1 疾患概要■ 概念・定義PKD1またはPKD2遺伝子の変異により、両側の腎臓に多数の嚢胞が発生・増大する疾患。■ 診断基準ADPKD診断基準（厚生労働省進行性腎障害調査研究班「常染色体優性多発性嚢胞腎ガイドライン（第2版）」）1）家族内発生が確認されている場合（1）超音波断層像で両腎に各々3個以上確認されているもの（2）CT、MRIでは、両腎に嚢胞が各々5個以上確認されているもの2）家族内発生が確認されていない場合（1）15歳以下では、CT、MRIまたは超音波断層像で両腎に各々3個以上嚢胞が確認され、以下の疾患が除外される場合（2）16歳以上では、CT、MRIまたは超音波断層像で両腎に各々5個以上嚢胞が確認され、以下の疾患が除外される場合※除外すべき疾患多発性単純性腎嚢胞（multiple simple renal cyst）腎尿細管性アシドーシス（renal tubular acidosis）多嚢胞腎（multicystic kidney 〔多嚢胞性異形成腎 multicystic dysplastic kidney〕）多房性腎嚢胞（multilocular cysts of the kidney）髄質嚢胞性疾患（medullary cystic disease of the kidney〔若年性ネフロン癆 juvenile nephronophthisis〕）多嚢胞化萎縮腎（後天性嚢胞性腎疾患）（acquired cystic disease of the kidney）常染色体劣性多発性嚢胞腎（autosomal recessive polycystic kidney disease）【Ravineの診断基準】（表）（家族歴がある場合の画像診断基準）画像を拡大する■ 疫学一般人口中に占める多発性嚢胞腎患者数（有病率）は、病院受診者数を基に調査した結果では一般人口3,000～7,000人に1人である。病院患者数に占める多発性嚢胞腎患者数は3,500～5,000人に1人、病院での剖検結果では被剖検患者約400人に1人である。メイヨー病院があるオルムステッド郡（米国）で1年間に新たに診断された患者数（発症率）は、一般人口1,000～1,250人あたり1人である。調査方法、調査年代、調査場所などにより、結果に差異が認められる。今後、治療薬が利用可能になると受療する患者数が増加し、有病率も増える可能性がある。■ 病因（図を参照）画像を拡大するPKD1またはPKD2遺伝子の変異による。PKD1は16p13.3、PKD2は4q21-23に位置する。PKD1とPKD2の遺伝子産物 polycystin 1（PC 1）とPC2はtransient receptor potential channel for polycystin（TRPP）subfamilyで、Caチャネルである。PC1とPC2は腎臓、肝臓、膵臓、乳腺の管上皮細胞、平滑筋と血管内皮細胞、脳の星状細胞に存在する。PCは腎臓上皮細胞、血管内皮細胞、胆管細胞などの繊毛に存在する。尿細管腔の内側に存在する繊毛は、尿細管液の流れに反応して屈曲する。屈曲によるshear stressはPCや繊毛機能に関係する蛋白を活性化し、細胞外と小胞体からCaイオンを細胞質内へ流入させ、細胞質内Ca濃度を高める。繊毛機能に関係する蛋白をコードする遺伝子異常が嚢胞性腎疾患をもたらすことが明らかとなり、繊毛疾患（ciliopathy）として概括されている。PKD細胞ではPC機能異常により、尿細管上皮細胞のCa濃度は低値である。細胞内Ca濃度が低下すると、cyclicAMP（cAMP）分解酵素（PDE）活性が低下し、またcAMPを産生するadenyl cyclase（AC）活性が高まり、細胞内cAMP濃度が高まる。その結果、cAMP依存性protein kinase A（PKA）機能が高まり、種々のシグナル経路（EGF/EGFR、Wnt、Raf/MEK/ERK、JAK/STAT、mTORなど）が活性化され細胞増殖が起きる。繊毛は細胞極性（尿細管構造形成）に関与しており、細胞極性機能を失った細胞増殖が起きる結果、嚢胞が形成される。また、PKAはcystic fibrosis transmembrane conductance regulator（CFTR）を刺激し、嚢胞内へのCl分泌を高める。腎尿細管（集合管）に存在するバソプレシン（AVP）V2受容体は、AVPの作用を受け、ACおよびcAMP、PKAを介して水透過性を高める。この過程でcAMPは嚢胞を増大させる。ソマトスタチンはACを抑制するので、治療薬として期待される。■ 症状多くの患者は30～40代までは無症状で経過する。1）腎機能低下腎機能の低下と総腎容積は相関し、総腎容積が3,000mLを超えると腎不全になる確率が高い。しかし、3,000mLを超えない場合でも腎不全になる場合もある。腎不全による症状（疲労、貧血、食欲低下、皮膚搔痒など）は、他疾患による腎不全症状と同じである。透析導入平均年齢は55歳位であったが、最近では60歳近くになっている。患者全体では70歳で約50％が終末期腎不全になる。2）高血圧血管内皮機能の異常により高血圧を来すと考えられ、腎機能が低下する以前から発症する。60～80％の患者が高血圧に罹患している。高血圧になっている患者では腎臓腫大と腎機能低下の進行が速い。3）圧迫症状腎臓や肝臓の嚢胞（60～80％の患者に嚢胞肝が併存）が腫大するにつれて、腹部膨満感、少し食べるとお腹が張る、前屈が困難になる、背腰部痛、腹部痛などの圧迫症状が出現する。腎嚢胞は平均年5～6％の割合で増大するので、加齢とともに症状は進行する。4）脳血管障害脳出血、くも膜下出血、脳梗塞の発症頻度が高い。脳出血の原因として高血圧がある。脳動脈瘤の発生頻度（約8％）は一般より高い。5）血尿・尿路感染症血管の構築異常により血管が裂け、嚢胞内に出血し、疼痛を引き起こす。出血巣と尿路が交通すると血尿になる。また、変形した尿路のために尿路感染症を起こしやすい。嚢胞感染が起きると抗菌薬が嚢胞内に移行しにくいので難治性になることがある。6）その他尿路結石、鼠径ヘルニア、大腸憩室、心臓弁膜機能異常などの頻度が高い。■ 分類遺伝子の変異部位に応じて、PKD1とPKD2に分かれる。約85％はPKD1である。PKD1の方が症状は強く、腎不全になる平均年齢も若い。■ 予後生命予後に関するデータはない。腎機能に関しては症状の項参照。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断基準に準ずる。家族歴と画像検査（超音波、CT、MRIなど）で比較的正確に診断できるが、中には診断に迷う症例もあり、遺伝子診断が有用な場合もある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）トルバプタン（商品名: サムスカ）による治療AVP V2受容体拮抗薬トルバプタンは、ナトリウム利尿をあまり伴わない水利尿作用があり、低ナトリウム血症、体液貯留の治療薬として開発され、わが国では、2010年に心不全による体液貯留、2013年に肝硬変による体液貯留への治療薬として承認を受けている。2003年にモザバプタン（トルバプタンの前段階の薬）が、多発性嚢胞腎モデル動物に有効であると発表され、2007年から多発性嚢胞腎患者1,445名を対象として、トルバプタンの有効性と安全性を検討する国際共同治験が行われた。腎臓容積増大速度を約50％、腎機能低下速度を約30％緩和する結果が2012年秋に発表され、わが国において2014年3月に多発性嚢胞腎治療薬として承認され、臨床使用が始まっている。わが国での投薬適応基準は、総腎容積≧750mL、総腎容積増大速度≧年5％、eGFR≧15 mL/min/1.73m2などである。服用開始時には入院が必要で、その後月1回の血液検査で肝機能（5％程度に肝機能障害が発生する）、血清Na値（飲水不足で高Na血症になる）、尿酸値（上昇する）などのモニターが必要である。また、トルバプタンの処方医はWeb講習を受講し、登録する必要がある。2）高血圧の治療ARBが第1選択薬として推奨される。標準的降圧目標（120/70～130/80）とより低い降圧目標（95/60～110/75）との2群を5年間追跡したところ、より低い降圧群での総腎容積増大速度が低かったことが報告されているので、可能なら収縮期血圧を110未満にコントロールすることが望ましい。3）Na摂取制限Na摂取と腎嚢胞増大速度は相関するので、Na摂取は制限したほうがよい。4）飲水動物実験では飲水によって嚢胞の増大抑制効果が認められているが、人で飲水を奨励した結果では、逆に嚢胞増大速度とeGFR低下速度が増大したことが報告されている。水道水では、消毒用塩素の副産物ジクロロ酢酸に嚢胞増大作用があることが報告されている。多発性嚢胞腎患者では、腎機能が低下するにしたがい血清浸透圧とAVPが高くなることが報告されている。人における飲水効果には疑問があるが、脱水によるAVP上昇は避けるべきである。5）カフェインや抗うつ薬カフェインはPDEを抑制しcAMP濃度を上昇させ、嚢胞増大を促進する可能性がある。SSRI、三環系抗うつ薬などはAVPの放出を促進するため、多発性嚢胞腎では嚢胞増大を促進することが考えられる。6）開発中の薬剤（1）トルバプタン〔AVP V2受容体阻害薬〕は、大規模な臨床試験で腎嚢胞増大と腎機能悪化を抑制する効果が示され1）、わが国では2014年3月、カナダ、ヨーロッパでは2015年3月に認可が下りている。（2）ソマトスタチンアナログは小規模な臨床試験で肝臓と腎臓の嚢胞増大に有効と報告されているが、当局への申請を目的とする大規模な臨床試験は行われていない。（3）mTOR阻害薬であるシロリムスとエベロリムスの臨床試験が行われたが、副作用が強く臨床効果が認められなかった。7）腎動脈塞栓術（transcatheter arterial embolization: TAE）腎動脈を塞栓し、腎臓を縮小させることで症状の緩和をもたらす。すでに透析が導入され、尿量が1日500mL以下の患者が対象となる。8）腹腔鏡下腎嚢胞開創術、腎摘除術抗菌薬抵抗性または反復感染の原因になっている嚢胞が特定される場合、あるいは数個の嚢胞が特別に大きくなり圧迫症状が強い場合、腹腔鏡下に特定の嚢胞を開窓する手術が適応となる。出血が強い場合や、反復する嚢胞感染がある場合、患者に腎機能の予後をよく説明したうえで同意を前提として腎摘除術（腹腔鏡下腎摘除術も行われる）が選択肢となる。4 今後の展望1）最近の研究では、総腎容積増大速度が5％/年以下でも、腎不全に進行することが示されている。トルバプタン適応基準となった総腎容積増大速度≧5％/年の基準では、これら腎不全に進行する患者を除外することになる。2）トルバプタンの作用として利尿作用があるが、利尿作用を少なくする薬剤が望まれる。3）多発性嚢胞腎の進展機序は、cAMP-PKAを介する経路のみではないので、cAMP-PKA非依存性経路を抑制する薬剤開発が望まれる。4）肝臓嚢胞に有効なソマトスタチンアナログの臨床開発が望まれる。5 主たる診療科腎臓内科、泌尿器科、脳動脈瘤があれば脳外科（多発性嚢胞腎に関心の高い医師の存在）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報多発性嚢胞腎啓発ウエブサイト（杏林大学多発性嚢胞腎研究講座）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター 多発性嚢胞腎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）常染色体多発性嚢胞腎（順天堂大学医学部泌尿器科）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）ADPKD.JP （～多発性嚢胞腎についてよくわかるサイト～/大塚製薬株式会社）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報PKDの会（患者と患者家族の会）1）Torres VE,et al.N Engl J Med.2012;367:2407-2418.2）東原英二 編著.多発性嚢胞腎～進化する治療最前線～.医薬ジャーナル;2015.3）Irazabal MV, et al. J Am Soc Nephrol.2015;26:160-172.公開履歴初回2013年04月18日更新2015年10月27日

