重症僧帽弁逆流症は、心不全などを引き起こし、死亡とも関連する。しかしながら、開心術による弁の置換や修復の候補とならない患者も存在する。経カテーテルによる僧帽弁修復は、解剖学的に適した患者であれば安全で有効な手段であるが、多くの患者は解剖学的に適さず、修復が難しかったり、不成功や一時的なものであったりする。本研究は経皮・経中隔的僧帽弁置換術の実用性について評価したもので、カナダ・ブリティッシュコロンビア大学のJohn G. Webb氏らがJournal of American College of Cardiology誌2019年3月号に発表した。なお、複数の著者は、今回の研究で用いられた人工弁を提供したEdwards Life Science社からコンサルフィーや研究サポートフィーを受けている。ニチノールドックとバルーンを用いて拡張する心臓弁を用いたシステム　ヒトに対する最初の研究は2017年8月～2018年8月の間に行われた。この新しいシステムは僧帽弁腱索を囲むニチノール（ニッケルチタン合金）ドックと、バルーンを用いて広げられる経カテーテル心臓弁からなる。ドックと経カテーテル心臓弁は一体となって機能し、両者の間に患者の僧帽弁を挟みこむことで僧帽弁逆流をなくす。対象は重症症候性僧帽弁逆流症、一次エンドポイントは手技成功率　主な選択基準は重症、症候性の僧帽弁逆流症で開心術のリスクが高い患者。左室駆出率が30%未満、あるいは術前のスクリーニングで解剖学的に望ましくないと判断された症例は除外された。一次エンドポイントは、僧帽弁学術研究団体（Mitral Valve Academic Research Consortium：MVARC）の基準で定義された、手技終了時における手技成功率。二次エンドポイントは、30日時点での生存率、非発症率そしてデバイスの不具合（僧帽弁逆流のグレード＞１、僧帽弁の圧較差＞6mmHg、左室流出路の圧較差＞20mmHg）であった。10例中9例で僧帽弁の植込みに成功　10例の、さまざまな原因による重症僧帽弁逆流症患者（変性性4例、機能性4例、混合型2例）が治療を受けた。10例中9例（90%）でデバイスが植込まれ、一次エンドポイントにおいて、手技の成功と認められた。植込みが成功した全例において、経食道的エコーで僧帽弁逆流はtrivial（わずか）以下に減少し、平均圧較差は2.3±1.4mmHgであった。心嚢液貯留が１例に認められ、心嚢穿刺が行われため、デバイスの植込みは実施されなかった。平均入院期間は1.5日であり、30日時点で脳梗塞、心筋梗塞、再入院、左室流出路の閉塞、デバイスの移動、塞栓症、開心術への変更はなかった。弁周囲からのリークに伴う逆流が認められた症例が1例あり、閉鎖デバイスを用いてリークの治療を行った。それ以外の全例において、僧帽弁逆流のグレードは≦1となった。死亡例も認められていない。経皮・経中隔的僧帽弁置換術は、開心術のリスクが高い患者に対して施行可能な手技で、安全に行うことができたといえる。　画期的な治療法ではあるが、症例数が10例と少なく、臨床において広く使えるのかについては今後、さらなる評価が必要である。（Oregon Heart and Vascular Institute　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　国際多施設共同無作為化比較試験（Pneumatic Compression for Preventing Venous Thromboembolism trial：PREVENT試験）で、静脈血栓塞栓症（VTE）の薬物予防法を受けている重症患者において、付加的な間欠的空気圧迫法を薬物予防法のみと比較したが、近位下肢深部静脈血栓症の発生は減少しなかった。　急性期脳卒中患者（発症後3日以内、身体機能低下、身辺動作の自立度低下あり）を対象とするCLOTS 3試験（間欠的空気圧迫法によって、3.6％のリスク減少）とは異なる結果となった。CLOTS 3試験では、間欠的空気圧迫法を用いない患者にVTE発生が12.1％という高率であったため、間欠的空気圧迫法の予防効果が検知された。本試験は、両群ともVTE発症率が4％程度と低く、90日後の全死因による死亡が26％と高いため有意差がつかなかった。それだけヘパリンのVTE予防効果が大きいということだ。　CLOTS 3試験で脳出血患者は間欠的空気圧迫法の使用によりVTE患者を約1/3に減少させ、脳梗塞患者以上の予防効果があったということから考えると、本試験では盲検法ができなかったことにより、出血傾向の患者に間欠的空気圧迫法が適応されている患者へのヘパリン使用量が恣意的に減少した可能性もある。　総合的に解釈すると、重症ICU患者にはヘパリンによるVTE予防が第一選択で、間欠的空気圧迫法はヘパリン投与が困難な患者に適応となる。皮膚トラブルの合併がなければヘパリンと間欠的空気圧迫法の併用も可能、ということであろう。CLOTS 3試験CLOTS Trials Collaboration. Effectiveness of intermittent pneumatic compression in reduction of risk of deep vein thrombosis in patients who have had a stroke (CLOTS 3): a multicentre randomised controlled trial Lancet 2013, 382: 516-24.

前回は循環不全・ショックのお話でした。今回の症例は高血圧です。高血圧の患者さんは多くの場合、緊急度は高くありません。しかし、なかには緊急度の高い高血圧も存在します。今回のポイントは「自覚症状があり緊急度の高い高血圧」です。患者さんCの場合◎経過──22週間後、「今日も血圧を測ってみよう」と訪問すると、かかりつけ医が先に到着していて診察を行っていました。訪問看護師もいます。そこには、ベッドに座り込んで苦しそうにしている患者さんがいました。訪問看護師が確認したバイタルサインは表2のとおりです。顔色は蒼白となり冷や汗をかいていて、肩を使って呼吸をしています。少し離れた場所にいても「ゼイゼイ」という呼吸の音が聞こえてきます。「昨日の...晩から...苦しく...ってねぇ...、ハハ...」といつものように強がっていますが、起坐呼吸※の状態で言葉も続きません。「心不全の症状だと思います。」医師は家族にそう説明すると、直ちに救急車を要請しました。※ 起坐呼吸横になる（臥位）と呼吸困難が増悪し、座る（座位）と楽になる状態。観察とバイタルサインよりバイタルサインの異常は「頻呼吸・頻脈・血圧の上昇」です。SpO2が低下していますから、低酸素の状態です。呼吸と循環に異常がありますが、今回は高血圧緊急症について考えたいと思います。高血圧緊急症とは血圧が高度に上昇することによって、身体の重要な臓器（脳・心臓・腎臓・大血管など）に急性の障害が生じている状態を、高血圧緊急症と呼びます。表3のような疾患が該当し、障害の進行を防ぐため、すぐにでも血圧を下げる治療を開始する必要があります。単に血圧が高いだけの高血圧症は通常は無症状ですが、高血圧緊急症では何らかの症状を伴います。比較的多いのは、「急性の臓器障害を伴う重症高血圧」の項にある疾患です。例えば、脳梗塞や脳出血では手足の麻痺やろれつの障害などを来しますし、くも膜下出血では突然の経験したことのないような激しい頭痛が起こります。急性冠症候群では胸が締めつけられるような症状（胸部圧迫感や胸部と呼びます）、急性大動脈解離では激烈な胸部痛や背部痛、急性左心不全では呼吸困難などの症状を来します。このように、本態性高血圧であっても二次性高血圧であっても、「自覚症状を伴うような高血圧」は急を要する場合があり要注意です。逆に、高血圧を見つけたときには、何か自覚症状がないかを確認する必要があります。画像を拡大する◎経過──3仕事を終えて帰宅したあなたは、心不全の症状について調べてみました。むくみ（浮腫）・息切れ・呼吸困難・起坐呼吸などのほか、「夜間発作性呼吸困難」も心不全に見られる症状です。夜間就寝中に突然起こる呼吸困難で、横になっていると下肢の静脈血が心臓に戻りやすくなり、心臓のポンプ機能が衰えていると、全身に血液を送り出す力が弱まっているわけですから、肺に血液がうっ滞することによって、呼吸が苦しくなります。エピローグ退院後、薬を届けに訪問すると、以前のように元気な笑顔で迎えてくれました。「ほら、こんなに元気になったよ」あなたが「少しやせました？」と聞くと、「あれ（顔がふっくらして、体重が増えたこと）は、むくみだったみたいだよ。病院の医者からは、毎日体重を測れって言われたんだ。塩も少なくしろってさ。私は漬け物が好きなんだがねぇ。特に漬け物の中でもね...」などなど、たくさん話をしてくれました。高血圧を見つけたら今回のポイントは「自覚症状があり緊急度の高い高血圧」です。高血圧を見かけたら、何らかの症状がないか確認しましょう。放っておいてはいけない症状があったり、血圧以外のバイタルサインにも異常があったりした時には、医師に連絡しましょう。

