飲酒と心房細動の有病率は古くから研究されており、種々の疫学調査により過量飲酒が心房細動の有病率を上昇させることが証明されている。最近のFramingham Studyでは3 drink/日以上の飲酒で心房細動の危険性が増すことが報告されている（相対危険度1.34）。わが国での疫学調査でもエタノール46～69g/日で相対危険度1.36、それ以上では相対危険度2.90と、用量依存性に心房細動の有病率が上昇することが報告されている（Sano F, et al. Circ J. 2014;78:955-961.）。ちなみに海外の疫学ではdrinkという単位が用いられることが多く、これはアルコール12gを表す。日本で用いられる単位の1単位は20gでこれは大体日本酒で1合、ビールで500mLに相当する。本論文で取り扱われている16～17drink/週程度とは、日本酒で1升、ビールで500mL缶10本程度ということになる。興味深いことは、日本人はアルコール脱水素酵素やアルデヒド脱水素酵素の活性が欧米人に比して低いことが知られているが、一連の疫学研究でわが国と欧米との間に著しい差異は認められないことである。　アルコールと心房細動の関係は複合的といわれ、交感神経の興奮と副交感神経の抑制により心房筋の不応期が短縮し心房性期外収縮の多発を引き起こすこと、エタノールの代謝産物であるアセトアルデヒドが心房筋を障害すること、最近ではレニン・アンジオテンシン系の関与なども考えられている。解剖学的にはアルコール過量摂取者では心房の拡大や心房筋の線維化がみられることが報告されている。カテーテルアブレーション後の不整脈再発との関連が指摘されていることも注目される点だろう。　さらに付け加えれば、いわゆるbinge drinkerの問題がある。これは普段は常習的にアルコールを摂取する習慣がないが、宴会などの席で大量飲酒をしてしまうような人を指しており、多量に飲酒する機会の後に不整脈を発生することからholiday heartなどと呼ばれ、休日直後の月曜日やクリスマスから元旦の期間に頻度が高いことが知られている。このタイプによる心房細動発作の多くは単なる禁酒により改善することが知られている。　このようにアルコールの過量摂取と心房細動の疫学的関係はすでにほぼ明らかにされているが、ベースは洞調律だが、時々心房細動を起こすいわゆる発作性心房細動患者の発作抑制に禁酒が効果あるのかについては子細に検討されたことがなかった。この点に注目した筆者らがランダム割り付けを行うことにより検討したのが本研究である。結果は予想されたようにかなりの効果があることが証明された。　今回の結果はこれまでの一連の疫学研究から当然予想されたものであったが、評者が常々主張しているように、一見当たり前にみえることでも証明することには常に意義があり、その意味からは評価されなくてはならないだろう。しかし問題が個人の嗜好の問題であり、かつ心房細動は現在では確かに脳梗塞の主要な原因となっているとはいえ、生命予後に直結する疾患ではない。臨床の場で、1日2合に満たない飲酒も好ましくないと説明しても果たしてどの程度受け入れられるかには疑問が残ると思う。また非弁膜症性心房細動の最大の原因は加齢であって、人口の高齢化は皮肉にも医学の進歩の成果そのものともいえる。また他分野からは、適量のアルコールの摂取は虚血性心疾患の発生を抑制するという研究も出されている。本研究はアルコールと心房細動の関係を考えるワンピースを埋めたという意味では評価できるが、総体としての評価には微妙なものがあるように思えてならない。

はじめに　本邦でBMSが使えるようになったのは平成6年、ステント血栓症予防には抗凝固療法（ワルファリン）より抗血小板剤：DAPT（アスピリン＋チクロピジン）が優れるとわかったのはさらに数年後だった。その後アスピリンの相方が第2世代のADP受容体P2Y12拮抗薬：クロピドグレルに代わり、最近ではDAPT期間短縮の議論が尽くされているが、DAPT後の単剤抗血小板薬（SAPT）の主役はずっとアスピリンだった。そして時代は令和、そのアスピリンの牙城が崩れようとしている。　心房細動と異なり、ステント留置後の抗血栓療法には虚血リスク（ステント血栓症）と出血リスクの交差時期がある。薬剤溶出性ステント（DES）の進化・強化、2次予防の浸透などによる虚血リスク減少と、患者の高齢化に代表される出血リスク増加を背景に、想定される交差時期は前倒しになってきている。最新の欧米ガイドラインでは、安定型冠動脈疾患に対するDES留置後の標準DAPT期間を6ヵ月とし、出血リスクに応じて1～3ヵ月のshort DAPTをオプションとして認めている。同様に急性冠症候群（ACS）では標準：12ヵ月、オプション：6ヵ月である。もちろん日本循環器学会もこれに追従している。　しかし2018年ごろから、アスピリンに代わるSAPTとしてP2Y12拮抗薬monotherapyの可能性を模索する試験が続々と報告されている。・STOPDAPT-21）：日本、3,045例、1 Mo（→クロピドグレル）vs.12 Mo、all comer（ACS 38％）、心血管＋出血イベント・出血イベントともにshort DAPTに優越性・SMART-CHOICE2）：韓国、2,993例、3 Mo（→クロピドグレル）vs.12 Mo、all comer（ACS 58％）、MACCEは非劣性、出血イベントはshort DAPTに優越性・GLOBAL-LEADERS3）：EUを中心に18ヵ国、1万5,968例、1 Mo（→クロピドグレル、ACSはチカグレロル）vs.12 Mo DAPT→アスピリン、2年間、all comer（ACS 47％）、総死亡＋Q-MI・出血イベントともに非劣性チカグレロルのmonotherapy　チエノピリジン系（チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル）とは一線を画するCTPT系P2Y12拮抗薬であるチカグレロルは、代謝活性化を経ず直接抗血小板作用を発揮するため、作用の強さは血中濃度に依存し個体差がない。またADP受容体との結合が可逆的なため薬剤中断後の効果消失が速い。DAPTの一員としてPEGASUS-TIMI 54・THEMIS試験などで重症安定型冠動脈疾患への適応拡大が模索されているが、現行ガイドラインではACSに限定されている。　今回のTWILIGHT試験はPCI後3ヵ月間のshort DAPT（アスピリン＋チカグレロル）とstandard DAPTの比較試験で、SAPTとしてチカグレロルを残した。前掲試験と異なる特徴は、・虚血・大出血イベントを合併した症例を除外し、3ヵ月後にランダム化したランドマーク解析であること・all comerではなく、虚血や出血リスクが高いと考えられる症例・病変＊に限定したこと・3分の2がACSだがST上昇型心筋梗塞は含まれていないなどである。＊：年齢65歳以上、女性、トロポニン陽性ACS、陳旧性心筋梗塞・末梢動脈疾患、血行再建の既往、薬物療法を要する糖尿病、G3a以上の慢性腎臓病、多枝冠動脈病変、血栓性病変へのPCI、30mmを超えるステント長、2本以上のステントを留置した分岐部病変、左冠動脈主幹部≧50％または左前下行枝近位部≧70％、アテレクトミーを要した石灰化病変　結果、ランダム化から1年間の死亡＋虚血イベントは同等（short DAPT：3.9％ vs.standard DAPT：3.9％）で、BARC基準2/3/5出血（4.0％ vs.7.1％）・より重症なBARC基準3/5 出血（1.0％ vs.2.0％）はほぼダブルスコアだった。　筆者らは「PCI治療を受けたハイリスク患者は、3ヵ月間のDAPT（アスピリン＋チカグレロル）を実施した後、DAPT継続よりもチカグレロル単剤に切り替えたほうが総死亡・心筋梗塞・脳梗塞を増やすことなく出血リスクを減らすことができる」と結論付けた。日本への応用、そしてその先は？　しかしどこか他人事である。　第1に、ACSに対するクロピドグレルvs.チカグレロルのDAPT対決（PLATO試験4））に参加できず別に施行したブリッジ試験（PHILO試験5））が不発に終わった日本では、チカグレロルの適応が大幅に制限されている。したがって、われわれが日常臨床で本試験を実感することはできない。　第2に出血イベントの多さに驚く。3ヵ月のDAPT期間内に発生した死亡＋虚血イベントが1.2％だったのに対し、BARC 3b以上の大出血は1.5％だった。出血リスクの高い対照群や人種差のためかもしれないが、本来なら虚血イベントが上回るはずのPCI後早期に出血イベントのほうが多かったのでは本末転倒である。ランダム化後の出血イベント（上記）も加えると、さらに日本の臨床試験とかけ離れてくる。PHILO試験が出血性イベントで失敗したことを考えれば、プラスグレルのように日本人特有の用量設定が必要なのでは、と感じる。　とはいえ、脳出血や消化管出血のリスクが付きまとうアスピリンに代わるP2Y12拮抗薬monotherapyは魅力的なオプションではある。PCI後の抗血小板療法は血栓症予防と出血性合併症とのトレードオフで論ずるべき問題であり、症例や使用薬剤によって虚血リスクと出血リスクの交差時期（至適short DAPT期間）は変わるに違いない。さらに、どのP2Y12拮抗薬がmonotherapyとして最適なのか？ 2次予防としても有効なのか？ アスピリンのように「生涯」継続するのか？ 医療経済的に釣り合うのか？ 最初からmonotherapyではダメなのか？ …検討すべき問題は山積するが、新しい時代に本試験が投じた一石は小さくない。