　2012年、「世界の疾病負担（Global Burden of Disease：GBD）」の最初の調査（1993年）以降、初めての全面改訂の結果が公表された。この取り組みはGBD 2010研究と呼ばれ、世界187ヵ国の死亡および疾病の原因の情報に基づき、1990年と2010年の国別の障害調整生命年（disability-adjusted life-years：DALY）および健康調整平均余命（health-adjusted life expectancy：HALE）を報告している。その後、GBDは必要に応じて毎年更新することとなり、GBD 2013研究については、すでに国別の損失生存年数（years of life lost; YLL）や障害生存年数（years lived with disability; YLD）などのデータが公表されており、今回は最新の解析結果が報告された。Lancet誌オンライン版2015年8月27日号掲載の報告。1990～2013年の188ヵ国、306の疾病原因のDALY、HALEを評価　研究グループは、世界188ヵ国における1990～2013年の306種の傷病に関するDALYおよびHALEの評価を行った（Bill & Melinda Gates Foundationの助成による）。　既報のGBD 2013研究の年齢特異的死亡率、YLL、YLDのデータを用いて、1990、1995、2000、2005、2013年のDALYおよびHALEを算出した。　HALEの計算にはSullivan法を用い、国別、年齢別、性別、年度別の年齢特異的死亡率および1人当たりのYLDの不確定性を示す95％不確定性区間（uncertainty interval：UI）を算出した。　306の疾病原因に関する国別のDALYは、YLLとYLDの総和として推算し、YLL率とYLD率の不確定性を表す95％IUを算出した。　「疫学転換（epidemiological transition）」のパターンは、個人収入、15歳以降の学校教育の平均年数、総出生率、平均人口年齢から成る「社会的人口統計状況（sociodemographic status）」の複合指標で定量化した。　すべての国で疾病原因別のDALY率の階層的回帰分析を行い、社会的人口統計状況因子、国、年度に関する分散分析を行った。健康が増進しても保健システムへの需要は低下しない　世界的な出生時平均余命は、1990年の65.3年（95％UI：65.0～65.6）から2013年には71.5年（71.0～71.9）へと6.2年（5.6～6.6）延長した。　この間に、出生時HALEは56.9年（54.5～59.1）から62.3年（59.7～64.8）へと5.4年（4.9～5.8）上昇しており、総DALYは3.6％（0.3～7.4）減少し、10万人当たりの年齢標準化DALY率は26.7％（24.6～29.1）低下した。　1990年から2013年までに、感染性疾患、母体疾患、新生児疾患、栄養疾患の世界的なDALY、粗DALY率、年齢標準化DALY率はいずれも低下したのに対し、非感染性疾患の世界的なDALYは上昇しており、粗DALY率はほぼ一定で、年齢標準化DALY率は減少していた。　2005年から2013年の間に、心血管疾患や新生物などの特定の非感染性疾患のほか、デング熱、食物媒介吸虫類、リーシュマニア症のDALYが上昇したが、他のほぼすべての疾病原因のDALYは低下していた。2013年までのDALY上昇の5大原因は、虚血性心疾患、下気道感染症、脳血管疾患、腰頸部痛、道路交通傷害であった。　下痢/下気道感染症/他の一般的な感染性疾患、母体疾患、新生児疾患、栄養疾患、その他の感染性疾患/母体疾患/新生児疾患/栄養疾患、筋骨格系障害、その他の非感染性疾患の各国間の差や経時的な変動の50％以上は、社会的人口統計状況によって説明が可能であった。　一方、社会的人口統計状況は、心血管疾患、慢性呼吸器疾患、肝硬変、糖尿病/泌尿生殖器疾患/血液疾患/内分泌疾患、不慮の外傷のDALY率の変動については10％も説明できなかった。　また、予測されたとおり、社会的人口統計状況の上昇により、負担がYLLからYLDへと転換しており、筋骨格系障害、神経障害、精神/物質使用障害によるYLLの減少およびYLDの上昇が、これを促進したと考えられる。　平均余命の上昇はHALEの上昇よりも大きく、DALYの主原因には各国間に大きなばらつきが認められた。　著者は、「世界の疾病負担は改善している」と結論し、「人口増加と高齢化がDALYを押し上げているが、粗DALY率には相対的に変化はなく、これは健康の増進は保健システムへの需要の低下を意味しないことを示している。社会的人口統計状況が疾病負担の変動をもたらすとする疫学転換の概念は有用だが、疾病負担には、社会的人口統計状況とは関係のない大きな変動が存在する」とまとめている。　また、「これは、保健政策の立案や関係者の行動に向けて適切な情報を提供するには、国別のDALYおよびHALEの詳細な評価が必要であることをいっそう強調するもの」と指摘している。