第16回：心臓の“しゃっくり”とは何ぞや？正常ならほぼ規則正しい心臓の収縮も、時には乱れます。今回は、単発で生じる不整脈として最も多い「期外収縮」を取り上げ、基本的な用語や心電図の見方についてDr.ヒロがレクチャーします。症例提示71歳、女性。高血圧で加療中。不定期の動悸とめまいの訴えがあるため、ホルター心電図検査が行われた。総心拍数：8.1万/日（35～92/分）、期外収縮：2,900回/日、ポーズ（2秒以上）：440回/日。心房細動・粗動なし。この患者の心電図（拡大波形）を抜粋して以下に示す（図1）。（図1）ホルター心電図画像を拡大する【問題1】AおよびBの心電図に色帯で示した波形の名称を答えよ。解答はこちらA：（心房）期外収縮B：（房室接合部）補充収縮解説はこちら上段Aと下段B、どちらも途中まではP-QRS-Tのリズムがレギュラー（整）に続いていますね。Dr.ヒロは安定したP-QRS-Tの連続を各波形の頭文字をとって“ピクット”と呼んでいます（Pの“ピ”，Qが“クッ”で、Tは“ト”ってこと）。心臓が収縮しているイメージにも良く合ってますでしょ？ でも、安定なはずの“ピクット”がAの6拍目、Bの4拍目でグラついています。ともに、本来予想される心拍の出現タイミングからズレており、多くの人が「期外収縮」の診断を真っ先に思いつくのではないでしょうか？ここでは、それが正しいかどうかを問うています。今回は最も基本的な不整脈として、単発のものを扱いましょう。本問では、珍しくホルター心電図を題材にしています。これまでの12誘導とは違い、不整脈を中心にチェックする心電図なだけで、基本的な読みは変わりません。このように多くのホルター心電図は2段構えの構成で、上段（ch.1：チャンネル1）が12誘導のV5誘導、下段（ch.2）はV1ないしaVF誘導に類した波形を呈します。どちらを見てもいいですが、不整脈の解析に重要なP波が見やすいのはch.2であることが多いので、抜き出して説明しましょう（図2）。（図2）ch.2（NASA誘導）のみ抜粋画像を拡大するP-QRS-Tの“ピクット”の等間隔性を意識してビヨーンと図中にR-R間隔を弧線で表現しました。正常な洞調律が続いた場合、Aの6拍目、Bの4拍目のQRS波が来るべき本来の場所を点線で示しました。そうすると、AとBとで違いに気づきますよね？そう、まずAでは想定よりも“早い”タイミングでQRS波（▼）が出現しており、これが「期外収縮」です。「早期収縮」という別称のほうが意味はとりやすいですが、市民権を得ているのは前者です。英語の教科書でも、premature beat/contraction/systole/complexextrasystoleectopic beatなどの言い方が紹介＊されています。（＊：日本循環器学会編.循環器学用語集、Wagner GS, et al. Marriott Practical Electrocardiography 12th ed. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins;2014.p.314.）この女性の動悸の原因はコレで、1日に約3,000回、Aと同様の（心房）期外収縮が出ていました。Dr.ヒロは“心臓のしゃっくり”とか“心臓がスキップしているみたい”（skipped beatと、ある外国人の患者さんが言っていたっけ）と説明していますが、皆さんなら何と説明しますか？では、もう一方のBは何でしょう…こちらも想定されるタイミングからズレている点はAと同じですが、こちらのQRS波（▼）は“遅ればせ”な感じがします。油断すると、これも「期外収縮」と言ってしまいそうですが、正しくは「補充収縮」と言うんです。英語表現はescape beat。せっかちで落ち着きがない“しゃっくり”のような期外収縮が動悸の原因となる一方、“遅刻”を思わせる負のイメージとは裏腹に、補充収縮はありがたい“安全網”、セーフティ・ネットなんです。これがなければ、心臓はしばらく止まってしまうわけですから…非常にありがたいワケ。実は、Bでは色帯（3拍目）に続く4拍目のビートも本来の洞収縮のタイミングからは遅れています。つまり、これも「補充収縮」なんです。このように2回以上連続で補充収縮が見られる時には、定義上は「補充調律」が見られたという表現が正しいです。勘のいい方は、途中からP波がしばらく出ていないことに気づいたでしょうか（最後の6拍目の直前にようやくP波があります）。よって、この女性のめまいの原因は、洞（結節）機能低下、すなわち「洞不全症候群」ということがわかります。では、期外収縮に関して、もう一問いきましょう。症例提示85歳、男性。慢性腎臓病（CKD）、高尿酸血症で通院中。脳梗塞の既往あり、頸動脈ステント留置術後。起床時の胸部苦悶感、息苦しさを主訴に救急受診した。脈拍75/分、血圧152/79mmHg、酸素飽和度99%、下腿浮腫あり。Hb：7.7g/dL、BUN：47.7mg/dL、CRE：5.31mg/dL、K：5.5mEq/L。心電図（図3）を以下に示す。（図3）救急外来時の心電図画像を拡大する【問題2】心電図（図3）の所見として誤っているものを2つ選べ。1）洞調律2）左軸偏位3）心房細動4）心室期外収縮5）完全左脚ブロック解答はこちら1）、5）解説はこちらいつも通りの“レーサー・チェック”です（第1回）。R-R間隔は不整で心拍数66/分（検脈法：10秒）、洞性P波はどうでしょう？「不整脈」がありそうですが…。1）☓：期外収縮らしきQRS波を除いた部分ではR-R間隔が整に見えます。ただ、それは“まやかし”です。根拠なきサイナス宣言はDr.ヒロ的には大罪です！ “イチニエフの法則”で確認すると、洞性P波はないので自信を持って“非洞調律”と言えます。2）◯：QRS電気軸の定性的評価では、IとaVF（II）誘導でQRS波の向きに着目します（第8回）。I：上向き、aVF（II）：下向きは「左軸偏位」、これでオッケーです。偏位角度は“トントン法Neo”で「-60°」となります。3）◯：「不整脈」かなと思いつつ診断に悩むなら、まずは長めに心電図を記録することから始めて下さい。情報が増えるほうが診断しやすいので、アタリマエのように思えて実はコレが“金言”なんです（笑）。以下に別の時間帯にとった12誘導心電図を示します（図4）。（図4）別の時間帯のII誘導・V1誘導（非同時［連続］記録）画像を拡大するII誘導では判然としませんが、V1誘導の3～4拍目のR-R間隔が空いた部分に、わずかな“さざ波”が見つけられたらアナタの勝ち。これがf波（細動波）ですよね。R-R不整とあわせて「心房細動（AF）」が正解です（第4回）。しかも、f波（細動波）が1mmに満たない場合はとくに「ファイン心房細動」と呼ばれます（fineは微細な、かすかなの意）。4）◯：図3では、2種類のQRS波が確認できます。普通は幅広くいびつなQRS-T波形のほうが（心室）期外収縮です。5）☓：QRS幅がワイドで特徴的なV1波形（rSR'型）、イチエルゴロク（I、aVL、Ⅴ5、V6）の側壁誘導でS波が目立つので（スラーという）、完全「右脚」ブロックであれば○でした。期外収縮のほうは「左脚」ブロックに似た形をしていますが、波形診断は房室伝導したQRS波形で行います。CKD stage5の高齢男性の症例です。胸部症状の原因は、溢水・尿毒症をはじめ、心不全や虚血性心疾患、不整脈など複数が考えられると思います。ほかに高カリウム血症も要注意です。Dr.ヒロの当セミナーでは、心電図を中心に解説しますが、実臨床では病歴、血液検査、胸部X線、心エコーなどの結果とともに総合的に判断して下さいね。ベースがR-R不整の場合にも「期外収縮」は出るんです。問題1のように洞調律だったら、先行R-R間隔よりも早いタイミングであることをもって診断できますが、今回のようにAFの場合はそうはいきません。“派手”な印象のQRS波形があれば、多くはそちらが「心室期外収縮：PVC」でしょう。これは、QRS幅がワイドになるのに加えて、T波もQRS波と向きが反転して大きく目立つ性質があるためです。肢誘導に着目すると、3拍目と5拍目がPVC、胸部誘導なら2拍目と5拍目がそうなりますね。もちろん、以前の（期外収縮が [少] ない）心電図を用意して、今回の波形と比べて房室結節を経由した正規のQRS波を認識し、もしもそれがなければ、少し長めに記録してメイン“じゃない”かつ”派手”な波形が PVCと考えてもOKでしょう。もちろん、まれに例外もあります。最後の最後にちょっとだけややこしい話を…。AFで見られる”派手”でおかしなQRS波形がすべて「期外収縮」、すなわちPVCの”一択”なら話はカンタンですよね？でも、実際には違うんです。もちろん、心房が高頻度で興奮するAFだと「心房期外収縮：PAC」は原理的にありえません。房室結節を過ぎた後、心室に入ってからの電気の進み方が通常と変わってしまう場合に平常とは異なるPVC類似のQRS波形を呈することがあるのです。これは「（心室内）変行伝導」と呼ばれる現象です（聞いたことない、難しいなと感じたら、今回は名前だけでも覚えましょう）。以上のことから考えられる今回の心電図診断をまとめます。心電図診断ファイン心房細動心室期外収縮（頻発性）完全右脚ブロック左軸偏位（左脚前枝ブロック疑い）時計回転このケースは心房では”痙攣”（AF）が続いていて、心室では頻繁に“しゃっくり”（PVC）が起こるややこしい方ということになりました。付随所見も多く、背景に心疾患もありそうな心電図だと思います。今回は、「期外収縮」をテーマに、ごく基本的な話をしました。紛らわしい「補充収縮」や基本調律がAFの場合なども扱いました。良く復習しておきましょうね！Take-home Message1）先行R-R間隔から想定されるタイミングよりも早期に出現するのが「期外収縮」の基本概念2）「補充収縮」を間違って「期外収縮」と言うなかれ3）不整脈の診断に迷ったら、まずは長く記録して判断材料を増やすべし【古都のこと～北野天満宮～】弥生の京都、桜の季節になる前に行っておきたいのは上京区にある北野天満宮です。2月下旬から約1ヵ月間、“見事”の一言に尽きる梅苑が公開されています。曇り空の朝、懐かしい景色の広がる北門から入ると、境内の随所で梅の木が香りを放っており、なかでも本殿前の「飛梅」は見事でした。“学問の神様”でもある菅原道真公が鎮座するこの神社は、受験生や修学旅行生の定番スポット。スマホ片手の制服姿の集団で賑わい始めた頃、桐箱の御守を手に“天神さん”を後にしたのでした。

二百六十三の段　危ないところだった！中島「おっとっとっとっと－。今の患者さん、連れ戻して－！」事件はある日の外来診察中に起こりました。その日に診たのは三叉神経痛の診断で紹介されてきた初老の女性。もちろん、顔が痛いのですが、三叉神経痛としてはあまり典型的ではありません。どこがおかしいかというと、 三叉神経領域すべてが痛い常時痛いカルバマゼピンが効かない 普通の三叉神経痛の場合、３本の枝のうちの１本の領域だけが発作的に痛くなり、多少なりともカルバマゼピンが効くはずです。でも、この方はカルバマゼピンがまったく効いていないのです。ということは器質的疾患か？しかし、前医の頭部CTでも、前々医の頭部MRIでも異常なしと言われたそうだし。どうしたものか…患者「先生、なんだか顎もしびれてきたのよね」中島「顎が？」患者「３日ほど前からかな。だんだんしびれてきて」中島「たいしたことないでしょう」患者「私、脳梗塞かな？　テレビでやっていたから心配なのよ」中島「そんな脳梗塞ないですよ」患者「本当？」中島「そんなに言うんだったらCTを撮影してみましょうか？」患者「ええ」そして撮影後…慎重に脳実質を確認した後で私は言いました。中島「脳梗塞なんかありません」患者「そうか。じゃあ心配いらないのね」中島「そうそう。余計な心配はしないこと」患者「でも、痛いのは痛いのよ」中島「次回に対策を考えましょう」とはいったものの、何となく頭の中に引っかかるものがありました。患者さんが出ていった診察室で再度CTを眺めていると…中島「ぐわっ。で、出たああ」なんと、直径４センチはあろうかという腫瘍が写っていたのです。場所は側頭下窩といわれるところ、頬骨弓の直下にあるスペースです。普通、脳実質に異常がないかどうかを集中して見るので、頭蓋骨の外まで意識がいきません。危なかった。よく気がついた。結局、顔が痛かったのも顎がしびれてきたのも、この腫瘍のせいだったのです。その昔、ほかの病院で三叉神経痛と診断された患者さんが頭蓋底腫瘍だったことがあり、「三叉神経痛を見たら頭蓋底腫瘍を疑え」という格言を自分で作って、どこかの雑誌かブログに書いた記憶があります。なんてこった！危うく自分が警告していた落とし穴に自分がはまるところでした。会計に並んでいた患者さんを診察室に連れ戻し、訳を説明して謝りました。前医にも連絡しておくことといたしましょう。前々医にも知らせておいたほうがいいかな。私を含めて全員が気をつけるべきですからね。読者の皆さんもぜひご用心ください。最後に1句格言は　作った自分が　まず守れ

