1 疾患概要■ 定義二塩基性アミノ酸（リジン、アルギニン、オルニチン）の輸送蛋白の1つである y+LAT-1（y+L amino acid transporter-1）の機能異常によって、これらのアミノ酸の小腸での吸収障害、腎での再吸収障害を生じるために、アミノ酸バランスの破綻から、高アンモニア血症をはじめとした多彩な症状を来す疾患である。本疾患は常染色体劣性遺伝を呈し、責任遺伝子SLC7A7の病因変異が認められる。現在は指定難病となっている。■ 疫学わが国での患者数は30～40人と推定されている。■ 病因y+LAT-1 は主に腎、小腸などの上皮細胞基底膜側に存在する（図）。12の膜貫通領域をもった蛋白構造をとり、分子量は約40kDaである。調節ユニットである 4F2hc（the heavy chain of the cell-surface antigen 4F2）とジスルフィド結合を介してヘテロダイマーを形成することで、機能発現する。本蛋白の異常により二塩基性アミノ酸の吸収障害、腎尿細管上皮での再吸収障害を来す結果、これらの体内プールの減少、アミノ酸バランスの破綻を招き、諸症状を来す。所見の1つである高アンモニア血症は、尿素回路基質であるアルギニンとオルニチンの欠乏に基づくと推定されるが、詳細は不明である。また、SLC7A7 mRNAは全身の諸臓器（白血球、肺、肝、脾など）でも発現が確認されており、本疾患の多彩な症状は各々の膜輸送障害に基づく。上述の病態に加え、細胞内から細胞外への輸送障害に起因する細胞内アルギニンの増加、一酸化窒素（NO）産生の過剰なども関与していることが推定されている。画像を拡大する■ 症状離乳期以降、低身長（四肢・体幹均衡型）、低体重が認められるようになる。肝腫大も受診の契機となる。蛋白過剰摂取後には約半数で高アンモニア血症による神経症状を呈する。加えて飢餓、感染、ストレスなども高アンモニア血症の誘因となる。多くの症例においては１歳前後から、牛乳、肉、魚、卵などの高蛋白食品を摂取すると嘔気・嘔吐、腹痛、めまい、下痢などを呈するため、自然にこれらの食品を嫌うようになる。この「蛋白嫌い」は、本疾患の特徴の1つでもある。そのほか患者の2割に骨折の既往を、半数近くに骨粗鬆症を認める。さらにまばらな毛髪、皮膚や関節の過伸展がみられることもある。一方、本疾患では、約1/3の症例に何らかの血液免疫学的異常所見を有する。水痘の重症化、EBウイルスDNA持続高値、麻疹脳炎合併などのウイルス感染の重症化や感染防御能の低下が報告されている。さらに血球貪食症候群、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、関節リウマチ）合併の報告がある。成人期以降には肺合併症として、間質性肺炎、肺胞蛋白症などが増える傾向にある。無症状でも画像上の肺の線維化がたびたび認められる。また、腎尿細管病変や糸球体腎炎も比較的多い。循環器症状は少ないが、運動負荷後の心筋虚血性変化や脳梗塞を来した症例もあり、注意が必要である。■ 分類本疾患の臨床症状と重症度は多彩である。一般には出生時には症状を認めず、蛋白摂取量が増える離乳期以後に症状を認める例が多い。1）発症前型同胞が診断されたことを契機に、診断に至る例がある。この場合も軽度の低身長などを認めることが多い。2）急性発症型小児期の発症形態としては、高アンモニア血症に伴う意識障害や痙攣、嘔吐、精神運動発達遅滞などが多い。しかし、一部では間質性肺炎、易感染、血球貪食症候群、自己免疫疾患、血球減少などが初発症状となる例もある。3）慢性進行型軽症例は成人まで気付かれず、てんかんなどの神経疾患の精査から診断されることがある。■ 予後早期診断例が増え、精神運動発達遅延を呈する割合は減少傾向にある。しかし、肺合併症や腎病変は、アミノ酸補充にもかかわらず進行を抑えられないため、生命予後に大きく影響する。水痘や一般的な細菌感染は、腎臓・肺病変の重症化を招きうる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）高アンモニア血症を来す尿素サイクル異常症の各疾患の鑑別のため血中・尿中アミノ酸分析を提出する。加えてLDHやフェリチンが上昇していれば本疾患の可能性が高まる。確定診断には遺伝子解析を検討する。■ 一般血液検査所見1）血清LDH上昇：600～1,000IU/L程度が多い。2）血清フェリチン上昇：程度は症例によって異なる。3）高アンモニア血症：血中アンモニア高値の既往はほとんどの例でみられる。最高値は180～240μmol/L（300～400μg/dL）の範囲であることが多いが、時に600μmol/L （1,000μg/dL）程度まで上昇する例もある。また、食後に採血することで蛋白摂取後の一過性高アンモニア血症が判明し、診断に至ることがある。4）末梢白血球減少・血小板減少・貧血上記検査所見のほか、AST/ALTの軽度上昇（AST＞ALT）、TG/TC上昇、貧血、甲状腺結合蛋白（TBG）増加、IgGサブクラスの異常、白血球貪食能や殺菌能の低下、NK細胞活性低下、補体低下、CD4/CD8比の低下などがみられることがある。■ 血中・尿中アミノ酸分析1）血中二塩基性アミノ酸値（リジン、アルギニン、オルニチン）正常下限の1/3程度から正常域まで分布する。また、二次的変化として、血中グルタミン、アラニン、グリシン、セリン、プロリンなどの上昇を認めることがある。2）尿の二塩基性アミノ酸濃度は通常増加（リジンは多量、アルギニン、オルニチンは中等度、シスチンは軽度）なかでもリジンの増加はほぼ全例にみられる。まれに（血中リジン量が極端に低い場合など）、これらのアミノ酸の腎クリアランスの計算が必要となる場合がある。（参考所見）尿中有機酸分析における尿中オロト酸測定：高アンモニア血症に付随して尿中オロト酸の増加を認める。■ 診断の根拠となる特殊検査1）遺伝子解析SLC7A7（y+LAT-1をコードする遺伝子）に病因変異を認める。遺伝子変異は今まで50種以上の報告がある。ただし本疾患の5％程度では遺伝子変異が同定されていない。■ 鑑別診断初発症状や病型の違いによって、鑑別疾患も多岐にわたる。1）尿素サイクル異常症の各疾患2）ライソゾーム病3）周期性嘔吐症、食物アレルギー、慢性腹痛、吸収不良症候群などの消化器疾患 4）てんかん、精神運動発達遅滞5）免疫不全症、血球貪食症候群、間質性肺炎初発症状や病型の違いによって、鑑別疾患も多岐にわたる。＜診断に関して留意する点＞低栄養状態では血中アミノ酸値が全体に低値となり、尿中排泄も低下していることがある。また、新生児や未熟児では尿のアミノ酸排泄が多く、新生児尿中アミノ酸の評価においては注意が必要である。逆にアミノ酸製剤投与下、ファンコーニ症候群などでは尿アミノ酸排泄過多を呈するので慎重に評価する。3 急性発作で発症した場合の診療高アンモニア血症の急性期で種々の臨床症状を認める場合は、速やかに窒素負荷となる蛋白を一旦除去するとともに、中心静脈栄養などにより十分なカロリーを補充することで蛋白異化の抑制を図る。さらに薬物療法として、L-アルギニン（商品名：アルギU）、フェニル酪酸ナトリウム（同：ブフェニール）、安息香酸ナトリウムなどが投与される。ほとんどの場合は、前述の薬物療法によって血中アンモニア値の低下が得られるが、無効な場合は持続的血液透析（CHD）の導入を図る。■ 慢性期の管理1）食事療法十分なカロリー摂取と蛋白制限が主体となる。小児では摂取蛋白0.8～1.5g/kg/日、成人では0.5～0.8g/kg/日が推奨される。一方、カロリーおよびCa、Fe、ZnやビタミンDなどは不足しやすく、特殊ミルクである蛋白除去粉乳（S-23）の併用も考慮する。2）薬物療法（1）L-シトルリン（日本では医薬品として認可されていない）中性アミノ酸であるため吸収障害はなく、肝でアルギニン、オルニチンに変換されるため、本疾患に有効である。投与により血中アンモニア値の低下や嘔気減少、食事摂取量の増加、活動性の増加、肝腫大の軽減などが認められている。（2）L-アルギニン（同：アルギU）有効だが、吸収障害のため効果が限られ、また浸透圧性下痢を来しうるため注意して使用する。なおL-アルギニンは、急性期の高アンモニア血症の治療としては有効であるが、本症における細胞内でのアルギニンの増加、NO産生過剰の観点からは、議論の余地があると思われる。（3）L-カルニチン2次性の低カルニチン血症を来している場合に併用する。（4）フェニル酪酸ナトリウム（同：ブフェニール）、安息香酸ナトリウム血中アンモニア値が不安定な例ではこれらの定期内服を検討する。その他対症療法として、免疫能改善のためのγグロブリン投与、肺・腎合併症に対するステロイド投与、骨粗鬆症へのビタミンD製剤やビスホスホネート薬の投与、成長ホルモン分泌不全性低身長への成長ホルモンの投与、重炭酸ナトリウム、抗痙攣薬、レボチロキシン（同：チラーヂンS）の投与などが試みられている。4 今後の展望小児期の発達予後に関する最重要課題は、高アンモニア血症をいかに防ぐかである。近年では、早期診断例が徐々に増えることによって正常発達例も増えてきた。その一方で、早期から食事・薬物療法を継続したとしても、成人期の肺・腎合併症は予防しきれていない。その病因として、尿素サイクルに起因する病態のみならず、各組織におけるアミノ酸の輸送障害やNO代謝の変化が想定されており、これらの病態解明と治療の開発が望まれる。5 主たる診療科小児科、神経内科。症状により精神科、腎臓内科、泌尿器科、呼吸器内科への受診も適宜行われている。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　リジン尿性蛋白不耐症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Sperandeo MP, et al. Hum Mutat. 2008;29:14-21.2）Torrents D, et al. Nat Genet. 1999;21:293-296.3）高橋勉. 厚労省研究班「リジン尿性蛋白不耐症における最終診断への診断プロトコールと治療指針の作成に関する研究」厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業　平成22年度総括分担研究報告書;2011.p.1-27.4）Charles Scriver, et al(editor). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. New York City:McGraw-Hill;2001:pp.4933-4956.5）Sebastio G, et al. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2011;157:54-62.公開履歴初回2018年8月14日