　ギリアド・サイエンシズ株式会社（以下、ギリアド）は9月1日、ジェノタイプ1型のC型慢性肝炎またはC型代償性肝硬変におけるウイルス血症改善を適応とするNS5A阻害薬と核酸型NS5Bポリメラーゼ阻害薬の配合剤である「ハーボニー配合錠」（以下、ハーボニー）（一般名：レジパスビル・ソホスブビル配合剤）を発売した。　ハーボニーは、1日1回1錠の経口投与による治療薬で、投与期間も12週間に短縮される。C型慢性肝炎患者を対象とした国内第III相臨床試験では、治療歴、代償性肝硬変の有無、年齢およびNS5Aの耐性変異の有無にかかわらず、100％の著効率（SVR12）を達成している。詳細はギリアド・サイエンシズ株式会社のプレスリリースへ

　2015年7月14日、東京都中央区でギリアド・サイエンシズ株式会社（以下、ギリアド）の主催により、「国内のC型肝炎の70～80％を占める“ジェノタイプ1型”治療のこれから」をテーマに、C型慢性肝炎プレスセミナーが開催された。冒頭では、代表取締役社長 折原 祐治氏により同社の会社紹介が行われた。ギリアドについて　ギリアドは、開発当初から患者さんの服薬アドヒアランスを考え、STR（single tablet resume）により、可能な限り1日1回1錠の薬剤を開発している。この特徴に加えて、アクセス・プログラム（薬剤の特許期間中、低所得国の患者さんであっても1日でも早く治療を開始してもらうためのギリアド・サイエンシズ独特のプログラム）を実施し、世界中の「治したい」に応えている点も特徴的である。　折原氏は、「C型肝炎だけではなく、今後はB型肝炎にも注力し、さらに並行してオンコロジー領域の新薬開発に取り組む」と今後の展望を述べた。インターフェロンフリー時代の展望　次に、溝上 雅史氏（国立研究開発法人 国立国際医療研究センター 国府台病院 内科系統括部長、肝炎・免疫研究センター長）より「ジェノタイプ1型のC型慢性肝炎における最新治療～インターフェロンフリー時代の展望～」と題した講演が行われた。　わが国において肝がんは、男性、女性ともに部位別がん死亡数の上位を占め1)、予後不良な疾患といわれている。肝がんの発症原因は、約7割がC型肝炎ウイルス（HCV）の感染といわれており2)、わが国のHCV感染者は、150～200万人に上ると推測されている。　これまで、C型肝炎治療は、インターフェロンによる治療が一般的だったが、患者の多くが高齢（65～76％が60歳超）で合併症を有していることや、すでに治療経験があることなどから、インターフェロンが使えないケースや効かないケースが増加している。　こうした背景の下、インターフェロンフリーの治療薬発売が続いているが、今月3日、新たにジェノタイプ 1 型 C型慢性肝炎治療薬「ハーボニー配合錠」（以下、ハーボニー、一般名：レジパスビル・ソホスブビル配合錠）が、製造販売承認を取得した。ハーボニーは、1）1日1回1錠、12週間の経口投与で治療を完了する抗ウイルス剤、2）SVR12率は100％を達成、3）治療歴、代償性肝硬変の有無、年齢および投与前のNS5A耐性変異の有無にかかわらず、SVR12率は100％、4）HCV RNA合成を直接阻害する世界初の核酸型NS5Bポリメラーゼ阻害剤ソホスブビルとNS5A阻害剤レジパスビルの配合剤、5）良好な安全性と忍容性、などの特性がある。溝上氏は、「これまでHCV治療薬の課題とされている点をクリアする驚くべき薬剤」と驚嘆する。一方、「しっかり服用すれば効果が期待できる薬剤だが、中途半端な服用では、十分な効果が得られない。薬局などの力も借りて、患者さんにしっかりと服用してもらう工夫が必要だ」と指摘した。新薬を待つ患者の声　最後に、米澤 敦子氏（特定非営利活動法人 東京肝臓友の会 事務局長）より「患者視点からのC型慢性肝炎におけるアンメットニーズ～東京肝臓友の会の活動について～」と題した講演が行われた。　東京肝臓友の会は、肝臓病の相談や情報提供を行うほか、講演・交流・相談会を通じて肝炎対策の推進などを行う患者の会である。特徴は、相談を受ける東京肝臓友の会の方自身が、B・C型肝炎患者や自己免疫肝疾患などの治療経験者という点である。ここ最近、同社より発売されたソバルディや、ハーボニーの製造販売承認の取得に伴い、相談件数が増えているという。　米澤氏によると、実際の患者さんからの声として、「うつのため、インターフェロン治療が受けられなかったが、私でも新しい治療は受けられるか」などの相談や、「インターフェロン治療は、仕事との両立が難しく、仕事を辞めざるを得ないケースもあったが、今度の新薬はどうか」といった質問が増えてきているという。　米澤氏は、「薬価が高いため、服用できる患者さんが限られてしまったり、治療開始が遅れる、服用が続けられなくなるといった事態が問題だ」と述べた。　ハーボニーの登場により、今までのインターフェロン療法（注射剤、治療期間24週）から、治療期間12週（1日1回）の内服療法が可能になる。これにより患者さんの治療負担が軽減され、またSVR 100％と効果が優れていることから、実際に治療を受ける患者さんおよび医師からも大きな期待が寄せられている。本剤が1日でも早く患者さんの元へ届くことを願ってやまない。参考文献1）国立がん研究センターがん情報サービス2）工藤正俊 ほか. 肝臓. 2010; 51: 460-484.（PDF）

