1 疾患概要褐色細胞腫・パラガングリオーマ（PPGL）は副腎髄質または傍神経節のクロム親和性細胞から発生するカテコールアミン産生腫瘍で、前者を褐色細胞腫、後者をパラガングリオーマ、総称して「褐色細胞腫・パラガングリオーマ」と呼ぶ。カテコールアミン過剰分泌による症状と腫瘍性病変による症状がある。カテコラミン過剰により、動悸、頭痛などの症状、高血圧、糖代謝異常などの種々の代謝異常、心血管系合併症、さらには各種の緊急症（高血圧クリーゼ、たこつぼ型心筋症による心不全、腫瘍破裂によるショックなど）を呈することがある。すべてのPPGLは潜在的に悪性腫瘍の性格を有し、実際、約10〜15％は悪性・転移性を示す。それ故、早期の適切な診断と治療が極めて重要である。原則として日本内分泌学会「褐色細胞腫・パラガングリオーマ診療ガイドライン2018」1）（図）に基づき、診断と治療を行う。図　褐色細胞腫・パラガングリオーマの診療アルゴリズム画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ PPGLを疑う所見カテコラミン過剰による頭痛、動悸、発汗、顔面蒼白、体重減少、悪心・嘔吐、心筋梗塞類似の胸痛、不整脈などの多彩な症状を示す。肥満はまれである。高血圧を約85％に認め、持続型、発作型、混合型があるが、特に発作性高血圧が特徴的である。持続型では治療抵抗性高血圧の原因となる。発作型では各種刺激（運動、ストレス、過食、排便、飲酒、腹部触診、メトクロプラミド［商品名：プリンペラン］静注など）で高血圧発作が誘発される（高血圧クリーゼ）。さらに、急性心不全、肺水腫、ショックなどを合併することもある。発作型の非発作時には、まったくの「無症候性」であることも少なくない。また、高血圧をまったく呈さない無症候性や、逆に起立性低血圧を示すこともある。副腎や後腹膜の偶発腫瘍として発見される例も多い。■ スクリーニングの対象PPGLは二次性高血圧の中でも頻度が少なく、希少疾患に位置付けられるため、全高血圧でのスクリーニングは、費用対効果の観点から現実的ではない。PPGLガイドラインでは、特に疑いの強いPPGL高リスク群（表）での積極的なスクリーニングを推奨している。表　PPGL高リスク群1）PPGLの家族歴ないし既往歴（MEN、Von Hippel-Lindau病など）のある例2）特定の条件下の高血圧（発作性、治療抵抗性、糖尿病合併、高血圧クリーゼなど）3）多彩な臨床症状（動悸、発汗、頭痛、胸痛など）4）副腎偶発腫特に近年、副腎偶発腫瘍、無症候例の頻度が増加しているため、慎重な鑑別診断が必須である。スクリーニング方法カテコールアミン過剰の評価に際しては、運動、ストレス、体位、食品、薬剤などの測定値に影響する要因を考慮する必要がある。まず、外来でも実施可能な血中カテコールアミン（CA）分画（正常上限の3倍以上）、随時尿中メタネフリン分画（メタネフリン、ノルメタネフリン）（正常上限の3倍以上または500ng/mg・Cr以上）の増加を確認する。メタネフリン、ノルメタネフリンはカテコールアミンの代謝産物であり、随時尿でも安定であるため、スクリーニングや発作型の診断に有用である。近年、海外で第1選択である血中遊離メタネフリン分画も実施可能となったが、海外とは測定法が異なるため注意を要する。機能診断法上記のスクリーニングが陽性の場合、24時間尿中カテコールアミン分画（≧正常上限の2倍以上）、24時間尿中総メタネフリン分画（正常上限の3倍以上）の増加を確認する。従来実施された誘発試験は著明な高血圧を来すため推奨されない。アドレナリン優位の腫瘍は褐色細胞腫、ノルアドレナリン優位の腫瘍はパラガングリオーマが多い。画像診断臨床的にPPGLが疑われる場合は腫瘍の局在、広がり、転移の有無に関する画像診断（CT、MRI）を行う。約90％は副腎原発で局在診断が容易であり、副腎偶発腫瘍としての発見も多い。約10％はPGLで時に局在診断が困難なため、CT、 MRI、123I-MIBGシンチグラフィなどの複数のモダリティーを組み合わせる。（1）CT副腎腫瘍確認の第1選択。造影剤使用はクリーゼ誘発の可能性があるため、わが国では原則禁忌であり、実施時には患者への説明・同意とフェントラミンの準備が必須となる。（2）MRI副腎皮質腫瘍との鑑別診断、頭頸部病変、転移性病変の診断に有用である。（3）123I-MIBGシンチグラフィ疾患特異性が高いが偽陰性、偽陽性がある。PGLや転移巣の診断にも有用である。ヨウ化カリウムによる甲状腺ブロックを行う。（4）18F-FDG PET多発性病変や転移巣検索に有用である。病理学的診断（1）良・悪性を鑑別する病理組織マーカーは未確立である。組織所見とカテコールアミン分泌パターンを組み合わせたスコアリング（GAPP）が悪性度と予後判定に有用とされる。（2）コハク酸脱水素酵素サブユニットB（SDHB）の免疫染色の欠如はSDHx遺伝子変異の存在を示唆する。遺伝子解析（1）PPGLの30～40％が遺伝性で、19種類の原因遺伝子が報告されている2）。（2）若年発症（35歳未満）、PGL、多発性、両側性、悪性では生殖細胞系列の遺伝子変異が示唆される2）。（3）SDHB遺伝子変異は遠隔転移が多いため悪性度評価の指標となる。（4）全患者において遺伝子変異の頻度と臨床的意義、遺伝子解析の利益と不利益の説明を行うことが推奨されるが、必須ではなく、［1］遺伝カウンセリング、［2］患者の自由意思による判断、［3］質の担保された解析施設での実施が重要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）過剰カテコールアミンを阻害する薬物治療と手術による腫瘍摘除が治療原則である。1）薬物治療α1遮断薬が第1選択で、効果不十分な場合、Ca拮抗薬を併用する。頻脈・頻脈性不整脈ではβ遮断薬を併用するが、α1遮断薬に先行しての単独投与は禁忌である。循環血漿量減少に対して、術前に高食塩食あるいは生理食塩水点滴を行う。α1遮断薬でのコントロール不十分な場合はカテコールアミン合成阻害薬メチロシン（商品名：デムサー）を使用する。2）外科的治療小さな褐色細胞腫では腹腔鏡下副腎摘除術、悪性度が高い例では開腹手術を施行する。潜在的に悪性であることを考慮して、腫瘍被膜の損傷に注意が必要である。家族性PPGLや対側副腎摘除後の症例では副腎部分切除術を検討する。悪性の可能性があるため、全例で少なくとも術後10年間、悪性度が高いと判断される高リスク群では生涯にわたる経過観察が推奨される。3）悪性PPGL131I-MIBG内照射、CVD化学療法、骨転移に対する外照射などの集学的治療を行う。治癒切除が困難でも、原発巣切除術による予後改善が期待される。■ 診断と治療のアルゴリズム上述の日本内分泌学会診療ガイドラインの診療アルゴリズム（図）を参照されたい。PPGL高リスク群で積極的にスクリーニングを行う。外来にて血中カテコラミン、随時尿中メタネフリン分画などを測定、疑いが強ければ、蓄尿でのCA分画と画像診断を行う。内分泌異常と画像所見が合理的に一致していれば、典型例での診断は容易である。無症候性、カテコールアミン産生能が低い例、腫瘍の局在を確認できない場合の診断は困難で、内分泌検査の反復、異なるモダリティーの画像診断の組み合わせが必要である。単発性病変であれば、α1ブロッカーによる適切な事前治療後、腫瘍摘出術を行う。術後、長期にわたり定期的に経過観察を要する。悪性・転移性の場合は、ガイドラインに準拠して集学的な治療を行う。診断と治療は専門医療施設での実施が推奨される。4 今後の展望今後解決すべき課題は以下の通りである。PPGL疾患概念の変遷：分類、神経内分泌腫瘍との関連診療アルゴリズムの改変診断基準の精緻化機能検査：遊離メタネフリン分画の位置付け画像検査：オクトレオチドスキャンの位置付け、68Ga-DOTATEシンチの応用遺伝子検査の臨床的適応頸部パラガングリオーマの診断と治療内科的治療：デムサの適応と治療効果核医学治療：123I-MIBG、ルテチウムオキソドトレオチド（商品名：ルタテラ）の適応と実態5 主たる診療科初回受診診療科は一般的に代謝・内分泌科、循環器内科、泌尿器科、腎臓内科など多岐にわたるが、以下の場合には専門医療施設への紹介が望ましい。（1）PPGLの家族歴・既往歴のある患者（2）高血圧クリーゼ、治療抵抗性高血圧、発作性高血圧などの患者（3）副腎偶発腫瘍で基礎疾患が不明な場合（4）PPGLの局所再発や遠隔転移のある悪性PPGL（5）遺伝子解析の実施を考慮する場合6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難治性副腎疾患プロジェクト（医療従事者向けのまとまった情報）1）成瀬光栄、他. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業「褐色細胞腫の実態調査と診療指針の作成」研究班 平成22年度報告書.2010.2）Lenders JW、 et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:1915-1942.3）日本内分泌学会「悪性褐色細胞腫の実態調査と診療指針の作成」委員会（編）.褐色細胞腫・パラガングリオーマ診療ガイドライン2018.診断と治療社；2018.公開履歴初回2023年1月5日

　未治療の転移のあるまたは切除不能の悪性黒色腫患者の治療において、2つの免疫チェックポイント阻害薬relatlimab（抗リンパ球活性化遺伝子3［LAG-3］抗体）とニボルマブ（抗プログラム細胞死1［PD-1］抗体）の併用は、標準治療であるニボルマブ単剤と比較して、無増悪生存期間を有意に延長し、併用による新たな安全性への懸念は認められないことが、米国・テキサス大学MD AndersonがんセンターのHussein A. Tawbi氏らが実施した「RELATIVITY-047試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2022年1月6日号で報告された。国際的な無作為化第II/III相試験　研究グループは、未治療の転移のあるまたは切除不能の悪性黒色腫における、relatlimabとニボルマブの併用によるLAG-3とPD-1の阻害の有効性と安全性を評価する目的で、二重盲検無作為化第II/III相試験を行った（Bristol Myers Squibbの助成による）。本試験には、北米、中米、南米、欧州、オーストラリア、ニュージーランドの111施設が参加し、2018年5月～2020年12月の期間に患者の登録が行われた。　対象は、年齢12歳以上、StageIII/IVの切除不能の悪性黒色腫で、腫瘍組織の評価でLAG-3とPD-L1の発現が認められ、治療歴のない患者であった。術後または術前治療として、PD-1阻害薬、CTLA-4阻害薬、BRAF阻害薬、MEK阻害薬、BRAF阻害薬＋MEK阻害薬併用の投与を受けた患者は、再発の6ヵ月以上前に治療を終了している場合、インターフェロンの投与を受けた患者は、最終投与が無作為化の6週間以上前の場合に、対象に含まれた。　被験者は、固定用量のrelatlimab（160mg）＋ニボルマブ（480mg）またはニボルマブ（480mg）単剤を、4週ごとに60分間で静脈内投与する群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、無増悪生存期間（無作為化の日から病勢進行または死亡の日までの期間）とされ、独立の中央判定委員会が盲検下に評価した。無増悪生存期間が約2倍に、リスクは25％減少　714例（年齢中央値63.0歳［範囲：20～94］、女性298例［41.7％］）が登録され、relatlimab＋ニボルマブ併用群に355例、ニボルマブ単剤群に359例が割り付けられた。データベースのロックの時点（2021年3月9日）で、追跡期間中央値は13.2ヵ月であった。治療中止の割合は65.8％（併用群66.8％、単剤群64.9％）で、最も多い中止の理由は病勢進行（36.3％、46.0％）だった。　無増悪生存期間中央値は、併用群が10.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：6.4～15.7）と、単剤群の4.6ヵ月（3.4～5.6）に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.75、95％CI：0.62～0.92、p＝0.006［log-rank検定］）。また、12ヵ月時の無増悪生存率は、併用群が47.7％（95％CI：41.8～53.2）、単剤群は36.0％（30.5～41.6）であった。　主なサブグループのすべてで、無増悪生存期間中央値は併用群のほうが良好であった。LAG-3発現率が≧1％の患者では、無増悪生存期間中央値は併用群で有意に優れ（12.58ヵ月vs.4.76ヵ月、HR：0.75、95％CI：0.59～0.95）、LAG-3発現率＜1％の患者では併用群で良好な傾向がみられたものの有意差はなかった（4.83ヵ月vs.2.79ヵ月、0.78、0.54～1.15）。　Grade 3/4の治療関連有害事象は、併用群が18.9％、単剤群は9.7％で発現した。併用群で最も頻度の高いGrade 3/4の治療関連有害事象は、リパーゼ値上昇（1.7％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ値上昇（1.4％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ値上昇（1.4％）、疲労（1.1％）であった。治療中止の原因となった治療関連有害事象は、併用群が14.6％、単剤群は6.7％で認められた。　死亡例は、併用群が3例（0.8％、血球貪食性リンパ組織球症、急性肺水腫、肺臓炎）、単剤群は2例（0.6％、敗血症/心筋炎、肺炎）であり、いずれも担当医によって治療関連死と判定された。併用群で最も頻度の高い免疫関連有害事象は、甲状腺機能低下症/甲状腺炎（18.0％）、皮疹（9.3％）、下痢/大腸炎（6.8％）だった。併用群の1.7％で心筋炎が発現したが、全例が完全に回復した。　著者は、「併用群では、無増悪生存期間中央値の延長に伴って有害事象がわずかに増加したが、健康関連QOLは両群で同程度であった」とし、「本試験の結果は、悪性黒色腫患者における、PD-1とともにLAG-3を遮断する治療の妥当性を示しており、LAG-3はPD-1とCTLA-4に続く、臨床的有益性をもたらす第3の免疫チェックポイント経路として確立されたと考えられる」としている。

