【第2回】私が出合ったマジヤバイ胸部画像読本書評のタイトルに「マジヤバイ」なんて死語を書いた医師がこれまでいたでしょうか、いやいない。最近は「マジヤバイ」じゃなくて、「マジ卍（マンジ）」って言うらしいですよ。もうオジサンついていけませんよ。『誰も教えてくれなかった胸部画像の見かた・考えかた』小林 弘明/著. 医学書院. 2017さて、世の中には、腐るほど胸部画像の本があります。あ、腐るなんて書いたら怒られる。すいません。いや、でも大手本屋さんに行ってごらんなさいよ、胸部レントゲンの本だけで10冊…いや20冊はありますよ。ここからどうやって選べばいいんですか。Amazonのレビューで一番★が多い本を買うんですか？ いやいや、あんなのアテになりませんぜ、旦那（←Amazonで低評価を受けたことがある著者の恨み節）。そんな悩みを吹き飛ばす1冊が出ました。その名も、『誰も教えてくれなかった胸部画像の見かた・考えかた』。これといったヒネリは入っていない、正統派なタイトルです。超大手の医学書院から出版されています。266ページ、5,000円（税別）。うん、よくある値段だ。高過ぎず、安過ぎず。著者に目を向けてみましょう。小林 弘明先生。なんと呼吸器外科部長です。これはちょっと驚きました。胸部レントゲンの本って、ほとんどが放射線科医、残りは呼吸器内科医が書いていることが多いんですよね。呼吸器外科医というのはなかなか珍しいと思います。さて、何百冊と胸部レントゲン本を読んできた呼吸器内科医として言っておきたいことがあります。現時点で、胸部レントゲンの教科書は本書が最高です。福本先生風に書くなら、「悪魔的ッ…！」「圧倒的ッ…！」です（わからない人スイマセン）。この本、読んでて驚きました。胸部レントゲン写真の本って、右傍気管線、右傍食道線、みたいなナントカ線ってのがいっぱい書いてあるじゃないですか。この本のすごいところは、フルカラーで見やすいだけでなく、ナントカ線についてちゃんと説明してくれている点です。初心者用に、レントゲン読影用シートまで中に入ってる。さらに、レントゲンで同定された異常が、胸腔鏡や3DCTでは実際にどう見えるか、外科的な観点のフィードバックまでついています。そう、これまでは読者に立体構造をイメージしてもらわなければならなかったところを、小林先生はちゃんと胸腔鏡や3DCTの画像を使って補完されているんですよ。だから、ページをめくるたびに「なるほど！」「すげぇ！」を連発してしまいます。私は、医学書院の回し者でも、小林先生の弟子でもありません。このコラムは、利益相反ゼロです。ただ1つ言えるのは、本書を上回る胸部レントゲンの本なんて、誰にも出せないでしょう、ということです。間違いなく、殿堂入りの1冊です。『誰も教えてくれなかった胸部画像の見かた・考えかた』小林 弘明/著出版社名医学書院定価本体5,000円+税頁数 縦266P 26cm刊行年月2017年10月

　ファイザー株式会社（本社：東京都渋谷区、代表取締役社長：原田明久）は2018年1月30日、「ALKチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性又は不耐容のALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」の効能・効果で、lorlatnibの国内における製造販売承認を申請した。　lorlatnibは、ALK阻害薬の耐性変異を解明することにより創製した第3世代のALK阻害薬であり、耐性変異がみられる変異型ALKにも効果が期待される。　米国においてlorlatnibは、2017年4月に、1剤以上のALK阻害薬による前治療歴を有するALK陽性転移性NSCLC治療におけるブレークスルー・セラピー指定を受けている。■関連記事ALK/ROS1肺がんにおけるlorlatinibの国際第I相試験の結果／Lancet Oncol次世代ALK/ROS1阻害剤lorlatinib、ALK肺がんでFDAのブレークスルー・セラピー指定第3世代ALK阻害薬lorlatinibの成績発表／ASCO2017

　アストラゼネカ株式会社（本社：大阪市北区、代表取締役社長：ステファン・ヴォックスストラム）は2018年2月5日、第3世代EGFR-TKIオシメルチニブ（商品名：タグリッソ）が、厚生労働省より優先審査品目に指定されたと発表。　オシメルチニブは、本邦において2016月3月に「EGFRチロシンキナーゼ阻害薬に抵抗性のEGFR T790M変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌」の適応で承認された。その後、2017年11月に「EGFR遺伝子変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌」を予定の効能・効果として、T790M変異の有無に関わらず、EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療への適応拡大に向けた製造販売承認事項一部変更承認を申請していた。　当指定は、治療歴のない局所進行あるいは転移を有するEGFR変異陽性NSCLCの1次治療においてオシメルチニブの有効性と安全性を検討した、第III相FLAURA試験の結果に基づいている。同試験において、オシメルチニブ投与群は、現在の標準1次治療であるEGFR-TKIのエルロチニブまたはゲフィチニブ投与群と比べて、有意に無増悪生存期間（PFS）を延長した（18.9ヵ月対10.2ヵ月）。また、これらの改善は、脳転移の有無に関するサブグループを含む、事前に既定したすべてのサブグループにおいて認められた。さらにオシメルチニブ投与群は、既存の標準1次治療群と比較して2倍以上の奏効期間中央値（17.2ヵ月対8.5ヵ月）を示し、優れた客観的奏効率と共に、過去の安全性プロファイルと一貫した良好な忍容性を示した。■参考FLAURA試験（Clinical Trials.gov）FLAURA試験（New England Journal of Medicine）■関連記事オシメルチニブ、EGFR変異肺がん1次治療の適応を国内申請／アストラゼネカEGFR変異陽性NSCLCの1次治療、オシメルチニブ vs.標準治療／NEJM