第6回　頭痛「頭痛」は人類の誕生とともに出現したであろうし、その歴史が続く限り存在する、絶えることのない症状の1つと考えられます。したがって、誰もが経験する痛みの症状でもありますし、医療者側としても理解しやすい症状です。頭痛は、精神的なストレスや緊張が大いに関係しています。ある意味では、精神・心理学的問題を基盤とする現代病の1つでもありますし、この種の頭痛に悩まされている患者さんが増加しております。今回は、この頭痛を取り上げたいと思います。片頭痛などのように頭痛のみを主症状とする痛みと、その一方で脳の重大な病変の1症状として頭痛や脳以外の病気の合併症としての頭痛があります。前者を1次性頭痛、後者を2次性頭痛として分類しています。1次性頭痛1）片頭痛女性に多くみられます。頭痛頻度としては数回/月、持続は数時間～3日間程度です。症状として、最初の頃、多くは拍動性ですが、次第に中等度～重度の非拍動性持続性激痛に変わっていきます。もちろん日常生活にも支障を来します。随伴症状としては視野の一部に欠損が生じ、その欠損部の周囲に光輝く色づいたふち飾り様の像が現れる閃輝暗点などの前兆のほかに、光を異常にまぶしく感じたり、音に過敏になったりします。また、完全な半盲や半身のしびれ感や脱力感、言葉が出にくくなったりします。これらの前兆は15～30分程度持続し、その後に頭痛が片側性にみられます。頭痛発作中には悪心・嘔吐や顔面の発汗、錯乱状態を来すこともあります。誘発因子には、精神的ストレスが最も多く、動作、運動、疲労なども挙げられます。また、遺伝素因が認められております。2）緊張型頭痛女性に多くみられます。頭痛頻度としてはほぼ毎日、持続は30分～7日間程度です。症状としては圧迫感、締め付け感がみられます。頭痛は両側性にみられ、程度としては軽度～中等度ですので、日常生活に支障は少ないようです。誘発因子としては、疲れ目、耳の炎症や蓄膿症などの耳鼻科的疾患が考えられます。そのほかに、噛み合わせ不均衡などによって顎関節に負担がかかり、その負担が側頭部に移行して痛みが生じます。また、頸椎症による頸部の神経刺激のために生じる頸部筋肉の収縮や疲労、姿勢も誘発因子になります。随伴症状としては肩こり、疲労、倦怠感などの不定愁訴なども挙げられます。精神的緊張度が高く、神経質な性格の方は緊張性頭痛を発症しやすいようです。3）群発頭痛1次性頭痛の中では最も少ない頻度です。男性に多くみられます。頭痛の頻度としては、群発期では数週間～数ヵ月にわたって連日発症し、寛解期は数ヵ月～数年程度です。症状としては、就寝後30～60分くらいしてから起こる片側性の激しい頭痛です。「眼の奥が抉り取られるような」とか「灼けるような」などの激しい表現がされています。当然のことですが覚醒してしまいます。頭痛側の顔面の紅潮や発汗、眼球結膜の充血、鼻閉、鼻汁、流涙もみられます。持続時間は、15分～3時間程度ですが、頭痛の程度は重度であり、じっとしていられないと表現されています。もちろん日常生活にもかなり支障を来します。誘発因子には、アルコール、ヒスタミンが挙げられておりますが、寛解期にはアルコールを飲用しても頭痛発作は生じません。また、遺伝素因が5％に認められています。2次性頭痛問題となるのは、生命の危機を伴い緊急処置を要する頭痛です。注意すべきは、くも膜下出血、脳出血、髄膜炎、脳腫瘍、急性緑内障、頭部外傷、脳梗塞などです。十分に慎重な診察が必要です。また、頭部に痛みが生じる疾患としては、帯状疱疹関連痛、側頭動脈炎、三叉神経痛、後頭神経痛、大後頭三叉神経症候群、頸椎疾患、副鼻腔炎、顎関節症、心因性頭痛などが挙げられます。それぞれの疾患に関し鑑別診断が重要です。今回は頭痛についてまとめました。上記の分類のほかに牽引性頭痛（脳腫瘍、頭蓋内血腫、水頭症、低髄圧性頭痛などで重く鈍い痛み）、炎症性頭痛（髄膜炎、くも膜下出血、側頭動脈炎、静脈炎、神経炎など自発痛とともに軽刺激でも痛みを生じるようになるもの）、神経痛性頭痛（大・小後頭神経痛、大耳介神経痛、三叉神経痛などで刺すような激しい痛みですが、発作が治まると無症状のもの）、眼・耳鼻・歯疾患性頭痛（緑内障、眼精疲労、眼炎症、眼出血、血管運動性鼻炎、急性・慢性鼻炎、副鼻腔炎、鼻中隔変形、鼻咽頭炎、咬合不全、齲歯など）、精神的頭痛（抑うつ状態、神経症、ヒステリーなど）もありますが、注意しなければならないことに、頭痛には混合性も多く含まれていることです。それだけに明確に分類できるものではありませんが、それでも興味を持って診療にあたればきっと役に立つと思います。次回は、「上肢の痛み」を取り上げます。1）花岡一雄ほか監修. 痛みマネジメントupdate 日本医師会雑誌. 2014;143:122-123.2）山村秀夫ほか編集. 痛みを診断する. 有斐閣選書;1984.p.40-56.

今回は脈拍と血圧の異常について考えてみます。脈拍と血圧の異常からは循環の異常を察知します。バイタルサインに加え、患者さんを観察することにより循環の異常に気付くことがあるでしょう。循環の異常がある時、患者さんにはどのような変化が起こるのでしょうか。症例を通して考えたいと思います。患者さんBの場合経過──185歳、男性。75歳の時に急性心筋梗塞※1を発症し、当時カテーテル治療を受けました。その時から抗血小板薬を内服しています。81歳の時には、脳梗塞のため2週間入院しました。後遺症は軽く済み、自宅では、つたい歩きで過ごしていましたが、最近は訪問診療を受けていました。本日、薬剤師であるあなたがいつもの薬を届けるため患者さん宅を訪れると、そこにはぐったりとして顔色が真っ青になった患者さんがベッドのうえに横たわっていました。「いつもはもっと元気な方なのに...」とあなたが思っていると、家族（妻）から「今日は朝から特に具合が悪そうなんです。最近は調子が悪くて。いつもの薬はきちんと飲んでいたんですが...」と相談されました。※1 急性心筋梗塞冠動脈の狭窄や閉塞により心筋の血流が減少して起こる心筋壊死。冠動脈の動脈硬化に起因する場合が多い。本症例では、カテーテルを用いて狭窄病変を広げることで、直接的に再開通を図るカテーテル治療を行った。経過──2「顔色が真っ青でぐったりしている。そんなに暑くないのに額に汗もかいている。熱でもあるのかな？」そう思ったあなたは、バイタルサインをチェックしてみることにしました。「まず脈を測ってみよう」と患者さんの手をとると、その手はとても冷たくジットリと湿っていました。「まさか...」と思って額に手をあてたその時、「まさかショック!?」額にあてた手が感じ取ったのは、発熱ではなく、とても冷たい汗でした。ショックとはちまたで言う、びっくりして衝撃を受けることではありません（笑）。医療の場での「ショック」とは、「循環不全によって、重要臓器や細胞へ十分な血液が供給されなくなり、これらの機能異常が出現する臨床症候群」と定義されます。循環（circulation）は救急のABCのうちの「C」ですが、それが臓器の機能異常を来すほど悪くなっている状態です。経過──3「循環」に異常があるかもしれないと思ったあなたは、急いでバイタルサイン〈表1〉を確認してみました。脈は弱く110回/分の頻脈で、血圧も低下していました。「Bさん、大丈夫ですか？」と話しかけると眼を開けますが、すぐに疲れきったように眼を閉じてしまいます。家族（妻）の話では、この1週間ほどみぞおちのあたりの痛みがあり、あまり食事が摂れていなかったそうです。便はゆるく泥状で、真っ黒な状態が続いていました。観察とバイタルサインよりバイタルサインの異常は「頻呼吸・頻脈・血圧の低下・意識レベルの低下」でした。ABCで考えると、気道に異常はなく、呼吸については頻呼吸がありますがSpO2は良好な値ですので低酸素の状態ではなさそうです。頻脈と血圧の低下があり循環の異常があります。さて、循環不全・ショックの診断基準〈表2〉についてお話ししましょう。原因が何であれ、循環不全の状態になると診断基準にあるような徴候が見られます。大きな変化は血圧の低下（大項目）ですが、ショックの初期には身体の代償機転が働いて血圧が低下していない場合があるため、小項目にあるような所見を素早く察知することが重要です。心拍数増加・脈拍微弱血圧が低下すると脈拍は弱くなります。さらに重要臓器に血液を送ろうとするために多くの場合、頻脈となります。爪床毛細血管の refilling 遅延末梢循環不全のため、毛細血管再充満時間が延長します。自分の爪を押してみてください。爪の下にある皮膚がピンク色から白く変化しますね〈写真1〉。3秒以上圧迫してそれを解除するともとのピンク色に戻ります〈写真2〉。圧迫を解除してからもとのピンク色に戻るまでの時間を毛細血管再充満時間（capillary refilling time; CRT）といい、CRTが2秒以上のとき異常である（＝末梢循環不全がある）と判断します。これは救急隊が現場でよく使う手技の1つです。とても役に立つ手技ですが、外気温などの影響を受けやすいので注意が必要です。意識障害または不穏・興奮、乏尿・無尿脳や腎臓への循環不全の結果、意識障害または不穏・興奮、乏尿・無尿の所見がみられます。皮膚蒼白と冷汗、または39℃以上の発熱血圧が低下し、交感神経が過緊張の状態となると、末梢の血管は収縮し冷汗が出ます。これは末梢血管を収縮させて重要臓器の血流を維持しようとする生体反応といえます。また、敗血症性ショックとなると感染症ですから当然高熱となります。診断基準からわかるように、ショックの状態か否かは、バイタルサインと身体の観察により判断できます。