　日本人転移・再発乳がん患者におけるアベマシクリブ関連薬剤性肺障害（ILD）の実臨床での発症率と好発時期について、国内77施設での調査結果が報告された。日本人におけるアベマシクリブ関連ILDの発症率やリスク因子、臨床病理学的特徴を明らかにする目的で進行中のネステッドケースコントロール研究（NOSIDE）の中間報告結果を、昭和大学乳腺外科・先端がん治療研究所の吉沢 あゆは氏が第29回日本乳癌学会学術総会で発表した。研究概要　2018年11月～2019年12月にアベマシクリブによる治療が実施された転移・再発乳がん患者を対象に、年齢・性別、アベマシクリブ開始日・終了日、ILD発症（疑いを含む）の有無と発症日等についてアンケート調査を実施（1次調査）。　7名の中央評価委員による中央評価委員会を7回開催し、アベマシクリブ投与の関連を認めるILD症例を確定した。現在進行中の2次調査ではネステッドケースコントロール研究のデザインを用いてILD症例と、3倍の非ILD症例を抽出し、患者基本情報、既往歴・合併症、乳がん治療歴、アベマシクリブ投与開始前および投与中の身体所見・検査所見、ILD発症後の身体所見、検査所見、治療内容、転帰について詳細な調査を実施。リスク因子の評価などが行われる計画となっている。・評価項目：［主要評価項目］ILDの発症率（1次調査）およびリスク因子（2次調査）［副次評価項目］ILDの好発時期およびILDの重症度、臨床病型、臨床経過（1次調査） 　今回発表された主な結果は以下のとおり。・国内77施設から1,189例が1次調査に登録された。女性が1,184例（99.6％）、年齢中央値は61（52～70）歳であった。・各施設から「ILD発症有（疑いも含む）」と報告されたのは76例。そのうち、中央評価委員会によりアベマシクリブ関連ILDと判定されたのは59例（5.0％）であった。・アベマシクリブ関連ILD発症59例の年齢中央値は66.0（55.0～73.0）歳、内服開始から発症までの期間は91～120日が最も多く、中央値は133.0（86.5～224.0）日であった。・ILDの臨床病型はOP39例（66.2％）、AIP/DAD23例（22.0％）、NSIP3例（5.1％）、HP3例（5.1％）、その他（肺水腫様）1例（1.7％）であった。・アベマシクリブ療法の治療ラインについては、1～2ライン目での使用が最も多く半数以上を占めたが、6ライン目での使用も多くみられた。・CTCAEのGradeは、Grade1が15例（25.4％）、Grade2が29例（49.2％）、Grade3が7例（11.9％）、Grade5が8例（13.6％）であった。・「薬剤性肺障害の診断・治療の手引き」に基づく重症度は、軽症（PaO2≧80torr）28例（47.5％）、中等症（60torr≦PaO2＜80torr）7例（11.9％）、重症（PaO2＞60torr[PaO2/ FiO2＜300]）14例（23.7％）、判定不能10例（16.9％）であった。・転帰（発症後のCT所見および主治医判断の転帰を参考に、中央評価委員会が総合的に判断）については、治癒8例（13.6％）、軽快29例（49.2％）、悪化1例（1.7％）、死亡8例（13.6％）、不変1例（1.7％）、判定不能1例（1.7％）、未確認11例（18.6％）であった。　これらの結果を受け演者の吉沢氏は、5.0％というILD発症率は市販後半年の調査結果と比較して3倍程度高いが、MONARCH-2・3試験の日本人集団におけるILD発症率（4.0％）と近い結果であり、本研究結果がより正確なILD発症率に近いと考察した。また、アベマシクリブ内服中はILD発症の可能性を念頭におき、問診、定期的な聴診、胸部X線撮像のほか、KL6やSP-Dのチェックが必要と考察している。発症時期は内服開始後3～4ヵ月に多いが、1年後以降の発症例が認められた点も指摘している。CTCAE Grade3以上を15例（25.5%）に認めており、MONARCH 2・3試験より重症例が多い結果であるが、これらの要因等の評価は現在施行中の2次調査で評価予定である。　なお2次調査は、2021年10月までの全例データ固定を予定している。

1 疾患概要■ 定義肺静脈閉塞症/肺毛細血管腫症（pulmonary veno-occlusive disease：PVOD/pulmonary capillary hemangiomatosis：PCH）は、肺高血圧症（pulmonary hypertension：PH）を呈する極めてまれな疾患であり、臨床所見のみでは肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension：PAH）との鑑別が困難とされている。しかし、病理組織学的には肺動脈に病変が生じるPAHと明らかに異なり、PVOD/PCHの主たる病変は肺静脈/毛細血管にある。2013年2月に開催された第5回世界肺高血圧症シンポジウム（フランス、ニース）では、PVOD/PCHは肺高血圧症分類I群の中の1つと位置付けられ、他のPAHとは明らかに病態が異なるI’群のサブクラスとして分類された。さらに2015年8月に発表されたESC/ERS（欧州心臓病/呼吸器学会）ガイドラインでは、その亜分類として1）特発性PVOD/PCH、2）遺伝性PVOD/PCH（EIF2AK4およびその他の遺伝子変異あり）、3）毒物/薬物/放射線惹起性PVOD/PCH、4-1）膠原病に伴うPVOD/PCH、4-2）HIV感染症に伴うPVOD/PCHが示された。2015年1月より厚生労働省の難病対策が改定され、指定難病として「PAH」「慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）」に加え、「PVOD/PCH」が追加された。また難病指定に伴い、2014年度難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究班」によって、特発性または遺伝性のPVOD/PCHを対象に、難病申請に必要な具体的な臨床診断基準が立案された。これが2021年7月時点での公的な指定難病「PVOD/PCH」の概念である。2018年に開催された第6回世界肺高血圧症シンポジウム（フランス、ニース）でPH臨床分類は改訂され「PVOD/PCH」概念は軌道修正された。PVOD/PCHはPAHスペクトラムの中の1つの病態という位置付けに変わった。なお、本稿では異なる2つの概念を合わせて記述している。■ 疫学PVOD/PCHの疾患概念は、2013年から2018年世界肺高血圧症シンポジウムで変化を認めた。2021年7月の時点でわが国における正確な有病率は把握されていない。PVOD/PCHの位置付けをPAHスペクトラムの一部とすると疫学はまったく不明となる。PVOD病態は、さまざまな疾患に合併しており、特に強皮症を始めとする膠原病での合併が多いとされている。また、内科治療に不応性のPAH患者14例の病理組織学的検討で86％にPVODの所見が認められたとする報告もあり、IPAH、心不全、間質性肺疾患などに混在している可能性がある。■ 病因強皮症に合併したPVOD病変を合併した患者のsmall-andpost-capillary vesselでは細胞増殖に関与するPDGFR-βの発現亢進があり、肺静脈のリモデリング/狭窄に関与する可能性が示唆されているが指摘されている。また、EIF2AK4遺伝子変異の関与から、TGFβ1経路の抑制、mTOR経路との関連も指摘されている。造血幹細胞移植後のPVODでは、移植による内皮障害/凝固活性亢進が要因の1つとして挙げられている。しかし、どの説も全体像の説明には至っていない。■ 症状自覚症状はPAHスペクトラムの一部であるという観点からもPAHと同様である。労作時息切れが主な自覚症状である。PAHと比較して肺からの酸素の取り込みが制限されているため、より低酸素血症が強度であることもあり、診断時の労作時息切れの程度は強い可能性がある。■ 分類世界肺高血圧症シンポジウムは5年毎に開催される。2013年から2018年にかけてのPVOD/PCH概念の変遷はその分類（位置付け）の違いに反映されている（表1、2）。表1　第5回世界肺高血圧症シンポジウム2013におけるPH臨床分類の中でのPVOD/PCHの位置づけ（一部のみ抜粋）※PVOD/PCHは第1群の亜分類となっている第1群　肺動脈性肺高血圧症（PAH）1.1特発性肺動脈性肺高血圧症（idiopathic PAH：IPAH）1.2遺伝性肺動脈性肺高血圧症（heritable PAH：HPAH）1.2.1BMPR21.2.2ALK1、Endoglin、SMAD9、CAV1、KCNK3などBMPR2以外の変異第1'群　肺静脈閉塞症（PVOD）および/または肺毛細血管腫症（PCH）　1’.1特発性1’.2遺伝性1’.2.1EIF2AK4変異1’.2.2EIF2AK4以外の変異1’.3薬物・毒物誘発性1’.4各種疾患に伴うPVOD/PCH1’.4.1結合組織病1’.4.2HIV感染症表2　第6回世界肺高血圧症シンポジウム2018におけるPH臨床分類の中でのPVOD/PCHの位置づけ（一部のみ抜粋）※PVOD/PCHは第1群に含まれている1肺動脈性肺高血圧症（PAH）1.1特発性PAH1.2遺伝性PAH1.3薬物・毒物誘発性PAH1.4各種疾患に伴うPAH1.5カルシウム拮抗薬に長期間にわたり反応するPAH1.6静脈/毛細血管（PVOD／PCH）病変の明らかな特徴を示すPAH1.7新生児遷延性肺高血圧症■ 予後PVOD/PCHは病態が急速に進行する予後不良の疾患とされているが、診断が困難であることもあり、いまだその正確な予後を示す報告は少ない。PAHに有効な選択的肺血管拡張薬の効果は限定され、ほとんどの症例が診断から2年の経過で死亡するとされる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断1）病理診断所見PVOD末梢肺静脈（特に小葉間静脈）のびまん性かつ高度（静脈の30～90％）な閉塞所見ありPCH    肺胞壁の毛細管様微小血管の多層化および増生。さらにPVODに準じた末梢肺静脈病変を認める場合もあり2）臨床診断基準【主要項目】（1）右心カテーテル所見が肺動脈性肺高血圧症（PAH）の診断基準を満たす（a）肺動脈圧の上昇（安静時肺動脈平均圧で25mmHg以上、肺血管抵抗で3Wood Unit、240dyne・sec・cm-5以上のすべてを満たす）（b）肺動脈楔入圧（左心房圧）は正常（15mmHg以下）（2）PVOD/PCHを疑わせる胸部高解像度CT（HRCT）所見（小葉間隔壁の肥厚、粒状影、索状影、スリガラス様影（ground glass opacity）、縦隔リンパ節腫大）があり、かつ間質性肺疾患など慢性肺疾患や膠原病疾患を除外できる（3）選択的肺血管拡張薬（ERA、PDE5 inhibitor、静注用PGI2）による肺うっ血/肺水腫の誘発【副次的項目】（1）安静時の動脈血酸素分圧の低下（70Torr以下）（2）肺機能検査：肺拡散能の著明な低下（％DLco4 今後の展望疾患概念の変遷はあったが、PVOD/PCH病態を有するPAH患者さんの診断・治療に難渋することは変わっていない。前毛細血管でなく、毛細血管・肺静脈病変がより強い症例では肺血管拡張療法の有用性が低下して、肺血管拡張療法に伴う有害事象が増えると想定される。今後、病因解明、新規治療法の探求を継続する必要がある。図　PAH spectrumの中のPVOD/PCH画像を拡大する5 主たる診療科循環器内科、呼吸器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　肺静脈閉塞症/肺毛細血管腫症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）「肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症診療ガイドライン」（Minds認証）日本肺高血圧・肺循環学会ホームページMindsガイドラインライブラリ（医療従事者向けのまとまった情報）難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究班ホームページ（医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2021年7月20日

