超悪玉脂肪酸の別名を持つトランス脂肪酸。この摂取に対し、動脈硬化学会が警鐘を鳴らして早1年が経過したが、農林水産省や消費者庁の脂肪酸の表示義務化への姿勢は、依然変わっていないー。2019年12月3日、日本動脈硬化学会が主催するプレスセミナー「飽和脂肪酸と動脈硬化」が開催され、石田 達郎氏（動脈硬化学会評議員/神戸大学大学院医科学研究科循環器内科学）が「食事由来（外因性）の脂質を考える」について講演。脂質過多な患者と過少な患者、それぞれの対応策について語った。脂質コントロールの落とし穴　日本人の血中コレステロール上昇の原因は“食生活の欧米化”で片付けられがちである。そこで、石田氏は食事による血中コレステロール濃度の変動に影響する因子（1：飽和脂肪酸の過剰摂取、2：トランス脂肪酸の摂取、3：不飽和脂肪酸の摂取不足、4：コレステロールの摂取量と吸収効率、5：植物ステロールや食物繊維などによる影響）を提示。「これまでの指導は卵など単独食品の摂取制限を強調するものだった」とし、「食事による種々の因子があるなかで、医療者は血中コレステロール値の変動をさまざまな角度で見ることが大切。以前のようにLDL-CやHDL-Cなどのコレステロールにだけ着目して指導するのは理想的ではない」と、述べた。また、「脂質の種類（コレステロール、中性脂肪、脂肪酸［飽和、不飽和］）の区別がつかない患者には、何にどんな成分がどのくらい含まれているのかを含めた丁寧な指導が必要」と、説明した。　たとえば、飽和脂肪酸は過剰摂取すると血中LDL-C値の上昇や炎症を惹起する作用があり、『動脈硬化性疾患予防ガイドライン2017年版』第4章の包括的リスク管理の食事療法のCQにおいて、“適正な総エネルギー摂取量のもとで飽和脂肪酸を減らすこと、または飽和脂肪酸を多価不飽和脂肪酸に置換することは血清脂質の改善に有効で、冠動脈疾患発症予防にも有効である（エビデンスレベル：1＋、推奨レベル：A）”と、記載されているが、 “飽和脂肪酸摂取を極度に制限することは、脳内出血の発症と関連する可能性がある”と併記されている。また、厚生労働省が策定し来年発刊予定の『食事摂取基準2020年版』1）では、飽和脂肪酸の目標量は１８歳以上では7％未満（エネルギー比率として）と設定されている。　この目標量を達成するために有用なのが、『動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2018年版』である。このガイドではコレステロールと飽和脂肪酸の含有比率の表が掲載され、コレステロール含有量は低いが飽和脂肪酸含有量が高い食品としてチーズやバラ肉など、コレステロール含有量も飽和脂肪酸含有量も低いものとして赤肉や牛乳などが記されている。しかし、ここで問題なのは、日本の加工食品には脂肪酸の含有量が明記されていないこと、コレステロール含有量の低い食品を摂取しても、トランス脂肪酸摂取によりコレステロールが上昇してしまうことである。これに対し同氏は、「食品1つ1つに脂肪酸含有量が明記されていないため、摂取過多・過少に関する問題は医療者と患者だけでは解決できない」と、国民の力だけでは基準順守が不可能なことを言及した。結局、誰の仕事？脂肪酸摂取の適正化　では、誰が脂肪酸摂取の適正化を行うべきなのか。本来は身体に良い不飽和脂肪酸も工場での加工段階でトランス脂肪酸（超悪玉脂肪酸）に変化してしまうのだから、製造・販売過程での適正化がなされなければ、医療者や患者の努力は水の泡である。同氏は「日本の現状では個人の意思に関係なく摂取してしまう。食品産業全体が責任を持って減少に取り組むべき。何らかの法規制も必要」と、主張した。　海外では脂肪酸の表記は当たり前となっており、国全体で摂取を避ける取り組みが行われている。近年、日本人においても超悪玉脂肪酸の心血管疾患へのリスクが報告されている2）。そして、つい先日発表された日本の久山町研究でも、認知症リスクへ超悪玉脂肪酸の影響が示され3）、海外メディアに取り上げられ脚光を浴びた。この研究では、超悪玉脂肪酸の血中濃度が高い人ではアルツハイマー病リスクが75％も上昇することが明らかとなった。同氏によると、この研究は古典的な食事内容調査ではなく、トランス脂肪酸の血中濃度に注目した点が科学的信頼性を高めたと評価されたのだという。実際に、マーガリン、コーヒークリーム、アイスクリーム、せんべい類などのように超悪玉脂肪酸を多く含む食品を摂取している人では、超悪玉脂肪酸の血中濃度が高くなる傾向があった。 　一方で、飽和脂肪酸自体はエネルギー源としても重要であり、適度に摂取することに問題はない。同氏は「食事摂取量が少なくなる高齢者はフレイルリスクも高いため、若者と同じような脂肪の摂取制限だけの指導を行ってはいけない」とし、患者対応時には以下の点に留意し、複合的に指導するよう求めた。・飽和脂肪酸は、血中コレステロールを増やすため、動物性脂肪の食べ過ぎに注意する。・トランス脂肪酸（超悪玉脂肪酸）は、飽和脂肪酸よりさらにコレステロール増加作用が強い。・不飽和脂肪酸のなかでもオリーブ油、サフラワー油、高オレイン酸紅花油は血清脂質の改善作用が報告されている。・青魚に含まれるEPAやDHAは最も身体に良い。・2型糖尿病患者、腎不全/透析患者、スタチン長期服用患者、高コレステロール血症患者、冠動脈疾患患者などではコレステロール吸収が亢進しており、血中コレステロールが上がりやすい。・高齢者のように脂肪の摂取量が極めて少ない方もいる。　最後に同氏は、「脂質異常治療戦略のあり方には、欧米化する食生活の中で国民全体の摂取量を適正化することと、個々の患者の脂質値を改善することの2つ視点を分けて考え、臨床現場ではリスクに応じたきめ細やかな指導を心がけるべき」と、締めくくった。

　小脳の脳内出血（ICH）を呈した患者において、外科的治療としての血腫除去は保存的治療と比べて、機能的アウトカムを改善しないことが、ドイツ・エアランゲン・ニュルンベルク大学のJoji B. Kuramatsu氏らによるメタ解析の結果、明らかにされた。主要アウトカムとした3ヵ月時点の機能的アウトカムについて、有意差は示されなかった。結果を受けて著者は、「血腫容量で機能的アウトカムとの関連に違いがないかを明らかにする必要はある」と述べている。JAMA誌2019年10月8日号掲載の報告。4つのICH観察研究を統合しIPDメタ解析　研究グループは、小脳ICHに対する血腫除去手術と臨床的アウトカムの関連を明らかにするため、2006～15年にドイツ国内の64病院で治療を受けた6,580例が参加した4つのICH観察研究を統合し、参加患者個々人のデータ（individual participant data：IPD）に基づくメタ解析を行った。　血腫除去手術を受けた患者と保存的治療を受けた患者を比較。主要アウトカムは、修正Rankinスケール（mRS）スコア（範囲：0［機能障害なし］～6［死亡］）を用いて3ヵ月時点で評価した機能的障害（良好［mRS：0～3］vs.不良［4～6］）。副次アウトカムは、3ヵ月時点および12ヵ月時点の生存率などとした。　解析は、傾向スコア適合および共変数を補正して行い、確率予測を用いて小脳ICHの治療関連カットオフ値を確認した。3ヵ月時点の機能的アウトカム、血腫除去手術群の有意な改善の可能性認められず　小脳ICHを呈した578例のうち、傾向スコア適合解析には、血腫除去手術群152例（平均年齢68.9歳、男性55.9％、経口抗凝固薬使用60.5％、ICH容量中央値20.5cm3）、保存的治療群152例（69.2歳、51.3％、63.8％、18.8cm3）を包含し比較した。　補正後、血腫除去手術群は保存的治療群と比較して、3ヵ月時点で機能的障害が有意により良好となる可能性は認められなかった（30.9％ vs.35.5％、補正後オッズ比[AOR]：0.94［95％信頼区間[CI]：0.81～1.09、p＝0.43］、補正後リスク差[ARD]：－3.7％［95％CI：－8.7～1.2］）。　一方で、副次アウトカムの3ヵ月時点の生存率（78.3％ vs.61.2％、AOR：1.25［95％CI：1.07～1.45、p＝0.005］、ARD：18.5％［95％CI：13.8～23.2］）、12ヵ月時点の生存率（71.7％ vs.57.2％、AOR：1.21［95％CI：1.03～1.42、p＝0.02］、ARD：17.0％［95％CI：11.5～22.6］）は、有意により増大する可能性が認められた。　カットオフ値の容量範囲は12～15cm3であった。これより低容量（≦12cm3）では、血腫除去手術が良好な機能的アウトカムと関連する可能性は低いことが確認された（30.6％ vs.62.3％［p＝0.003］、ARD：－34.7％［－38.8～－30.6］、交互作用のp＝0.01）。高容量（≧15cm3）では、生存率が増大する可能性が認められた（74.5％ vs.45.1％［p＜0.001］、ARD：28.2％［24.6～31.8］、交互作用のp＝0.02）。

