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1 疾患概要■ 定義・分類若年性特発性関節炎（JIA）は16歳未満に発症し6週間以上持続する原因不明の慢性関節炎の総称である。発症から6ヵ月までの臨床像から、（1）全身型、（2）少関節炎、（3）rheumatoid factor（RF）陰性多関節炎、（4）RF陽性多関節炎、（5）乾癬性関節炎、（6）腱付着部炎関連関節炎、（7）分類不能型の7病型に分類され1）、また治療の視点から、全身型、関節型、症候性の3つに整理されている（図1）。図1 JIAの病型分類と関節型JIAの位置付け画像を拡大する6歳未満に発症した原因不明の慢性関節炎は、発症から6ヵ月以内の臨床症状や検査所見から7病型に分類される。また、治療の観点から、全身型JIA、関節型JIA、症候性JIAの3つに分類するが、このうち関節型JIAとは、主に少関節炎JIA、RF陰性およびRF陽性多関節炎JIAを指し、全身型JIAで発症し、全身症状が消退しても関節炎が遷延するものも含まれる。関節型JIAとは、主に（2）少関節炎JIAと（3）RF陰性および（4）RF陽性多関節型JIAの3病型を指す。少関節炎JIAと多関節炎JIAは炎症関節の数で区分されており、前者は4関節以下、後者は5関節以上と定義されている。また、（1）全身型JIAの約20％は、その後、全身症状（発熱、皮疹など）を伴わず関節炎が遷延する経過をとるため（全身型発症多関節炎）、関節型JIAに含められている。■ 疫学わが国のJIAの有病率は小児10万人当たり8.8～11.6と報告され、推定患者数は2,893人である。また、JIAの病型の比率2）は、全身型41.2％、少関節炎20.2％、RF陰性多関節炎13.7％、RF陽性多関節炎18.2％であることから、関節型JIAの患者数は約1,700人程度と推定される。■ 病因関節型JIAの病因は不明であるが、抗核抗体陽性例が多い少関節炎JIAやRF陽性多関節炎JIAは自己免疫疾患の1つと考えられている。また、後述する生物学的製剤biologic disease modifying anti-rheumatic drugs（bDMARDs）の有効性から、関節型JIAの病態形成にTNFやIL-6などの炎症性サイトカインや、T細胞活性化が関与していることは明らかである。■ 症状1）関節症状関節は腫脹・発赤し、疼痛やこわばり、痛みによる可動域制限を伴う。関節炎は、少関節炎JIAでは大関節（膝、足、手）に好発し、多関節炎JIAではこれに小関節（指趾、頸椎など）が加わる。しかし、小児では本人からの関節症状の訴えは少ない。これは小児では痛みを具体的に説明できず、痛みを避ける動作や姿勢を無意識にとっているためと考えられる。そのため、起床時の様子や午前中の歩行容姿、乳児ではおむつ交換時の激しい啼泣などから、保護者が異常に気付くことが多い。2）関節外症状関節症状に倦怠感や易疲労感を伴う。関節症状と同様、倦怠感は起床時や午前中に強いが、午後には改善して元気になる。そのため、学校では午前中の様子をさぼりや無気力と誤解されることがある。微熱を伴うこともあるが高熱とはならず、皮疹もみられない。少関節炎JIAを中心に、JIAの5～15％に前部ぶどう膜炎（虹彩毛様体炎）がみられる。関節炎発症から6年以内に発症することが多く、発症リスクとして、4歳未満発症と抗核抗体陽性が挙げられている。また、発症早期には自覚症状（眼痛、羞明）に乏しい。そのため、早期診断には眼症状がなくても定期的な眼科検診が欠かせない。■ 予後適切な治療により長期寛解が得られれば、JIAの約半数は無治療寛解（off medication寛解）を達成する。ただその可能性は病型で異なり、少関節炎JIAやRF陰性多関節炎では過半数が無治療寛解を達成するが、RF陽性多関節炎JIAや全身型発症多関節炎JIAでは、その達成率は低い（図2）。