　重症急性腎障害（Kidney Disease: Improving Global Outcomes［KDIGO］ステージ3）で尿量減少72時間超または血清尿素窒素濃度112mg/dL超を有し、即時の緊急腎代替療法（RRT）を要する重篤な合併症を認めない患者においては、RRTの開始を長期遅延する治療戦略はベネフィットをもたらすことなく潜在的な有害事象と関連する。フランス・APHP Hopital AvicenneのStephane Gaudry氏らが、278例を対象に行った多施設共同非盲検無作為化試験の結果を報告した。重篤な合併症を認めない重症急性腎障害患者に対してRRTの開始を延期することは、安全であり医療機器使用の最適化を可能にするとされているが、リスクを伴わない延期の猶予期間については明確にはなっていなかった。Lancet誌2021年4月3日号掲載の報告。フランス39ヵ所のICUで試験　研究グループは、待機戦略のさらなる開始延期は、通常の待機戦略と比べてRRTフリー期間が長くなるとの仮説を検証するため、フランス39ヵ所の集中治療室（ICU）を通じて試験を行った。　危篤状態の重症急性腎障害（KDIGOステージ3）患者について、尿量減少72時間超、または血清尿素窒素濃度が112mg/dL超になるまで観察。その後、患者を無作為に2群に割り付け、一方には即時RRTを開始（待機戦略群）、もう一方にはRRTの必須徴候（顕著な高カリウム血症、代謝性アシドーシス、肺水腫）または血清尿素窒素濃度が140mg/dLに達するまで待機してRRTを開始した（長期待機戦略群）。　主要アウトカムは、無作為化から28日後までの生存日数およびRRTフリー日数で、ITT解析で評価した。60日死亡リスク、長期待機戦略群は待機戦略群の1.65倍　2018年5月7日～2019年10月11日に5,336例が評価を受け、そのうち278例が無作為化された。待機戦略群は137例、長期待機戦略群は141例だった。　RRTフリー日数中央値は、待機戦略群12日（IQR：0～25）、長期待機戦略群10日（0～24）で、両群間に有意差はなかった（p＝0.93）。　多変量解析の結果、長期待機戦略群の待機戦略群に対する60日時点の死亡ハザード比は、1.65（95％信頼区間：1.09～2.50、p＝0.018）だった。　なお、急性腎障害やRRT関連と考えられる合併症数は、両群間で差はなかった。

　臨床的安定性の基準を満たす市中肺炎入院患者の抗菌薬治療では、15日後の治癒に関して、βラクタム系抗菌薬の3日間投与は8日間投与に対し非劣性であり、30日時の治癒、死亡、治療関連有害事象などには両群間に差はないことが、フランス・パリ・サクレー大学のAurelien Dinh氏らが行った「Pneumonia Short Treatment（PTC）試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2021年3月27日号に掲載された。成人の市中肺炎に関する米国のガイドラインでは、5日間以上の抗菌薬治療と臨床的安定性基準に準拠した治療中止が推奨されているのに対し、欧州では8日間投与が推奨されており、至適な治療期間は十分に確立されていない。市中肺炎入院患者の抗菌薬治療期間が短縮されれば、抗菌薬消費量の削減に役立ち、結果として薬剤耐性菌、有害事象、関連費用の削減がもたらされると考えられている。フランス16施設のプラセボ対照無作為化非劣性試験　本研究は、市中肺炎で入院し、3日間のβラクタム系抗菌薬の投与後に臨床的に安定した患者において、さらに5日間の追加投与の必要性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化非劣性試験であり、フランスの16施設が参加し、2013年12月～2018年2月の期間に参加者の適格基準の評価が行われた（フランス保健省の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、中等度の市中肺炎で入院（集中治療室［critical care unit］以外の病棟へ入院）し、3日間のβラクタム系抗菌薬による治療を受けた後、事前に規定された臨床的安定性基準を満たした患者であった。　被験者は、さらに5日間、βラクタム系抗菌薬（経口アモキシシリン1g＋クラブラン酸125mg、1日3回）の投与を受ける群、またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、抗菌薬の初回投与から15日後の治癒とした。治癒は、無熱（≦37.8°C）、呼吸器症状の消失または改善、原因を問わず抗菌薬の追加投与がないことと定義された。非劣性マージンは10％ポイント（群間差の95％信頼区間[CI]の下限値が－10％より大きい場合に非劣性と判定）とされた。15日治癒割合、ITT解析で77％ vs.68％、PP解析で78％ vs.68％　βラクタム系抗菌薬を3日間投与後、適格基準を満たした310例のうち、157例がプラセボ群に、153例が追加投与群に割り付けられた。試験薬の投与を受ける前に、7例（プラセボ群5例、追加投与群2例）が同意を撤回した。intention-to-treat（ITT）集団の年齢中央値は73.0歳（IQR：57.0～84.0）で、41％（123/303例）が女性であり、24％（73例）が2つ以上の併存疾患を有していた。　ITT解析では、15日時の治癒の割合は、プラセボ群が77％（117/152例）、追加投与群は68％（102/151例）であり、群間差は9.42％（95％CI：－0.38～20.04）と、プラセボ群の追加投与群に対する非劣性が示された。また、per-protocol解析による15日治癒割合は、プラセボ群が78％（113/145例）、追加投与群は68％（100/146例）で、群間差は9.44％（95％CI：－0.15～20.34）であり、プラセボ群は追加投与群に対し非劣性であった。　副次評価項目である30日時の治癒、死亡、1つ以上の治療関連有害事象、1つ以上の重篤な治療関連有害事象、入院期間、回復（仕事または日常生活活動への復帰）までの期間には、両群間に差は認められなかった。　最も一般的な有害事象は消化器症状で、プラセボ群の11％（17/152例）、追加投与群の19％（28/151例）で報告された。30日までの死亡は、プラセボ群が3例（2％）（黄色ブドウ球菌による菌血症、急性肺水腫後の心原性ショック、急性腎不全に関連する心不全）、追加投与群は2例（1％）（再発肺炎、急性肺水腫疑い）であった。　著者は、「これらの知見により、抗菌薬消費量が実質的に削減される可能性が示唆される」としている。

　非代償性肝硬変の入院患者の治療において、目標血清アルブミン値を30g/L以上に設定したアルブミン投与は、英国の現在の標準治療と比較して感染症や腎機能障害、死亡の発生を改善せず、重症度の高い有害事象や生命を脅かす重篤な有害事象の頻度が高いことが、同国ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのLouise China氏らが実施した「ATTIRE試験」で示された。研究の詳細は、NEJM誌2021年3月4日号に掲載された。非代償性肝硬変患者では、感染症や全身性炎症の亢進が臓器障害や死亡の原因となる。前臨床試験ではアルブミンの抗炎症作用が示されているが、検証のための大規模臨床試験は行われていなかった。英国35病院の非盲検無作為化試験　本研究は、非代償性肝硬変の入院患者において、目標血清アルブミン値を30g/L以上とし、20％ヒトアルブミン溶液を連日静注することで、標準治療に比べ感染症や腎機能障害、死亡の発生率が低下するかを検証する非盲検無作為化試験であり、2016年1月～2019年6月の期間にイングランド、スコットランド、ウェールズの35の病院で患者登録が行われた（英国Health Innovation Challenge Fund［HICF］の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、非代償性肝硬変による急性合併症の診断で入院し、入院後72時間以内（早期の投与は後期の投与よりも有効である可能性が高いため）の血清アルブミン値が30g/L未満で、無作為化の時点で入院期間が5日以上と予測される患者であった。　被験者は、アルブミン値35g/L以上での維持を目標に20％ヒトアルブミン溶液の投与（100mL/時）を最長で14日間、あるいは退院のいずれか早い時点まで受ける群、または標準治療を受ける群に無作為に割り付けられた。治療は入院後3日以内に開始された。　主要エンドポイントは、入院後3～15日または退院日（15日より前の場合）に発生した新規の感染症（原因は問わない）、腎機能障害、死亡の複合であった。複合主要エンドポイント：29.7％ vs.30.2％、個々の要素にも差はない　777例が無作為化の対象となり、アルブミン群に380例（平均年齢［±SD］53.8±10.6歳、女性123例［32.4％］）、標準治療群には397例（53.8±10.7歳、104例［26.2％］）が割り付けられた。　肝硬変の原因は、アルコールがアルブミン群91.3％、標準治療群88.2％で、C型肝炎がそれぞれ6.3％および8.8％、非アルコール性脂肪性肝疾患が6.8％および7.3％であった。全体では、26.4％がアルコール離脱の治療を受けており、24.9％がアルコール性肝炎で、平均アルブミン値は23.2±3.7g/Lであった。試験期間中の平均入院日数は、アルブミン群が8日（IQR：6～15）、標準治療群は9日（6～15）だった。　標準治療群の49.4％がアルブミンの投与を受けず、試験期間中の患者1例当たりのアルブミン総投与量中央値は、アルブミン群が200g（IQR：140～280）であったのに対し、標準治療群は20g（0～120）であった（補正後平均群間差：143g、95％信頼区間[CI]：127～158.2）。アルブミン群は、3～15日目の期間の平均アルブミン値が30g/Lを超えたが、標準治療群が30g/Lを超えた日はなかった。　intention-to-treat解析では、主要エンドポイントのイベントが発生した患者の割合はアルブミン群が29.7％（113/380例）、標準治療群は30.2％（120/397例）であり、両群間に有意な差は認められなかった（補正後オッズ比[OR]：0.98、95％CI：0.71～1.33、p＝0.87）。また、退院時または15日目でデータを打ち切りとする生存時間解析を行ったところ、同様に、両群間に有意な差はみられなかった（ハザード比[HR]：1.04、95％CI：0.81～1.35）。　主要エンドポイントの個々の構成要素は、いずれも両群間に有意な差はなかった（新規感染症：アルブミン群20.8％ vs.標準治療群17.9％、補正後OR：1.22［95％CI：0.85～1.75］、腎機能障害：10.5％ vs.14.4％、0.68［0.44～1.11］、死亡：7.9％ vs.8.3％、0.95［0.56～1.59］）。　重症度の高い有害事象（Grade3：アルブミン群28例、標準治療群11例）および生命を脅かす重篤な有害事象（Grade4：17例、13例）の頻度は、アルブミン群が標準治療群よりも高かった。とくに、アルブミン群では重篤な肺水腫/体液過剰（アルブミン群23例、標準治療群8例）が高頻度に認められた。　著者は、「これらのデータは、肝硬変患者におけるアルブミン投与の再評価の必要性を支持する」としている。

　重症のCOVID-19患者に抗がん剤ベバシズマブを投与することで、死亡率が低下し、回復が早まる可能性があることが、イタリアと中国で行われた小規模な試験によって明らかになった。Nature Communication誌2月5日オンライン版掲載の報告。　シングルアームの本試験は、2020年2月15日～4月5日に中国とイタリアの2施設において26例の成人患者が登録され、28日間のフォローアップが行われた。COVD-19感染はPCR検査で判定され、重症度は呼吸数が30回/分以上、安静時の酸素飽和度が93％以上、動脈酸素分圧/吸入酸素濃度（PaO2/FiO2）が100mm～300mmHg、胸部画像のびまん性肺炎によって判断した。適格となった参加者には標準治療に加え、100mLの生理食塩水に溶解したベバシズマブ（500mg）を90分以内に単回投与し、投与後1日目と7日目のデータを比較した。　主な結果は以下のとおり。・参加者の年齢中央値は62歳、20人（77％）が男性だった。症状発現から入院までの期間中央値は10日、入院からベバシズマブ投与までの期間中央値は7日だった。・ベバシズマブ投与群はPaO2/FiO2が著しく改善し、28日目までに24例（92％）が酸素吸入が不要となり、17例（65％）が退院した。悪化例や死亡例はなかった。・発熱のあった14例のうち、13例（93％）が投与から72時間以内に正常化した。・ベースライン時に人工呼吸器を装着していた6例すべてがフォローアップ期間内に装着を停止し、うち4例は退院した。　ベバシズマブは血管内皮細胞増殖因子（VEGF）に対するモノクローナル抗体であり、VEGFタンパク質を選択的に阻害することで血管形成を阻害し、がん細胞の成長に必要な栄養が供給されるのを妨げる。著者らは、「重症COVID-19患者の多くはVEGFレベルの上昇、肺水腫、肺組織の血管病変など、マーカーに関連する症状があるため、ベバシズマブが重症化防止に有効である可能性があるとの仮説を立てた」としつつ、有効性を実証するためには大規模なランダム化比較試験が必要としている。

