STOP AF PAS (Sustained Treatment of Paroxysmal Atrial Fibrillation Post-Approval Study）は、薬剤抵抗性の発作性心房細動に対するクライオバルーンの長期的な安全性と有効性を評価した、北米における最初の前向き、多施設共同の試験である。米国・ノースウェスタン大学のBradley P. Knight氏らのグループが、JACC.Clinical Electrophysiology誌2018年12月号オンライン版で発表した。　本試験は、第1世代クライオバルーンが発作性心房細動の治療に承認された際に、米国食品医薬品局（FDA）から求められた試験である。この試験が開始された直後に第2世代のクライオバルーンの販売が開始された。344例の患者、前向き、多施設、フォローアップ期間は3年間　この研究は無作為化を行っていない。344例の患者が、第2世代クライオバルーンを用いた肺静脈隔離の施行へ登録された。手技に関連した安全性と、心房細動、症候性心房粗動および心房頻拍の3年間における再発を評価した。30秒以上持続する心房性不整脈が確認された場合、治療の失敗と判断された。36ヵ月での心房細動の非再発率68.1％、心房性頻脈の非再発率は64.1％　急性期の肺静脈隔離は99.3％（1,341/1,350）で達成された。平均フォローアップ期間は34±7ヵ月。重大な合併症の発生率は5.8％で、そのうち横隔神経障害は3.2％の頻度で生じたが、1例を除き36ヵ月までに回復した。術後36ヵ月において、11.7％の患者が“Pill in the pocket （頓服）”での服用を含む、抗不整脈薬を使用していた。心房細動の発生がなかったのは12ヵ月で81.6％、24ヵ月で73.8％、36ヵ月で68.1％であった。心房細動、症候性心房粗動および心房頻拍のいずれの発生もなかったのは、12ヵ月で79.0％、24ヵ月で70.8％、36ヵ月で64.1％であった。36ヵ月の時点で、80.9％の患者が2度目のアブレーションを受けていなかった。　これまで、36ヵ月時点での第2世代クライオバルーンを用いた発作性心房細動に対する肺静脈隔離の成績は報告が少ない。ベルギー・Pedro Brugada氏らのグループが、70例の患者について第2世代クライオバルーンの38ヵ月でのフォローアップ結果を報告しているが、その報告では71.5％の患者が抗不整脈薬なしで心房細動の再発がなかった1）。今回の発表は、この結果と同等の結果であり、3年後における心房細動の非再発率は65～70％と推測される。ただし、これらの結果は術後のモニターの仕方で大きく変わり、見逃しを考えると、実際の非再発率はこれより低いと考えられる。横隔神経障害は36ヵ月までほぼ改善、合併症発生率は許容できる水準　第2世代クライオバルーンを用いたアブレーションは、発作性心房細動に有効で、36ヵ月時点で64％の患者で心房性不整脈（心房細動、心房粗動、心房頻拍）の再発が認められなかった。この結果をみると、高周波アブレーションや第1世代クライオバルーンを用いたアブレーションに比べて、再発率が著明に改善したというわけではない。　クライオバルーンを用いたアブレーションで、懸念となる横隔神経障害については、第1世代クライオバルーンを用いたFIRE and ICE studyでは退院時の発生率が2.7％であった。今回の第2世代クライオバルーンを用いたSTOP AF PASでは、その発生率が3.2％であったが、36ヵ月の時点で症状が続いていた患者は1例（0.3％）のみであった。脳梗塞は0.3％、心嚢液貯留は0.9％、肺静脈狭窄は0.6％、左房食道瘻、死亡は0％であり、第2世代クライオバルーンを用いたアブレーションの合併症発生率は、許容できる範囲にあると考えられる。■参考1) Takarada K et al, J Interv Card Electrophysiol. 2017 Jun;49:93-100.

　虚血性脳血管障害に対する長期の抗血小板薬2剤併用は、脳卒中を抑制せず大出血リスクを増やすとされている。これは大規模試験MATCH、CHARISMAサブスタディ、SPS3で得られた知見に基づく。　しかし、これらのランダム化試験で検討されたのは、いずれもアスピリンとクロピドグレルの併用だった。ではCSPS 2試験においてアスピリンよりも出血リスクが有意に低かった、シロスタゾールを用いた併用ではどうだろう――。この問いに答えるべく、わが国で行われたのが、ランダム化非盲検試験CSPS.comである。その結果、アスピリン、クロピドグレル単剤に比べ、それらへのシロスタゾール併用は、重篤な出血リスクを増やすことなく、脳梗塞を有意に抑制することが明らかになった。2019年2月6～8日に、米国・ハワイで開催された国際脳卒中会議（ISC）初日のOpening Main Eventにおいて、豊田 一則氏（国立循環器病研究センター病院・副院長）が報告した。アスピリンまたはクロピドグレル単剤服用の脳梗塞再発高リスク例が対象　CSPS.com試験の対象は、非心原性脳梗塞発症から8～180日以内で、アスピリンまたはクロピドグレル単剤を服用していた、脳梗塞再発高リスク例である。「再発高リスク」は、「頭蓋内主幹動脈、あるいは頭蓋外動脈に50％以上の狭窄」または「2つ以上の虚血性イベント危険因子」を有する場合とされた。なお、心不全や狭心症、血小板減少症を認める例などは除外されている。　これらは、アスピリン単剤（81または100mg/日）あるいはクロピドグレル単剤（50または75mg/日）を服用する単剤群と、それらにシロスタゾールを加えた併用群にランダム化され、盲検化されず追跡された。当初は4,000例を登録する予定だったが、アスピリンまたはクロピドグレルへのシロスタゾール併用群の有用性が明らかになったため早期中止となり、「単剤」群：947例と「併用」群：932例の比較となった。　平均年齢は70歳。全例日本人で、女性が約30％を占めた。高血圧合併例が85％近くを占めたが、血圧は「135mmHg強/80mmHg弱」にコントロールされていた。また、5％強に虚血性心疾患の既往を認め、30％弱が喫煙者だった。　再発高リスクの内訳は、頭蓋内主幹動脈狭窄が30％弱、頭蓋外動脈狭窄が15％弱となっていた。シロスタゾール併用群では脳梗塞再発率が有意に低下　19ヵ月（中央値）の追跡期間中、1次評価項目である「脳梗塞再発率」は、アスピリンまたはクロピドグレルへのシロスタゾール併用群で2.2％/年であり、単剤群の4.5％/年よりも有意に低値となった（ハザード比[HR]：0.49、95％信頼区間[CI]：0.31～0.76、ITT解析）。脳梗塞に、症状が24時間継続しなかった一過性脳虚血発作（TIA）を加えても同様で、併用群におけるHRは0.50の有意な低値だった（95％CI：0.33～0.76）。　一方、「脳出血の発生率」は併用群で0.4％、単剤群は0.5％で、リスクに有意差はなかった（HR：0.77、95％CI：0.24～2.42）。　また解析した16のサブグループのいずれにおいても、アスピリンまたはクロピドグレルへのシロスタゾール併用に伴う「脳梗塞再発減少」は一貫していた。　一方、安全性評価項目の1つであるGUSTO基準の「重大・生命を脅かす出血発生率」は、併用群が0.6％/年、単剤群で0.9％/年となり、有意差は認められなかった（HR：0.66、95％CI：0.27～1.60）。頭蓋内出血も同様で、有意差はなかった（併用群：0.6％/年vs.単剤群：0.9％/年、HR：0.66、95％CI：0.27～1.60）。　　「有害事象発現率」は、アスピリンまたはクロピドグレルへのシロスタゾール併用群で有意に高かった（27.4％ vs.23.1％、p＝0.038）。とくに心臓関係の有害事象で、増加が著明だった（8.4％ vs.1.8％。p＜0.001）。　一方「重篤な有害事象」に限れば、発現率は併用群のほうが低かった（9.3％ vs.15.0％、p＜0.001）。大きな差を認めたのは、神経系（4.7％ vs.8.3％、p＝0.002）と消化器系0.2％ vs.1.2％、p＝0.022）である。　なお併用群ではおよそ5分の1が、試験開始半年以内に試験薬服用を中止していた。主な理由は頭痛と頻脈だった。　本試験は、循環器病研究振興財団と大塚製薬株式会社の資金提供を受けて行われた。（医学レポーター／J-CLEAR会員　宇津 貴史（Takashi Utsu））「ISC 2019　速報」ページへのリンクはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