第7回　頭頸部がん 第8回　食道がん 第9回　肝胆膵がん 第10回　婦人科がん 第11回　泌尿器がん 第12回　造血器腫瘍 第13回　脳腫瘍 第14回　緊急症 第15回　緩和ケア がん化学療法が一般的な治療となり、一般内科でもがん患者を診る機会が多くなりました。この番組では、がん種ごとに、基本的知識、ステージ、主な治療法、化学療法とその副作用をコンパクトに解説。下巻では7つのがんとオンコロジックエマージェンシー、緩和ケアを収録。すべての医療者が自信を持ってがん患者と向き合えるための知識を、腫瘍内科 大山優先生がレクチャーします！第7回　頭頸部がん 咽頭、口腔、鼻腔など発現部位によって予後や治療法が異なる頭頸部がん。技術的・機能的に可能な場合は外科的切除、不可能な場合はケモラジ、すなわち放射線治療と化学療法の合わせ技で対応します。発見前には舌の違和感や出血などで来院することもあり、治療後には口腔内の合併症など、一般医のフォローも必要ですので、ぜひポイントを押さえてください。 第8回　食道がん 食道がんの手術後には、吻合部が狭窄し、嚥下障害を起こすことがあります。唾液が飲み込めないなど、生活に支障を来す患者のQOL改善には一般内科医のフォローが必須！食道がんは気管、大動脈、心膜、椎体に接するため、浸潤しやすいのが恐ろしい点です。症状のある患者は進行している場合が多く、治癒率も高くないなど、基礎知識も押さえておきましょう。第9回　肝胆膵がん 肝胆膵がんは病態が多様で、患者ごとの治療選択がとても重要です。肝がんは慢性肝炎や肝硬変の進行具合によって治療が異なり、殺細胞薬はほとんど効果がないこと、膵がんは早期発見が難しく約4％の患者しか完治できないことなど、一般内科医でもこれだけは知っておきたい肝胆膵がんの基本的知識、治療方法、副作用をコンパクトに解説します。第10回　婦人科がん 今回は子宮頸がん、子宮体がん、卵巣がんをぎゅっとまとめてレクチャー。この3つは共通してカルボプラチンとパクリタキセルを使用した化学療法を行います。これだけでも覚えておきたいポイントです。そのほかHPV（ヒト乳頭腫ウイルス）など、一般内科医にも最低限知っておいてほしい婦人科がん知識をお伝えします！第11回　泌尿器がん 今回は腎がん、尿路上皮がん、前立腺がん、精巣がんをまとめてレクチャーします。泌尿器がんは患者によって進行のスピードや薬剤反応性などに大きな個人差があるのが特徴です。とくに前立腺がんは緩徐進行性のため治療不要となる場合があり、PSA検診の可否が問題となっています。新薬開発の目覚しい化学療法や、QOL確保のための膀胱温存療法、ホルモン療法など、一般内科医でも知っておきたいがん知識が満載です！第12回　造血器腫瘍 造血器腫瘍は遺伝子レベルで病型が細分化され、新薬の登場とともに、治療も複雑化しています。急性白血病や悪性リンパ腫でも、化学療法は比較的有効で、的確な治療と全身管理によって完治できるタイプもあります。初診時に見逃してはならない、メディカルエマージェンシーのポイントを解説します！第13回　脳腫瘍 脳腫瘍は原発性と転移性に分けられます。原発性の悪性腫瘍は境界が不明瞭なため完全摘出が難しく、手術後に化学放射線療法を行います。転移性脳腫瘍は、原発腫瘍の部位や状態によって治療方法が異なります。なかでも、EGFR遺伝子変異性肺がんのように化学療法高度感受性の原発腫瘍の場合は、転移巣も化学療法が有効となるケースがあります。このように最近は脳腫瘍でも長期予後が期待できる場合もあるので、脳腫瘍治療のエッセンスを一通り覚えておきましょう！第14回　緊急症 がん患者の容態悪化、Oncologic Emergencyに対応できますか？一般内科でも外来でがん治療中の患者に遭遇する機会が多くなりました。専門医でなくとも、抗がん剤の副作用や合併症に対応しなければなりません。今回は一般内科医でも是非知っておいてほしい、経過観察してはいけないがんの緊急症について解説します！第15回　緩和ケア 最終回はがん診療においては必須となる緩和ケア。とくに疼痛治療の要となるオピオイドについて、開始方法や副作用を説明します。一般内科でも疼痛ケアや術後のフォローなどを行う機会が増えています。これだけは知っておきたい緩和ケア知識をぜひチェックしてください。