　急性脳損傷患者の15％で、運動指令に対する行動反応はなくても、脳波測定（EEG）では指令に反応を示す記録がみられ、脳が活性化していることが明らかになった。米国・コロンビア大学のJan Claassen氏らが、脳損傷患者を対象に、音声による運動指令に反応する脳活動と予後への影響を検証した前向き試験の結果を報告した。臨床的に無反応な患者において、体を動かすよう声掛けをした際に脳活動を示す脳波が検出される場合がある。そのような認知と運動の解離が、脳損傷後の数日間にみられる割合や予後についての重要性は、これまで十分に解明されていなかった。NEJM誌2019年6月27日号掲載の報告。無反応患者を対象に、声による運動指令に対する脳活動を脳波で確認　研究グループは、2014年7月～2017年9月の期間に、1施設の集中治療室で、さまざまな原因による急性脳損傷があり、音声による運動指令に無反応な患者（痛み刺激部位を特定できる患者や、視覚刺激で凝視または追視できる患者を含む）を前向きに連続登録した。　「手を動かして」という指令に対する脳活動を、機械学習を応用したEEGにより検出。また、12ヵ月時点の機能アウトカムを、Glasgow Outcome Scale-Extended（GOS-E：スコア範囲1～8、高いほうが良好であること示す）で評価した。15％の認知と運動の解離を認めた患者のうち、半数で解離が解消　脳損傷後の期間中央値4日の時点で、無反応患者104例中16例（15％）でEEGによる脳活動が検出された。これら16例中8例（50％）、ならびに脳活動が検出されなかった88例中23例（26％）は、退院前には指令に従うことができるまでに改善した。　12ヵ月時のGOS-Eスコアが4以上（8時間独力で機能することを意味する）であったのは、脳活動が検出された患者で44％（7/16例）、検出されなかった患者で14％（12/84例）であった（オッズ比：4.6、95％信頼区間：1.2～17.1）。　なお、著者は、さまざまな原因（心停止、脳内出血、頭部外傷または硬膜下血腫、クモ膜下出血）による脳損傷患者を対象としたこと、12ヵ月時の追跡調査は電話によるもので直接行っていないこと、鎮静が交絡因子である可能性などを挙げて、結果については限定的だとしている。

　発症後4.5時間超の虚血性脳卒中またはwake-up脳卒中で救済可能な脳組織を有する患者に対し、アルテプラーゼの投与はプラセボよりも、良好な機能的アウトカムを達成することが示された。症候性脳内出血の発生頻度はアルテプラーゼが有意に高率だったが、著者は「血栓溶解治療のネットベネフィットを打ち消すものではなかった」と述べている。オーストラリア・メルボルン大学のBruce C. V. Campbell氏らが、システマティック・レビューとメタ解析を行い明らかにし、Lancet誌オンライン版2019年5月22日号で発表した。現行ではアルテプラーゼによる脳卒中の血栓溶解療法は、発症後0～4.5時間と推奨されている。3ヵ月時点の最良の機能的アウトカムを評価　研究グループの本検討における目的は、発症後4.5時間超の症候性脳卒中または起床時症候性脳卒中の患者で血栓溶解治療によりベネフィットを得られる救済可能な脳組織を有する患者を、灌流画像検査により特定できるかどうかを調べることだった。　2006年1月1日～2019年3月1日に英語で発表された無作為化試験結果をPubmedで検索し、個別患者データを用いてシステマティック・レビューとメタ解析を行った。また、血栓溶解療法に関する既報のシステマティック・レビューの引用文献の再評価や、虚血性脳卒中に関する介入試験についてClinicalTrials.govの検索も行った。　解析の包含適格基準は、発症後4.5時間超の虚血性脳卒中またはwake-up脳卒中で、灌流・拡散MRIまたはCT灌流画像検査を受けた18歳以上の患者を包含する、アルテプラーゼvs.プラセボの比較試験とした。　主要アウトカムは、ベースライン時の年齢と臨床的重症度で補正後の、3ヵ月時点の最良の機能的アウトカム（修正Rankinスケール[mRS]スコアが0～1）とした。安全性のアウトカムは、死亡と症候性脳内出血だった。　ベースライン時の年齢とNIH脳卒中スケール（NIHSS）スコアで補正し、混合効果ロジスティック回帰モデルを用いてオッズ比（OR）を算出し評価した。症候性脳内出血リスクはアルテプラーゼ群で10倍に　適格試験として、「EXTEND」「ECASS4-EXTEND」「EPITHET」の3試験が特定された。3試験には合計414例が参加しており、アルテプラーゼ群には213例（51％）、プラセボ群は201例（49％）が割り付けられていた。そのうち3ヵ月時点のmRS評価データを有していたのは、それぞれ211例、199例だった。　3ヵ月時点における最良の機能的アウトカムを達成していたのは、アルテプラーゼ群76/211例（36％）、プラセボ群58/199例（29％）だった（補正後OR：1.86、95％信頼区間[CI]：1.15～2.99、p＝0.011）。　症候性脳内出血の発生患者数は、アルテプラーゼ群がプラセボ群よりも有意に多かったが（10/213例［5％］vs.1/201例［1％未満］、補正後OR：9.7、95％CI：1.23～76.55、p＝0.031）、死亡患者数は両群間で有意差はなかった（29/213例［14％］vs.18/201例［9％］、補正後OR：1.55、95％CI：0.81～2.96、p＝0.19）。