日本血管映像化研究機構の研究が、Journal of the American College of Cardiology誌2018年6月26日号（筆頭執筆者、小松　誠：大阪暁明館病院）」に掲載された1）。300例以上の心血管疾患の診断または疑い患者の80％で、大動脈に動脈硬化性粥腫がびまん性に高密度に散在し、常に無症状の自発的破綻を起こしていることが血流維持型血管内視鏡で観察された。さらに、そのサイズは、従来考えられていたものよりもはるかに小さいものであった。大動脈の粥状硬化とコレステロール・クリスタル実臨床における多数例の大動脈内腔観察の実績から「大動脈にはおびただしい数の粥状硬化病変が認められる。粥状硬化は若年から進行し、自発的破綻を繰り返している」と児玉氏は述べる。また、多くの大動脈粥腫の破綻時に、粥腫のdebrisと共にコレステロールの結晶である「コレステロール・クリスタル」が大量に遊離されていることが、児玉氏らのDual Infusion血流維持型血管内視鏡で確認されている。これらは大動脈を通して、すべての臓器に流れていく。とくに、コレステロール・クリスタルは、末梢動脈にトラッピングを起こし、その結果、虚血性細胞死を引き起こすと考えられる。毛細血管は平均8μm、一方コレステロール・クリスタルは平均50～60μmである。毛細血管でトラッピングされる可能性はきわめて高い。実際に、コレステロール・クリスタルは「動脈血中のみに存在し、静脈血ではほとんど観察されないことから、末梢組織で濾過され、全身臓器中の毛細血管の塞栓子となっている可能性がある。大動脈がこういったごみを流し続ければ、すべての臓器に大きなダメージを引き起こす可能性がある」と児玉氏は言う。この現象は、脳、眼、耳、消化器、腎臓、筋肉、四肢などあらゆる臓器に、時間を経るに従い顕著となり、種々の悪影響を引き起こす。実際に、無症候性脳虚血、脳梗塞を併発した認知症、網膜動脈閉塞による失明、腸間膜閉塞、CKD（慢性腎臓病）、PAD（末梢動脈疾患）といった症例で、大動脈内の粥腫破綻とコレステロール・クリスタルの内視鏡所見が一致することが、児玉氏らの血流維持型血管内視鏡で確認されている。臨床研究によるエビデンス形成多くの所見が確認されているとはいえ、エビデンスを作っていく必要がある。現在、同法人の理事長 平山 篤志氏を中心に、内視鏡所見と臨床経過を突き合わせていくレジストリ研究が始まっている。また、国立循環器病研究センターに保存されている脳梗塞の標本についても再検討が始められ、コレステロール・クリスタルの存在を確認する作業が進められているという。前述のWilliam Osler博士による「人は血管と共に老いる」という言葉に対し、児玉氏は、「いまや“人は大動脈と共に老いる”ではないか」と提言する。今年で13回目となる日本血管映像化研究機構主催のTCIF（Trans Catheter Imaging Forum）が4月26日・27日に大阪で開催される。テーマは上記の「人は大動脈と共に老いる」である。近年、循環器科にとどまらず、脳神経外科、放射線科、眼科などに参加者は拡大しているという。さまざまな未知の病態が、この日本発の技術の進歩と共に解明されていくことを期待する。1）Komatsu S, et al. J Am Coll Cardiol. 2018;71:2893-2902.参考第13回 TCIF 2019関連記事世界初、大動脈プラーク破綻の撮影に成功＜＜前編に戻る

　イブルチニブ（ibrutinib：以下IBR）はブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬である。BTKは非受容体型チロシンキナーゼTecファミリーの1つで、B細胞のアポトーシス制御、B細胞の成熟・分化、活性化、細胞接着や遊走などB細胞の生存に関与し1）、慢性リンパ性白血病（CLL）細胞の細胞表面から核内遺伝子へ増殖シグナルを伝達する。BTK阻害薬はこの増殖シグナルをブロックすることで抗腫瘍効果を発揮する2）。　オハイオ州立大学からの報告（米国、カナダ219施設による共同研究）で、イブルチニブが未治療高齢者CLLに有用であることを従来の化学免疫療法と比較した第III相試験の結果としてNEJM誌に12月1日発表した3）。イブルチニブは2016年、未治療CLLの治療薬として米国FDAが認可したが、わが国では2016年5月、再発・難治性CLLに対する薬剤として薬価収載、その後2018年7月に未治療CLLに対しても保険適用となった。　従来欧米では65歳以上の高齢者CLLの治療として、chlorambucilとオビヌツズマブとの併用療法、あるいはベンダムスチン（B）とリツキシマブ（R）との併用が有用であるとされてきた。一方IBRに関しては治療抵抗性CLLでの有効性（無増悪生存期間PFSの中央値52ヵ月）4）、CLL初期治療で奏効例での2年PFSの割合が89％であったこと5）、初発CLLでchlorambucilとの比較試験での有用性6）が明らかになっているものの、これまでIBR単剤と化学免疫療法との比較はなされていなかった。またIBRにリツキシマブを加えた場合の上乗せ効果も議論となっており7）、今回の比較試験が組まれた。　2013年12月～2016年5月に新たに診断された65歳以上の未治療CLL 547例をB＋R、IBR単独、IBR＋Rの3群にランダムに1：1：1に割り付け、エンドポイントとして無増悪生存期間PFS、全生存期間OSを評価、また血液毒性、非血液毒性につき解析した。PFSはB＋R群のみ中央値38ヵ月に達し、IRB、IBR＋R群は中央値に達せず、2年推定PFSはB＋R群で79％、IBR 87％、IBR＋R 88％で、B＋R群で有意に劣ったものの、IBR単独群とIBR＋R群では有意差を認めなかった。2年OSでは3群間に有意差を認めなかった。Grade3以上の血液毒性はB＋R群で高率であったものの、Grade3以上の非血液毒性はIBRあるいはIBR＋R群で多かった。とくに発熱性好中球減少症、高血圧が有意に高率であった。30日以内の早期死亡もIBRあるいはIBR＋R群で多かった。結論は治療効果の有用性でIBRあるいはIBR＋R群が優っていたが、リツキシマブの上乗せ効果はみられなかったとされた。さらに予後不良因子とされているdel(17p)、del(11q)症例でのサブ解析でも、IBRあるいはIBR＋R群でのPFSの優位性が示された。しかしながら観察期間がまだ短く、治療研究全体の評価のためには長期のフォローが必要と考えられた。　わが国では初発CLLに対してはフルダラビン（F）単独、F＋エンドキサン、B単独、IBR単独療法が保険適用となっている。Rの併用はSLLでは可能である。欧米で通常用いられているchlorambucilはわが国では長らく未承認薬であり、分子標的薬である抗CD20抗体オファツムマブ、抗CD25抗体アレムツズマブも再発・難治例に使用が制限されている。日本におけるいわゆる“drug lag”の問題は解決していくべきだが、わが国では発症頻度が低く高齢者に多いCLLにおいて、いかに手持ちの治療薬を効果的に使っていくか検討すべき課題は多い。　余談だがIBRがマウス虚血脳モデルで、好中球のカスパーゼ-1活性化を媒介するインフラマソームの活性化を阻害することがわかり、虚血性脳梗塞の分子標的治療薬となりうることが示されており8）、BTK阻害薬のターゲットの多様性について注目していきたい。■参考文献1）Maas A, et al. Dev Immunol. 2001;8:171-181.2）Woyach JA, et al. Blood 2014;123:1207-1213.3）Woyach JA, et al. N Engl J Med. 2018;379:2517-2528.4）O'Brien S, et al. Blood 2018;131:1910-1919.5）Barr PM, et al. Haematologica 2018;103:1502-1510.6）Burger JA, et al. N Engl J Med. 2015;373:2425-2437.7）Burger JA, et al. Blood. 2018 Dec 7. [Epub ahead of print]8）Ito M, et al. Nat Commun. 2015;6:7360.

　心房細動は最もメジャーな不整脈の1つであるが、無治療だと塞栓症のリスクが高く、とくに心原性脳梗塞は重症化し死亡率も高い。心房細動を早期に診断し、適切な抗凝固療法を行うことが重要であるが、症状のない心房細動も多く、定期的な通常の心電図検査では検出が困難なこともある。そこで、心房細動のスクリーニングとして長時間の心電図モニタリングが可能なシステムの開発が進んでいる。　mSToPS試験（mHealth Screening to Prevent Strokes trial）は自己装着型の2週間記録可能なパッチ型心電計を使用し、心房細動の新規検出率を検討した。対象は年齢が75歳以上、もしくは高血圧や糖尿病などのリスクを1つ以上持った55歳以上の男性か65歳以上の女性とし、過去に心房性不整脈の既往があれば除外した。被験者の募集はAetnaやMedicareなどの医療保険システムに登録されている対象者に、郵便もしくはeメールで試験参加を勧誘した。オンラインで同意が得られれば試験に登録され、患者データなどはネット経由で得るという、登録が完全にデジタル化された新しい試みと言える。この方法により、通常の治験登録よりも登録時間を短縮でき、コストも抑えられ、普段治験とは疎遠なpopulationにもアプローチでき、よりリアルワールドに近い対象を選出できるという利点がある。　最終的に2,659例（平均年齢72.4歳、38.6％が女性）が選出され、パッチ型心電計を早期に装着する群（先行開始群）と4ヵ月遅らせて装着する群（遅延開始群）に無作為に割付をした。登録後4ヵ月の時点では、先行開始群が遅延開始群と比較し、心房細動の検出率が有意に高かった（3.9％ vs.0.9％、絶対差：3.0％、95％信頼区間：1.8～4.1％）。また、この先行開始群と遅延開始群を合わせた症例の中で合計30分以上パッチ型心電計を使用し、解析ができた1,738例（全体の65.4％）を1年間フォローした。これらとマッチさせたコホート群3,476例と心房細動の検出率を比較しところ、パッチ型心電計使用群の方が、心房細動を多く検出した（6.7/100人年 vs.2.6/100人年、絶対差：4.1、95％信頼区間：3.9～4.2）。そのほか、パッチ型心電計使用群で抗凝固薬開始率、循環器科外来受診率が高かったが、心房細動による救急外来受診や入院率に差はなかった。　本試験の結論として、パッチ型心電計は心房細動発症のハイリスク群において、心房細動の検出に有用である事が示された。このように今後、長時間心電図モニタリングにより早期の心房細動の診断が可能となり、適切な治療が行われれば、脳梗塞や死亡率の減少など、clinical outcomeの改善も期待される。　一方、長時間心電図モニタリングにはまだ課題も残されている。1つは、心電計の装着率の問題である。本試験中にパッチ型心電計を少しも使用しなかった症例が917例、全体の34.5％に及ぶ。また心電計を装着した症例のうち40例がパッチによる皮膚炎を起こし、うち32例が装着中止を余儀なくされている。モニタリング期間は長ければ長いほど、当然心房細動の検出率は上がってくるが、アドヒアランスの問題も念頭に置かなければならない。　また、本試験では、長時間のモニタリングのおかげで、通常の心電図検査では到底捉えることのできなかったであろう短い持続時間の心房細動が多く検出されている。何分以上、もしくは何時間以上持続した心房細動を塞栓症のリスクと考えるかまだ明確な答えはない。　このように長時間心電図モニタリングならではの課題もあるが、その症例の塞栓症のリスク、出血のリスク、年齢、心房細動の持続時間を考慮し、抗凝固療法の適応を決める必要がある。