　脳梗塞急性期患者の半数以上は軽症であるが、これまでに行われた血栓溶解療法の臨床試験には介助を要さない軽症例も含まれていた。PRISMS試験は、米国国立衛生研究所脳卒中尺度（NIHSS）が5点までの軽症例において、アルテプラーゼの有効性と安全性を評価する目的で行われた。PRISMSは米国の多施設共同、第III相無作為化二重盲検比較試験であり、NIHSSが0～5点で介助を要さず、発症後3時間以内の治療を開始された症例が対象となった。　対象症例は米国での標準用量（0.9mg/kg）のアルテプラーゼ投与群かアスピリン325mg投与群に振り分けられ、90日後の転帰が改変ランキン尺度スコア（mRS）で評価された。安全性は治療開始後36時間以内の症候性頭蓋内出血で評価された。試験は資金難のため途中で中止されてしまったことから症例数は目標に達していない313例のみであったが、転帰良好例はアルテプラーゼ群78.2％、アスピリン群81.5％であり、症候性頭蓋内出血はアルテプラーゼ群3.2％、アスピリン群0％であり、アスピリンを上回るアルテプラーゼの有用性は示されなかった。　ただし、試験が早期に中止されてしまったため最終結論を下すことはできず、さらなる研究が必要であるが、軽症例の血栓溶解療法の適用に一石を投じる試験結果であったとはいえる。逆に、脳梗塞発症直後からのアスピリン投与の転帰改善効果をもっと見直す必要があることを示唆しているのかもしれない。

　非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は頻繁に使用される薬剤である一方、出血と血栓症のリスクを高める可能性がある。心房細動患者におけるNSAIDsの影響を定量化して求めることを目的として、Yale大学のAnthony P. Kent氏らが行ったRE-LY（Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant Therapy）試験のPost-Hoc解析結果が報告された。Journal of American College of Cardiology誌2018年7月17日号に掲載。RE-LY試験のpost-Hoc解析　RE-LY試験は、1万8,113例の心房細動患者を対象としてダビガトラン（110mgまたは150mgを1日2回）とワルファリンの有効性・安全性を比較した前向き試験で、2009年にNew England Journal of Medicine誌に報告された。　今回のPost-Hoc解析では、治療と独立した多変量Cox回帰解析を用いて、NSAIDsを使用した患者とそうでない患者の臨床成績を比較。相互作用解析は治療に応じたCox回帰分析を用いて求められた。NSAIDsの使用に関しては、時間依存共変量解析がCoxモデルを求めるのに使用された。大出血のエピソードはNSAIDsの使用で有意に上昇　RE-LY試験に組み入れられた1万8,113例の心房細動患者のうち、2,279例がNSAIDsを少なくとも一度、試験期間中に使用した。大出血の頻度はNSAIDs使用例で有意に高かった（ハザード比[HR]：1.68、95%信頼区間[CI]：1.40～2.02、p＜0.0001)。 NSAIDsは糸球体濾過量（GFR）を減少させることが知られていて、ダビガトランは80%が腎臓からろ過されるが、NSAIDsの使用はダビガトラン110mg群、150 mg群いずれにおいても、ワルファリン群と比較して大出血のリスクに変化を与えなかった（相互作用のp＝ダビガトラン110mg群：0.93、ダビガトラン150 mg群：0.63）。消化管出血はNSAIDs使用例で有意に高かった（HR：1.81、95% CI：1.35～2.43、p ＜0.0001）。脳梗塞および全身の血栓症もNSAIDs使用例で有意に高かった (HR：1.50、95% CI：1.12～2.01、p＝0.007)。NSAIDsの使用による影響、ダビガトランとワルファリンで違いみられず　NSAIDs使用例での脳梗塞、全身の血栓症に対する影響は、ダビガトラン110 mg群または150 mg群いずれでもワルファリン群との比較において違いはなかった。（相互作用のp＝ダビガトラン110mg群：0.54、ダビガトラン150 mg群：0.59）。心筋梗塞の発生率や全死亡率はNSAIDs使用の有無で違いは認められなかった（HR：1.22、95% CI：0.77～1.93、p＝0.40）が、NSAIDs使用例では入院率が高かった（HR：1.64、95% CI：1.51～1.77、p ＜0.0001)。心房細動患者で抗凝固薬が必要な患者において、NSAIDsの併用には注意が必要　筆者らは結論として、NSAIDsの使用は大出血、脳梗塞、全身の血栓症、入院率の上昇と関連していたと報告している。NSAIDsとの併用においてダビガトラン（110mgまたは150mg）の安全性と有効性は、NSAIDsとワルファリンの併用と比較しても違いがなかったとしている。　今回の研究で、これまでの研究と同様にNSAIDsは無害な薬ではないことが確認され、心房細動で抗凝固薬が使用されている患者においては、必要性を検討すべきであるとも記されている。

　卵円孔は、胎児期に右心房から左心房に血液が直接流れ込むための正常な構造であり、出産後肺循環が始まると閉鎖される。この閉鎖が不全である状態が卵円孔開存（patent foramen ovale; PFO）である。バブルテストや経食道心エコーなどの診断技術の向上によって、診断される頻度が増えており、成人で25％にPFOが認められるという報告もある。心房中隔欠損症などと異なり、PFOは血行動態に悪影響はなく、従来は放置して良いとされてきた。しかし、下肢などに血栓が生じると、PFOを通って右房から左房へ血栓が流れていって、奇異性脳塞栓症を生じさせることがまれに起こることが知られている。脳梗塞の既往がない周術期患者でPFOが本当に脳梗塞のリスクになるのかどうかは不明であった。　本研究では、全身麻酔下で非心臓手術を受けた成人18万2,393例について後ろ向き観察を行った。解析対象となった15万198人のうち約1％である1,540人にPFOが検出された。術後30日以内の、脳卒中推定リスクは、PFO群で5.9人/1,000人であるのに対して、PFOがない群で2.2人/1,000人であった。オッズ比2.66と、PFO群でPFOがない群より、有意に脳卒中のリスクが高かった。しかも、PFO群では大きい血管領域の脳梗塞が多く、脳卒中重症度の程度が大きかった。　本研究により、脳卒中の既往がない患者で、PFOが周術期の脳卒中リスクを高めることが明らかになった。PFOの検出率が1％であり、非PFO群にもPFOが含まれている可能性が高く、PFOによる脳卒中リスクはもっと高いと思われる。問題になるのは、術前にPFOが検出された場合、閉鎖術を施行すべきか、放置して構わないのかである。奇異性脳梗塞の予防のためには、抗血小板薬や抗凝固薬が有効といわれるが周術期には出血の危険性があり使用が制限される。もし、PFO閉鎖術で、周術期の脳卒中を予防できればメリットが大きい。　近年は、卵円孔開存に対する経カテーテル閉鎖デバイスが発達している。脳梗塞の既往のあるPFO患者で、PFO閉鎖は脳梗塞再発リスクを減少させることが最近の臨床研究から報告されている。しかし、脳梗塞の既往のないPFO患者に、術前に閉鎖術を行ったほうが良いのかどうかエビデンスがないのが現状である。PFO閉鎖術によって、新規発症の心房細動のリスクが上昇するという報告もある。PFOへの介入によって術後脳卒中のリスクが低減するのかどうか、ランダム化比較試験で検討する必要がある。