完治困難例の関節予後は不良であり、不可逆的な関節破壊による機能障害が進行し、日常生活に支障を来す。しかし、わが国では2008年にJIAに対する最初のbDMARDsが認可され、今後は重篤な機能障害に至る例は減少することが期待されている。少関節炎JIAに好発するぶどう膜炎は治療抵抗性であり、ステロイド点眼で寛解しても減量や中止後に再燃を繰り返す。そのため、眼合併症（帯状角膜変性、白内障、緑内障など）が経過とともに顕在化し、視機能が障害される。ぶどう膜炎についても、2016年にbDMARDsの1つであるアダリムマブ（adalimumab：ADA）が非感染性ぶどう膜炎で認可され、予後の改善が期待されている。図2 JIAの病型別累積無治療寛解率画像を拡大する鹿児島大学小児科で治療した全身型89例および多関節型JIA196例、合計285例のうち、すべての治療を中止し、2年間寛解状態を維持したものを、無治療寛解と定義し、その累積達成率を病型毎に検討した。その結果、JIA285例全体の累積無治療寛解率は罹病期間5年で33.1％であったが、病型別の達成率では、RF陽性多関節炎JIAと全身型発症多関節型JIAで低値であった。* 全身型で発症し、全身症状消失後も関節炎が遷延する病型**全身型で発症し、疾患活動期には関節炎と全身症状を伴う病型2 診断 （検査・鑑別診断も含む）持続する原因不明の関節炎がJIAの必須要件であるが、特異的な所見に乏しいために診断基準は確立されていない。したがって、臨床症状や検査所見を参考にJIAの可能性を検討し、鑑別疾患を除外して初めて診断される。■ 臨床症状関節炎は固定性・持続性で、しばしば倦怠感や易疲労性を伴う。関節症状（関節痛、こわばり感）は起床時や朝に強く、時間とともに改善する。高熱や皮疹はみられない。■ 検査所見抗環状シトルリン化ペプチド抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody ：ACPA）が陽性であればRF陽性多関節炎JIAの可能性が高い。一方RFは、RF陽性多関節炎JIAでは必須であるが、他のJIA病型では陰性であり、むしろシェーグレン症候群や混合性結合組織病での陽性率が高い。したがって、ACPAやRFが陰性でもJIAを否定できず、少関節炎JIAやRF陰性多関節炎JIAの可能性を検討する必要がある。MRIや関節エコー検査における肥厚した関節滑膜や炎症を示唆する所見は、関節型JIAの早期診断に有用であるが、JIAに特異的な所見ではない。一方、X線検査による関節裂隙の狭小化や骨糜爛などの破壊像はJIAに特異性が高いものの、早期診断には役立たない。MMP-3の増加は関節炎の存在や関節破壊の進行予知に有用である。しかし、健康幼児のMMP-3はほとんどが測定感度以下であるため、正常値であっても慎重に判断する。また、MMP-3の評価にはステロイドの影響を除外する必要がある。■ 鑑別疾患小児の関節痛に対する鑑別疾患を、疼痛部位や臨床経過、随伴症状、検査所見を含めて図3に示す。図3 疼痛部位や経過、臨床所見からみた小児の関節痛の鑑別疾患画像を拡大する年齢別には、乳幼児では悪性疾患（白血病）や自己炎症性疾患、年長児では他の膠原病やリウマチ性疾患、線維筋痛症、悪性疾患（骨肉腫）などを中心に鑑別する。一方、感染症や若年性皮膚筋炎との鑑別は全年齢にわたって必要である。関節炎に発熱や皮疹を伴う場合は、皮膚筋炎や全身性エリテマトーデスなどの膠原病疾患だけでなく、全身型JIAやブラウ症候群などの自己炎症性疾患を鑑別する。特に白血病や悪性疾患については、JIAとして治療を開始する前に除外しておくことは重要である。白血病を含む小児腫瘍性疾患1,275例を検討した報告では、発症時に関節炎を伴う例が102例（8％）存在し、これを関節型JIA 655例と比較したところ、「男児」、「単関節炎」、「股関節炎」、「全身症状」、「夜間痛や背部痛」が悪性疾患のリスク所見であった。特に白血病の初期は末梢血が正常であることが多く、骨髄検査で除外しておくことが必要である。