この大規模な前向きコホート研究では、40歳以上の一般住民を対象に未診断の肝線維症の頻度および肝線維症と代謝因子（肥満、2型糖尿病、脂質異常、高血圧）やアルコール摂取との関連性について検討した。肝線維症は主にフィブロスキャン（VCTE）での肝硬度（LSM）上昇（8kPa以上）によりスクリーニングされ、肝臓専門医によって確定診断がなされた。その結果、肝線維症の推定有病率は1.6％（3万199人中477人）で、肝硬度の上昇は肥満、2型糖尿病、過度の飲酒と強く関連し、その93％は脂肪性肝疾患であった。　この結果からヨーロッパ各地では未診断の肝線維症が一般的に認められることが判明した。このような未診断の肝線維症を早期に発見しその要因を解析することにより、それぞれの症例に即した個別化治療介入が可能となるため、このような取り組みは、無症状の慢性肝疾患の肝硬変への進展を防止し、肝硬変に伴う重篤な合併症の発生を阻止するうえできわめて重要と考えられる。　わが国では代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）など、慢性肝疾患の病因別患者数は推計されているが、実際に一般住民を対象としたこのような大規模前向き研究により未診断の肝線維症の頻度やその要因を明らかにした報告は知られていない。　従来、わが国ではHBVやHCVによる慢性ウイルス肝炎が慢性肝疾患の大多数を占めていたが、近年の抗ウイルス療法の急速な進歩により激減し、とくにHCVはわが国から撲滅される日が近いと思われている。代わりに、わが国でもこの論文に示された代謝因子やアルコール過剰摂取に関連した慢性肝疾患の重要性が強調されているが、いまだに無症状のまま経過し肝硬変や肝がんで発見される症例も少なくない。　したがって、わが国においても未診断の肝線維症を早期に診断し、その病因に即した治療を行うことは、肝疾患による重篤な合併症を未然に防止するうえで公衆衛生上の観点からもきわめて重要な課題と考えられる。未診断の肝線維症をいかに効率的に拾い上げ早期に治療できるか、その標準的スクリーニング法についてわが国の実情に即した方策を真剣に検討する必要がある。

　2026年4月、「MASLD診療ガイドライン」が改訂された1）。2020年に発刊した前版の「NAFLD/NASH診療ガイドライン」から6年ぶりの改訂で、第3版となる。2026年4月16～18日に開催された第112回日本消化器病学会総会では、改訂ポイントを解説するパネルディスカッションが開催された。　今改訂の最大のトピックスは、疾患名の変更とその定義だ。従来、脂肪性肝疾患に用いられてきた「NAFLD（非アルコール性脂肪性肝疾患）」「NASH（非アルコール性脂肪肝炎）」の疾患名は国際的コンセンサスに基づき、2023年に「MASLD（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）」「MASH（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis）」に変更された。日本でも日本消化器病学会・日本肝臓学会がこれに賛同し、2024年8月に「MASLD：代謝機能障害関連脂肪性肝疾患」「MASH：代謝機能障害関連脂肪肝炎」との日本語名を発表している。改訂版ガイドラインでは、これらの新たな疾患名・定義を踏まえた診断・診療体系が提唱された。疾患定義：世界的な名称変更　NAFLDという名称は1980年代に提唱され、その後40年以上にわたり使用されてきた。しかし「non-alcoholic（非アルコール性）」という否定形表現や、「fatty」という言葉が患者へのスティグマにつながるとの指摘が国際的に強まっていた。これを受け、脂肪性肝疾患を「SLD（steatotic liver disease）」という1つの大きな疾患群として捉え直し、そのなかで心代謝系危険因子（CMRF）の有無、飲酒量、その他（薬物、ウイルス、遺伝子など）の要因に応じて疾患を再分類したうえで、その中心的な病態としてMASLDが位置付けられた。