　脳内出血の生存例は、出血性および閉塞性の血管疾患イベントのリスクが高いが、これらの患者で抗血小板薬が安全に使用可能かは明らかでないという。英国・エジンバラ大学のRustam Al-Shahi Salman氏らRESTART試験の研究グループは、抗血栓療法中に脳内出血を発症した患者への抗血小板療法は、これを行わない場合と比較して脳内出血再発率が低い傾向にあり、安全性は保持されることを示した。研究の詳細はLancet誌オンライン版2019年5月22日号に掲載された。再発リスクが閉塞性血管イベント抑制効果を上回るかを検証　研究グループは、脳内出血の再発予防における抗血小板薬の有効性を評価し、再発のリスクが閉塞性血管イベントの抑制効果を上回るかを検証する目的で、非盲検エンドポイント盲検化無作為化試験を行った（英国心臓財団の助成による）。　対象は、抗血栓療法中に脳内出血を発症したため治療を中止し、その後、発症から24時間以上生存し、閉塞性血管疾患の予防のために抗血栓薬（抗血小板薬、抗凝固薬）の投与を受けている年齢18歳以上の患者であった。　被験者は、抗血小板療法を行う群と行わない群に無作為に割り付けられた。主要アウトカムは、最長5年の症候性脳内出血の再発とした。再発率：4％ vs.9％、閉塞性血管イベント発生率：15％ vs.14％　2013年5月～2018年5月までに、脳内出血生存例537例（発症からの期間中央値76日［IQR：29～146］）が登録された。抗血小板療法群に268例、非血小板療法群には269例（1例が脱落）が割り付けられた。追跡期間中央値は2.5年（IQR：1.0～3.0、追跡完遂率：99.3％）だった。　ベースラインの全体の平均年齢は76歳、約3分の2が男性で、92％が白人であった。62％が脳葉出血で、88％に1ヵ所以上の閉塞性血管疾患（ほとんどが虚血性心疾患、脳梗塞、一過性脳虚血発作）の既往があり、割り付け時に約4分の3が高血圧、4分の1が糖尿病や心房細動を有していた。　脳内出血再発率は、抗血小板療法群が4％（12/268例）と、非血小板療法群の9％（23/268例）に比べ低い傾向がみられたものの、有意な差はなかった（補正後ハザード比[HR]：0.51、95％信頼区間[CI]：0.25～1.03、p＝0.060）。　主な出血イベント（再発性症候性脳内出血［主要アウトカム］、外傷性頭蓋内出血など）の発生率は、抗血小板療法群が7％（18例）、非血小板療法群は9％（25例）であり、有意差は認めなかった（補正後HR：0.71、95％CI：0.39～1.30、p＝0.27）。また、主な閉塞性血管イベント（脳梗塞、心筋梗塞、腸間膜虚血、末梢動脈閉塞、深部静脈血栓症など）の発生率は、それぞれ15％（39例）および14％（38例）と、こちらも両群に有意差はみられなかった（1.02、0.65～1.60、p＝0.92）。　著者は、「脳内出血例における閉塞性血管疾患の予防ための抗血栓療法では、抗血小板療法による脳内出血の再発リスクの増加はきわめてわずかであり、おそらく2次予防において確立された抗血小板薬の有益性を超えるものではない」とまとめ、「現在、別の無作為化試験が進行中であり、本試験と合わせたメタ解析や、適切な検出力を持つ信頼性の高い無作為化試験が求められる」としている。

　テント上の脳内出血による急性脳卒中は、高いmorbidityとmortalityを伴う。開頭血種除去術は、大きなRCTで何らの有効性も得られていない。本研究（minimally invasive surgery with thrombolysis in intracerebral haemorrhage evacuation: MISTIE-III）では、血種サイズを15mL以下に低下させることを目標とする低侵襲脳内血腫除去術（MISTIE）が、脳内出血患者の機能的転帰を改善するかどうかを検討した。約500例を対象に、365日時のmRSスコア0～3を2群で評価　MISTIE-IIIは、非盲検エンドポイント盲検無作為化対照比較第III相試験である。対象は、年齢18歳以上の非外傷性テント上脳内出血（30mL以上）の患者であった。被験者は、血腫の大きさ15mL以下を目標にイメージガイド下MISTIEを施行する群、または標準治療群に無作為に割り付けられた。MISTIE群では、血栓溶解薬アルテプラーゼ1.0mgを8時間ごとに最大9回投与した。主要アウトカムは良好な機能的アウトカムとし、365日時の修正Rankinスケール（mRS）のスコアが0～3と定義され（事前に規定されたベースラインの共変量で補正）、修正intention to treat（mITT）解析が行われた。2013年12月～2017年8月の期間に、北米、欧州、オーストラリア、アジアの78施設で506例が登録され、499例（MISTIE群：250例、標準治療群：249例）がmITT解析に含まれた。365日時のmRS 0～3達成率：45％ vs.41％で2群間に有意差なし　全体の年齢中央値は62歳（IQR：52～71）、61％が男性であった。血腫部位は、大脳基底核が307例（62％）、lobar regionが192例（38％）で、脳内血腫量は41.8mL（IQR：30.8～54.5）であり、GCSは10（8～13）、NIHSSは19（15～23）だった。mITT解析による365日時のmRS 0～3の達成率は、MISTIE群：45％、標準治療群：41％と、両群間に有意な差を認めなかった（補正リスク差：4％、95％信頼区間[CI]：－4～12、p＝0.33）。7日時の死亡率は、MISTIE群：1％（2/255例）、標準治療群：4％（10/251例）であり（p＝0.02）、30日時はそれぞれ9％（24例）、15％（37例）であった（p＝0.07）。症候性脳出血（MISTIE群2％ vs.標準治療群1％、p＝0.33）および脳細菌感染（1％ vs.0％、p＝0.16）の発生はいずれも同等であったが、無症候性脳出血はMISTIE群で有意に多かった（32％ vs.8％、p＜0.0001）。また、30日時までに1件以上の重篤な有害事象が発現した患者は、それぞれ30％（76例）、33％（84例）であり、その件数は126件、142件と、有意な差がみられた（p＝0.012）。今後のサブ解析にMISTIEの活路を見いだせるか？　血栓溶解を用いたMISTIEは、脳内出血患者の機能的転帰を改善する治療法として大きな期待を持たれてきたが、MISTIE-III研究では、その明確な有効性を示すことができなかった。研究の詳細を見ると、MISTIE群では、血腫の大きさが最終的に15mL以下となった症例数が146例（58％）と記載されているが、このサブグループの成績がどのような結果になっているかが知りたいところである。また、約500例の発症から治療開始までの時間が、＜36時間：143例、36～＜48時間：127例、48～60時間：118例、＞60時間：111例と4分割され、発症から治療開始までの時間が＜36時間のグループの治療成績が比較的良いことが示されているが、発症から治療開始までの時間に関しても詳細な分析が知りたいところである。MISTIE-III研究を、今後どのような研究に引き継ぐことができるか、研究者の動向をしばらく注目したい。

　30mL以上の脳内出血の治療において、MISTIEと呼ばれる画像ガイド下経カテーテル血腫除去術後に血栓溶解療法を行うアプローチは、標準治療と比較して1年後の機能的アウトカムを改善しないことが、米国・ジョンズ・ホプキンス大学のDaniel F. Hanley氏らが行ったMISTIE III試験で示された。研究の成果は、Lancet誌2019年3月9日号に掲載された。テント上脳出血による急性脳卒中は、合併症や死亡のリスクが高い。本症への開頭術による血腫除去は有益でないことが、大規模な無作為化試験で示されている。約500例対象に試験、1年後のmRSスコアを評価　研究グループは、低侵襲性の経カテーテル血腫除去術後に血栓溶解療法を行うアプローチ（MISTIE）の、脳内出血患者の機能的アウトカムの改善効果を検証する目的で、非盲検エンドポイント盲検無作為化対照比較第III相試験を行った（米国国立神経疾患・脳卒中研究所とGenentech社の助成による）。　対象は、年齢18歳以上の非外傷性テント上脳内出血（30mL以上）の患者であった。被験者は、血腫の大きさ15mL以下を目標に画像ガイド下MISTIEを施行する群、または標準治療群に無作為に割り付けられた。MISTIEの血栓溶解療法は、アルテプラーゼ1.0mgを8時間ごとに最大9回投与することとした。　主要アウトカムは良好な機能的アウトカムとし、365日時の修正Rankinスケール（mRS）のスコアが0～3と定義され（事前に規定されたベースラインの共変量で補正）、修正intention to treat（mITT）解析が行われた。　2013年12月～2017年8月の期間に、北米、欧州、オーストラリア、アジアの78施設で506例が登録され、499例（MISTIE群：250例、標準治療群：249例）がmITT解析に含まれた。365日mRS 0～3達成率：45％ vs.41％　ベースラインの全体の年齢中央値は62歳（IQR：52～71）、61％が男性であった。血腫の部位は、大脳基底核が307例（62％）、lobar regionが192例（38％）で、脳内の血腫量は41.8mL（IQR：30.8～54.5）であり、グラスゴー昏睡尺度（GCS）スコアは10（8～13）、NIH脳卒中尺度（NIHSS）は19（15～23）だった。　mITT解析による365日時のmRS 0～3の達成率は、MISTIE群が45％、標準治療群は41％と、両群間に有意な差を認めなかった（補正リスク差：4％、95％信頼区間[CI]：－4～12、p＝0.33）。　7日時の死亡率は、MISTIE群が1％（2/255例）、標準治療群は4％（10/251例）であり（p＝0.02）、30日時はそれぞれ9％（24例）、15％（37例）であった（p＝0.07）。　症候性脳出血（MISTIE群2％ vs.標準治療群1％、p＝0.33）および脳細菌感染（1％ vs.0％、p＝0.16）の発生はいずれも同等であったが、無症候性脳出血はMISTIE群で有意に多かった（32％ vs.8％、p＜0.0001）。また、30日時までに1件以上の重篤な有害事象が発現した患者は、それぞれ30％（76例）、33％（84例）であり、件数は126件、142件と、有意な差がみられた（p＝0.012）。　著者は、「これらの知見は、血腫量15mL以下の達成に、より重点を置いたうえで、MISTIE技術のさらなる検討を求めるものである」としている。