3 治療 （治験中・研究中のものも含む）■ 治療目標関節型JIAの治療目標は関節炎病態に寛解を導入し、破壊性関節炎の発生や進行を抑止することである。一方、JIAの約半数は、治療寛解を長期維持した後に治療中止が可能で、その後も再燃せずに無治療寛解を維持する（図2）。そのため、関節型JIAにおいても、その最終的な治療目標は永続性のある無治療寛解（完治cure）であり、この点がRAとの最も大きな違いである。■ 治療評価1）診察時の評価関節痛や倦怠感、朝のこわばりの持続時間などで評価する。小児では訴えが不明確で評価が難しため、保護者からもたらされる日常生活の情報（歩行容姿や行動量などの変化）が参考になる。理学所見では、活動性関節炎（関節腫脹や圧痛）の数や、関節可動域の変化で評価する。検査では、炎症指標（CRP、赤沈、血清アミロイドA）やMMP-3、関節エコー所見などが参考になる。2）疾患活動性の総合評価27関節を評価するJuvenile Arthritis Disease Activity Score（JADAS）27が臨床評価に用いられている（図4）3）。RAで用いられるDAS28と異なり、少関節炎JIAで好発する足関節炎の評価が可能である。JADAS27の評価項目はVisual analog scale （VAS、0-10cm）による（1）医師および（2）患児（または保護者）の評価、（3）活動性関節炎数（0-27）、（4）標準化赤沈値（［1時間値-20］/10、0-10）の4項目からなり、その合計スコア値（0-57）で評価する。なお、活動性関節炎とは、関節の腫脹または圧痛がある関節、圧痛がない場合は伸展屈曲負荷をかけた際に痛みがある関節と定義されている。また、JADAS27から標準化赤沈値を除いたスコア値を用いて、疾患活動性を寛解、低度、中等度、高度の4群にカテゴリー化するcut-off値も定義されている。3）寛解の種類と定義臨床寛解（clinical inactive disease）の定義は、（1）活動性関節炎、（2）活動性のぶどう膜炎、（3）赤沈値およびCRP値の異常、（4）発熱、皮疹、漿膜炎、脾腫、リンパ節腫脹がなく、（5）医師による総合評価が最小値で、（6）朝のこわばりが5分以下の6項目をすべて満たした状態である。また、この臨床寛解を治療により6ヵ月以上維持していれば治療（on medication）寛解、治療中止後も1年以上臨床寛解を維持していれば、無治療（off medication）寛解と分類される。図4 JADASを用いた関節型JIAの疾患活動性評価画像を拡大する医師および患児（または保護者）による総合評価、活動関節炎数、標準化赤沈値の集計したスコア値で疾患活動性を評価する。JADASには評価関節の数により、JADAS71、JADAS27、JADAS10の3つがあるが、臨床現場ではJADAS27が汎用されている。JADAS27では、DAS28で評価しない頸椎、両股関節、両足関節を評価する一方、DAS28で評価する両側の4-5MP関節、両肩関節は評価しない。疾患活動性を寛解、低活動性、中等度活動性、高度活動性の4群に分類する場合、標準化ESR値を除いた3項目の合計スコア値を用いる。その際のスコア値は、関節炎数が4関節以下の場合は、それぞれ0～1、0～1.5未満、1.5～8.5未満、8.5以上、関節炎数が5関節以上の場合は、それぞれ0～1、0～2.5未満、2.5～8.5未満、8.5以上と定義されている。■ 治療の実際（図5）4）関節型JIAの3病型のいずれも、以下の手順で治療を進める。また、治療開始後の臨床像の変化を、症状、理学所見、検査値、関節エコー、JADAS27などで評価し、治療の有効性と安全性を確認しながら治療を進める。図5 関節型JIAの治療手順画像を拡大する治療目標は無治療寛解である。予後不良因子のあるhigh risk群では、初期治療からNSAIDsにcsDMARDs(第1選択薬はMTX）を併用し、無効であれば生物学的製剤bDMARDsの追加併用を検討する。