従来のNAFLD/NASHとMASLD/MASHの臨床像や診断アルゴリズムはおおむね一致しており、従来のエビデンスは引き続き活用される。診断フローチャート：新たに「MetALD」を設定　新たな疾患分類では、SLDを認めた患者に対し、まず、CMRFの有無を評価する。ガイドラインではCMRFとして　1）肥満：BMI≧23kg/m2 or 腹囲男性＞94cm・女性＞80cm　2）血糖：空腹時≧100mg/dL or 食後2時間≧140mg/dL or HbA1c≧5.7％ or 2型糖尿病 or その治療　3）血圧：収縮期≧130mmHg or 拡張期≧85mmHg or 降圧薬内服　4）中性脂肪：≧150mg/dL or 脂質異常症治療薬内服　5）HDL：男性≦40mg/dL、女性≦50mg/dL or 脂質異常症治療薬内服の5項目を採用している。これらのリスク因子が1つ以上あり、かつ飲酒量が基準未満（純エタノール量：男性30g/日未満・女性20g/日未満）であればMASLDと診断される。　今回のガイドラインでは、新たな疾患カテゴリとして、CMRFが1つ以上の中等量飲酒例（男性30～60g/日・女性20～50g/日）を「MetALD（代謝機能障害アルコール関連肝疾患）」として独立して規定した。これを超える飲酒量であれば「ALD（アルコール関連肝疾患）」となる。MetALDは従来ではNAFLDから除外されていた群だが、近年、代謝異常とアルコール双方が病態進展に関与すると示されたことを背景に設定され、MASLDよりも肝関連イベントリスクが高いことが報告されている。さらに心血管イベントも増加するとの報告もあることがFRQで示され（FRQ1-1）、今後はこれらの病態に応じた治療法やサーベイランス法の開発が重要となる。診断：肝生検が「必須」から外れる　BQ4-1　MASLDの診断に肝生検は必須か？　MASLDの診断に肝生検は必須ではない。　今回の改訂で大きな変更点が、確定診断にあたって「肝生検は必須ではない」とされた点だ。これは近年のNIT（非侵襲的検査）の発達によるもので、NITには血液検査による肝線維化マーカー、年齢と検査値を組み合わせたスコアリングシステム（FIB-4 indexなど）、画像検査、そしてこれらの組み合わせがあり、非侵襲的かつ繰り返し評価できることが大きなメリットとなる。とくに複数の線維化マーカーが保険収載されているのは世界中で日本だけであり、この点に関するエビデンスを蓄積することも求められている。一方、肝生検を必要とするケースも依然として存在しており、高リスクMASHの確定診断、炎症の程度の把握が必要なケース、複数のNITの不一致例などが挙げられている。　今回、診断フローチャートのほかに「肝疾患高リスク症例の絞り込み・フォローアップのフローチャート」が作成された。これはNITと肝生検を組み合わせて高リスク症例を絞り込む手順と、その検査や重症度別の患者のフォローアップをかかりつけ医と専門医でどう分担すべきか、という2軸のマトリクスからなる。NITを使った2段階のハイリスク症例の絞り込み、2次リスク評価で使用できるNITのリストアップ、肝生検・超音波エラストグラフィ・MRエラストグラフィによる最終評価と治療方針の決定、その後のリスクに応じたフォローアップ体制など、診断の全体像と医師の役割分担の提唱が可視化されている。非専門医が押さえるべきポイント・従来、「飲酒歴を確認し、ウイルス性肝炎、アルコール性肝障害を除外した残り」としてNAFLDを診断していたが、MASLDにおいてはBMI、糖代謝異常、高血圧、脂質異常症などのCMRFの確認が診断プロセスの中心となる。・飲酒評価の重要性も増した。とくにMetALD概念の導入により、「少量飲酒であれば問題ない」と一律に扱うことは難しくなった。