　軽症脳梗塞や一過性脳虚血発作（TIA）は重症脳梗塞を含む心血管イベントを続発する危険性が大きい。これらの患者では抗血小板療法の有効性が証明されているが、多くのガイドラインではアスピリンの単剤療法を推奨している。中国で行われたCHANCE試験ではクロピドグレルとアスピリンの併用療法がアスピリンの単剤療法より優れていることが示された。また、欧米で行われたPOINT試験でも、この併用療法が単剤療法より脳梗塞再発予防に優れていたが、出血も増加した。本研究では、これら2件の二重盲検比較試験とこれら以前に行われたFASTER試験で同定された1万447例のデータを対象にメタ解析を行った。　発症後24時間以内に開始されたクロピドグレルとアスピリンの併用療法は、アスピリン単剤療法に比べて非致死的脳卒中の再発が有意に少なかった（相対リスク：0.70、95％信頼区間：0.61～0.80）が、中等度から高度の頭蓋外出血も増加傾向を認めた（相対リスク：1.71、95％信頼区間：0.92～3.20）。大多数の脳卒中累積発症曲線の2群間の乖離は10～21日までに生じていた。これらの結果より、抗血小板薬2剤併用療法の効果を最大化し、出血を最小化する継続期間は21日以内であり、最短10日からであるといえそうだ。　ただし、日本人にはCHANCE試験のサブ解析で示されたように、クロピドグレル抵抗性の機能喪失アレルを有する遺伝子多型が欧米人より多く、抗血小板薬の選択肢としてシロスタゾールもあるので、抗血小板薬の最適な組み合わせについてはさらに検討が必要であろう。

「わずかn＝61で有意差が出るとは。信じられなかった」。JCHO東京新宿メディカルセンター 脳神経外科 主任部長 今井 英明氏のこの一言でインタビューは始まった。慢性期の外傷性脳損傷（TBI）患者に対する第II相STEMTRA試験で、骨髄由来の間葉系幹細胞から作成した再生細胞薬であるSB623が、運動機能改善に有意な改善を示した。この試験結果がどのようなことを意味するのか、試験開始時からこの治験に関わる今井氏に聞いた。頭部外傷後遺症の問題解決は世の中の要請わが国の慢性期TBIの状況、問題点はどのようなものでしょうか。わが国の頭部外傷受傷者は年間4万人、その3割は退院時に重度障害を後遺していると推測されます。片麻痺、高次脳機能障害、重症の場合は寝たきりとなりますが、慢性期の治療薬はなく、リハビリによる運動機能改善しか手段がありません。とはいえ、わが国では、リハビリテーションをいつまでも受けられるわけではなく、施設や自宅で無治療のまま過ごしている患者さんも少なくないと考えられます。この治験の開始がマスコミで取り上げられた途端に、脳梗塞などの後遺症で苦しむ全国の患者さんからの問い合わせが引きも切らなくなりました。後遺症に苦しむ患者さんがどれだけ多く、これは世の中の要請であると実感しました。この厳しい状況の試験でポジティブな結果が出たのは脅威STEMTRA試験の概要は？STEMTRA試験は、慢性のTBI患者に対するSB623細胞の効果と安全性を評価するため日米で行われた第II相試験です。世界27施設、そのうち日本では5施設で実施され、最終的には世界で61例が登録されました。試験は二重盲検で、定位脳手術でSB623を投与する実薬群に加え、対照群として偽手術群を設定しているエビデンスレベルの高い試験です。わが国では、当時私が在籍していた東京大学において1例目の手術を実施しました。この試験のプロトコールは非常に厳密です。また、盲検性の維持も非常に厳密で、手術に関わる治療者（脳外科医）と評価者は別人です。つまり、患者だけでなく評価者も割り付けを知らず、評価にバイアスがかからない状況なのです。この試験の結果には、どのような意義があるのでしょうか。この試験では、適格基準の範囲内であるものの、傷害部位や重症度なども多様であり、薬の投与部位も治験担当医の裁量に任されている多様性のある集団です。均一なかつ多数の対象でやっても結果が出ない試験が多い中、このようなばらつきの大きい集団で、かつn数の少ない試験で統計学的に有意な結果はまず出ないだろうと、当初は主張していました。しかし、ご存じのとおり、試験結果は有意にポジティブでした。わずか61のn数で、しかもヘテロな集団で有意差が出たのは、驚くべきことです。この厳しい状況を凌駕するほどのパワーが出たということで、夢のようなことが起きたと考えています。STEMTRA試験の概要運動機能障害を伴う慢性期の外傷性脳損傷患者に対するSB623細胞の効果を評価する日米第II相プラセボ対照二重盲検比較試験。対象：受傷後1年以上経過した運動障害を有する外傷性脳損傷患者。GOS-E（The Extended Glasgow Outcome Scale［拡張グラスゴー転帰尺度］）3～6（中等度～重度障害）など。試験薬：SB623（それぞれ、2.5×106、5.0×106、10.0×106）を定位脳手術で投与対照：偽手術主要有効性評価項目：Fugl-Meyer Motor Scale4群（偽手術群、SB623 2.5×106群、SB623 5.0×106群、SB623 10.0×106群）に１：１：１：１で無作為割り付け。投与部位と刺入経路は治験担当医の裁量で、運動神経経路の損傷部位に最も近い投与部位を選択。主要有効性評価項目結果：24週時点のFugl-Meyer Motor Scaleのベースラインからの改善量は、SB623投与群の8.7点、コントロール群2.4点で、SB623群で統計学的有意に改善。SB623治療群ではFugl-Meyer Motor Scaleが8.7点改善していますが、どの程度のものなのでしょうか。ワンランク改善するという感覚です。たとえば、車いすでの生活がギリギリできる患者さんが、なんとか杖で歩行可能になる。ドラマのような劇的な変化とは言えませんが、自然経過の中では改善は望めない患者さんに対しての結果であり、患者さんにとっては非常に大きな改善だと言えます。どのようなメカニズムでこの改善効果が表れるのでしょうか。運動機能障害があるということは、運動野の細胞体から伸びる軸索の束、錐体路などと言いますが、そこが傷害されていることです。傷害があった軸索を目標にSB623細胞を移植するのですが、切断された軸索がつながるとは考えられません。あくまで推測ですが、非臨床試験の結果などから考えると、移植細胞が新たな構造を作るのではなく、この細胞から栄養因子（サイトカイン）が分泌され、傷ついた細胞を修復し機能を改善することで、電気信号が正確に筋肉に伝達されるようになった可能性があります。患者さんが「希望を持って生きる」が現実にSTEMTRA試験の結果から、TBIに対する細胞治療は実現に近づいたといえますか。SB623は他家移植細胞なので、ストックして必要時にいつでも使えます。他家移植で問題となる免疫応答もほとんどなく、免疫抑制剤を使用する必要がありません。また、安全性も高く、細胞による副作用も認められていません。今回、バイアスがかからない状況での試験でポジティブな結果が出たという事実は誰も否定できないことだと思います。今後、条件付承認を経て、その後リアルワールドで評価される日も遠くはないでしょう。夢のようなことが現実に迫っていると思います。慢性期TBIをはじめ、脳神経分野の細胞治療には、どのような可能性があるでしょうか。慢性期TBIに関しては、今後の解析から、SB623に対して、効果のある人、効果のある投与部位などが明らかになってくると思います。今回は運動機能の改善を評価していますが、それと連動して、知的機能も上がっていくことが考えられ、高次脳機能障害への発展も十分ありえると思います。また、TBIだけでなく、脳梗塞、脳出血への応用も可能だと思います。大脳白質の軸索障害という病態と考えると、これらの疾患の病態生理に違いはありません。今回のSTEMTRA試験の対象は外傷性ですが、外傷による軸索切断よりむしろ、外傷による血腫で圧迫された虚血傷害の患者さんがほとんどでした。今回の治験で、患者さんが“希望を持って生きる”ということが最も重要だということを勉強させていただきました。今回のこの厳密な第II相試験でのポジティブな結果は、現在の医学では現状維持が精一杯という患者さんにとって、明らかに福音となるのでしょう。“希望を持って生きる”ということが、現実味を帯びてきたと言えます。