第5回　緩和救急1　救命だけが救急の使命ではない！ 第6回　緩和救急2　なんでもかんでも救命？！ 第7回　高齢者骨折1 見逃さないで！大腿骨頸部骨折 第8回　高齢者骨折2 だまされないで！圧迫骨折 Dr.林の笑劇的救急問答シリーズは13年目！今シリーズは「高齢者救急」がテーマ。教科書にはなかなか載っていないノウハウを厳選してお届けします。下巻では「緩和救急」と「高齢者骨折」を取り上げます。緩和救急：緩和の患者が救急を受診することも多くなりました。そのときに、医療者として何ができるか、そして何をすべきかを一緒に考えてみませんか。高齢者骨折：高齢者に多い大腿骨頸部骨折、圧迫骨折は画像診断だけでは見逃されることも。重要なのは臨床診断。“マイケル・ジャクソンサイン”などの診療の必殺技をお教えします。第5回　緩和救急1　救命だけが救急の使命ではない！ 「肺がん末期で救急搬送の82歳男性」DNRの末期肺がん患者が呼吸困難で救急搬送。あなたならどう対応しますか？救急医療と緩和医療、まるで正反対のことだと思っていませんか？最近では、緩和の患者さんが救急を受診することも多くなりました。そのときに、医師として何ができるか、そして何をするべきか、Dr.林が指南します。そう、救命だけが救急の使命ではありません！第6回　緩和救急2　なんでもかんでも救命？！ 「様子がおかしい寝たきりの101歳男性」高度認知症で寝たきりの父親を自宅で看取り、と決めた家族。でも、様子がおかしいとつい救急車を呼んでしまう。救急外来に来るも、救命を行うかどうかを迫られ・・・。さあ、あなたが、救急医だったら？家族だったら？良い人生の終わり方を患者さんと一緒に考えてみませんか？第7回　高齢者骨折1 見逃さないで！大腿骨頸部骨折 「転倒して歩けなくなった80歳女性」Season13の最後のテーマは高齢者骨折。今回は大腿骨頸部骨折を取り上げます。大腿骨頸部骨折は、画像診断だけでは見逃されることも！見逃しは重大な合併症につながります！そこで、Dr.林考案の“マイケル・ジャクソン”サインがとっても役に立ちます。診断がつけば、まずは痛みを取ってあげること。痛みを取る必殺技もお教えします！第8回　高齢者骨折2 だまされないで！圧迫骨折「尻もちをついて腰が痛い85歳男性」今回は圧迫骨折を取り上げます。圧迫骨折は高齢者にはよくある骨折ですが、X線も、CTにも映らないことがあるため、臨床診断が重要となります。しかし、患者さんが痛いと思っている部位だけを診ていたらだまされることもあるので注意が必要です。また、圧迫骨折の原因ともなる骨粗鬆について、その診断と治療、また、予防についても解説します。

第52回：アファチニブのEGFR変異適応追加の意義キーワード肺がんメラノーマ動画書き起こしはこちら遅くなりましたが、2018年、明けましておめでとうございます*。ダートマス大学 腫瘍内科の白井 敬祐です。（*このビデオは1月下旬に収録されたものです）去年の秋にESMOヨーロッパで、durvalumabの（非小細胞がんの）アジュバント陽性ということ（結果）が報告されたり、オシメルチニブの1stラインでの大きなPFSの改善あるいはニボルマブがメラノーマのアジュバントで陽性となった臨床試験の話をしましたが、1月の初っぱな、アファチニブのパッケージインサートに新しい効能が加わりました。これは、EGFRの変異（の効能追加）です。僕たちが薬を保険会社に認可してもらうときには…いろんな保険会社があるのはアメリカの良くないところなんですけど…保険会社に簡易認可フォームみたいなものがあって、そこにEGFR mutationがあるかないかだけではなくて、FDAの認可基準であるEGFR Exon19delがあるか、Exon21 mutationがあるかというチェックボックスがあるんです。けれども、実際に臨床をしていると、L861QだとかG719Xだとか、S768Iというまれなmutationがあるんです。そういうmutationでも、“実はエルロチニブが効く”だとか、“アファチニブはエルロチニブよりもよく効く”とか…pre clinicalだったり、ケースレポートだったり、臨床試験のサブセットアナリシスだったりするのですが…そこに申請するときに論文を添付したり、ASCOの発表の抄録を添付して認めてもらうことはあるんですけれども、そういうことをしなくても（済むようになりました）。アファチニブに関しては1stラインで、L861Q、とかG719Xとか、S768Iというmutationに対しての認可が、1月に入ってすぐにおりました。アファチニブは確かに効果はあるんですけれども、必ずしも副作用が少ないわけではないので、使いにくいところもあるんですが、「1stラインで最もブロードな適応を受けたEGFR-TKIですよ」ということを製薬会社はアピールしだしました。この辺は面白くて、製薬会社が何をクレームしていいのかというのは、かなり厳密に決まっているようで。オシメルチニブは1stラインでプラセボよりも良かったというPhase IIIの結果がNew England Journalに出たんですけど、Drug Rep（MR）さんは、そういうことは一切触れることがまだできません。それはなぜかというと、FDAで認可されてないからですね。もちろん実際のところは、NCCNガイドラインの肺がんのところを見てもらうとわかるんですけど。（NCCNガイドラインは）2017年11月に更新があったと思ったら、12月17日にまた新たなバージョンが発表されています。もし、最近NCCNのガイドラインをのぞいておられなかったら、見てください。FDA、EGFR陽性NSCLCに対するアファチニブの適応拡大を承認（CareNet.com）FDAアナウンスメント

