旭川医科大学病院でCT見落としを公表こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。なかなか梅雨が明けません。本来ならこの時期、梅雨前線は太平洋高気圧に押し上げられ、本州はとっくに梅雨明けしているはずです。しかし前線は依然、日本列島近辺に居座ったままです。この連休、越後の山に行こうと計画しているのですが、長引く梅雨とGo To トラベルキャンペーン東京除外もあり、どうやら中止になりそうです。そう言えば、先日、テレビのバラエティ番組で、遠出や旅行が出来ない時の楽しみとして、Googleのストリートビューを使ったバーチャル旅行や登山を紹介していました。しばらくは、デジタルの世界の登山でお茶を濁すとしましょうか…。今回気になったのは、旭川医科大学病院（北海道）の「CT見落とし」のニュースです。7月10日、同病院は、担当医師が、別の医師からの病理組織やCTの検査報告書でがんの疑いを指摘された計8人分について気付かず、結果的に放置したなどで診断が遅れたことを発表しました。該当するケースは2011年から発生しており、すでに80代の男女3人が死亡、うち1人は救えた可能性が高く、死亡した他の2人についても診断遅れによる影響は「否定できない」としています。10日付けの共同通信の報道によれば、「担当医からの依頼に基づき、別の医師が報告書を作成してコンピューターで患者の電子カルテに登録するが、8人については登録そのものに気付かなかった。また、CTの画像で自分の専門領域は確認したが、他部位のがんの兆候を見落とした上で、報告書にも気付いていなかったケースもあった」とのことです。頻繁に起こっているインシデントそもそも、2011年以降のCT見落としが、なぜ今頃になって明らかにされたのでしょうか。報道によれば、2016年に患者1人の検査報告書の見落としが判明。調査したところ、この患者のほかに計7人の診断遅れが見つかった、とのことです。発表まで4年もかかったことについて病院側は「すべて調べた上で、対策と共に報告しようと考えた」と釈明、見落としについては「医師の認識不足で、重大なミスと捉えている。登録を通知するシステムもなかった」と答えたとのことです。現在は通知システムが導入され、同様のミスが起こらない仕組みが整えられているそうです。さて、このニュース、最近もどこかで聞いたことがある、と思いませんでしたか？ そうです、2018年に同様のCT見落としが千葉大学医学部附属病院で明らかになり、全国紙でも大きく報じられています。千葉大学医学部附属病院は2018年6月、CTによる画像診断で患者９人について見落としがあり、４人に影響があり、そのうち２人、腎がんの60代女性と、肺がんの70代男性ががんの適切な治療が行われず死亡した疑いがあることを明らかにしました。この時は、芋づる式のように、兵庫県立がんセンター、横浜市立大学附属病院でのCT見落としも相次いで明らかになっています。なお、千葉大学医学部附属病院はその1年後の2019年5月、前年に確認ミスがあったことを発表した4人のうち新たに1人、60代男性が膵がんで死亡したことを発表しました。この時、残りの1人についても治療結果への影響があることも発表しています。CTの見落としは、旭川医大や千葉大のような大学病院で発覚すると大々的に報道され、また起こったのか、と一般の人は驚きますが、医療現場では結構頻繁に起こっているインシデントです。事実、日本医療機能評価機構が定期的に報告している「医療安全情報」では、2012年2月と2018年5月の2回、「画像診断報告書の確認不足」をテーマに掲げ、「画像を確認した後、画像診断報告書を確認しな かったため、検査目的以外の所見に気付かず、 治療が遅れた事例が報告されています」と注意喚起をしています。2018年5月の医療安全情報No.138では、2015年1月〜2018年3月の報告事例を集計していますが、37件中36件がCTの事例でした。デジタルだけに頼る見落とし防止システムには限界？CT見落としについては、いろいろなところでその原因や対策が論じられていますので、ここでは多くは述べませんが、見落としが生じる原因の1つは、CTの読影が主治医ではなく放射線科医が担当する分業体制になっているにもかかわらず、この2者間のコミュニケーションが電子カルテ上のシステムだけに頼り過ぎている点にあるのではないでしょうか。仮に、主治医が胸部専門で肺がんの患者のフォローアップをしている、とします。読影担当の放射線科医がCT画像で膵臓に気になる影を見つけ、それをレポートしたとしても、主治医がレポートを読まず（あるいはじっくり目を通さず）、自分の専門の肺のCT画像だけチェックしたとしたら、そこに見落としが生じます。この時、放射線科医が主治医に会いに行くなり、電話するなりして直接「膵臓に気になる影があるよ」と伝えていれば、消化器科で患者を診てもらおう、ということになるでしょう。しかし、実際のところ多忙な大病院ではそうしたアナログな連絡方法はなかなかシステム化されません。結果、電子カルテ上で、見落としを防ぐための仕組みの導入が進められるわけですが、いつまでたってもCT見落としがなくならないのは、デジタルだけに頼った見落とし防止システムには限界がある、ということかもしれません。そういえば、筆者が雑誌の編集長をしていた時、校了日の直前に重要な会議に出席し忘れる、というミスを何回か犯しました。会議直前のリマインドは、往々にしてメールで来るのですが、バタバタしているときはメールなんて読みません。会議が終わってから「メールで連絡したはずだ！」と叱られたのですが、正直困りました。「今日、〇〇の会議があります！」と一本電話くれればよかったのに、と思ったものです。ポスト・コロナの時代、医療現場に限らず、あらゆる業務はデジタル化が加速していくでしょう。17日に閣議決定した経済財政運営と改革の基本方針「骨太の方針」では、社会全体のデジタル化を進めるため、今後1年を集中改革期間と位置づけ、行政手続きのオンライン化などが推進されるようです。しかし、デジタルは万能ではありません。実際、バーチャルでは山には登れません。意外に情報量の多いアナログの仕組みも、デジタルとうまく組み合わせていかないと、「CT見落とし」のような死にもつながるインシデントが、逆に社会の中で増えていくような気がしてなりません。

第94回：新型コロナで変化する米国がんレジメン

レポーター紹介高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療の有用性を評価した臨床試験1）高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療社会の高齢化に伴い、がんを罹患している高齢者（以下、高齢がん患者）は増加し続けている。これまで、がん治療については腫瘍科医が、高齢者の一般診療については老年科医が別々に行ってきたが、この連携は必ずしも十分でなかった可能性がある。高齢者総合的機能評価（comprehensive geriatric assessment：CGA）は、老年医学領域では日常的に行われている、患者が有する身体的・精神的・社会的な機能を多角的に評価し、脆弱な点が見つかれば、それに対するサポートを行う診療手法である2）。具体的な評価項目（ドメイン）としては、生活機能、併存症、薬剤、栄養、認知機能、気分、社会支援、老年症候群（転倒、せん妄、失禁、骨粗鬆症など）である（表1）。画像を拡大するがん領域ではCGAに慣れている医療者が少ないため、まずは評価だけでも実施してみる、というのが世界的な流れであった（注：がん領域では、CGAから「総合的」が抜け、高齢者機能評価［geriatric assessment：GA］と表記されることが多い）。さまざまな研究の結果、GAは、1）重篤な有害事象を予測する因子になりうる、2）生命予後を予測する因子になりうる、3）通常の診療では気付かない障害を明らかにする、4）治療方針を決定する際の参考情報となる、ことが示された。この結果、国内外のガイドラインでは、高齢がん患者に対してGAを実施することが推奨されている3,4）。しかし、がん領域ではGAによる「評価」ばかりが注目されており、「脆弱性に対するサポート」は注目されてこなかった。今回いよいよ、がん領域でもGAによる評価だけでなく、脆弱性に対するサポートも含めた診療の有用性を評価すべくランダム化比較試験が施行され、その結果がASCO2020で発表された。「GAの結果とサポート方法を患者と医療者に伝える診療」の有用性を評価した多施設共同クラスター・ランダム化比較試験米国のMohileらは、「通常のがん診療」と比較して、「GAの結果とサポート方法を患者と医療者に伝える診療」が、重篤な有害事象発生割合を減らすか否かを検討するために、多施設共同クラスター・ランダム化比較試験を実施した。主な適格規準は、70歳以上、根治不能III期またはIV期の全がん種、治療前に行われたGAで少なくとも1つに障害がある、がん薬物治療が予定されている、などであった。standard armは通常診療（治療前に行われたGAの結果すら伝えない通常の診療）であり、test armは介入ケア（GAを実施し、その結果とサポート方法の提案を患者と医療者に伝える診療）であった。なお、国内外のガイドラインでGAが推奨されているにもかかわらず、standard armがGAを実施しない通常診療とされている理由は、現時点では、米国でも日常診療でGAを実施していないためである。介入ケア群での提案内容については、現時点では公表されておらず、また介入ケア群では、あくまで提案を伝えるのみであり、提案によって治療法を変更するよう強制したものではなかった。試験デザインとして、「施設」をランダム化するクラスター・ランダム化デザインを採用した。これは、通常の試験のように「患者」を両群に割り付けると、同じ医療者または同じ施設にもかかわらず、患者によって異なるアプローチを取ることになり、患者によっては不満を募らせる可能性があること、医療者がどちらか良い印象を持った診療を行ってしまうことで診療の効果が薄まることが予想されたためである。primary endpointは3ヵ月以内にGrade3～5の有害事象を経験した患者の割合、secondary endpointは6ヵ月時点での生存期間などであった。2013年から2019年にかけて、41施設が登録された（患者数：718例）。通常診療群と比較して介入ケア群では、消化器がんが多く（30.9％ vs.38.1％）、肺がんが少なく（31.4％ vs.18.1％）、黒人が多く（3.3％ vs.11.5％）、既治療例が多かった（22.7％ vs.30.8％）。Grade3～5の有害事象は、通常診療群で71.0％、介入ケア群で50.1％であり、介入ケア群で有意に低かった。相対リスク比（RR）は0.74（95％CI：0.63～0.87、p＝0.0002）であり、この差はほとんどが非血液毒性によるものであった（RR：0.73、95％CI：0.53～1.0、p＜0.05）。secondary endpointの1つである6ヵ月時点での生存期間は、通常診療群で74.3％、試験診療群で71.3％であった。介入ケア群では、1コース目でより多くの患者が強度を下げた治療を受けた（35.0％ vs.48.7％）。治療開始3ヵ月以内の投与量変更は介入ケア群のほうが少なかった（57.5％ vs.42.1％）。Mohileらは、GAの結果とサポート方法を患者と医療者に伝えることで、生存期間を大きく損なうことなく、Grade3～5の有害事象を減らした、1コース目での治療強度の低下でこれらの結果を説明できる可能性がある、と結論付けている。感想「GAの結果とサポート方法を患者と医療者に伝える診療」が、重篤な有害事象発生割合を減らすことが示された。現時点では、具体的なサポート方法が公表されていないため、最も重要な部分がわからないが、丁寧に高齢者を評価してサポートすれば、重篤な有害事象が減少するのは理解しやすいと思われる。一方、Mohileらは、「生存期間を大きく損なうことなく、Grade3～5の有害事象を減らした」と結論付けているが、これは全面的に受け入れられないと考える。今回公表されたのは「6ヵ月」時点での生存期間であり、余命が短い高齢者とはいえ、「6ヵ月」時点の生存期間だけを比較して、生存期間は同じくらいであったというのは無理があるように思う。追跡期間は1年とのことなので、今後1年時点の生存期間に大きな差がないかは確認する必要はあるだろう。また、本試験の特性上、施設をクラスター・ランダム化するしかなかったので仕方ないとはいえ、がん種や治療レジメンなどの背景因子が両群でそろっていない状態での群間比較であるため、有害事象や生存期間などの結果を全面的に信じることはできないと考える。しかし、「通常のがん診療」と「GAの結果とサポート方法を患者と医療者に伝える診療」を比較する場合はクラスター・ランダム化比較試験を選択するのは間違いではなく、それが故に背景因子がそろわないことはやむを得ないともいえる。つまり、今後もこれ以上、質の高い臨床試験は現れない可能性があることになる。したがって、今回の結果をうのみにしないまでも、Mohileらの結論に臨床的な違和感を覚えないのであれば、「高齢がん患者にとってつらいGrade3～5の非血液毒性が減り、そこまで生存期間が短くならない可能性がある」ということくらいは言ってもよいかもしれない。参考1）Gupta Mohile S, et al. ASCO 2020.2）健康長寿診療ハンドブック―実地医家のための老年医学のエッセンス―3）NCCN GUIDELINES FOR SPECIFIC POPULATIONS: Older Adult Oncology4）Wildiers H, et al. J Clin Oncol. 2014;32:2595-2603.

　扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）について、ペムブロリズマブ＋化学療法の1次治療は引き続き、予後良好であることが示された。スペイン・Universidad Complutense & CiberoncのLuis Paz-Ares氏らが、化学療法未治療の転移を有する扁平上皮NSCLC患者を対象とした無作為化比較試験「KEYNOTE-407試験」の最終解析のアップデート、および2次治療での進行に関する解析を行った。今回の解析でも、ペムブロリズマブと化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセルまたはnab-パクリタキセル）の併用による全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）の改善は維持されていた。また、無作為化から2次治療における病勢進行（PD）または死亡までの期間であるPFS-2も、良好であることが示されたという。KEYNOTE-407試験の今回の解析結果を踏まえて著者は、「PFS-2の解析結果からも、転移を有する扁平上皮NSCLCに対する1次治療の標準治療としてペムブロリズマブ＋化学療法併用が支持される」とまとめている。Journal of Thoracic Oncology誌オンライン版2020年6月26日号掲載の報告。今回の解析でもペムブロリズマブ併用群でOSが有意に改善　KEYNOTE-407試験では、化学療法未治療の転移のある扁平上皮NSCLC患者559例を、化学療法＋ペムブロリズマブ併用群（278例）および化学療法＋プラセボ併用群（281例）に無作為に割り付け追跡評価した。　KEYNOTE-407試験の第2回中間解析においてペムブロリズマブ併用の有効性が認められたことから、プラセボ併用群の患者はPDが確認された時点で、ペムブロリズマブ単剤投与にクロスオーバー可とされた。　主要評価項目はOSとPFSであり、PFS-2を探索的評価項目とした。　KEYNOTE-407試験の今回の解析結果は以下のとおり。・追跡期間中央値14.3ヵ月において、OS中央値はペムブロリズマブ併用群17.1ヵ月、プラセボ併用群11.6ヵ月であり、ペムブロリズマブ併用群で臨床的に意義のある改善が認められた（ハザード比[HR]：0.71、95％CI：0.58～0.88）。・PFS中央値も同様に、ペムブロリズマブ併用群8.0ヵ月、プラセボ併用群5.1ヵ月であり、ペムブロリズマブ併用群で臨床的に意義のある改善が認められた（HR：0.57、95％CI：0.47～0.69）。・PFS-2は、1次治療でペムブロリズマブ併用群に無作為化された患者のほうが良好であった（HR：0.59、95％CI：0.49～0.72）。・Grade3～5の有害事象は、ペムブロリズマブ併用群で74.1％、プラセボ併用群で69.6％に認められた。

　患者が要望し、医師が主導するという新たな形態の臨床試験がスタートする。7月9日に行われたWebセミナー「今ある薬を、使えるようにするために―Wanna Be a part of History ?―」では、日本初となるこの「患者提案型医師主導治験」の実現までの道筋や背景が説明された。　今回の治験「WJOG12819L」は、非小細胞肺がん（NSCLC）に対するオシメルチニブの適応拡大を目指す目的で行われる第II相試験。オシメルチニブの添付文書では「他のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）による治療歴を有し、病勢進行が確認されている患者では、EGFR T790M変異が確認された患者に投与すること」とされている。そのため、既に第1、2世代EGFR-TKIを投与されている患者で全身増悪したケースや投与中に脳転移のみが起きたケースでは、T790M変異陰性の場合にはオシメルチニブを投与することができない。T790M変異陽性の患者は全体のおよそ半数で、開発時の臨床試験におけるオシメルチニブの奏効割合は約70％。一方で、陰性患者に対する奏効割合も約20％あるとされ、該当する患者からは「この条件に納得できない」という声が上がっていた。　「置き去りにされた、という思いでした」と語るのは、今回の治験の発端となった日本肺がん患者連絡会 理事長の長谷川 一男氏だ。長谷川氏はT790M変異陰性患者を含めた適応拡大には治験をするしかないと考え、講演会で知り合った近畿大学腫瘍内科 教授/西日本がん研究機構（WJOG）理事の中川 和彦氏と連携し、製薬メーカーへの協力依頼と資金集めを2年越しで行い、協力を取り付けることに成功した。　中川氏は「従来、医薬品の承認や適応拡大を目的とし、厚労省の治験ルールであるGCPに則り、医薬品医療機器総合機構（PMDA）に届けを出して行う治験は、医師主導か製薬メーカー主導かの2択だった。今回はそこに『患者提案型医師主導治験』という新たな選択肢が加わったわけで、その意義は大きい」と語る。薬剤承認に関わる治験には厳密性が求められ、通常は数億円規模の予算が必要となる。一般の治験においては、治験運営資金は製薬メーカーまたは国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）などの公的資金で賄うことが多いが、今回の患者提案型医師主導治験では費用の一部に患者会の寄付をあてる予定だ。「米国では患者会が大きな資金力と発言力を持っており、患者提案型治験が多く実施されている。日本でもその一歩が踏み出せた」（中川氏）。　続いて、本試験のデザインが、近畿大学医学部内科学講座腫瘍内科部門 ゲノム医療センターの武田 真幸氏から発表された。・対象はEGFR-TKI治療後、脳転移単独増悪となったT790M変異陰性/不明の患者と腫瘍増悪で引き続きプラチナ化学療法を受けたT790M変異陰性の患者。・主要評価項目は、画像中央判定による腫瘍に対する奏効割合。・脳転移増悪群17例、全身腫瘍増悪群53例の計70例を目標に2020年8月に登録を開始。3年で登録、1年で解析を目指し、早期に患者が集まれば解析を前倒しする。・患者募集は、近畿大学病院を中心に全国15施設で行う。　本治験の通称は「KISEKI試験」。適応拡大に向けた奇跡が起きることと、患者提案型治験の軌跡になりたいとの意味を掛け合わせた、という。

　完全切除のStageII～IIIAの非小細胞肺がん（NSCLC）に対する術後補助療法としてのペメトレキセド＋シスプラチンの有効性について、ビノレルビン＋シスプラチンと比較した第III相無作為化非盲検試験の結果が示された。静岡がんセンター呼吸器内科の釼持 広知氏らによる報告で、ペメトレキセド＋シスプラチンの優越性は示されなかったが、補助化学療法として忍容性は良好であることが示されたという。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2020年5月14日号の掲載報告。　試験は、日本国内7つの臨床試験グループに属する50施設で行われた。被験者は、病理学的に完全切除が確認されたStageII～IIIA（TNM 7th editionに基づく）の非扁平上皮NSCLC患者で、ペメトレキセド（500mg/m2、day1）＋シスプラチン（75mg/m2、day1）またはビノレルビン（25mg/m2、day1およびday8）＋シスプラチン（80mg/m2、day1）のいずれかを投与する群に無作為に割り付けた。年齢、性別、病理学的ステージ、EGFR変異、試験地で層別化も行った。　割付治療は、3週間ごと4サイクルで計画。主要評価項目は、修正intent-to-treat集団（非適格患者を除外）において評価した無再発生存（RFS）であった。　主な結果は以下のとおり。・2012年3月～2016年8月に、804例が登録された（ペメトレキセド＋シスプラチン群402例、ビノレルビン＋シスプラチン群402例）。・適格患者は784例で、410例（52％）がStageIIIAで、192例（24％）がEGFR変異陽性であった。・追跡期間中央値45.2ヵ月時点で、RFS期間中央値はビノレルビン＋シスプラチン群37.3ヵ月に対し、ペメトレキセド＋シスプラチン群38.9ヵ月であった（ハザード比：0.98、95％信頼区間[CI]：0.81～1.20、片側検定のp＝0.474）。・ビノレルビン＋シスプラチン群のほうがペメトレキセド＋シスプラチン群よりも、Grade3/4毒性（11.6％ vs.0.3％）、および貧血（9.3％ vs.2.8％）について報告頻度が高かった。・治療に関連した死亡は、各群1例ずつ報告された。

　ノバルティス ファーマは、2020年 6月29日、MET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん（NSCLC）治療薬として、カプマチニブ（商品名：タブレクタ）に対する製造販売承認を取得したと発表。　MET遺伝子エクソン14スキッピング（METex14）変異陽性の切除不能な進行・再発のNSCLCの予後は不良で、生命を脅かす重篤な疾患である一方、治療選択肢が非常に限られており、MET遺伝子を標的とした治療法の開発が望まれていた。MET遺伝子変異を有する患者はNSCLC患者数の約3～4%と報告されており、METex14変異陽性の切除不能な進行・再発のNSCLC患者数は日本国内では約3,000名程度と推定される。　なお、METex14変異の検出には、カプマチニブのコンパニオン診断薬として中外製薬株式会社の「FoundationOne CDx がんゲノムプロファイル」が用いられる。　今回の承認は、MET遺伝子増幅又はMETex14変異を有する切除不能な進行・再発のNSCLC患者を対象に、カプマチニブ（400mgｘ2/日 連日投与）の単剤投与を検討する国際共同第II相試験（GEOETRY mono-1試験）の結果に基づいている。　カプマチニブは、米国では2019年9月に画期的治療薬指定、本年2月に優先審査品目指定、5月に承認を取得している。なお、本邦においてカプマチニブは2019年5月に「MET 遺伝子変異陽性のNSCLC」を予定される効能・効果として希少疾病用医薬品指定を受けている。