　高血圧は急性期脳卒中によくみられ、不良なアウトカムの予測因子である。大規模な降圧試験でさまざまな結果が示されているが、超急性期の脳卒中に関する高血圧のマネジメントについては不明なままだった。著者らは、経皮型ニトログリセリン（GTN）が、発症後超早期に投与された場合に、転帰を改善するかどうかについて検討した。90日後の修正Rankin Scaleスコアを評価　研究グループ「The RIGHT-2 Investigators」は多施設共同の救急隊員による救急車内でのシャム対照無作為化試験を行った。被験者は、4時間以内に脳卒中を発症したと考えられ、FAST（face-arm-speech-time）スコアは2または3、収縮期血圧値が120mmHg以上の成人だった。被験者を無作為に2群に分け、GTN群には経皮型GTNを投与し（5mg/日を4日間）、シャム群にはシャム処置を、いずれも救急隊員が開始し、病院到着後も継続した。救急隊員は治療についてマスキングされなかったが、被験者はマスキングされた。主要アウトカムは、90日後の7段階修正Rankin Scale（mRS）による機能的アウトカムのスコアだった。評価は治療についてマスキングされた追跡調査員が電話で行った。分析は段階的に行い、まずは脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）と診断された患者について（コホート1）、次に被験者全員を対象に無作為化した患者について行った（コホート2）。機能的転帰に有意差なし、死亡や重大有害イベントも低下せず　試験は、2015年10月22日～2018年5月23日にかけて、英国8ヵ所の救急車サービス拠点から救急隊員516人、被験者数1,149例（GTN群は568例、シャム群581例）が参加して行われた。無作為化までの時間の中央値は71分（IQR：45～116）。被験者のうち虚血性脳卒中を発症したのは52％（597例）、脳内出血は13％（145例）、TIAは9％（109例）、脳卒中類似症例は26％（297例）だった。GTN群の入院時点の血圧値はシャム群と比べて、収縮期血圧値が5.8mmHg（p＜0.0001）、拡張期血圧値が2.6mmHg（p＝0.0026）、それぞれ低かった。コホート1において、最終的に脳卒中またはTIAと診断された被験者におけるmRSスコアに有意差はみられなかった。GTN群の同スコアは3（IQR：2～5）、シャム群も3（同：2～5）、不良なアウトカムに関する補正後commonオッズ比（acOR）は1.25（95％信頼区間[CI]：0.97～1.60）で、両群間に有意差はみられなかった（p＝0.083）。コホート2でも、GTN群のmRSスコアは3（同：2～5）、シャム群も3（同：2～5）で、acORは1.04（95％CI：0.84〜1.29）と同等だった（p＝0.69）。死亡（治療関連の死亡：GTN群36例vs.シャム群23例、p＝0.091）や重大有害イベント（188例vs.170例、p＝0.16）といった副次的アウトカムも、両群で差はみられなかった。本研究での降圧効果は、十分であったか？　本研究では、脳卒中が疑われる患者に対する搬送中の経皮型ニトログリセリン（GTN）の投与は、機能的アウトカムを改善しないことが示された。死亡率や重大有害イベントの発生リスクも低減しなかった。患者の登録時の収縮期血圧値が平均163mmHg前後、拡張期血圧値が平均92mmHg前後であり、GTN群ではシャム群に比較して、収縮期血圧値で5.8mmHg、拡張期血圧値で2.6mmHg低下しているが、この程度の血圧低下では、機能的転帰は改善しないとも考えられる。層別解析では、登録時の収縮期血圧値が、140mmHg以下の2群間で、GTN群の転帰がやや良好な傾向がみられるため、超急性期における降圧のさらなる強化療法について、検討の余地があると思われる。

　脳卒中が疑われる患者に対する搬送中の経皮型ニトログリセリン（GTN）の投与は、機能的アウトカムを改善しないことが示された。死亡率や重大有害イベントの発生リスクも低減しなかった。英国・ノッティンガム大学のPhilip M. Bath氏らの研究グループ「The RIGHT-2 Investigators」が、1,100例超の被験者を対象に行った第III相のシャム対照無作為化試験の結果で、Lancet誌2019年2月6日号で発表した。ただし結果を踏まえて著者は、「英国救急隊員が搬送時の超急性期の場面で、脳卒中患者の同意を得て治療を行うことを否定するものではない」と述べている。高血圧は急性脳卒中によくみられ、不良なアウトカムの予測因子である。大規模な降圧試験でさまざまな結果が示されているが、超急性期の脳卒中に関する高血圧のマネジメントについては不明なままだった。90日後の修正Rankin Scaleスコアを評価　研究グループは2015年10月22日～2018年5月23日にかけて、多施設共同の救急隊員による救急車内でのシャム対照無作為化試験を行った。被験者は、4時間以内に脳卒中を発症したと考えられ、FAST（face-arm-speech-time）スコアは2または3、収縮期血圧値が120mmHg以上の成人だった。　被験者を無作為に2群に分け、一方の群には経皮型GTNを投与し（5mg/日を4日間）、もう一方の群には同様に見せかけたシャム処置を、いずれも救急隊員が救急車内で開始し、病院到着後も継続した。救急隊員は治療についてマスキングされなかったが、被験者はマスキングされた。　主要アウトカムは、90日後の7段階修正Rankin Scale（mRS）による機能的アウトカムのスコアだった。評価は治療についてマスキングされた中央施設の追跡調査員が電話で行った。分析は段階的に行い、まずは脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）と診断された患者について（コホート1）、次に被験者全員を対象に無作為化した患者について行った（コホート2）。mRSスコアに有意差なし、死亡や重大有害イベントも低下せず　試験は英国8ヵ所の救急車サービス拠点から救急隊員516人、被験者数1,149例（GTN群は568例、シャム群581例）が参加して行われた。　無作為化までの時間の中央値は71分（IQR：45～116）。被験者のうち虚血性脳卒中を発症したのは52％（597例）、脳内出血は13％（145例）、TIAは9％（109例）、脳卒中類似症例は26％（297例）だった。GTN群の入院時点の血圧値はシャム群と比べて、収縮期血圧値が5.8mmHg（p＜0.0001）、拡張期血圧値が2.6mmHg（p＝0.0026）、それぞれ低かった。　コホート1において、最終的に脳卒中またはTIAと診断された被験者におけるmRSスコアに有意差はみられなかった。GTN群の同スコアは3（IQR：2～5）、シャム群も3（同：2～5）、不良なアウトカムに関する補正後commonオッズ比（acOR）は1.25（95％信頼区間[CI]：0.97～1.60）で、両群間に有意差はみられなかった（p＝0.083）。　コホート2でも、GTN群のmRSスコアは3（同：2～5）、シャム群も3（同：2～5）で、acORは1.04（95％CI：0.84〜1.29）と同等だった（p＝0.69）。　死亡（治療関連の死亡：GTN群36例vs.シャム群23例、p＝0.091）や重大有害イベント（188例vs.170例、p＝0.16）といった副次的アウトカムも、両群で差はみられなかった。