1）初期治療（1）1stステップ関節痛に対し、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）を開始するとともに、予後不良因子（RF、ACPA、関節破壊像、日常生活に重要な頸椎・股・手関節などの関節炎）の有無を検討する。JIAに保険適用のあるNSAIDsは、イブプロフェン（30～40mg/kg/日、分3、最大2,400mg/日）とナプロキセン（10～20mg/kg/日、分2、最大1,000mg/日）に限られている。また、NSAIDsで疼痛コントロールが不十分でQOLが著しく低下している場合、少量ステロイド薬（glucocorticoid：GC）を併用することがある。ただ、GCはその強い抗炎症作用でCRP値や関節痛を改善させても、関節炎病態を寛解させない。そのためGCは2ndステップの治療効果が確認されるまでの橋渡し的な使用に限定すべきであり、漫然と継続してはならない。予後不良因子がある場合は、速やかに2ndステップの治療を開始する。予後不良因子がない場合はNSAIDsのみで経過を診るが、2週間経過しても改善が得られなければ、2ndステップの治療に移行する。（2）2nd ステップ従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬（conventional synthetic disease modifying anti-rheumatic drugs：csDMARDs）をNSAIDsに追加併用する。第1選択薬はメトトレキサート（methotrexate：MTX）であり、globalな標準投与量は有効血中濃度（ピーク値5.8×10-7moles/L以上）が得られる10～15 mg/m2/週（分1、空腹時投与）である5）。しかし、わが国でのJIAでの承認投与量は4～10mg/m2/週であるため、MTX10mg/m2を週1回、空腹時に分1で投与するのが一般的な投与法である。また、副作用軽減を目的にフォリアミン5mgをMTX投与翌日に投与する。このMTXの投与量10mg/m2は、平均的な体格の小学生1年生で8mg、中学生1年生で15mgに相当する。RAでの上限投与量が16mgであることを考えれば、成人より相対的に高用量であるが、これは小児では、MTXの腎排泄が成人と比べて早いためである。そのため、小児では腎障害や骨髄抑制の発生は少ない。また、高齢者に多いMTXによる肺障害も極めてまれである。小児での主な副作用は嘔気や気分不良で、中学生以降の年長児ではほぼ必発である。そのため、訴えの強い小児では制吐剤の併用、就寝前の服用、剤型の変更などを検討する。なお、DMARDsには既感染の結核やB型肝炎ウイルス（HBV）を再活性化させる可能性がある。そのため、投与開始前に結核（T-spotや胸部Xp/CT）やHBV関連抗原/抗体（HBsAg、HBsAb、HBcAb）の検査を行って感染の有無を確認する。また、トキソプラズマやサイトメガロウイルス、ニューモシスチス肺炎や他の真菌感染症（β-D-glucan）の有無を検討しておくことも必要である。MTX開始後2ヵ月経過しても十分な効果が得られない場合、MTXを他のcsDMARDs （サラゾスルファピリジン［sulfasalazine］やイグラチモド［iguratimod/商品名：ケアラム］など）へ変更する選択肢もある。しかし、海外でその推奨度は低く、またcsDMARDsの効果発現までさらに数ヵ月を要すること、わが国ではJIAに保険適用のあるcsDMARDsはMTX以外にはないこともあり、他のcsDMARDsへの変更は現実的ではない。したがって、次の治療ステップである生物学的製剤（bDMARDs）の追加併用を検討する。