インターロイキン‐1β（IL-1β）抗体カナキヌマブを、心筋梗塞歴があり、高感度CRP（hsCRP）値が2mg/L以上のアテローム性動脈硬化症患者に投与することで、肺がん発症リスクと同死亡リスクが有意に低下する可能性が示された。米国・ブリガム&ウィメンズ病院のPaul M. Ridker氏らが、カナキヌマブの血管イベント再発抑制に関する無作為化二重盲検プラセボ対照試験「CANTOS試験」の、事前に規定していた2次（探索的）解析を行い明らかにした。Lancet誌オンライン版2017年8月25日号掲載の報告。1万例超を中央値3.7年で追跡　研究グループは、心筋梗塞歴があり、hsCRP値が2mg/L以上のアテローム性動脈硬化症患者で、がんの診断を受けたことがない1万61例を対象に試験を行った。　用量依存的な有効性を評価するため、被験者を4群に分け、カナキヌマブ50mg、150mg、300mg、プラセボをそれぞれ3ヵ月ごとに皮下投与した。追跡期間の中央値は3.7年だった。　2次解析のエンドポイントは、がん発症・死亡で、カナキヌマブ投与の割り付けをマスクされたがんエンドポイント委員会が判定を行った。解析はintention to treatにて行った。カナキヌマブ300mg群でがん死亡0.49倍、肺がん死亡0.23倍　ベースラインのhsCRP値とインターロイキン-6値の中央値は、追跡期間中に肺がんを発症した患者でいずれも高かった。どのがんも発症しなかった患者との比較で、それぞれ6.0 vs.4.2mg/L、3.2 vs.2.6ng/Lだった（いずれもp＜0.0001）。　カナキヌマブ投与により、追跡期間中のhsCRP値とインターロイキン-6値には用量依存的抑制効果が認められ、それぞれ26～41％、25～43％の低下がみられた（すべての比較についてp＜0.0001）。　がんによる死亡は全体で196例であり、カナキヌマブ投与プール群がプラセボ群に比べ有意に少なかった（傾向のp＝0.0007）。カナキヌマブ投与量別にみると、300mg群でのみプラセボ群に比べがん死亡率が有意に低率だった（ハザード比[HR]：0.49、95％信頼区間[CI]：0.31～0.75、p＝0.0009）。　肺がんを発症したのは129例だった。同発症率は、150mg群と300mg群でプラセボ群に比べ有意に低かった（HRは150mg群：0.61［95％CI：0.39～0.97、p＝0.034］、300mg群：0.33［95％CI：0.18～0.59、p＜0.0001］、また傾向のp＜0.0001）。　肺がん死亡率は、300mg群ではプラセボ群に比べ大幅に低く、HRは0.23（95％CI：0.10～0.54、p＝0.0002）で、カナキヌマブ投与群全体でも有意に低かった（傾向のp＝0.0002）。　致死的感染症や敗血症は、カナキヌマブ群でプラセボ群に比べ高率だった。全死因死亡率は、両群で同等だった（HR：0.94、95％CI：0.83～1.06、p＝0.31）。　これらの結果を踏まえて著者は、「肺がんは事前に規定した正式なエンドポイントではなかったが、発症および死亡が有意に低下する可能性が示された。これらのデータが、正式ながんスクリーニングや治療設定の下でも示されるかを調べる必要がある」とまとめている。

　ロシュ・ダイアグノスティックス株式会社（本社：東京都港区/代表取締役社長 兼 CEO：小笠原 信）は、非小細胞肺がん患者のうち、ALK陽性患者の判定補助に用いる体外診断用医薬品「ベンタナ OptiView ALK （D5F3）」を2017年9月15日に発売する。　「ベンタナ OptiView ALK (D5F3)」は、ALK阻害剤のうち、クリゾチニブ（商品名：ザーコリ）およびセリチニブのコンパニオン診断薬として、治療効果が見込めるALK陽性非小細胞肺がん患者の判定補助に用いる。免疫組織化学（IHC）法を測定原理とし、ベンタナ シリーズの全自動免疫染色装置を用いて検出を行う。　全自動染色のため煩雑な手技が必要なく、光学顕微鏡による確認ができるため、院内検査に取り入れやすく、効率的かつ迅速な検査が期待できるという。保険点数は2,700点。■参考ロシュ・ダイアグノスティックス株式会社プレスリリース

第45回：がん代替医療のサバイバルへの影響：NCI誌で明らかにキーワード肺がんメラノーマ代替医療alternative medicineJohnson SB, et al. Use of Alternative Medicine for Cancer and Its Impact on Survival. JNCI. Aug 10. 2017[Epub ahead of print]