　ドイツのKATHERINE試験結果が2018年サン・アントニオ乳癌シンポジウムで報告された後、すぐに論文化されたものであり、まだ最終結果ではないものの、われわれの臨床を変える情報であった。　全体として3年無浸潤病変生存率の差が10％以上と大きな改善をみている。全生存率は境界域ではあるものの、より長期に追跡することにより十分な有意差が出てくることを期待させる内容である。現時点でも十分臨床応用するに値する結果であり、HER2陽性進行乳がんで、術前化学療法により十分な効果があったものの、浸潤がん残存が認められるもの、HR陰性例などで、とくに有用性が高いものと思われる。　注意が必要なのは、本試験の適格基準が、術前HER2標的剤治療を完遂したものとなっており、PDやSD、あるいは有害事象などで中断したものは適応とはなっていないことは知っておくべきである。さらにT-DM1群で血小板減少症を来した1例が脳内出血により死亡しており、不要な有害事象を避けるためにも適応は慎重に選択しなければならない。

　多価不飽和脂肪酸（PUFA）が心血管病に良い影響を与えるということが巷でささやかれており、サプリメントも広く普及している。PUFAにまつわる話はグリーランドのイヌイット（エスキモー）に心血管病が少ないことに着目した研究に端を発している1）。この研究以降、精力的に研究が行われてきたが、PUFAサプリメントの投与と心血管病の予防・治療への有効性は、いまだ確立されていない。とくに1次予防に関しては、悲観的な結果が優勢であるがわが国の大規模研究JELIS2）は、高コレステロール血症に対してスタチン投与中の集団を無作為にEPA（1,880mg/day）、プラセボに割り付けることにより、主冠動脈イベント発症率は19％有意に低下した。2次予防サブ解析では累積冠動脈イベントが23％低下した。脳卒中に関しては1次予防効果は認めず、2次予防効果において20％の抑制効果が認められた。しかし、この研究がprobe法を用いた研究であったことが信憑性に疑念を抱かせる結果となっている。　NEJM誌オンライン版の2018年8月26日号に掲載された英国・オックスフォード大学のLouise Bowman氏らの論文は、PUFAの予防投与における有用性に疑問を投じる貴重な報告と考え、私見を述べる。研究の概略　観察研究では、ω-3PUFAの摂取増加は心血管病リスク低下に関係している。 ところがこれらの所見は、ランダム化試験においていまだ是認されていない。ω-3PUFAサプリメントが糖尿病患者の心血管リスクに便益をもたらすか、いまだ解決されていない。　明らかな動脈硬化性疾患の証拠を持たない糖尿病患者1万5,480例を、ω-3PUFA1gカプセル服用群（PUFA群）、オリーブオイル服用群（プラセボ群）のいずれかの群に無作為に割り付けを行った。1次アウトカムは、初回の重篤な血管イベントとした（つまり、確定した脳内出血を除いた非致死的心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作または血管死）。　7.4年のフォローアップ期間中（アドヒアランス：76％）、重篤な血管イベントが脂肪酸群で689例（8.9％）、プラセボ群で712例（9.2％）に発生した（率比：0.97、95％CI：0.87～1.08、p＝0.55）。重篤な血管イベントあるいは血管再建複合アウトカムは、それぞれ882例（11.4％）、887例（11.5％）に起こった（率比：1.00、95％CI：0.91～1.09）。全死因死亡は脂肪酸群で752例（9.7％）、プラセボ群で788例（10.2％）に起こった（率比：0.95、95％CI：0.86～1.05）。非致死的重篤有害イベント率に関しては有意差を認めなかった。筆者コメント　結論として、心血管病の証拠のない糖尿病患者は、ω-3PUFAサプリメント群、プラセボ群に無作為に割り付けられた2群間比較で、重篤な心血管イベントリスクに有意差を認めなかった。本論文のメッセージは、心血管病予防にこれまで期待の大きかったPUFAサプリメントの1次予防への投与が無作為に割り付けられた糖尿病患者で、かつ明らかな心血管疾患の証拠のない患者の2群間（ω-3PUFAサプリメント群とプラセボ群）比較で有意差を認めなかった事実から、PUFAの予防投与は思いの外、糖尿病患者の心血管病予防への期待を裏切る結果となった。高コレステロール血症治療中の患者を対象とした研究、2型糖尿病治療群を対象とした本研究での結果の乖離が、単なる対象疾患の差にもとづくものか慎重な判断が必要である。1次予防に関する研究は追跡期間、人口構成らが大いに結果に影響し、至適追跡期間が不適切であれば検出力不足のために陰性になる恐れもあり、本研究の平均追跡期間7.4年が1次予防効果を評価するに十分であったか多少の疑問が残る。これまでの多くのエビデンスを考えると多価不飽和脂肪酸サプリメントへの過大な期待に対する警鐘と理解するのが、現段階では妥当な解釈かと考えている。効果を否定するのは早計と考える。

　抗血小板療法を受けていない集団における、大出血および非致死的大出血の推定年間発生リスクを、ニュージーランド・オークランド大学のVanessa Selak氏らが算出した。同国のプライマリケア受診患者を対象とした前向きコホート研究の結果で、著者は「今回の結果を、心血管疾患（CVD）1次予防のための集団レベルのガイドラインに示すことができるだろう」と述べている。アスピリン治療開始の決定には、同治療によるベネフィットと有害性を考慮する必要がある。最も重大な有害性は大出血であるが、至適な地域集団における出血リスクのデータは不十分であった。JAMA誌2018年6月26日号掲載の報告。プライマリケア受診しCVDリスク評価を受けた30～79歳集団を前向きに評価　研究グループは、CVDを有しておらず抗血小板療法を受けていない集団における大出血リスクを調べるため、2002〜15年にニュージーランドのプラリマリケアを受診しCVDリスク評価を受けた30～79歳35万9,166例（ベースライン集団）を対象に前向きコホート研究を行った。被験者の初回大出血イベント日、死亡日、あらゆるベースライン集団除外基準に達した日、あるいは試験終了到達（2015年12月31日）の状況を調べ、1）ベースライン集団（35万9,166例）、2）非ハイリスク集団（出血リスク増大と関連する病状を有する人を除外した集団：30万5,057例）、3）非薬物療法集団（出血リスク増大と関連する他の薬物療法服用者を除外した集団：24万254例）について、性別および10歳単位年齢群（30～39歳、40～49歳、50～59歳、60～69歳、70～79歳）に分けて、大出血イベント（出血に関連した入院または死亡）、非致死的消化管出血、消化管出血関連の致命率（case fatality）を評価した。ベースライン集団の大出血イベント発生は1.1％　被験者の平均年齢は54歳（SD10）、女性が44％、ヨーロッパ系が57％であった。追跡期間の中央値は2.8年。　ベースライン集団（35万9,166例）において、128万1,896人年のフォローアップ中、大出血イベントの発生は3,976例（集団の1.1％）で、そのうち最も多かったのは消化管出血で2,910例（73％）であった。致死的出血は274例（7％）で、そのうち153例が脳内出血であった。　非致死的消化管出血イベントリスクは、1,000人年当たり、ベースライン集団で2.19（95％信頼区間[CI]：2.11～2.27）、非ハイリスク集団1.77（1.69～1.85）、非薬物療法集団1.61（1.52～1.69）であった。消化管出血イベント関連致命率は、それぞれの集団で3.4％（2.2～4.1）、4.0％（3.2～5.1）、4.6％（3.6～6.0）であった。