●今回のPoint1）原因不明の意識障害では“痙攣”の可能性を考えよう！2）“痙攣”の始まり方に注目し、てんかんか否かを見極めよう！3）バイタルサイン安定＋乳酸値の上昇をみたら、痙攣の可能性を考えよう！【症例】80歳男性。息子さんが自宅へ戻ると、自室の机とベッドとの間に挟まるようにして倒れているところを発見した。呼び掛けに対して反応が乏しいため救急要請。●搬送時のバイタルサイン意識100/JCS血圧142/88mmHg脈拍90回/分（整）呼吸18回/分SpO295％（RA）体温36.2℃瞳孔3/3mm＋/＋今回は“痙攣”による意識障害に関して考えていきましょう。痙攣というと、目の前でガクガク震えているイメージがあるかもしれませんが、臨床の現場ではそう簡単ではありません。初療に当たる時には、すでに止まっていることが多く、痙攣の目撃がない場合には、とくに診断が難しいのが現状です。そのため、意識障害の原因が「痙攣かも？」と疑うことができるかが、初療の際のポイントとなります。痙攣の原因として、大きく2つ（てんかんor急性症候性発作）があります。ここでは、わが国でも100人に1人程度認める、てんかん（症候性てんかん含む）の患者さんの痙攣をいかにして見抜くかを中心に考えていきましょう。いつ痙攣を疑うのか？皆さんは、いつ意識障害の原因が痙攣と疑うでしょうか？ 今まで述べてきたとおり、意識障害を認める場合には、ABCの安定をまずは目標とし、その後は原則として、低血糖、脳卒中、敗血症を念頭に対応していきます。これらは頻度が高いこと、血糖測定や画像検索で比較的診断が容易なこと、緊急性の高さが故の順番です。痙攣も今まさに起こっている場合には、早期に止めたほうがよいですが、明らかな痙攣を認めない場合には時間的猶予があります。痙攣の鑑別は10's rule（表）の9）で行います1）。●Rule9　疑わなければ診断できない！ AIUEOTIPSを上手に利用せよ！AIUEOTIPSを意識障害の鑑別として上から順に鑑別していくのは、お勧めできません。なぜなら、頻度や緊急度が上から順とは限らないからです。また、患者背景からも原因は大きく異なります。そのため、AIUEOTIPSは鑑別し忘れがないかを確認するために用いるのがよいでしょう（意識障害 その2参照）。見逃しやすい原因の1つが痙攣（AIUEOTIPSの“S”）であり、採血や画像検査で特異的な所見を必ずしも認めるわけではないため、原因が同定できない場合には常に考慮する必要があるのです。「原因不明の意識障害を診たら、痙攣を考える」、これが1つ目のポイントです。画像を拡大する目撃者がいない場合痙攣を疑う病歴や身体所見としては、次の3点を抑えておくとよいでしょう。「（1）舌咬傷、（2）尿失禁、（3）不自然な姿勢で倒れていた」です。絶対的なものではなく、その他に認める所見もありますが、実際に救急外来で有用と考えられるトップ3かと思いますので、頭に入れておくとよいでしょう。（1）舌咬傷てんかんによる痙攣の場合には、20％程度に舌外側の咬傷を認めます。心因性の場合には、舌咬傷を認めたとしても先端のことが多いと報告されています2）。（2）尿失禁心因性や失神でも認めるため絶対的なものではありませんが、尿失禁を認める患者を診たら、「痙攣かも？」と思う癖を持っておくと、鑑別し忘れを防げるでしょう3）。（3）不自然な姿勢で倒れていたてんかん、とくに高齢者のてんかんは局在性であるため、痙攣は左右どちらかから始まります。左上肢の痙攣が始まり、その後全般化などが代表的でしょう。意識消失の鑑別として、失神か痙攣かは、鑑別に悩むこともありますが、失神は瞬間的な意識消失発作で姿勢保持筋が消失するため、素直に倒れます。脳血流が低下し、立っていられなくなり倒れるため、崩れ落ちるように横になってしまうわけです。それに対して、痙攣を認めた場合には、左右どちらかに引っ張られるようにして倒れることになるため、素直には倒れないのです。仰向けで倒れているものの、片手だけ背部に回っている、時には肩の後方脱臼を認めることもあります。「なんでこんな姿勢で？ なんでこんなところで？」というような状況で発見された場合には、痙攣の関与を考えましょう。その他、痙攣を認める前に、「あー」と声を出す、口から泡を吹いていたなどは痙攣らしい所見です。そして、時間経過と共に意識状態が改善するようであれば、らしさが増します。目撃者がいる場合患者が倒れる際に目撃した人がいた場合、（1）どのように痙攣が始まったのか、（2）持続時間はどの程度であったか、（3）開眼していたか否かの3点を確認しましょう。（1）痙攣の始まり方この点はきわめて大切です。失神後速やかに脳血流が回復しない場合にも、痙攣を認めることがありますが、その場合には左右差は認めません。これに対して、てんかんの場合には、異常な信号は左右どちらかから発せられるため、上下肢左右どちらかから始まります。「痙攣は右手や左足などから始まりましたか？」と聞いてみましょう。（2）持続時間一般的に痙攣は2分以内、多くは1分以内に止まります。これに対して心因性の場合には2分以上続くことが珍しくありません。（3）開眼か閉眼かてんかんの場合には、痙攣中は開眼しています。閉眼している場合には心因性の可能性が高くなります4,5）。痙攣を示唆する検査所見痙攣の原因検索のためには、採血や頭部CT検査、てんかんの確定診断のためには脳波検査が必須の検査です。ここでは、救急外来など初療時に有用な検査として「乳酸値」を取り上げておきましょう。乳酸値が上昇する原因として、循環不全や腸管虚血の頻度が高いですが、その際は大抵バイタルサインが不安定なことが多いです。それに対して、意識以外のバイタルサインは安定しているにもかかわらず乳酸値が高い場合には、痙攣が起こったことを示唆すると考えるとよいでしょう。原因にかかわらず、乳酸値が高値を認めた場合には、初療によって改善が認められるか（低下したか）を確認しましょう。痙攣が治まっている場合には30分もすれば数値は正常化します。さいごに痙攣の原因はてんかんとは限りません。脳卒中に代表される急性症候性発作、アルコールやベンゾジアゼピン系などによる離脱、ギンナン摂取なんてこともあります。痙攣を認めたからといって、「てんかんでしょ」と安易に考えずに、きちんと原因検索を忘れないようにしましょう。ここでは詳細を割愛しますが、てんかんを適切に疑うためのポイントは理解しておいてください。本症例では、病歴や経過から痙攣の関与が考えられ、画像診断では陳旧性の脳梗塞所見を認めたことから、症候性てんかん後のpostictal stateであったと判断し対応、その後脳波など精査していく方針としました。次回は「原因が1つとは限らない！ 確定診断するまでは安心するな！」を解説します。1）坂本壮. 救急外来 ただいま診断中！. 中外医学社;2015.2）Brigo F, et al. Epilepsy Behav. 2012;25:251-255.3）Brigo F, et al. Seizure. 2013;22:85-90.4）日本てんかん学会ガイドライン作成委員会. 心因性非てんかん性発作に関する診断・治療ガイドライン.てんかん研究. 2009;26:478-482.5）Chung SS, et al. Neurology. 2006;66:1730-1731.

今回は呼吸の異常について取り上げたいと思います。前回お話しした救急のABCを覚えていますか？「気道（Airway）」「呼吸（Breathing）」「循環（Circulation）」でしたね。呼吸の異常に関係するAとBは、バイタルサインでいうと呼吸数です。患者さんを観察し、バイタルサインを評価することによって、気道・呼吸・循環の状態を考え、急を要するか否かを考えてみましょう。患者さんAの場合◎経過──186歳、男性。脳梗塞の既往があります。意思疎通をとることはできますが、左半身の不完全麻痺があり、ベッド上で過ごすことがほとんどです。全介助によって車いすに移乗できます。食事は、お粥と細かくきざんだ軟らかいおかずを何とか自分で食べることができますが、1か月ほど前から介助を必要とすることが多くなってきました。本日、定期の訪問日だったため、薬剤師であるあなたが患者さん宅を訪れると、「ハァハァ」と呼吸が速く、息苦しそうにしていることに気が付きました。家族（妻）から、「調子が悪そうなんですけど、お医者さんに行った方がよいでしょうか...」と相談されました。呼吸の調節さて、呼吸が速いことに気がついたあなたは、呼吸数が増加する原因を考えました。頻呼吸となる原因はいくつかあります。原因1●血液中の酸素濃度が低下、または二酸化炭素濃度が上昇したとき空気の通る気道に異常（気道異物や急性喉頭蓋炎※1など）を来したり、肺に異常（肺炎や心不全など）があると、酸素が取り込めなくなったり二酸化炭素を排出できなくなったりします。血液中の酸素濃度が低下すると、頸動脈や大動脈にある末梢化学受容器（頸動脈小体、大動脈小体）〈図1〉が刺激されます。一方、二酸化炭素濃度が上昇した時は、脳幹（延髄）にある中枢化学受容器が刺激されます。どちらも、頻呼吸となったり1回の呼吸が大きくなったりします。また、呼吸をしようとしても神経や筋の疾患（ギランバレー症候群※2や重症筋無力症、頸髄損傷など）のために、十分に胸が動かない状態でも同様です。原因2●代謝性アシドーシス腎不全などにより血液が酸性に傾いた状態を代謝性アシドーシスと言います。呼吸をすることによって、酸性の状態から正常のpHに戻そうとします。糖尿病性ケトアシドーシス※3が有名です。原因3●過換気症候群※4、ヒステリーなど精神的な問題でも呼吸が速くなります。※1 急性喉頭蓋炎細菌感染により喉頭蓋に炎症を起こす疾患。初発症状は発熱や喉の痛みだが、喉頭蓋が腫れるため気道狭窄を起こし、喘鳴や呼吸困難が現れることがある。※2 ギランバレー症候群筋肉を動かす運動神経の障害のため、手足に力が入らなくなる疾患。重症の場合には中枢神経障害性の呼吸不全が現れる。※3 糖尿病性ケトアシドーシス1型糖尿病患者ではインスリンが欠乏し、細胞は血液中からブドウ糖を取り込むことができない。そのため、脂肪酸からエネルギーを産生する。特にインスリンが絶対的に欠乏した場合（1型糖尿病発症時、インスリンの自己注射を中断した時など）は、脂肪酸代謝が亢進するためケトン体が生合成される。このケトン体により血液が酸性に傾く状態を糖尿病性ケトアシドーシスと呼ぶ。口渇、多尿、悪心・嘔吐、腹痛を引き起こし、脳浮腫、昏睡、死亡に至る場合もある。※4 過換気症候群心理的な原因により過呼吸（深く速い呼吸）となり、血液がアルカリ性に傾く。このため、眩暈、手足のしびれ、時には痙攣や意識障害が現れる。