　EGFR変異陽性進行NSCLCの1次治療として、第1世代EGFR-TKIによる標準治療に比べ、オシメルチニブ（商品名：タグリッソ）が病勢増悪および死亡のリスクを54％減少させた。第Ⅲ相ランダム化比較試験FLAURAの結果に基づき、米国Winship Cancer Institute of Emory UniversityのSuresh Ramalingam氏がスペイン・マドリードにおける欧州臨床腫瘍学会（ESMO2017）のPresidential Symposiumで報告した。　EGFR変異陽性進行NSCLCの1次治療は、ゲフィチニブやエルロチニブの第1世代EGFR-TKIが標準治療として推奨されているが、半数以上の患者はT790M変異による獲得耐性を生じる。オシメルチニブはEGFR変異およびT790M耐性変異の両方を阻害し、中枢神経系（CNS）転移に対する臨床活性を発揮する第3世代EGFR-TKIである。　FLAURA試験では、WHO PS 0～1、Del19またはL858RのEGFR遺伝子変異を有する未治療の局所進行または転移性NSCLC患者を対象とし、オシメルチニブ（80mg、1日1回内服）群および標準治療群（ゲフィチニブ250mg、1日1回内服またはエルロチニブ150mg、1日1回内服）に1:1の割合で無作為に割り付けた。層別化因子は、遺伝子変異のタイプ（Del19/L858R）および人種（アジア人/非アジア人）である。いずれの治療群でも病勢増悪が認められるまで治療を継続し、6週ごとにRECIST 1.1基準による評価を行った。標準治療群の患者では、病勢増悪およびT790M陽性が確認された場合、オシメルチニブへのクロスオーバー投与が許容された。主要評価項目は治験担当医師評価による無増悪生存期間（PFS）で、副次評価項目は奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、全生存期間（OS）、安全性などであった。　アジア、欧州、および北米より556例が登録され、オシメルチニブ群に279例、標準治療群に277例が割り付けられた。患者背景は両群でバランスがとれており、62％がアジア人、遺伝子変異タイプはDel19が63％、登録時にCNS転移を伴う症例はオシメルチニブ群で19％、標準治療群で23％であった。今回は、データカットオフ2017年6月12日の解析結果が報告された。　主要評価項目のPFS中央値は、オシメルチニブ群が18.9ヵ月（95％CI: 15.2～21.4）、標準治療群が10.2ヵ月（95％CI: 9.6～11.1）であり、ハザード比0.46（95％CI: 0.37～0.57、p＜0.0001）と有意なPFS延長が示された。両治療群のカプランマイヤー曲線は治療開始直後から大きく乖離していた。　登録時にCNS転移を合併していた患者（116例）におけるPFS解析では、オシメルチニブ群の標準治療群に対するハザード比は0.47（95％CI: 0.30～0.74、p=0.0009）であり、CNS転移を合併していなかった患者（440例）におけるハザード比0.46（95％CI: 0.36～0.59、p＜0.0001）と同等のPFSに対する改善効果が示された。　ORRはオシメルチニブ群が80％、標準治療群が76％（オッズ比1.28）であった。DOR中央値はオシメルチニブ群17.2ヵ月、標準治療群8.5ヵ月と、オシメルチニブ群で約2倍に延長していた。OS解析にはまた十分なイベントが起こっておらず、両治療群ともに生存期間中央値には未到達であったが、中間解析のハザード比は0.63（95％CI: 0.45～0.88）とオシメルチニブ群におけるOS延長傾向が認められた。　オシメルチニブ群における安全性プロファイルは、標準治療群とほぼ同等であったが、オシメルチニブ群のほうがGrade 3以上の有害事象の発現頻度が低く、治療中止に至る患者の割合も低かった。　以上の結果から、Ramalingam氏は「オシメルチニブはEGFR変異陽性の進行NSCLC患者に対する新しい標準治療となる」との結論を述べた。■参考ESMO2017プレスリリースFLAURA試験（Clinical Trials.gov）■関連記事EGFR変異陽性NSCLC1次治療薬としてのオシメルチニブの評価／JCOオシメルチニブ、肺がんFLAURA試験の主要評価項目を達成

　オシメルチニブは、Exon19、21といったEGFR遺伝子変異EFGR遺伝子変異と共にT790M変異に対する強力な阻害薬である。AURA試験に含まれる2つの未治療患者のコホートからEGFR変異型進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対する初回治療としてのオシメルチニブの臨床活性と安全性を検討した研究結果が発表された。　この研究では未治療の局所進行または転移性EGFR変異陽性NSCLC患者60例が、オシメルチニブ80mg/日または160mg/日投与を受けた（各コホート30例）。評価項目は、治験担当医評価の客観的奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS）、および安全性であった。また、オシメルチニブの耐性機構を調べるため、患者がPDとなった時点あるいは後に血漿サンプルを収集した。　主な結果は以下のとおり。・データカットオフ（2016年11月1日）の追跡期間中央値は19.1ヵ月であった。・ORRは、80mg群67％、160mg群87％、全体では77％であった。・PFSは、80 mg群22.1ヵ月（13.7～30.2）、160㎎群19.3ヵ月（13.7～26.0）、全体では20.5ヵ月（15.0～26.1）であった。・血漿サンプル採取38例のうち、50％は血中循環腫瘍DNAが検出不可能であった。・19例中9例は、MET増幅（n＝1）、EGFRおよびKRAS増幅（n＝1）、MEK1、KRAS、またはPIK3CA変異（それぞれn＝1）、EGFR C797S変異（n＝2）、JAK2変異（n＝1）、HER2 exon20挿入変異（n＝1）を含む推定抵抗性機構を有していた。・EGFR T790Mの獲得は検出されなかった。　オシメルチニブは、未治療のEGFR変異進行NSCLC患者において、高いORRと長いPFSを示した。