　本論文は、アメリカ・カナダ・フランス・オーストラリアにおいて行われた第III相試験（UNITY-2 study）に関する報告である。対象は、1型（1a/1b）HCVによる代償性C型肝硬変202例（初回治療例 112例、既治療例 90例）である。治療法は、ダクラタスビル（30mg）、アスナプレビル（200mg）、ベクラブビル（75mg）を1日2回の内服とし、半数にリバビリン（1,000～1,200mg/日）を加えた。治療期間は12週間とし、治療終了後24週間の経過観察を行った。SVR12（治療終了後12週におけるHCV陰性化）は、初回治療例で98％、既治療例で93％と高い効果を示した。　わが国におけるC型慢性肝炎の患者数は約200万人と推定されている。従来のC型慢性肝炎に対する治療法の主体は、インターフェロンを含むものであった。しかし、昨年の9月に保険収載されたダクラタスビル・アスナプレビル併用療法（1型HCV：24週）を皮切りに、今年の5月にはソホスブビル・リバビリン併用療法（2型HCV：12週）が保険収載され、順次、ソホスブビル・レディパスビル併用療法（1型HCV：12週）、オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル併用療法（1型HCV：12週）、グラゾプレビル・エルバスビル併用療法（1型HCV：12週）が承認されることが予想され、さらに選択肢が広がることとなった。　本論文のように、欧米では3剤の併用療法が主体であるのに対し、日本では1型HCVの大多数は1b型で、1a型はまれであるため、2剤の併用療法が主体である。いよいよ、わが国においても、C型慢性肝炎に対する経口薬併用療法の時代が到来した。C型慢性肝炎の患者さんにとって大きな福音がもたらされたと考える。

　代償性肝硬変を伴うC型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型1型感染者に対し、経口薬のみの3剤配合錠ダクラタスビル（商品名：ダクルインザ）＋アスナプレビル（商品名：スンベプラ）＋ベクラブビル（beclabuvir、国内未承認）の12週間治療は、87～98％と高い割合で持続的ウイルス学的著効率（SVR）を達成可能であることが示された。これまでにインターフェロンや直接作用型抗ウイルス薬（DAA）で治療を受けた人についても、同達成率は高かったという。米国・デューク大学のAndrew J. Muir氏らが、約200例の患者を対象に行った試験UNITY-2の結果、報告した。ダクラタスビルとアスナプレビルは日本で先行発売されている。ベクラブビルは非ヌクレオシド系NS5B阻害薬である。JAMA誌2015年5月5日号掲載の報告より。4ヵ国、49施設で試験を実施　UNITY-2試験は非盲検非対照無作為化試験で、2013年12月～2014年10月にかけて、米国、カナダ、フランス、オーストラリアにある49施設で、代償性肝硬変を伴うHCV遺伝子型1型感染者を対象に行われた。被験者のうち、インターフェロンやDAAで未治療の人は112例、すでに治療を受けたことのある人は90例だった。　同グループは全被験者に対し、ダクラタスビル（30mg）＋アスナプレビル（200mg）＋ベクラブビル（75mg）を1日2回、12週間投与した。　被験者を遺伝子型1aまたは1bで層別化し、無作為にリバビリン（1,000～1,200mg/日）またはプラセボを併用する群に割り付けて評価を行った。　主要評価項目は、治療12週後のSVR（SVR12）だった。リバビリン投与群でSVR12は未治療群98％、既治療群93％　被験者の年齢中央値は、未治療群が58歳、既治療群が60歳で、74％が遺伝子型1a感染者だった。　SVR12は、リバビリン投与群で未治療群が98％（97.5％信頼区間[CI]：88.9～100.0）、既治療群が93％（同：85.0～100.0）だった。プラセボ群では、それぞれ93％（同：85.4～100.0）と87％（同：75.3～98.0）だった。　なお、治療に関連する重度有害事象の発生は3例、有害事象による治療中止は4例だった。　治療により現出したグレード3または4のALT上昇は4例でみられ、総ビリルビン値の上昇がみられたのはそのうち1例だった。

　ギリアド・サイエンシズ株式会社は5月20日、ジェノタイプ2型C型慢性肝炎またはC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善の効果・効能で、核酸型NS5Bポリメラーゼ阻害薬「ソバルディ錠400mg」を5月25日に発売することを発表した。同社にとっては日本国内で初めての製品販売となる。　ソバルディは、ジェノタイプ2型C型慢性肝炎の治療において、インターフェロンを必要とせず、リバビリンとの併用において、1日1回の12週間投与を可能とする初めての経口薬のみの治療法となる。　日本国内には、C型肝炎ウイルスに感染している患者が150～200万人いると考えられており、20～30％がジェノタイプ2型に罹患している※といわれている。これまでのジェノタイプ2型のC型慢性肝炎に対する治療は、24～48週間に及ぶペグインターフェロンの注射とリバビリンなどによる治療法が主だったが、ソバルディでは経口薬のみ12週間の治療となり、患者の服薬負担が軽減される。※出典：国立国際医療研究センター 肝炎情報センター. C型肝炎. 詳細はギリアド・サイエンシズ株式会社のプレスリリースへ

第1回　基本を押さえて異常を知る！超音波解剖と走査のポイント第2回　びまん性肝疾患1 －脂肪肝を中心に－第3回　びまん性肝疾患2 －エコーパターンと肝内脈管評価を中心に－第4回　肝腫瘤性病変と肝細胞がん1 －基本を押さえる－ 第5回　肝腫瘤性病変と肝細胞がん2 －バリエーションを学ぶ－第6回　肝腫瘤性病変3 －症例から学ぶ－ 超音波検査は非侵襲的で触診感覚で行えることから、患者にとっても、医師にとっても非常に有用な検査です。その超音波を使いこなすにはどうすればよいのでしょうか。その答えは、この番組の中にあります。肝臓の疾患にフォーカスし、さまざまな症例の超音波画像から、何をどう見ていくのかを徹底的に解説します。これを見ると超音波画像がみるみる見えるようになるでしょう。第1回　基本を押さえて異常を知る！超音波解剖と走査のポイント超音画像を見てすぐに所見を述べられますか？なぜ答えることができないのでしょうか。それは超音波検査の「客観性の低さ」が問題なのです。その問題を解決するためには、撮影方法と肝臓の解剖理解して、標的臓器がわかるようになりそして、評価方法がわかるようになることです。そのためにも正常超音波画像を頭にたたき込みましょう。肝臓の超音波画像描出のコツは、メルクマールとなる門脈の描出、区域を意識する、呼吸の利用などなど、コツをしっかりと伝授します。まずは「基本を押さえて異常を知る」ことです。第2回　びまん性肝疾患1 －脂肪肝を中心に－ びまん性肝疾患の評価方法、脂肪肝のエコー画像の特徴について解説します。肝臓を観察する上でのチェックポイントは大きく6つあります。1.肝臓の大きさ、2.肝臓の輪郭の評価（形態的な変化）、3.内部エコーの評価、4.肝内脈管・胆管の変化、5.肝外の随伴所見の有無、6.肝腫瘤性病変の有無です。今回は、前半の3つについて実際の症例画像を挙げながら詳しく説明していきます。CT画像や組織所見などとの比較も行います。これを見ればみるみる見えるようになるでしょう！第3回　びまん性肝疾患2 －エコーパターンと肝内脈管評価を中心に－内部エコーのエコーパターンは肝実質の線維化、壊死、胆汁うっ滞、血流障害などのさまざまな要因によって超音波の伝搬が不均一になるために現れる変化です。健常者では均一な像を呈していますが、肝硬変化、重症化するに伴い不均一化は進み、また、原因疾患によってそのパターンは異なります。また、肝内脈管の評価の際にも同様の変化を見ることができます。第3回では、第2回に続き、肝臓を観察する上での6つチェックポイント、1.肝臓の大きさ、2.肝臓の輪郭の評価（形態的な変化）、3.内部エコーの評価、4.肝内脈管・胆管の変化、5.肝外の随伴所見の有無、6.肝腫瘤性病変の有無　の3（エコーパターン）､4、5について解説していきます。第4回　肝腫瘤性病変と肝細胞がん1 －基本を押さえる－ 肝腫瘤性病変の評価方法と肝細胞がんの典型的な超音波画像について解説します。超音波装置の発展により、5mm大の結節性病変が散見されるようになったが、この結節をどう評価するか、CTやMRIで描出されない結節をどう扱うかなど悩んだことはありませんか？超音波は所見を撮りに行く検査です！なぜその所見が得られるか、何が臨床の場で重要なのかなど腫瘤性病変に関する考え方を学んでください。そうすれば撮り方も変わっていくでしょう。第5回　肝腫瘤性病変と肝細胞がん2 －バリエーションを学ぶ－肝腫瘤性病変の評価方法と肝細胞がんの典型的な超音波画像についての解説Part2です。腫瘤性病自体の画像の評価からはもちろんのこと、その周辺に起こる画像の変化から読み取ることもダジです。Halo（ハロー：腫瘤の辺縁環状低エコー帯）、側方エコー（Lateral Shadow:外側陰影）、後方エコーなど、なぜそのような画像の変化が起こるのか、突き詰めていきましょう。そして、その意味がわかれば、より適切に病態を把握できるようになります。第6回　肝腫瘤性病変3 －症例から学ぶ－ 今回は、総まとめとして患者情報、検査結果、そしてエコー画像が提示される症例を診断していきます。これまでに学んだ肝臓観察時のチェックポイント－1.肝臓の大きさ、2、肝臓の輪郭、3.内部エコー、4.肝内脈管・胆管の変化、5.肝外随伴所見、6.肝内腫瘤性病変　を一つひとつ見ていきましょう。