　わが国の代表的な登録研究である、東京都CCUネットワーク登録において急性心不全患者（平均77歳）の院内死亡率は約8％と依然として高く、いくつかの心不全登録研究における30日の再入院率も5～6％で近年まったく改善していない。ガイドラインでは、中用量の利尿薬、早期の硝酸薬開始、必要なら非侵襲的陽圧呼吸（NPPV）、増悪因子（ACS、AF、感染など）の探索と治療を推奨している。　ELISABETH試験は、Mebazaa氏がフランスの15施設にて行った、クラスター（施設などの一つのまとまり）レベルで介入時期をランダム化し、順番に観察期から介入期に移行（介入の導入時期をずらして順次適用）し、介入の優越性を検定する非盲検のデザインの試験である。救急入院した高齢者急性心不全患者の予後を、（投与時間も規定されている）推奨の治療セットが改善するかを調べたが、事前規定の治療セット群と、担当医に治療を任せた群とで、生存日数、30日の再入院率に差はなかった。　そもそも急性心不全の治療のエビデンスは多くない。3CPO試験ではNPPVにより、急性心原性肺水腫で入院した患者の症状がより迅速に解消されたが、標準的な酸素療法と比較して生存に影響はなかった。しかし、わが国のADHERE登録によると血管作動薬（強心薬あるいは血管拡張薬）による治療が遅れるほど院内死亡率が有意に高くなり、また、末永氏らの研究によると利尿薬治療を1時間以内に行うことで院内死亡率が低下したことから、「時間軸を考えた急性心不全治療」（発症から早期の治療が予後を改善する）という概念が作られた。　急性心不全の初期対応の目的は、できるだけ短時間に診断を行い、早期に治療介入することで、循環動態と呼吸状態の安定化を図ることにある。急性心不全の病態生理は3つに大別される。1）急性肺水腫：神経体液因子の亢進が中心で心拍出量の低下が少ない場合、血圧が上昇し、左室の後負荷上昇により心拍出量が低下する。治療はNPPVによる速やかな酸素化の改善と血管拡張薬（硝酸薬）による後負荷の低下である。2）体液貯留：LVEDPが上昇し左室が拡大することで、心拍出量を保とうとする。利尿薬（フロセミド）の静注が第1選択である。尿量が増加しないなら、利尿薬の増量か他の利尿薬を併用する。3）低心拍出・低灌流：非常に高いLVEDPでなければ心拍出量が維持できない状態、または体液量が不足した状態で、末梢循環不全の指標の乳酸値が上昇する。補液、強心薬、ないしは機械的循環補助が必要となる。　急性心不全の治療に関するわが国のガイドラインを概説する。まず、患者の救命と生命徴候の安定化（10分以内）：CS3（＜100mmHg）に相当する低心拍出・低灌流、ショックでは、速やかに強心薬や機械的循環補助の必要性を判断して、施行する。次に、血行動態の改善と酸素化の維持（次の60分以内）：呼吸不全があり、必要なら酸素吸入、NPPV、気管内挿管を行う。高齢者ではNasal High Flowも選択肢の一つである。そして、呼吸困難などのうっ血症状・徴候の改善：大まかにCS1（＞140mmHg）は急性肺水腫、CS2（100～140mmHg）は体液貯留に相当するため、CS1では血管拡張薬（硝酸薬）、CS2では利尿薬静注が有効であることが多い。　引き続いて速やかに心エコー検査を施行して病態診断を行う。臓器障害の進展予防：CS1に血管拡張薬、CS2に利尿薬の投与が必ずしも適切でないことがある。CS1でも約半数がEFの低下した体液貯留であることから、少量の利尿薬が有効なことが多いが、残りの半分のHFpEFに対する利尿薬の大量投与はWRF（worsening renal function）を来して予後を悪化することがある。また、血圧が低め（＜140mmHg）のCS2に血管拡張薬を使用すると院内死亡が高くなる（白石氏ら、東京都CCUネットワーク登録研究）。初期対応で開始した治療については、心不全症状および体重変化などにより病態の変化を再評価し、必要に応じて速やかに修正、最適化する。　Mebazaa氏は、心エコー所見や病態に関係なく、入院1時間以内にフロセミド40mg（または日常使用量）静注と硝酸薬の静注（血圧100mmHgに至るまで用量調節）を開始するという治療セットを用いて、「時間軸を考えた急性心不全治療」が予後を改善するということを証明しようとしたが、うまくいかなかった。この時代、AIにより心エコー所見や病態に基づく個別化治療のアルゴリズムを作り、それを検証するほうがむしろ現実的かもしれない。

第20回　「ウテメリン」の名称の由来は？販売名ウテメリン錠®5mg※注射剤は錠剤のインタビューフォームと異なるため、今回は情報を割愛しています。ご了承ください一般名（和名［命名法］）リトドリン塩酸塩（JAN）効能又は効果切迫流・早産用法及び用量通常、1回1錠（リトドリン塩酸塩として5mg）を1日3回食後経口投与する。なお、症状により適宜増減する。警告内容とその理由該当しない禁忌内容とその理由禁忌（次の患者には投与しないこと）1.強度の子宮出血、子かん、前期破水例のうち子宮内感染を合併する症例、常位胎盤早期はく離、子宮内胎児死亡、その他妊娠の継続が危険と判断される患者［妊娠継続が危険と判断される。］2.重篤な甲状腺機能亢進症の患者［症状が増悪するおそれがある。］3.重篤な高血圧症の患者［過度の昇圧が起こるおそれがある。］4.重篤な心疾患の患者［心拍数増加等により症状が増悪するおそれがある。］5.重篤な糖尿病の患者［過度の血糖上昇が起こるおそれがある。また、糖尿病性ケトアシドーシスがあらわれることもある。］6.重篤な肺高血圧症の患者［肺水腫が起こるおそれがある。］7.妊娠16週未満の妊婦8.本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者※本内容は2020年10月7日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2016年2月（改訂第5版）医薬品インタビューフォーム「ウテメリン®錠5mg」2）キッセイ薬品：製品情報

　本論文は、新型コロナ（SARS-CoV-2）に罹患し肺炎、ARDSを基礎とした重篤な呼吸不全のために死亡した7症例の肺組織を用いて病理・形態像（光顕、走査電顕、微小CT画像、免疫組織化学）ならびに血管増生に関与する323個の遺伝子の発現動態を解析したものである。比較として、A型インフルエンザ（AH1N1）で死亡した症例の肺（7例）と正常肺（10例、肺移植に使用されなかった肺）を用いて上記と同様の解析が施行された。SARS-CoV-2、AH1N1肺の基本病理像はDAD（diffuse alveolar damage）であったが、肺重量はAH1N1で重くSARS-CoV-2肺の1.4倍であった。すなわち、AH1N1肺では血液成分の漏出に起因する肺水腫がより著明であることが示唆された。免疫組織化学による肺胞上皮細胞、肺毛細血管細胞におけるACE2（angiotensin-converting enzyme 2：SARS-CoV-2の受容体でウイルスのS1-RBD［S1領域のreceptor binding domain］と結合）の発現は、正常肺に比べSARS-CoV-2、AH1N1肺で有意に増加していたが、AH1N1肺で最も著明であった。AH1N1の受容体はヒト型シアル酸でウイルスの血球凝集素（HA：hemagglutinin）と結合しACE2とは無関係である。にもかかわらず、AH1N1肺でACE2の発現が増加していたことは興味深い知見である。ARDSは非特異的にACE2の発現を抑制すると報告されてきたが（Patel AB, et al. JAMA. 2020 Mar 24. [Epub ahead of print]）、本研究はそれと逆の結果を示しており、どちらが正しいのか、さらなる検討が必要である。CD8陽性T細胞はAH1N1肺で、CD4陽性T細胞はSARS-CoV-2肺で有意に増加していた。しかしながら、これらT細胞の違いがSARS-CoV-2とAH1N1のいかなる病態の差異に結び付いているかに関しては議論されていない。　本研究で最も価値ある解析は、血管内皮細胞傷害と微小血管病変に対する電子顕微鏡的、分子生物学的アプロ－チである。SARS-CoV-2肺では、血管内皮細胞内にウイルスが包埋され、一次性血管内皮細胞炎（endothelialitis）の所見を呈した。それと関連し、広範囲な肺循環（筋性肺動脈、前毛細管性肺細動脈、肺毛細血管、後毛細管性肺細静脈）で血栓形成を認めた。さらに、これらの血管病変には著明な血管増生（angiogenesis）が随伴していた。SARS-CoV-2肺の血管増生はAH1N1肺に比べ2.7倍強く、入院期間が長いほど血管増生の程度は強くなった。一方、AH1N1肺における血管増生は入院期間と無関係にほぼ一定に維持されていた。血管増生に関与する323個の遺伝子解析では、69個の遺伝子がSARS-CoV-2肺のみで変化（upregulation or downregulation）、26個の遺伝子がAH1N1肺のみで変化、45個の遺伝子が両肺で変化していた。すなわち、SARS-CoV-2肺で35％、AH1N1肺で22％の血管増生関連遺伝子が変化しており、SARS-CoV-2感染肺においてより強い血管増生が発生していることを支持する知見であった。　以上の結果は、SARS-CoV-2による重篤な肺病変（ARDS）の主体は、一次性のウイルス誘発性endothelialitisとそれに伴うangiogenesisであり、従来報告されていなかった新たなARDS発生機序を示唆するものである。重篤なendothelialitisはARDSの1つの特徴である肺循環の低酸素性肺血管攣縮麻痺（paralysis of hypoxic pulmonary vasoconstriction）をより強く発現させ、右-左血流シャントを増加、重篤な低酸素血症を惹起するものと予想される（Som A, et al. N Engl J Med. 2020 Jul 17. [Epub ahead of print]）。すなわち、SARS-CoV-2由来の低酸素血症は他の原因によるARDSよりも重篤でECMOなどを用いた高度の呼吸管理が必要になることを示している。　本論文の結果は、十分に説得力のある内容であるが反対論文も散見される。SARS-CoV-2感染で死亡した14例の全臓器剖検例の検討で、Bradleyらは（Bradley BT, et al. Lancet. 2020 Jul 16. [Epub ahead of print]）、14例中5例で肺微小血管に血栓を認めたものの肺を含む全臓器でendothelialitisを同定できた症例は1例もなかったと報告している。本論文は、SARS-CoV-2にあって最も重要な肺病変（ARDS）に関して新たな分子生物学的概念を提示したが、基本となるendothelialitisの存在については議論があるところであり、さらなる検討が望まれる。

　発作性AFに対するカテーテルアブレーション治療の安全性および有効性が確立されている一方で、持続性AFに関するデータは限られている。そのため、持続性AFに対しFDAが承認しているカテーテルはない。米国でも実際には、何年も前から持続性AFに対し、コンタクトフォースカテーテルアブレーションが使われているが、いわゆるオフレーベルの使用である。　この研究は、米国・Massachusetts General HospitalのMoussa Mansour氏ら研究グループが、持続性AFに対する多孔性先端コンタクトフォース感知型カテーテル安全性および有効性を評価するために実施した。なお本研究では、CARTO3およびサーモクールスマートタッチSFカテーテル(Biosense Webster、カリフォルニア州アーバイン)が使用された。JACC誌オンライン版2020年5月8日号に掲載。　米国・カナダの27施設、381例の持続性AF患者で実施されたPRECEPT研究　本研究は前向き多施設非無作為化研究（PRECEPT研究）で、米国とカナダの27施設で実施された。記録された症候性の持続性AFで、1種類以上の抗不整脈薬（Class IまたはIII）が無効もしくは忍容できない患者381例が試験に組み込まれた。それぞれの患者の治療には肺静脈隔離（PVI）および施設内で認められた肺静脈以外のターゲットへのアブレーションが含まれた。治療の成績を最適化するためにアブレーション後3ヵ月の投薬調節期間（0～3ヵ月）、そしてそれに続く3ヵ月の治療強化期間（3～6ヵ月）が含まれている。不整脈の再発は、月ごとに厳格にモニタリングされ、症状に応じて電話転送型のモニター、心電図、ホルター心電図によりアブレーション後15ヵ月間フォローされた。成功率はPVI群61.7％、PVI＋肺静脈外のアブレーション群80.4％　81例中、348例がカテーテルを用いたアブレーションを受けた。主要有害事象の発生は全体の3.8％に認められ、13例で14のイベントが発生した（心タンポナーデ：5［1.5％］、脳卒中：1［0.3％］、TIA：1［0.3％］、横隔膜麻痺：1［0.3％］、肺水腫：1［0.3％］、心外膜炎：2［0.6％］、穿刺部位の合併症：3［0.9％］）。カプランマイヤー生存曲線分析による15ヵ月時点での主要治療成功率は、PVIのみの群が61.7％、PVIと肺静脈外のアブレーションを加えた群が80.4％だった。　本研究の結果は、持続性AFに対するコンタクトフォース感知型の技術を用いたアブレーションが安全で有効であることを証明した。主な合併症は想定範囲内であり、これまでに報告された発作性AFのアブレーションと類似した結果であった。　また本研究により、前向き、多施設研究においてスマートタッチを用いたカテーテルの安全性が示された。ただし、本研究は異なるアブレーションの戦略（PVIのみおよびPVIに加えた基質アブレーション）を比較するための試験ではなく、患者の約半数で肺静脈以外のアブレーションも行われていた。また、15ヵ月後においてPVI群が61.7％、PVI＋肺静脈外のアブレーション群が80.4％という成功率は、実臨床に近いものと考えられるが、15ヵ月という観察期間は短く、治療戦略に基づくアブレーションの成績を評価するには、さらなる観察が必要であると考えらえる。（Oregon Heart and Vascular Institute 　河田 宏）■関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