　2018年7月7日、アミカス・セラピューティスク株式会社は、同社が製造・販売する指定難病のファブリー病治療薬のミガーラスタット（商品名：ガラフォルド）が、5月に承認・発売されたことを期し、「ファブリー病治療：新たな選択肢～患者さんを取り巻く環境と最新情報～」と題するメディアラウンドテーブルを開催した。希少代謝性疾患の患者に治療を届けるのが使命　はじめに同社の会長兼CEOのジョン・F・クラウリー氏が挨拶し、「『希少代謝性疾患の患者に高品質の治療を届けるように目指す』ことが我々の使命」と述べた。また、企業責任は「患者、患者家族、社会に希少疾病を通じてコミットすることで『治療にとどまらない癒しをもたらすこと』」と企業概要を説明した。今後は、根治を目標に遺伝子治療薬の開発も行っていくと展望を語った。なお、クラウリー氏は、実子がポンぺ病を発症したことから製薬会社を起業し、治療薬を開発したことが映画化されるなど世界的に著名な人物である。治療選択肢が増えたファブリー病　つぎに衞藤 義勝氏（脳神経疾患研究所 先端医療研究センター長、東京慈恵会医科大学名誉教授）が、「日本におけるファブリー病と治療の現状」をテーマに、同疾患の概要を解説した。　ライソゾーム病の一種であるファブリー病は、ライソゾームのαガラクトシダーゼの欠損または活性低下から代謝されるべき糖脂質（GL-3）が細胞内に蓄積することで、全身にさまざまな症状を起こす希少疾病である。　ファブリー病は教科書的な疫学では4万例に1例とされているが、実際には人種、地域によってかなり異なり、わが国では新生児マススクリーニングで7,000例に1例と報告されている。臨床型ではファブリー病は、古典型（I型）、遅発型（II型）、ヘテロ女性型に分類され、古典型が半数以上を占めるとされる。　ファブリー病の主な臨床症状としては、脳血管障害、難聴、角膜混濁・白内障、左室肥大・冠攣縮性狭心症・心弁膜障害・不整脈、被角血管腫・低汗症、タンパク尿・腎不全、四肢疼痛・知覚異常、腹痛・下痢・便秘・嘔気・嘔吐など全身に症状がみられる。また、年代によってもファブリー病は症状の現れ方が異なり、小児・思春期では、慢性末梢神経痛、四肢疼痛、角膜混濁が多く、成人期（40歳以降）では心機能障害が多くなるという。　診断では、臨床症状のほか、臨床検査で酵素欠損の証明、尿中のGL-3蓄積、遺伝子診断などで確定診断が行われる。また、早期診断できれば、治療介入で症状改善も期待できることから、新生児スクリーニング、ハイリスク群のスクリーニングが重要だと同氏は指摘する。とくに女性患者は軽症で症状がでないこともあり、放置されている場合も多く、医療者の介入が必要だと強調した。　ファブリー病の治療では、疼痛、心・腎障害、脳梗塞などへの対症療法のほか、根治的治療として現在は酵素補充療法（以下「ERT」と略す）が主に行われ、腎臓などの臓器移植、造血幹細胞などの細胞治療が行われている。とくにERTでは、アガルシダーゼαなどを2週間に1回、1～4時間かけて点滴する治療が行われているが、患者への身体的負担は大きい。そこで登場したのが、シャペロン治療法と呼ばれている治療で、ミガーラスタットは、この治療法の薬に当たる。同薬の機序としては、体内の変異した酵素を安定化させ、リソソームへの適切な輸送を促進することで、蓄積した物質の分解を促す。また、経口治療薬であり、患者のアドヒアランス向上、QOL改善に期待が持たれている。将来的には、学童期の小児にも適用できるように欧州では臨床研究が進められている。　最後に同氏は、「ファブリー病では、治療の選択肢が拡大している一方で、個々の治療法の効果は不明なことも多い。現在、診療ガイドラインを作成しているが、エビデンスをきちんと積んでいくことが重要だと考える」と語り、講演を終えた。酵素補充保療法とスイッチできるミガーラスタット　つぎにデリリン・A・ヒューズ氏（ロイヤルフリーロンドンNHS財団信託 血液学領域、ユニヴァーシティ・カレッジ・ロンドン）が、「ファブリー病治療の新たな選択肢：ミガーラスタット塩酸塩」をテーマに講演を行った。　はじめに自院の状況について、ライソゾーム病の中ではファブリー病がもっとも多いこと、患者数が年15％程度増加していることを報告し、家族内で潜在性の患者も多いことも知られているため、早期スクリーニングの重要性などを強調した。　英国のガイドラインでは、診断後の治療でERTを行うとされているが、その限界も現在指摘されている。ERTの最大の課題は、治療を継続していくと抗体が形成されることであり、そのため酵素活性が中和され、薬の効果が出にくくなるという。また、細胞組織内の分泌が変化すると、末期では細胞壊死や線維化が起こり、この段階に至るとERTでは対応できなくなるほか、点滴静注という治療方法は患者の活動性を阻害することも挙げられている。実際、15年にわたるERTのフォローアップでは、心不全、腎不全、ペースメーカー、突然死のイベント発生が報告され、効果が限定的であることが判明しつつあるという1)。そして、ミガーラスタットは、こうした課題の解決に期待されている。　ミガーラスタットの使用に際しては、ファブリー病の確定診断と使用に際しての適格性チェック（たとえば分泌酵素量や遺伝子検査）が必要となる。ERTと異なる点は、使用年齢が16歳以上という点（ERTは8歳から治療可能）、GFRの検査が必要という点である。　最後に同氏は、シャペロン療法の可能性について触れ「病態生理、診療前段階、治療とその後の期間、実臨床でもデータの積み重ねが大切だ」と語り、講演を終えた。ミガーラスタットの概要一般名：ミガーラスタット製品名：ガラフォルド カプセル　123mg効能・効果：ミガーラスタットに反応性のあるGLA遺伝子変異を伴うファブリー病用法・用量：通常、16歳以上の患者に、1回123mgを隔日経口投与。なお、食事の前後2時間を避けて投与。薬価：14万2,662.10円/カプセル承認取得日：2018年3月23日発売日：2018年5月30日

　POINTは発症後12時間以内の軽症脳梗塞か高リスクの一過性脳虚血発作（TIA）において、クロピドグレル（初日600mg、2日目より75mg）とアスピリン（50～325mg）の併用療法とアスピリンの単独療法を比較する試験であった。結果は、併用群で単独群より虚血イベントが有意に少なく、出血イベントは有意に多かった。発症後24時間以内の軽症脳梗塞とTIAを対象に中国で行われたCHANCEでは、クロピドグレル＋アスピリン併用療法でアスピリン単独療法より虚血イベントは有意に少なく、出血イベントは差がなかった。　CHANCEではクロピドグレルのloading doseが300mgと少なく、併用療法期間が3週間と短かったことが、POINTより出血イベントが少なかった理由として考えられる。実際、POINTでも併用療法の虚血イベント低減効果は最初の30日間のみであったが、出血イベントのリスクは90日間変わらなかった。　これらのエビデンスから、クロピドグレル＋アスピリン併用療法は最初の3～4週間に限定したほうがリスク・ベネフィットの観点から好ましいといえよう。ただし、CHANCEの遺伝子サブ解析によりCYP2C19の機能喪失アレルのキャリアではクロピドグレルの併用効果がないことが報告されているので、このキャリアが中国人と同様に多い日本人ではクロピドグレル不応性を考慮する必要がある。

　低・中所得国では脳卒中が人々にもたらす影響にはばらつきがある。高所得国では、脳卒中の診療と転帰における改善が報告されているが、低・中所得国での診療の状況と転帰についてはほとんど知られていない。著者ら（英国・グラスゴー大学のPeter Langhorne氏ら）は、経済レベルの異なる国々における実施可能な診療のパターンと患者転帰との関係を比較検討した。32ヵ国、142ヵ所の医療機関が参加した観察研究　研究グループは2007年1月11日～2015年8月8日にかけて、32ヵ国142ヵ所の医療機関を通じて、「INTERSTROKE」研究に参加した1万3,447例の脳卒中患者を対象に、診療の違い（用いられた治療と医療機関へのアクセス）のパターンと効果について検討を行った。また、研究に参加した施設に対して、患者データに加え、健康管理や脳卒中の診療設備に関する情報を調査票により収集した。患者層特性と診療区分に対して単変量・多変量解析を行い、利用できる医療機関、提供された治療と、1ヵ月時点の患者転帰との関連を分析した。脳卒中ケアユニットでの治療や適切な抗血小板療法は、転帰を改善　被験者のうち、すべての情報を得られたのは1万2,342例（92％）だった（28ヵ国108病院）。そのうち、高所得国の被験者は2,576例（10ヵ国38病院）、低・中所得国は9,766例（18ヵ国70病院）だった。低・中所得国の患者は高所得国に比べ、重篤な脳卒中や脳内出血が多く、診療へのアクセスが不十分で、検査や治療の利用が少なかった（p＜0.0001）。また、低・中所得国の転帰不良は、患者層特性の違いのみによるものだった。一方、所得に関係なくすべての国において、脳卒中ケアユニットへのアクセスが、検査や治療の利用の改善、リハビリテーション・サービスへのアクセス、重症度によらない生存率の改善と関連していた（オッズ比[OR]：1.29、95％信頼区間[CI]：1.14～1.44、p＜0.0001）。それらは、患者層特性や診療の他の評価法とも独立していた。また、急性期の抗血小板療法は、患者層や診療の特性にかかわらず、生存率を改善した（OR：1.39、95％CI：1.12～1.72）。低・中所得国では、診療とその提供体制の改善が不可欠　以上から、低・中所得国では、エビデンスに基づく治療や診断、および脳卒中ケアユニットが、まれにしか活用されていないことが明らかにされた。一方で、脳卒中ケアユニットへのアクセスや抗血小板療法の適切な使用は、転帰の改善と関連していることも示された。したがって、低・中所得国では、診療とその提供体制の改善が、転帰の改善に不可欠であると解釈される。高所得国に恥じない脳卒中診療提供体制の構築が課題　脳卒中診療では、診療提供体制の改善が、転帰の改善に不可欠であることは、低・中所得国に限らず、高所得国であるわが国においても、当てはまる。わが国で2005年に一般臨床での使用が承認された急性期脳梗塞に対するt-PA静注療法は、診療施設における脳卒中ケアユニットの運用と一体のものとして導入された。また、近年エビデンスが確立した急性期脳梗塞に対する血管内治療手技による血栓回収療法についても、各診療圏内に血管内治療手技が24時間提供できる診療体制の構築がなければ、当該診療圏全体としての脳卒中の転帰の改善には、結び付かない。わが国においては、高所得国に恥じない脳卒中の診療体制の構築が課題である。