　喫煙量、喫煙期間、禁煙期間などの喫煙習慣、年齢、性別をスコア化し、肺がん発症の10年間の累積確率を評価する予測モデルが開発され、喫煙量による用量依存的な影響が確認された。国立がん研究センターのHadrien Charvat氏らは、日本の多目的コホート研究のデータを用いて、喫煙者における肺がん発症リスクの予測モデルを構築した。著者は、「このモデルを活用することで、リスクの高い人に禁煙を促し、監視を強化することができる」とまとめている。Cancer science誌オンライン版2018年1月18日掲載の報告。　著者らは、JPHC研究コホートII（5万9,161例）のデータを用いて、パラメトリック生存モデルにより、年齢、性別、喫煙関連因子（pack-years、喫煙開始年齢、禁煙期間から計算した累積喫煙強度）の影響を評価。他の原因による死亡の競合リスクを考慮したうえで、肺がん発症の10年間の累積確率を計算した。なお、JPHC研究コホートIの4万7,501例のデータを用いて、モデルの妥当性を外部データにより検証した。　主な結果は以下の通り。・98万6,408人年のフォローアップ期間中、全体で1,210例が肺がんを発症した。・肺がん発症の10年間の累積確率は、男性で0.04～11.14％、女性で0.07～6.55％の範囲であった。・現在も喫煙している場合、累積タバコ喫煙量が15pack-years未満（pack-years＝1日の喫煙箱数［1箱20本として計算］×喫煙年数。15pack-yearsの例：1日1箱×15年）の場合はハザード比3.78（2.00～7.16）、75pack-years以上では15.80（9.67～25.79）に及んだ。・肺がん発症リスクは禁煙期間の長さとともに減少した。・本モデルは、識別能（交差検証されたC-index＝0.793）および較正（交差検証されたχ2＝6.60、p＝0.58）において、良好な予測性能を示した。・また、外部集団（C-index＝0.772）との検証においても、識別能は良好であった。

　最近の分子標的療法や免疫療法の進歩にもかかわらず、化学療法は依然として進行非小細胞肺がん（NSCLC）治療における実質的な選択肢である。進行NSCLC患者の2次または3次治療において、S-1の有効性をドセタキセルと比較した、軒原 浩氏らによるEast Asia S-1Trial in Lung Cancer試験の結果が、Annals of Oncology誌2017年11月1日号に掲載された。　East Asia S-1 Trial in Lung Cancer試験は無作為化オープンラベル第III相非劣性試験。日本、中国、香港、シンガポール、台湾などの84施設で行われた。・対象患者：1回以上のプラチナベース化学療法を受けた進行NSCLC患者。・試験薬：S-1（80～120mg /日）6週間サイクル1〜28日目投与。・対象薬：ドセタキセル（75mg/m2、日本のみ60mg/m2）3週間サイクル1日目投与。・評価項目：全生存期間（OS）。非劣性マージンはハザード比（HR）1.2。　主な結果は以下のとおり。・1154例の患者が登録され、S-1群とドセタキセル群に1対1に無作為に割り付けられた。・患者背景は両群で同等であった（日本人が6割以上を占め、前治療例は1回が6割超、2回が3割超）。・OS中央値は、S-1群12.75ヵ月、ドセタキセル群12.52ヵ月であった（HR：0.945、95％CI：0.833～1.073、p＝0.3818）。・HRの95％CIの上限1.2を下回り、ドセタキセルに対するS-1の非劣性を確認した。・無増悪生存期間は、S-1群2.86ヵ月、ドセタキセル群2.89ヵ月で、両群間で差はなかった（HR：1.033、95％CI：0.913～1.168、p＝0.6080）。・奏効率はS-1群8.3％、ドセタキセル群9.9％であった（p＝0.3761）。・EORTC QLQ-C30によるQOLは、全観察時点でS-1群が上回っていた。・頻度の高い有害事象はS-1群では食欲不振（50.4％）、悪心（36.4％）、下痢（35.9％）、ドセタキセル群では好中球減少症（54.8％）、白血球減少症（43.9％）、脱毛（46.6％）であった。

　既治療の進行非小細胞肺がん（NSCLC）においてニボルマブとドセタキセルを比較した2つの第III相試験（扁平上皮がんでのCheckMate-017、非扁平上皮がんでのCheckMate-057）のプール解析の更新結果が報告され、ニボルマブはドセタキセルと比較し全生存期間（OS）を延長していることが示された。CheckMate-017とCheckMate-057の2年OS率　患者はプラチナベース化学療法で進行したStageIIIB / IVのNSCLC。ニボルマブ（3mg/kg 2週間ごと）とドセタキセル（75mg / m2 3週間ごと）に1対1に割り付けられ、扁平上皮がん272例、非扁平上皮がんは582例、追跡期間は24.2ヵ月以上であった。　CheckMate-017とCheckMate-057のプール解析の主な更新結果は以下のとおり。・CheckMate-017の扁平上皮がんの2年OS率は、ニボルマブ23％（16～30％）に対し、ドセタキセル8％（4～13％）であった。・CheckMate-057の非扁平上皮がんの2年OS率は、ニボルマブ29％（24～34％）に対しドセタキセルは16％（12～20％）であった。・ニボルマブでは扁平上皮がんの27例中10例（37％）、非扁平上皮がんの56例中19例（34％）で2年後も奏効が持続したが、ドセタキセル群ではいずれの組織型でも奏効持続はみられなかった。・ニボルマブのドセタキセルに対する相対的死亡リスク減少は、28％（HR：0.72、95％CI：0.62～0.84）であった。・治療関連有害事象発現は、全Gradeでニボルマブ68％、ドセタキセル88％。Grade3/4でニボルマブ10％、ドセタキセル55％と、ニボルマブで少なかった。