ガイドラインではMASLDを男性30g/日未満、女性20g/日未満、MetALDを男性30～60g/日、女性20～50g/日の飲酒群として整理しているが、実際にはMASLD基準内の少量飲酒でも線維化リスク上昇が報告されており、診療現場では飲酒量を細かく聴取することが重要になる。・「MASLD患者の消化器科へのコンサルテーション基準は？」という設問（BQ4-2）に対しては、「FIB-4 index＞2.67（65歳以下の場合）」の高リスク群を紹介基準とし、同1.3～2.67の中間リスク群でも「血小板数＜20万/μL」「AST値・ALT値が持続高値」「画像検査で肝硬変の所見を認める」場合には紹介が望ましいとされている。全身疾患としてのMASLD　MASLDは多くの疾患と関連するが、診断基準となるCMRF関連4疾患である「2型糖尿病、脂質異常症、肥満、高血圧」についてはBQが設定され、相互補完関係にあることが示されている（BQ3-1～3-4）。さらに、慢性腎障害、内分泌異常、睡眠時無呼吸症候群など、多様な合併症との関連も整理された（BQ3-5、3-6）。また、肝臓以外の悪性腫瘍リスク上昇についても大腸がんを中心に、胃がん、食道がん、婦人科がんとの関連が解説された（BQ3-7）。中でも心血管疾患はMASLD患者の主要死因の1つであり、大規模メタ解析では、MASLD患者の心不全新規発症リスクは一般人口の約1.5倍と報告されている。一方で、肝線維化が心血管リスクを上昇させる独立した因子であるかについては現時点ではまだ明確ではなく、今後探索していくべき課題とされた（FRQ3-1、3-2）。　治療面では、生活習慣介入が中心である点は従来と変わらないが、「単純性脂肪肝だから経過観察のみ」という従来型対応は見直されつつある。肥満、糖尿病の合併例、線維化進展を伴う例では、早期から積極的介入を行う方向性がより明確になっている。GLP-1受容体作動薬やSGLT2阻害薬など代謝改善薬への期待も高まっており、今後の承認に向けての動きやエビデンス蓄積が注目される。

　肝硬変では、肝臓の機能低下に伴い意識障害や認知機能低下を来す「肝性脳症」が生じ、患者の生活の質や予後に大きく影響することが知られている。今回、肝硬変患者を対象とした研究で、簡便なフレイル評価指標であるClinical Frailty Scale（CFS）が、不顕性および顕性肝性脳症の発症リスクの層別化に有用である可能性が示された。研究は、岐阜大学医学部附属病院消化器内科の宇野女慎二氏、三輪貴生氏らによるもので、詳細は2月26日付で「JGH Open」に掲載された。　不顕性肝性脳症（CHE）は肝硬変患者の約40％に認められ、転倒や事故、死亡リスクの増加などと関連することが知られている。CHEが顕性肝性脳症（OHE）へ進行すると、入院の増加や社会生活への影響など患者や家族に与える負担は大きい。しかしCHEの診断には神経心理検査が必要で、時間や専門人材を要するため臨床現場での実施には限界がある。近年、肝硬変患者ではフレイルが入院や死亡など不良転帰と関連することが報告されている。そこで本研究では、CFSによるフレイル評価が、CHEおよびOHE発症リスクの層別化に有用かを検討した。　本研究は、岐阜大学医学部附属病院に入院した肝硬変患者を対象とした後ろ向き観察研究である。OHEの既往がない18～79歳の患者のうち、2004年3月～2023年12月にCHEの評価を受けた症例を解析対象とした。フレイルはCFSを用いて評価し、CFS5以上をフレイルと定義した。CHEは神経心理学的検査により診断し、OHEはWest Haven基準に基づく臨床評価で判定した。CHEとの関連因子はロジスティック回帰分析で検討した。さらに、死亡を競合リスクとして考慮したFine―Gray競合リスク回帰モデルを用いてOHE発症との関連を解析した。　解析対象は262例で、年齢中央値は65歳（四分位範囲55～74歳）、女性は154例（58.8％）だった。