本物？ニセモノ？下壁誘導Q波を見切るエクセレントな方法（後編）だいぶ遅くなりましたが、皆さま、新年明けましておめでとうございます。2018年8月末から隔週で続けていた本連載を2020年1月からは1回/月ペースでお届けすることになりました。引き続き“価値ある”レクチャーを展開していく所存ですので、今年も“ドキ心”をよろしくお願いします。さて、今回も 昨年に引き続き、下壁誘導（II、III、aVF）のQ波をどう考えるか、Dr.ヒロと一緒に心電図の“技巧的”な記録法を学びましょう。第35回と同じ症例を用いて解説し「異常Q波」のレクチャーを終えたいと思います。では張り切ってスタートです！症例提示48歳、男性。糖尿病にてDPP-4阻害剤を内服中。泌尿器科より以下のコンサルテーションがあった。『腎がんに対して全身麻酔下で左腎摘除術を予定しています。自覚症状はとくにありませんが、術前心電図にて異常が疑われましたので、ご高診下さい』174cm、78kg（BMI：25.6）。血圧123/72mmHg、脈拍58/分・整。喫煙：15～20本×約30年（現在も喫煙中）。術前検査として記録された心電図を示す（図1）。（図1）術前外来の心電図画像を拡大する【問題1】心エコーでは左室下壁領域の壁運動低下があった（第35回参照）。本症例の「陳旧性下壁梗塞」の有無について、Q波の局在、ST-T変化の合併以外に、心電図上の注目ポイントを述べよ。解答はこちら平常時と深吸気時記録の比較解説はこちら症例は前回と同じ、腎がんに対して摘除術が予定された中年男性です。“ニ・サン・エフ”のいわゆる下壁誘導に「異常Q波」ありと読むのでした。“周囲確認法”的にはST-T異常も伴わず、本人に問診しても強い胸痛イベントの記憶もないため、フェイクQ波だと思いたいところではあります。しかし、心エコーで局所壁運動異常、背景に糖尿病もあるため、「無症候性心筋虚血（梗塞）」の線も捨てきれないという悩ましい状況なわけです。あくまでも術前ですから、冠動脈CT、心臓MRI（CMR）や核医学（RI）などの“大砲検査”に無制限に時間をかければいいというものでもありません。あくまでも腎がんの手術をつつがなく終えてもらうことが当座の目標です。大がかりでコストもかさむ検査をする前に、実は“一手間”かけて心電図をとるだけで、下壁Q波が本物かニセモノかを見抜ける場合があるのです。“深呼吸でQ波が消える？”いつか、皆さんにこの“ドキ心”レクチャーで紹介しようと思っていた論文＊1があります。イタリアからの報告で、既知の冠動脈疾患（CAD）がない50人（平均年齢68歳、男性54%）を対象としています。これらの男女は見た目“健康”ですが、複数の冠危険因子、脳梗塞や末梢動脈疾患（PAD）の既往があり、下壁誘導にQ波が見られるという条件で選出されています（II：18%、III：98%、aVF：100%）。ちなみに、海外ではこうした“下壁Q波”は、一般住民でも1%弱（0.8%）に認められるそうです＊2。全例に心エコーとCMRを行い、下壁にガドリニウム（Gd）遅延造影が見られた時に“本物”の下壁梗塞と認定されました。と、ここまでは至極普通なのですが、この論文がすごいのは、以前からささやかれていた「ニセモノの下壁Q波は深呼吸で“消える”」という、いわば“都市伝説”レベルの話が検証されているのです！ 皆さん、こんな話って聞いたことありますか？方法はとても簡単です。安静時と思いっきり息を吸った状態（deep inspiration）の2枚、心電図を記録します。深吸気時でも変わらずQ波なら、それこそ真の「異常Q波」と見なし、下壁梗塞のサインと考えるのです。ちなみにQ波が“消える”とは、完全に消失することではなく、診断基準（第33回）を満たさなくなるという意味とご理解ください。このシンプルなやり方に“アダ名”をつけるのが、Dr.ヒロの得意技（笑）。言いやすい“深呼吸法”と名付けました。“本物なQ波の確率を高める所見はあるか？”この研究、実際の結果はどうだったのでしょうか？ CMRで本当に下壁梗塞が検出されたのは50人中10人（20%）でした。単純にQ波が3つの誘導中2つ以上、それもほとんどサンエフ（III、aVF）だけなら、 “打率”は2割と低いわけです。単純に下壁梗塞の有無で各種因子が比較されましたが、有意なものはありませんでした。「有意」（p＜0.05）に届かなかったものの“おしい”感じだったのは、1）男性、2）II誘導にQ波あり、3）ST-T所見の合併ありの3つです。性別（男性）は確かに冠危険因子の一つですし、背景疾患も含めて意識したいところです。ただ、これは“決定打”にはなりません。残りの2つも大事です。その昔「II誘導にQ波があったら高率に下壁梗塞あり」と習った記憶がありますが、この論文では半数弱（40%）にとどまりました（「なし」の場合の13%より確かに高率でしたが）。もう一つのST-T所見の合併、これは「ST上昇」や「陰性T波」であることが多いです。以前取り上げた心筋梗塞の「定義」を述べた合意文書でも、「幅0.02～0.03秒」の“グレーゾーン”でも、「深さ≧1mm」かつ「同誘導で陰性T波」なら本物の可能性が高まると述べられています。常日頃から漏れのない判読を心がけている立場としては、Q波「だけ」で考えないのは当然で、“周囲確認法”として多面的に考えることで“打率”が向上すると思っています（有意にならなかったのは、サンプル数が少ないためでしょうか）。“深呼吸法の実力やいかに”さて、いよいよ“深呼吸法”のジャッジです。次の図2をご覧ください。（図2）“深呼吸法”の識別能力画像を拡大する図中の「IQWs」とは、「下壁Q波」（Inferior Q-waves）の意味で、「MI」は「心筋梗塞」（myocardial infarction）です。“深呼吸法”で異常Q波が「残った」10人中、本物が8人。 なんと“打率”が8割にアップしました。よく見かける2×2分割表を作成し、感度、特異度を求めるとそれぞれ80%、95%になるわけです。しかも、特筆すべきは心エコーでの局所壁運動異常（asynergy）は各50％、88％であったこと。あれっ？ 深吸気した心電図のほうが心エコーより“優秀”ってこと？…そうなんです。もちろん、単純に感度・特異度の値だけで比較できるものではありませんが、論文中ではいくつかの検討が加えられ、最終的に「“深呼吸法”は心エコーよりも下壁梗塞の診断精度が良かった」というのが、本論文の結論です。どうです、皆さん！ “柔よく剛を制す”ではないですが、心電図を活用することで心エコー以上の芸当ができるなんて気持ちいいですよね。“判官贔屓”（はんがんびいき）と言われそうですが（笑）。ここで下壁誘導のQ波についてまとめておきましょう。■下壁誘導Q波の“仕分け方”■心筋梗塞の既往（問診）、冠危険因子の確認は必須III誘導「のみ」なら問題なし（お隣ルール）II誘導のQ波、ST-T所見の有無も参考に（周囲確認法）深吸気で“消える”Q波はニセモノの可能性大（深呼吸法）“実際に深呼吸法やってみた”心電図に限りませんが、新しい事柄を知った時、すぐに“実践”してみることで、その知識は真に定着するというのがボクの信条の一つです。早速、症例Aと症例Bを用いて“深呼吸法”を試してみました。【症例A】68歳、男性。他院から転医。糖尿病、脂質異常症、高血圧症あり。既往に心筋梗塞あり。【症例B】63歳、男性。術前心電図異常で紹介。高血圧症あり。以前から階段・坂道で息切れあり。臨床背景からは、【症例A】は本物な感じがしますが、【症例B】は、にわかに判断は難しいような気がします。皆さんはどう思いますか？ 実際に“深呼吸法”も含めて行った心電図の様子を示します（図3）。（図3）自験例で“深呼吸法”やってみた画像を拡大するまず、安静時の心電図を見てみましょう。【症例A】では、II誘導を含めて下壁誘導すべてにQ波がありますが、陰性T波の随伴はありません（a）。一方の【症例B】は、Q波はIII、aVF誘導のみですが（QS型）、III誘導に陰性T波ありという状況です（c）。さて、“深呼吸法”の結果はどうでしょうか。息を深く吸うことで、幅・深さともに若干おとなしくなることにご注目ください。しかも、「息こらえ」のためか筋電図ノイズが混入して見づらくなるという特徴がありますよ。【症例A】ではII、III、aVF誘導ともQ波が残るので、がぜん”本物”度が増します。一方の【症例B】はどうでしょう？…III誘導は「QS型」のままですが、aVF誘導ではQ波がほぼ消えて「qr型」となったではありませんか！ こうなると、もはや“お隣ルール”に該当せず、III誘導のみの“問題がない”パターンであることが露呈しました。実際の“正解”をまとめます。【症例A】は50歳時に右冠動脈中間部を責任血管とする急性下壁梗塞の既往があり、一方の【症例B】では、心エコーはほぼ正常で冠動脈CTでも有意狭窄はありませんでした。何度か述べているように、心電図だけですべてを判断するのは危険ですし、【症例B】のように一定のリスク、胸部症状や本人希望などに沿った総合的な判断から冠動脈精査を行うことは決して悪くないです。ただ、“深呼吸法”は実ははじめから“大丈夫”の太鼓判を押してくれていたことになります。ウーン、改めてすごいな。“おわりに”話を冒頭の症例に戻します。この方は心エコーとRI検査で左室下壁に異常があり、 “深呼吸法”でもII、III、aVFそれぞれでQ波は顕在でした。この患者さんの冠動脈造影（CAG）の結果 (図4)を見ると、左冠動脈には狭窄はありませんでしたが、右冠動脈の中間部で完全閉塞（図中赤矢印）、いわゆる“CTO”（Chronic Total Occlusion）と呼ばれる「慢性閉塞性病変」でした（左冠動脈造影で側副血行路を介して右冠動脈末梢が造影されています［図中黄矢印］）。つまり、今回の中年男性は“本物”の下壁梗塞だったのです。（図4）48歳・男性のCAG画像を拡大するところで話は変わりますが、皆さんは「ブルガダ心電図」＊3をご存じでしょうか。多くの臨床検査技師さんは、V1～V3誘導で「ST上昇」を見たら、「第1肋間上」での記録も残してくれ、これはだいぶ浸透しています。そこで提案。「下壁、とくにIII・aVF誘導にQ波があったら“深吸気”時の記録を追加する」をルーチンにしませんか？…とまぁ、とかく“欲張り”なDr.ヒロなのでした。Take-home Message下壁誘導の「異常Q波」を見たら、本物かニセモノか考えよう！冠危険因子、既往歴、II誘導のQ波やST-T変化の随伴とともに深呼吸法が参考になるはず。＊1Nanni S, et al. J Electrocardiol. 2016;49:46-54.＊2Godsk P, et al. Europace. 2012;14:1012-1017.＊3『遺伝性不整脈の診療に関するガイドライン（2017年改訂版）』【古都のこと～智積院～】令和2年最初の『古都のこと』は、智積院（ちしゃくいん）から始めます。ここは「東山七条」と呼ばれるゾーンで、有名な三十三間堂や京都国立博物館のすぐ近くです。「あれっ、～寺じゃないの？」…そうなんです。ボクもそう思いました。正式名称は五百仏山根来寺（いおぶさん ねごろじ）智積院。一時退廃していた真言宗の「中興の祖」とされる興教大師が修行の場を根来山に移してから「学山」として栄え＊1、室町時代後期（南北朝時代）に創建された学頭寺院の名称が「智積院」です。いわゆる「お坊さんの“学校”」なんですね。でも、これは和歌山県の話です。現在の東山の地に移ったのは、「根来衆」の“黒歴史”＊2が関係しています。徳川家康から秀吉を祀る豊国神社と祥雲禅寺＊3の地を拝領してからは、江戸時代以降「学問寺」としての位置を取り戻しました。さらに、明治時代の廃仏毀釈や根本道場（勧学院）・金堂＊4の火難など不幸の歴史を辿りながら明治33年（1900年）に智山派総本山となった歴史を知ると、“学問”がつなぐ絆の強さに感動します。広大な敷地にボクは大学のキャンパスに漂う“自由”の気風をイメージし、既に離れた母校を懐かしみました。また、素敵な庭園とともに、敷地内にある宝物館には、国宝である長谷川等伯らによる障壁画『桜図』『楓図』（国宝）＊5が拝める特典もありますよ。勧行体験のできる宿坊がリニューアル（2020年夏頃）したらまた来たいなぁと思うDr.ヒロなのでした。＊1：弘法大師入定（高僧の死）後300年、荒廃した高野山に大伝法院（学問所で学徒の寮も兼ねた）を創建、宗派内の対立で同じ和歌山県内の根来山に修行の場を移し、教学「新義（真言宗）」を確立した。＊2：いつしか“書物”を“火縄銃”に持ち替えた僧兵は種子島伝来の鉄砲を操ったという。天正13年（1585年）、豊臣秀吉による“根来攻め”により山内の堂塔が灰燼に帰し、当時の智積院住職であった玄宥（げんゆう）僧正が難を逃れたのが京都東山であった。＊3：秀吉が夭逝した愛児鶴松（棄丸）の菩提を弔うため建立した。＊4：宗祖弘法大師（空海）の生誕1200年の記念事業として昭和50年（1975年）に再建された。＊5：中学・高校時代に誰しも一度や二度は図説で見たであろう“金ピカ”の障壁画に出会える。安土桃山時代らしい絢爛豪華さで、自分が想定したよりもスケールが大きくビックリ！