　高リスク一過性脳虚血発作（TIA）または軽症虚血性脳卒中の発症後24時間以内のクロピドグレル＋アスピリンの抗血小板薬2剤併用療法は、1,000人当たりおよそ20人の脳卒中再発を予防できることが示された。また、2剤併用投与の中断は、21日以内に行い、できれば10日以内に行うのが、最大のベネフィットを享受かつ有害性を最小とできることも示唆されたという。中国・四川大学のQiukui Hao氏らによるシステマティックレビューとメタ解析の結果で、BMJ誌2018年12月18日号で発表された。最新のシステマティックレビューとメタ解析で検討　急性虚血性脳卒中およびTIAに対して、現行ガイドラインでは抗血小板療法が推奨されているが、同時にそれらのガイドラインでは概して単剤療法（最も多いのがアスピリン）が強く推奨されている。研究グループは、無作為化プラセボ対照試験のシステマティックレビューとメタ解析のアップデートを行い、クロピドグレル＋アスピリンの抗血小板薬2剤併用療法の血栓症および出血の再発予防に関する有効性および安全性を、アスピリン単剤療法と比較評価した。　Medline、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、WHO website、PsycINFOおよび灰色文献（grey literature）を、2018年7月4日時点で検索。2人のレビュワーがそれぞれ、事前規定の選択基準に従い適格試験をスクリーニングし、修正版Cochrane risk of bias toolを用いてバイアスリスクを評価した。また、第三者チームメンバーが、すべての最終判断をレビューし、意見の相違点は話し合いにより解決した。試験報告で重要と思われたデータが省略されていた場合は、著者に問い合わせて説明と追加情報の提供を受けた。解析にはReview Manager 5.3を、エビデンスの質の評価にはGRADE法をベースとするMAGICappを用いた。脳卒中再発は治療開始後10日以内、21日以降の投与にベネフィットなし　検索により、3試験（参加者1万447例）が特定された。　症状発症後24時間以内に開始した抗血小板薬2剤併用療法は、アスピリン単剤療法と比較して、非致死的脳卒中の再発が減少し（相対リスク：0.70、95％信頼区間[CI]：0.61～0.80、I2＝0％、絶対リスク減少：1.9％、エビデンスの質は高）、全死因死亡への明らかな影響は認められなかったが（1.27、0.73～2.23、I2＝0％、エビデンスの質は中）、中等度～重度の頭蓋外出血は増大する恐れがあった（1.71、0.92～3.20、I2＝32％、絶対リスク増加：0.2％、エビデンスの質は中）。　脳卒中イベントの発生曲線（incidence curve）の評価から、大半のイベントは無作為化後10日以内に発生しており、その間に両療法間の発生率の乖離が認められるも、21日以降は発生率に変化はなく、あらゆるベネフィットが得られそうもなかった。

　脳梗塞後にはうつを発症しやすく（脳梗塞ではない同等の身体機能障害と比較しても多い）、脳梗塞後うつ（post-stroke depression）と言われるが、リハビリを阻害したり、自傷・自殺の原因となることもある重大な病態である。　これとは別に、脳梗塞後に抗うつ薬を内服すると、その神経保護作用から運動機能の向上がみられるという報告もある。　こういった問題に対して大規模研究で果敢に挑んだのが今回のFOCUS研究である。使用された抗うつ薬はSSRIの1つfluoxetineである。勘の鋭い人はおわかりかもしれないが、fluoxetineは海外における抗うつ薬の乱用や病気喧伝（なんでも病気のせいにして薬を売ろうとすること）の文脈で批判にさらされている現代文明を象徴する薬剤の1つである。商品名はプロザックといい、『Prozac Nation』という本も有名だ。なお、わが国では販売されていない。とはいえ、多く使われるのには理由があり、はっきり言って効果も有害事象も弱いため、このような対照研究で使われるのは合理的だろう。　3,000例以上の対象者を抗うつ薬内服と偽薬の2群に分けて6ヵ月以上みたが、残念ながらmodified Rankin Scaleにて測定した機能においては2群に差はない。　一方で、当たり前と言えば当たり前だが、脳梗塞後うつの発症は少ない。神経作用薬を投与する際に気を付けるべき痙攣や出血などは両群で差がない。さらに投与群では骨折が多いのだが、おそらく活動的になってリハビリに精を出したからかもしれない。SSRIによるふらつきのせいだ、あるいは骨が弱くなるんじゃないか、などという可能性だってゼロではないが、他の神経症状や転倒で差がないとなると、私ならリハビリが進んだためと考えるが…読者諸兄はいかがであろうか。　本論文を素直に読めば「抗うつ薬を内服しても生活機能面での効果はないのだから、予防的抗うつ薬投与は過剰だ」というものだ。一方で「脳梗塞後うつは生活の質に直結する重大な病態であり、予防できるのであれば内服しておけば安心だ」も理論上は残される。おそらく臨床現場では全例投与なんてことはありえないので、脳梗塞後うつの重大さを鑑みると少しでも兆候があれば早めに専門家にコンサルトする、あるいは治療を開始する、という文脈に依存した考え方をするべきだろう。

抗凝固薬の宿命　“出血しない抗凝固薬はない”。もともと抗凝固薬自体に出血をさせる力はないが、一旦出血したら止血するのに時間がかかるために出血が大事をもたらすこととなる。そもそも出血傾向をもたらすことが抗凝固薬の主作用であるので至極自明なことではあるのだが、直接経口抗凝固薬（DOAC）だけでなくビタミンK依存性凝固因子の生合成阻害薬であるワルファリンを含めて、“凝固薬自体が出血を起こさせた”と理解している方がいかに多いことか。　近年、わが国だけでなく欧米においても、心房細動により生成される心内血栓が遊離して塞栓となる心原性脳血栓塞栓症には多大な配慮を行っている。この理由として、この心原性脳血栓塞栓症の発症自体は年間3～4％と低い発症率と推定されてはいるが、脳梗塞の他の病態であるアテローマ性やラクナ梗塞と同程度の頻度があり決して少なくないという点、さらに一旦発症すると非常に大きな血栓塊であることが多いため、2割が急死、4割が要介護4以上という悲惨な病状に追い込まれ、由緒正しい重度の寝たきりとなる危険性があるためである。このことは、わが国だけでなく国際的にも医療費の膨大に頭を悩ませている関係者においても、由々しき疾患であることは間違いない。そこで、抗凝固薬をなるべく多くの心房細動患者に投与し、少しでも寝たきりとなる症例を減らそうということになるが、すべからく前述の消化管出血への適切な対応が問題として浮上してくる。この、抗凝固薬の宿命ともいえる命題に対して、（1）最も上部消化管出血が少ない抗凝固薬はどれか？（2）上部消化管出血をプロトンポンプ阻害薬（PPI）は本当に予防できるのか？ の2点をコホートで検証したのが本論文である。本論文のポイントは？　本論文は、2011年1月1日～2015年9月30日までにおけるメディケア受益者のデータベースを用いた後ろ向きコホート研究である。比較した抗凝固薬は、アピキサバン、ダビガトラン、リバーロキサバン、そしてワルファリンの4剤で、上部消化管出血の頻度を比較し、PPI併用あるいはPPIなしで上部消化管出血の予防効果も比較している。主要評価項目は、上部消化管出血による入院とし、抗凝固療法1万人年当たりの補正後発生率およびリスク差（RD）、発生率比（IRR）を算出。解析対象は、新規に抗凝固薬が処方された171万3,183件、164万3,123例（平均76.4歳、追跡65万1,427人年、女性56.1％、心房細動患者74.9％）。　PPI併用のなかった75万4,389人年で、上部消化管出血の発生は7,119件、補正後発生率115件/1万人年であった。薬剤別では、リバーロキサバン144件/1万人年、アピキサバン73件/1万人年、ダビガトラン120件/1万人年、ワルファリン113件/1万人年であり、上部消化管出血発生率はリバーロキサバンが最も高率、アピキサバンはダビガトラン、ワルファリンよりも有意に低かった。　PPI併用のある26万4,447人年では、上部消化管出血の発生は2,245件、補正後発生率は76件/1万人年であり、PPI併用なしと比較して上部消化管出血による入院を大きく減らした（IRR：0.66）。このことは、抗凝固薬の種類によらず（アピキサバン［IRR：0.66、RD：－24］、ダビガトラン［IRR：0.49、RD：－61.1］、リバーロキサバン［IRR：0.75、RD：－35.5］、ワルファリン［IRR：0.65、RD：－39.3］）、いずれにもPPIは有効であった。本論文の意義と読み方　本論文の結論は、以下の2点である。（1）上部消化管出血による入院率は、リバーロキサバンで最も高く、アピキサバンで最も低い。（2）各抗凝固薬いずれもPPIは有効であり、上部消化管出血による入院率を低減させる。　メディケア受益者のデータベースを用いた後ろ向きコホート研究は、これまでも抗凝固薬に関連した多くの報告をしており、抗凝固薬の特性から到底割り付け困難と思われるワルファリンとの大規模無作為比較試験の結果を補正するリアルワールドの実臨床に則したデータを示してきた。DOAC間ではリバーロキサバンがアピキサバンに比べて明らかに大出血率が高い（HR：1.82）ことは以前にも報告されており1）、同じデータベースに基づくだけに結論が同じとなることは必定、新鮮味がないことは否めない。メディケアは、65歳以上の高齢者と障害者のための米国医療保険であり、国が運営する制度であるが、メディケアを受給できる人は一定の条件を満たす特別な米国人であることを忘れてはならない。あくまでも、保険請求のあった主観的な事後報告のコホート試験である。医師の薬剤選択によるバイアスや他の雑多な患者選択特性をプロペンシティ・スコア・マッチングでそろえて比較した試験であるので、エビデンスレベルとしてはお世辞にも決して高くはない。また何よりも抗凝固薬に対する大規模比較試験では、人種差や医療レベルの違いが副作用としての消化管出血の頻度に大きく影響することもすでに指摘されており、この論文の結果そのものがわが国でも当てはまるとは限らないことを強調したい。PPIの強力な上部消化管出血予防効果には既存の報告からも疑問の余地はないが、果たして万人に必要か否か、どのような患者に必要なのかという命題が依然残ることは致し方ない。最後に　確かに、近年報告される抗凝固薬を比較した大規模試験においては、リバーロキサバンの易出血性を結論付けている報告が多く、ある意味人種差を超越している。このことから、ある程度リバーロキサバンの持つ薬剤特性を捉えている可能性はあるが、DOAC相互を直接比較した無作為比較試験はいまだないことから、今なお断言できない。この命題から答えを導き出すには、わが国での製薬業界が定めた自主規制という名の行き過ぎたレギュレーションが大きな弊害となっていると憂慮するのは、私だけだろうか。