　低・中所得国では脳卒中が人々にもたらす影響にはばらつきがある。高所得国では、脳卒中の診療と転帰における改善が報告されているが、低・中所得国での診療の状況と転帰についてはほとんど知られていない。著者ら（英国・グラスゴー大学のPeter Langhorne氏ら）は、経済レベルの異なる国々における実施可能な診療のパターンと患者転帰との関係を比較検討した。32ヵ国、142ヵ所の医療機関が参加した観察研究　研究グループは2007年1月11日～2015年8月8日にかけて、32ヵ国142ヵ所の医療機関を通じて、「INTERSTROKE」研究に参加した1万3,447例の脳卒中患者を対象に、診療の違い（用いられた治療と医療機関へのアクセス）のパターンと効果について検討を行った。また、研究に参加した施設に対して、患者データに加え、健康管理や脳卒中の診療設備に関する情報を調査票により収集した。患者層特性と診療区分に対して単変量・多変量解析を行い、利用できる医療機関、提供された治療と、1ヵ月時点の患者転帰との関連を分析した。脳卒中ケアユニットでの治療や適切な抗血小板療法は、転帰を改善　被験者のうち、すべての情報を得られたのは1万2,342例（92％）だった（28ヵ国108病院）。そのうち、高所得国の被験者は2,576例（10ヵ国38病院）、低・中所得国は9,766例（18ヵ国70病院）だった。低・中所得国の患者は高所得国に比べ、重篤な脳卒中や脳内出血が多く、診療へのアクセスが不十分で、検査や治療の利用が少なかった（p＜0.0001）。また、低・中所得国の転帰不良は、患者層特性の違いのみによるものだった。一方、所得に関係なくすべての国において、脳卒中ケアユニットへのアクセスが、検査や治療の利用の改善、リハビリテーション・サービスへのアクセス、重症度によらない生存率の改善と関連していた（オッズ比[OR]：1.29、95％信頼区間[CI]：1.14～1.44、p＜0.0001）。それらは、患者層特性や診療の他の評価法とも独立していた。また、急性期の抗血小板療法は、患者層や診療の特性にかかわらず、生存率を改善した（OR：1.39、95％CI：1.12～1.72）。低・中所得国では、診療とその提供体制の改善が不可欠　以上から、低・中所得国では、エビデンスに基づく治療や診断、および脳卒中ケアユニットが、まれにしか活用されていないことが明らかにされた。一方で、脳卒中ケアユニットへのアクセスや抗血小板療法の適切な使用は、転帰の改善と関連していることも示された。したがって、低・中所得国では、診療とその提供体制の改善が、転帰の改善に不可欠であると解釈される。高所得国に恥じない脳卒中診療提供体制の構築が課題　脳卒中診療では、診療提供体制の改善が、転帰の改善に不可欠であることは、低・中所得国に限らず、高所得国であるわが国においても、当てはまる。わが国で2005年に一般臨床での使用が承認された急性期脳梗塞に対するt-PA静注療法は、診療施設における脳卒中ケアユニットの運用と一体のものとして導入された。また、近年エビデンスが確立した急性期脳梗塞に対する血管内治療手技による血栓回収療法についても、各診療圏内に血管内治療手技が24時間提供できる診療体制の構築がなければ、当該診療圏全体としての脳卒中の転帰の改善には、結び付かない。わが国においては、高所得国に恥じない脳卒中の診療体制の構築が課題である。

　低・中所得国では、脳卒中のエビデンスベースの治療や診断、および脳卒中ケアユニットが、一般的に活用されていないことが明らかにされた。一方で、脳卒中ケアユニットへのアクセスや抗血小板療法の適切な使用は、早期回復と関連していることも示された。英国・グラスゴー大学のPeter Langhorne氏らが、32ヵ国・約1万3,000例の脳卒中患者を対象に行った観察試験で明らかにしたもので、Lancet誌2018年5月19日号で発表した。これまで、低・中所得国では脳卒中が人々にもたらず影響にばらつきがあることが示唆されていた。高所得国では、脳卒中のケアとアウトカムは改善が報告されているが、低・中所得国の診療状況およびアウトカムは明らかになっていなかった。32ヵ国、142ヵ所の医療機関を通じて観察試験　研究グループは2007年1月11日～2015年8月8日にかけて、32ヵ国142ヵ所の医療機関を通じて、「INTERSTROKE」試験に参加した1万3,447例の脳卒中患者を対象に観察試験を行った。　患者データに加え、試験に参加した病院に対して、医療・脳卒中に関連したサービスの情報を調査票により収集した。　単変量・多変量解析を行い、提供された医療サービスや治療と、1ヵ月時点の患者アウトカムとの関連を分析した。脳卒中ケアユニットへのアクセス、無重度依存生存率を約3割増大　被験者のうち、すべての情報を得られたのは1万2,342例（92％）だった（28ヵ国108病院）。そのうち、高所得国の被験者は2,576例（10ヵ国38病院）、低・中所得国は9,766例（18ヵ国70病院）だった。　低・中所得国の患者は高所得国に比べ、重篤な脳卒中や脳内出血が多く、医療サービスへのアクセスが乏しく、検査や治療の活用が少なかった（p＜0.0001）。また、アウトカム不良は、患者特性の違いのみによるものだった。　一方、所得に関係なくすべての国において、脳卒中ケアユニットへのアクセスが、検査や治療の活用、リハビリテーション・サービスへのアクセス、重症度に依らない生存率の改善と関連していた（オッズ比[OR]：1.29、95％信頼区間[CI]：1.14～1.44、p＜0.0001）。また、急性期の抗血小板療法は、患者特性や医療サービスにかかわらず、生存率を改善した（OR：1.39、95％CI：1.12～1.72）。　これらを踏まえて著者は「低・中所得国では、医療および医療提供体制の改善が、アウトカムの改善に不可欠である」と述べている。

　虚血性脳卒中の患者に対し、発症後4.5時間以内の血栓除去術前のtenecteplase投与は、アルテプラーゼ投与より再灌流率が高くアウトカムが良好であることが示された。オーストラリア・王立メルボルン病院のB.C.V. Campbell氏らが、202例の患者を対象に行った無作為化比較試験の結果で、NEJM誌2018年4月26日号で発表した。虚血性脳卒中に対する血管内血栓除去術前の血栓溶解にはアルテプラーゼの静脈内投与が行われている。tenecteplaseは、アルテプラーゼと比べてフィブリン特異性が高く、作用時間が長く、ボーラス投与ができ、血管再灌流率が上昇する可能性が示唆されていた。tenecteplase 0.25mg/kgまたはアルテプラーゼ0.9mg/kgを投与　研究グループは、内頸動脈、脳底動脈または中大脳動脈に閉塞があり、血栓除去術の適応がある虚血性脳卒中の患者202例を無作為に2群に分け、発症後4.5時間以内に、一方にはtenecteplase（0.25mg/kg体重、上限25mg）、もう一方にはアルテプラーゼ（0.9mg/kg体重、上限90mg）を、それぞれ投与した。　主要アウトカムは、虚血性病変部位の50％超の再灌流、または初回血管造影時に回収可能な血栓がないことだった。tenecteplaseの非劣性を検証し、その後に優越性を検証した。　副次的アウトカムは、90日時点の修正Rankinスケールスコア。安全性に関するアウトカムは、死亡と症候性脳内出血だった。tenecteplase群、90日機能的アウトカムも良好　主要アウトカムの発生率は、アルテプラーゼ群10％に対し、tenecteplase群は22％だった（発生率差：12ポイント、95％信頼区間[CI]：2～21、発生率比：2.2、95％CI：1.1～4.4、非劣性p＝0.002、優越性p＝0.03）。　90日修正Rankinスケールスコアの中央値は、アルテプラーゼ群が3に対し、tenecteplase群は2で機能的アウトカムも有意に良好だった（共通オッズ比：1.7、95％CI：1.0～2.8、p＝0.04）。　なお、症候性脳内出血は両群とも1％の発生だった。