　C型肝炎の治療に新たな変化が起きている。ダクルインザ・スンベプラ併用療法のインターフェロン未治療・再燃患者への適応拡大に伴い、2015年4月8日、都内にてプレスセミナー（主催：ブリストル・マイヤーズ株式会社）が開催された。今回は、茶山 一彰氏（広島大学大学院 医歯薬保健学研究院　応用生命科学部門 消化器･代謝内科学　教授）の講演内容を中心にセミナーの内容を紹介する。インターフェロンの副作用が大きな負担　従来、本邦におけるC型肝炎根治療法の主体はインターフェロン（IFN）であった。1992年にIFN単独療法が、2004年にペグIFN・リバビリン併用療法が承認された。さらに、2013年には経口プロテアーゼ阻害薬が承認され、3剤併用療法が開始された。しかし、依然として治療の主体はIFNであり、うつ・全身倦怠感をはじめとする重い副作用が患者にとって大きな負担となってきた。ダクルインザ・スンベプラ療法　昨年9月に発売されたダクルインザ（一般名：ダクラタスビル）とスンベプラ（同：アスナプレビル）は日本初のIFNフリーで治療可能な経口C型肝炎治療薬である。ダクルインザ・スンベプラ療法は、日本におけるC型肝炎の約70％を占めるセログループ1（ジェノタイプ1）型またはC型代償性肝硬変におけるウイルス血症を改善する効果がある。本剤の登場により、これまで高齢や合併症リスク、副作用などでIFNを含む既存の治療を受けられない患者、あるいは十分な効果が得られなかった患者さんに、新たな治療選択肢が加わった。経口2剤併用療法が適応拡大　また、これまでダクルインザ・スンベプラ療法の適応は、「セログループ1（ジェノタイプ1）のC型慢性肝炎またはC型代償性肝硬変で、（1）IFNを含む治療法に不適格の未治療あるいは不耐容の患者、（2）IFNを含む治療法で無効となった患者」であった。　しかし、今回（2015年3月）の適応拡大に伴い、IFNの治療歴にかかわらず、日本人で最も多いジェノタイプ1型C型肝炎のすべての患者がこの治療法を選択できるようになった。さらに、第III相試験において、本療法の貧血・皮疹などの副作用は、3剤併用療法例よりも有意に低発現であり、安全性の面でも期待されている。IFNフリー療法への期待　ダクルインザ・スンベプラ療法はその安全性と有効性の観点から、現在約2万6,000例に投与されているという。第III相試験では、ウイルスの遺伝子変異がなければ本療法は98％と高い著効率を示している。茶山氏は「投与前のウイルス遺伝子検査を徹底し適切に使用すれば、患者に優れた有効性と安全性をもたらすことができる」と強調し、講演を結んだ。

解説事例では、ウルソデオキシコール酸（ウルソ®）錠100mg 6錠をアルコール性肝硬変であって、慢性肝不全の患者に投与したところ、B事由（医学的に過剰・重複と認められるものをさす）として100mg 3錠に査定となった。査定事由の検討のために同剤の添付文書を確認してみた。1日量600mgの摘要は、「原発性胆汁性肝硬変（PBC）又はＣ型慢性肝疾患における肝機能の改善」と記載されている。他には慢性肝疾患における肝機能の改善などが認められており、1日量150mgを標準に年齢、症状により増減すると設定されている。したがって、傷病名欄にPBCとC型慢性肝炎の記載がないことを理由に査定となったと考えられる。また、事例のアルコール性肝硬変は、PBCまたはC型慢性肝疾患に相当せずに添付文書上の慢性肝疾患の区分に分類される。必要とした場合に適宜の増減が定められているものの、1日量600mgの投与は通常量の4倍であり、PBCまたはC型慢性肝疾患に対する投与量と同じ量となるため過剰であると判断されたものであろう。通常量の倍量投与が認められたのは、肝不全があるためと考えられる。投与量によって適用傷病名が異なる場合は、傷病名との整合性をご確認いただきたい。

　ヒト免疫不全ウイルス（HIV）とC型肝炎ウイルス（HCV）の重複感染患者の治療において、インターフェロン（IFN）フリーの全経口3剤組み合わせ直接作用型抗ウイルス薬（3D）＋リバビリン併用レジメンは、治療期間12週または24週についていずれも高い持続性ウイルス学的著効（SVR）率に結び付いたことが示された。米国ジョンズ・ホプキンス大学のMark S. Sulkowski氏らによる非盲検無作為化非対照試験TURQUOISE-Iのパイロット試験パート1aの結果、報告された。3Dレジメンは、オムビタスビル、パリタプレビル（またはリトナビル併用［パリタプレビル/r］）、ダサブビルから成る。本検討の結果を受けて著者は、「重複感染患者について本療法の第III相試験を行うべき根拠が示された」とまとめている。JAMA誌オンライン版2015年2月23日号掲載の報告より。63例を対象に非無作為化非対照試験で12週、24週投与について評価　TURQUOISE-Iパート1a試験は、米国およびプエルトリコの17ヵ所で2013年9月～2014年8月に行われた。被験者は、HCV遺伝子型1型とHIV遺伝子型1型に重複感染しており、HCV未治療またはペグIFN＋リバビリン治療が無効であった63例であった。被験者には肝硬変を有するものも含まれ、CD4＋T細胞数は200/mm3超もしくはT細胞割合が14％超、血清HIV-1RNAはアタザナビルまたはラルテグラビルを含む抗レトロウイルス（ART）レジメンにより安定していた。　被験者は無作為に2群に割り付けられ、一方は3D＋リバビリンレジメンを12週（31例）、もう一方は同24週（32例）の治療を受けた。　主要評価は、治療後12週時点のHCV RNA＜25 IU/mLで規定したSVR12達成患者の割合で検討した。SVR12達成患者、12週治療群94％、24週治療群91％　結果、SVR12達成患者は、3D＋リバビリンレジメン12週治療群は29/31例で94％（95％信頼区間：79～98％）、同24週治療群は29/32例で91％（同：76～97％）であった。　SVR未達成だった5例の患者のうち、1例は同意の段階での中断例であり、2例はウイルス学的再発または再燃が確認され、2例はHCVの再感染が臨床歴および系統的エビデンスとして認められた患者であった。　最も頻度が高かった治療に関連した有害事象は、疲労感（48％）、不眠（19％）、悪心（18％）、頭痛（16％）であった。有害事象は概して軽度であり、重篤あるいは治療中断に至った報告例はなかった。　なお治療中にHIV-1再燃（200コピー/mL超）となった患者はいなかった。