二百五十二の段　ムンテラは質より量朝早く救急外来をのぞいたときのこと。たまたま高齢女性のめまいが搬入されていました。対応していた研修医に「あっ先生、ちょうど良いところに」と言われて、診察する羽目に。おそらくは良性発作性頭位めまい症だろうと思われましたが、ちょっと典型的ではない部分もあります。脳梗塞や脳出血があるといけないので頭部CTを撮影しようということになりました。ふと扉の隙間から患者さんのご主人がのぞいているのに気がつきました。中島「ご家族にムンテラしておいたら？」研修医「CTが終わってからしようと思っているんですけど」中島「そんなもん、今やった方がええで。ムンテラは質より量や」研修医「そうなんですか？」中島「質より量、量よりも回数や。CTに行く前にもムンテラ、終わってからもムンテラやぞ」研修医のうちの1人がストレッチャーでCTに向かう間、ほかの1人がムンテラを行います。研修医「この方のめまいは眼振がみられなくて。普通の良性発作性頭位めまい症は頭を動かしたらめまいがして眼振もみられて、30秒くらいで眼振がとまるのですが。小脳の出血や梗塞が起こったときにもめまいがみられることがあって」ご主人「はあ…」中島「何をうじゃうじゃ言うとるんや！　そんな説明やったら分からへんやないか」研修医「やっぱり」中島「ご主人、今回のめまいの原因は耳か脳かのどちらかです。もちろん脳のほうが危ないわけです」ご主人「そうなんですか！」中島「多分、耳が原因なので、怖いものじゃないと私は思います。でも、念のためにCTを撮影して、脳のほうは大丈夫だということを確認しておきましょう」ご主人「分かりました。よろしくお願いします」研修医「なるほど。そう説明すると分かりやすいですね」中島「さっき、『ムンテラは質より量や』と言ったけど、質も大切みたいやな、先生の場合は」研修医「すみません」どんな検査でも、「何か所見が出るに違いない」と思ってやるのか、「正常であることを確認するためにやっておこう」と思ってやるのか、事前に区別しておくことが大切ですね。今回は、正常であることを確認するために頭部CTを行ったわけです。そして何よりも、若い先生方には簡単で分かりやすいムンテラを心掛けていただきたく思います。最後に1句ムンテラは　簡潔明瞭　何回も

　発症4.5時間までのrt-PA投与、主幹動脈閉塞に対する16時間までの血栓回収療法。2017年の脳卒中診療ガイドライン改訂で、６時間以内の血栓回収療法がグレードAの推奨となり、急性期脳梗塞治療の現場は変革を迫られているが、全国各地で診療体制が十分に整っているとはいえないのが現状だ。　そんな中、全国でも際立って多い血栓回収療法治療数を誇る県は四国にある。高知県だ。「脳卒中スクランブル」体制構築、禁忌例以外は全例rt-PA　日本では2016年の人口 10 万人当たりの血栓回収療法の治療件数は全国平均で6.06件と報告されている1）。しかし、海外文献では血栓回収療法は20件/10万人/年まで増えるだろう、との試算もあり、確実に治療できる体制を整えることが急務。また、治療件数の地域格差も問題視されている。　その中で高知県の取り組みは全国的に注目されている。人口10万人当たりの専門医数はさほど多いわけではないが、高知県の人口10万人当たりの同治療件数は非常に多い。つまり治療件数の増加に、同県の診療体制そのものが大きく影響していることが容易に想像できよう。　こうした高知の急性期脳梗塞治療の中心にあるのが高知医療センター。高知にはrt-PA投与および血栓回収療法を実施できる病院は５ヵ所しかなく、同医療センター脳神経外科診療科長の太田 剛史氏が主導し、2015年1月にスタートした「脳卒中スクランブル」が“躍進”の原動力になっている2）。　「脳卒中スクランブル」とは、救急隊が現場でその患者に脳卒中の疑いがあると判断した場合、「脳卒中スクランブル」を宣言し、病院側が一斉に体制を整えるもの。いわば、救急隊と院内各部の間で合意した取り決めだ。　具体的には、救急隊から連絡を受けた救急担当医は、「脳卒中スクランブル」がかかると、すぐに脳神経外科医に連絡。担当看護師、放射線技師にもただちに情報を共有し、当該脳卒中疑い患者への対応を病院を挙げて最優先する。CT撮影、検査などを迅速に行い、1分1秒を争うrt-PA投与、血栓回収療法までの時間を可能な限り圧縮するための措置だ。　救急隊に対しても当然そうした病院側の体制を事前に説明。「脳卒中疑い」の判断をしやすくするために、チェックすべき症状などを示した搬送前に確認すべき事項を記したカードを作成し、配布して啓発した。　たった、それだけのこと？と思われるかもしれないが、「このような体制が全県規模でしっかり取れている地域はまだまだ少ないようだ」と太田氏は言う。　さらに、rt-PA投与では、禁忌以外は基本的には全例投与という独自の適応基準を採用した。「日本では、rt-PA投与の適応が厳しく考えられすぎているように思う。2013年の報告だが、当時の基準の発症3時間以内に搬送された症例でも、16％にしかrt-PAが投与されていない。しかし、海外ではすでに積極的投与が推奨されているし、自験例で検証した結果、慎重投与例に投与してリスクがとくに高まることはなかった3）」（太田氏）。　「脳卒中スクランブル」導入前後で、rt-PAを投与した患者は飛躍的に伸びた。導入前2年半では、4.5時間以内に搬送された患者の32％だったのに対し、導入後の同期間では86％に達した。救急隊の協力などで4.5時間以内の搬送数そのものも35％から41％に向上した。独自ルールで血栓回収療法を迅速実施、転帰も飛躍的に向上　血栓回収療法も「脳卒中スクランブル」導入とほぼ同時に積極的に取り組み始めた。「それ以前は血栓回収療法の有効性を示すエビデンスがなかったが、ちょうど2015年2月に米国ナッシュビルで開催された国際脳卒中学会で立て続けに有効性を示す4つのRCT（MR CLEAN、ESCAPE、EXTEND-IA、SWIFT PRIME）が発表され、よいタイミングだった」と太田氏。　rt-PA静注療法、血栓回収療法は数分単位の遅れが転帰に大きく影響するため、施行までの時間を一刻でも短縮するために、rt-PA投与の判断ではMRIではなくCTを使用、血栓回収療法の開始までの時間もできるだけ短くなるよう、さまざまな工夫を実臨床で取り入れている。それらの結果、件数は、年間20件前後から50件へと劇的に伸び、冒頭で述べたように全国的にもトップクラスといえる病院となった。　もちろんrt-PA投与、血栓回収療法の実施件数が増えても、転帰が改善していなければ意味がない。これに関しても、きわめて良好な結果が出ている。　2012年9月から2014年12月の脳卒中スクランブル導入前と2015年1月から2017年4月の導入後の治療成績を比較したところ、退院時のmRS（modified Rankin Scale）が0または１の患者は36％から59％に増加。出血などの副作用も増えておらず、死亡率も7.0％から5.7％に、わずかだが有意に減少した。「虚血性脳卒中の6割が社会復帰できているというのは、かなり喜ばしいことだと思う」と太田氏は笑顔で語る。　高知医療センターの脳神経外科は7人全員が脳神経外科専門医であり、脳血管内治療専門医は指導医である太田氏のほかに3人。地域によって状況が違うことを考慮しても、急性期脳梗塞診療に関しては、理想に近い高いパフォーマンスを示しているといえそうだ。■参考1）Ohta T, et al.J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018;27:1844-1851. 2）https://www.jstage.jst.go.jp/article/nkc/advpub/0/advpub_oa.2018-0003/_article/-char/ja/3）https://www.jstage.jst.go.jp/article/nkc/advpub/0/advpub_oa.2018-0005/_article/-char/ja/