　IL-1βは炎症性アテローム性動脈硬化症の継続的な進行に関与することで知られているが、がんの微小環境においても、その増殖や転移に関与しているという仮説がある。そのような中、IL-1β阻害薬canakinumab（ACZ885）が、炎症を軽減することによって心血管疾患および肺がんリスクのリスクを低下させるという、最新の試験結果が2017年8月27日、ESC（欧州心臓病学会）2017で発表された。　これは、炎症性アテローム性動脈硬化症患者における、canakinumabの第III相試験CANTOS（Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study）の探索的研究の結果である。CANTOSは、心筋梗塞の既往があり、がんの診断歴がなく、炎症マーカー高感度であるC反応性蛋白（hsCRP）が2mg/L以上のアテローム性動脈硬化症患者1万61例において、canakinumabによる心血管イベント抑制を評価した無作為比較試験。患者は、プラセボまたは3用量（50mg、150mg、300mg）のcanakinumabに無作為に割り付けられ、探索的研究では、がんの発症について追跡調査された。　3.7年の追跡期間中、canakinumabはプラセボと比較して、hsCRPの濃度を26～41％、IL-6の濃度を25～43％、用量依存的に減少した（いずれもp＜0.0001）。全がん発症率はcanakinumab群とプラセボ群で有意差はなかった（p＝0.31）。全がん死亡率は、canakinumab群でプラセボ群よりも有意に低かった（p＝0.0007）。用量別にみると300mg群でプラセボ群に比べ有意であった（HR：0.49、95％CI：0.31～0.75、p＝0.0009）。また、肺がん発症率は、プラセボ群に対し300mg群（HR：0.33、95％CI：0.18～0.59、p＜0.0001）および150mg群（HR：0.61、95％CI：0.39～0.97、p＝0.034）で有意な低下が見られた。肺がん死亡率は、プラセボ群に対し300mg群で有意に低下した（HR：0.23、95％CI：0.10～0.54、p＝0.0002）。　ノバルティスは、canakinumabがIL-1βを標的とするがん免疫療法としての可能性を示したとし、規制当局と肺がんに対する仮説についての議論を行い、追加の第III相試験の実施を検討する予定。この結果は発表と同時にLancet誌にも掲載されている。■参考ECSプレスリリースノバルティス株式会社メディアリリースRidker, PM, et al.Lancet. 2017 Aug 25. [Epub ahead of print]CANTOS（Clinical Trials.gov）

第1回　がん総論 第2回　肺がん 第3回　乳がん 第4回　胃がん 第5回　大腸がん 第6回　副作用＆合併症マネジメント がん化学療法が一般的な治療となり、一般内科でもがん患者を診る機会が多くなりました。この番組では、がん種ごとに、基本的知識、ステージ、主な治療法、化学療法とその副作用をコンパクトに解説。上下巻11種のがんのうち、上巻では4つのがんと、がん医療用語などをまとめた総論、副作用＆合併症マネジメントを収録。すべての医療者が自信を持ってがん患者と向き合えるための知識を、腫瘍内科 大山優先生がレクチャーします！第1回　がん総論 「2人に1人はがんになる」時代。すべての医療者に捧ぐがん種別薬物療法講義「がんレク！」第1回はその基本中の基本である「がん総論」。がん治療で使用される用語や指標、治療方法とその進め方をコンパクトに解説。さらに、注目を集める免疫療法をはじめ、医療のプロとして今必ず知っておくべきがんにまつわる知識をまとめました。第2回　肺がん 第2回は男性のがん死因1位であり、一般内科医でも遭遇する機会の多い肺がんのレクチャーです。肺がんの予後を劇的に改善した分子標的薬や、ニボルマブが注目を集める免疫チェックポイント阻害薬など、一般内科医でもこれだけは知っておきたい知識がこの番組を見るだけで得られます。肺がんの基本的知識、治療薬、副作用をコンパクトに解説します。第3回　乳がん 今回は女性が最も多く罹患する乳がんについて解説します。患者数が多いため、一般内科医でも診る機会が多いがんの1つです。サブタイプ分類による個別化医療が進んでいることも乳がんの特徴です。ホルモン感受性の有無、HER2の発現状況、増殖のしやすさなどによって選択されるそれぞれの治療法をコンパクトにレクチャーします。期待されるホルモン療法と分子標的薬は是非チェックしてください。第4回　胃がん罹患率が大腸がんに次ぎ第2位の胃がん。内視鏡検査で早期発見されることも多く、外科的切除による治癒率も比較的高いがんです。また、化学療法にも感受性で、さらにHER陽性にはベバシズマブなど分子標的薬による治療が有効です。また免疫チェックポイント阻害薬も開発中であり、さらなる個別化医療が期待されています！一方、胃切除後の合併症等には注意が必要です。がん患者の治療中・治療後のフォローを解説します。第5回　大腸がん 罹患率第1位の大腸がん。一般内科でも診る機会の多い大腸がんは、化学療法感受性で、分子標的薬による治療、サブタイプによる個別化治療も進んでいるがんです。抗がん剤はどのように選択されるのか、患者の全身状態やがんの性質によって処方が異なる、がん化学療法の基本的な考え方をお教えします。第6回　副作用＆合併症マネジメント 外来による抗がん剤治療が普及し、一般内科でも抗がん剤を使用中の患者に遭遇する機会が増えました。すなわち、抗がん剤には必発であるさまざまな副作用を、一般内科医も診なければならないということです。第６回では典型的副作用の発現時期や、それらの治療、がんの合併症について解説します。がん患者の容態悪化、Oncologic Emergencyは経過観察ができません。それらに対応できるよう、この機会にぜひ勉強してください。