　脳内出血（ICH）患者の院内死亡リスクを、発症前の経口抗凝固薬（OAC）で比較したところ、OAC未使用群に比べ非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）あるいはワルファリンの使用群で高く、また、NOAC使用群はワルファリン使用群に比べ低いことが示された。米国・デューク大学メディカルセンターの猪原拓氏らが、米国心臓協会（AHA）/米国脳卒中協会（ASA）による登録研究Get With The Guidelines-Stroke（GWTG-Stroke）のデータを用いた後ろ向きコホート研究の結果、明らかにした。NOACは血栓塞栓症予防としての使用が増加しているが、NOAC関連のICHに関するデータは限られていた。JAMA誌オンライン版2018年1月25日号掲載の報告。脳内出血患者約14万1,000例で、抗凝固療法と院内死亡率との関連を解析　研究グループはGWTG-Strokeに参加している1,662施設において、2013年10月～2016年12月にICHで入院した患者を対象に、ICH発症前（病院到着前7日以内）の抗凝固療法による院内死亡率について解析した。　抗凝固療法は、ワルファリン群・NOAC群・OAC未使用群に分類し、2種類の抗凝固薬（ワルファリンとNOACなど）を用いていた患者は解析から除外した。また、抗血小板療法については、抗血小板薬未使用・単剤群・2剤併用（DAPT）群に分類し、3群のいずれにも該当しない患者は解析から除外した。　解析対象は14万1,311例（平均［±SD］68.3±15.3歳、女性48.1％）で、ワルファリン群1万5,036例（10.6％）、NOAC群4,918例（3.5％）。抗血小板薬（単剤またはDAPT）を併用していた患者は、それぞれ3万9,585例（28.0％）および5,783例（4.1％）であった。ワルファリン群とNOAC群は、OAC未使用群より高齢で、心房細動や脳梗塞の既往歴を有する患者の割合が高かった。NOAC群は、未使用群よりは高いがワルファリン群よりも低い　急性ICHの重症度（NIHSSスコア）は、3群間で有意差は確認されなかった（中央値［四分位範囲］：ワルファリン群9［2～21］、NOAC群8［2～20］、OAC未使用群8［2～19］）。　補正前院内死亡率は、ワルファリン群32.6％、NOAC群26.5％、OAC未使用群22.5％であった。OAC未使用群と比較した院内死亡リスクは、ワルファリン群で補正後リスク差（ARD）9.0％（97.5％信頼区間[CI]：7.9～10.1）、補正後オッズ比（AOR）1.62（97.5％CI：1.53～1.71）、NOAC群でARDは3.3％（97.5％CI：1.7～4.8）、AORは1.21（97.5％CI：1.11～1.32）であった。　ワルファリン群と比較して、NOAC群の院内死亡リスクは低かった（ARD：－5.7％［97.5％CI：－7.3～－4.2］、AOR：0.75［97.5％CI：0.69～0.81］）。　NOAC群とワルファリン群の死亡率の差は、DAPT群（NOAC併用群32.7％ vs.ワルファリン併用群47.1％、ARD：－15.0％［95.5％CI：－26.3～－3.8］、AOR：0.50［97.5％CI：0.29～0.86］）において、抗血小板薬未使用群（NOAC併用群26.4％ vs.ワルファリン併用群31.7％、ARD：－5.0％［97.5％CI：－6.8％～－3.2％］、AOR：0.77［97.5％CI：0.70～0.85］）より数値上では大きかったが、交互作用p値は0.07で統計的有意差は認められなかった。　なお、著者は、GWTG-Strokeの登録データに限定していることや、NOAC群の症例が少なく検出力不足の可能性があることなどを、研究の限界として挙げている。

　2017年11月2日、バイオベラティブ・ジャパン株式会社は、希少血液疾患の啓発事業の一環として、都内でメディアセミナーを開催した。セミナーでは、血友病に関連する周産期管理について、その背景と指針作成の目的などが語られた。血友病保因者妊婦の出産は、母体と新生児にリスク　セミナーでは、講師に瀧 正志氏（聖マリアンナ医科大学 小児科学 特任教授）を迎え、「血友病周産期管理の重要性～血友病保因者妊婦・血友病新生児の出血回避に向けての取り組み～」をテーマにレクチャーが行われた。　一般的に新生児の頭蓋内出血は0.05％、血友病の頭部出血（頭蓋内外）は3.5～5.5％とされ、血友病および同保因者の母親からの出産では、リスクが高いことが知られている。　実際、瀧氏が自院で早期新生児の出血に関する検討を行ったところ、93例の血友病患者のうち13例で分娩に関連した出血があったという。その特徴として、全例が経腟分娩で、7例に吸引・鉗子分娩がなされていた。また、9例で赤血球輸血を行い、2例で重篤な神経学的後遺症を認め、1例で緊急硬膜下血種除去を行ったという1）。別の研究で血友病保因者である母体の状況をみてみると、凝固因子活性が非保因者（1.02 IU/mL）と比較して0.60 IU/mLと低く、手術後の相対危険度は保因者では高いとされる2）。　こうした状況を踏まえ、母体であるホモ接合体血友病の妊婦および保因者妊婦と、血友病新生児および保因者新生児の出血をできるだけ回避し、出血症状を伴う場合は早期に適切な治療を図る目的で、「ホモ接合体血友病妊婦および保因者妊婦の管理指針」と「血友病新生児および保因者新生児の管理指針」の2つからなる『エキスパートの意見に基づく血友病周産期管理指針 2017年版』が作成された。血友病患者、保因者の周産期における注意点を網羅　「ホモ接合体血友病妊婦および保因者妊婦の管理指針」では、主にヘテロ接合体保因者に関して記述され（ホモ接合体血友病は女性にまれ）、妊娠管理では産科、本症に詳しい内科医、小児科医、麻酔科医が連携し、集学的医療チームとしてケアに当たるべきであるとしている。また、妊娠中の予防的補充療法では、血友病Aは定期的な活性値測定のほか、必要により第VIII因子製剤の補充療法を行うこと、血友病Bでは第IX因子活性値の有意な上昇がみられない一部の保因者には第IX因子製剤の補充療法が必要だとされている。そのほか、妊娠中の血中モニタリング、分娩計画の立案（必要により紹介・移送）が必要とされ、分娩方法では経腟分娩の場合はできる限り自然分娩としながらも、胎児に血友病または保因者である可能性が排除できない場合は、吸引、鉗子、遷延分娩は避けることが望ましいとしている。帝王切開分娩への切り替えは、早期に判断する。とくに瀧氏は、私見としながら「予定帝王切開分娩」について言及し、「麻酔、出血量など母体への負担は増加するものの、血友病児の頭蓋内出血リスクの減少、止血管理の容易性、分娩スタッフのスケジュール対応の面からも考慮すべきだ」と示唆した。　分娩・産褥期の至適血中レベルについては、経腟分娩で血中第VIII因子、第IX因子活性値ともに50％以上維持（帝王切開では80％以上）が示され、この値を下回る場合は予防的補充療法の施行が記述されている。妊娠中のデスモプレシンの使用では、妊娠高血圧症候群合併例への使用は避けるべきとし、使用する場合は水分や電解質管理を慎重に行う必要があるとしている。血友病および保因者新生児のフォローを網羅　「血友病新生児および保因者新生児の管理指針」では、出生前の一般的な取り扱いとして、母体および新生児に出血リスクが増すような手技を最小限にするよう呼び掛けている。　新生児の血友病診断では、出生後に臍帯血を用い速やかに診断を行うとともに、第VIII因子、第IX因子の活性値を測定する。また、孤発例の見逃しを避けるために、疑いのある新生児のAPTTの測定、延長時には第VIII因子、第IX因子の活性値の測定も行うとしている。　血友病新生児の止血管理では、製剤投与中の凝固因子活性のモニタリングとインヒビター出現の有無の確認および、確定診断後に欠損または欠乏している凝固因子の製剤投与への切り替えが示されている。そして、出生後に脳内出血を臨床的に強く疑う場合は凝固因子製剤をただちに投与し、確定診断のために頭部超音波検査、脳MRIやCT検査を行う。　凝固因子製剤の予防投与は、自然分娩や帝王切開分娩では一般的に行わない。しかし、分娩外傷、吸引、鉗子分娩などのリスクの高い分娩では、診断後に短期間の予防投与を考慮し、早産児にも状況に応じて行うとしている。　血友病患児への予防接種については、原則として筋肉注射は避けるべきとし、ルーチンの予防接種の皮下注射は禁忌事項がない限り行うことが望ましいとしている。　最後に瀧氏は、本指針の目的を「血友病、血友病保因者の妊婦・新生児の出血をできる限り回避し、出血症状を伴う場合には早期に適切な止血治療を図ることにある」と繰り返すとともに、「血友病保因者は『ハイリスク妊婦である』という認識を医療従事者は共有し、周産期管理を行ってもらいたい」と期待を述べ、レクチャーを終えた。■参考1）長江千愛 ほか. 日産婦新生児血液. 2017;26:61-69.2）Plug I, et al. Blood. 2006;108:52-56.■関連記事希少疾病ライブラリ　血友病