（3）3rdステップ関節型JIAに保険適用のあるbDMARDsは、TNF阻害薬のエタネルセプト（Etanercept ：ETA）とアダリムマブ（Adalimumab：ADA）、IL-6阻害薬のトシリズマブ（Tocilizumab ：TCZ/同：アクテムラ）、T細胞選択的共刺激調整剤のアバタセプト（Abatacept：ABT/同：オレンシア）の4製剤のみである（表）。表 関節型JIAに保険適用のある生物学的製剤画像を拡大するa）TNF阻害薬ETNはTNF受容体（TNF-R2）とヒトIgG1Fcとの融合蛋白製剤であり、血中のTNFα/βと結合することで標的細胞表面上のTNF R2との結合を阻害し、TNFによる炎症誘導シグナルの伝達を抑制する。半減期が短く、0.4mg/kgを週2回皮下注で投与する。JIAで認可された剤形はETNを凍結乾燥させたバイアル製剤のみであり、家族が投与前に溶解液を調合する必要があった。その後、2019年にETN注射液を容れた目盛付きシリンジ製剤（同：エタネルセプトBS皮下注シリンジ「TY」が、また2022年にはエタネルセプトBS皮下注シリンジ「日医工」）がバイオシミラー製剤としてJIAで保険適用を取得し、利便性が向上した。ADAはTNF-αに対する完全ヒト型モノクローナル抗体で、中和抗体として標的細胞上のTNFα受容体へのTNF結合を阻害する。また、TNF産生を担う活性化細胞膜上に発現したTNFαとも結合し、補体を介した細胞傷害性（ADCC）によりTNF産生を抑制する。投与量は固定量で、体重30kg未満では20mgを、体重30kg以上では40mgを、2週毎に皮下注で投与する。わが国のJIA375例を対象とした市販後調査では、投与開始24週後のDAS寛解（DAS28-4/ESR＜2.6）達成率は、治療開始時の21.7％から74.7％に増加し、また難治性のRF陽性多関節炎JIAや全身型発症多関節炎JIAにおいても、それぞれ61.9％、80.0％まで増加した。この市販後調査は、前向きの全例調査であることから、臨床現場（real world）での治療成績と考えられる。b）IL-6阻害薬TCZはIL-6受容体に対するヒト化モノクローナル抗体である。細胞膜上のIL-6受容体および流血中のsoluble IL-6受容体と結合し、IL-6のシグナル伝達を阻害し、炎症病態を制御する。4週ごとにTCZ 8mg/kgを点滴静注で投与する。RAに保険適用のある皮下注製剤や、TCZと同じ作用機序をもつサリルマブ（sarilumab/同：ケブザラ）はJIAでは未承認である。多関節型JIA132例を対象とした市販後調査（中間報告）では、投与開始28週後の医師による全般評価は、著効53％、有効42％であり、あわせて90％を超える例が有効と判断された。また、投与前と投与28週後の関節理学所見の変化を57例で検討すると、疼痛関節数（平均）は5.3から1.5へ、腫脹関節数（平均）は5.6から1.6へ減少し、赤沈値も32mm/時間から5mm/時間へと改善した。c）T細胞選択的阻害薬ABTはcytotoxic T lymphocyte associated antigen-4（CTLA-4）とヒトIgG1-Fcとの融合蛋白（CTLA-4-Ig）であり、抗原提示細胞（antigen presenting cell：APC）のCD80/86と強力に結合する。そのため、APCのCD80/86とT細胞のCD28との結合で得られる共刺激シグナルが競合的に遮断され、T細胞の過剰な活性化が抑制される。1回10mg/kgを4週ごとに点滴静注で投与する。皮下注製剤はJIAでは未承認である。1剤以上のcsDMARDに不応な関節型JIA190例を対象とした海外での臨床試験では、ACRpedi 50/70/90改善の達成率は投与4ヵ月時点でそれぞれ50/28/13％であった。また、引き続き行われた6ヵ月間のdouble blind期間においてABT群はプラセボ群と比較して有意な寛解維持率を示した。さらにその後の長期投与試験では、4年10ヵ月の時点でのACRpedi 50/70/90改善達成率はそれぞれ34/27/21％であり、有効性の長期継続が確認された。