第5回　肺がん臨床研究Wrap Up　ASCO2017まで出演：近畿大学医学部内科学腫瘍内科部門　教授　中川 和彦氏

　フィンランド・ヘルシンキ大学のLaura Tarvainen氏らが、舌・口腔（oral cavity）・咽頭がんにおける職業別リスクについて、飲酒・喫煙を調整し評価したところ、歯科医師などいくつかの職業で舌がんの相対リスクが高いことがわかった。著者らは、職業的な化学物質への曝露、飲酒や喫煙の増加、ヒトパピローマウイルス感染が関連する可能性を示唆している。Anticancer research誌2017年6月号に掲載。　著者らは、1961～2005 年における北欧諸国の1,490万人と、舌・口腔・咽頭がん2万8,623例のデータを調査。職業別の飲酒については肝硬変による死亡率と肝臓がん発症率に基づいて推定し、職業別の喫煙については肺がん発症率に基づいて推定した。　飲酒・喫煙について調整後、舌・口腔・咽頭がんの相対リスクが1.5を超えた職業は、歯科医師、芸術系職、美容師、ジャーナリスト、司厨、船員、ウエイターなどであった。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者今日は朝食を食べて採血をしました。医師なるほど。中性脂肪が300mg/dLと驚くほど上昇していますね。空腹時は150mg/dL前後なのですが…。患者中性脂肪って食事で動くんですね。医師そうですね。食事で大きく変動します。食後の中性脂肪が高いと心筋梗塞になりやすいと言われています。患者どうやったら、中性脂肪を下げることができますか？医師食事をすると中性脂肪が上がりますが、血管の内側で中性脂肪は代謝されます。でも、その機能を落としてしまうのが「タバコ」です。患者やっぱり、タバコですか。肺がん以外にもいろいろと悪さをするんですね。明日から禁煙、いえ今日から禁煙準備を始めます。●ポイントすぐに禁煙に取り組む自信がない人には禁煙準備（例：灰皿の整理、カートン　買いを止めるなど）から始めてもらいます1）Staniak HL, et al. Atherosclerosis. 2014;233:381-386.2）Kabagambe EK, et al. Atherosclerosis. 2009;203:633-639.

第3世代EGFR-TKIオシメルチニブが登場し、再生検によりT790M変異の有無を確認することが重要となっています。2017年7月には血漿検査が保険適用されましたが、組織検査が実施困難な場合に限られ、患者1人あたり算定は1回という条件が設けられるなど、依然として多くの症例で適時組織検査を実施しながら、治療方針を決定していくことが求められています。手技そのものを含め、採取部位や生検方法の選択など、「難しい」といわれることも多い再生検について、ケアネット会員の医師を対象に、自施設での実施状況や成功率についてうかがいました。結果概要がん診療連携拠点病院以外の施設では、再生検成功率20％未満が最も多い再生検できない理由は「再生検困難な部位」「PS不良」「患者拒否」がん診療連携拠点病院以外では「設備や技術的な問題」も理由に再生検のタイミングは「次の治療が必要になったとき」が60%強生検部位：再生検では転移巣が増加生検手技：再生検で減る気管支鏡、増える経皮的生検調査概要実施日時2017年6月1日、6月16日形式webアンケート対象ケアネット・ドットコム会員医師のうち呼吸器内科、呼吸器外科、腫瘍科回答数各回100名

　がん患者の動脈血栓塞栓症リスクの疫学的な関連をより明確にするため、がんステージの影響を含めて、米国Weill Cornell MedicineのBabak B. Navi氏らが検討したところ、新規がん発症患者において、動脈血栓塞栓症リスクが短期的に大幅な増加を示すことがわかった。Journal of the American College of Cardiology誌2017年8月22日号に掲載。　本研究では、Surveillance Epidemiology and End Results-Medicareにリンクしたデータベースを用いて、2002～11年に新規に、乳がん、肺がん、前立腺がん、大腸がん、膀胱がん、膵臓がん、胃がん、非ホジキンリンパ腫と診断された患者を同定した。がんではないメディケア登録者と人口動態および併存疾患でマッチさせ、それぞれのペアを2012年まで追跡した。また、診断コードを用いて、心筋梗塞または虚血性脳卒中として定義された動脈血栓塞栓症を同定した。さらに、競合リスク生存率統計を用いて累積発症率を算出し、グループ間の比較にはCoxハザード分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・がん患者とマッチさせた対照患者27万9,719ペアを同定した。・動脈血栓塞栓症の6ヵ月累積発症率は、対照患者の2.2％（95％信頼区間[CI]：2.1～2.2％）と比べ、がん患者では4.7％（95％CI：4.6～4.8％）であった（ハザード比[HR]：2.2、95％CI：2.1～2.3）。・心筋梗塞の6ヵ月累積発症率は、 対照患者の0.7％（95％CI：0.6～0.7％）と比べ、がん患者では2.0％（95％CI：1.9～2.0％）であった（HR：2.9、95％CI：2.8～3.1）。・虚血性脳卒中の6ヵ月累積発症率は、対照患者の1.6％（95％CI：1.6～1.7％）に比べ、がん患者では3.0％（95％CI：2.9～3.1％）であった（HR：1.9、95％CI：1.8～2.0）。・過剰リスクはがん種によって異なり（肺がんで最大）、がんのステージと相関し、概して1年で解消した。