●今回のPoint1）呼吸数に注目し、帰してはいけない患者を見逃さないようにしよう！2）バイタルサインは必ず普段のADLで評価しよう！3）検査は事前確率に応じて、適切な検査を提出・実施しよう！【症例】70歳男性。来院当日、奥さんと買い物中に呼吸困難を自覚した。途中、近くのベンチで休み症状は改善傾向にあったが、心配となり帰宅途中にかかりつけのクリニックを受診した。原因は何が考えられるか？ どのようにアプローチするべきだろうか？●受診時のバイタルサイン意識清明血圧152/98mmHg脈拍100回/分（整）呼吸24回/分SpO295％（RA）体温36.2℃瞳孔3/3mm＋/＋既往歴高血圧（51歳～）、2型糖尿病（54歳～）内服薬アムロジピン（Ca拮抗薬）、メトホルミン（メトホルミン塩酸塩）「意識障害」の後は、救急外来や一般の外来で出会う頻度の多い主訴のうち、時に重篤な場合がある症候を、順に取り上げていこうと思います。今回は「呼吸困難」です。X線やCT検査をすれば大抵の診断はつきますが、画像で異常が認められない場合やそもそも重症度を見誤り、適切な画像検査を行わず見逃してしまうことがあるため注意が必要です。高齢者の呼吸困難の原因呼吸困難の患者を診たら、（1）心不全などの心疾患、（2）肺炎などの肺疾患、（3）上部消化管出血などの貧血、（4）過換気症候群などの心因性の4つに分類し、考えて対応しています。若年者が急性の呼吸困難を訴えた場合には、気胸や喘息が鑑別の上位にあがりますが、高齢者ではどうでしょうか？ 原因は多岐にわたりますが、頻度を考慮し、［1］心不全、［2］肺炎、［3］COPD（慢性閉塞性肺疾患）の急性増悪、［4］肺血栓塞栓症の4つをまずは念頭に鑑別を進めるとよいでしょう1）。初療時の鑑別のポイント：やはり“Hi-Phy-Vi”が大切！細かいことは抜きにして、［1］～［4］の鑑別ポイントを改めて理解しておきましょう。●病歴（History）：発症様式に注目！一般的に肺炎やCOPDの急性増悪が突然発症することはありません。数日前、最低でも数時間前から咳嗽や発熱などの症状を認めるはずです。それに対して、後負荷がドカッと上がるびまん性肺水腫を主病態とする心不全や、肺血栓塞栓症は急激な発症様式を呈することが多く、救急外来でもしばしば出会います。真のonsetをきちんと聴取し、いつから症状を認めているのかを正確に把握しましょう。心不全の既往、発作性夜間呼吸困難は、心不全らしい所見であり、既往歴やいつ（就寝中、労作時など）症状を認めるかなども忘れずに聴取しましょう。就寝前までおおむね問題なかった患者が、夜間に突然呼吸が苦しくなった場合には、素直に考えれば肺炎よりも心不全らしいですよね。●身体所見（Physical）：左右差に注目！呼吸音、心音、頸部所見（頸静脈怒張の有無）、下肢の浮腫や左右差などの身体所見は、ごく当然にとる必要があることは言うまでもありませんが、発症初期では聴取が難しい、III音は聴く努力をしながらもやっぱり難しいし、足の浮腫もいつからなんだか…など実際の現場では悩ましいことが多いのも事実です。最も簡単な方法は、左右差に注目することです。呼吸音に左右差があれば、肺炎らしく（初期では全吸気時間で聴取：holo crackles）、両側に喘鳴を聴取すれば心不全らしいでしょう。当たり前ですが、何となく聴診していると明らかな喘鳴の聴取は容易でも、わずかな場合や肺炎の初期の副雑音をキャッチできないことは珍しくありません。下腿の浮腫は、両側性の場合には心不全を示唆しますが、左右差を認める場合には、肺血栓塞栓症の原因の大半を占める深部静脈血栓症の存在を示唆します（エコーを当てれば瞬時に判断できます）。Thinker's sign（Dahl's sign）は、呼吸困難を軽減させるための姿勢によって生じた所見であり、慢性の呼吸不全の存在を示唆します2）。気管短縮や呼吸音の減弱、心窩部心尖拍動とともに患者の肘や膝上の皮膚所見も確認する癖を持ちましょう。●バイタルサイン（Vital signs）：脈圧に注目！「呼吸困難を訴えるもののSpO2の低下がない」これは逆に危険なサインです。頻呼吸で何とか代償しようとしている、もしくは気道狭窄を示唆し、異物や喉頭蓋炎、アナフィラキシーの可能性を考え対応するようにしましょう。SpO2の低下を認め、［1］～［4］を鑑別する場合には、脈圧がヒントになります。肺炎など感染症が関与している場合には、通常脈圧は開大します。それに対して心機能が低下しているなどアウトプットが低下している場合には、脈圧が低下します。両者が混在する場合や、普段の患者背景にもよりますが、脈圧が低下している場合には、虚血に伴う心不全、submassive以上の肺血栓塞栓症など重篤な病態を早期に見抜く手掛かりになります。呼吸困難患者の脈圧が低下している場合には、早期に心電図を確認することをお勧めします（ST変化などの虚血性変化、洞性頻脈・SIQIIITIIIなどの肺血栓塞栓症らしい所見をチェック）。普段のADLと比較！初療時には酸素を必要としていた患者さんの中には、精査中にoffにすることができる場合があります。そのような場合には安心しがちですが、もう一歩踏み込んでバイタルサインを確認しましょう。ストレッチャー上のバイタルサインではなく、普段と同様のADLの状態でのバイタルサインを評価してほしいのです。本症例の原因は肺血栓塞栓症でしたが、安静時には酸素を要さず、呼吸回数は落ち着いてしまいました。しかし、帰宅前に歩行をしてもらうとSpO2が低下し、呼吸困難症状の再燃を認めたのです。肺血栓塞栓症は、過換気症候群や原因不明として見逃されることがあり、私は普段と同様のADLで（1）他に説明がつかない頻呼吸、（2）他に説明がつかない低酸素、（3）他に説明がつかない頻脈の場合には、疑って精査するように努めています3）。さいごに呼吸困難を訴える患者では、胸部X線、CT検査ですぐに確認したくなりますが、それのみではなかなか確定診断は難しく、また、肺炎と心不全は両者合併することも珍しくありません。D-dimerも役には立ちますが、それのみで肺血栓塞栓症や大動脈解離を診断・除外するものではありません。“Hi-Phy-Vi”を徹底し、鑑別疾患を意識して検査結果をオーダー、解釈することを常に意識しておきましょう。1）Ray P, et al. Crit Care. 2006;10:R82.2）Patel SM, et al. Intern Med. 2011;50:2867-2868.3）坂本壮. 救急外来ただいま診断中！. 中外医学社;2015.p.216-230.

第13回：アナタはどうしてる？ 術前心電図（後編）前回は非心臓手術として、整形外科の膝手術予定の患者さんを例示し、術前スクリーニング心電図のよし悪しを述べました。今回も同じ症例を用いて、Dr.ヒロなりの術前心電図に対する見解を示します。症例提示67歳、男性。変形性膝関節症に対して待機的手術が予定されている。整形外科から心電図異常に対するコンサルテーションがあった。既往歴：糖尿病、高血圧（ともに内服治療中）、喫煙：30本×約30年（10年前に禁煙）。コンサル時所見：血圧120/73mmHg、脈拍81/分・整。HbA1c：6.7％、ADLは自立。膝痛による多少の行動制限はあるが、階段昇降は可能で自転車にて通勤。仕事（事務職）も普通にこなせている。息切れや胸痛の自覚もなし。以下に術前の心電図を示す（図1）。（図1）術前心電図画像を拡大する【問題】依頼医に対し、心電図所見、耐術性・リスクをどのように返答するか。解答はこちら心電図所見：経過観察（術前心精査不要）。耐術性あり（年齢相応）、心合併症リスクも低い。解説はこちらまず、心電図所見。果たしてどのように所見に“重みづけ”をしたら良いのでしょう。どの所見ならヤバくて、どれなら安心なのか。外科医が（循環器）内科医に尋ねたいのは、主に耐術性とリスク（心臓や血管における合併症）の2点ではないでしょうか。耐術性は、合併疾患の状況はもちろん、“動ける度”（運動耐容能）で判定するのがポイント。決して心エコーの“EF”ではありませんよ（フレイル・寝たきりで手術がためらわれる方でも、左心機能が正常な方が多い）。今回のケースのように、高齢ではなく、心疾患の既往や思わせぶりな症状・徴候もなく 、そして何より心臓も血管もいじらない手術で「心血管系合併症が起きるのでは…」とリスクを考えるのは“杞憂”でしょう。誰も彼も術前“ルーチン”心電図を行うのは、ほとんど無意味で臨床判断に影響を与えないことは前回述べました。「どんな患者に術前心電図は必要なのでしょう？」「どんな所見なら問題視すべきでしょう？」このような問いかけに、アナタならどうしますか？ Dr.ヒロならこうします。“心電図検査の妥当性はこれでチェック”ボクが術前コンサルトで心電図の相談を受けた時、参考にしているフローチャート（図2）を示します。（図2）術前心電図の要否をみるフローチャート画像を拡大するこれはもともと、術前心電図の要否を判断するものです。海外ではそもそも「検査すべきか・そうでないか」が重視されているんですね。ただ、日本では、“スクリーニング”的に術前心電図がなされるので、ボクはこれを利用して、コンサルトされた心電図に“意義がある”ものか“そうでない”ものかをまず考えます。ここでも、心電図を“解釈する”ための周辺情報として、心電図“以外”の情報とつけ合わせることが大切です。術前外来で言えば、患者さんの問診と診察ですね。一人の患者さんにかけられる時間は限られているので、術前外来で、ボクは以下の4つをチェックしています。“妥当性”からの判断◆心疾患の既往◆症状（symptom）・徴候（sign）◆手術自体のリスク（規模・侵襲性）◆Revised Cardiac Risk Index（RCRI）まず既往歴。これは心疾患を中心に聞きとります。続く2つ目は症状と症候です。症状は、ボクが考える心疾患の“5大症状”、1）動悸、2）息切れ、3）胸痛、4）めまい・ふらつき、5）失神を確認します。もちろん異論もあるでしょうし、100%の特異性はありません。1）や2）は年齢や運動不足、そのほかの理由で「ある」という人が多いですが、それが心臓病っぽいかそうでないかの判断には経験や総合力も必要です。あとは、聴診と下腿浮腫の症候を確認するだけにしています。聴診は心雑音と肺ラ音ね。この段階で心臓病の既往、症状や徴候のいずれかが「あり」なら、術前心電図をするのは妥当で、所見にも一定の“意義”が見込めます。でも、もし全て「なし」なら非特異的な所見である確率がグッと高くなるでしょう。次に手術リスクを考慮します。これは手術予定の部位（臓器）や所要時間、麻酔法、出血量などで決まるでしょう。リスト化してくれている文献*1もあります。これによると、心合併症の発生が1%未満と見込まれる低リスク手術（いわゆる“日帰り手術”や白内障、皮膚表層や内視鏡による手術など）の場合、心電図は「不要」なんです。一方、心合併症が5%以上の高リスク手術（大動脈、主要・末梢血管などの血管手術）なら、心電図は「必要」とされます。もともと、ベースに心臓病を合併しているケースも多いですし、その病態把握に加えて、術後に何か起きた時、術前検査が比較対象としても使えますからね。残るは、心合併症が1～5%の中リスク手術。全身麻酔で行われる非心臓手術の多くがここに該当します。今回の膝手術もまぁここかな。ここで、「RCRI：Revised Cardiac Risk Index」という指標＊2を登場させましょう。非心臓手術における心合併症リスク評価の“草分け”として海外で汎用されているもの（図3）で、中リスク手術における術前心電図の妥当性が「あり」か「なし」を判定する重要なスコアなんです！（図3）Revised Cardiac Risk Index（RCRI）画像を拡大するRevised Cardiac Risk Index（RCRI）1）高リスク手術（腹腔内、胸腔内、血管手術[鼠径部上]）＊2）虚血性心疾患（陳旧性心筋梗塞、狭心痛、硝酸薬治療、異常Q波など）3）うっ血性心不全（肺水腫、両側ラ音・III音、発作性夜間呼吸困難など）4）脳血管疾患（TIAまたは脳卒中の既往）5）糖尿病（インスリン使用）6）腎機能障害（血清クレアチニン値>2mg/dL）＊：RCRIでは血管手術以外に、胸腔・腹腔内の手術も含まれる点に注意1）のみ手術側、残り5つが患者側因子の計6項目からなり、ボクもこのページをブックマークしています（笑）。たとえば、全て「No」を選択すると、主要心血管イベントの発生率が「3.9%」と算出されます（注：2019年1月から数値改訂：旧版では「0.4%」と表示）。中リスク手術ならRCRIが１項目でも該当するかどうかがが大事ですが、今回の男性は全て「No」。つまり、チャートで「No ECG（術前心電図をする“意義はない”）」に該当しますから、たとえいくつか心電図所見があっても基本は重要視せず、これ以上の検査を追加する必要もないと判断してOKではないでしょうか。“active cardiac conditionの心電図か？”術前心電図としての妥当性の観点から、今回の症例は精査が不要そうです。では、仮にチャートで「ECG」（“意義あり”）となった時、2つ目のクエスチョン「問題視すべき所見は？」はどうでしょうか。患者さんは“非心臓”手術を受けるのが真の目的ですから、その前にボクらが“手出し”（精査や加療）するのは、よほどの緊急事態ととらえるのがクレバーです。そこでボクが重要視しているのは、“active cardiac condition”です。実はこれ、アメリカ（ACC/AHA）の旧版ガイドライン（2007）＊3で明記されたものの、最新版（2014）＊4では削除された概念なんです（わが国のガイドライン＊5には残ってます）。active cardiac condition＝緊急処置を要するような心病態、のような意味でしょうか。これを利用します。“緊急性”からの判断～active cardiac condition～（A）急性冠症候群（ACS）（B）非代償性心不全（いわゆる“デコった”状況）（C）“重大な”不整脈（房室ブロック、心室不整脈、コントロールされてない上室不整脈ほか）（D）弁膜症（重症AS［大動脈弁狭窄症］ほか）もちろん、ここでも心電図以外の検査所見も見て下さい。心電図の観点では、（A）や（C）の病態が疑われたら“激ヤバ”で、早急な対処、場合によっては手術を延期・中止する必要があります。既述のチャートで“全て「No」だった心電図”でも無視できず、むしろ、至急「循環器コール」です（まれですが術前にそう判明する患者さんがいます）。ただ、「左室肥大（疑い）」や「不完全右脚ブロック」などの波形異常の多くはactive cardiac conditionに該当せず、術前にあれこれ検索すべき所見ではありません。つまり、患者さんに対し、「手術を受けるのに、この心電図なら大丈夫」と“太鼓判”を押し、追加検査を「やらない」ほうがデキる医師だと示せるチャンスです！もちろん、コンサルティ（外科医）の意向もくんだ上で最終判断してくださいね。れっきとしたエビデンスがない分野ですが、このように自分なりの一定の見解を持っておくことは悪くないでしょう（気に入ってくれたら、今回の“Dr.ヒロ流ジャッジ”をどうぞ！）。今回のように必要ないとわかっていても、万が一で責任追及されては困ると“慣習”に従う形で、技師さんへ詫びながら心エコーを依頼する、そんな世の中が早く変わればいいなぁ。いつにも増して“熱く”なり過ぎましたかね（笑）。Take-home Message1）心電図所見に対して精査を追加すべきかどうかは、術前検査としての「妥当性」を考慮する2）Active Cardiac Conditionでなければ、非心臓手術より優先すべき検査・処置は不要なことが多い＊1：Kristensen SD, et al.Eur Heart J.2014;35:2383-431.＊2：Lee TH, Circulation.1999;100:1043-9.＊3：Fleisher LA, et al.Circulation.2007;116:e418-99.＊4：Fleisher LA, et al.Circulation.2014;130:e278-333.＊5：日本循環器学会ほか:非心臓手術における合併心疾患の評価と管理に関するガイドライン2014年改訂版【古都のこと～天橋立～】「日本三景ってどこ？」松島、宮島、そして京都にある「天橋立」です。前回の京丹後の旅の帰りに寄りました。「オイオイ、っていうか写真、逆では？」とお思いでしょ？ 実は、2016年のイグノーベル賞で有名になった“股のぞき効果”（股のぞきで眺めると、風景の距離感が不明瞭になり、ものが実際より小さく見える効果）を体験しながら撮影したんです。絶景に背を向け、股下から天橋立をのぞき込むと、そこは“天上世界”。海と空とが逆転し、天に舞い上がる龍のように見えるそうです（飛龍観）。ボクの想像力が豊かで、しかも、もっと雲が少なかったら…見えなくもないかな？ ボクは天橋立ビューランドからでしたが、傘松公園バージョンもあるそうで。また今度行ってみようかなぁ。