72歳男性の意識障害：典型的なあの疾患の症例72歳男性。友人と食事中に、椅子から崩れるようにして倒れた。友人が呼び掛けると開眼はあるものの、反応が乏しく救急車を要請した。救急隊到着時、失語、右上下肢の麻痺を認め、脳卒中選定で当院へ要請があった。救急隊接触時のバイタルサインは以下のとおり。どのようにアプローチするべきだろうか？●搬送時のバイタルサイン意識：3/JCS、E4V2M5/GCS血圧：188/102mmHg　脈拍：98回/分（不整）　呼吸：18回/分SpO2：95％（RA）　体温：36.2℃　瞳孔：3/3mm＋/＋10のルールのうち低血糖に注目この症例は前回お伝えしたとおり、左中大脳動脈領域の心原性脳塞栓症でした。誰もが納得する結果だと思いますが、脳梗塞には「血栓溶解療法（rt-PA療法）」、「血栓回収療法」という時間に制約のある治療法が存在します。つまり、迅速に、そして正確に診断し、有効な治療法を診断の遅れによって逃すことのないようにしなければなりません。頭部CT、MRIを撮影すれば簡単に診断できるでしょ?!　と思うかもしれませんが、いくつかのpitfallsがあり、注意が必要です。今回も“10’s Rule”（表1）にのっとり、説明していきます1）。今回は5）からです。画像を拡大する●Rule5　何が何でも低血糖の否定から！ デキスタ、血液ガスcheck！意識障害患者を診たら、まずは低血糖を除外しましょう。低血糖になりうる人はある程度決まっていますが、緊急性、簡便性の面からまず確認することをお勧めします。低血糖の時間が遷延すると、低血糖脳症という不可逆的な状況となってしまうため、迅速な対応が必要なのです。低血糖によって片麻痺や失語を認めることもあるため、侮ってはいけません2）。低血糖の診断基準：Whippleの3徴（表2）をcheck！画像を拡大する低血糖と診断するためには満たすべき条件が3つ存在します。陥りがちなエラーとして血糖は測定したものの、ブドウ糖投与後の症状の改善を怠ってしまうことです。血糖を測定し低いからといって、意識障害の原因が低血糖であるとは限りません。必ず血糖値が改善した際に、普段と同様の意識状態へ改善することを確認しなければなりません。血糖低値と低血糖は似て非なるものであることを理解しておきましょう。低血糖の原因：臭いものに蓋をするな！低血糖に陥るには必ず原因が存在します。“Whippleの3徴”を満たしたからといって安心してはいけません。原因に対する介入が行われなければ再度低血糖に陥ってしまいます。低血糖の原因は表3のとおりです。最も多い原因は、インスリンやスルホニルウレア薬（SU薬）など血糖降下作用の強い糖尿病薬によるものです。そのため使用薬剤は必ず確認しましょう。画像を拡大するるい痩を認める場合には低栄養、腹水貯留やクモ状血管腫、黄疸を認める場合には肝硬変（とくにアルコール性）を考え対応します。バイタルサインがSIRS（表4）やqSOFA（表5）の項目を満たす場合には感染症、とくに敗血症に伴う低血糖を考えフォーカス検索を行いましょう（次回以降で感染症×意識障害の詳細を説明する予定です）。画像を拡大する画像を拡大する低血糖の治療：ブドウ糖の投与で安心するな！低血糖の治療は、経口が可能であればブドウ糖の内服、意識障害を認め内服が困難な場合には経静脈的にブドウ糖を投与します。一般的には50％ブドウ糖を40mL静注することが多いと思います。ここで忘れてはいけないのはビタミンB1欠乏です。ビタミンB1が欠乏している状態でブドウ糖のみを投与すると、さらにビタミンB1は枯渇し、ウェルニッケ脳症やコルサコフ症候群を起こしかねません。ビタミンB1が枯渇している状態が考えられる患者では、ブドウ糖と同時にビタミンB1の投与（最低でも100mg）を忘れずに行いましょう。ビタミンB1の成人の必要量は1～2mg/日であり、通常の食事を摂取していれば枯渇することはありません。しかし、アルコール依存患者のように慢性的な食の偏りがある場合には枯渇しえます。一般的にビタミンB1が枯渇するには2～3週間を要するといわれています。救急外来などの初療では、患者の背景が把握しきれないことも少なくないため、アルコール依存症以外に、低栄養状態が示唆される場合、妊娠悪阻を認める患者、さらにはビタミンB1が枯渇している可能性が否定できない場合には、ビタミンB1を躊躇することなく投与した方が良いでしょう。ウェルニッケ脳症はアルコール多飲患者にのみ発症するわけではないことは知っておきましょう（表6）。画像を拡大するそれでは、いよいよRule6「出血か梗塞か、それが問題だ！」です。やっと頭部CTを撮影…というところで今回も時間がきてしまいました。脳卒中や頭部外傷に伴う意識障害は頻度も高く、緊急性が高いため常に考えておく必要がありますが、頭部CTを撮影する前に必ずバイタルサインを安定させること、低血糖を除外することは忘れずに実践するようにしましょう。それではまた次回！1）坂本壮. 救急外来 ただいま診断中！. 中外医学社;2015.2）Foster JW, et al. Stroke. 1987;18:944-946.コラム（3）　「くすりもりすく」、内服薬は正確に把握を！高齢者の多くは、高血圧、糖尿病、認知症、不眠症などに対して定期的に薬を内服しています。高齢者の2人に1人はポリファーマシーといって5剤以上の薬を内服しています。ポリファーマシーが悪いというわけではありませんが、薬剤の影響でさまざまな症状が出現しうることを、常に意識しておく必要があります。意識障害、発熱、消化器症状、浮腫、アナフィラキシーなどは代表的であり救急外来でもしばしば経験します。「高齢者ではいかなる症状も1度は薬剤性を考える」という癖を持っておくとよいでしょう。また、内服薬はお薬手帳を確認することはもちろんのこと、漢方やサプリメント、さらには過去に処方された薬や家族や友人からもらった薬を内服していないかも、可能な限り確認するとよいでしょう。お薬手帳のみでは把握しきれないこともあるからです。（次回は7月25日の予定）

　現行ガイドラインの下では、アルテプラーゼ静脈療法は、発症から4.5時間未満であることが確認された急性脳梗塞だけに施行されている。ドイツ・ハンブルク・エッペンドルフ大学医療センターのGotz Thomalla氏らは、発症時間が不明だが、MRIによって発症が直近の脳梗塞と示唆された患者について、アルテプラーゼ静脈療法にベネフィットがあるかを検討した（多施設共同無作為化二重盲険プラセボ対照試験「WAKE-UP試験」）。その結果、発症時間不明の急性脳卒中患者において、脳虚血領域のMRIによる拡散強調画像（DWI）とFLAIR画像のミスマッチを根拠に行ったアルテプラーゼ静脈療法は、プラセボ投与と比べて、90日時点の機能的転帰は有意に良好であることが示された。ただし、頭蓋内出血は数的には多く認められた（NEJM誌オンライン版2018年5月16日号）。MRIミスマッチを根拠に介入、90日時点の機能的転帰を評価　研究グループは、ヨーロッパの8ヵ国で発症時間が不明の脳卒中患者を集め、アルテプラーゼ静脈内投与群またはプラセボ群に無作為に割り付けた。すべての患者についてMRIが施行され、DWIで虚血病変が認められるが、FLAIR画像では明らかな高信号域（hyperintensity）が認められず、脳卒中発症がおそらく4.5時間未満と示唆された。なお、被験者のうち、血栓除去術が予定されていた患者は除外した。主要評価項目は、修正Rankinスケール（mRS）による90日時点の神経学的障害スコア（0［障害なし］～6［死亡］）が、0または1で定義される良好な転帰とした。副次評価項目は、シフト解析による、アルテプラーゼ群がプラセボ群よりも、mRSのスコアを低下させる尤度とした。治療群で機能的アウトカムは有意に改善、一方で死亡・頭蓋内出血例が上昇　試験は、当初800例を見込んでいたが、無作為化を受けた503例（アルテプラーゼ群254例、プラセボ群249例）の登録時点で、試験継続の資金調達が困難と予想され早期に中止となった。90日時点で転帰良好であった患者は、アルテプラーゼ群131/246例（53.3％）、プラセボ群102/244例（41.8％）であった（補正後オッズ比：1.61、95％信頼区[CI]：1.09～2.36、p＝0.02）。90日時点のmRSスコアの中央値は、アルテプラーゼ群1、プラセボ群2であった（補正後共通オッズ比：1.62、95％CI：1.17～2.23、p＝0.003）。一方で、死亡は、アルテプラーゼ群10例（4.1％）、プラセボ群3例（1.2％）が報告された（オッズ比：3.38、95％CI：0.92～12.52、p＝0.07）。また症候性頭蓋内出血は、アルテプラーゼ群2.0％、プラセボ群0.4％で認められた（オッズ比：4.95、95％CI：0.57～42.87、p＝0.15）。アルテプラーゼ静脈療法の治療根拠にtissue-baseの適応が加わる　現行のアルテプラーゼ静脈療法は、当初は発症から3時間未満であることが確認された急性脳梗塞だけが適応とされ（NINDS trial、1995年）、その後、time windowが発症から4.5時間未満まで延長された（ECASS III trial、2008年）。すなわち、アルテプラーゼ静脈療法については、time-baseの適応基準のみが確立されてきた。これに対して、今回の研究は、発症時間が不明であっても、MRIでDWIとFLAIR画像のミスマッチが見られる症例では、アルテプラーゼ静脈療法が有効であることが示され、tissue-baseの適応基準が加わったことになる。脳梗塞の成立には、発症からの時間と虚血組織の残存脳血流が関与することは言うまでもない。DWIとFLAIR画像のミスマッチは、発症からの時間が間もないことを反映する。しかし、残存脳血流がきわめて乏しい症例のDWIでは高信号病変（不可逆病変）がただちに出現するが、FLAIR画像では高信号病変の出現に時間がかかる。急性期のFLAIR画像に高信号病変が見られないことは、必ずしも組織の不可逆的変化の程度を反映しない。本研究におけるアルテプラーゼ群の死亡や症候性頭蓋内出血の増加が、FLAIR画像に高信号病変が見られない重症脳虚血症例に対するtime window外の治療開始を反映している可能性があることを考慮する必要がある。