脳卒中治療ガイドライン2015　脳梗塞は適切な内科治療が行われなければ、最初の1年で10人に1人が再発する。一方、TIAも発症後90日以内の脳卒中発生率は15～20％である。脳梗塞、TIAの再発予防においては、抗血栓療法と内科的リスク（血圧、脂質、血糖）の管理が重要である。日本における『脳卒中治療ガイドライン2015』においても、脳梗塞患者の慢性期治療における脂質異常のコントロールが推奨されており、高用量のスタチン系薬剤は脳梗塞の再発予防に有用であると記されている（グレードB：行うように勧められる）。また、低用量のスタチン系薬剤で治療中の患者においてはEPA製剤の併用が脳卒中の再発予防に有効であることも併記されている（グレードB）。LDL-Cを70mg/dL未満に管理することの有用性と問題点　脳梗塞、TIA発症後の患者におけるLDL-Cの管理をどの程度にすべきかについての臨床研究が、NEJM誌オンライン版（2019年11月18日号）に掲載された。　3ヵ月以内に脳梗塞ないしは15日以内にTIAを発症した成人患者を対象として、フランスの61施設、韓国の16施設が参加した無作為化並行群間試験で2,860例が登録されている。LDL-Cを90～110mg/dLに管理する高目標群と70mg/dL未満に管理する低目標群の2群に分け、主要エンドポイントを複合心血管イベント（脳梗塞、心筋梗塞、冠動脈ないしは頸動脈の緊急血行再建術を要する新たな徴候、心血管死）として治療の有用性を検討した結果が示されている。追跡期間の中央値は3.5年（フランス5.3年、韓国2.0年）で、期間中に高目標群では平均LDL-C値が136mg/dLから96mg/dLとなり、低目標群では135mg/dLから65mg/dLとなった。追跡期間においてLDL-C値が目標域に維持されていた割合は高目標群で32.2％、低目標群で52.8％であった。　主要エンドポイントの発症率は高目標群で10.9％（2.98/100人・年）、低目標群で8.5％（2.27/100人・年）であり、厳格に脂質管理を行う群でのリスクの低下が示された（補正後ハザード比HR：0.78、95％信頼区間：0.61～0.98）。　サブグループ解析では、フランスの施設では低目標群で優位なリスク減少が認められ（HR：0.73、95％信頼区間：0.57～0.95）、韓国の施設ではHR 1.11と群間における差がなかった。また、既往に脳梗塞があった群では低目標群で有意にリスクが減少した（HR：0.67、95％信頼区間：0.52～0.87）が、TIA群ではリスクの減少は認められなかった（HR：2.06、95％信頼区間：1.03～4.12）。さらに、頻度は少なく、有意差はないものの、頭蓋内出血は低目標群で多く（1.3％ vs.0.9％、HR：1.38、95％信頼区間：0.68～2.82）、観察期間中の糖尿病の発症率も低目標群で高かった（7.2％ vs.5.7％、HR：1.27、95％信頼区間：0.95～1.70）。厳格なLDL-C管理は有用なのか　脳梗塞患者の再発予防に、厳格なLDL-C管理はどの程度有用なのであろうか。観察期間の長短がフランスと韓国での脂質管理の有用性に差異をもたらしたのであろうか、人種差は関連がないのであろうか。また、脂質の管理が示す再発予防の効果に関して、脳梗塞の患者とTIAの患者で異なっているのは、基礎となる病態が脳梗塞とTIAとで違ったものだからなのだろうか。LDL-Cを厳格に管理することと頭蓋内出血や新規の糖尿病の発症は統計学的に有意ではないが、臨床の現場では、どのように対応すべきなのであろうか。　主要エンドポイントが385例に達するまで継続する予定のevent-driven試験であったが、運営資金の不足により277例で早期中止となってしまったようである。日本人の脳梗塞患者、TIA患者における再発予防のためのLDL-C値はいかにあるべきか、その指針となる新たな臨床試験が必要なのかもしれない。

　国が主導となって研究チームを発足するくらい、日本人は慢性的な痛みに日々悩まされている。おまけに、なかなか症状改善しない患者がドクターショッピングに陥ることで、国の医療費はますます圧迫されてしまう。そんな負の連鎖を断ち切り、臨床現場での正確な病態把握を求めるべく、昨年、厚生労働省「慢性の痛み対策」研究班と痛み関連の7学会が連携して『慢性疼痛治療ガイドライン』を発刊した。　このガイドライン作成にも携わり、上記研究班で中心的な役割を担っている牛田 享宏氏（愛知医科大学医学部学際的痛みセンター 教授）と伊達 久氏（仙台ペインクリニック院長）が、2019年10月31日に開催されたボストン・サイエンティフィック・ジャパン株式会社主催のメディアセミナー「『難治性慢性疼痛』による経済的・社会的影響と日本の『難治性慢性疼痛』治療の最新動向～病診連携モデルと臨床データの構築～」に登壇し、慢性疼痛対策の現状を語った。運動器慢性疼痛における日本の現状　日本での慢性疼痛疫学調査1,2）によると、痛みの訴え部位は腰痛が大半（58.6％）を占め、次いで肩：38.7％、下肢部：37.9％と続き、筋骨格系＝運動器に引き起こされることが多い。驚いたことに、その年齢分布を見ると高齢者よりも30～50代の訴えが多い。自己負担の治療費は年間4,000億円以上、患者の15％以上が仕事への影響を抱えていた。牛田氏は「調査結果を見ると、患者の治療満足度は非常に低く、慢性疼痛を訴えた患者の1/3しか満足していない。結果、患者の半数が治療機関を変更している」と、実態を説明した。　また、このような慢性疼痛に悩む患者を精神科医が見た場合、線維筋痛症の有無を問わず約半数に身体表現性障害があり、患者の約95％には何かしらの精神疾患名（気分変調障害、大うつ病など）が付くことが明らかになった3）。慢性疼痛では“痛みは記憶される”ことを理解する　このように慢性疼痛患者が精神疾患を抱える理由について、同氏は「痛みは頭で経験しているため」とコメントした。頭では痛み自体を感じる感覚体験と、辛さや苦しさを感じる情動体験が同時に生じているため、国際疼痛学会では痛みを“不快な情動体験”と定義している。これを踏まえて同氏は「なかなか治らない痛みの原因は情動の要素が大きい」と、話した。　治りにくい痛みの代表例として神経性障害疼痛がある。これは体性感覚神経系の損傷や疾患により引き起こされる痛みであり、罹患者数は日本人人口の１～３％に上る。脳梗塞患者の痛みもこれに該当し、患者にはうつや睡眠障害の併発、医療機関受診件数が3件以上になるケースが多くなるなどの特徴がある4）。　このほかにも、通常では痛みを伴わないような微小刺激が疼痛として認識される感覚異常をきたすアロデニアという病態の研究報告5）から、同氏は痛みが記憶されていることを説明。痛みが感覚だけではなく情動によっても悪化することに対し理解を求めた。さらに、「慢性疼痛患者は整形外科と精神科のどちらに行くべきか、診療における境界線によって悩まされている」とし、患者をチームで診るために厚生労働省による集学的痛みセンターが構築されたことを説明した。　集学的痛みセンターとは、医科だけではなく歯科も含めたシステム構築、地域医・在宅医療の連携モデル構築、を目指した厚生労働省政策研究班による事業である。系統的に改善しない患者を分析することで、治療方針やゴールの方向性を検討し、自宅でのコントロールを目的としているが、「慢性疼痛の診断法の確立のために主観的な痛みを客観的に見える化して評価する方法の構築が必要」と、同氏は今後の課題を語った。慢性疼痛患者が患者が痛みを強く感じているのは30分だけ　続いてペインクリニックの視点から、伊達氏が慢性疼痛治療ガイドラインでの推奨内容について解説した。本ガイドラインでは、推奨度を「1：する（しない）ことを強く推奨する」「2：する（しない）ことを弱く推奨する（提案する）」の2通りで提示し、エビデンスレベルを「A（強）：効果の推定値に強く確信がある」「B（中）:効果の推定値に中程度の確信がある」「C（弱）：効果の推定値に対する確信は限定的である」「D（とても弱い）：効果の推定値がほとんど確信できない」と規定している。　たとえば、運動療法の有効性はエビデンスレベル・推奨度が慢性腰痛：１A、変形性膝関節炎：1A、慢性頸部痛：1Bであり、身体を直接動かすことは慢性疼痛に効果的と示されている。同氏はこれらの根拠となる海外文献6,7）を紹介し、「運動療法は筋トレではなく血流改善を促すストレッチが中心なので、痛みがある時こそ有用。ストレッチはドパミン遊離にも影響を及ぼすため、痛みの蔓延化につながる心理社会的要因（不安、抑うつ、破局化思考）も解消される。また、慢性疼痛患者の突発痛は30分すると軽減することが多いため、痛い時にストレッチを行えば薬の依存から脱却できるかもしれない」とコメント。「心理社会的要因からくる痛みには認知行動療法が有効とされ、マインドフルネスなどの導入もガイドラインでは推奨（１A）している。しかし、現時点で保険適用外のため、診療報酬に対する要望を複数の学会が行っている」と、補足した。　最後に、痛みを直接除去する視点からインターベンショナル治療について説明。ガイドラインではパルス高周波神経根ブロック、末梢神経パルス高周波などが推奨度１A、脊髄刺激療法や肩甲上神経パルス高周波などが推奨度１Bに設定されている。なかでも脊髄刺激療法システムはほかの治療法と比較して、中枢感作、痛みのいずれにおいても効果が得られたことから、同氏は「運動療法や認知行動療法に加え、脊髄刺激療法も慢性疼痛治療の1つになり得る」と締めくくった。■参考1）服部政治.ペインクリニック. 2004;25:1541-1551.2）Nakamura M, et al. J Orthop Sci. 2011;16:424-32.3）Miki K, et al. Neuropsychopharmacol Rep. 2018;38:167-174.4）Inoue S, et al. Eur J Pain. 2017;21:727-737.5）Ushida T, et al. Brain Topogr. 2005;18:27-35.6）Goh SL et al, Ann Phys Rehabil Med. 2019 May 21.［Epub ahead of print］7）Gavi MB et al, PLoS One. 2014 mar 20. ［Epub ahead of print］