　Boehringer Ingelheim社は2018年1月16日、米国食品医薬品局（FDA）がEGFR変異陽性の転移性非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療に対する、アファチニブ（商品名：ジオトリフ）の追加新薬申請（sNDA）FDAを承認したと発表。アファチニブは、exon19delまたはexon21 L858RのEGFR変異NSCLCを対象としていたが、今回L861Q、G719X、S768Iの3つのEGFR変異が追加された。　このsNDAの承認は、NSCLC患者のアファチニブの3つのLUX-Lung臨床試験プログラム（第II相LUX-Lung2、第III相LUX-Lung3およびLUX-Lung6）のプール分析に基づく。　Boehringer Ingelheim社のプレスリリースでは、L861Q、G719XまたはS768I変異は、他のEGFR変異と比較して予後不良で、治療選択肢が限られており、アファチニブの追加承認は、この患者集団の治療戦略を大きく変える、としている。

　厚生労働省は、オシメルチニブ（商品名：タグリッソ）の使用成績調査の中間報告で、ニボルマブ（同：オプジーボ）投与歴のある患者にオシメルチニブを投与した際、間質性肺疾患（ILD）が33 例報告されたことを受け、１月24日付で安全対策に関する通知（薬生安発0124第1号 薬生安発0124第2号）を発出した。　ニボルマブ投与歴のある患者で死亡を含む重篤なILDの発現が報告されたが、その因果関係については確立されていない。通知では、EGFR-TKIの投与にあたり、投与前にILDの既往に加えて免疫チェックポイント阻害薬の投与歴を確認し、投与中は十分な注意と経過観察を行うよう求めている。　なお、EGFR-TKIにはオシメルチニブのほか、ゲフィチニブ（同：イレッサ）、エルロチニブ（同：タルセバ）、アファチニブ（同：ジオトリフ）が含まれる。

　Merck社は2018年1月16日、転移性非扁平上皮性非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療の第III相KEYNOTE-189試験において、ペムブロリズマブとペメトレキセド＋シスプラチンまたはカルボプラチンの併用が、主要評価項目である全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）を達成したと発表。独立データモニタリング委員会による中間解析では、ペムブロリズマブとペメトレキセド＋プラチナ化学療法との併用は、ペメトレキセド+プラチナ化学療法単独よりもOSおよびPFSを延長した。この併用におけるペムブロリズマブの安全性プロファイルは以前の報告と一致していた。KEYNOTE-189の結果は、今後の医学会議で発表され、規制当局に提出される。　KEYNOTE-189試験は、PD-L1発現を問わない上記患者614例をペムブロリズマブ＋ペメトレキセド＋シスプラチンまたはカルボプラチン群とペメトレキセド＋シスプラチンまたはカルボプラチン群に2対１に無作為に割り付け、病勢進行あるいは忍容できない毒性を示すまで投与継続された（ペムブロリズマブ200mg、ペメトレキセド500mg/m2、シスプラチン75mg/m2またはカルボプラチンAUC5を3週ごと4サイクル、その後はペムブロリズマブ200mg＋ペメトレキセド500mg/m2を3週ごと）。主要評価項目はOSとPFS、副次評価項目は、全奏効率（ORR）および奏効時間（DOR）であった。病勢進行したコントロール群患者は、クロスオーバが許可された。■参考KEYNOTE-189試験（Clinical Trials.gov）Merck社ニュースリリース

第12回　肺がん臨床研究Wrap Up　ESMO2017以降出演：近畿大学医学部内科学腫瘍内科部門　教授　中川 和彦氏

　乳がんは世界中の女性の中で最も多く診断されるがんであり、以前から女性の夜勤労働者と乳がんリスクとの関連を明らかにしようと、多くのメタアナリシスは試みたが、その結論は多様である。中国・四川大学では、長期にわたる夜間作業が、女性のがんのリスクを増加させるかを確認するためにメタ解析を行った。Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention誌オンライン版2018年1月8日号掲載。・ヨーロッパ、北米、アジア、オーストラリアにける390万9,152名の参加者および11万4,628症例から成る61件の論文を登録した（内訳はコホート研究26件、ケースコントロール研究24例、コホート内症例対照研究11例）。・リスク推定は、ランダム効果モデルまたは固定効果モデルを用いて行った。・女性全体における長期間の夜間シフト勤務と11がん種のリスクとの関係を分析した。・女性看護師における長期間の夜間シフト勤務と6がん種のリスクとの関係を分析した。・乳がんリスクに対する夜間勤務の累積効果を定量評価するために、用量反応分析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・女性全体では、長期間の夜間シフト勤務により、乳がん（OR ：1.316、95%CI：1.196～1.448）、消化器がん（OR：1.177、95％CI：1.065～1.301）、皮膚がんリスク（OR：1.408、95％CI：1.024～1.934）が増加した。・女性看護師においては、長期の夜間シフト勤務により、乳がん（OR：1.577、95％CI：1.235～2.014）、消化器がん（OR：1.350、95％CI：1.030～1.770）、肺がんリスク（OR：1.280、95％CI：1.070～1.531）が増加した。・夜間勤務5年ごとに、女性の乳がんリスクは3.3％増加した（OR：1.033、95％CI：1.012～1.056）。

　中外製薬株式会社（本社：東京、代表取締役会長 CEO：永山 治）は、抗PD-L1モノクローナル抗体アテゾリズマブ（商品名：テセントリク点滴静注1200mg）に関し2018年1月19日、「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」を効能・効果として厚生労働省より製造販売承認を取得したと発表。　アテゾリズマブは米国を含む50ヵ国以上で、化学療法治療歴がある転移性非小細胞肺がん（NSCLC）ならびに白金製剤ベースの化学療法の治療歴のある、もしくはcisplatinベースの化学療法が不適格な局所進行または転移性尿路上皮がんに対する承認を取得している。国内では、NSCLCを対象とした7つの臨床試験を実施し、テセントリク単剤または他の薬剤との併用による評価を行っている。また、非小細胞肺がんに加え、小細胞肺がん、尿路上皮がん、乳がん、腎細胞がん、卵巣がん、前立腺がんを対象とした第III相臨床試験を実施している。■「アテゾリズマブ」関連記事アテゾリズマブ、小細胞肺がんのOS、PFS改善（IMpower133）／NEJM