　TIAregistry.orgは発症後7日以内の一過性脳虚血発作（TIA）または軽症脳梗塞（minor stroke）を登録して観察する前向きコホート研究であった。私は日本の研究代表者であり、該当患者を年間100例以上診療している日本の6施設に参加していただいた。　1年間の追跡調査の結果は2016年にNew England Journal of Medicine誌に発表している。この時の結果では、1年後までの血管イベント発症率は、ガイドラインを順守した脳卒中専門医の救急対応により10年前の歴史的対照と比べて半減していた。しかしながら、今回の2～5年後までの累積発症率は、それ以上減衰することなく直線的に推移していた。　この結果は、現状のガイドラインを順守しても、長期の残余リスクは依然として高く、より厳格な危険因子の管理目標達成と、より強力な再発予防対策が必要であることを示唆している。ただし、日本人のサブ解析では背景因子、病型、動脈病変、診療体制、予知因子が非日本人と異なっており、独自の対策も必要であると考えている。

　薬剤として経口抗Xa薬が開発された当時、標的疾患としては「脳梗塞2次予防がよい」と各社にアドバイスした。冠動脈疾患、心房細動より、脳梗塞中の再発リスクが高く、新規の抗血栓薬が必要と思ったからである。脳梗塞の病態は複雑である。微小血管病と想定されるラクナ梗塞、抗血小板薬が有効なアテローム血栓性閉塞では、抗凝固薬は役立たないのではないかとの意見もあった。心房細動の脳卒中予防試験も、予防対象は「脳卒中・全身塞栓症」で心原性塞栓ではなかった。　心房細動の脳卒中予防試験が成功したので、「心房細動以外の脳塞栓予防」にも抗凝固薬が有効と考えてESUSという疾患概念が提案されたのであろう。「抗凝固薬より抗血小板薬」といわれていた急性冠症候群、ステント血栓症、心筋梗塞、末梢血管疾患では、2.5mg 1日2回の少量リバーロキサバンのイベント予防効果がランダム化比較試験により示された。比較対象をワルファリンより抗血栓効果・出血イベントリスクの少ないアスピリンとして、ESUSではリバーロキサバンの容量15mgの優越性を示すことができなかった。本試験はDSMBにより中止勧告されているとはいえ、当初予定の74％に相当する332例もの有効性1次エンドポイントが起きている。ESUS症例では年間5％近く血栓イベントが起こることが確認され、ESUS予防の重要性は再確認された。15mg/日のリバーロキサバンによる重篤な出血イベント発症リスクは、アスピリンの2倍を超える。ESUSという疾患概念をつくって、抗凝固薬の適応拡大を目指した戦略は失敗に終わった。各種NOACsの心房細動症例の試験も、「INR 2～3を標的とした出血しやすいワルファリン」との比較において「出血性梗塞を含む脳卒中」にて非劣性、優劣性を示したにすぎない。もっとも有効性を期待できると想定されたESUSでの試験の失敗は、心房細動における脳卒中予防試験の人工性（ワルファリンのPT-INRによる縛り、出血を含む脳卒中という有効性1次エンドポイントなど）について再度真剣に考える機会を提供している。容認できる出血イベントの範囲での脳卒中予防を考えるのであれば、COMPASSの2.5mg×2/日がベストなのかもしれない。　ランダム化比較試験は試験管の実験に近い。ランダム化比較試験に基づいた適応症どおりにのみ薬剤が実臨床でも使用されるようになれば、最適な患者集団を選定する「育薬」が不可能になる。患者集団に対する薬剤の有効性、安全性の事前予測の困難性があらためて確認された。

　2018年5月15日、アストラゼネカ株式会社は、「リアルワールドデータから見えるSGLT2阻害剤による糖尿病治療の新たなステージ～日本人を含むCVD‐REAL2研究の結果によって示唆される日本人糖尿病患者さんのベネフィットや真の治療ゴールとは～」をテーマとしたプレスセミナーを開催した。香坂 俊氏（慶應義塾大学医学部 循環器内科 講師）と門脇 孝氏（東京大学医学部付属病院 特任研究員・帝京大学医学部 常勤客員教授）の2名が講師として招かれ、リアルワールドエビデンス（RWE）の未来と糖尿病治療のエビデンスへの活用についてそれぞれ解説した。安全性確立の時代からランダム比較化試験（RCT）へ　香坂氏によると、1960～70年代に世界を震撼させたサリドマイド事件をきっかけに臨床試験の重要性やそれに基づく認可システムに警鐘が鳴らされ、比較対照試験が一般的となった。さらに、この事件を踏まえ、1990年代からランダム化比較試験（RCT）が一般化されるようになるが、 「基礎研究が安全性の検証のみ」「比較対照がプラセボ」 「効果の実証」についての問題点が議論されるようになり、根拠に基づく医療（EBM）、客観的な医療的介入が治療方針として提唱されるようになった。RCTの限界　さらに、2000年代になるとRCT中心の医療から薬剤間の比較研究へと変わったが、患者の予後に差がつく薬剤に淘汰されていく。その中で、「副作用検出に症例数が少ない（Too Few）」「適応疾患が限定（Too Narrow）」「高齢者が除外（Too Median-Aged）」のような、いわゆる「RCTの5Toos」の問題が指摘されるようになった。なぜRWEなのか？　これらの問題を踏まえ、登場したのが「リアルワールドエビデンス（RWE）」である。コホートあるいはデータベース研究、症例対照研究を利活用するため、相対的に「早く」「広く」「安く」結論が得られることが最大のメリットであり、臨床データで選ばれないような特定集団に着目することができる（ビッグデータの活用）点も大きな特徴である。　一方で、「『バイアスを完全に除くことができない』『登録されている情報が限定的』『コントロール（比較対照群）を設定できない』ため、データの信憑性に欠ける点が今後の解決すべき課題である」と同氏は語る。CVD-REAL2：RCTとRWEの方向性が合致した研究　ここで、事例としてRWEを使ったCVD-REAL2が示された。この研究は、世界主要3地域の2型糖尿病患者を対象に、SGLT2阻害薬もしくは他の血糖降下薬による治療において、全死亡、心不全による入院、全死亡または入院の複合解析、心筋梗塞、そして脳卒中との関係性を比較した試験である。そして、SGLT2阻害薬の大規模なRWEの中でも、同薬がより良好な心血管ベネフィットを示したと注目を浴びている。　このほかにRWEが活用された例として、『急性・慢性心不全診療ガイドライン（2017年改訂版）』の事例を紹介し、同氏は「これは非常にRWEの特性が活かせた事例」と述べ、「データ活用の発展に伴い、RCTの結果のみを鵜呑みにして医療を行うのではなく、その場面や領域に即したRWEを活用しながら診断の方針を確定させることが必要」と強調した。SGLT2阻害薬に対する意識変化　続いて、門脇氏が糖尿病専門医の視点からSGLT2阻害薬でのRWEの活用を説明した。SGLT2阻害薬は発売直後、「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」が策定され、服用により通常体液量が減少するので脱水、脳梗塞への注意喚起が行われた治療薬である。　ところが2015年9月にEMPA-REG OUTCOME試験での非致死的脳卒中の減少が報告されたことから、SGLT2阻害薬は糖尿病専門医だけでなく循環器科専門医の間でも、その可能性に期待が高まるようになった。DECLARE-TIMI58のもたらす結果とは　今回、門脇氏が講演で紹介したDECLARE-TIMI58試験は、2型糖尿病（6.5％≦HbA1c＜12％）かつ、心血管疾患既往のある40歳以上、または１つ以上の心血管リスク因子を保有する男性（55歳以上）あるいは女性（60歳以上）の患者、約1万7,000例が登録され、試験期間が中央値4.5年の研究である。同試験では、心不全の抑制を評価するために、これまでの試験では副次評価項目としてしか評価されてこなかった、心血管死または心不全による入院の複合や心血管死、心筋梗塞、虚血性脳卒中の複合が主要評価項目となっている。同氏は「この研究でRWEを活用し、糖尿病治療の最終目標をより多くの医師が意識し達成することを期待したい」と伝えている。また、「この研究結果は2018年の後半に発表される予定で、重要な役割を果たす可能性があるのでぜひ注目してほしい」とも述べている。■参考アストラゼネカ株式会社　プレスリリースDECLARE-TIMI 58試験スキーム■関連記事SGLT2阻害薬で心血管リスク低下～40万例超のCVD-REAL2試験SGLT2阻害薬、CV/腎アウトカムへのベースライン特性の影響は／Lancet