　アテローム性動脈硬化が証明され、虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）を発症した患者では、LDLコレステロール（LDL-C）の目標値を70mg/dL未満に設定すると、目標値90～110mg/dLに比べ、心血管イベントのリスクが低下することが、フランス国立保健医学研究所（INSERM）のPierre Amarenco氏らが行った「Treat Stroke to Target試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2019年11月18日号に掲載された。アテローム性動脈硬化に起因する虚血性脳卒中やTIAの患者では、スタチンを用いた強化脂質低下療法が推奨されている。一方、脳卒中発症後の心血管イベントの抑制におけるLDL-Cの目標値については、十分に検討されていないという。LDL-C目標値を70mg/dL未満とする群または90～110mg/dLとする群に割り付け　本研究は、フランスの61施設と韓国の16施設が参加した無作為化並行群間比較試験であり、2010年3月～2018年12月の期間に患者の割付が行われた（フランス連帯・保健省などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上（韓国は20歳以上）、直近3ヵ月以内に虚血性脳卒中または15日以内にTIAを発症し、脳血管または冠動脈のアテローム性動脈硬化が証明されている患者であった。　被験者は、LDL-C目標値を70mg/dL未満とする群（低目標値群）または90～110mg/dLとする群（高目標値群）に無作為に割り付けられ、スタチンまたはエゼチミブ、あるいはこれら双方による治療を受けた。　主要エンドポイントは、主な心血管イベント（虚血性脳卒中、心筋梗塞、冠動脈または頸動脈の緊急血行再建術を要する新たな症状、心血管死）の複合とした。　本試験は、主要エンドポイントが385例で発生するまで継続する予定のevent-driven試験であるが、運営上の理由で2019年5月26日に早期中止となった。この時点でイベントを発生していた277例について解析が行われた。LDL-C低目標値群と高目標値群の主要複合エンドポイント：8.5％ vs.10.9％　虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作を発症した患者2,860例が登録され、LDL-C目標値を70mg/dL未満とする低目標値群に1,430例（平均年齢66.4±11.3歳、男性67.9％）、高目標値群にも1,430例（67.0±11.1歳、67.3％）が割り付けられた。　試験期間中に、LDL-C低目標値群65.9％、高目標値群94.0％がスタチンのみの投与を受け、それぞれ33.8％、5.8％はエゼチミブ＋スタチンの投与を受けていた。追跡期間中央値2.7年の時点で、低目標値群30.3％、高目標値群28.5％が治療を中止していた。　ベースラインの平均LDL-C値は両群とも135mg/dL（3.5mmol/L）であった。追跡期間中央値3.5年の時点で、平均LDL-C値は、低目標値群が65mg/dL（1.7mmol/L）、高目標値群は96mg/dL（2.5mmol/L）に低下していた。　主要複合エンドポイントの発生率は、LDL-C低目標値群が8.5％（121/1,430例）と、高目標値群の10.9％（156/1,430例）に比べ有意に低かった（補正後ハザード比[HR]：0.78、95％信頼区間[CI]：0.61～0.98、p＝0.04）。　主要複合エンドポイントのイベントの多くは非致死的脳梗塞または原因不明の脳卒中（低目標値群5.7％、高目標値群7.0％）であり、これに比べると、心血管死（1.2％、1.7％）、非致死的急性冠症候群（1.0％、1.6％）、緊急冠動脈血行再建術（0.3％、0.4％）、緊急頸動脈血行再建術（0.2％、0.2％）の頻度は低かった。　副次エンドポイント（心筋梗塞または緊急冠動脈血行再建術、脳梗塞または頸動脈/脳動脈血行再建術、脳梗塞またはTIA、血行再建術［頸動脈、冠動脈、末梢動脈］、死亡、脳梗塞または頭蓋内出血、頭蓋内出血、新規に診断された糖尿病）は、いずれも両群間に有意な差は認められなかった。このうち、頭蓋内出血（1.3％、0.9％）と糖尿病（7.2％、5.7％）の発生率は低目標値群で高い傾向がみられたが、他の項目は低目標値群で低い傾向が認められた。　著者は、「韓国は患者登録の開始がフランスよりも遅く、追跡期間中央値はそれぞれ2.0年および5.3年と差があり、韓国人患者では有意な効果の検出力はない可能性がある」とし、「今回の試験結果の解釈では、試験の早期中止を考慮する必要がある」と指摘している。

　高LDL血症および高血圧は冠動脈疾患の確立された危険因子である。本研究では、英国のバイオバンクに登録された43万8,952人の対象者のデータを用いて、低LDLコレステロール血症と関連するgenetic variantsが多い対象者と低収縮期血圧と関連するgenetic variantsが多い対象者を評価し、これらのgenetic variantsが、独立して、相加的に冠動脈疾患発症リスク低値と関連していたことを報告していた。これらのgenetic variantsの数が増えるにつれて連続的に冠動脈疾患発症リスクは低くなっていた。同様の関連は虚血性脳梗塞においても認められていた。　本研究では、低LDLコレステロール血症や低収縮期血圧と関連するgenetic variantsが少ない（つまりLDLコレステロールや収縮期血圧が高くなりやすい）対象者において、治療によるLDLコレステロールや収縮期血圧の低下度に影響を与えるかどうかは不明である。また、これらのgenetic variantsの有無によって、LDLや血圧の治療薬の選択や目標レベルを変えるかどうかも今後の課題である。サブグループ解析において、低LDL血症になりやすいgenetic variantsと低収縮期血圧になりやすいgenetic variantsの両方を持つ対象者の冠動脈疾患リスク低下度は、喫煙や肥満によって減少していた。有利なgenetic variantsの有無にかかわらず、喫煙や肥満といった治療可能な危険因子を改善することが重要であることは変わりないと思われる。

　今回は、抗血小板薬の中止提案を行った症例を紹介します。抗血小板薬の目的が動脈硬化性疾患の1次予防なのか2次予防なのかによって治療や提案すべき薬剤が異なってきますので、普段から患者さんの既往歴などの情報を得て、エビデンスを提示しながら提案できるとよいでしょう。患者情報80歳、女性（個人在宅）、体重：53kg、Scr：0.8基礎疾患：アルツハイマー型認知症、心不全、僧帽弁閉鎖不全症、骨粗鬆症、腰部脊柱管狭窄症、症候性てんかん、心房細動、高血圧症、脂質異常症血　　圧：130/70台服薬管理：同居の長男夫婦がカレンダーにセットされた薬で管理、投薬。長男夫婦の在宅時間に合わせて用法を朝夕・就寝前に設定。往　　診：月2回処方内容1.アルファカルシドール錠0.5μg 1錠 分1 朝食後2.アゾセミド錠30mg 1錠 分1 朝食後3.ウルソデオキシコール酸錠100mg 3錠 分1 朝食後4.L-アスパラギン酸カルシウム錠200mg 2錠 分2 朝夕食後5.バルプロ酸ナトリウム徐放錠200mg 2錠 分2 朝夕食後6.プラバスタチン錠10mg 1錠 分1 夕食後7.センノシド錠12mg 2錠 分1 就寝前8.アレンドロン酸錠35mg 1錠 分1 起床時 毎週木曜日9.アスピリン腸溶錠100mg 1錠 分1 朝食後（新規追加）本症例のポイントこの患者さんは、もともと循環器系の複合的な疾患がありますが、主治医からの診療情報提供書やケアマネジャーからのフェイスシートによると、脳梗塞や心筋梗塞の既往はありませんでした。ところが今回、心房細動と診断され、アスピリン腸溶錠が開始になったため大変驚きました。脳梗塞・心筋梗塞後などの再発予防目的（2次予防）としての抗血小板薬服用は臨床的使用意義が大きいことが確認されています。しかし、発症を未然に防ぐ目的（1次予防）の抗血小板薬の服用は、臨床効果よりも有害事象が上回ることが指摘されています。【JPAD試験1）】対象：動脈硬化性疾患の既往歴のない30〜85歳の2型糖尿病患者2,539例方法：アスピリン（81mgまたは100mg）投与群と非投与群に1：1に無作為に割り付けた（追跡中央値4.37年）評価項目：動脈硬化性疾患結果：動脈硬化性疾患の発現はアスピリン投与群で13.6件/1,000人年、非投与群で17.0件/1,000人年とアスピリン群で20％低い傾向にあるものの、統計学的有意差はなかった。【JPPP試験2）】対象：高血圧、脂質異常症、糖尿病を有する60〜85歳の日本人1万4,464例方法：既存の薬物療法＋アスピリン（81mgまたは100mg）併用群と既存の薬物療法のみの群に無作為に1：1に割り付けた（追跡中央値5.02年）評価項目：心血管死亡、非致死的脳卒中、非致死的心筋梗塞の複合アウトカム結果：複合的アウトカムの発現率はアスピリン投与群で2.77％、アスピリン非投与群で2.96％とほぼ同等であったが、胃部不快感、消化管出血、さらに重篤な頭蓋外出血の有害事象はアスピリン投与群で有意に多かった。処方医は私が普段から訪問同行していない医療機関の医師でしたので、治療方針や処方意図は十分に把握できていないものの、上記の低用量アスピリンの1次予防のエビデンスから今回のアスピリン腸溶錠の中止および代替案の提示が必要と考えました。処方提案と経過医師にトレーシングレポートを用いて、JPAD試験とJPPP試験のデータを紹介し、1次予防のアスピリン腸溶錠の臨床的意義は低く、むしろ消化管出血などの有害事象のリスクがあるため、他剤への変更を提案しました。代替案については、心房細動における1次予防には直接経口抗凝固薬（DOAC）が適応と考え、腎機能・体重に合わせた補正用量であるエドキサバン30mg/日を提示しました。その後、トレーシングレポートを読んだ医師より電話連絡があり、提案のとおりにアスピリンを中止してエドキサバン30mgに変更する承認を得ることができました。速やかに処方変更の対応を行い、患者さんは胃部不快感や胃痛もなく経過しています。またエドキサバン変更後の皮下出血や鼻出血などの出血兆候もなく、副作用モニタリングは現在も継続中です。今回の症例のように1次予防の抗血小板薬については、基礎疾患や現病歴から適応の判断を検討し、医師とディスカッションを行うことで変更が可能かもしれません。1）Ogawa H, et al. JAMA. 2008;300:2134-2141.2）Ikeda Y, et al. JAMA. 2014;312:2510-2520.