　現在、米国脳卒中協会ガイドライン、日本高血圧学会ガイドラインはいずれも、tPA静注が考慮される脳梗塞例の急性期血圧が「185/110mmHg」を超える場合、「180/105mmHg未満」への降圧を推奨している。しかしこの推奨はランダム化試験に基づくものではなく、至適降圧目標値は明らかでない。2019年2月6～8日に米国・ハワイで開催された国際脳卒中会議（ISC）では、この点を検討するランダム化試験が報告された。収縮期血圧（SBP）降圧目標を「1時間以内に130～140mmHg」とする早期積極降圧と、ガイドライン推奨の「180mmHg未満」を比較したENCHANTED試験である。その結果、早期積極降圧による「90日後の機能的自立度有意改善」は認められなかった。ただし、本試験の結果をもって「早期積極降圧」の有用性が完全に否定されたわけではないようだ。7日のLate Breaking Clinical Trialsセッションにて、Craig Anderson氏（ニューサウスウェールズ大学、オーストラリア）とTom Robinson氏（レスター大学、英国）が報告した。早期積極降圧群とガイドライン順守降圧群を比較するも、想定した血圧差は得られず　ENCHANTED試験の対象は、tPAの適応があり、脳梗塞発症から4.5時間未満で、SBP「150～185mmHg」だった2,196例である。74％がアジアからの登録だった（中国のみで65％）。平均年齢は67歳、NIHSS中央値はおよそ8。アテローム血栓性が45％弱、小血管病変が約30％を占めた。　これら2,196例は、「1時間以内にSBP：130〜140mmHgまで低下させ、72時間後まで維持」する「早期積極」降圧群（1,072例）と、ガイドラインに従い「SBP＜180mmHg」へ低下する「ガイドライン順守」降圧群（1,108例）にランダム化され、オープンラベルで追跡された。　血圧は、ランダム化時に165mmHgだったSBPが、「早期積極」群で1時間後には146mmHgまでしか下がらなかったものの、24時間後に139mmHgまで低下した。一方「ガイドライン順守」群でも、1時間後には153mmHg、24時間後には144mmHgと、研究者が想定していた以上の降圧が認められた。ランダム化後24時間のSBP平均値は、「早期積極」群：144mmHg、「ガイドライン順守」群：150mmHg（p＜0.0001）とその差は6mmHgしかなかった。1次評価項目では両群間に有意差を認めず　その結果、1次評価項目である「90日後の修正ランキンスケール（mRS）」は、ITT解析、プロトコール順守解析のいずれにおいても、両群間に有意差を認めなかった。年齢、性別、人種、ランダム化時のSBP（166mmHgの上下）やNIHSS、脳梗塞病型などで分けたサブグループ解析でも、この結果は一貫していた。　ただし、頭蓋内出血のリスクは、「早期積極」群（14.8％）で「ガイドライン順守」群（18.7％）に比べ、有意に低くなっていた（オッズ比[OR]：0.75、95％信頼区間[CI]：0.60～0.94）。医師が「重篤な有害事象」と認識した頭蓋内出血も同様である（OR：0.59、95％CI：0.42～0.82）。なお、脳出血のORは0.79（95％CI：0.62～1.00）だった。　出血以外の有害事象は、群間に有意差を認めなかった。また、90日間死亡率は「早期積極」群：9％、「ガイドライン順守」群：8％だった。新たなランダム化試験を計画中　Robinson氏は、本試験の結果から、現行ガイドラインの大幅な変更を必要とするエビデンスは得られなかったと結論する一方、本試験の問題点として、1）両群の血圧差が小さかった、2）血管内治療の施行率が低かった、などを挙げ、至適降圧目標についてはさらなる検討が必要だと述べた。現在、大血管閉塞/血管内治療例のみを対象としたENCHANTED2試験を計画中だという。　本試験は、主としてオーストラリア政府機関と英国慈善団体から資金が提供され、そのほか、ブラジル政府機関、韓国政府機関、ならびにTakedaからも資金提供を受けた。　本研究は報告と同時に、Lancet誌にオンライン公開された。（医学レポーター／J-CLEAR会員　宇津 貴史（Takashi Utsu））「ISC 2019　速報」ページへのリンクはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

　脳卒中後の血圧管理は、PROGRESS研究後付解析から「低いほど再発リスクが減る」との報告がある一方、PRoFESS試験の後付解析は「Jカーブ」の存在を指摘しており、至適降圧目標は明らかでない。　この点を解明すべく欧州では中国と共同でESH-CHL-SHOT試験が行われているが、それに先駆け、2019年2月6～8日に米国・ハワイで開催された国際脳卒中会議（ISC）のLate Breaking Clinical Trialsセッション（７日）において、わが国で行われたRESPECT試験が、北川 一夫氏（東京女子医科大学・教授）によって報告された。　登録症例数が当初計画を大幅に下回ったため、「通常」降圧に比べ、「積極」降圧による有意な脳卒中再発抑制は認められなかったものの、すでに報告されている類似試験とのメタ解析では、「積極」降圧の有用性が示された。通常降圧群と積極降圧群の脳卒中再発率の比較　RESPECT試験の対象は、脳卒中発症後30日～３年が経過し、血圧が「130～180/80～110mmHg」だった1,280例である。降圧薬服用の有無は問わない。当初は5,000例を登録予定だった（中間解析後、2,000例に変更）。　平均年齢は67歳、登録時の血圧平均値は145/84mmHgだった。初発脳卒中の病型は、脳梗塞が85％、脳出血が15％である。スタチン服用率は約35％のみだったが、抗血小板薬は約7割が服用していた。　これら1,280例は「140/90mmHg未満」を降圧目標とする「通常」降圧群（630例）と、「120/80mmHg未満」とする「積極」降圧群（633例）にランダム化され、非盲検下で平均3.9年間追跡された（心筋梗塞既往例、慢性腎臓病例、糖尿病例は「通常」群でも降圧目標は130/80mmHg未満）。　ランダム化１年後までに血圧は、通常群：132.0/77.5mmHg、積極群：123.7/72.8mmHgへ低下した。メタ解析では積極降圧で脳卒中再発率の低下が示される　その結果、1次評価項目である「脳卒中再発」は、通常群の2.26％/年に対し、積極群では1.65％/年と低値になったが、有意差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.49～1.11）。ただし脳出血のみで比較すると、通常群（0.46％/年）に比べ、積極群（0.04％/年）でリスクは有意に低下していた（HR：0.09、95％CI：0.01～0.70）。　重篤な有害事象は、両群間に有意差を認めたものはなかった。　この結果を踏まえ北川氏は、すでに公表されている、脳卒中発症後の通常降圧と積極降圧を比較した３つのランダム化試験（SPS3、PAST-BP、PODCAST）とRESPECTを併せてメタ解析した（4,895例中636例で再発）。すると積極降圧群における、脳卒中再発リスクの有意な低下が認められた（HR：0.78、95％CI：0.64～0.96）。　RESPECT以外の上記３試験では積極降圧群のSBP目標値が「125～130mmHg未満」だったため、エビデンスは脳卒中後の降圧目標として「130/80mmHg未満」を支持していると北川氏は結論した。　本試験の資金は「自己調達」と報告されている（UMIN000002851）。（医学レポーター／J-CLEAR会員　宇津 貴史（Takashi Utsu））「ISC 2019　速報」ページへのリンクはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

ISC（国際脳卒中学会議）が、米国・ハワイにて2月6～8日に開催されました。Late-Breakingの発表を含めた主要トピックスの中から、事前投票で先生方からの人気の高かった上位6演題のハイライト記事をお届けします。ISC 2019注目演題一覧※（掲載予定）の演題は変更となる場合がございます。2月6日発表演題Dual Antiplatelet Therapy Using Cilostazol for Secondary Stroke Prevention in High-risk Patients: The Cilostazol Stroke Prevention Study for Antiplatelet Combination (CSPS.com)高リスク患者における二次性脳卒中予防のためのDAPT：抗血小板薬併用療法のシロスタゾールによる脳卒中予防試験（CSPS.com）について2月7日発表演題Treatment of Carotid Stenosis in Asymptomatic, Non-Octogenarian, Standard Risk Patients with Stenting versus Endarterectomy: A Pooled Analysis of the CREST and ACT I Trials無症候性の標準リスク患者の頸動脈狭窄症治療における治療ステント留置術と動脈内膜摘出術の比較：CRESTおよびACT I試験の統合解析A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control in Patients with a History of Stroke: The Recurrent Stroke Prevention Clinical Outcome (RESPECT) Study脳卒中歴のある患者における集中的血圧コントロールと標準的血圧コントロールの無作為化試験：再発性脳卒中予防臨床転帰（RESPECT）研究Main Results of the Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study (enchanted) of the Early Intensive Blood Pressure Control After thrombolysis急性期脳梗塞例に対する、SBP「＜130-140mmHg」と「＜180mmHg」による、90日後の「死亡・要介助」への影響を比較するRCTThe New Generation Hydrogel Endovascular Aneurysm Treatment Trial (HEAT): Final Results新世代ハイドロゲル血管内動脈瘤治療試験（HEAT）：最終結果MISTIE III Surgical Results: Efficiency of Hemorrhage Removal Determines mRSMISTIE III手術成績：非外傷性頭蓋内出血に対する、低侵襲手術がmRSに与えた影響J-CLEAR(臨床研究適正評価教育機構)とはJ-CLEAR(臨床研究適正評価教育機構)は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