　デュルバルマブが局所進行非小細胞肺がん（NSCLC）の化学放射線同時療法（CCRT）後の地固め療法の標準治療として確立された。しかし、デュルバルマブ承認後の実臨床におけるCCRTの実態は明らかになっていない。この実臨床の状況を調べるため、Hanshin Oncology critical Problem Evaluate group（HOPE）では、プラチナ化学療法と放射線の同時療法（CCRT）を受けた局所進行NSCLC患者を対象にした後ろ向きコホート研究を実施。肺臓炎/放射線肺臓炎（以下、肺臓炎）の実態に関する結果を千葉大学の齋藤 合氏が米国臨床腫瘍学会（ASCO20 Virtual Scoentific Program）で発表した。　主な結果は以下のとおり。・対象は、2018年5月〜2019年5月に、HOPEの15施設でCCRTを開始したわが国各地の切除不能局所進行NSCLC患者で、解析対象は275例であった。・患者の年齢中央値は69.9歳、V20（20Gy以上照射される肺体積の全肺体積に対する割合）中央値は19.5％、線量中央値は60Gy、CCRT開始からの観察期間中央値8.4ヵ月であった。・275例中、肺臓炎の発症は全Gradeで81.8％（225例）、内訳はGrade 1が134例, Grade 2以上が91例, Grade 3以上が18例, Grade 5が4例であった。・CCRT開始から肺臓炎の発現までの期間（中央値）は14週、デュルバルマブ開始からの期間（四分位範囲）は7〜10週であった。・ 多変量ロジスティック回帰解析による症候性（≧Grade 2）肺臓炎の独立した危険因子はV20 25％以上であった（OR：2.74、95％信頼区間[CI]：1.35〜5.53、p＝0.0045）。・デュルバルマブの維持療法を受けた患者の割合は204例（全体の74.2%）であった。そのうち84％（171例）で肺臓炎が発現し、24.7%（51例）はデュルバルマブの中止とステロイド治療が行われた。・肺臓炎によりデュルバルマブを中止し、ステロイドが投与された51例中41％（21例）で同剤の再投与が行われた。再投与21例中72％（15例）は再燃なく同剤を継続できた。28％（6例）で肺臓炎が再燃したが、6例中3例はデュルバルマブを継続され、3例は中止となった。　発表者の千葉大学 齋藤 合氏との1問1答この研究実施の目的について教えていただけますか。　2018年、デュルバルマブが承認され、切除不能局所進行NSCLCにおけるCCRTの維持療法の標準治療となりました。デュルバルマブの承認後、治療成績向上に対する期待だけでなく、日本人に多いとされる肺臓炎に対する懸念もあり、CCRTにおける放射線治療の部分に関しても内科系の医師の関心が高まっています。しかし、合併症である肺臓炎の詳細など、実臨床で知りたい情報は、同剤による地固め療法の効果を検討した第III相PACIFIC試験で不明な点が多く存在します。デュルバルマブ登場以降の実臨床におけるCCRTの全体像を明らかにするためにこの研究を行いました。デュルバルマブの再投与についての分析も行われていますね。　局所進行NSCLCのCCRTでは、薬剤だけでなく放射線による肺臓炎の懸念もあります。薬剤性の肺障害は残念なことに致死的なケースも多く経験されます。ところが、前述のPACIFIC試験では、条件を満たせば肺臓炎発症患者へのデュルバルマブ再投与がプロトコルで認められていました。従来の臨床医の感覚としては、再投与はややためらいをおぼえるものでした。実臨床においてもある程度の割合で再投与が行われ、かつ、継続できていたことは、実地臨床で悩まれる先生方の参考にもなるのではないかと思います。ただし、本検討は介入研究でないことは強調したいと思います。この研究結果はどのように実臨床に活かせるのでしょうか。　今回の検討結果のポイントは、3点あると思います。　1つ目は、デュルバルマブ登場以降のわが国のCCRTにおいて、どのくらいの重症度の肺臓炎がどのくらいの頻度で起きているかを示したという点です。実際に本検討の観察期間中に約5分の4が肺臓炎を発症しましたが、過半数はGrade 1であったという結果でした。　2つ目は、CCRTにおいて放射線治療医との連携が重要であると確認できたことです。従来から、V20が高いことはCCRTにおける肺臓炎発現のリスク因子として報告されていましたが、今回の検討でも同様の結果が示されました。これにより放射線科医と連携してリスクを把握し、患者さんのインフォームドコンセントに活かすことの重要さを再確認できました。　3つ目は、前述のデュルバルマブの再投与の可能性についてです。従来わが国の肺がん診療において、肺障害出現後の再投与には抵抗を覚える先生も多かったかと思います。しかし、デュルバルマブ地固め療法による全生存期間の延長効果が示され、かつ治験の段階で再投与が許容されたことで、再投与が可能なのであれば検討したいと考えていた先生方もいたのではないかと思います。今回、再投与が行われた患者さんは比率として多いわけではありませんが、4割にデュルバルマブの再投与が行われたこと、さらに多くの患者さんで投与が継続できていたという結果は、あくまでも参考ですが、デュルバルマブの再投与という選択肢を検討するきっかけになるかもしれません。

第20回　すべての診療科に関わる！タバコ問題を自分事にするために知っておきたいこと（1）Key Points新型タバコ問題に行く前の段階で、いかに社会はタバコ産業によって歪められているかについて知っておくことがとても重要歴史上、タバコ会社による“安全なタバコ”の開発は一度も成功していないタバコ会社の歴史を知ることで新型タバコ問題がみえてくる残念ながらタバコ問題を客観的に捉え、自分事にできている人は少ないのが現状です。われわれが生まれる前から認識が歪められてしまっていて、そのこと自体に気付くことが難しいからかもしれません。それは医師も例外ではありません。新型タバコ問題に行く前の段階で、いかに社会はタバコ産業によって歪められているかについて知っておくことがとても重要です。新型タバコ問題についてきちんと理解するために、知っておかなければならないことは、人々とタバコとタバコ会社の歴史です。歴史上、タバコ会社による“安全なタバコ”の開発は一度も成功していません。しかし、タバコ会社は、新しいタバコ製品が従来からのタバコ製品よりもより安全ではないかと誤解させることには、何度も成功してきています。その最新の事例が加熱式タバコだと言えるでしょう。人々とタバコとタバコ会社の歴史を知ることで新型タバコ問題がみえてきます。今回は、タバコについてのよくある疑問と一緒に、歴史をみていこうと思います。よく聞かれるのが、「タバコを禁止してくれたら禁煙するのに、なぜ禁止してくれないのか？」というものです。そもそも、なぜ、いまだにタバコは合法であり続けているのでしょうか？ 今でもタバコが合法だからこそ、新しいタバコが市場に出てきたとも言えます。紙巻タバコは20世紀前半にかけての産業技術開発により大量生産が可能となり、まず高所得国を中心に普及しました。1900年以前において、タバコは広く普及しておらず、大衆文化ではありませんでした。タバコが国民・住民の文化であるというイメージは、近年にタバコ産業によって意図的に創出されたものです。普及前や普及直後には、タバコによる健康被害は当然分かっていませんでした＊1。タバコ産業による巧みなマーケティング戦略により、タバコは20世紀に急激に普及しました。＊1：ただし、タバコが普及した当初からタバコの健康被害を懸念する者もいた。そのはるか昔にも、タバコの健康被害は指摘されていた。たとえば、1712年に貝原益軒が著した「養生訓」には「煙草は性毒あり」「煙をふくみて眩ひ倒るゝ事あり」「病をなす事あり」「習へばくせになり、むさぼりて後には止めがたし」などと書かれている。タバコの害を懸念していた状況というのは、現在の新型タバコをめぐる状況と同じだとも言えそうだ。その後、タバコの害に関する研究が進み、1950年前後になってようやく喫煙による健康被害が報告されはじめました。この時になってはじめてタバコには害があると公に分かったわけですが、すでにタバコは広く普及してしまっていました。タバコ利権はすでに巨大なものとなっていたのです。その利権があまりに大きかったがゆえにタバコを擁護する勢力が強大で、すぐにタバコを禁止することができなかったと言えるでしょう。タバコには明らかに害があるとされたにも関わらず、です。今でもタバコが合法であり続けているのには、さらなる理由があります。タバコの害が明らかになったその時、世界のタバコ会社の幹部による会議が開かれました。そこで、タバコ会社は、「できるだけ人々がタバコの害に気付かず、吸い続けてくれるようにマーケティング戦略を駆使して、人々をだましていこう」との方針を決めたのです。タバコの害が報告されて以降も、世の中には、タバコの害を認識していない人がまだ多くいました。タバコの害を認識していない医師をつかまえてきて、タバコは良いものだ！ と訴える広告に使ったのです（図）。画像を拡大するタバコ会社がお金を出して、「ストレスが体に悪い」＊2、「タバコはストレスを減らす」というストーリーが作られてきたということが、タバコ会社の内部文書等の分析から明らかにされています。タバコはまったくストレスを減らさず、むしろ、ニコチン欠乏によるストレスを増やすと分かっています。ストレスが悪い、というストーリーは、タバコ以外にも悪いものを作りたかったタバコ産業の意図に完全に沿ったものとして作られました。その結果として、ストレスといえば悪いもの、とのイメージができてしまっていますが、これは誤ったイメージです＊3。＊2：実は、この「ストレスが体に悪い」というストーリーは、動物実験の結果から導かれたものだ。その動物実験では、ストレスとして、お腹に針を刺すと健康が害される、というような実験がされていた。お腹に針を刺すというのはストレスというよりは傷害事件になるレベルの出来事である。それであれば、健康を害してもなんらおかしくはない。そんな実験結果をもとにして、「ストレスは悪い！」というイメージだけが作られてしまったのである。＊3：精神科医の中沢正夫氏は「ストレスは悪玉なのではない…ストレスを１つ１つ乗り越えることが、『人間』の発達なのである。ストレスは元来、避けるべき対象ではなく、乗り越えるべき対象なのである。一切のストレスを回避すれば、それは楽であろうが、その人は成長もまたあきらめることになるのである」と書いている。出典：中沢正夫著、ストレス善玉論、情報センター出版局、1987年ストレスはまったくないよりも適度にあった方がよい、過度でない適度なストレスはむしろやる気につながる、といった認識に対して反対される方は少ないのではないでしょうか。タバコ産業が意図的にストレスは悪いという極端なイメージを植え付けてきたために、われわれの認識は大きく歪められてしまっているのです。さて、タバコ問題の歴史に話をもどします。1964年、タバコ問題にとって非常に重要な報告がなされました。米国公衆衛生総監による最初のタバコの有害性に関する報告書が公開されたのです。1950 年代に喫煙と肺がんとの関連を示す研究が相次いで発表されたことを背景にして、喫煙と健康に関する包括的評価が実施され、男性において喫煙と肺がん、喫煙と喉頭がんとの間に因果関係がある＊4と結論付けました。この報告の影響もあり、欧米の高所得国では喫煙率が減少傾向となり、日本でも1960年代をピークに喫煙率は減少に転じました。＊4：「因果関係がある」とは単に関連しているということではなく、時間的前後関係として先に「喫煙」したことによって後に「肺がん」に罹患したり、肺がんを原因として死亡したりすることが増えるということを指す。1990年代、米国では各地でタバコ病に関する集団訴訟が起こり、タバコ会社が販売するタバコのために人々が病気になり、社会的損失が大きいとして、タバコ会社は追い詰められました。その結果、1998年にMaster Settlement Agreement というタバコ病訴訟の和解があり、米国のタバコ会社はその後25年間をかけて42 兆円にのぼる賠償金（和解金）を米国政府に支払うこととなったのです。その賠償金を使い、米国では多額の費用を要するテレビCM 等の脱タバコ・メディアキャンペーンが積極的に展開されてきています。こういった影響もあり、米国をはじめとした先進国では喫煙率は減少してきました。しかし、タバコ会社が世界中にマーケットを広げていったため、中低所得国にもタバコが普及しました。東南アジアなどの国では以前はほとんどタバコを吸う人はいなかったにもかかわらず、近年急激にタバコが普及してしまっています。タバコ産業は世界のタバコマーケットを維持するために莫大な予算をマーテティング活動に投じているのです。そして、地球人口の増加や中国などの経済新興国におけるタバコ消費量の増大も影響し、実は世界のタバコ消費量は増え続けています1）。1964年にタバコの害が明確に証明されてから50年以上がたっていますが、世界のタバコ消費量はその当時に比べて減るどころか、増えています。タバコ問題は決して過去の問題ではないのです。タバコ会社は、中低所得国では昔の日本や欧米で使われたような古典的なマーケティング戦略を駆使してタバコを売り込んでいます。一方で、日本や欧米のように喫煙率が低下傾向にある先進国におけるタバコ会社の戦略は基本的に一貫しています。「喫煙率が低下していくとしても、少しでも低下するスピードを遅くする。そのために、あらゆる手段を駆使して、タバコ対策を阻害し、少しでも多くの人にタバコを始めてもらい、吸い続けてもらうように仕向ける」という戦略です。2010年に神奈川県で受動喫煙防止条例が制定されました。日本で初めての受動喫煙防止条例です。この時、タバコ会社からの妨害工作がすさまじく、神奈川県は住民世論調査をまるまるやり直す事態となりました。はじめの調査では、タバコ会社による組織的動員によって不自然な反対票の急増が確認されたのでした。調査をやり直した結果、8割近くの県民が条例に賛成していると分かり、この世論が条例成立の後ろ盾となりました。もし、不自然な票の動きに気付いていなければ、日本で最初の受動喫煙防止条例は成立していなかったかもしれません。この辺りの事情はその当時の神奈川県知事であった松沢成文氏の著書『JT、財務省、たばこ利権』2）に詳しく書かれています。第21回は、「すべての診療科に関わる！タバコ問題を自分事にするために知っておきたいこと（2）（最終回）」です。1）Eriksen M, et al. The Tobacco Atlas, Fifth Edition: Revised, Expanded, and Updated. Atlanta, USA: American Cancer Society,2015.2）松沢成文 著. JT、財務省、たばこ利権 ~日本最後の巨大利権の闇~. ワニブックス;2013.