　国立研究開発法人国立がん研究センター（理事長：中釜 斉、東京都中央区）は2017年8月18日、同センター東病院での多施設共同研究全国肺がん遺伝子診断ネットワークLC-SCRUM-Japan（研究代表者：同東病院、呼吸器内科長後藤功一氏）の成果および治療開発への貢献により、ROS1融合遺伝子陽性の切除不能進行・再発非小細胞肺がん（ROS1肺がん）に対する治療薬として、分子標的薬クリゾチニブの適応拡大が承認されたと発表。あわせて、ROS1融合遺伝子検出の体外診断用医薬品（ROS1融合遺伝子検出キット）が、この治療におけるコンパニオン診断薬として承認された。　LC-SCRUM-Japanには全国240以上の診療施設が参加し、4,000例を超える肺がん患者の遺伝子スクリーニングが行われた。2013年9月から開始されたROS1肺がんに対するクリゾチニブの承認申請のための臨床試験には、LC-SCRUM-Japanの遺伝子スクリーニングで発見されたROS1肺がん患者が多数登録され、またその診断薬の開発には、これまでの遺伝子スクリーニングのデータが活用された。ROS1肺がんは非小細胞肺がんの1～2％という希少ながんにも関わらず、臨床試験の開始から4年で治療薬、および診断薬の承認に至ったことには、LC-SCRUM-Japan参加全施設が協力して行った大規模な遺伝子スクリーニングが大きく貢献した、としている。　この試験結果をもとに、わが国では、2017年5月にROS1肺がんに対する治療薬としてクリゾチニブの適応拡大が承認された。あわせて、ROS1融合遺伝子検出のための体外診断用医薬品OncoGuide AmoyDx ROS1融合遺伝子検出キットが、ROS1肺がんに対するクリゾチニブ治療のコンパニオン診断薬として承認された。■参考国立がん研究センタープレスリリース

　スペインの研究グループが、抗PD-1/PD-L1抗体による皮膚有害事象の研究中に毛髪再色素化の現象を発見し、JAMA Dermatology誌2017年7月12日号で報告した。免疫チェックポイント阻害薬による発疹、白斑、そう痒症などの皮膚関連事象発生は報告されているが、毛髪再色素化の報告は初めて。また、メラノーマ治療で報告されている皮膚や毛髪の脱色（白斑様）とは相反する作用である。　スペインUniversitari Germans Trias i Pujol病院のNaelia Rivera氏らの報告によれば、抗PD-1/PD-L1抗体の前向き試験に登録された、肺がん患者52例中、14例（男性13例、女性1例、平均年齢64.9歳）で、以前の髪色への再色素化が確認された。この再色素化は、びまん性の色素化、あるいは白髪中への黒斑として現れている。また、同有害事象の発現患者では、14例中13例がPRかSDと、良好な臨床効果を示して治療継続されていることから、同有害事象が良好な反応の指標である可能性も示唆している。14例の免疫チェックポイント阻害薬の内訳は、ニボルマブ12例、ペムブロリズマブ1例、atezolizumab1例である。　しかし、同試験は進行中であり、統計的な分析も行われていない。毛髪再色素化については、患者の古い写真とフォローアップ中に撮った最近の写真を比較することによって観察しているが、ヘアカラーによる髪染めにまつわる適切な質問が行われていない点などを指摘する懐疑的な研究者もいるようである。