　STOP AF PAS (Sustained Treatment of Paroxysmal Atrial Fibrillation Post-Approval Study）は、薬剤抵抗性の発作性心房細動に対するクライオバルーンの長期的な安全性と有効性を評価した、北米における最初の前向き、多施設共同の試験である。米国・ノースウェスタン大学のBradley P. Knight氏らのグループが、JACC.Clinical Electrophysiology誌2018年12月号オンライン版で発表した。　本試験は、第1世代クライオバルーンが発作性心房細動の治療に承認された際に、米国食品医薬品局（FDA）から求められた試験である。この試験が開始された直後に第2世代のクライオバルーンの販売が開始された。344例の患者、前向き、多施設、フォローアップ期間は3年間　この研究は無作為化を行っていない。344例の患者が、第2世代クライオバルーンを用いた肺静脈隔離の施行へ登録された。手技に関連した安全性と、心房細動、症候性心房粗動および心房頻拍の3年間における再発を評価した。30秒以上持続する心房性不整脈が確認された場合、治療の失敗と判断された。36ヵ月での心房細動の非再発率68.1％、心房性頻脈の非再発率は64.1％　急性期の肺静脈隔離は99.3％（1,341/1,350）で達成された。平均フォローアップ期間は34±7ヵ月。重大な合併症の発生率は5.8％で、そのうち横隔神経障害は3.2％の頻度で生じたが、1例を除き36ヵ月までに回復した。術後36ヵ月において、11.7％の患者が“Pill in the pocket （頓服）”での服用を含む、抗不整脈薬を使用していた。心房細動の発生がなかったのは12ヵ月で81.6％、24ヵ月で73.8％、36ヵ月で68.1％であった。心房細動、症候性心房粗動および心房頻拍のいずれの発生もなかったのは、12ヵ月で79.0％、24ヵ月で70.8％、36ヵ月で64.1％であった。36ヵ月の時点で、80.9％の患者が2度目のアブレーションを受けていなかった。　これまで、36ヵ月時点での第2世代クライオバルーンを用いた発作性心房細動に対する肺静脈隔離の成績は報告が少ない。ベルギー・Pedro Brugada氏らのグループが、70例の患者について第2世代クライオバルーンの38ヵ月でのフォローアップ結果を報告しているが、その報告では71.5％の患者が抗不整脈薬なしで心房細動の再発がなかった1）。今回の発表は、この結果と同等の結果であり、3年後における心房細動の非再発率は65～70％と推測される。ただし、これらの結果は術後のモニターの仕方で大きく変わり、見逃しを考えると、実際の非再発率はこれより低いと考えられる。横隔神経障害は36ヵ月までほぼ改善、合併症発生率は許容できる水準　第2世代クライオバルーンを用いたアブレーションは、発作性心房細動に有効で、36ヵ月時点で64％の患者で心房性不整脈（心房細動、心房粗動、心房頻拍）の再発が認められなかった。この結果をみると、高周波アブレーションや第1世代クライオバルーンを用いたアブレーションに比べて、再発率が著明に改善したというわけではない。　クライオバルーンを用いたアブレーションで、懸念となる横隔神経障害については、第1世代クライオバルーンを用いたFIRE and ICE studyでは退院時の発生率が2.7％であった。今回の第2世代クライオバルーンを用いたSTOP AF PASでは、その発生率が3.2％であったが、36ヵ月の時点で症状が続いていた患者は1例（0.3％）のみであった。脳梗塞は0.3％、心嚢液貯留は0.9％、肺静脈狭窄は0.6％、左房食道瘻、死亡は0％であり、第2世代クライオバルーンを用いたアブレーションの合併症発生率は、許容できる範囲にあると考えられる。■参考1) Takarada K et al, J Interv Card Electrophysiol. 2017 Jun;49:93-100.

　虚血性脳血管障害に対する長期の抗血小板薬2剤併用は、脳卒中を抑制せず大出血リスクを増やすとされている。これは大規模試験MATCH、CHARISMAサブスタディ、SPS3で得られた知見に基づく。　しかし、これらのランダム化試験で検討されたのは、いずれもアスピリンとクロピドグレルの併用だった。ではCSPS 2試験においてアスピリンよりも出血リスクが有意に低かった、シロスタゾールを用いた併用ではどうだろう――。この問いに答えるべく、わが国で行われたのが、ランダム化非盲検試験CSPS.comである。その結果、アスピリン、クロピドグレル単剤に比べ、それらへのシロスタゾール併用は、重篤な出血リスクを増やすことなく、脳梗塞を有意に抑制することが明らかになった。2019年2月6～8日に、米国・ハワイで開催された国際脳卒中会議（ISC）初日のOpening Main Eventにおいて、豊田 一則氏（国立循環器病研究センター病院・副院長）が報告した。アスピリンまたはクロピドグレル単剤服用の脳梗塞再発高リスク例が対象　CSPS.com試験の対象は、非心原性脳梗塞発症から8～180日以内で、アスピリンまたはクロピドグレル単剤を服用していた、脳梗塞再発高リスク例である。「再発高リスク」は、「頭蓋内主幹動脈、あるいは頭蓋外動脈に50％以上の狭窄」または「2つ以上の虚血性イベント危険因子」を有する場合とされた。なお、心不全や狭心症、血小板減少症を認める例などは除外されている。　これらは、アスピリン単剤（81または100mg/日）あるいはクロピドグレル単剤（50または75mg/日）を服用する単剤群と、それらにシロスタゾールを加えた併用群にランダム化され、盲検化されず追跡された。当初は4,000例を登録する予定だったが、アスピリンまたはクロピドグレルへのシロスタゾール併用群の有用性が明らかになったため早期中止となり、「単剤」群：947例と「併用」群：932例の比較となった。　平均年齢は70歳。全例日本人で、女性が約30％を占めた。高血圧合併例が85％近くを占めたが、血圧は「135mmHg強/80mmHg弱」にコントロールされていた。また、5％強に虚血性心疾患の既往を認め、30％弱が喫煙者だった。　再発高リスクの内訳は、頭蓋内主幹動脈狭窄が30％弱、頭蓋外動脈狭窄が15％弱となっていた。シロスタゾール併用群では脳梗塞再発率が有意に低下　19ヵ月（中央値）の追跡期間中、1次評価項目である「脳梗塞再発率」は、アスピリンまたはクロピドグレルへのシロスタゾール併用群で2.2％/年であり、単剤群の4.5％/年よりも有意に低値となった（ハザード比[HR]：0.49、95％信頼区間[CI]：0.31～0.76、ITT解析）。脳梗塞に、症状が24時間継続しなかった一過性脳虚血発作（TIA）を加えても同様で、併用群におけるHRは0.50の有意な低値だった（95％CI：0.33～0.76）。　一方、「脳出血の発生率」は併用群で0.4％、単剤群は0.5％で、リスクに有意差はなかった（HR：0.77、95％CI：0.24～2.42）。　また解析した16のサブグループのいずれにおいても、アスピリンまたはクロピドグレルへのシロスタゾール併用に伴う「脳梗塞再発減少」は一貫していた。　一方、安全性評価項目の1つであるGUSTO基準の「重大・生命を脅かす出血発生率」は、併用群が0.6％/年、単剤群で0.9％/年となり、有意差は認められなかった（HR：0.66、95％CI：0.27～1.60）。頭蓋内出血も同様で、有意差はなかった（併用群：0.6％/年vs.単剤群：0.9％/年、HR：0.66、95％CI：0.27～1.60）。　　「有害事象発現率」は、アスピリンまたはクロピドグレルへのシロスタゾール併用群で有意に高かった（27.4％ vs.23.1％、p＝0.038）。とくに心臓関係の有害事象で、増加が著明だった（8.4％ vs.1.8％。p＜0.001）。　一方「重篤な有害事象」に限れば、発現率は併用群のほうが低かった（9.3％ vs.15.0％、p＜0.001）。大きな差を認めたのは、神経系（4.7％ vs.8.3％、p＝0.002）と消化器系0.2％ vs.1.2％、p＝0.022）である。　なお併用群ではおよそ5分の1が、試験開始半年以内に試験薬服用を中止していた。主な理由は頭痛と頻脈だった。　本試験は、循環器病研究振興財団と大塚製薬株式会社の資金提供を受けて行われた。（医学レポーター／J-CLEAR会員　宇津 貴史（Takashi Utsu））「ISC 2019　速報」ページへのリンクはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