解説事例では、高血圧症と肝機能障害で通院中の患者に肝硬変を疑いD007 「42」ヒアルロン酸を実施したところ、C事由（医学的理由による不適当と判断されるもの）にて査定となった。同検査は、算定留意事項に「（前略）慢性肝炎の患者に対して、慢性肝炎の経過観察及び肝生検の適応の確認を行う場合に算定できる」とある。さらに、支払基金の審査情報提供では「『慢性肝炎』の病名の無い『肝機能障害』又は『肝細胞がん疑い』及び『肝硬変』が確定している場合は、同検査は診断の参考とならない」と示されている。認める場合は、「原発性胆汁性肝硬変」の診断時に参考とする場合と示されている。事例に記載されている「肝機能障害」からは「慢性肝炎」であることが読み取れない。また、「慢性肝炎」の判断ができない中での「肝硬変の疑い」では、肝生検の必要性が読み取れないとして、医学的に不適当と判断されたことが考えられる。保険請求では、その行為が必要であったことが、第三者に読み取れるよう診断傷病を記載することが肝要なのである。

　C型肝炎ウイルス（HCV）とヒト免疫不全ウイルス（HIV）の重複感染患者の治療において、インターフェロン（IFN）フリーレジメンであるソホスブビル＋リバビリン併用療法は、HCVの4つの遺伝子型のいずれに対しても高い有効性を発揮することが、フランス・パリ第7大学（ディドロ）のJean-Michel Molina氏らが行ったPHOTON-2試験で示された。欧州ではHIV感染例の25％にHCVの重複感染が認められ、遺伝子型2および3型HCVとHIVの重複感染例にはIFNフリーレジメンが承認されているが、1および4型HCV重複感染例の治療選択肢はIFNベースレジメンに限られる。PHOTON-1試験では、未治療の1～3型および既治療の2および3型HCVの重複感染例に対する本レジメンの有効性が確認されている。Lancet誌オンライン版2015年2月3日号掲載の報告。遺伝子型別に非無作為化非対照試験で評価　PHOTON-2試験は、PHOTON-1試験で除外された遺伝子型4型を含むHCVとHIVの重複感染例に対するIFNフリーの経口レジメンとしてのソホスブビル＋リバビリン併用療法の安全性および有効性を評価する非盲検非無作為化非対照第III相試験（Gilead Sciences社の助成による）。対象は、年齢18歳以上、遺伝子型1～4型（既治療例は2および3型のみ）のHCVとHIV-1に重複感染し、病態の安定した症例であり、代償性肝硬変を有する患者も含めた。　全例にソホスブビル（400mg、1日1回）＋リバビリン（体重＜75kg：1,000mg、≧75kg：1,200mg、1日2回）併用療法が行われた。未治療の遺伝子型2型HCV感染例には12週投与が行われ、それ以外の患者には24週投与が施行された。主要評価項目は、治療終了後12週時の持続性ウイルス学的著効（SVR、HCV RNA濃度＜定量下限値［LLOQ］と定義）とした。　2013年2月7日～2013年7月29日までに、7ヵ国（オーストラリア、フランス、ドイツ、イタリア、ポルトガル、スペイン、イギリス）の45施設から275例が登録され、262例（95％）が治療を完遂し、274例が解析の対象となった。4型への高い有効性を示した初のIFNフリーレジメン　HCVの遺伝子型および前治療の有無別の内訳は、未治療の1型が112例、未治療の2型が19例（治療期間12週）、既治療の2型が6例、未治療の3型が57例、既治療の3型が49例、未治療の4型が31例であった。　各群の年齢中央値は45～55歳、男性が67～100％で、89～100％が抗レトロウイルス薬の投与を受けていた。全体の20％（54例）に肝硬変がみられ、既治療例（33～47％）のほうが併発率が高かった。　治療終了後12週時のSVR率は、遺伝子型1型感染群が85％、2型が88％、3型が89％、4型が84％であった。また、2型の未治療例は89％、3型の未治療例は91％であり、SVR率は両群で類似していた。治療終了後4週時のSVR率は83～91％だった。　各群の治療期間中のSVR達成率は、4週時が96～100％、12週時が95～100％、24週時は100％（未治療の2型群以外の全群）であった。治療期間中のウイルス学的再燃が、既治療の3型群の1例（2％）に認められた。SVR達成例における治療終了後のウイルス学的再発率は4～20％であり、再発例にソホスブビル抵抗性の遺伝子変異は認めなかった。　全体で、6例（2％）が有害事象により治療中止となった。最も頻度の高い有害事象は、疲労感（20％）、不眠（16％）、脱力感（16％）、頭痛（16％）であった。また、重篤な有害事象は15例（5％）に認められ、4例（1％）が治療関連（貧血が2例、血小板減少と点状出血が1例、躁病が1例）であったが、フォローアップ終了までに全例が回復した。試験期間中の死亡例はなかった。　抗レトロウイルス薬投与中の患者のうち4例（1％）にHIVの一過性のウイルス学的再燃がみられたが、抗レトロウイルス薬のレジメンの変更を要する患者はいなかった。　著者は、「本併用療法は、4つの遺伝子型のHCVとHIVに重複感染した未治療および既治療の患者に有効であった」とまとめ、「本試験は、遺伝子型4型HCVとHIVの重複感染例にIFNフリーレジメンが高い有効性を発揮するとのエビデンスを示した初めての臨床研究である。本併用療法は、HIV治療に使用される抗レトロウイルス薬と臨床的に問題となる相互作用を示さないため、HCVとHIVの重複感染者の有用な治療選択肢となる可能性がある」と指摘している。