第3回　非小細胞肺がん化学放射線同時併用療法（CCRT）のアンメットニーズStage III非小細胞肺がん（NSCLC）に対する、化学放射線同時併用療法（CCRT）の適用レジメンについて検討した「TORG1018試験」。この試験に関する記事が、肺がん治療医師の方々からの高い関心を集めている。そこで、NSCLCのCCRTに適用する化学療法、そしてTORG1018試験について、日本医科大学の久保田 馨氏に聞いた。CCRTの適応になる患者さんは、どの程度おられますか？縦郭リンパ節転移があるStage IIIAおよびStage IIIBでは、化学放射線同時併用療法（CCRT）が治療の中心になります。内科的治療対象の3～4割程度になると思います。III期NSCLCにおけるCCRTのアンメットニーズは高いのでしょうか？画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大するTORG1018試験のStudyデザインおよび主要結果CCRTに適用するレジメンとして確立したものがなかった、というのが現状だと思います。おそらく皆さん、どのレジメンを用いるか悩んでおられると思います。Stage IIIで根治を期待する場合は、やはりCDDPレジメンが中心になります。2000年代初めまでは、MVPレジメン（MMC＋Vindesine＋CDDP）を用いていました。1999年以降、プラチナ製剤と第3世代抗がん薬との併用がIV期に対する標準レジメンとなりましたが、第3世代抗がん薬は、毒性のため放射線とのfull doseでの同時併用が困難でした。減量する、weekly投与にする等の工夫がなされましたが、明らかな優位性をもったレジメンは現れませんでした。そのような中、day 1、8に分割したDTX＋CDDPは岡山大学の研究で、Stage III切除不能局所進行NSCLCのCCRTにおいて、MVPレジメンとの比較試験を行い、良好な成績を収めていました。また、S-1＋CDDPは進行NSCLCに対する標準化学療法レジメンの1つであるとともに、CCRTにおける良好な成績も報告されていました。TORG1018試験の結果は、臨床にどのように反映できると思われますか？TORG1018試験は、ランダム化第II相試験として、CCRT施行患者に対しDTX＋CDDPとS-1＋CDDP、それぞれの成績を評価しました。GEM、PTX、DTXなどはIV期のfull doseを使えないというのが難点でしたが、本試験でのDTX＋CDDPレジメンはfull doseに近く、前述の研究からも高い有効性が期待されます。一方のS-1＋CDDPレジメンも同様にfull doseで使用でき、アクティビティが期待できます。試験の結果、主要評価項目である2年OSはS-1＋CDDP群79％、DTX＋CDDP群が69％でした。数字としては、S-1＋CDDP群がDTX＋CDDP群を上回っていました。また、肺障害を含めた有害事象もS-1＋CDDP群で少ないという結果でした。このように、有効性および安全性の双方ともS-1＋CDDPは良好であり、実臨床では、このS-1＋CDDPを化学放射線同時併用療法の標準化学療法として日常臨床で用いることができる、と言えるでしょう。今後、S-1＋CDDPはCCRTの適用レジメンとして、どのように拡大していくと思われますか？アジアでのトライアルで、S-1＋CDDPレジメンを評価することができると思います。また、今後、CCRT後の免疫チェックポイント阻害薬維持療法が、標準治療となることが期待されています。S-1＋CDDPレジメンは、比較的副作用が軽度で、免疫チェックポイント阻害薬の効果を、より引き出すことができるかも知れません。免疫チェックポイント薬併用のベースレジメンとしての位置付けも期待できると思います。■関連記事III期NSCLCの化学放射線同時併用療法に適用するレジメンは？本邦のランダム化試験の結果発表／ASCO2017

　がんの発症リスクと生存率における性差について、スウェーデンがん登録のデータで調査したところ、男性のほうが39がん種のうち34がん種で発症リスクが高く、27がん種で生存率が低いことをスウェーデン・カロリンスカ研究所のCecilia Radkiewicz氏らが報告した。著者らは、「これらの性差を引き起こす原因を特定して排除することで、全体的ながん負担を軽減させる可能性がある」としている。European journal of cancer誌オンライン版2017年8月10日号に掲載。　本研究は、1970～2014年にスウェーデンがん登録に記録された成人のすべてのがん症例（87万2,397例）のデータを用いた、集団ベースのコホート研究である。診断された年齢と年を調整して、男性の女性に対する罹患率比（IRR）と過剰死亡指数（EMR）をポアソン回帰を用いて推定し、性別とがんリスク、性別と生存率との関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・男性のほうが、39がん種中34がん種で発症リスクが高く、39がん種中27がん種で予後不良であった。・女性のほうが、39がん種中5がん種で発症リスクが高く、39がん種中2がん種で生存率が有意に低かった。・男性のほうが多いがん種のIRRの範囲は、肺腺がんの1.05（95％CI：1.03～1.1）から喉頭がんの8.0（同：7.5～8.5）であった。・男性のほうが生存率の低いがん種のEMRの範囲は、結腸がんの1.1（95％CI：1.03～1.1）から高分化型甲状腺がんの2.1（同：1.5～2.8）であった。

　Genentechは2017年8月2日、米国食品医薬品局（FDA）が、同社の医薬品承認事項変更申請（sNDA）を受理し、アレクチニブのALK陽性の局所進行性または転移性非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療としての優先審査を付与したことを発表した。FDAは2017年11月30日までに承認を決定する。　アレクチニブは、第III相J-ALEX試験の結果から、2016年9月にFDAよりALK阻害薬未治療の進行ALK陽性NSCLC治療のブレークスルー・セラピー指定を受けている。今回のsNDA提出は、第III相のALEXおよびJ-ALEX試験の結果に基づいている。なお、クリゾチニブ治療PD例または不耐例の上記患者における適応については、2015年12月にFDAの迅速承認を取得している。■参考GenentechプレスリリースALEX試験（Clinical Trials.gov）J-ALEX試験（Japic CTI）■関連記事アレクチニブ、未治療ALK陽性非小細胞肺がんに奏効／NEJMALK陽性肺がん1次治療におけるアレクチニブの成績発表：ALEX試験／ASCO201ALK阻害薬による1次治療の直接比較J-ALEX試験の結果／Lancet