日本血管映像化研究機構の研究が、Journal of the American College of Cardiology誌2018年6月26日号（筆頭執筆者、小松　誠：大阪暁明館病院）」に掲載された1）。300例以上の心血管疾患の診断または疑い患者の80％で、大動脈に動脈硬化性粥腫がびまん性に高密度に散在し、常に無症状の自発的破綻を起こしていることが血流維持型血管内視鏡で観察された。さらに、そのサイズは、従来考えられていたものよりもはるかに小さいものであった。大動脈の粥状硬化とコレステロール・クリスタル実臨床における多数例の大動脈内腔観察の実績から「大動脈にはおびただしい数の粥状硬化病変が認められる。粥状硬化は若年から進行し、自発的破綻を繰り返している」と児玉氏は述べる。また、多くの大動脈粥腫の破綻時に、粥腫のdebrisと共にコレステロールの結晶である「コレステロール・クリスタル」が大量に遊離されていることが、児玉氏らのDual Infusion血流維持型血管内視鏡で確認されている。これらは大動脈を通して、すべての臓器に流れていく。とくに、コレステロール・クリスタルは、末梢動脈にトラッピングを起こし、その結果、虚血性細胞死を引き起こすと考えられる。毛細血管は平均8μm、一方コレステロール・クリスタルは平均50～60μmである。毛細血管でトラッピングされる可能性はきわめて高い。実際に、コレステロール・クリスタルは「動脈血中のみに存在し、静脈血ではほとんど観察されないことから、末梢組織で濾過され、全身臓器中の毛細血管の塞栓子となっている可能性がある。大動脈がこういったごみを流し続ければ、すべての臓器に大きなダメージを引き起こす可能性がある」と児玉氏は言う。この現象は、脳、眼、耳、消化器、腎臓、筋肉、四肢などあらゆる臓器に、時間を経るに従い顕著となり、種々の悪影響を引き起こす。実際に、無症候性脳虚血、脳梗塞を併発した認知症、網膜動脈閉塞による失明、腸間膜閉塞、CKD（慢性腎臓病）、PAD（末梢動脈疾患）といった症例で、大動脈内の粥腫破綻とコレステロール・クリスタルの内視鏡所見が一致することが、児玉氏らの血流維持型血管内視鏡で確認されている。臨床研究によるエビデンス形成多くの所見が確認されているとはいえ、エビデンスを作っていく必要がある。現在、同法人の理事長 平山 篤志氏を中心に、内視鏡所見と臨床経過を突き合わせていくレジストリ研究が始まっている。また、国立循環器病研究センターに保存されている脳梗塞の標本についても再検討が始められ、コレステロール・クリスタルの存在を確認する作業が進められているという。前述のWilliam Osler博士による「人は血管と共に老いる」という言葉に対し、児玉氏は、「いまや“人は大動脈と共に老いる”ではないか」と提言する。今年で13回目となる日本血管映像化研究機構主催のTCIF（Trans Catheter Imaging Forum）が4月26日・27日に大阪で開催される。テーマは上記の「人は大動脈と共に老いる」である。近年、循環器科にとどまらず、脳神経外科、放射線科、眼科などに参加者は拡大しているという。さまざまな未知の病態が、この日本発の技術の進歩と共に解明されていくことを期待する。1）Komatsu S, et al. J Am Coll Cardiol. 2018;71:2893-2902.参考第13回 TCIF 2019関連記事世界初、大動脈プラーク破綻の撮影に成功＜＜前編に戻る

　イブルチニブ（ibrutinib：以下IBR）はブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬である。BTKは非受容体型チロシンキナーゼTecファミリーの1つで、B細胞のアポトーシス制御、B細胞の成熟・分化、活性化、細胞接着や遊走などB細胞の生存に関与し1）、慢性リンパ性白血病（CLL）細胞の細胞表面から核内遺伝子へ増殖シグナルを伝達する。BTK阻害薬はこの増殖シグナルをブロックすることで抗腫瘍効果を発揮する2）。　オハイオ州立大学からの報告（米国、カナダ219施設による共同研究）で、イブルチニブが未治療高齢者CLLに有用であることを従来の化学免疫療法と比較した第III相試験の結果としてNEJM誌に12月1日発表した3）。イブルチニブは2016年、未治療CLLの治療薬として米国FDAが認可したが、わが国では2016年5月、再発・難治性CLLに対する薬剤として薬価収載、その後2018年7月に未治療CLLに対しても保険適用となった。　従来欧米では65歳以上の高齢者CLLの治療として、chlorambucilとオビヌツズマブとの併用療法、あるいはベンダムスチン（B）とリツキシマブ（R）との併用が有用であるとされてきた。一方IBRに関しては治療抵抗性CLLでの有効性（無増悪生存期間PFSの中央値52ヵ月）4）、CLL初期治療で奏効例での2年PFSの割合が89％であったこと5）、初発CLLでchlorambucilとの比較試験での有用性6）が明らかになっているものの、これまでIBR単剤と化学免疫療法との比較はなされていなかった。またIBRにリツキシマブを加えた場合の上乗せ効果も議論となっており7）、今回の比較試験が組まれた。　2013年12月～2016年5月に新たに診断された65歳以上の未治療CLL 547例をB＋R、IBR単独、IBR＋Rの3群にランダムに1：1：1に割り付け、エンドポイントとして無増悪生存期間PFS、全生存期間OSを評価、また血液毒性、非血液毒性につき解析した。PFSはB＋R群のみ中央値38ヵ月に達し、IRB、IBR＋R群は中央値に達せず、2年推定PFSはB＋R群で79％、IBR 87％、IBR＋R 88％で、B＋R群で有意に劣ったものの、IBR単独群とIBR＋R群では有意差を認めなかった。2年OSでは3群間に有意差を認めなかった。Grade3以上の血液毒性はB＋R群で高率であったものの、Grade3以上の非血液毒性はIBRあるいはIBR＋R群で多かった。とくに発熱性好中球減少症、高血圧が有意に高率であった。30日以内の早期死亡もIBRあるいはIBR＋R群で多かった。結論は治療効果の有用性でIBRあるいはIBR＋R群が優っていたが、リツキシマブの上乗せ効果はみられなかったとされた。さらに予後不良因子とされているdel(17p)、del(11q)症例でのサブ解析でも、IBRあるいはIBR＋R群でのPFSの優位性が示された。しかしながら観察期間がまだ短く、治療研究全体の評価のためには長期のフォローが必要と考えられた。　わが国では初発CLLに対してはフルダラビン（F）単独、F＋エンドキサン、B単独、IBR単独療法が保険適用となっている。Rの併用はSLLでは可能である。欧米で通常用いられているchlorambucilはわが国では長らく未承認薬であり、分子標的薬である抗CD20抗体オファツムマブ、抗CD25抗体アレムツズマブも再発・難治例に使用が制限されている。日本におけるいわゆる“drug lag”の問題は解決していくべきだが、わが国では発症頻度が低く高齢者に多いCLLにおいて、いかに手持ちの治療薬を効果的に使っていくか検討すべき課題は多い。　余談だがIBRがマウス虚血脳モデルで、好中球のカスパーゼ-1活性化を媒介するインフラマソームの活性化を阻害することがわかり、虚血性脳梗塞の分子標的治療薬となりうることが示されており8）、BTK阻害薬のターゲットの多様性について注目していきたい。■参考文献1）Maas A, et al. Dev Immunol. 2001;8:171-181.2）Woyach JA, et al. Blood 2014;123:1207-1213.3）Woyach JA, et al. N Engl J Med. 2018;379:2517-2528.4）O'Brien S, et al. Blood 2018;131:1910-1919.5）Barr PM, et al. Haematologica 2018;103:1502-1510.6）Burger JA, et al. N Engl J Med. 2015;373:2425-2437.7）Burger JA, et al. Blood. 2018 Dec 7. [Epub ahead of print]8）Ito M, et al. Nat Commun. 2015;6:7360.

　心房細動は最もメジャーな不整脈の1つであるが、無治療だと塞栓症のリスクが高く、とくに心原性脳梗塞は重症化し死亡率も高い。心房細動を早期に診断し、適切な抗凝固療法を行うことが重要であるが、症状のない心房細動も多く、定期的な通常の心電図検査では検出が困難なこともある。そこで、心房細動のスクリーニングとして長時間の心電図モニタリングが可能なシステムの開発が進んでいる。　mSToPS試験（mHealth Screening to Prevent Strokes trial）は自己装着型の2週間記録可能なパッチ型心電計を使用し、心房細動の新規検出率を検討した。対象は年齢が75歳以上、もしくは高血圧や糖尿病などのリスクを1つ以上持った55歳以上の男性か65歳以上の女性とし、過去に心房性不整脈の既往があれば除外した。被験者の募集はAetnaやMedicareなどの医療保険システムに登録されている対象者に、郵便もしくはeメールで試験参加を勧誘した。オンラインで同意が得られれば試験に登録され、患者データなどはネット経由で得るという、登録が完全にデジタル化された新しい試みと言える。この方法により、通常の治験登録よりも登録時間を短縮でき、コストも抑えられ、普段治験とは疎遠なpopulationにもアプローチでき、よりリアルワールドに近い対象を選出できるという利点がある。　最終的に2,659例（平均年齢72.4歳、38.6％が女性）が選出され、パッチ型心電計を早期に装着する群（先行開始群）と4ヵ月遅らせて装着する群（遅延開始群）に無作為に割付をした。登録後4ヵ月の時点では、先行開始群が遅延開始群と比較し、心房細動の検出率が有意に高かった（3.9％ vs.0.9％、絶対差：3.0％、95％信頼区間：1.8～4.1％）。また、この先行開始群と遅延開始群を合わせた症例の中で合計30分以上パッチ型心電計を使用し、解析ができた1,738例（全体の65.4％）を1年間フォローした。これらとマッチさせたコホート群3,476例と心房細動の検出率を比較しところ、パッチ型心電計使用群の方が、心房細動を多く検出した（6.7/100人年 vs.2.6/100人年、絶対差：4.1、95％信頼区間：3.9～4.2）。そのほか、パッチ型心電計使用群で抗凝固薬開始率、循環器科外来受診率が高かったが、心房細動による救急外来受診や入院率に差はなかった。　本試験の結論として、パッチ型心電計は心房細動発症のハイリスク群において、心房細動の検出に有用である事が示された。このように今後、長時間心電図モニタリングにより早期の心房細動の診断が可能となり、適切な治療が行われれば、脳梗塞や死亡率の減少など、clinical outcomeの改善も期待される。　一方、長時間心電図モニタリングにはまだ課題も残されている。1つは、心電計の装着率の問題である。本試験中にパッチ型心電計を少しも使用しなかった症例が917例、全体の34.5％に及ぶ。また心電計を装着した症例のうち40例がパッチによる皮膚炎を起こし、うち32例が装着中止を余儀なくされている。モニタリング期間は長ければ長いほど、当然心房細動の検出率は上がってくるが、アドヒアランスの問題も念頭に置かなければならない。　また、本試験では、長時間のモニタリングのおかげで、通常の心電図検査では到底捉えることのできなかったであろう短い持続時間の心房細動が多く検出されている。何分以上、もしくは何時間以上持続した心房細動を塞栓症のリスクと考えるかまだ明確な答えはない。　このように長時間心電図モニタリングならではの課題もあるが、その症例の塞栓症のリスク、出血のリスク、年齢、心房細動の持続時間を考慮し、抗凝固療法の適応を決める必要がある。