フレイルは25例（9.5％）、CHEは82例（31.3％）に認められた。CHEの有病率は、フレイルあり群でフレイルなし群より有意に高かった（84.0％ vs 25.7％、P＜0.001）。　追跡期間中央値2.8年の間に、40例（15.3％）がOHEを発症し、20例（7.6％）が死亡した。コホート全体でのOHE累積発症率は1年7％、3年13％、5年20％だった。OHEの発症率はフレイルあり群で高く、1年、3年、5年時点の累積発症率はそれぞれ25％、33％、36％で、フレイルなし群（5％、11％、18％）より有意に高かった（P＝0.009）。　年齢や肝機能指標などを調整した多変量解析では、CFSがCHEの存在（オッズ比2.13、95％信頼区間1.41～3.37、P＜0.001）およびOHE発症（サブディストリビューションハザード比1.38、95％信頼区間1.02～1.87、P＝0.037）の独立した関連因子であることが示された。　本研究の結果から、肝硬変患者ではフレイルを有する場合、CHEの有病率とOHEの発症率が高く、CFSがそれらの独立した関連因子であることが示された。筆者らは、「フレイル評価は肝硬変患者における肝性脳症リスクの層別化に有用である可能性があり、臨床現場でのフレイル評価の重要性を示唆する」と述べている。　なお、本研究の限界として、単施設の後ろ向き研究である点や、対象患者の病因分布が一般集団と異なる可能性がある点が挙げられ、結果の一般化には注意が必要である。

　欧州の40歳以上の一般集団において、診断されていない肝線維症（肝硬度測定［LSM］8kPa以上）が4.6％に認められ、その主な要因は代謝因子とアルコール摂取であることが示唆された。スペイン・Hospital Clinic of BarcelonaのIsabel Graupera氏らLiverScreen Consortium Investigatorsが、9ヵ国（スペイン、デンマーク、イタリア、スロバキア、クロアチア、英国、フランス、オランダ、ドイツ）の35施設（3次医療機関16施設を含む）で実施した大規模前向きコホート研究「LiverScreen project」の結果を報告した。小規模な単一国の研究では、未診断の肝線維症が一般集団で広くみられることが示唆されているが、実際の有病率やリスク因子はわかっていなかった。著者は、「肝硬変や合併症への進行を予防するための個別化された介入には、早期発見がきわめて重要となる」とまとめている。Lancet誌2026年4月11日号掲載の報告。40歳以上の一般住民を対象にスクリーニング検査を実施　研究グループは、未診断の肝線維症の有病率と代謝因子およびアルコール摂取との関連性を評価する目的で、40歳以上の一般住民を募集し登録した。募集方法は、定期健康診断または経過観察の1次医療施設受診者からの無作為抽出（スペイン、クロアチア、フランス、ドイツ）、社会保障番号または郵便番号の無作為抽出後オンラインまたは電話で招待（デンマーク、スペイン、イタリア、英国、オランダ）、既存の集団スクリーニングプログラムまたは職業健康診断に参加した個人（スペイン、ドイツ、スロバキア、フランス）であった。　肝線維化は、FibroScan装置を用いたVibration-controlled Transient Elastography（VCTE）でLSMを推算し、スクリーニング検査でLSMが8kPa以上、またはアラニンアミノトランスフェラーゼが正常上限値の1.5倍以上のいずれかまたは両方を満たす場合を陽性と定義した。　参加者はスクリーニング検査を受診し、陽性の場合は慢性肝疾患の診断確定のため肝臓専門医による診察を受けた。主要アウトカムは、LSMが8kPa以上の参加者の割合であった。未診断の肝線維化の有病率は4.6％、線維化を伴う慢性肝疾患の推定有病率は1.6％　2018年5月2日～2024年12月19日に6万7,074例が招待され、3万909例が参加に同意した。