第2回　肺がん治療ターゲット・セラピー、未来への系譜／アストラゼネカ肺がん治療に大きな変化をもたらしたEGFR-TKIゲフィチニブ。さらに、2016年には第1・第2世代の耐性をも克服した第3世代EGFR-TKIオシメルチニブを発売したアストラゼネカ。ターゲット・セラピーを通し、肺がん治療の発展に貢献し続ける同社だが、その道のりは平坦ではなかった。同社オンコロジー事業本部マーケティング統括部長 森田慎一郎氏に、肺がん治療と共に進んできた道のりと今後の展開を聞いた。ケアネットの調査で、すべてのがん種を通し、ドクターが最もインパクトが大きいと評価した薬剤はゲフィチニブでした。ゲフィチニブは、発売前から非常に高い期待を背負っていましたが、その後の有害事象の発現で事態が大きく変わったかと思います。その当時の状況はいかがでしたかアストラゼネカ株式会社 オンコロジー事業本部マーケティング統括部長　森田 慎一郎氏メディア報道の影響が大きいのですが、ゲフィチニブは発売前から夢の新薬として扱われました。実際に、助からない患者さんがゲフィチニブにより短期間で劇的に改善するといった、従来の抗がん剤では経験したことのない効果を治験ドクターが体験しており、それも前評判を高めた要因だと思います。しかし、発売後に間質性肺炎の有害事象が発現し、一気にネガティブな報道に変わってしまいました。報道の影響は非常に大きく、患者さんがゲフィチニブによる治療を拒否するという事態が起きました。せっかくゲフィチニブが使える可能性があっても使えないという、歯がゆい思いを、臨床現場のドクターもわれわれも経験しました。有害事象発現の後に3,000例以上を対象とした特別調査と、間質性肺炎のリスク特定のためのケースコントロール試験も実施しました。このような状況の中でも、ドクターは臨床でゲフィチニブが一定の患者さんには確実に効果があるという実感を得ていました。この薬剤は絶対に必要な薬だ、とドクターが確信されていたこともあり、全面的な協力をいただき、短期間でデータを収集できました。逆風の中にはありましたが、ドクターからは訪問するたびに、良い話を聞かせてもらえるので、弊社としても勇気づけられ、逆風に倒れることなく、活動していたことを覚えています。そのような経過を経て、EGFR-TKIの位置付けが、明らかになっていくわけですね前述のとおり、どのような患者さんに効果があり、どういう患者さんに副作用が起こるのか、早い段階で日本のドクターは掴んでおられました。そこで、奏効が期待できる臨床的背景（腺がん、非喫煙者［あるいは過去少量喫煙者］、アジア人）の患者さんを対象に、IPASS試験を実施しました。予想どおり、この患者集団では著明な効果を証明しました。その後、EGFR遺伝子変異におけるEGFR-TKIの有効性が明らかになり、以前からのドクターの勘どころが、ターゲット・セラピーとして科学的に証明されました。ゲフィチニブはグローバルな薬剤ですが、日本のドクターの熱意が育ててくれた薬剤であるといえます。画像を拡大する画像を拡大する臨床背景で選択した患者で有意なPFS延長を示し、EGFR変異によるサブグループ解析では、さらなる著明な効果を示したIPASS試験EGFR-TKIの位置付けが確立していきますが、今度は耐性の問題が浮上します。そこで、耐性を克服した第3世代EGFR-TKIオシメルチニブを臨床現場に登場させますが、その経緯について教えていただけますかEGFR-TKI耐性メカニズムにT790M遺伝子が関与することは、かなり以前から明らかになっていました。臨床現場からも耐性を克服する薬剤の開発について強い要望をいただいており、多くの製品が、耐性克服に挑戦しましたが、T790Mを抑制するまで薬剤濃度を上げると、野生型EGFRチロシンキナーゼも阻害してしまい、有害事象が強くなってしまいます。画像を拡大するT790M変異症例でオシメルチニブが著明かつ有意なPFS延長を示したAURA3試験そのような中、オシメルチニブは最新テクノロジーを活用し、野生型EGFR チロシンキナーゼへの活性を抑え、T790Mを強力に阻害するようデザインされました。従来の薬剤と根本的に異なる方法で開発されたのです。実際にAURA試験などの臨床試験で、T790M変異症例に対する著明な効果を証明しています。オシメルチニブはまた、T790Mのみならず、Exon19、21といったEGFR遺伝子変異にも良好な効果を示します。現在、T790M変異から拡大し、EGFR変異の非小細胞肺がんに対する1次治療の第III相試験FLAURA試験も進行中です。その後、オシメルチニブが承認されるわけですが、承認から薬価収載までの間、同剤の無償提供をされました。その状況について教えていただけますかT790M変異の患者さんは、治療選択肢がきわめて限られています。オシメルチニブを1日も早くに使うべき患者さんが大勢おられ、臨床現場からの強い要望がありました。そういった要望にお応えするために、薬価収載前の薬剤提供を検討しました。実際に困っている患者さんに使えるよう、さまざまな方法を検討した結果、厚生労働省の定める「保険外併用療養費制度」のもと、本剤の無償提供に踏み切りました。