　軽症脳梗塞や一過性脳虚血発作（TIA）は重症脳梗塞を含む心血管イベントを続発する危険性が大きい。これらの患者では抗血小板療法の有効性が証明されているが、多くのガイドラインではアスピリンの単剤療法を推奨している。中国で行われたCHANCE試験ではクロピドグレルとアスピリンの併用療法がアスピリンの単剤療法より優れていることが示された。また、欧米で行われたPOINT試験でも、この併用療法が単剤療法より脳梗塞再発予防に優れていたが、出血も増加した。本研究では、これら2件の二重盲検比較試験とこれら以前に行われたFASTER試験で同定された1万447例のデータを対象にメタ解析を行った。　発症後24時間以内に開始されたクロピドグレルとアスピリンの併用療法は、アスピリン単剤療法に比べて非致死的脳卒中の再発が有意に少なかった（相対リスク：0.70、95％信頼区間：0.61～0.80）が、中等度から高度の頭蓋外出血も増加傾向を認めた（相対リスク：1.71、95％信頼区間：0.92～3.20）。大多数の脳卒中累積発症曲線の2群間の乖離は10～21日までに生じていた。これらの結果より、抗血小板薬2剤併用療法の効果を最大化し、出血を最小化する継続期間は21日以内であり、最短10日からであるといえそうだ。　ただし、日本人にはCHANCE試験のサブ解析で示されたように、クロピドグレル抵抗性の機能喪失アレルを有する遺伝子多型が欧米人より多く、抗血小板薬の選択肢としてシロスタゾールもあるので、抗血小板薬の最適な組み合わせについてはさらに検討が必要であろう。

「わずかn＝61で有意差が出るとは。信じられなかった」。JCHO東京新宿メディカルセンター 脳神経外科 主任部長 今井 英明氏のこの一言でインタビューは始まった。慢性期の外傷性脳損傷（TBI）患者に対する第II相STEMTRA試験で、骨髄由来の間葉系幹細胞から作成した再生細胞薬であるSB623が、運動機能改善に有意な改善を示した。この試験結果がどのようなことを意味するのか、試験開始時からこの治験に関わる今井氏に聞いた。頭部外傷後遺症の問題解決は世の中の要請わが国の慢性期TBIの状況、問題点はどのようなものでしょうか。わが国の頭部外傷受傷者は年間4万人、その3割は退院時に重度障害を後遺していると推測されます。片麻痺、高次脳機能障害、重症の場合は寝たきりとなりますが、慢性期の治療薬はなく、リハビリによる運動機能改善しか手段がありません。とはいえ、わが国では、リハビリテーションをいつまでも受けられるわけではなく、施設や自宅で無治療のまま過ごしている患者さんも少なくないと考えられます。この治験の開始がマスコミで取り上げられた途端に、脳梗塞などの後遺症で苦しむ全国の患者さんからの問い合わせが引きも切らなくなりました。後遺症に苦しむ患者さんがどれだけ多く、これは世の中の要請であると実感しました。この厳しい状況の試験でポジティブな結果が出たのは脅威STEMTRA試験の概要は？STEMTRA試験は、慢性のTBI患者に対するSB623細胞の効果と安全性を評価するため日米で行われた第II相試験です。世界27施設、そのうち日本では5施設で実施され、最終的には世界で61例が登録されました。試験は二重盲検で、定位脳手術でSB623を投与する実薬群に加え、対照群として偽手術群を設定しているエビデンスレベルの高い試験です。わが国では、当時私が在籍していた東京大学において1例目の手術を実施しました。この試験のプロトコールは非常に厳密です。また、盲検性の維持も非常に厳密で、手術に関わる治療者（脳外科医）と評価者は別人です。つまり、患者だけでなく評価者も割り付けを知らず、評価にバイアスがかからない状況なのです。この試験の結果には、どのような意義があるのでしょうか。この試験では、適格基準の範囲内であるものの、傷害部位や重症度なども多様であり、薬の投与部位も治験担当医の裁量に任されている多様性のある集団です。均一なかつ多数の対象でやっても結果が出ない試験が多い中、このようなばらつきの大きい集団で、かつn数の少ない試験で統計学的に有意な結果はまず出ないだろうと、当初は主張していました。しかし、ご存じのとおり、試験結果は有意にポジティブでした。わずか61のn数で、しかもヘテロな集団で有意差が出たのは、驚くべきことです。この厳しい状況を凌駕するほどのパワーが出たということで、夢のようなことが起きたと考えています。STEMTRA試験の概要運動機能障害を伴う慢性期の外傷性脳損傷患者に対するSB623細胞の効果を評価する日米第II相プラセボ対照二重盲検比較試験。対象：受傷後1年以上経過した運動障害を有する外傷性脳損傷患者。GOS-E（The Extended Glasgow Outcome Scale［拡張グラスゴー転帰尺度］）3～6（中等度～重度障害）など。試験薬：SB623（それぞれ、2.5×106、5.0×106、10.0×106）を定位脳手術で投与対照：偽手術主要有効性評価項目：Fugl-Meyer Motor Scale4群（偽手術群、SB623 2.5×106群、SB623 5.0×106群、SB623 10.0×106群）に１：１：１：１で無作為割り付け。投与部位と刺入経路は治験担当医の裁量で、運動神経経路の損傷部位に最も近い投与部位を選択。主要有効性評価項目結果：24週時点のFugl-Meyer Motor Scaleのベースラインからの改善量は、SB623投与群の8.7点、コントロール群2.4点で、SB623群で統計学的有意に改善。SB623治療群ではFugl-Meyer Motor Scaleが8.7点改善していますが、どの程度のものなのでしょうか。ワンランク改善するという感覚です。たとえば、車いすでの生活がギリギリできる患者さんが、なんとか杖で歩行可能になる。ドラマのような劇的な変化とは言えませんが、自然経過の中では改善は望めない患者さんに対しての結果であり、患者さんにとっては非常に大きな改善だと言えます。どのようなメカニズムでこの改善効果が表れるのでしょうか。運動機能障害があるということは、運動野の細胞体から伸びる軸索の束、錐体路などと言いますが、そこが傷害されていることです。傷害があった軸索を目標にSB623細胞を移植するのですが、切断された軸索がつながるとは考えられません。あくまで推測ですが、非臨床試験の結果などから考えると、移植細胞が新たな構造を作るのではなく、この細胞から栄養因子（サイトカイン）が分泌され、傷ついた細胞を修復し機能を改善することで、電気信号が正確に筋肉に伝達されるようになった可能性があります。患者さんが「希望を持って生きる」が現実にSTEMTRA試験の結果から、TBIに対する細胞治療は実現に近づいたといえますか。SB623は他家移植細胞なので、ストックして必要時にいつでも使えます。他家移植で問題となる免疫応答もほとんどなく、免疫抑制剤を使用する必要がありません。また、安全性も高く、細胞による副作用も認められていません。今回、バイアスがかからない状況での試験でポジティブな結果が出たという事実は誰も否定できないことだと思います。今後、条件付承認を経て、その後リアルワールドで評価される日も遠くはないでしょう。夢のようなことが現実に迫っていると思います。慢性期TBIをはじめ、脳神経分野の細胞治療には、どのような可能性があるでしょうか。慢性期TBIに関しては、今後の解析から、SB623に対して、効果のある人、効果のある投与部位などが明らかになってくると思います。今回は運動機能の改善を評価していますが、それと連動して、知的機能も上がっていくことが考えられ、高次脳機能障害への発展も十分ありえると思います。また、TBIだけでなく、脳梗塞、脳出血への応用も可能だと思います。大脳白質の軸索障害という病態と考えると、これらの疾患の病態生理に違いはありません。今回のSTEMTRA試験の対象は外傷性ですが、外傷による軸索切断よりむしろ、外傷による血腫で圧迫された虚血傷害の患者さんがほとんどでした。今回の治験で、患者さんが“希望を持って生きる”ということが最も重要だということを勉強させていただきました。今回のこの厳密な第II相試験でのポジティブな結果は、現在の医学では現状維持が精一杯という患者さんにとって、明らかに福音となるのでしょう。“希望を持って生きる”ということが、現実味を帯びてきたと言えます。

　高リスク一過性脳虚血発作（TIA）または軽症虚血性脳卒中の発症後24時間以内のクロピドグレル＋アスピリンの抗血小板薬2剤併用療法は、1,000人当たりおよそ20人の脳卒中再発を予防できることが示された。また、2剤併用投与の中断は、21日以内に行い、できれば10日以内に行うのが、最大のベネフィットを享受かつ有害性を最小とできることも示唆されたという。中国・四川大学のQiukui Hao氏らによるシステマティックレビューとメタ解析の結果で、BMJ誌2018年12月18日号で発表された。最新のシステマティックレビューとメタ解析で検討　急性虚血性脳卒中およびTIAに対して、現行ガイドラインでは抗血小板療法が推奨されているが、同時にそれらのガイドラインでは概して単剤療法（最も多いのがアスピリン）が強く推奨されている。研究グループは、無作為化プラセボ対照試験のシステマティックレビューとメタ解析のアップデートを行い、クロピドグレル＋アスピリンの抗血小板薬2剤併用療法の血栓症および出血の再発予防に関する有効性および安全性を、アスピリン単剤療法と比較評価した。　Medline、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、WHO website、PsycINFOおよび灰色文献（grey literature）を、2018年7月4日時点で検索。2人のレビュワーがそれぞれ、事前規定の選択基準に従い適格試験をスクリーニングし、修正版Cochrane risk of bias toolを用いてバイアスリスクを評価した。また、第三者チームメンバーが、すべての最終判断をレビューし、意見の相違点は話し合いにより解決した。試験報告で重要と思われたデータが省略されていた場合は、著者に問い合わせて説明と追加情報の提供を受けた。解析にはReview Manager 5.3を、エビデンスの質の評価にはGRADE法をベースとするMAGICappを用いた。脳卒中再発は治療開始後10日以内、21日以降の投与にベネフィットなし　検索により、3試験（参加者1万447例）が特定された。　症状発症後24時間以内に開始した抗血小板薬2剤併用療法は、アスピリン単剤療法と比較して、非致死的脳卒中の再発が減少し（相対リスク：0.70、95％信頼区間[CI]：0.61～0.80、I2＝0％、絶対リスク減少：1.9％、エビデンスの質は高）、全死因死亡への明らかな影響は認められなかったが（1.27、0.73～2.23、I2＝0％、エビデンスの質は中）、中等度～重度の頭蓋外出血は増大する恐れがあった（1.71、0.92～3.20、I2＝32％、絶対リスク増加：0.2％、エビデンスの質は中）。　脳卒中イベントの発生曲線（incidence curve）の評価から、大半のイベントは無作為化後10日以内に発生しており、その間に両療法間の発生率の乖離が認められるも、21日以降は発生率に変化はなく、あらゆるベネフィットが得られそうもなかった。