レポーター紹介2020年のASCO、とくに肺がん領域は、比較的おとなしいエビデンスの報告が主体であった昨年に比べ、新たな知見が数多く報告された。その中でも、JCOG1205/1206試験の釼持先生、NEJ026試験の前門戸先生、NivoCUP試験の谷崎先生など、日本人演者のOral presentationが数多く報告されたことは特筆に値する。肺がん全体では、ADAURA試験などの初めての報告、さらには、CheckMate 9LA、CTONG1104試験、CASPIAN試験、CheckMate227試験、KEYNOTE-189試験など重要な試験のフォローアップの報告に注目が集まった。今回はその中から、とくに注目すべき演題について概観したい。JCOG1205/1206試験JCOG肺がん外科グループ、肺がん内科グループのインターグループ試験として実施された、完全切除後の、肺の高悪性度神経内分泌腫瘍（HGNEC）を対象として、標準治療としてのシスプラチン＋エトポシド、試験治療としてのシスプラチン＋イリノテカンを比較する第III相試験の結果を、研究事務局の釼持先生が報告された。本試験では、完全切除後の肺HGNEC、病理病期StageI～IIIA、221例が1：1にランダム化され、無再発生存割合を主要評価項目として実施された。HGNECは小細胞肺がん、大細胞神経内分泌がんなどを含み、完全切除例は非常にまれである。当初全生存期間が主要評価項目とされていたが、想定よりも予後が良好であったことから無再発生存期間に変更されている。本試験は、残念ながら中間解析で主要評価項目である無再発生存期間での有効性を示すことができる可能性が低いことが判明し、無効中止とされ、現在は全生存期間のフォローアップを行っている。今回報告された無再発生存に関するデータでは、両群のハザード比が1.076、95％信頼区間0.666～1.738、3年の無再発生存割合が標準治療群で65.4％、試験治療群で69.0％という結果であり、無再発生存期間中央値は両群とも到達していない。全生存期間についても、結果が報告されているものの、両群で明らかな違いは認められなかった。有害事象に関しては、すでに知られているシスプラチン＋エトポシド、シスプラチン＋イリノテカンの毒性プロファイルが再現されていた。肺がんの中でも希少フラクションに該当する完全切除後のHGNECに対して、第III相試験が実施されたことは世界で初めての快挙であり、これまで観察研究や単群試験の結果に基づいて実施されてきたHGNECの術後療法に、明確なエビデンスが確立された重要な試験である。全生存期間についてのフォローアップは継続中であり、そちらの結果も注目されている。CASPIAN試験進展型小細胞肺がんを対象に、プラチナ＋エトポシドを標準治療とし、デュルバルマブの追加、デュルバルマブ＋tremelimumabの追加をそれぞれ評価する第III相試験がCASPIAN試験である。主要評価項目は全生存期間、副次評価項目に無増悪生存期間、奏効割合などが設定されている。すでにデュルバルマブの追加が、有意に生存を延長するという結果が報告されており、IMpower133試験の結果で承認されたアテゾリズマブに続き、近い将来デュルバルマブが進展型小細胞肺がんの初回治療において使用可能となる見込みである。今回の発表では、本試験のうち、デュルバルマブ＋tremelimumabを使用する群に関する結果が示されている。主要評価項目の全生存期間において、ハザード比0.82、95％信頼区間0.66～1.00であり、これは事前に設定された有意水準をわずかに下回っており、デュルバルマブ＋tremelimumabについては主要評価項目を達成できなかった。また、アップデートされたデュルバルマブを単独で追加する群も含めた3本の生存曲線の解析結果も示されており、免疫チェックポイント阻害剤の追加により全生存期間の利益が得られることは明確であったが、デュルバルマブに加えてtremelimumabまで追加することの意義は生存曲線から見ても明らかではなかった。今後、進展型小細胞肺がんの1次治療においても、複数の免疫チェックポイント阻害剤、具体的にはアテゾリズマブ、デュルバルマブの使い分けについての議論を行う必要がある。KEYNOTE-604試験進展型小細胞肺がんを対象として、標準治療としてのプラチナ＋エトポシド療法に対して、ペムブロリズマブを追加することの意義を検証するために実施された第III相試験である。主要評価項目としては、無増悪生存期間、全生存期間がCo-primaryとして設定されており、無増悪生存期間にはα0.0048、全生存期間にはα0.0128がそれぞれ割り振られている。無増悪生存期間については、ハザード比0.75、95％信頼区間0.61～0.91であり、p値は0.0023と当初予定された有意水準を達成している。一方、全生存期間については、ハザード比が0.80、95％信頼区間0.64～0.98であり、p値は0.0164と一見すると有意であるように見えるものの、事前に設定された有意水準には到達しておらず、全生存期間については有効性を統計学的には示すことができなかった。この結果をどのように判断し、各国の規制当局がペムブロリズマブを承認するか否かは今後の情報を待ちたい。一方、無増悪生存、全生存の生存曲線を確認すると、いずれもIMpower133、CASPIANで示されたものと類似した形態を示しており、小細胞肺がんと非小細胞肺がんにおける免疫チェックポイント阻害剤の挙動の違いが明瞭に示される結果であり、興味深い。CTONG1104試験EGFR遺伝子変異陽性、完全切除後のN1-2非小細胞肺がん患者を対象に、ゲフィチニブを試験治療（24ヵ月）、シスプラチン＋ビノレルビンを標準治療（4サイクル）として実施する第III相試験が、CTONG1104試験である。ADJUVANT試験とも呼ばれ、222例が登録されている。無病生存期間を主要評価項目とした本試験の結果は、すでに報告されている。今回アップデートされた無病生存期間の報告では、5年の無病生存割合が、ゲフィチニブ群で22.6％、シスプラチン＋ビノレルビン群で23.2％であった。生存曲線を見ると、当初ゲフィチニブ群の無病生存が明らかに良い傾向であったが、最終的に生存曲線は重なり、ハザード比は0.56、95％信頼区間0.40～0.79という結果であった。今回報告された全生存期間については、生存曲線は当初ゲフィチニブ群がやや上回る傾向があったものの全体ではほぼ一致しており、ハザード比は0.92、95％信頼区間0.62～1.36という結果であった。5年生存割合は、ゲフィチニブ群で53.2％、シスプラチン＋ビノレルビン群で51.2％であり、全生存期間においてゲフィチニブを術後療法として使用することの明確な意義は示されなかった。その背景として、シスプラチン＋ビノレルビン群で再発した患者のうち、51.5％がゲフィチニブなどEGFR-TKIの治療を受けていることが指摘されている。ADAURA試験の結果が初めて報告される中、本試験の意義は大きい。とくに、無病生存期間でハザード比では明らかにゲフィチニブの有効性が示されながらも、5年無病生存割合ではシスプラチン＋ビノレルビン群に追いつかれており、さらに、全生存期間でも両群に差がなかったことは注目すべき点である。これは、ゲフィチニブは無病生存期間を延長することにつながっているが、術後患者における根治率の向上には貢献していないあるいは、貢献していたとしても本試験の規模では検出できない程度のインパクトであることが示している。IV期非小細胞肺がんにおいてゲフィチニブに無増悪生存期間、全生存期間ともに勝利したオシメルチニブにより、異なる結果が得られるのか、ADAURA試験の結果とフォローアップデータに注目が集まる。ADAURA試験EGFR遺伝子変異陽性、完全切除後のStageIB、II、IIIA非小細胞肺がんを対象として、オシメルチニブを試験治療（36ヵ月）、プラセボと比較した第III相試験がADAURA試験である。プラチナ併用療法による標準的な術後療法を受けていない患者の登録も許容されており、両群とも約半数が術後療法を受けている。682例の患者が1：1で両群に割り付けられた、EGFR-TKIを用いた試験としては大規模な試験である。主要評価項目はII期、IIIA期の患者における無病生存割合、副次評価項目として全患者集団での無病生存期間、全生存期間などが設定されている。久しぶりにASCOのPlenaryで発表された本試験の無病生存期間は、ハザード比0.17、95％信頼区間0.12～0.23という驚異的な結果であり、36ヵ月時点でのオシメルチニブ群の無病生存割合が80％、プラセボ群の無病生存割合が28％という明らかな違いが示されている。IB期も含む全集団においても、オシメルチニブの無病生存割合は79％と変化しなかったが、プラセボ群では41％とIB期が入った分良好な結果が示されている。サブセット解析においても一様にハザード比の点推定値はオシメルチニブの有効性を示しており、IB期212例の結果もハザード比0.50、95％信頼区間0.25～0.96と、1をまたいでいないことは注目に値する。この点はステージ別の無病生存曲線でも詳細に示されており、最も大きな恩恵を得るのはIIIA期など、より進行した集団であった。幸いなことに、オシメルチニブ群において治療関連死が報告されていないことも重要である。全生存期間については、示された生存曲線は24ヵ月前後の部分でオシメルチニブ群がやや良好な傾向を示しており、ハザード比は0.40、95％信頼区間0.18～0.90と報告されているが、現時点でのイベントは全体で5％程度までしか到達しておらず、今後大きく変動しうる。本結果については、発表当初からASCOのVirtual meetingのコメント欄、さらにはSNSで多数の議論を呼んでおり、オシメルチニブを標準治療としてEGFR遺伝子変異陽性、完全切除後の集団における術後アジュバントに使用するべきという意見と、全生存期間の結果を待つべきとする意見がともに提示されている。前述のCTONG1104試験が222例の試験で、無病生存の生存曲線が最終的には重なり、全生存期間でも明らかな違いを示すことができなかったのに対し、ADAURA試験は700例弱の十分な検出力を持った試験である。この試験規模の違いにより、CTONG1104試験では示されなかった全生存期間でのベネフィットが、ADAURAで示されるのか、肺がんの専門家が固唾をのんで見守っている。NEJ026試験EGFR遺伝子変異陽性、根治放射線治療不能のIIIB期、IV期非小細胞肺がんを対象として、エルロチニブを標準治療に、エルロチニブ＋ベバシズマブを評価した第III相試験がNEJ026試験である。同じレジメンを第II相試験で評価したJO25567試験は、無増悪生存期間で良好な結果を示したものの、当初予定されていなかった全生存期間の評価では、一部再同意の取得ができなかった患者のフォローアップができなかったなどの理由から、全生存に関しては満足できる評価が行われておらず、当初から全生存期間の評価を予定していたNEJ026試験の結果に注目が集まっていた。今回報告された全生存期間において、ハザード比は1.007、95％信頼区間0.681～1.490であり、生存曲線もほぼ重なっており、ベバシズマブを追加する明確な意義は示されなかった。サブグループ解析では、とくに無増悪生存期間の報告の際から注目されていた、EGFR遺伝子変異のタイプ別、具体的にはL858RとExon19delにおける効果の違いがOSで示されるのかが注目されたが、結果的にはいずれの変異でも全生存期間に明らかな違いは認められなかった。昨年初めて報告されたRELAY試験において、もう一つの血管新生阻害剤であるラムシルマブとエルロチニブの併用療法について、さらに大きなサンプルサイズでの検証が進められており、こちらの結果が今後の血管新生阻害剤とEGFR-TKI併用の評価を分ける重要な試験となる。さらに、血管新生阻害剤とオシメルチニブの併用療法についても、Phase III含めいくつもの試験が開始されており、TKIの違いにより異なる結果が得られうるのか、注目されている。CheckMate 9LA試験IV期あるいは再発のEGFR陰性、ALK陰性の非小細胞肺がんを対象として、初回治療におけるプラチナ併用療法とニボルマブ＋イピリムマブの有効性を、標準治療としてのプラチナ併用療法と比較する第III相試験がCheckMate 9LA試験である。主要評価項目は全生存期間とされており、副次評価項目に無増悪生存期間などが設定されており、719例が登録され、全生存期間について最短でも12.7ヵ月のフォローアップがされた時点での結果が報告されている。ニボルマブ＋イピリムマブのみでも化学療法に勝る結果がCheckMate227試験で報告されている中、プラチナ併用療法を2サイクル追加することにより、治療開始直後の生存曲線の落ち込み、すなわち、早期にPDとなり免疫チェックポイント阻害剤の恩恵を受けられない可能性がある患者集団を意識したレジメンとなっている。全生存期間における目標ハザード比0.75を、α0.05（両側）、検出力81％で検定し、全生存期間が統計学的に有意と示された場合はヒエラルキカルに無増悪生存期間、奏効割合の検定に進むという、ほかのニボルマブ＋イピリムマブ関連の試験に比べるとシンプルな試験設定が採用されている。アップデートされた全生存期間では、生存曲線もきれいに分かれ、打ち切りを多数認めるものの、いわゆるTail plateauのような雰囲気が示されている。ハザード比は0.66、95％信頼区間0.55～0.80であり、12ヵ月時点での生存割合が試験治療群で63％、標準治療群で47％と全生存期間での試験治療の意義が確認された。この結果は、組織型、PD-L1の発現割合別のそれぞれのサブセットでもほぼ再現されており、とくにPD-L1陰性の集団においても、全生存期間での明確なベネフィットが示されている。ニボルマブ＋イピリムマブということで、有害事象にも注目が集まり、やはり免疫関連有害事象の頻度は多いものの、ほかの免疫チェックポイント阻害剤と比較して根本的に異なる結果ではなかった。ただ、今回の報告では比較的有害事象に関する内容はシンプルであり、今後の追加報告に期待したい。また、別途報告されたCheckMate227試験の3年フォローアップ結果とも併せて、とくにPD-L1のサブセットによらない有効性という点でニボルマブ＋イピリムマブの特性が示されている。今後本試験レジメン、ニボルマブ＋イピリムマブが初回治療の選択肢として加わった場合の使い分けについて、今後さらに議論が続くものと思われる。KEYNOTE-189ポスター発表ではあるものの、KEYNOTE-189試験の“Final analysis”が報告されている。PD-L1発現レベルによらず、進行期、非扁平上皮非小細胞肺がんを対象として、プラチナ＋ペメトレキセドに対して、ペムブロリズマブの上乗せを検証した第III相試験である。すでに試験内容については各所で報告されている。今回のアップデートでは、全生存期間についてフォローアップ期間が延長された結果が示されている。とくに注目されたのは、いわゆるTail plateauと呼ばれる、ペムブロリズマブにより長期の効果が得られる患者集団が存在することによる効果が、プラチナ＋ペメトレキセドの上乗せによりさらに強化されるのか、それともペムブロリズマブ単剤と大きく異ならないのかという点であった。今回の発表において、PD-L1 50％以上の集団においては、生存曲線の後半が平坦になる雰囲気が出現しているものの、そのほかのサブセットではその気配はまだ認められていない。さらに、PD-L1 50％以上のサブセットにおいて、フォローアップ後半戦の生存割合、すなわちtailの高さに着目すると、ペムブロリズマブ単剤のKEYNOTE-024試験（全体集団）とはほぼ同等であり、KEYNOTE-042試験（PD-L1 50％以上のサブセット）よりは良い結果が得られている。試験に参加した患者集団が異なるため、試験間の比較は意味を持たないとはわかりつつも、KEYNOTE-189試験の長期フォローの結果は、とくにPD-L1高発現の患者において、免疫チェックポイント阻害剤にプラチナ併用療法を加える意義があるか否かについての議論で、注目され続けるものと考えられる。NivoCUP試験肺がんの話題から少し離れるものの、NivoCUP試験については本稿でも触れておきたい。本試験は、原発不明がんの患者を対象としたPhase II、医師主導治験であり、研究事務局の近畿大学の谷崎 潤子先生が報告されている。原発不明がんの精査のために、十分な組織診断、画像診断に加え、各診療科の診察を受けることが規定され、その結果をもって原発不明がんと診断された55例の患者が登録されている。無治療でも登録可能ではあるが、統計学的設定は既治療例を対象に組まれており、主要評価項目である奏効割合の期待値が20％、閾値が5％、α0.025（片側）、検出力80％で、38例の登録を目指し、実際は45例が登録された。この既治療45例での奏効割合は22.2％、95％信頼区間は11.2～37.1、CR 4.4％、PR 17.8％、SD 31.1％という結果であり、主要評価項目を達成している。同集団における無増悪生存期間は4.0ヵ月、全生存期間は15.9ヵ月であった。原発不明がんという治療選択肢が限定され、治療開発の対象となりにくい集団において、免疫チェックポイント阻害剤の有効性を示した試験の価値は高く、本試験の結果に基づき国内でニボルマブが原発不明がんにおいて保険診療で使用可能となることが期待される。企業の治療開発の対象となりにくい希少フラクションを対象として、患者に近い研究者が医師主導治験を実施し、Unmet needsを解消しようとする非常に良い事例である。さいごに残念ながら完全にVirtual開催となったASCOであるが、報告された知見には肺がんの日常診療を刷新させうる内容が含まれていた。Virtual meetingのシステムもおおむね安定しており、情報を得るという意味ではこの開催方法も一定の評価を受けるものと思われるが、発表者、また多数のエキスパートが一堂に会する中で、目の前で報告される新たなエビデンスについて議論する場として、Virtualな会議室はまだまだ不十分な点が多いと感じたことも確かであった。昨今の状況が一刻も早く解決され、会場に集えない方がVirtualで、また、会場に集える場合は現地で、同じように最新のエビデンスを体感できる時代が来ることを祈念している。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の世界的流行期における、肺がん等胸部がん患者の転帰について、初となる国際的コホート研究の結果が公表された。COVID-19に罹患した胸部がん患者は死亡率が高く、集中治療室（ICU）に入室できた患者が少なかったことが明らかになったという。イタリア・Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei TumoriのMarina Chiara Garassino氏らが、胸部がん患者における重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染の影響を調査する目的で行ったコホート研究「Thoracic Cancers International COVID-19 Collaboration（TERAVOLT）レジストリ」から、200例の予備解析結果を報告した。これまでの報告で、COVID-19が確認されたがん患者は死亡率が高いことが示唆されている。胸部がん患者は、がん治療に加え、高齢、喫煙習慣および心臓や肺の併存疾患を考慮すると、COVID-19への感受性が高いと考えられていた。結果を踏まえて著者は、「ICUでの治療が死亡率を低下させることができるかはわからないが、がん治療の選択肢を改善し集中治療を行うことについて、がん特異的死亡および患者の選好に基づく集学的状況において議論する必要がある」と述べている。Lancet Oncology誌オンライン版2020年6月12日号掲載の報告。　TERAVOLTレジストリは、横断的および縦断的な多施設共同観察研究で、COVID-19と診断されたあらゆる胸部がん（非小細胞肺がん［NSCLC］、小細胞肺がん、中皮腫、胸腺上皮性腫瘍、およびその他の肺神経内分泌腫瘍）の患者（年齢、性別、組織型、ステージは問わず）が登録された。試験適格条件は、RT-PCR検査で確認された患者、COVID-19の臨床症状を有しかつCOVID-19が確認された人と接触した可能性のある患者、または、臨床症状があり肺画像がCOVID-19肺炎と一致する患者と定義された。　2020年1月1日以降の連続症例について臨床データを医療記録から収集し、人口統計学的または臨床所見と転帰との関連性について、単変量および多変量ロジスティック回帰分析（性別、年齢、喫煙状況、高血圧症、慢性閉塞性肺疾患）を用いて、オッズ比（OR）およびその95％信頼区間（CI）を算出して評価した。なお、データ収集は今後WHOによるパンデミック終息宣言まで継続される予定となっている。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は、2020年3月26日～4月12日に、8ヵ国から登録された最初の200例であった。・200例の年齢中央値は68.0歳（範囲：61.8～75.0）、ECOG PS 0～1が72％（142/196例）、現在または過去に喫煙81％（159/196例）、NSCLC 76％（151/200例）であった。・COVID-19診断時に、がん治療中であった患者は74％（147/199例）で、1次治療中は57％（112/197例）であった。・200例中、入院は152例（76％）、死亡（院内または在宅）は66例（33％）であった。・ICU入室の基準を満たした134例中、入室できたのは13例（10％）で、残りの121例は入院したがICUに入室できなかった。 ・単変量解析の結果、65歳以上（OR：1.88、95％CI：1.00～3.62）、喫煙歴（OR：4.24、95％CI：1.70～12.95）、化学療法単独（OR：2.54、95％CI：1.09～6.11）、併存疾患の存在（OR：2.65、95％CI：1.09～7.46）が死亡リスクの増加と関連していた。・しかし、多変量解析で死亡リスクの増加との関連が認められたのは、喫煙歴（OR：3.18、95％CI：1.11～9.06）のみであった。