第14回　高齢糖尿病患者の動脈硬化、介入や治療強化のタイミングは？Q1 ABIだけで十分？ それとも他の検査も行うべき？頸動脈エコーや足関節上腕血圧比（ABI）は簡便であり、後述の通り冠動脈スクリーニングの意味もあるので、糖尿病の患者であれば一度は行っておくとよいと思います。頸動脈狭窄やABI低下はいずれも冠動脈疾患とよく合併します1)。頸動脈内膜剥離術（CEA）を行った頸動脈狭窄症例での冠動脈疾患合併は約40％みられるとの報告があります2)。ABI低下がなくても無症候頸動脈狭窄と冠動脈狭窄を呈する症例もあるので、やはり頸動脈エコーは行っておくべきでしょう。また頸動脈エコーを行うとQ2で述べる不安定プラークの有無を知ることができるので有意義です。Q2 頚動脈エコーの結果と治療法選択の判断について教えてくださいIMT肥厚がその後の心血管疾患の発症予測に使えることが知られていますが、軽度のIMT肥厚は糖尿病患者では高頻度で認められるため、これらの患者においては一般的な動脈硬化のリスク因子の介入を行っています。すなわち、禁煙の他、適切な血糖・血圧・脂質のコントロールです。この段階での抗血小板薬の投与は行いません。高度の肥厚があるものについては、冠動脈病変をスクリーニングしています（後述）。無症候頸動脈狭窄の患者への抗血小板薬の投与で、脳梗塞一次予防の介入エビデンスはありません。しかし観察研究では、≧50%あるいは≧70%狭窄のある患者で抗血小板薬投与が同側の脳卒中発症抑制に関連したという報告があり、2015年の脳卒中ガイドラインでも、中等度以上の無症候頸動脈狭窄では他の心血管疾患の併存や出血性合併症のリスクなどを総合的に評価した上で、必要に応じて抗血小板療法を考慮してよいとしています3)。われわれもこれに準じ、通常50%以上（NASCET法）の狭窄例では抗血小板薬を投与していることが多いです。一方、無症候頸動脈狭窄や高度のIMT肥厚は冠動脈疾患を合併していることが多いので、これらの症例では通常の12誘導心電図だけでなく、一度循環器内科を紹介し、心エコーの他、冠動脈CTや心筋シンチグラムなどを考慮しています（高齢者ではトレッドミルテストが困難なことが多いため）。2型糖尿病患者で冠動脈インターベンションやバイパス術を必要とするような、高度な冠動脈病変を伴う患者を検出するために適正なIMT最大値（Max IMT）のカットオフ値としては2.45mmという報告があり、参考になると思います4)。冠動脈病変が疑われれば、抗血小板薬（アスピリンやクロピドグレル）を投与する意義はさらに大きくなります。抗血小板薬による消化管出血リスクは年齢リスクとともに増加し、日本人では海外の報告より高いといわれます。胃十二指腸潰瘍の既往があるものや、NSAIDs投与中の患者ではとくに消化管出血に注意を払わなければなりません。冠動脈疾患をともなわない無症候頸動脈狭窄でとくに出血リスクが高いと考えられる症例には、患者に説明のうえ投与を行わないこともあります。あるいは出血リスクが低いといわれているシロスタゾールに変更することもありますが、頭痛や頻脈などの副作用がありえます。とくに頻脈には注意が必要で、うっ血性心不全患者には禁忌であり、冠動脈狭窄のある患者にも狭心症を起こすリスクがあることから慎重投与となっています。このため必ず冠動脈病変の評価を行ってから投与すべきと考えます。なお、すでに他の疾患で抗凝固薬を投与されているものでは、頸動脈狭窄に対しての抗血小板薬の投与は控えています。なお、無症候性の頸動脈狭窄が認知機能低下5)やフレイル6) に関連するという報告もみられます。これらの患者では認知機能やフレイルの評価を行っておくことが望ましいと考えられます。頚動脈エコー所見で低輝度のプラークは、粥腫に富んだ不安定プラークであり脳梗塞のリスクとなります7)。潰瘍形成や可動性のあるものもリスクが高いプラークです。このような不安定プラークが観察されれば、プラーク安定化作用のあるスタチンを積極的に投与しています。糖尿病治療薬については、頸動脈狭窄症のある患者に対し、とくに有効だというエビデンスをもつものはありません。SGLT2阻害薬は最近心血管イベントリスクを低下させるという報告がありますが、高齢者では脱水をきたすリスクがあるので、明らかな頸動脈狭窄症例には慎重に投与すべきと考えます。Q3 専門医への紹介のタイミングについて教えてください脳卒中ガイドラインでは高度無症候性狭窄の場合、CEAやその代替療法としての頸動脈ステント留置術（CAS）を考慮してよいとされています3)。脳神経外科に紹介し、手術になることは高齢者では少ないように思いますが、内科治療を十分行っていても狭窄が進展したり、不安定プラークが残存したりする症例などはCASを行うことが多くなっています。また、TIAなどの有症状症例で50%以上狭窄の症例では紹介しています。手術は高齢者のCEAやCASに熟練した施設で行うことが望まれます。最近、CEAやCASを行った症例において認知機能の改善が認められたという報告がみられており、エビデンスの蓄積が期待されます8)。末梢動脈疾患では跛行や安静時痛のある患者や、ABIの低下があり下肢造影CTを撮影して狭窄が疑われる場合に血管外科に紹介しています。腎機能が悪い患者については下肢動脈エコーや非造影MRAで代用することが多いですが、エコーは検査者の技量に左右されることが多く、またいずれの検査も造影CTよりは精度が劣ると考えられます。最近炭酸ガスを用い、造影剤を使用しない血管造影がありますが9) 、施行している施設は限られます。このような施設で検査を受けるか、透析導入のリスクを説明のうえ造影剤検査を行うか、しばらく内科治療で様子をみるかは、外科医と患者さんで相談のうえ、決めていただいています。 Q4 頚動脈エコー検査の頻度は？ 何歳まで検査を行うべき？頚動脈エコーのフォロー間隔についてのエビデンスはありませんが、われわれは通常1年に1回フォローしています。無症候の頸動脈狭窄や不安定プラークが出現した場合、内科治療の強化や冠動脈のスクリーニングの検討が必要と考えますので、80～90代でも冠動脈インターベンションを行う今日では、このような高齢の方でも評価を行っています。IMTは年齢とともに健常者でも肥厚しますが、平均IMTは90歳代でも1mmを超えないという報告もあり10)、高度の肥厚は異常と考えます。また上述のように、無症候頸動脈狭窄に対して内科治療を十分行っていても病変が進展した際には、外科医に紹介する判断の一助となります。一方、頸動脈狭窄あるいは冠動脈CTで石灰化がある方でも、すでにしっかり内科的治療が行われており、かつ冠動脈検査やインターベンションの希望がない場合は検査の頻度は減らしてもよいかもしれません。 1）Kawarada O. et al. Circ J .2003;67; 1003-1006. 2）Shimada T et al. J Neurosurg. 2005;103: 593-596.3）日本脳卒中学会. 脳卒中治療ガイドライン2015[追補2017対応].pp88-89.協和企画;2017.4）Irie Y, et al. Diabetes Care. 2013;36: 1327-1334.5）Dutra AP. Dement Neuropsychol. 2012;6:127-130.6）Newman AB, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001;56: M158–166.7）Polak JF, et al. Radiology. 1998;208: 649-654.8）Watanabe J, et al. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017;26:1297-1305.9）Merz CN, et al. Angiology. 2016;67:875-881.10）Homma S, et al. Stroke. 2001; 32: 830-335, 2001.