　肺がんは、中国におけるがん死亡の主要な原因であるが、同国における肺葉切除術後の肺合併症（pulmonary complicaions、以下PC）の発生率は15～37％にのぼる。さらに、PCが肺がん患者の長期生存に及ぼす影響の研究は少ない。中国Peking University Hospitalでは、術後NSCLC患者のPC発症、重症肺合併症（major pulmonary complicaions、以下MPC）の長期的影響などの特定を試みた。Journal of Thoracic Disease誌2017年12月号の掲載。　Peking University People’s Hospitalで2007年1月～2015年12月に胸腔鏡補助下手術（video-assisted thoracic surgery、VATS）を受けたNSCLC患者コホートのPCを後ろ向きに分析した。・対象患者：術前StageI～IIのNSCLC 828例（年齢18歳以上、ECOG PS0～1、術前補助化学療法施行患者・放射線療法患者などは除外）・評価項目： Kaplan-Meier法を用いたPCの長期予後への影響の解析。多変量ロジスティック回帰分析を用いたMPCの危険因子の解析。　主な結果は以下のとおり。・828例中139例（16.8％）でPCを発症、そのうち66例（8％）がMPC（air leakの遷延、胸腔穿刺を要する胸水貯留、重症肺炎など）であった。・PC発症患者は非発症者に比べ、ドレナージ期間および入院期間が長く（ドレナージ期間：9日対5日、p＜0.001、入院期間：12日対６日、p＜0.001）、周術期死亡率高かった（4.3％対0.4％、p＝0.001）。・MPC発症患者の無病生存期間（DFS）は非発症者に比べて短く、3年DFS率は68.2％対 78.7％、5年DFS率は44.7％対 70.3％であった（p＝0.001）。・MPC発症患者の全生存期間（OS）は非発症者に比べて短く、3年OS率は81.8％対88.6％、5年OS率は66.6％対80.9％であった（p＝0.023）。・MPCは肺がん患者の独立した予後因子であった。・MPCの独立危険因子は年齢（HR：1.05、ｐ＝0.007）、男性（HR：3.33、p＝0.001）、およびASA（アメリカ麻酔学会）グレード（ASA2［HR：4.29、p＝0.001］、ASA3［HR：6.84、p＝0.002］）であった。■参考Shaodong Wang, et a;. J Thorac Dis. 2017 Dec.

　カナキヌマブは、インターロイキン-1β（IL1β）に対するモノクローナル抗体であるが、CANTOS試験（Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study）はこのカナキヌマブ（3用量［50mg、150mg、300mg］）およびプラセボを割り付け3ヵ月に1回皮下注射を行う無作為化比較対照試験で、心筋梗塞の既往がある炎症性アテローム性動脈硬化症患者に、標準治療（脂質低下治療を含む）に加えて追加投与がなされた。その結果として、主要心血管イベント（MACE［Major Adverse Cardiovascular Event］：心血管死、非致死性心筋梗塞および非致死性脳卒中からなる複合エンドポイント）の発現リスクがプラセボ群に比べ有意に15％低下することが示され（150mg、300mg投与群で有効性が証明された）、昨年秋に大いに話題となった。またそのような心血管イベント抑制のみならず、事前に規定された盲検化での悪性腫瘍に関する安全性評価において、カナキヌマブ投与患者ではプラセボ群に比較し肺がんによる死亡率を77％、発症率を67％低下させたと報告されており、炎症低下抑制薬が動脈硬化性疾患、がん治療に導入される可能性・将来性を示した画期的な研究といえる。　今回はこのCANTOS試験の2次解析であるが、どのような患者群が治療に最も奏効するのか、また炎症マーカーである高感度CRPの低下が各々の患者の臨床効果と相関するのかを明らかにするために、事前に規定されていた研究を報告するものである。著者らは、カナキヌマブの主要心血管イベント、心血管死亡、全死亡率に対する効果について治療時における高感度CRPに基づいて評価した。また、到達した高感度CRP値に関連する背景因子を補正するために多変量解析モデルを用い、残存する交絡因子の大きさを確認するために多変量感受性解析を行った。追跡期間のメディアンは3.7年であった。患者の基礎背景に大きな相違は認められなかった。しかしながらカナキヌマブに割り付けられ、高感度CRPが2mg/L未満に到達した患者では主要心血管イベントが25％低下した（多変量解析における補正ハザード比＝0.75、95％信頼区間：0.66～0.85、p＜0.0001）。しかし、高感度CRPが2mg/L以上であった症例では明らかな有効性は示されなかった。同様に高感度CRPが2mg/L未満に到達した患者においては心血管死亡 （補正ハザード比＝0.69、95％信頼区間：0.56～0.85、p＝0.0004） 、全死亡 （補正ハザード比＝0.69、0.58～0.81、p＜0.0001）と低下し、両者とも31％のリスク比低下が得られているが、高感度CRPが2mg/L以上であるものでは効果が認められなかった。同様に、用量、交互作用等も考慮に入れた解析において、予定外の冠動脈血行再建を要する不安定狭心症による入院のような事前に規定されていた副次エンドポイント、高感度CRPのメディアン、高感度CRPの50％以上の低下（半減）、高感度CRPのメディアン％の低下においても臨床的有意差が確認された。　この研究から、カナキヌマブの単回投与による高感度ＣＲＰの低下度は、繰り返す治療から最大の効果が最も得られる患者を検出する、最もシンプルな方法といえる。また、カナキヌマブにより“炎症が低く抑えられれば抑えられるほどより良い”ということも示された点で意義深い。