　2020年3～5月、月を追うごとに病院の医業収入が大きく落ち込み、健診・検診の実施件数は半減から9割減となった実態が明らかになった。6月24日の日本医師会定例記者会見において、松本 吉郎常任理事が全国の医師会病院および健診・検査センターの医業経営実態調査結果を発表した。　調査は73の医師会病院、164の健診・検査センターが対象。回答率はそれぞれ71.2％（52病院）、51.2％（84施設）だった。回答病院のうち、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者「あり」は25.0％（13病院）、COVID-19患者のための病床「あり」は50.0%（26病院）。COVID-19入院患者「あり」の病院における月平均入院患者数は7.6人だった（最大は4月に76人の入院患者［東京都］）。　2020年3～5月の状況について、病院に対しては稼働病床数や総点数、初診料や再診料の算定回数のほか損益計算書、センターに対しては健診・検査の実施状況と損益計算書の調査が実施された。5月は前年比で初診47.2％、再診31.8％減。電話等再診の算定は増　全体で、初診料と再診料の算定回数の対前年比はともに3月、4月、5月と月を追ってマイナス幅が増加していた。初診料は3月が22.3％減、4月が38.2％減、5月が47.2％減。再診料または外来診療料は3月が14.4％減、4月が26.2％減、5月が31.8％減となっていた。　COVID-19入院患者「あり」の病院のすべてで、5月の初診料算定回数の対前年比がマイナスであった。また、地域医療支援病院（32病院）は、紹介が大幅に減少したとみられ、同じくすべての病院で対前年比がマイナスとなっていた。　一方、2019年にはほとんど算定のなかった電話等再診は4月以降急増し、4～5月には再診料または外来診療料の2％前後が電話等再診になっている。COVID-19対応病院でより顕著、医業利益が大幅に悪化　医業収入・利益については、調査締め切りの時点で5月分が未確定の病院があったため、3～4月分の回答があった病院と、3～5月分の回答があった病院に分けて、集計・分析が行われている。3～4月の集計では、医業収入は対前年比で、3月が1.5％減、4月が11.8％減となり、前年の黒字から一転。医業利益率は保険外の健診・人間ドック等収入の減少も影響して9.0％減、11.8％減となった。4月の許可病床１床当たりの営業利益は前年比で16万2,000円悪化している。3～5月の集計では、5月の医業収入が対前年比で13.8％減と落ち込みが最も大きい。　また、COVID-19入院患者「あり」の病院（3～4月）では、4月の医業収入対前年比が大幅なマイナス（3月が0.3％減、4月が14.7％減）、医業利益率が大幅な赤字となっていた（3月が13.9％減、4月が23.2％減）。4月の許可病床１床当たりの営業利益は前年比で31万1,000円悪化している。　松本氏は、「総じて前年から一転して大幅な悪化傾向が続いており、事業運営に悪影響を及ぼしている」として、国にその支援を求めていくとした。5月には75歳健診や乳がん検診の受診が前年比9割以上減少 　医師会健診・検査センターへの調査結果は、本稿では健診・検診の実施状況について紹介する。3月時点ですでに前年に比べて2割以上減少した健診・検診は、特定健診（36.3％減）、75歳以上健診（29.8％減）、ウイルス肝炎検診（27.3％減）、肺がん検診（20.5％減）であった。5月にはすべての健診・検診の実施件数が前年と比べて半減や8割減、更には9割減となっている。5月の対前年比で減少が最も大きかったのは75歳以上健診（93.9％減）で、乳がん検診（90.1％減）、肺がん検診（85.8％減）などが続いた。　同調査の詳細は、日本医師会ホームページに掲載されている。