　1985～2015年の期間に、英国、およびEU15＋諸国（英国を除く欧州連合［EU］加盟15ヵ国に、オーストラリア、カナダ、米国を加えた国々）では、いずれも呼吸器疾患による死亡率が全体として低下したが、閉塞性・感染性・間質性呼吸器疾患死亡率については英国がEU15＋諸国に比べて高いことが、米国・ハーバード大学のJustin D. Salciccioli氏らの調査で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2018年11月28日に掲載された。世界疾病負担（Global Burden of Disease）などの報告によれば、英国は、医療制度が同程度の他国に比べて呼吸器疾患死の割合が高い可能性が示唆されていた。全呼吸器疾患死とサブカテゴリー別の死亡を検討　研究グループは、英国における呼吸器疾患による年齢標準化死亡率を、医療制度が同程度のEU15＋諸国と比較する観察研究を行った（研究助成元は申告されていない）。　1985～2015年の世界保健機関（WHO）の死亡データベースを用いて、英国、EU15＋諸国の全19ヵ国のデータを収集した。EU15ヵ国はオーストリア、ベルギー、デンマーク、フィンランド、フランス、ドイツ、ギリシャ、アイルランド、イタリア、ルクセンブルク、オランダ、ポルトガル、スペイン、スウェーデン、ノルウェー。　全呼吸器疾患死、および感染性（インフルエンザ、肺炎、結核を含む）、腫瘍性（気管支、肺、胸膜の悪性腫瘍を含む）、間質性（特発性肺線維症を含む）、閉塞性（慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支拡張症を含む）、その他（肺水腫、気胸を含む）の呼吸器疾患による死亡について解析を行った。　混合効果回帰モデルを用いて国別の差を経時的に解析し、局所的に重み付けされた散布図平滑化（locally weighted scatter plot smoother）で評価した呼吸器疾患のサブカテゴリーの傾向を検討した。英国の女性は全サブカテゴリーで死亡率が高い　1985～2015年の期間に、英国、およびEU15＋諸国の全呼吸器疾患死は、男性では低下したが女性では変化せずに維持されていた。呼吸器疾患による年齢標準化死亡率（10万人当たりの死亡件数）は、英国では男性は151件から89件に低下したのに対し、女性は67件から68件と、ほとんど変化しなかった。EU15＋諸国についても、男性は108件から69件へ低下したが、女性は35件から37件と、大きな変化はなかった。　英国はEU15＋諸国に比べ、女性ではすべてのサブカテゴリー（感染性、腫瘍性、間質性、閉塞性、その他）の呼吸器疾患による死亡率が高く、男性では感染性、間質性、閉塞性、その他の呼吸器疾患による死亡率が高かった。　著者は、「これらの国々の呼吸器疾患患者の医療費、医療制度、健康行動の違いを明らかにするために、さらなる検討を要する」と指摘している。

　心不全症状が認められるものの、左室収縮能が保持された心不全（heart failure with preserved left ventricular ejection fraction：HFpEF）が、循環器診療において、現在、非常に問題になっている。HFpEFは心不全患者の約半数を占め、その予後は不良といわれている。左室収縮能が低下した心不全（heart failure with reduced left ventricular ejection fraction：HFrEF）に対しては、レニン・アンジオテンシン系阻害薬やβ遮断薬、利尿薬が有効であることが確立している。HFpEFに対しても、これらの薬物を用いて大規模臨床研究がいくつも行われてきたが、有効性を示すエビデンスは得られていない。　HFpEFの病態は、左室拡張末期圧ならびに左房圧の上昇、とくに労作時の上昇が息切れなどの自覚症状に直結するとされている。僧帽弁狭窄症も左房圧の上昇が病態生理的に重要である。僧帽弁狭窄症に心房中隔欠損症が合併するとLutembacher症候群として有名であるが、左房から右房へシャントが生じることで左房圧ならびに症状が軽減し、重篤な肺うっ血や肺水腫が起こりにくいことが報告されている。　そこで、米国のCorvia Medical社は、人工的に左房→右房シャント、すなわち、心房中隔に孔を作成するデバイスを開発した。本研究は、HFpEFを対象にして、このデバイスのパフォーマンスと安全性を確認するためのオープンラベルの第I相試験である。　左室駆出率が40％以上あり、肺動脈楔入圧が安静時に15mmHgより大、運動時に25mmHgより大になる患者が対象となった。66例中64例で植込みに成功し、周術期合併症はなかった。6ヵ月後、NYHA分類、6分間歩行距離、座位での運動時間が有意に改善した。また、右心カテーテルが施行できた59例中42例で、安静時もしくは運動時の肺動脈楔入圧の低下が確認できた。59例中23例では、安静時、運動時とも低下がみられたそうである。　本研究からは、このデバイスのHFpEF患者に対する有効性と安全性が期待されるが、少人数でしかも短期間の観察結果である。多くの症例を対象にした、長期観察試験が必要である。自覚症状の改善も、プラシーボ効果が大きかった可能性がある。侵襲的な治療であり、二重盲検は難しいとしても、患者、効果判定医は、カテーテルを用いて治療をしたのか、カテーテルは施行したが治療しなかった（シャム手術）のかを知らされるべきではないと思われる。　見た目のHDLコレステロールを上昇させるCETP阻害薬のように、短期的にバイオマーカーを改善するものの、長期的な予後を改善しない、もしくは悪化させる事例が過去にも多くみられた。個人的には、人為的に作成した左→右シャントが、将来、右心不全や肺高血圧をもたらし、長期予後は決して良くないのではないかという印象を持っている。今後の開発の経過を注意深く見守りたい。

　妊娠34～37週、非重症の妊娠高血圧症候群の妊婦について、早期の分娩は母体の有害アウトカムリスクを、わずかだが減少する可能性がある一方、新生児呼吸窮迫症候群（respiratory distress syndrome：RDS）のリスクが有意に増大することが示された。オランダ・フローニンゲン大学のKim Broekhuijsen氏らが非盲検無作為化試験HYPITAT-IIの結果、報告した。結果を踏まえて著者は「ルーチンな早期分娩が正しいとはいえない」と述べ、臨床症状の悪化がみられるまで待機的モニタリング戦略を考慮すべきであるとまとめている。Lancet誌オンライン版2015年3月24日号掲載の報告より。24時間以内出産の早期分娩群と37週出産の待機的モニタリングで検討　HYPITAT-II試験は、2009年3月1日～2013年2月21日に、オランダ国内7ヵ所の大学病院と44ヵ所の非大学病院で行われた。妊娠34～37週の非重症妊娠高血圧症候群の女性を、陣痛誘発または帝王切開で24時間以内に出産する群（早期分娩群）と、妊娠37週で出産することを意図する群（待機的モニタリング群）の2群に無作為に割り付けて検討した。　主要アウトカムは、有害母体アウトカム（血栓塞栓性疾患、肺水腫、子癇、HELLP症候群、胎盤剥離または妊産婦死亡）と新生児呼吸窮迫症候群の複合であった。早期分娩群の複合母体転帰はわずかに減少も、新生児のRDSが有意に増大　893例の女性が試験への参加を依頼され、703例が登録されて無作為に早期分娩群352例、待機的モニタリング群351例に割り付けられた。　主要複合母体アウトカムの発生は、早期分娩群4/352例（1.1％）、モニタリング群11/351例（3.1％）であった（相対リスク[RR]：0.36、95％信頼区間[CI]：0.12～1.11、p＝0.069）。　新生児呼吸窮迫症候群と診断されたのは、それぞれ20/352例（5.7％）、6/351例（1.7％）で、早期分娩群の有意な増大が認められた（RR：3.3、95％CI：1.4～8.2、p＝0.005）。　母体および周産期死亡の発生はなかった。