　進行非小細胞肺がん（NSCLC）2次治療における、チェックポイント阻害薬の生存ベネフィットに関する臨床的・分子的な予測因子はどのようなものか。この研究は、チェックポイント阻害薬とドセタキセルの効果の関係を、全体的な観点および臨床病理的特徴によって定義されたサブグループにおいて予測するため、システマティックレビューが行われた。JAMA Oncology誌オンライン版2017年12月21日号掲載のオーストラリア・シドニー大学による研究。・データソースはMEDLINE、Embase、PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trialsから検索した1996年1月1日～2017年1月30日に英語で発表された無作為化臨床試験。・その中からチェックポイント阻害薬（ニボルマブ、ペムブロリズマブ、atezolizumab）とドセタキセルを比較した試験が選択された。・2名の査読者によって研究選択、データ抽象化、バイアスリスク評価が実施された。・全体集団およびサブグループについて、ハザード比（HR）および95％信頼区間を抽出。・治療の統合推定値は逆分散加重法を用いて算出した。　主な結果・進行NSCLC患者3,025例を対象とした合計5件の試験がレビュー対象となった。・これらの試験で、患者はチェックポイント阻害薬であるニボルマブ427 例（14.1％）、ペムブロリズマブ691例（22.8％）、atezolizumab569例（18.8％）とドセタキセル1,338例 （44.2％）に無作為に割り付けされていた。・チェックポイント阻害薬は、ドセタキセルと比べOSを延長した（HR：0.69、95％CI：0.63～0.75、p＜0.001）。・EGFR野生型サブグループではチェックポイント阻害薬によるOSの延長が確認されたが（HR：0.67、95％CI：0.60～0.75、p＜0.001）、EGFR変異サブグループでは認められなかった（HR：1.11、95％CI：0.80～1.53、p＝0.54、interaction p＝0.005）。・チェックポイント阻害薬によるOSの延長は、KRAS変異サブグループでもみられたが（HR：0.65、95％CI：0.44～0.97、p＝0.03）、KRAS野生型サブグループでは認められなかった（HR：0.86、95％CI：0.67～1.11、p＝0.24、interaction p＝0.24）。・喫煙、PS、年齢、組織形、性別による治療ベネフィットの相関はみられなかった。

　PD-L1高発現のプラチナ製剤抵抗性の局所進行/転移性尿路上皮がん患者において、化学療法と比較し、PD-L1阻害薬アテゾリズマブによる全生存期間（OS）の有意な延長は認められなかった。英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のThomas Powles氏らが、多施設共同無作為化非盲検第III相試験「IMvigor211試験」の結果を報告した。プラチナ製剤併用化学療法後に増悪した、局所進行/転移性尿路上皮がんに対する治療の選択肢はほとんどないが、近年、免疫チェックポイント阻害薬の登場により転移性尿路上皮がんの治療は変化してきていた。Lancet誌オンライン版2017年12月18日号掲載の報告。アテゾリズマブ vs.vinflunine/パクリタキセル/ドセタキセルのいずれかで、OSを比較　IMvigor211試験は、主に欧州、北米、アジア太平洋地域の大学病院および地域腫瘍専門病院217施設が参加して実施された。　対象は、プラチナ製剤併用化学療法後に増悪した18歳以上の局所進行/転移性尿路上皮がん患者で、音声自動応答/web登録システム（IXRS）を介し置換ブロック法（ブロックサイズ4）を用いて、3週ごとにアテゾリズマブ（1,200mg静注投与）または化学療法（医師の選択による、vinflunine 320mg/m2静注、パクリタキセル175mg/m2静注、ドセタキセル75mg/m2静注のいずれか）を行う群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。割り付けは、PD-L1発現状態（腫瘍浸潤免疫細胞におけるPD-L1発現が1％未満［IC0］または1％以上5％未満［IC1］vs.5％以上［IC2/3］）、化学療法の種類（vinflunine vs.タキサン系）、肝転移（あり vs.なし）、予後因子の数（0 vs.1～3）で層別化した。患者と試験担当医は、割り付けは認識していた。また、PD-L1発現状態については、患者と試験担当医およびスポンサーは盲検化された。　主要エンドポイントはOSで、事前に規定した母集団について順を追って検証した（IC2/3→IC1/2/3→intention-to-treat集団）。アテゾリズマブと化学療法でOSに有意差なし　2015年1月13日～2016年2月15日に、198施設からの患者931例が無作為化された（アテゾリズマブ群467例、化学療法群464例）。　PD-L1発現5％以上（IC2/3）の患者234例におけるOS中央値は、アテゾリズマブ群11.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：8.6～15.5、116例）、化学療法群10.6ヵ月（95％CI：8.4～12.2、118例）で、有意差は認められなかった（層別化ハザード比[HR]：0.87、95％CI：0.63～1.21、p＝0.41）。　同IC2/3集団における客観的奏効率（ORR）も、アテゾリズマブ群23％（26/113例）、化学療法群22％（25/116例）と同等であった。奏効期間中央値は、アテゾリズマブ群15.9ヵ月（95％CI：10.4～推定不可）、化学療法群8.3ヵ月（95％CI：5.6～13.2）で、アテゾリズマブ群が数値的には長かった（HR：0.57、95％CI：0.26～1.26）。　intention-to-treat集団において、Grade3～4の治療関連有害事象の発現頻度は、アテゾリズマブ群（91/459例、20％）が化学療法群（189/443例、43％）より少なく、治療中止に至った有害事象も少なかった（34例［7％］vs.78例［18％］）。アテゾリズマブの安全性プロファイルは化学療法と比較して良好であり、intention-to-treat集団での予備解析の結果は同様の対象集団で実施された第II相試験と一致しており、忍容性が良好で効果の持続が示唆された。■「アテゾリズマブ」関連記事アテゾリズマブ、小細胞肺がんのOS、PFS改善（IMpower133）／NEJM