　米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのVivek Subbiah氏は、RET融合遺伝子陽性のNSCLCに対するRET阻害薬selpercatinib（LOXO-292）の第I/II相試験LIBRETTO-001の脳転移例に関するサブ解析結果を米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）で発表。同薬が脳転移に対する著明な抗腫瘍効果を示すと報告した。　非小細胞肺がん患者の約2％に認められるRET融合遺伝子陽性症例では脳転移の頻度が高いことが報告されている。selpercatinibは前臨床試験でこうした転移に対する抗腫瘍効果が報告されている。・対象：LIBRETTO-001に登録した脳転移を有する患者79例・評価項目：［主要評価項目］脳転移に対する奏効率（ORR） ［副次評価項目］脳転移に対する奏効持続期間（DoR）　主な結果は以下の通り。・独立評価委員会の評価で、解析に十分な追跡期間（初回投与から6ヵ月以上）がある14例が最終対象となった。・対象患者全例が前治療を経験し、うち5例は脳への放射線照射が行われており、照射はselpercatinib投与2ヵ月前までに終了していた。・ORR は93% （95%信頼区間[CI]：66.1～99.8）で、完全奏効（CR）は14%、部分奏効（PR）は79%であった。・DoRは10.1 ヵ月（95%CI：6.7～評価不能)。・奏効例13例中、脳転移の病勢進行は5例に認められ、死亡は1例であった。　Subbiah氏は、「selpercatinibは脳転移に対する抗腫瘍効果は永続性があり、かつ独立的に確認されており、化学療法による前治療がある患者でも認められる」と評した。

　病理病期II～IIIAで、完全切除を受けたEGFR変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する術後療法としての、標準的なプラチナ併用化学療法とゲフィチニブの比較試験の全生存期間（OS）に関する報告が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）で中国・Guangdong Lung Cancer InstituteのYi-Long Wu氏より発表された。　本試験は中国国内で実施された多施設共同オープンラベルの第III相無作為化比較試験であり、無病生存期間（主要評価項目）の有意な改善に関する報告は2017年のASCOで既になされている。今回の発表はOSの最終解析報告である。・対象：病理病期II～IIIA（N1-N2）で完全切除を受けたEGFR変異陽性のNSCLC症例・試験群：ゲフィチニブ250mg/日 2年間（Gef群）・対照群：ビノレルビン25mg/m2（day1、day8）＋シスプラチン75/m2（day1）3週ごと4サイクル（VP群）・評価項目：［主要評価項目］無病生存期間（DFS）［副次評価項目］ OS、5年OS率、3年および5年DFS率、安全性、QOLなど　主な結果は以下のとおり。・2011年9月〜2014年4月にGef群111例、VP群111例の計222例が登録された（ITT集団）。そのうちGef群106例、VP群87例が薬剤投与を受けた（per protocol［PP］集団）。・データカットオフ時（2020年4月）の追跡期間中央値は80.0ヵ月であった。・ITT集団、PP集団共に両群間に患者背景の偏りはなかった。・ITT集団におけるOS中央値は、Gef群75.5ヵ月、VP群62.8ヵ月で、ハザード比（HR）は0.92（95％CI：0.62～1.36）、p＝0.674であった。5年時OS率はGef群53.2％、VP群51.2％であった。PP集団におけるOS中央値、5年時OS率も、ほぼ同様の数値であった。・年齢、性別、リンパ節転移状況などのサブグループ解析においても、両群間に有意な差はなかった。・ITT集団における3年時DFSはGef群39.6％、VP群32.5％、5年時DFSはGef群22.6％、VP群23.2％であった。また、PP集団における3年時DFSおよび5年時DFS率もほぼ同様であった。・ゲフィチニブの服用期間別にOSをみた事後解析では、18ヵ月以上のゲフィチニブの内服がある集団では、そのOS中央値は未到達、18ヵ月未満のゲフィチニブの内服集団では、OS中央値は35.7ヵ月でHR0.38（95％CI：0.22～0.66）、p

　MET-TKI capmatinibは、METexon14スキッピングを有する非小細胞肺がん（NSCLC）への有効性が示されており、FDAでも認可されている。米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）では、MET増幅NSCLCについての、第II相GEOMETRY Mono-1試験の結果が発表された。・対象：［コホート1a］Stage IIIB/IVの既治療の高度（遺伝子コピー数、GCN10以上）MET増幅NSCLC［コホート5a］治療の高度MET増幅（同上）NSCLC・介入：capmatinib 400mg×2/日・評価項目：「主要評価項目］盲検独立審査委員会（BIRC）評価の全奏効率（ORR）［副次評価項目］BIRC評価の奏効期間（DoR）、BIRCおよび治験担当医評価の病勢制御率（DCR）、治験担当医評価のORR、治験担当医評価のDoR、BIRCおよび治験担当医評価の無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、BIRCおよび治験担当医評価の奏効までの期間、安全性、薬物動態　主な結果は以下のとおり。・2020年1月6日の時点で、84例が有効性について評価可能であった（コホート1 69例、コホート5a 15例）。・年齢中央値は、コホート5aでは70歳、コホート1は61歳であった。・両コホートの患者の約40％〜50％に3つ以上の転移部位があった。［コホート1a］既治療コホート・BIRC評価のORRは29％、治験担当医評価のORRは27.5％であった。・BIRC評価のDCR71％、治験担当医評価のDCRは60.9％であった。・BIRC評価のDoRは8.31ヵ月、治験担当医評価のDoRは6.80ヵ月であった。・BIRC評価のPFSは4.07ヵ月、治験担当医評価のPFSは4.14ヵ月であった。・OS中央値は10.61ヵ月であった。［コホート5a］未治療コホート・BIRCのORR、治験担当医評価のDCRともに40％であった。・BIRC評価のDCR66.7％、治験担当医評価のDCRは73.3％であった。・OS中央値は9.6ヵ月であった。・BIRC評価のDoRは7.54ヵ月、治験担当医評価のDoRは9.66ヵ月であった・BIRC評価のPFS4.17ヵ月、治験担当医評価のPFSは2.76ヵ月であった。・OS中央値は9.56ヵ月であった。・全Gradeの治療関連有害事象は85.7％、Grade3/4は37.6％。頻度の高い毒性は末梢性浮腫、悪心、嘔吐などであった。