　発症時間不明の急性脳卒中患者において、脳虚血領域のMRI拡散強調画像とFLAIR画像のミスマッチを根拠に行ったアルテプラーゼ静脈内投与は、プラセボ投与と比べて、90日時点の機能的アウトカムは有意に良好であることが示された。ただし、頭蓋内出血は数的には多く認められている。ドイツ・ハンブルク・エッペンドルフ大学医療センターのGotz Thomalla氏らによる多施設共同無作為化二重盲険プラセボ対照試験「WAKE-UP試験」の結果で、NEJM誌オンライン版2018年5月16日号で発表された。現行ガイドラインの下では、静脈内血栓溶解療法は、発症から4.5時間未満であることが確認された急性脳卒中だけに施行されている。研究グループは、発症時間が不明だが、MRI画像の特色として発症が直近の脳梗塞と示唆された患者について、静脈血栓溶解療法はベネフィットがあるかを検討した。MRI画像を基に介入、90日時点の対プラセボの機能的アウトカムを評価　研究グループは、ヨーロッパの8ヵ国で発症時間が不明の脳卒中患者を集め、アルテプラーゼ静脈内投与群またはプラセボ群に無作為に割り付けた。すべての患者について、MRI拡散強調画像で虚血病変が認められるが、FLAIR像では明らかな高信号域（hyperintensity）が認められず、脳卒中発症がおそらく4.5時間未満と示唆された。なお、被験者のうち、血栓除去術が予定されていた患者は除外した。　主要評価項目は、修正Rankinスケールによる90日時点の神経学的障害スコア（スコア範囲：0［障害なし］～6［死亡］）が良好なアウトカム（同スコアが0または1で定義）とした。副次アウトカムは、シフト解析による、アルテプラーゼ静脈内投与がプラセボよりも、修正Rankinスケールのスコアを低下する尤度とした。アウトカムは有意に改善、一方で死亡・頭蓋内出血例が有意ではないが上昇　試験は、2012年9月24日～2017年6月30日に、61施設で1,362例がスクリーニングを受けた時点で、試験継続の資金調達が困難と予想され早期に中止となった。当初計画では800例を見込んでいたが、無作為化を受けたのは503例であった（アルテプラーゼ群254例、プラセボ群249例）。　90日時点でアウトカム良好であった患者は、アルテプラーゼ群131/246例（53.3％）、プラセボ群102/244例（41.8％）であった（補正後オッズ比：1.61、95％信頼区[CI]：1.09～2.36、p＝0.02）。90日時点の修正Rankinスケールスコアの中央値は、アルテプラーゼ群1、プラセボ群2であった（補正後共通オッズ比：1.62、95％CI：1.17～2.23、p＝0.003）。　一方で死亡は、アルテプラーゼ群10例（4.1％）、プラセボ群3例（1.2％）が報告された（オッズ比：3.38、95％CI：0.92～12.52、p＝0.07）。また症候性頭蓋内出血は、アルテプラーゼ群2.0％、プラセボ群0.4％で認められた（オッズ比：4.95、95％CI：0.57～42.87、p＝0.15）。

　一過性脳虚血発作（TIA）および軽度虚血性脳卒中を発症後の心血管イベントの長期的なリスクは知られていない。フランス・パリ第7大学のPierre Amarenco氏らは、21ヵ国のレジストリデータを解析し、TIA/軽度虚血性脳卒中の発症から1年後の心血管イベントのリスクが、5年後も持続していることを示した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2018年5月16日号に掲載された。脳卒中後の新たなイベントのリスクは、発症後10日間は増大し、その後は発症後1年まで比較的安定するとされるが、1年以降の脳卒中のリスクを評価した研究は少なく、再発リスクを検討した試験の多くは単施設で行われたものだという。5年フォローアップした3,847例のデータを解析　本研究（TIAregistry.orgプロジェクト）では、2009～11年にTIAおよび軽度虚血性脳卒中患者4,789例を登録した21ヵ国のレジストリデータを解析し、2016年に1年時のアウトカムの結果を報告しており、今回は5年時の長期的なアウトカムの報告が行われた（AstraZeneca社など3社の助成による）。　レジストリへの登録前7日以内にTIA/軽度虚血性脳卒中を発症した患者を対象とした。1年時のアウトカム研究に参加した61施設のうち、5年時に登録患者の50％以上のフォローアップデータを有していた42施設を選出した。　主要アウトカムは、非致死的脳卒中、非致死的急性冠症候群、心血管死のうち最初に発生したイベントの複合であった。　5年フォローアップには3,847例（80.3％）が含まれた。各施設の5年フォローアップ患者の割合の中央値は92.3％（IQR：83.4～97.8）だった。心血管イベント発生率、1年時が6.4％、2〜5年時も6.4％　対象の平均年齢は66.4±13.2歳で、59.8％が男性であった。1年コホートのうち5年解析に含まれなかった患者は、5年解析に含まれた患者に比べ、高血圧、脂質異常症、喫煙者が少なく、修正Rankinスケール、NIH脳卒中スケール、ABCD2のスコアが低かった。　5年時の主要アウトカムのイベント発生は469例（心血管死：96例、非致死的脳卒中：297例、非致死的急性冠症候群：76例）に認められ、推定累積イベント発生率は12.9％（95％信頼区間[CI]：11.8～14.1）であった。このうち、235例（50.1％）は2～5年の期間に発症した。絶対イベント発生率は、1年時が6.4％であり、2～5年の期間でも6.4％だった。　5年時までに、脳卒中は345例が発症し、推定累積イベント発生率は9.5％（95％CI：8.5～10.5）であった。このうち、149例（43.2％）が2～5年の期間に発症した。心筋梗塞は、5年時までに39例が発症した。　全死因死亡は373例（推定5年累積イベント発生率：10.6％）、心血管死は96例（2.7％）、脳卒中またはTIAの再発は621例（16.8％）、急性冠症候群は84例（2.4％）に認められ、大出血は53例（1.5％）、頭蓋内出血は39例（1.1％）にみられた。　多変量解析では、同側大動脈のアテローム性動脈硬化（p＝0.001）、心原性脳塞栓症（p＝0.007）、ベースラインのABCD2スコア（0～7点、点数が高いほど脳卒中のリスクが高い）≧4点（4〜5点：p＝0.01、6〜7点：p＝0.04）が、2～5年の期間の脳卒中再発リスクの独立した予測因子であったが、神経画像上の脳病変はリスクの上昇とは関連しなかった。　著者は、「TIAおよび軽度虚血性脳卒中の患者では、心血管イベントのリスクが5年にわたり持続しており、イベントの半数は2〜5年の期間に発生していた」とまとめ、「継続的な2次予防策が、脳卒中の再発を抑制する可能性がある」と指摘している。

　軽度虚血性脳卒中またはハイリスク一過性脳虚血発作（TIA）患者に対し、クロピドグレル＋アスピリン投与はアスピリン単独投与に比べ、90日主要虚血イベントリスクを低下するが、一方で重大出血リスクを増大することが示された。米国・テキサス大学のS. Claiborne Johnston氏らが、10ヵ国、約5,000例の患者を対象に行った無作為化比較試験で明らかにした。クロピドグレル＋アスピリンの抗血小板薬2剤併用療法は、軽度虚血性脳卒中またはTIA発症後3ヵ月間の脳卒中再発を抑制する可能性が示唆されていた。実際に、中国人を対象とした試験では再発リスクの低下が示されたが、研究グループは、国際的な検討で同療法の有効性を調べた。NEJM誌オンライン版2018年5月16日号掲載の報告。10ヵ国、269の医療機関で試験　研究グループは2010年5月28日～2017年12月19日に、10ヵ国、269ヵ所の医療機関を通じて、軽度虚血性脳卒中またはハイリスクTIA患者4,881例を対象に、無作為化比較試験を実施した。　被検者を無作為に2群に分け、クロピドグレル（初日投与量600mg、その後75mg/日）＋アスピリン（50～325mg/日）、またはアスピリン（同用量）のみを、それぞれ投与した。　有効性に関する主要評価項目は、90日後の、虚血性脳卒中・心筋梗塞・虚血性血管イベントで定義した主要虚血イベントの複合だった。予定被験者数84％時点で、重大出血リスク増大により試験中止　試験は予定した被験者数が84％に達した時点で、安全性モニタリング委員会が、クロピドグレル＋アスピリン群がアスピリン単独群に比べ、90日時点での主要虚血イベントリスクを低下するものの、重大出血リスクは増大すると判断し、早期に中止・終了となった。　主要虚血イベントの発生は、アスピリン単独群で2,449例中160例（6.5％）だったのに対し、クロピドグレル＋アスピリン群では2,432例中121例（5.0％）と有意に低下した（ハザード比[HR]：0.75、95％信頼区間[CI]：0.59～0.95、p＝0.02）。また、大半のイベントが、初回イベントから1週間以内の発生だった。　一方、重大出血の発生は、アスピリン単独群10例（0.4％）に対し、クロピドグレル＋アスピリン群は23例（0.9％）で認められた（HR：2.32、95％CI：1.10～4.87、p＝0.02）。