医療、医学の進歩によって、出産、分娩の安全性が高くなったにもかかわらず、米国・カナダでは、分娩後急性腎不全が増加している。カナダでは、1,000分娩あたり1.6の発生率（2003年）であったのが2.3（2007年）に、米国では、2.3（1998年）が4.5（2008年）に増加している。分娩後急性腎不全は、母親の約2.9%もの高い死亡率をもたらしており、先進国として異例の事態を呈している。　そこで著者らは、同時期に発生率が増加している分娩時異常出血による循環血液量減少、あるいは妊娠高血圧のいずれかが、この逆説的な分娩後急性腎不全の増加に寄与しているのではないかと仮説を立てて、今回の解析を行った。　このような仮説を着想するに至った背景には、周産期の高血圧性疾患の管理ガイドライン（カナダ）において、肺水腫予防のための水分制限、ならびに疼痛管理のための薬剤のコンビネーションが変更されたことがあり、hypovolemia, renal hypoperfusion, nephrotoxicityに由来する急性腎不全が増加した懸念があるためである1）。　ケベック州を除いた全カナダにわたるレジストリーを解析した結果は、分娩時異常出血は、分娩後急性腎不全の増加を説明するものではなかった。意外にも、その増加の原因は、分娩時高血圧、なかでも蛋白尿・子癇前症を伴った高血圧（いわゆる妊娠中毒症）にあった。　ガイドラインは、エビデンスによる最適な治療方針を提供している。分娩時高血圧に対しても、適切な降圧薬や、水分制限を推奨している。本研究の結果からは、こうしたガイドラインの推奨が、現実の分娩時高血圧の臓器保護に無力であったことを示している。　観察研究は、探索的に応用することで、疾病の予後改善につながる治療介入を仮説的に提示することも可能である。本邦でも、本研究のような精度の高い、大規模データベースを実用化することで、医療の標準化につながる重要な仮説提示がなされることが期待されている。

川上 崇史 氏慶應義塾大学病院循環器内科はじめに慢性血栓塞栓性肺高血圧症（chronic thromboembolic pulmonary hypertension：CTEPH）とは、器質化血栓により広範囲の肺動脈が狭窄または閉塞した結果、肺高血圧症を合併した状態である。早期に適切な治療がなされない場合、予後不良であり、心不全から死に至るといわれている1）。当初Riedelらは、CTEPHの予後は、平均肺動脈圧が30mmHg、40mmHg、50mmHg以上と段階的に上昇するにつれて、5年生存率は50%、30%、10%へ低下すると報告した2）。現在、各種肺血管拡張剤が発達しており、上記より良好な成績であるとは思われるが、効果は限定的である。また、中枢型CTEPHに対しては、肺動脈血栓内膜摘除術（pulmonary endarterectomy：PEA）が根治術として確立されている3）。しかし、末梢型CTEPHに対する成績は中枢型CTEPHと比較して劣っており、末梢型のためにPEA適応外となる症例も少なからず存在する。2000年代半ばより、本邦において、薬物療法で十分な治療効果が得られず、PEA適応外である症例に対して、バルーン肺動脈形成術（balloon pulmonary angioplasty：BPA）が試みられ、有効性が報告された。以下、本邦から治療効果と安全性が確立したBPAについて概説する。BPAについて最初に複数例のCTEPHに対するBPAの有効性を報告したのは、2001年のFeinsteinらである4）。Feinsteinらは、末梢型や並存疾患によりPEA適応外である18例のCTEPHに対して、平均2.6セッションのBPAを施行し、平均36か月間、経過観察した。BPA後、平均肺動脈圧の有意な低下（43→33.7mmHg）とNYHA分類の改善（3.3→1.8）、6分間歩行距離の改善（191→454m）を認めたが、PEAと同様の合併症である再灌流性肺水腫が18例中11例（61.1%）に発症し、人工呼吸器管理が3例（16.6%）、BPA関連死が1例（5.6%）という成績であった。当時の旧式のバルーンカテーテルや0.035インチガイドワイヤーを用いて行われたBPAの初期報告は、上記のように有効性を認めたわけであるが、外科的根治術であるPEAの有効性には及ばなかった。当時、UCSDのJamiesonらのPEA周術期死亡率は4.4%であり、術後の平均肺動脈圧は、中枢型CTEPHで46から28mmHg、末梢型CTEPHで47から32mmHgまで改善することができた3）。このため、米国ではBPAはPEAに劣ると結論づけられた。当時、CTEPHの治療選択肢には、PEAと薬物療法があり、PEAの適応症例であれば、十分な改善を得ることができたが、PEA適応外の症例を薬物療法で治療してもあまり改善は得られなかった。結果として、年齢、並存疾患（全身麻酔ができない）、末梢型CTEPHなどでPEAが実施できない症例が割と多いこと、末梢病変の存在によりPEA後の残存肺高血圧症が10%程度あることが問題として残った。このような背景において、2000年代半ばより、本邦の施設でPEA適応外である重症CTEPHに対して、BPAが施行されるようになり、いくつかの報告がされた5-7）。なかでも、岡山医療センターのMizoguchi、Matsubaraらの報告は、68名のCTEPH患者に対して255セッションのBPAを施行し、最大7年間、経過観察している。結果、BPA後に平均肺動脈圧、肺血管抵抗の低下（各々45.4→24mmHg、942→327dyne sec/cm5）、心係数の増加（CI 2.2→3.2L/min/m2）、6分間歩行距離の延長（296→368m）、BNPの有意な改善（330→35pg/mL）を認めた。酸素投与量も減量（oxygen inhalation 3.0→1.3）することができ、68名中、26名の患者（38%）で在宅酸素療法を離脱することができた。また、96%の患者がWHO分類ⅠまたはⅡまで改善することができた。周術期死亡率は1.5%であり、再灌流性肺障害（再灌流性肺水腫と同義）を含めた呼吸器関連合併症を認めたが、症例経験の増加に伴い、合併症は有意に低下すると報告している。以上、2010年以降の本邦からの報告において、改良されたBPAは、Feinsteinらの初期のBPAと比べて、安全性・有効性ともに著しく改善したといえる。改善した理由としては、バルーンカテーテルの発達、0.014インチガイドワイヤーの使用、画像診断デバイス（IVUSなど）の積極的な使用などがあると思われる。手技の流れについては次項で述べる。BPAの実際術前、右心カテーテル検査・肺動脈造影を必ず行い、個々の患者における肺高血圧症の重症度と肺動脈病変の形態評価を行う。検査結果より、右房圧が高ければ、利尿剤を調節し、心拍出量が低値（CI 2.0L/min以下）であれば、術前からドブタミンの投与を行う。抗凝固療法については前日からワルファリンカリウムを中止している。重症例で軽度の肺出血が致死的となる可能性がある場合、コントロールしやすいヘパリンへ置換する方法もあると考える。ワルファリンは他剤との併用により容易に効果が増強するので、PT-INRの頻回の測定を要する。また、われわれはエポプロステノールを使用していない。理由はCTEPHにおいて肺動脈圧の低下作用が軽微であること、中心静脈カテーテル留置など手技が煩雑であること、抗凝集作用により出血を助長する可能性があると考えているからである。次に実際のBPA手技について述べる。手技は施設間でやや異なっていると思われる。しかし、0.014インチガイドワイヤーの使用、肺動脈主幹部へのロングシース挿入、積極的な画像診断デバイスの使用などは各施設である程度、共通していると思われる。以下、われわれの施設の手法を述べる。アプローチ部位の第1選択は、右内頸静脈である（図1）。理由はガイディングカテーテルのバックアップや操作性がよいことである。また、術後のスワンガンツカテーテル留置が迅速にできることも利点である。内頸静脈が使用できない場合は、大腿静脈アプローチを考慮する。まず、エコーガイド下に9Fr 8.5cmシース（スワンガンツカテーテル留置用シース）を右内頸静脈に挿入する。内頸静脈アプローチとはいえ、稀に気胸を合併することがある。気胸はBPA後の必要時にNPPVが使用できなくなるなど、術後管理を困難にするため、必ず避けねばならない。このため、われわれは100%、エコーガイド下穿刺を実践している。図1　右内頸静脈アプローチ画像を拡大する次に6Fr 55cmまたは70cmロングシースを9Frシース内へ挿入する。6Frロングシースの先端をJ型またはPigtail型にシェイピングし、0.035インチラジフォーカスガイドワイヤーに乗せて、治療対象となる左右肺動脈の近位部へ進める。その後、6Frロングシース内へ6Frガイディングカテーテルを入れ、治療標的となる肺動脈病変へエンゲージする。ガイディングカテーテルの選択には術者の好みもあると思うが、われわれは岡山医療センターと同様、柔らかい材質のMulti-purposeカテーテルを第1選択とすることが多い。その他、治療標的血管により、AL1カテーテルやJR4カテーテルを適宜、選択する。稀であるが、完全閉塞病変に対して、材質の固いガイディングカテーテルを使用することがある。ガイディングカテーテルのエンゲージ後、正面、左前斜位60度の2方向で選択造影を行い、0.014インチガイドワイヤーをバルーンかマイクロカテーテルサポート下に肺動脈病変を通過させる。肺動脈病変に対するワイヤリングは、PCIやEVTと違うと感じる術者が多い。これは、肺動脈の解剖が3次元的に多彩であること（細かい分岐が多い）、肺動脈は脆弱で破綻しやすいこと、肺動脈病変が他の動脈硬化病変と大きく異なること、呼吸変動の存在などに起因すると思われる。特にBPAにおいて、呼吸変動をコントロールすることはとても重要である。呼吸変動を上手に利用すれば、ガイドワイヤー通過の助けになるが、上手にコントロールできなければ、ガイドワイヤーによる肺血管障害（肺出血）が容易に起こると思われる。当院では、肺血管障害を最小限にするため、ガイドワイヤーの通過後、可能な限り、先端荷重の軽いコイルタイプのガイドワイヤーへ交換している。ガイドワイヤー通過後は、血管内超音波（IVUS）または光干渉断層法（OCT）で病変性状・範囲・血管径などを評価し、病変型に準じて、血管径の50～80%程度のサイズのバルーンカテーテルで拡張していく。なお、平均肺動脈圧40mmHg以上または心拍出量2.0L/min以下の症例の場合は、岡山医療センターの手法に倣って、上記より20%程度減じたバルーンサイズを選択している。なお、CTEPHの肺動脈病変は再狭窄することはほぼなく、バルーンサイズを減じても大きな問題になることはない。しかし、複数回治療後に平均肺動脈圧が低下した症例の場合は、適切なサイズのバルーンカテーテルで拡張することがさらなる改善のために必要である。次に術後管理について述べる。BPA後は原則として、スワンガンツカテーテルを留置し、集中治療室管理としている。また、術後、再灌流性肺障害の有無や程度を確認するために必ず胸部単純CTを施行する。これらは、術後の再灌流性肺障害の有無、重症度の評価をするために行っている。経過がよければ、翌日午前中に集中治療室から一般病室へ戻ることができ、午後には歩行可能となる。当院での104セッションのBPAにおいては、1セッションのみで3日間の集中治療室管理を要したが、残り103セッションの集中治療室の滞在期間は1日であった。なお、最近、NPPV装着は必須としていないが、常にスタンバイしておく必要がある。NPPV適応となるのは、コントロール困難な喀血・血痰、重度の酸素化不良例などである。以下に当院の症例を示す。症　例54歳、女性主　訴労作時呼吸困難既往歴特になし家族歴特になし現病歴2011年11月、労作時呼吸困難（WHO分類Ⅱ）を認めた。2012年1月、労作時呼吸困難が悪化したため（WHO分類Ⅲ）、近医を受診し、急性肺塞栓症の診断で緊急入院となった。抗凝固療法を行い、外来で経過観察していたが、2012年9月、労作時呼吸困難が再増悪したため（WHO分類Ⅲ）、同医を受診。心エコー図で肺高血圧症を指摘され、CTEPHと診断された。2012年11月、精査加療目的で当院を紹介受診した。右心カテーテル：右房圧9、肺動脈圧73/23/m41、心拍出量1.8、肺血管抵抗1156肺動脈造影：図2入院後経過タダラフィル20mg/日を内服開始したが、肺動脈圧66/24/m39、心拍出量1.8、肺血管抵抗967と有意な改善は認めなかった。本人・家族と相談し、BPAの方針となった。1回目BPA：左A9、A102回目BPA：右A6、A8、A103回目BPA：右A1、A2、A3、A4、A54回目BPA：左A1+2、A85回目BPA：左A4、A56回目BPA：右A1、A3、A6、A7、A8、A9治療後計6回のBPAで計20病変を治療後、症状は消失した（WHO分類Ⅰ）。また、右心カテーテルでは肺動脈圧34/11/m19、心拍出量3.1、肺血管抵抗316と著明な改善を認めた。図2　肺動脈造影画像を拡大するBPAの現状と今後の適応過去の報告において、FeinsteinらはBPA適応を末梢型CTEPHや併存疾患により全身麻酔が困難なPEA適応外のCTEPHとしてきた。これらは、本邦からの報告でも同様である。しかし、近年、BPAは有効性に加えて、安全性も大きく向上しており、当院では適応範囲を拡大して、以下をBPAの適応としている。中枢型CTEPH（原則としてinoperable）末梢型CTEPH高齢重篤な併存疾患を有するCTEPHPEA後の残存PH軽度から中等度のCTEPH上記の重篤な併存疾患とは、全身麻酔ができない症例のことであると考える。また、BPAの普及により、最も恩恵を受けたのは、PEA後の残存PHと軽度から中等度のCTEPH症例であろう。PEA後の残存PHに対して再度、PEAを行うのは実際、高リスクであり、BPAはよい選択肢である。また、軽度から中等度のCTEPHは、従来、薬物療法で経過観察されていた患者群であるが、これらの症例に対して、BPAを行うことによりさらにQOLが向上し、薬物療法の減量、在宅酸素療法の減量・中止が可能となることをしばしば経験する。以上より、カテーテル治療であるBPAは低侵襲であり、PEAより適応範囲が広いと思われる。しかし、BPAに適した症例、PEAに適した症例があり、個々の患者でよく検討することが重要である。CTEPHには、血管造影上、いくつかの特徴的な病変があることが報告されている8）。当院で治療した計476病変を検討した結果、病変により、BPAの手技成功率が異なることが確認された（図3）。当然であるが、カテーテル手術のため、閉塞病変の方が狭窄病変より治療が難しく、再灌流性肺障害を含めた合併症発生率も高率である。しかし、BPAで閉塞病変を開存させることにより、著しく血行動態や酸素化の改善を経験することが多々あり、個人的には、閉塞病変は可能な限り開存させるべきであると考える。図3　各種病変と手技成功率画像を拡大する一方、用手的に器質化血栓を摘除するPEAは、BPAと比べて、閉塞病変の治療が容易にできるかもしれない。また、器質化血栓が多量である場合、器質化血栓をバルーンで壁に圧着させるBPAより、完全に摘除するPEAの方が理にかなっているかもしれない。しかし、PEAでは到達が困難である肺動脈枝が存在することも事実である。いずれにしても、BPA、PEAの双方とも一長一短があり、適応決定に際しては、外科医・カテーテル治療医の両者で話し合うことが望ましいと考えられる。まとめ以上、近年、本邦で発展を遂げたインターベンションであるBPAについて概説した。従来、CTEPHに対する根治術はPEAだけであったため、BPAの発展は、CTEPH患者にとって大きな福音であると思われる。現在、経験のある施設で再灌流性肺障害を低減させる試みがなされ、合併症発症率は確実に減少している。しかし、安全性を重視するあまり、治療効果を減じるようでは、本末転倒といわざるをえない。低い合併症発生率と高い治療効果の双方を合わせもったBPAでなければならない。CTEPHの第一の治療ゴールは、平均肺動脈圧30mmHg以下を達成することである。これにより、CTEPH患者の予後を改善することができる。そして、第二の治療ゴールは、さらなる平均肺動脈圧の低下を目指して（20mmHg以下）、QOLの向上や酸素投与量の減量・中止、薬物療法の減量などを達成することである（図4）。われわれは可能な限り、平均肺動脈圧の低下を目指す「lower is better」を目標として、日々、CTEPHを治療している。また、BPAは本邦が世界をリードしている分野であり、今後、本邦から多くの知見が報告されなければならないと考える。図4　治療のゴール画像を拡大する最後にわれわれも発展途上であり、今後、多くの施設とBPAの発展について協力していければと思っている。文献1）Piazza G et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. New Engl J Med 2011;364: 351-360.2）Riedel M et al. Long term follow-up of patients with pulmonary thromboembolism: late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982; 81: 151-158.3）Thistlethwaite PA et al. Operative classification of thromboembolic disease determines outcome after pulmonary endarterectomy. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 1203-1211.4）Feinstein JA et al. Balloon pulmonary angioplasty for treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2001; 103:10-13.5）Sugimura K et al. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty markedly improves pulmonary hemodynamics and long-term prognosis in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ J 2012; 76: 485-488.6）Kataoka M et al. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2012; 5: 756-762.7）Mizoguchi H et al. Refined balloon pulmonary angioplasty for inoperable patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2012; 5: 748-755.8）Auger WR et al. Chronic major-vessel thromboembolic pulmonary artery obstruction:appearance at angiography. Radiology 1992;182: 393-398.