このうち3万541例がスクリーニング受診を完了し、除外基準を満たしていた参加者などを除く3万199例が解析対象となった。　解析対象集団の背景は、平均年齢58歳、女性が57％、白人が89％で、70％が1つ以上の代謝リスク因子を有し、59％が飲酒を報告し、6.1％は有害な飲酒を報告した。　スクリーニング検査が陽性であった参加者は3万199例中2,075例（6.9％）であり、主要アウトカムであるLSMが8kPa以上の参加者は1,376例（4.6％）であった。LSMの上昇は、肥満、2型糖尿病、および有害な飲酒と強い相関が認められた。　スクリーニング陽性の2,075例のほか、VCTE信頼性不良または実施不能例342例および見落とし40例を含む計2,457例が肝臓専門医の紹介受診となり、1,491例（61％）が追跡調査を完了した。1,491例中477例（32％）が線維化を伴う慢性肝疾患と診断され、全体の推定有病率は1.6％（477/3万199例）であった。線維化を伴う慢性肝疾患症例では脂肪性肝疾患が93％（443/477例）を占めた。

画像を拡大するTake home message水曝露後の軟部組織感染症では、典型的な皮膚軟部組織感染症の起因菌である黄色ブドウ球菌やβ溶血性連鎖球菌に加え、特殊な起因菌が原因となる場合があることを理解しよう。通常の皮膚軟部組織感染症では、黄色ブドウ球菌やβ溶血性連鎖球菌が原因となることは皆さんもご存じだと思います。とくに水辺での外傷や動物との接触、魚介類の処理中の創傷などでは、水環境に特有の原因微生物を考慮する必要があります。起因菌を覚えるための語呂として知られているのが「AVEEM」です。A：Aeromonas hydrophilaAeromonas hydrophilaは、淡水中に広く存在するグラム陰性桿菌です。とくに夏季に多く、川や湖、洪水、溺水などの状況で感染することがあります。外傷部位から侵入し、急速に進行する蜂窩織炎や壊死性軟部組織感染症を引き起こすことがあります。潜伏期間は比較的短く、24～48時間以内に発症することが多いとされています。V：Vibrio vulnificusVibrio vulnificusは、温暖な海水環境に生息する菌で、海水への創傷曝露や牡蠣などの生食によって感染することがあります。とくに肝硬変を中心とした肝疾患を有する男性では重症化しやすいことが知られており、壊死性筋膜炎や敗血症を伴うことがあります。潜伏期間は3時間～7日程度で、重症例では急速に進行するため、早期診断が重要です。E：Edwardsiella tardaEdwardsiella tardaは主に淡水に生息する菌で、魚類との接触やナマズの棘刺傷などが感染契機となることがあります。免疫抑制状態や肝疾患を有する患者では重症感染のリスクが高くなる可能性があります。潜伏期間は24～48時間と比較的短いのが特徴です。E：Erysipelothrix rhusiopathiaeErysipelothrix rhusiopathiaeは魚や海産物に関連する菌で、魚をさばく作業中の創傷からの感染例が多く報告されています。臨床的には「erysipeloid」と呼ばれる局所皮膚感染症を引き起こすことがあり、潜伏期間は24～48時間程度です。M：Mycobacterium marinumMycobacterium marinumは水槽や海水環境に存在する非結核性抗酸菌で、「fish tank granuloma」として知られる慢性感染を引き起こします。水槽清掃中の小外傷や海洋生物（カニ、ウニなど）による刺傷が感染契機となることがあります。潜伏期間は1週間～数ヵ月と長く、平均21日程度とされています。水曝露後の皮膚軟部組織感染症では、「どこで受傷したか」「淡水か海水か」「魚や海洋生物との接触があったか」といった曝露歴が診断のカギになります。AVEEMという語呂を覚えておくことで、これらの特殊な起因菌を想定し、適切な抗菌薬選択につなげることができる可能性があります。ぜひ、これらそれぞれの菌について学習を深めてください。1）Soft tissue infections following water exposure／UpToDate