レポーター紹介今年のASCOは史上初めてオンラインのみでの開催となった。もちろん大規模な移動や集会は、新型コロナウイルスの感染伝播のリスクとなるためであるが、この傾向は今後も続くと思われる。すでに9月にマドリードで開催予定であったESMO2020も、virtualで行われることが決定している。移動時間や、時差を気にせず自室のPCでプレゼンテーションを見ることができる一方、ポスター会場での海外の研究者との直接のやりとりや、世界中のオンコロジストが集まる、あの会場の雰囲気を味わえなくなるのは寂しいものである。さて、上部消化管がん領域から、5演題ほど紹介したいと思う。HER2陽性胃がんに対するDESTINY-Gastric01試験は、HER2陽性胃がんに新たな標準治療を提供し、ほぼ同日に臨床系で最も権威があるといわれているNew England Journal of Medicineに掲載される1)など、最も注目すべき発表となった。Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: A randomized, phase II, multicenter, open-label study (DESTINY-Gastric01).HER2陽性胃がん、接合部腺がんに対するT-DXdのランダム化第II相試験Shitara K et al.T-DXdは、トポイソメラーゼI阻害薬（deruxtecan）を抗HER2抗体に結合（conjugate）させたADC（antibody-drug conjugate）製剤であり、HER2を発現した細胞に結合し、内部に取り込まれたderuxtecanが細胞障害を来し、効果を発揮する。Phase I試験では、トラスツズマブに不応となった患者に対して、43.2％の奏効割合を示し、有効性が期待されていた薬剤である。日本の第一三共株式会社が開発した薬剤という意味でも注目される。DESTINY-Gastric01試験では、フッ化ピリミジンと、プラチナ製剤と、トラスツズマブを含む2レジメン以上の治療歴のあるHER2陽性（IHC3+、IHC2+/ISH+）胃がんを対象に、187名が日本と韓国より登録された。125名がT-DXd群、62名が医師選択治療群（PC群）に割り付けられた。全例トラスツズマブの投与歴があり、タキサン系薬剤の投与歴は、T-DXd群とPC群で、84％と89％、ラムシルマブ投与歴は75％と66％、免疫チェックポイント阻害薬の投与歴は、それぞれ35％と27％であった。主要評価項目は奏効割合で、T-DXd群で42.9％、PC群で12.5％と有意にT-DXd群で良好であった。無増悪生存期間中央値も、5.6ヵ月と3.5ヵ月（HR＝0.47）、生存期間中央値も12.5ヵ月と8.4ヵ月（HR＝0.59、p＝0.0097）と有意にT-DXd群が良好であった。一方T-DXd群では、主に血液毒性が多く認められ、Grade3以上の好中球減少を51％認めたが、発熱性好中球減少は6名（4.8％）であり、治療関連死は両群に1名ずつ認められ、肺炎であった。注目すべき有害事象として、肺臓炎をT-DXd群にて9.6％に認めたが、多くはGrade2以下であった。T-DXdはすでに2020年4月に乳がんに対して適応承認を取得しているが、治療歴のあるHER2陽性胃がん患者に対しても、適応承認申請中であり、近いうちに実臨床にて使用可能になると思われる。HER2陽性の肺がんや、大腸がんに対しても有効性が示されており、アストラゼネカと第一三共が提携を結び、日本以外の地域においても、他がんや、HER2陽性胃がんへの1次治療への開発などが期待されている。FOLFIRI plus ramucirumab versus paclitaxel plus ramucirumab as second-line therapy for patients with advanced or metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with or without prior docetaxel: Results from the phase II RAMIRIS Study of the AIO.胃がん2次治療における、FOLFIRI＋ラムシルマブと、パクリタキセル＋ラムシルマブのランダム化比較第II相試験Lorenzen S et al.RAINBOW試験の結果、胃がんの2次治療は、パクリタキセルとラムシルマブの併用療法が標準治療である。1次治療不応後だけでなく、術後補助化学療法中や終了後6ヵ月以内の再発の場合もフッ化ピリミジン不応と考えて、2次治療であるパクリタキセルとラムシルマブが投与される。しかし近年、術後のドセタキセル＋S-1療法や、欧米では、術前後のFLOT療法など、周術期の化学療法でタキサン系薬剤が用いられる傾向にあり、術後早期再発にてタキサン系薬剤以外の薬剤とラムシルマブの併用療法の評価を行う必要が生じてきた。もともと欧州で胃がんの2次治療のひとつであるFOLFIRIにラムシルマブを併用した治療と、標準治療であるパクリタキセル＋ラムシルマブを比較するRAMIRIS試験が計画された。フッ化ピリミジンとプラチナを含む化学療法から6ヵ月以内に進行が認められた胃がん患者を対象とし、ドセタキセルの使用については許容され、調整因子とされた。PTX＋RAM群に38名、FOLFIRI＋RAM群に72名が割り付けられ、約65％の患者がタキサン使用歴ありだった。奏効割合は、FOLFIRI＋RAM群は22％、PTX＋RAM群は11％、タキサン使用歴あり患者に絞ると、25％と8％と、FOLFIRI＋RAM群で良好な傾向であった。生存期間中央値は、それぞれの群で、6.8ヵ月と7.6ヵ月、無増悪生存期間中央値は3.9ヵ月と3.6ヵ月、タキサン使用歴ありだと、7.5ヵ月と6.6ヵ月、4.6ヵ月と2.1ヵ月であった。現在第III相試験が進行中であり、とくにタキサン使用歴のある患者についてはFOLFIRI＋RAMが標準治療になる可能性がある。日本ではCPT-11＋RAMの結果も報告されており、FOLFIRIである必要があるのかなどいくつかの疑問もあり、今後の結果が注目される。Perioperative trastuzumab and pertuzumab in combination with FLOT versus FLOT alone for HER2-positive resectable esophagogastric adenocarcinoma: Final results of the PETRARCA multicenter randomized phase II trial of the AIO.切除可能HER2陽性胃がんに対して、周術期FLOT単独とFLOTとトラスツズマブとペルツズマブの併用療法を比較するランダム化第II相比較試験～PETRARCA試験最終解析Hofheinz RD et al.欧米では、切除可能胃がんの標準治療は術前術後のFLOT療法であるが、HER2陽性胃がんに対する周術期の分子標的治療薬の上乗せ効果については明らかではない。また、トラスツズマブとペルツズマブの併用については、乳がんでは上乗せ効果が示され、標準治療となっているが、胃がんの初回治療での化学療法とトラスツズマブに、ペルツズマブの上乗せ効果をみたJACOB試験では、ペルツズマブの上乗せは良好な傾向を示したものの、有意差を示さず、ネガティブな結果であった。PETRARCA試験ではFLOT単独群とFLOT＋トラスツズマブ＋ペルツズマブ（FLOT＋TP）群にランダムに割り付けられ、主要評価項目は病理学的完全奏効（pCR）割合とされた。FLOT群に41名、FLOT＋TP群に40名が割り付けられ、pCR割合は12％、35％とFLOT＋TP群で有意に良好であった（p＝0.02）。無病生存期間中央値はFLOT群で26ヵ月、FLOT＋TP群で未達であった（HR＝0.576、p＝0.14）。生存期間中央値は両群で未達、HRは0.558、p＝0.24と、観察期間は不十分ながら、FLOT＋TP群で良好な傾向であった。術前術後化学療法での有害事象はFLOT＋TP群でGrade3以上の下痢（5％ vs.41％）、疲労（15％ vs.23％）が多かったが、術後合併症は両群で差はなく、R0切除割合はFLOT群で90％、FLOT＋TP群で93％、術後60日以内死亡も両群で1名ずつであった。本試験は、少ない症例数ながら、周術期でのHER2陽性胃がんに対する分子標的治療薬が有用な可能性を示した。ペルツズマブを併用することで、トラスツズマブの耐性機序のひとつであるHER3からのシグナルを抑え、短期的な有効性が上昇することを示した。JACOB試験で有意な差が出なかったのは、後治療などで効果が薄まったためと考えられるが、短期的な腫瘍縮小効果が差を生み出せる周術期でどうなのか、今後の検討が期待されるSintilimab in patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma refractory to previous chemotherapy: A randomized, open-label phase II trial (ORIENT-2).治療歴のある食道扁平上皮がんに対するsintilimabのランダム化第II相試験ORIENT-2試験Xu J et al.近年食道扁平上皮がんに対して免疫チェックポイント阻害薬の有効性が報告されており、ATTRACTION-3試験では、2次治療において、バイオマーカーにかかわらずタキサン系薬剤と比較してニボルマブが有意に生存期間を延長し、日本・韓国・台湾において、ニボルマブが食道扁平上皮がん既治療例に対して適応承認を得ている。KEYNOTE-181試験では、ペムブロリズマブが、CPS（combined positive score）10以上の食道がんにおいて、化学療法群と比較して生存期間延長を示し、米国では、CPS10以上の食道扁平上皮がんに対して適応承認が得られている。また、中国で行われた第III相試験であるESCORT試験では、抗PD-1抗体であるcamrelizumabが既治療例の食道扁平上皮がんに対して、化学療法群と比較して生存期間の延長を示している。ORIENT-2試験は、既治療例食道扁平上皮がんに対する、抗PD-1抗体であるsintilimab群と、医師選択化学療法群を比較した、ランダム化第II相試験であり、180名が登録され、それぞれの群に95名割り付けられた。医師選択化学療法では72名がイリノテカンで、15名がパクリタキセルを投与された。中国では、初回化学療法において、タキサン系とプラチナ系薬剤が併用されることが多く、そのため2次治療としてイリノテカンが用いられることが多い。主要評価項目である生存期間は、中央値がsintilimab群で7.2ヵ月、化学療法群で6.2ヵ月（HR＝0.70、p＝0.03）と有意にsintilimab群にて延長を認めた。奏効割合も12.6％と6.3％と、sintilimab群で良好な結果であったが、無増悪生存期間中央値では、sintilimab群で1.6ヵ月、化学療法群で2.9ヵ月という結果であった。曲線はクロスしており、後半でsintilimab群が持ち直し、HRでは1.0と両群で差を認めなかった。PD-L1の発現や、そのほかのサブグループの有効性の発表はなかったが、NLR（neutrophil-to-lymphocyte ratio）3未満の集団は、3以上の集団に比べて、sintilimabの有効性が上昇することが示された。安全性に新たな知見はなかった。sintilimabも過去の報告と同様の効果を食道扁平上皮がんに対して示したが、このラインではすでに複数のチェックポイント阻害薬が承認されており、差別化をどのように行うかが今後の課題と思われる。すでに初回化学療法での併用効果や、化学放射線療法との併用、周術期での効果など、食道扁平上皮がんにおける免疫チェックポイント阻害薬は、新たな局面を迎えている。Final analysis of single-arm confirmatory study of definitive chemoradiotherapy including salvage treatment in patients with clinical stage II/III esophageal carcinoma: JCOG0909.病期II/III食道がんに対する、根治的化学放射線療法と救済治療を含む単アームの検証的試験～JCOG0909最終解析Ito Y et al.切除可能食道がんに対する治療は、術前治療に引き続く食道切除術であり、日本では術前化学療法、欧米では術前化学放射線療法が主に行われている。食道扁平上皮がんは放射線感受性が高く、化学放射線療法のみでがんが消失、完全反応（CR）となるケースも少なくない。CRとなる患者は、比較的大きな侵襲となる食道切除術を行わずに根治が得られる可能性を考え、欧米でも、化学放射線療法を行い、CRが得られた患者に対して、切除を行う群と、慎重観察を行い、がんの再発が認められたら切除に行く群のランダム化比較試験が行われたりしている。ただ、化学放射線療法後にどのような基準で手術に行くのか、タイミングはいつがよいのか、その時のリスクがどの程度なのか、まだよくわかっていない。JCOG0909は、まず放射線線量50.4Gyにて、根治的化学放射線療法を行い、CRあるいは、腫瘍の縮小が良好な場合は治療継続と経過観察、明らかな遺残あるいは再発を来した場合は救済手術あるいは救済内視鏡を行うことをプロトコール治療に組み込んだ単アームの試験である。線量を60Gyとしていた時代に行われたJCOG9906では、救済手術での治療関連死が10％以上認められ、放射線後に行う救済手術のむつかしさが浮き彫りになった。JCOG0909ではその経験を踏まえ、線量を抑える代わりに、5-FUの投与量を増やし、また頻回に評価することで、腫瘍が増大する前に救済手術を試みるような設定がなされた。94名の食道扁平上皮がん患者が登録され、病期IIA/IIB/IIIの内訳は、22/38/34と比較的II期が多かった。完全奏効割合は58.5％と既報と比較して同等かやや低い傾向であったが、これは早めに救済手術に持ち込む戦略であることや、5-FUの増量により食道炎が増加し、CRの判定が遅れたことなどが影響していると思われる。5年の経過フォロー後の結果として、5年生存割合は64.5％、5年無増悪生存割合は48.3％と、既報の化学放射線療法のJCOG9906試験の36.8％と25.6％と比して大幅に改善された。術前化学療法と手術療法の組み合わせと比較しても、JCOG9907試験のB群の55％、44％と、引けを取らない結果であった。27名の患者で救済手術が行われ、R0切除となった21名では、3年生存48.3％と長期生存が得られている。食道気管肺の瘻孔形成による周術期死亡が認められたが、救済手術はおおむね安全に実施されていた。5年食道温存生存割合は54.9％と高い値を示し、根治的化学放射線療法により、食道温存をしたまま長期生存が期待できることを示した。また、仮に遺残や再発した場合でも切除可能な段階であれば、救済手術を行うことで、約半数の患者が長期生存を達成できることが示された。現在免疫チェックポイント阻害薬と根治的化学放射線療法の併用療法の検討が開始されており、より高いCR割合が得られるようになれば、まず化学放射線療法を行い、CRになれば、食道温存したまま経過観察、遺残すれば、救済手術を行う、という治療戦略が一般的になる可能性も秘めている。前向き試験の中で、救済手術の安全性と有効性をしっかりと示した例は世界的にもなく、食道がんの臨床に影響を与える結果と思われた。一方で、比較対象となる術前治療と手術のエビデンスであるJCOG9907などと比較して、II期が占める割合が多いため、治療成績については考慮する必要がある、食道がんの専門病院で、経験のある腫瘍内科医と、外科医が治療した結果のため、どこまで一般化できるのか、などの指摘もあるが、今後につながる内容であった。文献1.Shitara K, et al. N Engl J Med. 2020 May 29. [Epub ahead of print]

第14回　ADAURA試験はpractice changingなのか：分子標的薬による術後アジュバントの意味1)Herbst RS, Tsuboi M, John T, et al. Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with stage IB-IIIA EGFR mutation positive (EGFRm) NSCLC after complete tumor resection: ADAURA. ASCO 2020, LBA 5.2)Hauschild A, et al. Long-term benefit of adjuvant dabrafenib + trametinib (D+T) in patients (pts) with resected stage III BRAF V600-mutant melanoma: Five-year analysis of COMBI-AD. ASCO 2020, abstract 10001.3)Joensuu H, Eriksson M, et al. Survival Outcomes Associated With 3 Years vs 1 Year of Adjuvant Imatinib for Patients With High-Risk Gastrointestinal Stromal Tumors; An Analysis of a Randomized Clinical Trial After 10-Year Follow-up. JAMA Oncol. 2020 May 29. [Epub ahead of print] 今年のASCOの目玉の1つ、完全切除NSCLC（病理病期Ib-IIIA）に対してオシメルチニブの術後補助化学療法を行ったADAURA試験。プラセボに対してプライマリエンドポイントである無存再発期間（RFS）をHR 0.17という見たことのない差でmetしたが、多くの議論が沸き上がっている。他がん腫の状況なども含め、論点を概説する。日常臨床を変えるには何が足りないか「OSを待つ必要がある」という意見も見掛けるが、完全切除のNSCLCに術後補助療法を行う目的は根治である。古くから5年生存が根治と見なされてきた経緯があるものの、近年術後再発した後の化学療法が非常に発達しているため、OSのみでは必ずしも根治の指標でない可能性がある。より厳密に根治率の改善を検証するためには長期DFS率が妥当と思われる。分子標的薬は根治をもたらすか：他がん腫での知見から今回用いられたのがオシメルチニブという分子標的薬であることには注意が必要である。他がん腫で術後補助療法に対して承認されている分子標的薬は、消化管間質腫瘍（GIST）に対するイマチニブ、悪性黒色腫に対するダブラフェニブ＋トラメチニブの2レジメン。GIST：イマチニブの1年投与がプラセボに比して有意な無再発生存期間（RFS）を延長したが（HR 0.35）、OSは有意差を認めず（Dematteo RP, et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.）。その後、high risk群を対象に3年間vs.1年間投与で前者が有意にRFSを延長した（Joensuu H, et al. JAMA. 2012;307:1265-1272.）。この発表はASCOでプレナリーとして報告されたものの、ディスカッサントからは内服中止後に再発が急増していることへの懸念が指摘された。ちょうど先頃、10年フォローアップの結果が報告された。RFSは統計学的には有意ではあるが最終的に両群の曲線が近づいている。またOSも現時点では有意に上回っているが、再発例のみの解析では再発後生存期間は同等とも報告されている。悪性黒色腫：StageIIIの悪性黒色腫を対象にダブラフェニブ・トラメチニブ併用とプラセボを比較したCOMBI-AD試験は、今回ASCOで長期成績が報告されたが（Hauschild A, #10001）、1年の投与終了後もRFSはほぼプラトーとなっていた（3/4/5年のRFS率はそれぞれ59/55/52％）。一見同じような印象を受けるドライバー変異を有するがん腫でも、それぞれの阻害剤に対する効果が異なるのだろうし、ダブラフェニブ・トラメチニブについては腫瘍免疫に対する影響も示唆されているようなので、こういった影響を考慮すべきなのかもしれない。つまり「分子標的薬で根治が得られるか」という疑問に対しては、まだ十分な答えがない状況である。EGFR陽性例でほかに参考になる知見同じ対象についてゲフィチニブがすでにDFS延長にもかかわらずOSで延長を示せなかったことから（CTONG1104試験、Wu YL, #9005）、GISTにおけるイマチニブのパターンをたどる可能性は否定できない。また、今回の解析では多くの患者がオシメルチニブ3年間投与の途中であり、イマチニブで見られた内服終了後の再発増加が認められるかは今後見ていく必要がある（ADAURAでも、よりハイリスクなStageIIIAのサブセットでは36ヵ月で再発が増えている“ようにも見える”）。なおCTONG1104試験で再発ハザード比の経時的変化を見た研究において、内服終了に近い15ヵ月前後から再発リスクが増加することも報告されている（Xu ST, IASLC 2017）。われわれのpracticeを変えるべきか現時点でpracticeを変えるにはまだ情報が不足しているという印象。一方で、HR 0.17というとんでもない数字がOSに反映される可能性は十分あるだろう。つまりGISTの試験のように「根治には十分寄与しないが、OSを延長する」ケースである。ただしこの結果が受け入れられるためには、「最終的にほとんどの症例が再発するのなら、OS延長も臨床的には意味があるのでは」という考え方の転換が必要になる。個人的には、こういった考えがコンセンサスとなるには時期尚早に感じられる。