日本のがん患者の静脈血栓塞栓症合併率は欧米並み　固形がん患者の2～8％に悪性腫瘍関連静脈血栓塞栓症（cancer-associated venous thromboembolism：CA-VTE）が合併すると欧米より報告されている。アジア人は白人と比較してCA-VTEの合併率が低いとの報告もあるが、日本人の固形腫場患者を対象としたCA-VTEの合併率の報告は少ない。神戸大学の能勢 拓氏らは、自施設における新規固形がん患者を対象として後方視的に情報を収集し、第2回日本腫瘍循環器学会で発表した。　対象は2,735例で、観察期間中央値は103日であった。CA-VTEが認められ、合併率は3.3％（2,735例中92例）で、欧米の報告と同等であった。CA-VTE合併例の年齢中央値は70歳で、52％が女性であった。症候ありは47％で、Dダイマー正常値（＜1.0μg/mL）は5.4％であった。　がん種別のCA-VTE合併率は、肺がん12.0％、甲状腺がん5.0％、原発不明がん4.4％、肉腫4.2％、膵臓がん3.8％、乳がん3.8％、大腸がん3.7％、胆道がん3.3％、胃がん3.3％、食道がん2.3％などであった。固形がん患者のAF並存は約10％、循環器医の介入で予後改善　がん患者の予後は改善し、高齢化や治療による心血管疾患の予後への影響が無視できなくなっている。心房細動（AF）は頻度が高く、また脳梗塞のリスクなどがん治療へ悪影響を与える。しかし、進行がん患者におけるAFの併存頻度や、予後に与える影響については明らかでない。聖路加国際病院の佐藤 岳史氏らは、自施設における進行固形がん患者を対象に後方視的コホート研究を行い、AF併存の有無、循環器医の介入の有無による予後の違いを比較し、予後不良因子を検討した。　対象は1,879例、年齢中央値は66歳であった。AF併存患者は、9.9％（186例）であった。がん種別の併存率は、肺・縦隔がん16％、消化器がん10.6％、泌尿器がん10.6％、肝胆膵がん8.1％、婦人科がん7.1％、乳がん3.9％であった。抗がん治療を受けた患者1,349例のうち、AF併存なし患者の生存期間中央値は1.8年、AF併存患者は1.5年で生存期間に統計学的な差はなかった。AF併存群を循環器医の介入の有無で分けたところ、循環器医介入群（75例）の生存期間は1.7年、循環器医非介入群（50例）は1.1年であった。AF併存なしとの3群の多変量解析において、循環器医非介入のAF併存は独立した予後不良因子であった（HR：1.40、95％CI：1.01～1.95、p＝0.04）。

　魚食や菜食主義（ベジタリアン）の人は、肉食の人と比較して虚血性心疾患の発生率は低かったが、ベジタリアンでは脳出血および全脳卒中の発生率が高いことが示された。英国・オックスフォード大学のTammy Y N Tong氏らが、ベジタリアンと虚血性心疾患および脳卒中との関連を調査した前向きコホート研究「EPIC-Oxford研究」の18年を超える追跡調査結果を報告した。これまでの研究では、ベジタリアンが非ベジタリアンより虚血性心疾患のリスクが低いことは報告されていたが、利用可能なデータが限られており、脳卒中に関するエビデンスは十分ではなかった。BMJ誌2019年9月4日号掲載の報告。約5万人を肉食・魚食・ベジタリアンに分け心血管疾患および脳卒中の発生を調査　研究グループは、1993～2001年に虚血性心疾患、脳卒中、狭心症または心血管疾患の既往がない4万8,188例を登録し、ベースラインとその後2010～13年に収集された食事の情報に基づいて、肉食群（魚、乳製品、卵を消費するかどうかにかかわらず肉を食べる人：2万4,428例）、魚食群（魚は食べるが肉は食べない人：7,506例）、菜食群（ヴィーガンを含むベジタリアン：1万6,254例）に分類し、追跡調査した。ベースラインとその後の2010年頃（平均追跡期間14年後）の両方で食事に関する報告があったのは2万8,364例であった。　主要評価項目は、2016年までの英国医療サービスの関連記録から特定された虚血性心疾患および脳卒中（脳梗塞、脳出血）の発生とし、Cox比例ハザードモデル、Wald検定を用いて解析した。ベジタリアン群の脳卒中が肉食群に比べ20％増加　18.1年以上の追跡調査の結果、虚血性心疾患2,820例、全脳卒中1,072例（脳梗塞519例、脳出血300例）が確認された。社会人口学的および生活習慣の交絡因子を調整後、魚食群およびベジタリアン群の虚血性心疾患の発生は、肉食群と比較してそれぞれ13％（ハザード比[HR]：0.87、95％信頼区間[CI]：0.77～0.99）および22％（HR：0.78、95％CI：0.70～0.87）低下した（異質性のp＜0.001）。この差は、虚血性心疾患の発生が肉食群よりもベジタリアン群において、10年以上で1,000人当たり10症例（95％CI：6.7～13.1）少ないことに相当した。虚血性心疾患との関連性は、自己報告による高コレステロール、高血圧、糖尿病、BMIで調整すると、部分的に減弱した（ベジタリアン群のHR：0.90、95％CI：0.81～1.00）。　一方、ベジタリアン群では、全脳卒中の発生が肉食群より20％増加した（HR：1.20、95％CI：1.02～1.40）。これは、10年以上で1,000人当たり3症例多いことに相当し、大部分は脳出血の増加によるもので、脳卒中との関連性は疾患リスク因子を調整しても減弱しなかった。　なお、著者は研究の限界として、スタチンなどの薬物療法に関する情報が利用できなかったこと、食事や食事以外に関する交絡因子の可能性、対象者の多くが欧州の白人であり一般化できるかは限定的であることなどを挙げている。

　本邦においても100万人近い心房細動患者が存在し、動悸、胸部不快感などの自覚症状をもたらすのみならず、脳塞栓、心不全の原因としても重要な疾患である。DOACの普及に伴い抗凝固療法の導入率が増加したが、その時流と並行して心房細動に対するカテーテルアブレーションも増加の途にある。リズムコントロールの手段として薬物療法に比して顕著に有効性が高く、薬物治療抵抗性、有症候性心房細動患者のQOL改善の手段として非常に優れた治療と考えられる。　一方、心房細動カテーテルアブレーションの長期生存率あるいは脳梗塞リスクに与える効果については今まで前向き試験として明らかにされたものはなく、CABANA試験において心房細動症例をカテーテルアブレーションあるいは薬物療法に割り付け、前者が後者に比較して予後に優れるか否かが検証された。医師主導・オープンラベルの10ヵ国にまたがる多施設国際共同研究であるが、対象として65歳以上、あるいは脳梗塞に対するリスク因子を1つ以上有する65歳未満の症候性心房細動2,204例を登録（2009年11月～2016年4月）、2017年末まで追跡がなされた。主要エンドポイントは死亡、後遺症を残す脳卒中、重症の出血あるいは心停止の複合とされ、副次エンドポイントとしては全死亡、死亡＋心臓血管系入院、心房細動再発などである。2,204例（中央値68歳、女性37.2％、42.9％が発作性）が組み入れられ、カテーテルアブレーション群のうち1,006例（90.8％）が手技を受けた。一方、薬物療法群のうち301例（27.5％）が結果的にカテーテルアブレーションを受けていた。　intention-to-treat（ITT）解析では、追跡期間中央値48.5ヵ月において主要エンドポイントは、カテーテルアブレーション群89例（8.0％）、薬物療法群101例（9.2％）で、統計的有意差を認めなかった（ハザード比[HR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.65～1.15、p＝0.30）。副次エンドポイントの全死亡では差がなかったが（5.2％ vs.6.1％、HR：0.85、95％CI：0.60～1.21、p＝0.38）、死亡または心臓血管系入院（51.7％ vs.58.1％、HR：0.83、95％CI：0.74～0.93、p＝0.001）、および心房細動の再発（49.9％ vs.69.5％、HR：0.52、95％CI：0.45～0.60、p＜0.001）は統計的有意差をもってカテーテルアブレーション群で低率であった。残念ながらカテーテルアブレーションによる主要エンドポイント減少効果が認められなかった。　実際に治療を受けたか否かという観点でper protocol解析を行うと、主要エンドポイントにおいてカテーテルアブレーションのHRは0.74（95％CI：0.54～1.01）、12ヵ月で見た場合、0.73（95％CI：0.54～0.99）と差を認めないか僅差であった。副次エンドポイントの1つである全死亡で見ると、6ヵ月で0.69（95％CI：0.47～1.10）、12ヵ月で0.68（95％CI：0.47～0.99）であった。この試験における限界として、クロスオーバーが相当数あること、イベント発生数が期待されたよりも低率に抑えられていたことなどがあり、研究デザインなどについても検討すべき点が含まれると考えられた。しかしこの研究からの日常臨床における解釈としては、長期予後改善効果は証明されていないが、症状が強い薬物治療抵抗性の心房細動アブレーションに対する適応の妥当性は堅持されるものと考えられる。　心不全合併心房細動については、昨年報告されたCASTLE-AF試験において、カテーテルアブレーション群が薬物療法群に比較して予後を改善することが報告され注目された。心房細動が心不全の惹起因子となっている場合、心房細動の抑制が心不全改善に寄与することが期待されるが、一方、心不全・心機能悪化の結果として心房細動が生じた場合、心房細動は予後不良のマーカーであってそれをカテーテル治療で抑制しても効果が得られないという可能性もあるため、心不全合併心房細動についても症例ごとに治療適応を判断する必要性があると思われる。今回のCABANA試験、またCASTLE-AF試験においてもカテーテルアブレーション手技は5～10年前あたりからの登録症例を最近まとめた研究であり、カテーテルアブレーション技術自体は高周波アブレーションにおいても3-Dガイド、コンタクトフォースなどのさらなる技術革新、クライオ、ホット、レーザーなどのバルーン技術の積極的導入など目覚ましい進歩があり、現在の日々の診療データ集積から心房細動アブレーションの有効性・問題点について検討を続ける必要性がある。