　FGF21アナログ製剤はMASHの治療薬として高い期待が寄せられている。すでにefruxiferminやpegozaferminは第III相試験で良好な治療効果と安全性が確認され、MASH代償性肝硬変に対しても線維化ステージの改善効果も示されている。わが国でも最近FGF21アナログ製剤の臨床治験が申請され、開始されている。　FGF21は多様な生理作用を有し、心臓代謝性疾患の危険因子である脂質異常症や糖尿病の改善効果が示され、FGF21アナログ製剤は単にMASHを改善するだけでなくMASHに合併して、その予後に影響を及ぼす代謝異常に対しても有用性が示されている。　efimosferminはFGF2１のN端にIgGのFcを強固に結合し、さらに蛋白分解酵素の作用点に変異を導入して安定化させることにより血中半減期を著しく延長させたアナログで、月1回（4週ごと）の皮下投与で十分な薬理効果を発揮する薬剤である。従来製剤の週1回投与に比べて煩雑さが軽減されるという利点があり、他のFGF21アナログ製剤と同等以上のMASH治療効果を発揮する可能性がある。副作用は従来のFGF21アナログ製剤と同等で軽度から中等度の消化器症状が主体であり、安全性、忍容性が高い。　今回の第II相試験は短期間で症例数が少なく、より長期の安全性や代償性肝硬変に対する治療効果は確認されていない。efimosferminはefruxiferminなどの先行FGF21アナログ製剤に臨床試験で後れを取っているものの、注射回数が少なくて済み、先行薬よりも強力な治療効果を発揮する可能性がある薬剤と思われる。今後の臨床試験結果が大いに期待される。

　日本ベーリンガーインゲルハイムは、2月の全国生活習慣病予防月間に合わせ、同社が行った「脂肪肝に関する認知・理解度調査」の結果を2026年2月16日に公表した。　脂肪肝は、わが国では2,000万例以上が罹患していると推定され、最も頻度の高い肝疾患とされている。また、日本人を含む東アジア人においては、遺伝的背景により肝臓に脂肪が蓄積しやすい体質の人が多いことが知られ、普通体重であっても脂肪肝に至るリスクが相対的に高いとされている。重症化すると肝硬変や肝がんになるリスクがあり、肝硬変に進行すると、再生能力の高い肝臓でも元に戻ることは難しく、日常生活にも大きな支障を及ぼす。さらに肥満症や2型糖尿病などの代謝疾患の合併や発症につながり、心血管疾患イベント（心筋梗塞、虚血性心疾患、心不全など）のリスク増大や、がんなどの重篤な疾患の要因になることも知られている。脂肪肝を正確に理解している人は約38％【調査概要】対象：35～74歳の全国の男女対象人数：2,000人調査方法：インターネット調査調査期間：2025年11月27日～12月1日【結果概要】1）「『脂肪肝』を知っていますか」という質問では、「知っている」「聞いたことはあるが、詳しくは知らない」と回答した人の割合が86％である一方で、「知っている」と正しく理解している人は37.9％にとどまった。2）「肝臓の役割と聞いて、知っているものすべてお答えください」という質問では、「アルコールや薬などの有害物質を分解して無害化する（解毒）」が61.2％、「食べたものの栄養を分解・合成してエネルギーに変える」が36.1％、「脂肪の消化を助ける『胆汁』をつくる」が34.4％の順で上位3つが多かったが、「とくに思い浮かばない/わからない」と回答した人も23.7％いた。3）「脂肪肝が関連する病気について、当てはまると思うものをすべてお答えください」という質問では、「肝硬変」が52.9％、「肝がん」が39.1％、「脂肪肝炎（MASLD/MASH）」が27.3％の順で上位3つが多かったが、「わからない」と回答した人も25.4％いた。