小児科最終判決判例タイムズ 844号224-232頁概要1歳1ヵ月の乳児。37.5℃の発熱と喘鳴を主訴に休日当番医を受診し、喘息性気管支炎と診断され注射と投薬を受けて帰宅した。ところが、まもなく顔面蒼白となり、救急車で再び同医を受診したが、すでに心肺停止、瞳孔散大の状態であったため、救命蘇生措置は行われず死亡確認となった。司法解剖では、肺水腫による肺機能障害から心不全を起こして死亡したものと推定された。詳細な経過経過1983年12月31日この頃から風邪気味であった。1984年1月1日37.2℃の発熱あり。1月2日午後37.5℃に上がり、声がしわがれてぜいぜいし、下痢をしたので、16:20頃A医院を受診。待合室で非常にぜいぜいと肩で息をするようになったため、17:20頃順番を繰り上げて診察を受ける。強い呼吸困難、喘鳴、声がれ、顔面蒼白、腹壁緊張減弱、皮膚光沢なし、胸部ラ音、下痢などの症状を認め、喘息性気管支炎と診断。担当医師は経過観察、ないしは入院の必要があると判断したが、地域の救急患者の転送受け入れをする輪番制の病院がないものと考え、転院の措置をとらなかった。呼吸困難改善のため、スメルモンコーワの注射（適応は急性気管支炎や感冒・上気道炎に伴う咳嗽）と、アセチルロイコマイシンシロップなどの投薬をし、隣室ベッドで待つように指示した。18:00若干呼吸困難が楽になったように感じたため、容態急変した場合には夜間診療所を受診するように指示されて帰宅した。18:20帰宅時、顔面が蒼白になり唇が青くなっていたため、救急車を要請。その直後急に立ち上がり、目を上に向け、唇をかみしめ、まったく動かなくなった。18:54救急車でA医院に到着したが、すでに心肺停止、瞳孔散大の状態であり、心肺蘇生術を施さずに死亡が確認された。司法解剖の結果、「結果的には肺水種による肺機能障害により死亡したものと推定」し、その肺水腫の原因として、(1)間質性肺炎(2)乳幼児急死症候群（SIDS）(3)感染によるエンドトキシンショック(4)薬物注射による不整脈(5)薬物ショックとそれに続く循環障害などが考えられるが、結論的には不詳とされた。当事者の主張患者側（原告）の主張1.医師の過失1回目の診察時にすでに呼吸不全に陥っているのを認めたのであるから、ただちに入院させて、X線写真、血液検査などの精査を行うとともに、気道確保、酸素吸入、人工換気などの呼吸管理、呼吸不全、心不全などの多臓器障害の防止措置などを行うべき義務があったのに、これらを怠った2.経過観察義務違反・転医措置義務違反呼吸不全を認めかつ入院の必要を認めたのであるから、少なくとも症状の進行、急変に備え逐一観察すべき義務があったのに怠った。さらに、転医を勧告するなど、緊急治療措置ないし検査を受けさせ、あるいは入院する機会を与えるべき義務があったのに、転医措置を一切講じなかった3.救命蘇生措置義務違反心肺停止で救急搬送されたのは、心臓停止後わずか10分程度しか経過していない時点であり救命措置をとるべき義務があったのに、これを怠った4.死因喘息性気管支炎から肺炎を引き起こして肺水腫となり、肺機能障害から心不全となって死亡した。病院側が主張する乳幼児突然死症候群（SIDS）ではない病院側（被告）の主張1.医師の過失死因が不明である以上、医師がどのような治療方法を講じたならば救命し得たかということも不明であり、不作為の過失があったとしても死亡との因果関係はない。しかも最初の診察を受けたのが17:20頃であり、死亡が18:10ないし18:25とすると、診療を開始してから死亡するまでわずか50～60分の時間的余裕しかなかったため、死亡の結果を回避することは不可能であった。また、当日は休日当番医で患者が多く（130名の患者で混みあっており、診察時も20～30名の患者が待っていた）、原告らの主張する治療措置を講ずべきであったというのは甚だ酷にすぎる2.経過観察義務違反・転医措置義務違反同様に、診療開始から50～60分の時間的余裕しかなかったのであれば、大規模医療施設に転送したからといって、死亡の結果を免れさせる決め手にはならなかった3.死因肺水腫による肺機能障害から心不全を起こして死亡したと推定されていて、肺水腫の原因として間質性肺炎、乳幼児突然死症候群などが挙げられているものの特定できず、結局死因は不明というほかない裁判所の判断1. 死因強い呼吸困難、喘鳴、顔面蒼白、腹壁緊張減弱、胸部ラ音、下痢などの臨床症状があったこと、肺浮腫、肺うっ血が、乳幼児突然死症候群に伴うような微小なものではなく、著しいあるいは著明なものであったことなどからすると、肺炎から肺水腫を引き起こして肺機能障害を来し、直接には心不全により死亡したものと考えられる（筆者注：司法解剖の所見で「死因は不詳」と判断されているにもかかわらず、裁判所が独自に死因を特定している）。2. 医師の過失原告の主張をそのまま採用。加えて、もし大規模病院へ転送するとしたら、酸素そのほかの救急措置が何らとられないまま搬送されるとも考えられないので、診察から死亡までの50～60分の間に適切な措置をとるのは困難であり死亡は免れなかったとする主張は是認できない。当時休日診療で多忙をきわめていたとしても、人命にかかわる業務に従事する医師としては、通常の開業医としての医療水準による適切な治療措置を施すべき義務を負うものであり、もし自らの能力を超えていて、自院での治療措置が不可能であると考えれば、ほかの病院に転送するべきであった。3. 経過観察義務違反・転医措置義務違反失原告の主張をそのまま採用。4. 救命蘇生措置義務違反救急車で来院した18:54頃には、呼吸停止、心停止、瞳孔の散大の死の3徴候を認めていたので、心肺蘇生術を実施しても救命の可能性があったかどうか疑問であり、その効果がないと判断して心肺蘇生術を実施しなかったのは不当ではない。原告側合計2,339万円の請求どおり、2,339万円の判決考察この事例は医師にとってかなり厳しい判決となっていますが、厳粛に受け止めなければならない重要な点が多々含まれていると思います。まず、本件は非常に急激な経過で死亡に至っていますので、はたしてどうすれば救命できたかという点について検討してみます。担当医師が主張しているとおり、最初の診察から死亡までわずか60分程度ですので、確かにすぐに大規模病院に転送しても、死亡を免れるのは至難の業であったと思います。裁判所は、「酸素などを投与していれば救命できたかも知れない」という理由で、医師の過失を問題視していますが、酸素投与くらいで救命できるような状況ではなかったと推定されます。おそらく、すぐに気管内挿管を施し、人工呼吸器管理としなければならないほど重症であり、担当医師が診察後すぐに救急車で総合病院に運んだとしても、同じ結果に終わったという可能性も考えられます。ここで問題なのは、当初から重症であると認識しておきながら、その次のアクションを起こさなかった点にあると思います。もし最初から、「これは重症だからすぐに総合病院へ行った方がよい」と一言家族に話していれば、たとえ死亡したとしても責任は及ばなかった可能性があります。次にこのようなケースでは、たとえ当時の状況が患者さんがあふれていて多忙をきわめていたとしても、まったく弁解にはならないという点です。とくに「人命にかかわる業務に従事する医師としては、病者を保護すべきものとして通常の開業医としての医療水準による適切な治療措置を施すべき義務がある」とまで指摘されると、抗弁の余地はまったくありません。当然といえば当然なのですが、手に負えそうにない患者さんとわかれば、早めに後方病院へ転送する手配をするのが肝心だと思います。最後に、ここまでは触れませんでしたが、本件では裁判官の心証を著しく悪くした要因として、「カルテの改竄」がありました。1回目の診察でスメルモンコーワの注射に際し（通常成人には1回0.5ないし1.0mL使用）、病院側は「0.3mL皮下注射した」と主張しています。ところがカルテには「スメルモン1.0」と記載し、保険請求上1アンプル使用したという旨であると説明され、さらに1行隔てた行外に「0.3」と記載されており、どうやら1歳1ヵ月の乳児にとっては過量を注射した疑いがもたれました。この点につき裁判所は、「0.3」の記載の位置と体裁は、不自然で後に書き加えられたものであることが窺われ、当時真実の使用量を正確に記載したものであるかどうかは疑わしいと判断し、さらに「診療録にはそのほかにも数カ所、後に削除加入されたとみられる記載がある」とあえて指摘しています。実際のカルテをみていないので真実はどうであったのかはわかりませんが、このような行為は厳に慎むべきであり、このためもあってか裁判では患者側の要求がすべて通りました。日常診療でこまめにカルテを書くことは大変重要ですが、後から削除・加筆するというのは絶対してはならないことであり、もし事情があって書き換える場合には、その理由をきちんと記載しておく必要があると思います。小児科