　今回は、残念ながら転倒を起こす前にベンゾジアゼピン系睡眠薬の調整ができなかった反省症例です。高齢者では転倒・骨折がその後の生活に大きな影響を与えるため、転倒を予測した用量の検討や、家の動線など生活背景を読み解く力が必要だとあらためて実感しました。患者情報80歳、男性、独居、要介護3現 病 歴：アルツハイマー型認知症、高血圧、不眠症短期記憶が乏しく、物忘れや受診忘れなどの認知機能低下あり。原因は不明だが、訪問当初から左下肢の動きがやや悪い（脳梗塞や脳出血などの既往はなし）。服薬状況：服薬カレンダーで薬を管理している。用法は就寝前で統一しているが、週2～3回内服を忘れる。介護状況：訪問看護師が毎週金曜日に訪問している。それ以外の通所介護、通院介助などはなし。処方内容1.アムロジピン錠5mg 1錠 分1 就寝前2.ドネペジル錠5mg 1錠 分1 就寝前3.トリアゾラム錠0.25mg 1錠 分1 就寝前本症例のポイントこの患者さんは高齢にもかかわらず、トリアゾラムを0.25mgという高用量で服用していました。高齢者でのベンゾジアゼピン系睡眠薬の懸念事項は、過鎮静と筋弛緩作用による転倒リスクです。服用忘れがある日も含めて入眠は良好で、日中の眠気やふらつきがないことは訪問看護師とも情報共有していました。しかし、この患者さんは左下肢を引きずって歩くなど、より転倒リスクが高いと考えられます。＜高齢者におけるベンゾジアゼピン系睡眠薬の注意点＞ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、過鎮静、身体機能低下、認知機能低下、筋弛緩作用による転倒・骨折、CYP活性低下による血中濃度上昇などのリスクがあるため、高齢者では成人と同等量用いることのリスクを検討しなければならない。また、トリアゾラムがCYP3A4で代謝された活性代謝物であるα-ヒドロキシトリアゾラムには、トリアゾラムと同等か1/2程度の活性があるといわれており、とりわけ高齢者（肝機能低下、CYP活性低下）では薬理作用が遷延しやすいという懸念がある。そのため、高齢者では筋弛緩作用の比較的弱いゾルピデムやエスゾピクロンのほうが、安全性が高いと考えられる。転倒によるトリアゾラムの減量提案この患者さんは、週2～3回服用忘れがあっても入眠は良好でした。一方で、独居のため家の片付けが不十分で寝室からトイレまでの動線に不安がありました。高齢者は転倒すると、ADL（日常生活動作）や認知機能の低下が加速することが多いとされています。これらの理由を示し、医師にトリアゾラムの減量を提案しましたが、現状は状態が安定しているということを理由に採用はされず、継続となりました。ところがある日、患者さんが背中をさすりながら布団で横になっているのを発見しました。転倒して背中を打ったとのことです。整形外科を受診したところ、腰椎圧迫骨折の診断でした。この転倒を機に再度トリアゾラムの減量を医師に提案し、半量の0.125mgに減量する承認を得ることができました。その後は訪問の都度、医師に腰椎圧迫骨折の疼痛管理とトリアゾラム減量後の状況を報告することで安心していただくことができました。アドヒアランス不良によるトリアゾラムの中止提案一方、この患者さんに関してアドヒアランス不良という問題も徐々に顕在化してきました。訪問開始当初から服薬カレンダーで薬の管理を行っていましたが、週2回程度であった服用忘れが4～5回と増加してきたのです。ケアマネジャーに状況を話し、ヘルパーさんの訪問介護で服薬確認ができないか相談したところ、就寝前の薬を朝に変更できれば可能との返答でした。しばらく様子を見ていると、服用忘れがあっても入眠は依然として良好で、中途覚醒などの問題がないことが確認できました。これらをレポートでまとめて再再度医師へ報告したところ、トリアゾラム中止の承認を得ることができました。また、服薬確認のための朝のヘルパー訪問についても相談して、すべての薬を朝食後にまとめてもらうことができました。処方変更のタイミングでヘルパーさんによる毎朝の服薬確認とともに、食事の準備、入浴介助も開始となり、その後の服用忘れはなくなりました。また、トリアゾラム中止後の睡眠トラブルもなく、現在の経過は安定しています。

循環器疾患に関連した学会は数多く存在するが、そのなかでも教育活動に力を注いでいるのが日本心臓病学会である。9月13～15日の学術集会開催を前に、本学会の教育委員長を務める清水 渉氏（日本医科大学大学院医学研究科循環器内科学分野 大学院教授）が本学会の強みについて語った。若手医師、非専門医への心臓病診療の普及を目指すプライマリケアの現場で診療される先生方の患者には、糖尿病や脂質異常症を合併している方や高齢者が多くいらっしゃるのではないでしょうか。近年、心房細動と心原性脳梗塞の発症数は増加傾向にあります。どちらもQOLを低下させ、健康寿命を縮める要因になります。CKDや睡眠時無呼吸症候群などの既往がある患者で発症しやすい心房細動は、不整脈の1つです。国内では100万人もの患者が存在し、高齢者では10～20人に1人が発症しています。これ自体は命に関わるような危険な不整脈ではありませんが、長生きすることで心不全へ発展してしまうため、大きな問題になっています。高齢者の心房細動発症者は自覚症状に乏しく「疲れやすい」「動けないのは歳のせい」などの表現をする患者もいるため、早期発見が難しく、80～90歳代の患者が心不全を発症して、緊急搬送される事例もあります。また、心原性脳梗塞の患者の場合、治療により症状が安定すれば抗凝固療法を継続した状態で退院します。とくに高齢者の場合は、脳梗塞予防として抗凝固療法の長期継続が必要になるため、退院後のフォローにはプライマリケア医の協力、つまり、病診連携が頼みの綱となるわけです。このような現状を踏まえ、高齢者や合併症を有する患者を抱える非専門医の方々にも、心房細動などの自覚症状を見極める能力や問診力を培っていただける、診断や治療に役立つ知識を共有してもらえるように、日本心臓病学会では教育講演などの企画に努めています。プライマリケア医がおさえておくべき循環器疾患の現状もう一つ、心臓病診療のトレンドを多くの医療者にしっかり理解いただくことも本学会の大きな目的です。たとえば、私の専門である不整脈治療におけるカテーテルアブレーション実施件数は、2010年に約3.5万件だったのが、この10年で2倍以上も増加し、現在は約9万件も実施されています。一方で、心筋梗塞の治療法の1つであるPCI（経皮的冠動脈インターベンション）は、技術の進歩によって再狭窄リスクが低下したため、実施件数が横ばいになっています。なぜ、このようにアブレーション件数が増えているかというと、2012年に発表された「カテーテルアブレーションの適応と手技に関するガイドライン」から「不整脈非薬物治療ガイドライン（2018年版改訂）」に改訂された際に、適応疾患が拡大し、動悸などの症状を有していれば、カテーテルアブレーションを第1選択できるようになったためです。そのため、心房細動患者に対するアブレーション件数は年々増加を続け、この領域は薬物療法から非薬物療法へ変遷を経ています。非会員でも参加できる教育セミナー今回の学術集会とは離れますが、本学会は、日ごろから医療者に対する教育に力を入れています。会員のみならず非会員でも参加できる仕組みを作り、学術集会での教育講演のほかに、「教育セミナー」に注力しています。教育セミナーは年に2回、2月と6月に開催され、アドバンスコース（専門医向け）とファンダメンタルコース（非専門医、医療者向け）の２つのコースを設け、毎回200～300名の方が受講する盛況ぶりです。受講内容は毎年変わり、不整脈、虚血性心疾患、心不全、動脈疾患など循環器疾患全般を幅広く網羅しています。「脳卒中・循環器病対策基本法」が昨年12月に成立したことを踏まえ、今後は、本学会でも若手医師や非専門医の方々に、この法律の重要性を理解してもらえるような取り組みも行っていく予定です。メッセージ（動画）

　ボストン・サイエンティフィック ジャパンは、本邦初となる左心耳閉鎖システム「WATCHMAN左心耳閉鎖システム」を2019年9月2日に発売した。本製品は、非弁膜症性心房細動による血栓形成の主な原因とされる「左心耳」を閉鎖し、脳卒中を予防する医療機器である。非弁膜症性心房細動で長期間の抗凝固薬の服用ができない患者に対して、1回の手技で心房細動による脳卒中を予防するという、新しい治療の選択肢を提供する。　心房細動により、心臓にできた血栓が原因となる心原性脳卒中の場合、血栓形成の約9割が左心房にある「左心耳」に起因するといわれている。WATCHMANは、開心術の必要がなく、鼠径部の静脈からカテーテルを通して心臓に挿入され、左心耳を閉鎖し、脳卒中のリスクを低減する。また、出血リスクを伴うワルファリンの服用を中止できる可能性がある。　なお、本製品に関しては、日本循環器学会より適正使用指針および実施施設認定のフローが定められている。WATCHMANの臨床試験成績　1,114例を対象としたPROTECT AF試験および PREVAIL試験の2件のランダム化臨床試験により、ワルファリンと比較して出血性脳卒中リスク低減に加えて、長期的な出血性イベントの低減が確認された。ワルファリンとの比較において、心血管死/原因不明の死亡は 52％低減（p＝0.006）、手技6ヵ月以降の大出血は 72％低減（p＜0.001）、出血性脳卒中は78％低減（p＝0.004）という結果が報告されている。また、PROTECT-AF試験およびPREVAIL試験のメタ解析によって、WATCHMAN留置期間が長いほど、出血性イベントが低減するとともに、WATCHMAN群はワルファリン群に比べて手技6ヵ月後の大出血が72％少ないことが確認された（1.0 vs.3.5、p＜0.001）。　また、日本人42例を対象としたSALUTE試験においても、有効性に関して脳卒中、全身性塞栓症、心血管死の発現率、安全性に関して周術期の重篤な合併症の発現率を評価し、それぞれの主要評価項目が確認された。また、全症例でワルファリンの服用が中止された。手技から1年後の経過を調べた試験結果では、虚血性脳卒中が2例（4.8％）認められたが、いずれも身体に障害は認められず、入院も必要ない軽度のものであったことから、WATCHMANとの関連はきわめて低く、塞栓性の脳梗塞ではないと判断された。また、出血性脳卒中や全身性塞栓症、心血管死は認められなかった。左心耳の閉鎖については、経食道心エコーにより全例で留置1年後まで左心耳が適切に閉鎖されていることが確認された。

　経カテーテル大動脈弁置換術（TAVI）は高齢者心不全の原因の1つとなっている大動脈弁狭窄症（AS）に対する根本的介入を行うもので、手術ハイリスク、超高齢者に対する治療として早くから第1選択となっていたが、すでに無作為化試験のエビデンスがそろって、米国FDAは手術低リスクの症例にまで適応を拡大した。本論文は米国の胸部外科学会（STS）と米国心臓病学会（ACC）の合同で行われている経カテーテル弁膜症治療に関するTranscatheter Valve Therapy（STS/ACC TVT）Registryデータを用いた、大規模データベース研究の結果である。　今回発表されたHudedらによるJAMAの論文は、全米521病院の2011年11月～2017年5月までの10万例を超えるTAVIの30日データを検討している。結果、脳卒中の発症頻度はデバイスの進歩にもかかわらず2012年から2017年の経年でほとんど変化しておらず、TIA平均は0.4％、脳卒中全体平均で2.3％であった。脳卒中発生の中央値は2.0日で、約半数が1日以内に発生しており、68.4％が3日以内の発生であった。年間症例数100件未満と100件以上で比較しても発生率は差がなく、症例規模にかかわらず一定の割合で発生していることがわかる。脳卒中発生患者は非発生患者に比べて高齢で、女性に多く、脳卒中既往患者、末梢動脈疾患・高血圧・全周性石灰化大動脈・頸動脈狭窄の合併などで多かったが、心房細動の既往の有無では差がなかった。ただし、術後に発生する新規の心房細動は脳卒中患者に多かった。大腿動脈アプローチのほうが脳卒中は少なく、STSスコアが高い、全身麻酔、自己拡張型人工弁が、脳卒中発生のグループに多かった。また抗血小板薬と抗凝固薬の服用に関しては脳卒中の発症頻度に影響がなかった。　本論文の結果をみると、TAVIに伴う脳卒中はデバイスの大動脈あるいは大動脈弁通過に伴う機械的な血管壁のダメージが原因と考えられる。これは日本でも大幅に症例数が増えても、脳梗塞発症率が1％前後から低下していないことから同様に考える必要がある。今後TAVIの適応拡大を進めていくに当たっては、脳保護デバイスや血管壁に優しい細いデバイスなどの開発が必要と考えられる。