ただし、有害事象などの問題もありますので、提供先は、治験実施施設のうち、承認された適応、用法・用量に従ってのみ使用する、弊社が実施する市販直後調査・全例調査や適正使用推進等の各種安全対策に協力いただける、といった条件に合意いただけた施設に限定しました。オシメルチニブの使用には再生検によるT790Mの確認が必要となります。とはいえ、再生検をしてもらうというのは容易ではないと思いますが画像を拡大する第3世代EGFR-TKIオシメルチニブオシメルチニブが登場するまでは、T790Mへの治療手段がなかったため、再生検という概念はなかったわけです。いわゆるゼロからのスタートですが、EGFR-TKI耐性となった患者さんに一人でも多く、治療機会を見つけていただくため、講演会などを開催し、再生検の重要性と共に、再生検の実際について広める活動を行っています。呼吸器科の先生方は気管支鏡の専門家ですが、再生検は新たなチャレンジです。そこで、スペシャリストを招いて、組織へのアプローチ、採取のテクニックなどを紹介いただきました。また、気管支鏡メーカーとタイアップして、機械を現場に持ち込んだハンズオンセミナーを開催し、実際の手技を体験いただいています。さらに、肺外、肝臓、骨、脳といった、呼吸器科がアクセスできない部位の対策として、消化器内科、整形外科、脳外科、放射線科といった他科連携のノウハウも講演会でオピニオンリーダーから共有していただきました。このような再生検の普及活動をしていますが、オシメルチニブ上市時、40％程度だった再生検実施施設が、現在では90％を超えています。海外では50％程度ですので、日本がいかに高いかわかります。この数字は、日本の先生方が、患者さんのために非常に熱心に再生検に取り組んでいることを表しているものです。われわれも何らかの形で、ここに貢献できたのではないかと思っています。組織再生検不能な患者さんのためにリキッドバイオプシーの手段があります。リキッドバイオプシーについても、保険点数が付くまで検査結果の倫理提供をなさっていましたね再生検実施率は海外とは比較にならないほど高くなりました。とはいえ、組織生検できる症例は60％で、残りの40％は患者さんの病状や腫瘍の形状など何らかの理由で生検できないというのが現状です。治療できるかもしれない患者さんが、目の前にいるのに何もできない、というジレンマが臨床現場にもわれわれにもありました。しかし、検査の保険適用には時間がかかります。その間にT790M変異検査ができないまま、状態が悪くなっていく患者さんが大勢いらっしゃいます。そのような患者さんの緊急治療を支援する観点から、保険適用前に何かできることはないか、社内で検討し、関係各省との調整を行いました。そして、オシメルチニブのコンパニオン診断薬コバスEGFR変異検出キットv2.0（ロシュ・ダイアグノスティックス）を用いたT790M血漿検査結果の倫理提供の実施に至りました。T790M検査の結果を弊社が購入、無償提供することになるのですが、再生検不能な患者さんにアクセスしてもらう環境を作りたい、という強い思いから実現できたのだと思います。今後はどのような製品で肺がん治療に貢献する予定ですか？ パイプラインについて教えていただけますかこれまでEGFR-TKIを通して肺がん医療に貢献してきました。しかし、EGFR変異は非小細胞肺がん患者さんの35％程度です。残りの65％の患者さんにも貢献したいと考えています。免疫チェックポイント阻害薬は、その目標を実現する1つの候補です。われわれは、抗PD-L1抗体durvalumabを有しており、この製品を肺がん領域でも開発しています。durvalumabでは、他の免疫チェックポイント阻害薬とは異なるアプローチをしています。代表的なものの1つとして、非小細胞肺がんStageIII患者さんの化学放射線治療後の維持療法として効果を検討した、PACIFIC試験があります。Unmet Medicalニーズの高い患者集団ですが、すでにポジティブな結果が出ており、今秋の国際学会で詳細を発表する予定です。durvalumabについては、StageIVの1次治療という、より多くの患者さんを対象とした臨床試験MYSTIC試験も進行しています。この試験では、durvalumabと弊社の抗CTLA-4抗体であるtremelimumabを併用しています。PD-L1が50％未満の症例では、PD-1阻害薬の効果はどうしても低下してしまいますが、たとえば、この患者集団に対して免疫チェックポイント薬の併用がベネフィットをもたらすことができるか、といった免疫チェックポイント阻害薬の新たな可能性を検証します。この研究も今後の国際学会で発表の予定です。そのほか、私どもには多くの作用機序の異なる肺がん治療薬のパイプラインがあり、自社品の中で併用試験を組むことも容易です。今後も、さまざまな薬剤の組み合わせにもチャレンジし、肺がん治療の研究を進めていければと思っています。

第1回　EGFR-TKI耐性における再生検の重要性出演：兵庫県立がんセンター 化学療法担当部長 呼吸器内科　里内 美弥子氏肺がん再生検、実施状況や成功率は？―会員医師によるアンケート結果