　未治療の肝硬変なしC型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型1型感染患者に対しソホスブビル＋レディパスビルに直接作用型抗ウイルス薬を加えた3剤併用レジメンは、6週間で高率のウイルス学的著効（SVR）が示され忍容性も良好であることが、米国立衛生研究所（NIH）のAnita Kohli氏らによる概念実証（proof-of-concept）第IIA相コホート試験の結果、報告された。ソホスブビル＋レディパスビル+リバビリンの3剤併用レジメンでは、高いSVRを得るには8週間が必要なことが先行研究で示されており、著者は「直接作用型抗ウイルス薬を加えた3剤併用は、肝硬変なしHCV遺伝子型1型感染患者の治療期間を短縮可能である」と述べている。Lancet誌オンライン版2015年1月12日号掲載の報告より。 2種の直接作用型抗ウイルス薬で3剤併用6週治療のSVR12達成を評価　試験はNIHの臨床研究センターにて、非盲検にて行われた。3剤目として検討された直接作用型抗ウイルス薬はGS-9669、GS-9451でいずれも開発中である。直接作用型抗ウイルス薬は、HCV患者に対する高い治癒率と良好な忍容性が示されていた。　研究グループは、被験者を次の3群に割り付けて検討した。ソホスブビル＋レディパスビルの2剤併用12週治療群、＋GS-9669の3剤併用6週治療群、または＋GS-9451の3剤併用6週治療群である。適格患者は、18歳以上、遺伝子型1型感染患者（血中HCV RNA値2,000 IU/mL以上）で、肝硬変を有する患者は評価から除外した。　主要エンドポイントは、治療後12週時点のSVRを認めた患者の割合（SVR12）とした。達成の目安は、HCV RNA値43 IU/mL未満とした。 2剤併用12週100％に対し、3剤併用は6週で95％　2013年1月11日～12月17日の間に、患者60例が登録され、3群に20例ずつ順次割り付けられた。　ソホスブビル＋レディパスビルの2剤併用12週治療群20例は全例が、SVR12を達成した（100％、95％信頼区間[CI]：83～100％）。一方、＋GS-9669の3剤併用6週治療群、＋GS-9451の3剤併用6週治療群ともに19例（95％、同：75～100％）が、SVR12を達成した。なお、前者群の未達成1例は、治療完了後2週時点で再活性が認められたケースで、後者群の未達成1例は、4週間以降追跡不能となったケースであった。　有害事象の大半は軽度で、治療中断となった患者はいなかった。重大有害事象は2例に認められた（治療後の肝生検後の疼痛、めまい）が、いずれも試験薬とは無関係であった。

　非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の本邦における患者数は、200万人を超えると推定されている。さらに、NASHの病態の進行により、肝硬変・肝がんが生じることが明らかにされている。　本研究は、NASHに対するオベチコール酸（ファルネソイドX受容体[FXR]のリガンド）の治療効果に関する多施設無作為化試験[Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis （FLINT試験）]の報告である。　オベチコール酸投与群 141例：対照群 142例を対象とし、投与前と投与開始後72週において肝生検を行い、病理所見の改善（NAFLD Activity Score [NAS]において、線維化の悪化がなく、2点以上の改善を呈する）を主要評価項目とした。その結果、オベチコール酸投与群 50例/110例(45％)において病理所見の改善を認め［対照群 23例/109例(21％)］、オベチコール酸がNASHにおいて病理所見を改善させたことを報告した。　本邦では、同様のプロトコールによる第II相試験が行われており、その報告が待たれる。

　C型肝炎ウイルスに対する治療は、2011年の直接作用型抗ウイルス薬（Direct Acting Antivirals；DAA）の登場で大きく変換した。現在、効果のより高い薬剤・レジメンの開発が続いている。2014年11月26日、都内で開催されたC型肝炎プレスセミナー（主催：アッヴィ合同会社）にて、熊田 博光氏（虎の門病院分院長）がC型肝炎治療の進歩と著効率の変遷を解説、さらに開発中のレジメンを紹介し、「来年にはC型肝炎は内服薬のみでほぼ全症例が治癒する時代が到来するだろう」と予測した。■日本人で多いのは「ジェノタイプ1b型・高ウイルス量」　C型肝炎ウイルスの遺伝子型は民族によって異なり、日本人ではジェノタイプ1b型・高ウイルス量の患者が多く、5割以上を占める。しかしながら、1992年に承認されたインターフェロン（IFN）単独療法では、このジェノタイプ1b型・高ウイルス量の患者に対して、虎の門病院における著効率は11.7%と低く、全体でも著効率は3割と、つらい治療にもかかわらず7割が無効であったという。また、次に承認されたペグ-IFN＋リバビリン（RBV）併用療法でも、2004年～2011年における、ジェノタイプ1b型・高ウイルス量の患者の著効率は48.8%と5割に満たなかった。しかし、2011年にDAAが登場し、IFN＋RBV＋プロテアーゼ阻害剤併用療法により、ジェノタイプ1型のSVR率は、初回治療例ではテラプレビルで73%、シメプレビルで88%、バニプレビルで84%と高い効果を示した。しかし、前治療無効例に対しては、順に34%、50%、61%と徐々に増えているものの低いことが課題であった。■IFNフリーの経口剤が登場　日本人のC型肝炎患者の特徴として、高齢者が多いこと、副作用（とくにIFN）に敏感なこと、高齢化のために欧米より肝がんの発生頻度が高いことが挙げられる。そのため、高齢者・うつ病・IFNが使えない患者にも使える、IFNフリーの経口剤治療が求められていると熊田氏は述べた。このような状況から、IFNフリーの経口治療薬であるダクラタスビル（NS5A阻害剤）＋アスナプレビル（NS3阻害剤）併用療法が開発され、今年9月に両薬剤が発売された。　これら2剤の併用療法における第III相試験での著効率は、ジェノタイプ1b型のIFN治療に不適格の未治療または不耐容の患者で87.4%、IFN治療無効の患者で80.5%と、高い有効性が示された。また、この有効性には、性別、年齢、開始時HCV-RNA量、肝硬変などの背景因子の影響はみられなかった。有害事象については、鼻咽頭炎、頭痛、ALT増加、AST増加、発熱が多く、有害事象による投与中止例は5%であったと熊田氏は紹介した。■「前治療無効でNS5A・NS3耐性変異株あり」は著効率が低い　この2剤併用経口療法の登場により、厚生労働省「科学的根拠に基づくウイルス性肝炎治療ガイドラインの構築に関する研究班　C型肝炎ガイドライン」が今年9月に改訂された。このガイドラインの治療選択肢の患者群ごとのSVR率をみると、・IFN適格の初回・再燃例：88%（IFN＋RBV＋シメプレビル3剤併用療法）・IFN不適格の未治療/不耐容例：89%（ダクラタスビル＋アスナプレビル2剤併用療法）・前治療無効でNS5A・NS3耐性変異株ありの患者：43%（IFN＋RBV＋シメプレビル3剤併用療法）・前治療無効でNS5A・NS3耐性変異株なしの患者：85%（ダクラタスビル＋アスナプレビル2剤併用療法）となる。　熊田氏は、前治療無効でNS5A・NS3耐性変異株ありの患者では43%と低いのが問題であると指摘した。■内服薬のみでほぼ全症例が治癒する時代が到来　最後に熊田氏は、わが国で経口剤のみの臨床試験がすでに実施されているレジメンとして以下を紹介し、このうち、ギリアド、アッヴィ、ブリストルの薬剤は来年には発売されるという見通しを語った。・NS5B阻害剤＋NS5A阻害剤（ギリアド・サイエンシズ、2014年9月申請）・NS5A阻害剤＋NS3阻害剤（アッヴィ、Phase3）・NS5A阻害剤＋NS5B阻害剤＋NS3阻害剤（ブリストル・マイヤーズ、Phase3）・NS5A阻害剤＋NS3阻害剤（MSD、Phase2～3）　これらレジメンの治療期間は12週と短くなっている。熊田氏は、これらの著効率が海外で95～100%、日本でもギリアドのNS5B阻害剤＋NS5A阻害剤が99%（Phase3）、アッヴィのNS5A阻害剤＋NS3阻害剤が95%（Phase2）と高いことから、「C型肝炎は内服薬のみでほぼ全症例が治癒する時代が到来するだろう」と述べた。