　デンマークの中央ユラン地域に在住する65～74歳のすべての男性約5万例を対象とした無作為化比較試験「VIVA試験（Vibrog Vascular trial）」で腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患および高血圧に関する複合血管スクリーニングは、5年全死因死亡率を7％有意に低下させることが明らかになった（ハザード比：0.93［95％信頼区間：0.88～0.98、p＝0.01］）。これまで地域住民を対象とした集団スクリーニングに関する文献で死亡リスクの低下が確認されたことはない。特筆すべきことは、糖尿病、脳内出血、腎不全、がんの発症、または心血管外科手術後30日死亡が両群で有意差は確認されず、喫煙者を除外した事後解析でも結果はほぼ同じで薬物療法開始の効果と推測されることである。　日本の大動脈瘤や末梢閉塞性動脈疾患ガイドラインではスクリーニングするべき患者群は明記されていない。末梢閉塞性動脈疾患ガイドラインはTASC IIを参照しており、TASC IIでリスクファクターに関係なくすべての患者を末梢閉塞性動脈疾患スクリーニングの対象とするのは70歳以上となっている。この複合血管スクリーニングにより全死亡率を低下させたのは65～74歳男性の集団であったことに納得性は高い。多くの臨床家が実践している診療の裏付けとなったが、日本人にも当てはまるかは検討を要する。

　低酸素血症のない脳卒中（脳梗塞、脳内出血、一過性脳虚血発作）急性期の患者に対する低用量酸素の予防的投与は、3ヵ月後の死亡または障害を減少しないことが示された。英国・キール大学のChristine Roffe氏らによる、多施設共同無作為化単盲検臨床試験「SO2S試験」（The Stroke Oxygen Study）の結果で、「これらの患者では低用量酸素療法を支持しない結果が示された」と報告している。低酸素血症は、急性脳卒中発症後の最初の数日間に生じることが多く、しばしば間欠的であったり検出されないことがある。酸素投与は、低酸素症や二次的神経機能低下を予防することによって回復を促す可能性がある一方、有害事象が生じる可能性もあった。JAMA誌2017年9月26日号掲載の報告。約8千例で、持続的酸素投与、夜間酸素投与、必要時酸素投与の機能的転帰を比較　研究グループは、ルーチンの予防的低用量酸素投与が必要時の酸素投与より90日時点の死亡や障害を減らすのか、また、低酸素症の頻度が最も高くリハビリテーションへの影響が最も少ないと思われる夜間のみの酸素投与が、持続的酸素投与よりも有効かを評価する目的で、英国136施設において単盲検無作為化比較試験を行った。　対象は、入院後24時間以内で、酸素療法の明確な適応がないまたは禁忌ではない成人急性脳卒中患者8,003例。持続的酸素投与（72時間）群、夜間酸素投与（21時～7時、3日間）群および対照群（臨床的適応がある場合のみ酸素投与）に、1対1対1の割合で無作為に割り付け（それぞれ2,668例、2,667例、2,668例）、ベースラインの酸素飽和度が93％以下の場合は3L/分、94％以上の場合は2L/分で、経鼻チューブにより酸素投与を行った（登録開始日2008年4月24日、最終追跡調査日2015年1月27日）。　主要アウトカムは、90日時点の修正Rankinスケールスコア（mRS、0［症状なし］～6［死亡］、臨床的に意義のある最小変化量は1）とし、質問票を郵送して評価を実施した（被験者は非盲検、評価者は盲検）。mRSは、順序ロジスティック回帰分析を用いて、障害度が1レベル改善する共通オッズ比（OR）を算出し、ORが1より大きい場合は障害の改善を意味した。持続＋夜間投与 vs.必要時投与、持続投与 vs.夜間投与、いずれも有意差なし　登録された8,003例の患者背景は男性4,398例（55％）、平均（±SD）年齢72（±13）歳、National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）スコア中央値5、ベースラインの平均酸素飽和度96.6％であった。　主要アウトカムについて回答が得られた患者は7,677例（96％）であった。未補正OR（順序ロジスティック回帰解析で算出）は、酸素投与群（持続投与群＋夜間投与群） vs.対照群で0.97（95％信頼[CI]：0.89～1.05、p＝0.47）、持続投与群 vs.夜間投与群は1.03（95％CI：0.93～1.13、p＝0.61）であった。酸素療法が有益なサブグループも特定されなかった。　また、1件以上の重篤な有害事象が発現した被験者は、持続投与群348例（13.0％）、夜間投与群294例（11.0％）、対照群322例（12.1％）で、重大な有害性は認められなかった。　なお著者は、アドヒアランス不良の影響や、集中治療室を除き酸素投与の完全なアドヒアランスを得るのは難しいこと、主要アウトカムの評価が郵送の質問票によって実施されていることなどを研究の限界として挙げている。

　脳卒中発症にさまざまな気象条件が影響し、気温が大きく低下した4日後に脳内出血の発症頻度が増加する可能性があることを、広島「救急と気象」研究（HEWS）の脳卒中研究グループが報告した。PLOS ONE誌2017年6月2日号に掲載。　研究グループでは、脳卒中の発症日および前日の気象条件が、身体状態の調節に重要な役割を果たすと仮定した。発症前の気象条件やその変化と脳卒中発症の関連に着目し、脳卒中の発症頻度と気象条件およびそれらの日々の変化との相互作用を評価する多施設後ろ向き研究を行った。3つの地域における脳卒中病院7施設に入院した急性脳卒中患者（3,935例、73.5±12.4歳、女性1,610例）を登録した。time lag変数を含むポアソン回帰モデルを用いて、湿度補正気温（THI）の平均、気圧、それらの各日の変化と、各日の脳卒中発症率を調べた。THI、気圧、およびそれらの発症前7日間の各日の変化に基づき、発症日を五分位に分けた。　主な結果は以下のとおり。・虚血性脳卒中の頻度は、発症前日よりTHIが上昇もしくは低下したときに有意に増加した（きわめて低下した日のリスク比[RR]：1.19、95％信頼区間[CI]：1.05～1.34、きわめて上昇した日のRR：1.16、95％CI：1.03～1.31、r2＝0.001 for the best regression、p＝0.001）。・脳内出血の頻度は、THIの高い日に有意に減少し（きわめて高い日のRR：0.72、95％CI：0.54～0.95、r2＝0.013 for the best regression、p＜0.001）、気圧の高い日に有意に増加した（高い日のRR：1.31、95％CI：1.04～1.65、r2＝0.009 for the best regression、p＜0.001）。・発症日のTHIとそれ以外の日のTHIの変化を調整した後も、4日前にきわめてTHIが低下したときに脳内出血が増加した（RR：1.33、95％CI：1.03～1.71、r2＝0.006 for the best regression、p＜0.001）。