第51回：予後を正確に知るとQOLが下がる？ …コミュニケーションの話キーワード肺がんメラノーマ動画書き起こしはこちらこんにちは。ダートマス大学腫瘍内科の白井敬祐です。最近うちの科の抄読会で話題になったのはJournal of Clinical Oncology…JCOですね。あのTemelさん、2010年に、New England Journal of Medicineに、Massachusetts General Hospitalで行われたRandomized Trialで、早期から緩和ケアが介入したほうが、QOLが上がるだけではなく予後も2～3ヵ月、StageIVの肺がん患者で伸びたといって、ずいぶん話題になったんですけど…その筆頭著者のJennifer Temel先生が書いた「予後を正確に知った患者さんのほうが、QOLが下がる」という、少し衝撃的な論文がJCOに出ていました。たとえばStageIVの患者さんに僕らはよく、「残念ながら、がんの状況はNon Curable…治癒をゴールした状況ではありません。ただ、がんはコントロールできるかもしれないし、抗がん剤を使うことで症状を防いだり（症状が）出てくるのを遅らせ、QOLを維持することができる可能性が高いので治療しましょう」という説明をするんですけども。そのNon Curable Cancer、「自分のがんが治るわけではない」ということがわかった患者さんのほうが、QOLのスコアは下がると（いうことです）。今まで多くの緩和医療のStudyでは、予後を告知したり、そういう話題に対してしっかりと向き合うことは必ずしもQOLには影響しない、むしろ準備ができて悪いことはない、という感じの論調が多かったんですけども。今回のStudyでは、QOLのスコアが少し低く出たと報告されていました。正確に自分のがんの状態を理解するというのは…「正確に」とは何を意味するのか…本当に難しいですよね。肺がんについて、統計学的な数値をわかることが正確に理解したことになるのか？ そうではないですよね。1人の患者さんはそれぞれ違うので、統計学的なことを知っても、ご本人がそれに当てはまるかどうかというのは、まったく別の話なので。そういう意味では問題提起というか、議論のネタになる良い論文だったと思います。興味があれば、読んでいただくと非常に参考になると思います。あと、フェローに「これは絶対必読だからベッドタイムリーディングで読みなさい」ってみんなに勝手に送りつけたんですけれども、ASCOのコミュニケーションガイドラインが出ました。「こういう家族がいたらどのように説明するか」「こういう患者さんがいたら、家族がいたら、どうサポートするのが良いのか」、本当によく書かれています。細かいところまで配慮してrecommendationを入れているのだなと、編集委員の方の苦労が伝わってくるような、非常に良いガイドラインだと個人的には思います。これもチャンスがあれば読んでいただけると非常に良いと思います。僕はフェローに「絶対読め」と言いましたけど。コミュニケーション能力については僕も興味があり、今度ワークショップに参加することになりました。Atul Gawandeというハーバード大学の外科医がいるのですが…皆さんも本を読まれたことあるかもしれないですが、『Being Mortal』という本を出されていて日本語訳にもなっているんですけども…彼は医療の質を上げるようなシンクタンク（？）そういう組織のトップになっていて、コミュニケーションだけではなく、チェックリストを作ることで、いかにComplicationを減らす…『Complications』という題の本を出しているんですね…手術のエラーとか、あるいは医療のミスをどうやったらコントロールできるのか、ということに興味を持たれている外科医です。非常に暖かい人で、何年か前の緩和ケアの学会で、『Being Mortal』が出たときに、本にサインしてもらうために並んだ記憶があります。彼が今やっているプロジェクトの1つ、SICG（Serious Illness Conversation Guide）では、重篤な病状の患者さんあるいは家族と、どのようにコミュニケーションを取るのが良いのかということについて、いろいろと模索をしています。そのSerious Illness Conversation Guideのワークショップに、科を代表して数人の同僚と一緒に参加します。そこでは、どういうシナリオを使って、フェローにあるいはレジデントにコミュニケーションの大切さを伝えるか、ということについて研修を積んでくる予定です。この話もぜひ（次回以降お話し）できたらと思うので、がんばって吸収してきます。Jennifer S. Temel JS, et al.Early Palliative Care for Patients with Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med. 2010;363:733-742.Nipp RD, et al. Coping and Prognostic Awareness in Patients With Advanced Cancer.J Clin Oncol.2017 ;35:2551-2557. Gilligan T, et al.Patient-Clinician Communication: American Society of Clinical Oncology Consensus Guideline.J Clin Oncol.2017;35:3618-3632. Atul Gawande著 Being MortalAtul Gawande著 ComplicationAtul Gawande著 The Checklist Manifesto: How To Get Things RightThe Conversation Project