72歳男性の意識障害：典型的なあの疾患の症例72歳男性。友人と食事中に、椅子から崩れるようにして倒れた。友人が呼び掛けると開眼はあるものの、反応が乏しく救急車を要請した。救急隊到着時、失語、右上下肢の麻痺を認め、脳卒中選定で当院へ要請があった。救急隊接触時のバイタルサインは以下のとおり。どのようにアプローチするべきだろうか？●搬送時のバイタルサイン意識：3/JCS、E4V2M5/GCS血圧：188/102mmHg　脈拍：98回/分（不整）　呼吸：18回/分SpO2：95％（RA）　体温：36.2℃　瞳孔：3/3mm＋/＋意識障害のアプローチ意識障害は非常にコモンな症候であり、救急外来ではもちろんのこと、その他一般の外来であってもしばしば遭遇します。発熱や腹痛など他の症候で来院した患者であっても、意識障害を認める場合には必ずプロブレムリストに挙げて鑑別をする癖をもちましょう。意識はバイタルサインの中でも呼吸数と並んで非常に重要なバイタルサインであるばかりでなく、軽視されがちなバイタルサインの1つです。何となくおかしいというのも立派な意識障害でしたね。救急の現場では、人材や検査などの資源が限られるだけでなく、早期に判断することが必要です。じっくり考えている時間がないのです。そのため、意識障害、意識消失、ショックなどの頻度や緊急性が高い症候に関しては、症候ごとの軸となるアプローチ法を身に付けておく必要があります。もちろん、経験を重ね、最短距離でベストなアプローチをとることができれば良いですが、さまざまな制約がある場面では難しいものです。みなさんも意識障害患者を診る際に手順はあると思うのですが、まだアプローチ方法が確立していない、もしくは自身のアプローチ方法に自信がない方は参考にしてみてください。アプローチ方法の確立：10’s Rule1）私は表1の様な手順で意識障害患者に対応しています。坂本originalなものではありません。ごく当たり前のアプローチです。ですが、この当たり前のアプローチが意外と確立されておらず、しばしば診断が遅れてしまっている事例が少なくありません。「低血糖を否定する前に頭部CTを撮影」「髄膜炎を見逃してしまった」「飲酒患者の原因をアルコール中毒以外に考えなかった」などなど、みなさんも経験があるのではないでしょうか。画像を拡大する●Rule1　ABCの安定が最優先！意識障害であろうとなかろうと、バイタルサインの異常は早期に察知し、介入する必要があります。原因がわかっても救命できなければ意味がありません。バイタルサインでは、血圧や脈拍も重要ですが、呼吸数を意識する癖を持つと重症患者のトリアージに有効です。頻呼吸や徐呼吸、死戦期呼吸は要注意です。心停止患者に対するアプローチにおいても、反応を確認した後にさらに確認するバイタルサインは呼吸です。反応がなく、呼吸が正常でなければ胸骨圧迫開始でしたね。今後取り上げる予定の敗血症の診断基準に用いる「quick SOFA（qSOFA）」にも、意識、呼吸が含まれています。「意識障害患者ではまず『呼吸』に着目」、これを意識しておきましょう。気管挿管の適応血圧が低ければ輸液、場合によっては輸血、昇圧剤や止血処置が必要です。C（Circulation）の異常は、血圧や脈拍など、モニターに表示される数値で把握できるため、誰もが異変に気付き、対応することは難しくありません。それに対して、A（Airway）、B（Breathing）に対しては、SpO2のみで判断しがちですが、そうではありません。SpO2が95％と保たれていても、前述のとおり、呼吸回数が多い場合、換気が不十分な場合（CO2の貯留が認められる場合）、重度の意識障害を認める場合、ショックの場合には、確実な気道確保のために気管挿管が必要です。消化管出血に伴う出血性ショックでは、緊急上部内視鏡を行うこともありますが、その際にはCの改善に従事できるように、気管挿管を行い、AとBは安定させて内視鏡処置に専念する必要性を考える癖を持つようにしましょう。緊急内視鏡症例全例に気管挿管を行うわけではありませんが、SpO2が保たれているからといって内視鏡を行い、再吐血や不穏による誤嚥などによってAとBの異常が起こりうることは知っておきましょう。●Rule2　Vital signs、病歴、身体所見が超重要！ 外傷検索、AMPLE聴取も忘れずに！症例の患者は、突然発症の右上下肢麻痺であり、誰もが脳卒中を考えるでしょう。それではvital signsは脳卒中に矛盾ないでしょうか。脳卒中に代表される頭蓋内疾患による意識障害では、通常血圧は高くなります（表2）2）。これは、脳卒中に伴う脳圧の亢進に対して、体血圧を上昇させ脳血流を維持しようとする生体の反応によるものです。つまり、脳卒中様症状を認めた場合に、血圧が高ければ「脳卒中らしい」ということです。さらに瞳孔の左右差や共同偏視を認めれば、より疑いは強くなります。画像を拡大する頸部の診察を忘れずに！意識障害患者は、「路上で倒れていた」「卒倒した」などの病歴から外傷を伴うことが少なくありません。その際、頭部外傷は気にすることはできても、頸部の病変を見逃してしまうことがあります。頸椎損傷など、頸の外傷は不用意な頸部の観察で症状を悪化させてしまうこともあるため、後頸部の圧痛は必ず確認すること、また意識障害のために評価が困難な場合には否定されるまで頸を保護するようにしましょう。画像を拡大する意識障害の鑑別では、既往歴や内服薬は大きく影響します。糖尿病治療中であれば低血糖や高血糖、心房細動の既往があれば心原性脳塞栓症、肝硬変を認めれば肝性脳症などなど。また、内服薬の影響は常に考え、お薬手帳を確認するだけでなく、漢方やサプリメント、家族や友人の薬を内服していないかまで確認しましょう3）。●Rule3　鑑別疾患の基本をmasterせよ！救急外来など初診時には、（1）緊急性、（2）簡便性、（3）検査前確率の3点に意識して鑑別を進めていきましょう。意識障害の原因はAIUEOTIPS（表4）です。表4はCarpenterの分類に大動脈解離（Aortic Dissection）、ビタミン欠乏（Supplement）を追加しています。頭に入れておきましょう。画像を拡大する●Rule4　意識障害と意識消失を明確に区別せよ！意識障害ではなく意識消失（失神や痙攣）の場合には、鑑別診断が異なるためアプローチが異なります。これは、今後のシリーズで詳細を述べる予定です。ここでは1つだけおさえておきましょう。それは、意識状態は「普段と比較する」ということです。高齢者が多いわが国では、認知症や脳卒中後の影響で普段から意思疎通が困難な場合も少なくありません。必ず普段の意識状態を知る人からの情報を確認し、意識障害の有無を把握しましょう。前述の「Rule4つ」は順番というよりも同時に確認していきます。かかりつけの患者さんであれば、来院前に内服薬や既往を確認しつつ、病歴から◯◯らしいかを意識しておきましょう。ここで、実際に前掲の症例を考えてみましょう。突然発症の右上下肢麻痺であり、3/JCSと明らかな意識障害を認めます（普段は見当識障害など特記異常はないことを確認）。血圧が普段と比較し高く、脈拍も心房細動を示唆する不整を認めます。ここまでの情報がそろえば、この患者さんの診断は脳卒中、とくに左大脳半球領域の脳梗塞で間違いなしですね?!実際にこの症例では、頭部CT、MRIとMRAを撮影したところ左中大脳動脈領域の急性期心原性脳塞栓症でした。診断は容易に思えるかもしれませんが、迅速かつ正確な診断を限られた時間の中で行うことは決して簡単ではありません。次回は、10’s Ruleの後半を、陥りやすいpitfallsを交えながら解説します。お楽しみに！1）坂本壮. 救急外来　ただいま診断中. 中外医学社;2015.2）Ikeda M, et al. BMJ. 2002;325:800.3）坂本壮ほか. 月刊薬事. 2017;59:148-156.コラム（2）　相談できるか否か、それが問題だ！「報告・連絡・相談（ほう・れん・そう）」が大事！ この単語はみなさん聞いたことがあると思います。何か困ったことやトラブルに巻き込まれそうになったときは、自身で抱え込まずに、上司や同僚などに声をかけ、対応するのが良いことは誰もが納得するところです。それでは、この3つのうち最も大切なのはどれでしょうか。すべて大事なのですが、とくに「相談」は大事です。報告や連絡は事後であることが多いのに対して、相談はまさに困っているときにできるからです。言われてみると当たり前ですが、学年が上がるにつれて、また忙しくなるにつれて相談せずに自己解決し、後で後悔してしまうことが多いのではないでしょうか。「こんなことで相談したら情けないか…」「まぁ大丈夫だろう」「あの先生に前に相談したときに怒られたし…」など理由は多々あるかもしれませんが、医師の役目は患者さんの症状の改善であって、自分の評価を上げることではありません。原因検索や対応に悩んだら相談すること、指導医など相談される立場の医師は、相談されやすい環境作り、振る舞いを意識しましょう（私もこの部分は実践できているとは言えず、書きながら反省しています）。（次回は6月27日の予定）