　肝硬変なし未治療のC型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型1型単独感染患者およびHIV/HCV重複感染患者に対し、グラゾプレビル（grazoprevir、MK-5172）＋エルバスビル（elbasvir、MK-8742）併用療法はリバビリン併用の有無を問わず、8週投与よりも12週投与が有効であることが判明した。米国・ジョンズホプキンス大学のMark Sulkowski氏らが第II相無作為化試験C-WORTHYの結果から報告した。グラゾプレビル＋エルバスビル併用療法に関する検討はすでに、より大規模な第III相試験が行われている。著者は、「われわれの検討結果は、第III相試験の継続を支持するものであった」とまとめている。Lancet誌オンライン版2014年11月11日号掲載の報告より。肝硬変なし未治療のHCV単独感染またはHIV/HCV重複感染患者について評価　C-WORTHYは、HCV患者に対するグラゾプレビル（1日100mg）＋エルバスビル（1日20または50mg）併用療法について、リバビリン投与あり/なしで検討した第II相の国際多施設非盲検無作為化並行群間比較試験である。　研究グループは、肝硬変なし未治療のHCV遺伝子型1型単独感染またはHIV/HCV重複感染についての検討所見を報告した。被験者の適格条件は、18歳以上、末梢血HCV RNA値1万IU/mL以上の未治療HCV遺伝子型1型感染症患者であった。　検討では、パートAにおいて、HCV単独感染患者に対する併用療法＋リバビリンあり/なしの12週投与を行った。被験者は遺伝子型1a、1b群で層別化され、次の各群に無作為化された。A1群（1a＋1b）：グラゾプレビル＋エルバスビル（20mg）＋リバビリン、A2群（1a＋1b）：グラゾプレビル＋エルバスビル（50mg）＋リバビリン、A3群（1b）：グラゾプレビル＋エルバスビル（50mg）。　パートBでは、HCV単独感染患者に対する8週投与と12週投与の検討、およびHIV/HCV重複感染患者に対する併用療法＋リバビリンあり/なし12週投与の検討を行った。被験者は遺伝子型1a、1b群で層別化され、次の各群に無作為化された。B1群（1a）：グラゾプレビル＋エルバスビル（50mg）＋リバビリンを8週投与、B2群（1a＋1b）：グラゾプレビル＋エルバスビル（50mg）＋リバビリンを12週投与、B3群（1a）：グラゾプレビル＋エルバスビル（50mg）、重複感染患者についてはB12群（1a＋1b）：グラゾプレビル＋エルバスビル（50mg）＋リバビリン、B13群（1a＋1b）：グラゾプレビル＋エルバスビル（50mg）でいずれも12週投与。　主要エンドポイントは、ウイルス学的著効（SVR）について、各治療終了後12週時点でのHCV RNA値25 IU/mL未満達成患者の割合で評価した（SVR12）。12週投与群のSVR12、HCV単独感染群93～98％、HIV/HCV重複感染群87～97％　試験に登録されたのは、HCV単独感染患者159例、HIV/HCV重複感染患者59例の計218例であった。　結果、12週投与リバビリンあり/なしのSVR12達成率は、HCV単独感染群が93～98％、HIV/HCV重複感染群は87～97％であった。このうちリバビリン投与なし群についてみると、HCV単独感染群は98％（95％信頼区間[CI]：88～100％、43/44例）、HIV/HCV重複感染群87％（同：69～96％、26/30例）であった。リバビリン投与群については、HCV単独感染群は93％（同：85～97％、79/85例）、HIV/HCV重複感染群97％（同：82～100％、28/29例）であった。　一方、HCV（遺伝子型1a）単独感染患者に対する8週投与のSVR12は、80％（95％CI：61～92％、24/30例）であった。　ウイルス学的失敗以外の理由で早期に治療中止となった被験者は6例いたが、そのうち5例は、試験最終測定時でHCV RNA値25 IU/mL未満を示していた。　12週治療群のウイルス学的失敗例は7例（7/188例、4％）で、薬剤関連耐性変異によるものであった。　安全性プロファイル（グラゾプレビル＋エルバスビル併用療法＋リバビリン投与あり/なし）は、HCV単独感染群、HIV/HCV重複感染群で類似していた。有害事象や検査値異常による治療中断例はなかった。最も頻度が高かった有害事象は、疲労（51例、23％）、頭痛（44例、20％）、悪心（32例、15％）、下痢（21例、10％）であった。

　C型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型1型感染症へのグラゾプレビル（grazoprevir、MK-5172）＋エルバスビル（elbasvir、MK-8742）併用療法は、リバビリンの追加併用を問わず、未治療の肝硬変併存患者、ペグインターフェロン＋リバビリン（PR-null）既治療が有効であった肝硬変併存患者または非併存患者において、12週投与、18週投与ともに高い効果を示したことが、米国・テキサス大学健康科学センターのEric Lawitz氏らによる第II相非盲検無作為化試験の結果、報告された。Lawitz氏は、「結果は第III相の試験実施を裏付けるものであった」と述べている。Lancet誌オンライン版2014年11月11日号掲載の報告より。グラゾプレビル＋エルバスビル、リバビリンありなしを検討　HCV治療については、インターフェロンを用いず、経口投与のみの短期間治療のニーズが高まっている。加えて、その治療対象患者は多岐にわたること（肝硬変が伴う患者、ペグインターフェロンやPR-nullが既治療の患者を含む）も求められている。　本検討では、ベースライン特性不良のHCV遺伝子型1型感染症の患者について、グラゾプレビル＋エルバスビル併用療法、リバビリンあり・なしでの有効性、安全性を評価する「C-WORTHY」試験を行った。　本報告では、2つの試験集団について得られた所見を報告している。コホート1は、肝硬変を伴う未治療患者集団（123例）であり、コホート2は、PR-null既治療が有効だった患者（肝硬変のありなし問わず、130例）であった。　被験者の適格条件は、18歳以上の血中HCV RNA値は1万IU/mL以上のHCV遺伝子型1型感染症患者とした。　被験者は無作為に、グラゾプレビル（1日100mg）＋エルバスビル（1日50mg）、リバビリン追加併用ありなしの12週投与または18週投与群に割り付けられ追跡を受けた。　具体的にコホート1では、60例が12週投与群に割り付けられ（リバビリンあり31例、なし29例）、63例が18週投与群に割り付けられた（同：32例、31例）。コホート2は、65例が12週投与群に（同：32例、33例）、65例が18週投与群（33例、32例）に割り付けられた。　主要エンドポイントは、12週治療後12週時点でのHCV RNA値が25 IU/mL未満を達成していた（SVR12）患者の割合とした。多様な患者集団でSVR12達成割合が90～100％　SVR12の達成率は、リバビリン併用ありなし、治療期間の長さに関与しておらず、90％（コホート1の12週投与リバビリン併用、28/31例、95％信頼区間[CI]：74～98）から100％（コホート2の18週投与リバビリン併用あり、33/33例、同：89～100）と高率を示した。　12週投与のリバビリン併用なし群は、コホート1では97％（95％CI：82～100、28/29例）、コホート2では91％（同：76～98、30/33例）であった。　10％以上の報告があった有害事象は、疲労感（66例、26％）、頭痛（58例、23％）、無力症（35例、14％）であった。