　急性期脳梗塞に対する血行再建治療では、若年で再開通までの時間が短いほど転帰がよく、とりわけ70歳未満ならば180分未満で再開通できれば、9割で良好な転帰が得られる。大阪大学医学部附属病院の藤堂 謙一氏らは、こうした結果をRESCUE Japan Registry2のデータを用いた解析で明らかにした。2018年11月22日～24日、仙台で開催された日本脳神経血管内治療学会で発表した。　解析は、2014年10月から2017年1月に46施設で登録された急性脳主幹動脈閉塞2,399例のうち、緊急血行再建治療を実施しTICI（Thrombolysis In Cerebral Infarction）スコア2b以上の有効再開通を獲得した1,094例を対象に行われた。70歳未満、70歳以上80歳未満、80歳以上の各年齢層において、最終確認から再開通までの時間カテゴリごと（180分未満、180分以上240分未満、240分以上）の転帰を比較。3ヵ月後のmRS （Modified Rankin Scale）2以下を転帰良好とし、性別、発症前mRSスコア、NIHSSスコア、ASPECTS（またはDWI-ASPECTS、pc-ASPECTS）、心房細動の有無、搬入時血圧・血糖値で調整し、転帰良好に対する再開通遅延（1カテゴリ遅延）のオッズ比を算出した。　各年齢層における最終確認－再開通時間180分未満／180分以上240分未満／240分以上の転帰良好の頻度は、70歳未満では90％／68％／55％（p＜0.01）、70歳以上80歳未満では65％／48％／39％（p＜0.01）、80歳以上では41％／34％／25％（p＜0.05）。いずれの年齢層も再開通までの時間が短いほど、転帰は有意に良好だった。遅延による転帰良好の減少幅は、若い年齢層ほど大きい傾向であったが、有意ではなかった（交互作用のp＝0.11）。　また、最終確認－再開通遅延（1カテゴリ遅延）のオッズ比は、70歳未満0.35（0.23～0.53）、70歳以上80歳未満0.48（0.34～0.67）、80歳以上0.68（0.49～0.94）だった。　「いずれの年齢層でも再開通時間短縮による転帰改善を確認できた。若年層は短時間で再開通できれば、高率で良好な転帰を獲得できるが、遅延するほど、転帰良好の割合の減少幅が大きくなり、時間短縮の重みがより大きいといえる」と藤堂氏は話している。

心房細動（AF）が塞栓性脳梗塞の原因であることは広く知られている（最近は国家試験でもよくこの内容が出題される）。そして、脳梗塞ハイリスク患者（CHADSスコア 2点以上など）に抗凝固療法を行うと、その発症を60～70％（！）カットできることも知られている。このことを踏まえて、心房細動を早期に見つけようという動きが世界的に盛んになっている。従来からの心筋梗塞や脳梗塞の予防というと、血圧を下げる、コレステロールを下げる、運動する、などという項目が並ぶことが多かった。が、汎用性は高いものの、これらの内容でカットできるイベント発症リスクは10～20％程度であり、この数値と比べるとハイリスクAF症例に対する抗凝固療法の強さは際立つ。今回の研究では、そのAFの早期検出を行うべく、ウエアラブル心電図（ECG）パッチの配布を行い、その検証を行った。試験のデザインは、ランダム化による即時モニタリング群（試験登録後即時に開始）とdelayedモニタリング群（4ヵ月遅れて開始）の比較である。その結果であるが、・新規AFの4ヵ月発見率は、即時モニタリング群3.9％、delayedモニタリング群0.9％であった。・そしてその後、パッチによる心電図モニタリングは、新規の抗凝固薬の開始（5.7 vs.3.7例/100人年）や循環器科の外来受診（33.5 vs.26.0例/100人年）に結びついた。注目すべきはこの研究の対象となった方々であるが、Inclusion Criteriaには・75歳以上、あるいは55歳以上（女性は65歳）で1つ以上のリスク因子がある方とされており、明らかにCHADS-VAScスコア2点以上というところを意識している。今後もこうしたウエアラブルデバイスの進展を踏まえ、「誰をより積極的にみていくか」ということが重要な課題になると思っているが、やみくもにスクリーニングを進めるのではなく、　そのモニタリングの結果を踏まえて治療方針が変わるというところを意識する必要があるものと考えられる（この研究でもしもCHADS-VASc 1点以下の人を対象としたとして、仮に無症候のAFが見つかってもなにもすることがない）。

第4回　糖尿病患者の認知症、予防と対応はQ1 糖尿病における認知機能障害のスクリーニング法、どう使い分けたらいいですか？糖尿病は認知症や軽度認知機能障害（MCI）をきたしやすい疾患です。アルツハイマー病は約1.5倍、血管性認知症は約2.5倍起こりやすいとされています1)。糖尿病患者における認知症の発症には、高血糖によるMCI、微小血管障害、脳梗塞の合併、アルツハイマー病の素因などの複数の因子が関連しているとされています。また、MCIを呈することで、記憶力、実行機能、注意・集中力、情報処理能力などの領域が軽度から中等度に障害されます。この中で、記憶力障害や実行機能障害は糖尿病におけるセルフケア（服薬やインスリン注射など）の障害につながります。実行機能は物事の目標を設定し、順序立てて誤りなく遂行する能力です。実行機能の障害によって、買い物、食事の準備、金銭管理など手段的ADLが低下します。手段的ADLが低下し、セルフケアが障害されると、血糖コントロールが悪化して、さらに実行機能障害が起こるという悪循環に陥りやすくなるのです。この実行機能障害は前頭前野の障害が原因とされており、種々の検査がありますが、時計描画試験、言語流暢性試験が簡単に行える検査です。糖尿病における認知機能障害のスクリーニング検査を表に示します（詳細は、日本老年医学会の高齢者診療におけるお役立ちツールを参照）。画像を拡大するまず、一般的にはMMSEや改訂長谷川式知能検査のいずれかを行います。それらが高得点でも認知機能障害が疑われる場合には、時計描画などが含まれているMini-Cog試験、MoCAなどを行うことをお勧めします。Mini-Cog試験は３つの単語を覚えた後に、丸の中に時計の文字盤と10時10分の秒針を書いて、最初に覚えた３つの単語を思い出すという簡単な試験です。時計が書けて2点、思い出すことができた単語の個数を点数として合計点を出します。5点満点中2点以下は認知症疑いとされます。MoCAはMCIかどうかをスクリーニングするのに有用な検査であり、時計描画試験などの種々の検査が含まれていますが、複雑な検査なので臨床心理士などが行う場合が多いと思います。MoCAはMMSEよりも糖尿病における認知機能障害を見出すことに有用であると報告されています2)。上記のMMSEなどの神経心理検査は非日常的なタスクを患者さんに行ってもらうので、メディカルスタッフや介護職が行うには抵抗が大きいように思います。そこで、メディカルスタッフなどが簡単な質問票によって認知機能を評価できるものに、DASC-21とDASC-8があります。DASC-21は地域包括ケアシステムのための認知症アセスメントシートであり、記憶、見当識、判断力（季節に合った服を着る）、手段的ADL（買い物、交通機関を使っての外出、金銭管理、服薬管理など）、基本的ADL（トイレ、食事、移動、入浴など）をみる21項目の質問からなります（「DASC」ホームページを参照）。各質問を4段階の１～4点で評価し、合計点を出して31点以上が認知症疑いとなります。31点以上でかつ場所の見当識、判断力、基本的ADLの質問のいずれかが3点以上の場合は中等度以上の認知症疑いになります。DASC-8は日本老年医学会が11月に公開したDASC-21の短縮版であり、記憶、時間見当識、手段的ADL3問（買い物、交通機関を使っての外出、金銭管理）、基本的ADL3問（トイレ、食事、移動）の8問を同様に4段階に評価し、合計点を出します。DASC-8は認知機能だけでなく、手段的ADL、基本的ADLといった生活機能が評価できるので認知・生活機能評価票とも呼ばれます。Q2 糖尿病患者の認知症予防または進行防止のための対策にはどのようなものがありますか？糖尿病における認知症発症の危険因子は高血糖、重症低血糖、CKD、脳血管障害、PAD、身体活動量低下などです。とくに重症低血糖と認知症は双方向の関係があり、悪循環をきたすことがあります3)。したがって、認知機能障害の患者では適切な血糖コントロールと、高血圧などの動脈硬化性疾患の危険因子の治療を行うことが大切です。日本糖尿病学会と日本老年医学会の合同委員会により、認知機能とADLの評価に基づいた高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）が発表されています（図）。SU薬やインスリンなど低血糖のリスクが危惧される薬剤を使用する場合で、中等度以上の認知症合併患者はカテゴリーIIIとなり、HbA1c値の目標は8.5%未満で下限値7.5%となります。また、MCIから軽度認知症の場合はカテゴリーIIとなり、HbA1c値の目標は8.0%未満で下限値7.0%となり、柔軟な目標値を設定します。画像を拡大する治療目標は、年齢、罹病期間、低血糖の危険性、サポート体制などに加え、高齢者では認知機能や基本的ＡＤＬ、手段的ADL、併存疾患なども考慮して個別に設定する。ただし、加齢に伴って重症低血糖の危険性が高くなることに十分注意する。 注1）認知機能や基本的ADL（着衣、移動、入浴、トイレの使用など）、手段的ADL（IADL：買い物、食事の準備、服薬管理、金銭管理など）の評価に関しては、日本老年医学会のホームページを参照する。エンドオブライフの状態では、著しい高血糖を防止し、それに伴う脱水や急性合併症を予防する治療を優先する。注2）高齢者糖尿病においても、合併症予防のための目標は7.0%未満である。ただし、適切な食事療法や運動療法だけで達成可能な場合、または薬物療法の副作用なく達成可能な場合の目標を6.0%未満、治療の強化が難しい場合の目標を8.0%未満とする。下限を設けない。カテゴリーIIIに該当する状態で、多剤併用による有害作用が懸念される場合や、重篤な併存疾患を有し、社会的サポートが乏しい場合などには、8.5%未満を目標とすることも許容される。注3）糖尿病罹病期間も考慮し、合併症発症・進展阻止が優先される場合には、重症低血糖を予防する対策を講じつつ、個々の高齢者ごとに個別の目標や下限を設定してもよい。65歳未満からこれらの薬剤を用いて治療中であり、かつ血糖コントロール状態が図の目標や下限を下回る場合には、基本的に現状を維持するが、重症低血糖に十分注意する。グリニド薬は、種類・使用量・血糖値等を勘案し、重症低血糖が危惧されない薬剤に分類される場合もある。【重要な注意事項】糖尿病治療薬の使用にあたっては、日本老年医学会編「高齢者の安全な薬物療法ガイドライン」を参照すること。薬剤使用時には多剤併用を避け、副作用の出現に十分に注意する。（日本老年医学会・日本糖尿病学会編・著.高齢者糖尿病診療ガイドライン2017,p.46,図1　高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）,南江堂;2017）高齢者をカテゴリーI～IIIに分類するためにはDASC-８またはDASC-21を行うことが有用です。DASC-８では8～10点がカテゴリーI、11～16点がカテゴリーII、17～32点がカテゴリーIIIとなります。DASC-21では21～26点がカテゴリーI、27～38点がカテゴリーII、39点以上がカテゴリーIIIに相当します4)。DASC-8の質問票と使用マニュアルについては、こちらを参照してください。認知症と診断されないMCIの段階、すなわちカテゴリーIIの段階からレジスタンス運動、食事療法、心理サポート、薬物治療の単純化、介護保険など社会資源の確保を行うことが大切です。運動療法を行い、身体活動量を増やすことは認知機能の悪化防止のために重要です。身体機能の低下した高齢糖尿病患者にレジスタンス運動、有酸素運動などを組み合わせて行うと、記憶力や認知機能全般が改善するという報告もあります5)。可能ならば、週2回の介護保険によるデイケアを利用し、運動療法を行うことを勧めます。市町村の運動教室、太極拳、ヨガなど筋力を使う運動もいいでしょう。低栄養は認知症発症のリスクになるので、食事療法においては十分なエネルギー量を確保します。認知機能に影響するビタミンA、ビタミンB群などの緑黄色野菜の摂取不足にならないように注意することが大切です。薬物療法でもMCIの段階から、低血糖の教育を介護者にも行うことが必要です。低血糖のリスクはMCIの段階から高くなるからです（第2回、図3参照）。また、この段階から服薬アドヒアランスが低下することから、服薬の種類や回数の減少、服薬タイミングの統一、一包化などの治療の単純化を行います。薬カレンダーや服薬ボックスの利用も指導するのがいいと思います。カテゴリーIIIで目標下限値を下回った場合は、減量、減薬の可能性を考慮します。介護保険を利用し、デイケアまたはデイサービスを利用することで、孤立を防ぎ、社会とのつながりを広げ、介護者の負担を減らすことが大切です。家族や介護相談専門員と相談し、ヘルパーによる食事介助、訪問看護による服薬やインスリンの管理、または週１回のGLP-1受容体作動薬の注射などの支援の活用を検討していきます。徘徊、興奮などの行動・心理症状（BPSD）があると、糖尿病治療が困難になることが多くなります。BPSDの対策は環境を調整し、その原因となる疼痛、発熱、高血糖、低血糖などを除くことです。またBPSDは患者の何らかの感情に基づいており、叱責などによってBPSDが悪化することも多いので、介護者の理解を促すことも必要となります。抗認知症薬も早期に投与することでBPSDが軽減し、感情の安定や、意欲の向上、会話の増加がみられることがあるので専門医と相談し、使用を考慮しています。メディカルスタッフと協力して、認知症だけでなく、MCIの早期発見を行い、適切な血糖コントロールとともに、運動・食事・薬物療法の対策を立て、社会サポートを確保することが大切です。1）Cheng G, et al. Intern Med J. 2012;42:484-491.2）Alagiakrishnan K, et al. Biomed Res Int. 2013:186-106.3）Mattishent K, Loke YK. Diabetes Obes Metab.2016;18:135-141.4）Toyoshima K, et al. Geriatr Gerontol Int 2018;18:1458-1462.5）Espeland MA, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2017;72:861-866.