　正常洞調律を取り戻し回復した状態（resolved）であると診断された心房細動（AF）患者について、非AF患者と比べると、脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）のリスクは有意に高いままであることが、英国・バーミンガム大学のNicola J. Adderley氏らによる、同国の一般診療所（GP）で集められたデータを用いた後ろ向きコホート研究の結果、明らかにされた。リスクの増大は、再発の記録がなかった患者でも認められたという。AFは明らかな回復後も再発の可能性があるが、そのような患者で脳卒中/TIAリスクの増大が認められるのかは明らかになっておらず、ガイドラインでも、同患者に関する治療は明示されていない。BMJ誌2018年5月9日号掲載の報告。英国GPデータベースを用いて分析　研究グループは、resolved AF患者の脳卒中/TIAの発生率、および全死因死亡率を調べるとともに、非resolved AFおよび非AF患者のアウトカムと比較した。　GPが関与したデータベース「The Health Improvement Network」の2000年1月1日～2016年5月15日のデータから、脳卒中/TIA既往のない18歳以上の成人患者で、resolved AF患者1万1,159例と、対照群としてAF患者1万5,059例、非AF患者2万2,266例を特定し分析した。　主要アウトカムは、脳卒中/TIAの発生で、副次アウトカムは、全死因死亡とした。抗凝固薬使用の継続を提言するようガイドラインを見直すべき　resolved AF患者の補正後脳卒中/TIAの発生率比は、対AF患者が0.76（95％信頼区間[CI]：0.67～0.85、p＜0.001）、対非AF患者は1.63（同：1.46～1.83、p＜0.001）であった。　また、resolved AF患者の補正後死亡の発生率比は、対AF患者が0.60（同：0.56～0.65、p＜0.001）、対非AF患者は1.13（同：1.06～1.21、p＜0.001）であった。　さらに、再発のなかったresolved AF患者について、補正後の脳卒中/TIA発生率比は、対非AF患者で1.45（同：1.26～1.67、p＜0.001）であった。　これらの結果を踏まえて著者は、「resolved AF患者について、抗凝固薬の使用継続を提言するよう、ガイドラインを改訂すべきである」とまとめている。

　原因が特定されない脳梗塞、いわゆるCryptogenic strokeに対する卵円孔開存（PFO）閉鎖術が有効であることが、いくつかの無作為化試験、メタアナリシスの結果示されている1)。　今回韓国のグループから報告された論文では、よりハイリスクなPFOを有するCryptogenic stroke患者に対するカテーテルを用いた経皮的閉鎖術の有効性を、無作為化試験で検討している。Journal of American College of Cardiology誌オンライン版2018年2月28日号に掲載。経食道エコーで形態からハイリスクなPFOを同定　Cryptogenic stroke患者に対するPFO閉鎖術が脳梗塞の再発を防ぐという最近の報告は、どのような患者がPFO閉鎖術を受けるべきかという疑問を残している。本研究では、経食道エコーを用いてPFOの形態学的特徴を元にPFOを閉鎖することで、患者が恩恵を受けられるかどうかが評価された。薬物療法群と経皮的PFO閉鎖術群を比較　Cryptogenic strokeとハイリスクなPFOを有する患者が、カテーテルを使用した経皮的PFO閉鎖術群と薬物療法単独群に振り分けられた。ハイリスクなPFOには心房中隔瘤、中隔の可動性（いずれかの心房への一過的な中隔の移動が10㎜以上）もしくはPFOの大きさ（一次中隔から二次中隔への最大距離が2㎜以上）が含まれた。主要評価項目は2年のフォローアップ期間中の脳梗塞、心血管死もしくはThrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI)で定義された大出血の複合エンドポイントとした。脳梗塞などのイベントは薬物療法群のみで発生　2011年9月～2017年10月までの期間、120例の患者（平均年齢、51.8歳）がPFO閉鎖術群と薬物療法群に無作為に割りつけられた。PFOの大きさ、中隔瘤の頻度（13.3% vs. 8.3%, p=0.56）、そして中隔の可動性（45.0% vs. 46.7%, p>0.99）は両群間で同等であった。すべてのPFO閉鎖手技は成功した。主要評価項目のイベントは薬物療法群でのみ発生した（60例中6例、2年間でのイベント発生率：12.9% [log-rank p=0.013]、2年間での脳梗塞発生率：10.5% [p=0.023]）。薬物療法群で発生したイベントは、脳梗塞5件、脳出血1件、TIMI基準大出血2件とTIA１件であった。非致死的な手技に関連した合併症は心房細動2件、心嚢液の貯留1件と仮性動脈瘤1件であった。著者らは「ハイリスクな特徴を有したPFOの閉鎖は、脳梗塞の再発と主要評価項目のイベント発生を減少させた」と結論している。ただ、本研究は2施設のみで行われ、早期終了しており症例数も少ないため、大規模な前向き研究による検討が必要と考えられる。■参考1)Mojadidi MK, et al. J Am Coll Cardiol. 2018;71; 1035-1043. （カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　脳梗塞、心筋梗塞とも臓器灌流血管の血栓性閉塞による。閉塞血栓を溶解し、臓器血流を再開させれば虚血障害は改善されると予想される。心臓ではフィブリン特異性のないストレプトキナーゼによる心筋梗塞急性期死亡率の減少が大規模ランダム化比較試験にて示され、線溶薬は1970～80年代にブームとなった。損傷、修復を繰り返す血管壁に、線溶を過剰作用させると出血する。心筋梗塞急性期の線溶療法では、頭蓋内出血が問題となった。この問題はフィブリン選択性の高いt-PA、さらに理論上フィブリン選択性をもっと向上させて薬剤を使っても解決できなかった。救急車での搬送中に線溶療法をして再開通が起こると、心室細動などの不整脈も起こることがわかって、心臓領域における線溶療法は廃れた。日本のように医療アクセスのよい国では、圧倒的多数の急性心筋梗塞は急性期にカテーテル治療により再灌流を受ける時代となった。　脳領域の再灌流療法の普及は心臓に遅れた。日本ではCTなどが普及していたが、症状では脳梗塞と脳出血の弁別ができないことも理由であった。太い血管に原因があれば、脳梗塞でも急性期カテーテル治療は可能となった。それでも脳領域では、カテーテル治療前に線溶療法をして早期再灌流を重視している現状にある。　今回の論文ではフィブリン選択性が高く、血中半減期の長いtenecteplase使用後の方が初期に開発されたt-PA使用時よりも、カテーテル治療開始時の血行再開通率、神経学的予後ともによいことが示された。心臓では、カテーテル治療前に線溶療法を施行すると予後は悪化する。再灌流までの時間は短縮するが、心筋内出血、線溶亢進に伴う反跳性の血栓性亢進などが原因と想定された。脳と心臓は違うのであろうか？　微小血管障害による心筋梗塞はあるかも知れないが、臨床的に注目されていない。本研究では、カテーテルによる血栓除去術の対象となった大血管の病変は、全体の10％に過ぎなかった。脳梗塞の急性期治療は心筋梗塞急性期治療を後追いしているように見えるが、カテーテル治療の適応範囲がまだ狭い。線溶療法と同時に普及したカテーテル治療により、線溶療法の質の評価が不十分となった心臓と異なり、脳では線溶療法の質の評価が詳細になされるかも知れない。凝固系、血小板とともに血栓性疾患の発症において重要な役割を演じる線溶系の役割が、脳領域の治療の進歩とともに詳細に解明されることを期待したい。

　2010年のCTTによるメタ解析（26試験、17万人）でMore intensiveな治療がLess intensiveな治療よりMACE（全死亡、心血管死、脳梗塞、心筋梗塞、不安定狭心症、および血行再建施行）を減少させたことが報告された。ただ、これらはすべてスタチンを用いた治療でLDL-コレステロール値をターゲットとしたものではないこと、MACEの減少も治療前のLDL-コレステロール値に依存しなかったことから、2013年のACC/AHAのガイドラインに“Fire and Forget”として動脈硬化性血管疾患（ASCVD）にはLDL-コレステロールの値にかかわらず、ストロングスタチン使用が勧められる結果になった。　しかし、CTT解析後にスタチン以外の薬剤、すなわちコレステロール吸収阻害薬であるエゼチミブを用いたIMPROVE-IT、さらにはPCSK9阻害薬を用いたFOURIER試験など、非スタチンによるLDL-コレステロール低下の結果が報告されるようになり、今回新たな34試験27万人の対象でメタ解析の結果が報告された（CTTの解析に用いられた試験がすべて採用されているわけではない）。　その結果、More intensiveな治療がLess intensiveな治療よりアウトカムを改善したことはこれまでの解析と同じであったが、全死亡、心血管死亡において治療前のLDL-コレステロール値が高いほど有意に死亡率低下効果が認められた。心筋梗塞の発症も同様の結果であったが、脳梗塞については治療前の値の差は認められなかった。治療前のLDL-コレステロール値について、CTTによれば値にかかわらず有効であるとされていたが、本メタ解析の結果はLDL-コレステロール値が100mg/dL以上であれば死亡率も低下するということを示している。　近年、IMPROVE-ITもFOURIER試験も心筋梗塞や脳梗塞の発症は有意に低下させるが、死亡率低下効果がないのは、治療前のLDL-コレステロール値が100mg/dLであることが要因であると推論している。　このメタ解析は、LDL-コレステロール値の心血管イベントへ関与を示唆するとともに、“Lower the Better”を示したものである点で納得のいくものである。しかし、4Sが発表された1994年とFOURIERが発表された2017年の20年以上の間に、急性心筋梗塞の死亡率が再灌流療法により減少したこと、心筋梗塞の定義がBiomarkerの導入で死亡には至らない小梗塞まで含まれるようになったことも、LDL-コレステロール減少効果で死亡率に差が出なくなった原因かもしれない。　今後のメタ解析は、アウトカムが同一であるというだけなく、時代による治療の変遷も考慮した解析が必要である。