　65歳以上の待機的非心臓手術時における周術期の潜在性脳卒中（covert stroke）の発生は、術後1年の認知機能低下リスクの増大と関連しており、発生率は14人に1人の割合（約7％）だったことが、カナダ・ウェスタンオンタリオ大学のMarko Mrkobrada氏ら「NeuroVISION」研究グループの検討により明らかにされた。非手術時の潜在性脳卒中の発生頻度は高く、認知機能の低下と関連することが知られている。また、成人における非心臓手術後の顕在性脳卒中（overt stroke）の発生率は1％未満で重大な病状と関連するが、周術期潜在性脳卒中についてはほとんど知られていなかった。Lancet誌オンライン版2019年8月15日号掲載の報告。9ヵ国12ヵ所の大学医療センターで試験　NeuroVISION試験は、2014年3月24日～2017年7月21日にかけて、9ヵ国12ヵ所の大学医療センターを通じて行われた前向きコホート試験。入院にて待機的非心臓手術を受け、術後に脳MRI検査を実施した65歳以上の患者1,114例について評価した。　2人の独立した神経放射線学専門医が、患者の臨床データをマスクしたうえで、MRI画像から急性脳梗塞の所見を評価した。潜在性脳卒中と術前ベースラインから術後1年の認知機能低下との関連について、多変量回帰分析を行い検証した。認知機能低下の定義は、モントリオール認知アセスメント（Montreal Cognitive Assessment：MoCA）による2ポイント以上の低下とした。発症者の認知機能低下、非発症者の約2倍　周術期潜在性脳卒中を発症したのは、被験者1,114例のうち78例（7％、95％信頼区間[CI]：6～9）だった。　術後1年の追跡が完了した被験者のうち認知機能低下が認められたのは、周術期潜在性脳卒中を発症しなかった被験者では29％（274/932例）だったのに対し、発症した被験者では42％（29/69例）だった（補正後オッズ比：1.98、95％CI：1.22～3.20、絶対リスク増加：13％、p＝0.0055）。　周術期潜在性脳卒中は、周術期せん妄リスクの増大とも関連していた（ハザード比[HR]：2.24、95％CI：1.06～4.73、絶対リスク増加：6％、p＝0.030）。また、術後1年時点の顕在性脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）の増大とも関連していた（HR：4.13、95％CI：1.14～14.99、絶対リスク増加：3％、p＝0.019）。

　高血糖を有する急性期虚血性脳卒中患者の治療において、最長72時間の強化血糖コントロールは標準治療と比較して、90日時に機能アウトカムが良好な患者の割合に差はないことが、米国・バージニア大学のKaren C. Johnston氏らが行った「SHINE試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2019年7月23日号に掲載された。急性期虚血性脳卒中患者では、高血糖は不良な転帰と関連するが、高血糖への強化治療の効果は知られていないという。ベースラインのNIHSSスコア別に、90日時のmRSを評価　本研究は、米国の70施設が参加した無作為化臨床試験であり、2012年4月～2018年8月の期間に63施設から1例以上の患者が登録された（米国国立神経疾患・脳卒中研究所［NINDS］などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、発症から12時間以内の虚血性脳卒中で、高血糖がみられ、米国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS）のスコア（0～42点、点数が高いほど神経症状が重度）が3～22点の患者であった。　被験者は、コンピュータによる意思決定支援ツールを用いた持続静脈インスリン注入を受ける強化治療群（目標血糖値：80～130mg/dL［4.4～7.2mmol/L］）、またはスライディングスケールに基づき、必要に応じて6時間ごとにインスリンを皮下投与する標準治療群（80～179mg/dL［4.4～9.9mmol/L］）に無作為に割り付けられ、最長で72時間の治療が行われた。　有効性の主要アウトカムは、90日時の修正Rankinスケール（mRS、0［無症状または完全な回復］～6［死亡］点）に基づく良好なアウトカムとした。良好なアウトカムは、ベースラインのNIHSSスコアが3～7点の患者は90日時のmRSが0点、8～14点の患者は0～1点、15～22点の患者は0～2点と定義した。　事前に規定された中間解析の基準により、2018年8月、試験登録は無効中止となった。8割が糖尿病合併、重症低血糖の発現は有意に高い　1,151例（平均年齢66［SD 13.1］歳、女性529例［46％］、糖尿病920例［80％］）が割り付けの対象となり、1,118例（97％）が試験を完遂した。23％がラクナ梗塞、50％が軽症脳梗塞（NIHSS：3～7点）で、再灌流療法は68％で行われていた。ベースラインの血糖値中央値は188mg/dL（10.4mmol/L）であった。　治療中の平均血糖値は強化治療群が118mg/dL（6.6mmol/L）、標準治療群は179mg/dL（9.9mmol/L）であった。　良好なアウトカムは、強化治療群が581例中119例（20.5％）で、標準治療群は570例中123例（21.6％）で達成され、両群間に有意な差はみられなかった（補正相対リスク 0.97、95％信頼区間[CI]：0.87～1.08、p＝0.55、補正前リスク差：－0.83％、95％CI：－5.72～4.06）。　主な副次アウトカム（90日時の良好なNIHSSスコア、90日時の良好なBarthelインデックススコア、90日時の脳卒中特異的QOLスコア）は、いずれも両群間に有意な差はなかった。　低血糖または他の有害事象により早期に治療が中止された患者の割合は、強化治療群が581例中65例（11.2％）、標準治療群は570例中18例（3.2％）であった。　重症低血糖（＜40mg/dL［＜2.22mmol/L］）は強化治療群の15例（2.6％）に認められ、標準治療群では発現しなかった（補正前リスク差：2.58％、95％CI：1.29～3.87、p＜0.001）。　著者は、「これらの知見は、高血糖の急性期虚血性脳卒中患者における強化血糖コントロールの使用を支持しない」としている。

　翼口蓋神経節刺激は、急性期脳梗塞の前臨床モデルにおいて脳血管の側副血行路を増加し、脳浮腫を軽減して梗塞容積を縮小する効果が示されており、先行研究により機能予後を改善したと報告されている。ImpACT-24B試験は、血栓溶解療法未施行の前循環領域脳梗塞発症後8～24時間の患者を対象として18ヵ国が参加した国際共同研究による二重盲検無作為化比較試験であった。1,000症例が2群に無作為割り付けされ、翼口蓋神経節刺激か疑似刺激を受けた。全体では3ヵ月後の自立不能例に両群間で差がなかったが、皮質梗塞例（52％）では翼口蓋神経節刺激群で疑似刺激群より自立不能例が有意に多く（50％ vs.40％）、低～中等度の刺激では転帰良好例が40％から70％に増加した。安全性は両群間で差がなかった。急性期脳梗塞患者のうち、70％は血栓溶解療法の適応がなく、90％は血栓回収療法の適応がないので、発症後24時間まで治療時間枠がある本治療法は、より多くの患者に適応できる新たな治療オプションとして期待される。

　脳主幹動脈閉塞による急性虚血性脳卒中（AIS）患者の実臨床治療では、血管内治療開始までの時間の短縮によりアウトカムが改善することが、米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校David Geffen医学校のReza Jahan氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2019年7月16日号に掲載された。AISにおける脳主幹動脈閉塞への血管内治療の有益性は時間依存性とされる。一方、治療開始までの時間短縮が、アウトカムや実臨床への一般化可能性に、どの程度の影響を及ぼすかは不明だという。治療の迅速性とアウトカムの関連を評価するコホート研究　研究グループは、AIS患者における血管内治療の迅速性とアウトカムの関連の評価を目的とする後ろ向きコホート研究を行った（米国心臓協会［AHA］/AHA脳卒中部門［ASA］などの助成による）。　2015年1月～2016年12月の期間に、米国の全国レジストリであるGet With The Guidelines-Stroke（GWTG-Stroke）に登録されたデータを後ろ向きに解析した。対象は、前方循環系の脳主幹動脈閉塞によるAISで、発症から8時間以内に血管内治療を開始した患者であった。　主要アウトカムは、発症（最終確認時刻）から動脈穿刺までの時間（発症-穿刺時間）および病院到着から動脈穿刺までの時間（到着-穿刺時間）と、有効再開通（modified thrombolysis in cerebral infarction［mTICI］スコア：2b～3［閉塞血管領域の50～100％で再灌流］）、退院時の歩行状況・全般的な機能障害（modified Rankin scale［mRS］）・退院先、症候性頭蓋内出血（sICH）、院内死亡/ホスピス転院率との関連とした。発症-穿刺時間30～270分では、15分短縮ごとに退院時自立歩行が1.14％増加　米国の231施設から6,756例が登録された。平均年齢は69.5（SD 14.8）歳、女性が51.2％（3,460例）で、治療前の米国国立衛生研究所脳卒中尺度（NIHSS）スコア中央値は17点（IQR：12～22）であった。　発症-穿刺時間中央値は230分（IQR：170～305）、到着-穿刺時間中央値は87分（62～116）であった。有効再灌流の達成率は85.9％（5,433/6,324例）だった。　有害事象として、sICHが6.7％（449/6,693例）、院内死亡/ホスピス転院率が19.6％（1,326/6,756例）に認められた。退院時に、自立歩行が36.9％（2,132/5,783例）、機能的自立（mRS：0～2）が23.0％（1,225/5,334例）、機能障害なし（mRS：0～1）が15.9％（847/5,334例）、自宅退院が27.8％（1,876/6,756例）で達成された。　発症-穿刺時間の補正後解析では、時間-アウトカム関連は30～270分が271～480分に比べ急勾配であり、時間が短縮するほどアウトカムが改善した。すなわち、発症-穿刺時間30～270分では、時間が15分短縮するごとに、退院時の自立歩行の達成率が1.14％（95％信頼区間[CI]：0.75～1.53）増加し、院内死亡/ホスピス転院率が0.77％（－1.07～－0.47）低下し、sICHのリスクは0.22％（－0.40～－0.03）減少した。　到着-穿刺時間についても同様に、時間の短縮によりアウトカムの改善が得られた。すなわち、30～270分のウィンドウでは、15分の短縮ごとに、自宅退院の達成率が2.13％（95％CI：0.81～3.44）増加し、院内死亡/ホスピス転院率が1.48％（－2.60～－0.36）低下した。　著者は、「これらの知見は、脳卒中患者における病院到着までの時間、および血管内治療までの時間の短縮に向けた取り組みを支持するものである」としている。