2）bDMARDs不応例の治療bDMARDs開始後は、その有効性と安全性を監視する。初めて導入したbDMARDsの投与開始3ヵ月後のDAS28が2.49以下であれば、2年以上の寛解が期待できるとした報告がある。しかし、臨床所見やJADASやDAS28スコアの改善が不十分で、bDMARDs不応と思われる場合は、治療変更が必要である。その際は、作用機序の異なる他のbDMARDsへのスイッチが推奨されている。Janus kinase（JAK）阻害薬は、分子標的合成（targeted synthetic：ts）DMARDsに分類され、bDMARDs不応例に対するスイッチ薬の候補である。JAKは、IL-2、 IFN-γ、IFN-αs、IL-12、IL-23、IL-6などの炎症性サイトカインの受容体に存在し、ATPと結合してそのシグナルを伝達する。JAK阻害薬はこのATP結合部位に競合的に結合し、炎症シグナル伝達を多面的に阻害することで抗炎症作用を発揮する。また、低分子化合物であるため内服で投与される。Rupertoらは、多関節炎JIA225例（関節型JIA184例、乾癬性関節炎20例、腱付着部炎関連関節炎21例）を対象にトファシニチブ（tofacitinib：TOF/同：ゼルヤンツ）の国際臨床試験を行った。まず18週にわたりTOF5mgを1日2回投与し、ACR30改善達成例を実薬群72例とプラセボ群70例の2群に分け、その後の再燃率を44週まで検討した。その結果、TOF群の再燃率は29％と低く、プラセボ群の53％と有意差を認めた（hazard比0.46、95％CI 0.27-0.79、p=0.0031）。現在、JIAに保険適用のあるJAK阻害薬はないが、バリシチニブ（baricitinib）の国際臨床試験がわが国でも進行中である。4 今後の展望疫学研究では、JIAを含む小児リウマチ性疾患の登録が進められている（PRICURE）。臨床研究では、前述のように関節型JIAに対するJAK阻害薬のバリシチニブの国際臨床試験が進行中である。5 主たる診療科小児科であるが、わが国の小児リウマチ専門医は約90名に過ぎず、また専門医のいる医療機関も特定の地域に偏在している。そのため、他の領域に専門性を持つ多くの小児科専門医が、小児リウマチ専門医と連携しながら関節型JIAの診療に携わっている。日本小児リウマチ学会ホームページの小児リウマチ診療支援MAPには、小児リウマチ診療に実績のある医療機関が掲載されている。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本小児リウマチ学会 小児リウマチ診療支援MAP（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター 若年性特発性関節炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児リウマチ性疾患国際研究組織（PRINTO）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報JIA家族会「あすなろ会」（患者とその家族および支援者の会）1）Petty RE, et al. J Rheumatol. 2004;31: 390-392.2）武井修治，ほか. 小児慢性特定疾患治療研究事業の登録・管理・評価・情報提供に関する研究, 平成19年度総括・分担研究報告書2008.2008.p.102-111．3）Consolaro A, et al. Arthritis Rheum. 2009;61:658-666.4）小児リウマチ調査検討小委員会. 全身型以外の関節炎に対する治療、若年性特発性関節炎初期診療の手引き2015. メディカルレビュー社;2015.p.59-66.5）Wallace CA, et al. Arthritis Rheum. 1989;32:677-681.公開履歴初回2022年3月23日