　先ごろ改訂された米国糖尿病学会・欧州糖尿病学会ガイドラインにおいてSGLT2阻害薬は、心血管系（CV）疾患既往を有する2型糖尿病（DM）例への第1選択薬の1つとされている。これはEMPA-REG OUTCOME、CANVAS programという2つのランダム化試験に基づく推奨だが、今回、新たなエビデンスが加わった。米国・シカゴで開催された米国心臓協会（AHA）学術集会の10日のLate Breaking Clinical Trialsセッションにて発表された、DECLARE-TIMI 58試験である。SGLT2阻害薬は、CV高リスク2型DM例のCVイベント抑制に関しプラセボに非劣性であり（優越性は認めず）、CV死亡・心不全（HF）入院は有意に抑制した。Stephen D. Wiviott氏（Brigham and Women’s Hospital、米国）が報告した。3分の2近くが1次予防例　DECLARE-TIMI 58試験の対象は、1）虚血性血管疾患を有する（6,974例）、または2）複数のCVリスク因子を有する（1万186例）2型DM例である。クレアチニン・クリアランス「60mL/分/1.73m2未満」例は除外されている。本試験における1次予防例の割合（59％）は、CANVAS Program（34％）に比べ、かなり高い。　平均年齢は64歳、DM罹患期間中央値は11年、平均BMIは32kg/m2だった。併用薬は、82％がメトホルミン、43％がSU剤を服用し、41％でインスリンが用いられていた。CVイベント抑制薬は、レニン・アンジオテンシン系抑制薬が81％、スタチン/エゼチミブが75％、抗血小板薬も61％、β遮断薬が53％で用いられていた。　これら1万7,160例は、SGLT2阻害薬ダパグリフロジン群（8,582例）とプラセボ群（8,578例）にランダム化され、二重盲検法で4.2年間（中央値）追跡された。MACE抑制はプラセボに非劣性が示された　その結果、CV安全性1次評価項目であるMACE（CV死亡・心筋梗塞[MI]・脳梗塞）の発生率は、SGLT2阻害薬群：8.8％、プラセボ群：9.4％（ハザード比[HR]：0.93、95％信頼区間[CI]：0.84～1.03）となり、SGLT2阻害薬による抑制作用は、プラセボに非劣性だった（p＜0.001)。このように、プラセボに比べMACEの有意減少は認められなかったものの、もう1つのCV有効性1次評価項目である「CV死亡・心不全入院」＊リスクは、SGLT2阻害薬群で有意に減少していた（HR：0.83、95％CI：0.73～0.95）。＊試験開始後、MACEリスク中間解析前に追加　有害事象は、服用中止を必要とするものがSGLT2阻害薬群で有意に多かった（8.1％ vs.6.9％、p＝0.01）。なおメタ解析でリスク増加が懸念されていた膀胱がんは（Ptaszynska A, et al. Diabetes Ther. 2015;6:357-75.）、プラセボ群のほうが発症率は有意に高かった（0.5％ vs.0.3％、p＝0.02）。CANVAS programとの併合解析で、1次予防例におけるMACE有意抑制は示されず　SGLT2阻害薬による2型DMのCVイベント抑制作用を検討した大規模ランダム化試験は、このDECLARE-TIMI 58で3報目となる。そこでWiviott氏らは、既報のEMPA-REG OUTCOME、CANVAS programと合わせたメタ解析により、SGLT2阻害薬のMACE抑制作用を検討した。　その結果、CV疾患既往例では、SGLT2阻害薬によりMACEのHRは0.86（95％CI：0.80～0.93）と有意に低下していたものの、リスク因子のみの1次予防例（1万3,672例）では、SGLT2阻害薬によるリスク低下は認められなかった（HR：1.00、95％CI：0.87～1.16）。なお、CV疾患既往の有無による交互作用のp値は「0.05」である。一方、CV死亡・HF入院のHRは、CV疾患既往例で0.76（95％CI：0.69～0.84）、リスク因子のみ例で0.84（95％CI：0.69～1.01）だった（交互作用p値：0.41）。　本試験はAstraZenecaの資金提供を受け行われた（当初はBristol-Myers Squibbも資金提供）。また学会発表と同時にNEJM誌にオンライン掲載された。「速報！AHA2018」ページはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

　心臓には卵円孔foramen ovaleという部位が存在する。いや、「存在していた」と書くべきだろうか？　胎生期にはこの卵円孔が開いており、母体（胎盤）から回ってくる新鮮な血液をそのまま右房から左房へと流し込む役割を果たしている。しかし、胎児が母体の外に出て、最初の自発呼吸を行うや否やダイナミックに血行動態は変化し、左房側から卵円孔はFlap（蓋）をあてられ閉鎖してしまう。　しかし、この卵円孔にあてられた蓋はそれほど強固なものではなく、4人に1人くらいは押せば空く状態が維持されている。それでも普段は左房側の圧が右房側の圧よりも高いので問題ないのだが、たとえば息んだり咳をしたりして胸腔内圧が上がった時など、右房側の圧が一時的に左房側を上回ってパタパタと蓋が開いてしまうことがある。これが卵円孔開存（PFO：patent foramen ovale）と呼ばれる状況である。　このPFOがいま脳梗塞予防のターゲットとして注目を浴びている。右房側を流れている血液は静脈系の血液であり、ゆっくりと流れているので、ときどき下肢から血栓を運んできてしまう。普通はそうした小さな血栓は肺でフィルターされるのだが、PFOがあると（少ない確率ではあるが）血栓が直接動脈系に流れ込んできて脳梗塞などの動脈系の塞栓症を起こすことがあるとされている。　今回の論文では、このPFOを心臓手術のときについでに閉じてしまったらどうだろう、という仮説を後ろ向きに全米の手術データを用いて検証したものであり、非常にpromisingな解析結果が得られている。ただ、デザインが後ろ向きであるので、そのメインメッセージは「現場の医師が適切と考えた症例についてPFOを閉じていくことはよさそうだ」というお墨付き的な範疇に留まる。　昨今の画像技術の進歩によって、周術期の脳梗塞が思いのほか多いことがわかってきている（MRIは本当によく脳梗塞を見つける）。われわれの行ったレジストリ研究でも、冠動脈インターベンションの際に臨床的に重要な脳梗塞合併症が0.3％の症例でみられた（抄録、論文11月現在in press）。そのため、ハイリスク患者に対する積極的な抗凝固療法の施行などがハイリスク患者に関して議論されるようになってきているが、今回の結果を踏まえると、その議題の中にPFOの扱いに関する項目も足していったほうがよさそうである。PFOそのものを経皮的にカテーテルで閉じることも可能となってきており、ますます注目を集めるようになっており、今後の適応に関する議論の展開が注目されている。