　静岡県立静岡がんセンター呼吸器内科の釼持 広知氏は、高悪性度神経内分泌肺がん（HGNEC）の完全切除例に対するイリノテカン＋シスプラチン（IP）療法とエトポシド＋シスプラチン（EP）療法の無作為化非盲検第III試験（JCOG1205/1206）の結果を米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）で発表。IP療法は従来標準治療とされてきたEP療法に対して無再発生存期間（RFS）で優越性を示せなかった。　世界保健機関（WHO）は、小細胞肺がん（SCLC）または大細胞神経内分泌肺がん（LCNEC）をHGNECと分類している。SCLCのStage1では手術と術後の補助化学療法が標準治療とされ、無作為化比較試験で評価された術後補助化学療法レジメンはないものの、EP療法が標準治療と考えられている。一方で進展型SCLCに対する日本国内での第III相試験ではEP療法に対するIP療法の優越性が示されている。・対象：完全切除された病理StageI〜IIIAのHGNEC221例・試験群：エトポシド＋シスプラチン 3週ごと最大4サイクル（EP群、111例）・対照群：イリノテカン＋シスプラチン 4週ごと最大4サイクル（IP群、110例）・評価項目：［主要評価項目］RFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、治療完遂率、有害事象（AE）発現率、重篤AE発現率、二次がん発生率　主な結果は以下のとおり。・RFS中央値は両群とも評価不能。3年RFS率はIP群が69.0％、EP群が65.4％であった（ハザード比[HR]：1.076、95％CI：0.666～1.738、片側検定p＝0.6185）。・組織学別の3年RFS率は、SCLCではIP群66.5％、EP群65.2％で（HR：1.029、95％CI：0.544～1.944）、LCNECではIP群72.0％、EP群66.5％であった（HR：1.072、95％CI：0.517～2.222）。・病期別の3年RFS率は、StageIではIP群83.0％、EP群68.9％で（HR：0.641、95％CI：0.288～1.426）、StageII～IIIAではIP群53.1％、EP群61.6％であった（HR：1.487、95％CI：0.806～2.740）。・3年OS率はIP群が79.0％、EP群が84.1％であった（HR：1.539、95％CI：0.760～3.117、両側検定p＝0.2275）。・4サイクル治療完遂率はIP群が72.7％、EP群が87.4％であった（p＝0.0071）。・Grade2以上のAE発現率はIP群が81.7％、EP群が84.4％。重篤なAE発現率はIP群が1.8％、EP群が2.8％であった。　今回の結果を受けて剱持氏は「HGNEC完全切除例ではいまだEP療法が標準治療である」との見解を示した。

　スペイン・Hospital Universitario 12 de OctubreのLuis G. Paz-Ares氏は、進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）の1次治療で免疫チェックポイント阻害薬の抗PD-L1抗体デュルバルマブ、抗CTLA-4抗体tremelimumabと化学療法の併用と、デュルバルマブ＋化学療法、化学療法の3群を比較した第III相試験「CASPIAN」の結果を米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）で報告した。同学会では、2つ目の実験群であるデュルバルマブ＋tremelimumab＋化学療法群の初回解析では全生存期間（OS）の有意な改善は認められなかったが、デュルバルマブ＋化学療法では、11ヵ月追加した中央値25.1ヵ月の追跡結果においても、有意なOSの延長を示した。・対象：未治療のES-SCLC患者（WHO PS 0/1）、無症候性あるいは治療済みで安定している脳転移症例は許容・試験群：　デュルバルマブ＋エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン（D＋EP群）　デュルバルマブ＋tremelimumab＋エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン（D＋T＋EP群）・対照群：エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン（EP群）・評価項目：［主要評価項目］OS［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、患者報告アウトカム（PRO）、安全性、忍容性　PFSの検定は、上記2つの試験群のOSの有意差が確認された場合に解析される。　主な結果は以下のとおり。D＋T＋EP vs.EP・OS中央値はD＋T＋EP群10.4ヵ月、EP群10.5ヵ月、2年OS率はEP群14.4％、D＋T＋EP群23.4％であったが、事前のp値設定≦0.0418を達成せず、統計学的有意差は認められなかった。・PFS中央値はD＋T＋EP群4.9ヵ月、EP群が5.4ヵ月であった。・奏効期間（DoR）はD＋T＋EP群5.2ヵ月、EP群が5.1ヵ月であった。・ORRはD＋T＋EP群が58.4％、EP群が58.0％であった。D＋EP vs.EP・OS中央値はD＋EP群が12.9ヵ月（95％CI：11.3～14.7）、EP群が10.5ヵ月（95％CI：9.3～11.2）でD＋EP群で有意な延長が認められた（HR：0.75、95％CI：0.62～0.91、p＝0.0032）。2年後OS率は、EP群14.4％に対してD＋EP群22.2％であった。・PFS中央値はD＋EP群が5.1ヵ月（95％CI：4.7～6.2）、EP群が5.4ヵ月（95％CI：4.8～6.2）であった（HR：0.80、95％CI：0.66～0.96）。・DoRはD＋EP群共に5.1ヵ月であった。・ORRはD＋EP群が67.9％、EP群が58.0％であった。・有害事象（AE）発現率はD＋T＋EP群が99.2％、D＋EP群が98.1％、EP群が97％で、Grade3～4のAE発現率はD＋T＋EP群が70.3％、D＋EP群が62.3％、EP群が62.8％であった。・免疫関連AEは、D＋T＋EP群が36.1％、D＋EP群が20.0％、EP群が2.6％であった。　今回の結果についてPaz-Ares氏は「D＋EP群が進展型小細胞肺がんの1次治療で新たな標準治療となることをよ支持している」との見解を示した。

　米国・エモリー大学のSuresh S. Ramalingam氏はNSCLCに対する1次治療としての抗PD-1抗体ニボルマブと抗CTLA-4抗体イピリムマブの併用療法と化学療法（プラチナダブレット）との比較第III相試験・Checkmate-227 Part1の3年観察結果を米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）で発表。ニボルマブ・イピリムマブ併用療法は化学療法と比較してPD-L1発現の有無にかかわらず長期の効果を示したと報告した。・対象：未治療のPD-L1発現1％以上（Part1a）および1％未満（Part1b）のStageIVまたは再発NSCLCの初回治療患者（PS 0～１、組織型問わず）・試験群：ニボルマブ＋イピリムマブ群（NIVO+IPI群）　　　　　ニボルマブ単剤群（TPS1％以上）（NIVO群）　　　　　ニボルマブ+化学療法群（TPS1％未満）（NIVO＋Chemo群）・対照群：化学療法（組織型により選択）単独（Chemo群）・評価項目：［複合主要評価項目］高TMB（≧10/メガベース）患者におけるNIVO＋IPI群対Chemo群の無増悪生存期間（PFS）、PD-L1発現（≧1％）患者におけるNIVO＋IPI群対Chemo群の全生存期間（OS）［副次評価項目］高TMB（≧13/メガベース）かつPD-L１発現（TPS1％以上）患者におけるNIVO群対Chemo群のPFS、高TMB（≧10/メガベース）患者におけるNIVO＋Chemo群対Chemo群のOS、PD-L1なしまたは低発現（TPS1％未満）患者におけるNIVO＋Chemo群対Chemo群のPFS、そのほか奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・PD-L1発現1％以上の患者での3年OS率は、NIVO+IPI群が33％、NIVO群が29％、Chemo群が22％であった（NIVO+IPI群のChemo群に対するハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.67～0.93、NIVO群のChemo群に対するHR：0.90、95％CI：0.77～1.06）。・PD-L1発現1％未満の患者での3年OS率は、NIVO+IPI群が34％、NIVO＋Chemo群が20％、Chemo群が15％であった（NIVO+IPI群のChemo群に対するHR：0.64、95％CI：0.51～0.81、NIVO＋Chemo群のChemo群に対するHR：0.82、95％CI：0.66～1.03）。・PD-L1発現1％以上の患者での3年PFS率は、NIVO+IPI群が18％、NIVO群が12％、Chemo群が4％であった（NIVO+IPI群のChemo群に対するHR：0.81、95％CI：0.69～0.96、NIVO群のChemo群に対するHR：0.97、95％CI：0.83～1.15）。・PD-L1発現1％未満の患者での3年PFS率は、NIVO+IPI群が13％、NIVO＋Chemo群が8％、Chemo群が2％であった（NIVO+IPI群のChemo群に対するHR：0.75、95％CI：0.59～0.95、NIVO+Chemo群のChemo群に対するHR：0.73、95％CI：0.58～0.92）。・PD-L1発現1％以上の患者での3年奏効率（ORR）は、NIVO+IPI群が38％、NIVO群が32％、Chemo群が4％であった。・PD-L1発現が1％未満の患者での3年ORR率は、NIVO+IPI群が34％、NIVO＋Chemo群が15％、Chemo群が0％であった。・PD-L1発現1％以上の患者でのDoR中央値は、NIVO+IPI群が23.2ヵ月（95％CI：15.2～32.2）、NIVO群が15.5ヵ月（95％CI：12.7～23.5）、Chemo群が6.7ヵ月（95％CI：5.6～7.6）であった。・PD-L1発現1％未満の患者でのDoR中央値は、NIVO+IPI群が18.0ヵ月（95％CI：12.4～33.0）、NIVO+Chemo群が8.3ヵ月（95％CI：5.9～9.4）、Chemo群が4.8ヵ月（95％CI：3.7～5.8）であった。・Part 1aとPart 1bを統合した有害事象発現率はNIVO+IPI群が77％、Chemo群が82％、うちGrade3以上はそれぞれ33％、36％であった。　Ramalingam氏は、「免疫チェックポイント阻害薬の併用療法は、進行性NSCLCの1次治療での化学療法の頻度を減らしうる新規のオプションになる」との見通しを示した。