン）AZPの位置付けは各国のプロトコルにおいて高い。15例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とAZP（2mg/kg/日）の併用は良好な経過を示したが、12ヵ月後に一部の症例で再燃や血管病変の進展が認められた。3）シクロホスファミド（CPA/同：エンドキサン）CPA（2mg/kg/日、WBC＞3,000/μLとなるように用量を調節）は、重症例への適応と位置付けられることが多い。副作用を懸念し、3ヵ月でMTXまたはAZPに切り替えるプロトコルが多い。4）カルシニューリン阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）タクロリムス（同：プログラフ/報告ではトラフ値5ng/mLなど）、シクロスポリン（同：ネオーラル/トラフ値70～100ng/mLなど）のエビデンスは症例報告レベルである。■ 生物学的製剤関節リウマチに使われる生物学的製剤を、TAKに応用する試みがなされている。1）TNF-α阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）TNF-α阻害薬による長期のステロイドフリー寛解率は60％、寛解例の再燃率33％と報告されている。2）抗IL-6受容体抗体トシリズマブ（同：アクテムラ/2016年11月時点で保険適用なし）3つのシングルアーム試験で症状改善とステロイド減量効果を示し、再燃はみられなかった。■ 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）免疫抑制治療により疾患活動性が落ち着いた後も、虚血病態による疼痛が残りうるため、病初期から慢性期に至るまでNSAIDsが必要となることが多い。腎障害・胃粘膜障害などに十分な注意と対策を要する。■ 抗血小板薬、抗凝固薬血小板薬は、（1）TAKでは進行性の血管狭窄を来すため脳血管障害や虚血性心疾患などの予防目的で、あるいは、（2）血管ステント術などの血管内治療後の血栓予防目的で用いられる。抗凝固薬は、心臓血管外科手術後の血栓予防目的で用いられる。■ 降圧薬血圧は、鎖骨下動脈狭窄を伴わない上肢で評価する。両側に狭窄がある場合は、下肢血圧（正常では上肢より10～30mmHg高い）で評価する。高血圧や心病変に対し、各降圧薬が用いられる。腎血管性高血圧症にはACE阻害薬が用いられる。■ 観血的治療1）術前の免疫抑制治療の重要性疾患活動性のコントロール不十分例では、再狭窄、血管縫合不全、吻合部動脈瘤などの術後合併症のリスクが高くなる。観血的治療は、緊急時を除き、原則として疾患活動性をコントロールしたうえで行う。外科・内科・インターベンショナリストを含む学際的チームによる対応が望ましい。術前のステロイド投与量は、可能であれば少ないほうがよいが、TAKの場合、ステロイドを用いて血管の炎症を鎮静化することが優先される。2）血管狭窄・閉塞に対する治療重度の虚血症状を来す場合に血管バイパス術または血管内治療（EVT）である血管ステント術の適応となる。EVTは低侵襲性というメリットがある一方、血管バイパス術と比較して再狭窄率が高いため、慎重に判断する。3）大動脈瘤/その他の動脈瘤に対する治療破裂の可能性が大きいときに、人工血管置換術の適応となる。4）大動脈弁閉鎖不全（AR）に対する治療TAKに合併するARは、他の原因によるARよりも進行が早い傾向にあり、積極的な対策が必要である。原病に対する免疫抑制治療を十分に行い、内科的に心不全コントロールを行っても、有症状または心機能が低い例で、心臓外科手術の適応となる。TAKに合併するARは、上行大動脈の拡大を伴うことが多いので、大動脈基部置換術（Bentall手術）が行われることが多い。TAKでは耐久性に優れた機械弁が望ましいが、若年女性が多いため、患者背景を熟慮し、自己弁温存を含む大動脈弁の処理法を選択する。4 今後の展望最新の分子生物学的、遺伝学的研究の成果により、TAKの発症に自然免疫系や種々のサイトカインが関わることがわかってきた。TAKはステロイドが有効だが、易再燃性が課題である。近年、研究成果を応用し、各サイトカインを阻害する生物学的製剤による治療が試みられている。治療法の進歩による予後の改善が期待される。1）特殊状況での生物学的製剤の利用周術期管理ではステロイド投与量を可能であれば少なく、かつ、疾患活動性を十分に抑えたいので、生物学的製剤の有用性が期待される。今後の検証を要する。2）抗IL-6受容体抗体（トシリズマブ）2016年11月時点で国内治験の解析中である。3）CTLA-4-Ig（アバタセプト）米国でGCAおよびTAKに対するランダム化比較試験（AGATA試験）が行われている。4）抗IL-12/23 p40抗体（ウステキヌマブ）TAK3例に投与するパイロット研究が行われ、症状と血液炎症反応の改善を認めた。5 主たる診療科患者の多くは、免疫内科（リウマチ内科、膠原病科など標榜はさまざま）と循環器内科のいずれか、または両方を定期的に受診している。各科の連携が重要である。1）免疫内科：主に免疫抑制治療による疾患活動性のコントロールと副作用対策を行う2）循環器内科：主に血管病変・心病変のフォローアップと薬物コントロールを行う3）心臓血管外科：心臓血管外科手術を行う4）脳外科：頭頸部の血管外科手術を行う6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関する情報1）2006-2007年度合同研究班による血管炎症候群の診療ガイドライン（ダイジェスト版）（日本循環器学会が公開しているガイドライン。TAKについては1260-1275ページ参照）2）米国AGATA試験（TAKとGCAに対するアバタセプトのランダム化比較試験）公的助成情報難病情報センター　高安動脈炎（大動脈炎症候群）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報大動脈炎症候群友の会　～あけぼの会～同講演会の講演録（患者とその家族へのまとまった情報）1）Jennette JC, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:1-11.2）Terao C, et al. Am J Hum Genet. 2013;93:289-297.3）Hata A, et al. Int J Cardiol. 1996;54:s155-163.4）Arend WP, et al. Arthritis Rheum. 1990;33:1129-1134.5）JCS Joint Working Group. Circ J. 2011;75:474-503.主要な研究グループ〔国内〕東京医科歯科大学大学院 循環制御内科学（研究者: 磯部光章）京都大学大学院医学研究科 内科学講座臨床免疫学（研究者: 吉藤 元）国立循環器病研究センター研究所 血管生理学部（研究者: 中岡良和）鹿児島大学医学部・歯学部附属病院 小児診療センター 小児科（研究者: 武井修治）東北大学大学院医学系研究科 血液・免疫病学分野（研究者: 石井智徳）〔海外〕Division of Rheumatology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA. （研究者: Peter A. Merkel）Department of Rheumatology, Faculty of Medicine, Marmara University, Istanbul 34890, Turkey.（研究者: Haner Direskeneli）Department of Rheumatologic and Immunologic Disease, Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195, USA.（研究者: Carol A. Langford）公開履歴初回2014年12月25日更新2016年12月20日