　循環器内科医は非心臓手術後に生じた心房細動に関するコンサルトを受けることが多い。心房細動は術後のストレスで生じただけなのか、また、術後ということもあり、抗凝固薬を継続すべきなのかの判断が難しいことが多い。今回は、非心臓手術後に発症した心房細動患者における血栓塞栓症リスクについてデンマークのグループが評価した論文を紹介したい。　非心臓手術後に発症した心房細動に対する長期の血栓塞栓症リスクはよくわかっておらず、脳梗塞の予防に関しての十分なデータがない。コペンハーゲン大学病院のJawad H. Butt氏らは、非心臓手術後に新たに発症・診断された心房細動患者における血栓塞栓症リスクを、非外科手術、非弁膜性心房細動患者と比較した。Journal of American College of Cardiology誌オンライン版2018年10月23日号に掲載の報告。　著者らはデンマークのナショナルレジストリを用いて、1996～2015年の間に非心臓手術後に心房細動を発症したすべての患者を同定した。これらの患者を、年齢、性別、心不全/高血圧/糖尿病/血栓塞栓症、虚血性心疾患の既往、診断年をマッチさせた、外科手術と関連しない非弁膜症性心房細動患者と1対4の割合で比較した。長期の血栓塞栓症リスクについては、多変量Cox回帰モデルを用いて解析された。　非心臓手術を受けた患者のうち、6,048例（0.4%）が術後の入院中に心房細動を発症した。頻度が多かったのは胸部・肺、血管、腹部手術であった。合計3,830例の術後心房細動患者を15,320例の非弁膜症性心房細動患者とマッチさせた。経口抗凝固薬は、退院後30日の時点で24.3%と41.3%の患者でそれぞれ投与されていた（p＜0.001）。血栓塞栓症の長期リスクは両群で同様であった（千人年当たり、31.7イベントと29.9イベント、ハザード比[HR]：0.95、95%信頼区間[CI]：0.85～1.07）。フォローアップ期間中の抗凝固療法は、術後心房細動群（HR：0.52、95%CI：0.40～0.67）と非弁膜症性心房細動群（HR：0.56、95%CI：0.51～0.62）のいずれにおいても血栓塞栓症イベントリスクを同様に低下させていた。　著者らは非心臓手術後新規に診断された心房細動は、非弁膜症性心房細動と同様に血栓塞栓症の長期リスクがあると結論づけている。　術後の心房細動は一過性であり、予後は良いと考えられがちだが、今回の結果から、術後の心房細動に対しても非弁膜症性心房細動と同じようにリスクに応じた抗凝固療法を行う必要があると考えられる。術後のストレスに伴う心房細動か一過性か、そうでないのかを判断するのは非常に難しい問題だといえる。（Oregon Heart and Vascular Institute　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　肥満外科手術を受けた重度肥満の2型糖尿病患者は、肥満外科手術を受けなかった場合と比較し、大血管イベント（冠動脈疾患、脳血管疾患）のリスクが低下したことが、米国・カイザーパーマネンテ北カリフォルニアのDavid P. Fisher氏らによる後ろ向きマッチングコホート研究の結果、明らかとなった。大血管イベントは、2型糖尿病患者の障害および死亡の主たる原因であり、生活習慣の改善を含む内科的治療ではリスクを低下させることができない場合がある。いくつかの観察研究では、肥満外科手術が2型糖尿病患者の合併症を低下させる可能性が示唆されていたが、症例数が少なくBMI値が試験に利用できないこと（非手術群では入手不可のため）が課題であった。JAMA誌2018年10月16日号掲載の報告。重度肥満の2型糖尿病患者、手術vs.通常ケアの大血管イベント発生を比較　研究グループは、米国の4つの統合医療ネットワークにおいて2005～11年の期間に肥満外科手術を受けた19～79歳の重度肥満（BMI≧35）の2型糖尿病患者5,301例（手術群）について、施設・年齢・性別・BMI・HbA1c・インスリン使用歴・糖尿病罹病期間・以前の医療利用をマッチングした対照1万4,934例を非手術群とし、肥満外科手術（ルーワイ胃バイパス術76％、スリーブ状胃切除術17％、調節性胃バンディング術7％）と通常の糖尿病治療を比較した（追跡は2015年9月まで）。　主要評価項目は、大血管疾患（冠動脈疾患［急性心筋梗塞、不安定狭心症、経皮的冠動脈インターベンションまたは冠動脈バイパス術］あるいは脳血管疾患［脳梗塞、脳出血、頸動脈ステント留置術または頸動脈内膜剥離術］の初発）発生までの期間とし、統計解析には多変量調整Cox回帰モデルを使用した。手術で複合大血管イベントと冠動脈疾患の発生が低下、脳血管疾患は有意差なし　手術群と非手術群を合わせた2万235例は、平均年齢（±SD）50±10歳で、女性が手術群76％、非手術群75％、ベースラインの平均BMI（±SD）はそれぞれ44.7±6.9、43.8±6.7であった。　追跡期間終了時において、手術群で106件（脳血管疾患37件、冠動脈疾患78件、追跡期間中央値：4.7年［四分位範囲：3.2～6.2］）、非手術群で596件（脳血管疾患227件、冠動脈疾患398件、追跡期間中央値：4.6年［四分位範囲：3.1～6.1］）の大血管イベントが認められた。　肥満外科手術は、5年時の複合大血管イベント発生率低下と関連しており（手術群2.1％ vs.非手術群4.3％、ハザード比：0.60［95％信頼区間：0.42～0.86］）、冠動脈疾患発生率の低下も同様であった（1.6％ vs.2.8％、0.64［0.42～0.99］）。脳血管疾患発生率は、5年時で両群に有意差はなかった（0.7％ vs.1.7％、0.69［0.38～1.25］）。　結果を踏まえて著者は、「本研究の結果について無作為化臨床試験で検証する必要がある」と提言するとともに、「医療従事者は、重度肥満で2型糖尿病を有する患者の肥満外科手術の意思決定に関与する際は、大血管イベント予防における肥満外科手術の潜在的役割を共有する必要がある」とまとめている。

　本研究は、冠動脈疾患の心不全、洞調律患者に対するリバーロキサバンの効果を検証する二重盲検の多施設ランダム化比較試験である。プラセボ群とリバーロキサバン2.5mgを1日2回投与群の2群に分け、主要アウトカムは全死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合エンドポイントである。なぜ洞調律の冠動脈疾患の心不全例にリバーロキサバンを投与するのか、という疑問をまず持たれると思う。リバーロキサバンは非弁膜症性の心房細動の脳梗塞予防、深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症の予防・治療薬である。本研究の背景には慢性心不全増悪後に心不全の再入院や死亡を起こすことが多く、その原因としてトロンビン関連の経路により惹起された、炎症や内皮機能不全や動脈・静脈血栓症が考えられると記載されている。思い切った仮説を検証しに行ったものである。確かに重症心不全例は心房細動や深部静脈血栓症を合併しやすく、本研究では登録時に心房細動例は除外されたものの、その後に発症した隠れ心房細動例には、若干の効果があるかもしれない。　5,022例の患者がランダム化され、フォローアップの中央値は21.1ヵ月であった。結果は、主要アウトカムの1年あたりの発症率は、リバーロキサバン群で25.0％、プラセボ群で26.2％で、有意差を認めなかった（ハザード比[HR]：0.94、95％信頼区間[CI]：0.84～1.05、p＝0.27）。本研究では冠動脈疾患患者が対象で、93.1％の患者が抗血小板薬を内服し、34.8％の患者は2剤の抗血小板薬を内服していた。当然、出血性の合併症が危惧される。結果、致死的な大出血は両群間で差がなかったが、ISTHによる大出血がリバーロキサバン群でプラセボ群よりも多かった（年間発症率2.04％ vs.1.21％、HR：1.68、95％CI：1.18～2.39、p＝0.003）。また、プロトコールからの脱落率はリバーロキサバン群で年間あたり16.3％、プラセボ群で13.6％。理由の内訳は出血イベントがリバーロキサバン群で多かった。　本研究の結果はある意味予想どおりのnegative studyである。それを研究者が正直に発表すること、そしてnegative studyであっても雑誌がしっかり評価し公表することはきわめて大事である。ただ本研究の仮説、冠動脈疾患で洞調律の慢性心不全に抗凝固療法が有効か、これが検証すべき仮説だったかどうか、皆さんはどう感じられるだろうか。