4）「肝臓に関する3つの検査項目についてどの程度理解していますか」という質問では次のとおりだった。・AST（GOT）：「肝臓に関する項目だと知っている［意味も理解している］」（15.1％）、「肝臓に関する項目だと知っている［意味は理解していない］」（20.4％）、「言葉は聞いたことがある」（22.2％）、「そもそも言葉自体聞いたことがない」（42.2％）・ALT（GPT）：「肝臓に関する項目だと知っている［意味も理解している］」（17.3％）、「肝臓に関する項目だと知っている［意味は理解していない］」（23.6％）、「言葉は聞いたことがある」（26.5％）、「そもそも言葉自体聞いたことがない」（32.7％）・γ-GTP（γ-GT）：「肝臓に関する項目だと知っている［意味も理解している］」（19.6％）、「肝臓に関する項目だと知っている［意味は理解していない］」（24.1％）、「言葉は聞いたことがある」（27.5％）、「そもそも言葉自体聞いたことがない」（28.9％）　肝臓の検査項目の熟知度については、3つすべてが20％未満で低く、検査内容の啓発が今後の課題となる。

1 疾患概要■ 概念・定義タンジール病は、高比重リポ蛋白（HDL）コレステロール（HDL-C）、アポリポ蛋白（アポ）A-I濃度が著しく低下し、オレンジ色の咽頭扁桃腫大、肝脾腫、角膜混濁、末梢神経障害などの種々の臓器にコレステロールエステルが蓄積することに伴う臨床症状を特徴とする常染色体潜性（劣性）遺伝疾患である。なお、血清脂質値は常染色体共優性遺伝。1961年に米国バージニア州タンジール島の5歳の少年から摘出されたオレンジ色の異常扁桃の病理所見で、多数の泡沫細胞が存在し、この少年と姉の血清HDL-Cが極端な低値を示すことが、Fredricksonらによって報告され「タンジール病」と命名された1）。アポA-Iによる細胞からのコレステロール引き抜きに関与するATP-binding cassette transporter A1（ABCA1）の遺伝子異常に起因する極めてまれな疾患で、早発性冠動脈疾患を来すため早期診断が重要である。■ 疫学極めてまれな難病で、世界全体でこれまで約130例程度しか報告がなく2）、有病率はおよそ100万分の1と推定されている。わが国でも報告例は十数家系程度であるが、未診断例も存在する可能性がある。HDL-C値の下位1％未満の集団の10％にABCA1変異が同定されている。■ 病因ABCA1遺伝子は染色体9q31に位置し、その機能喪失型変異によりタンジール病が生じる3）。ABCA1は細胞膜上のコレステロール輸送体で、血中の遊離アポA-IがABCA1に結合し、ABCA1は細胞内から余剰のコレステロールとリン脂質を細胞外へ排出し、アポA-Iに受け渡し、原始HDLである円盤状のpreβ-HDL粒子を形成する役割を担う。本症では、ABCA1の機能喪失によりpreβ-HDL粒子が形成されず、HDL産生が著しく低下する。また、細胞内からのコレステロール搬出が障害された結果、コレステロールエステルが網内系、皮膚、粘膜、末梢神経のシュワン細胞などの細胞内に異常蓄積し、多臓器で泡沫細胞が出現して機能障害や細胞死を引き起こす。骨髄、肝、脾、リンパ節、皮膚、大腸粘膜、平滑筋などに泡沫細胞が認められ、その結果種々の症状を来す。■ 症状1）臓器腫大と機能障害コレステロールエステルの異常沈着は全身の網内系臓器や粘膜に及ぶため、多彩な臓器腫大・障害が生じる。主な所見は以下のとおりである。（1）オレンジ色扁桃腫大：扁桃は分葉・腫大し、明らかなオレンジ色または黄～灰色の表面を持つ。再発性扁桃炎や扁桃摘出の病歴がしばしば認められる（図1）。（2）肝脾腫：肝腫大は約3分の1に認めるが、肝機能障害は通常軽微である。脾腫は約半数で認められ、軽度の血小板低下症と網状赤血球増加を伴う。脾臓・肝臓への脂質沈着により腹部膨満や肝脾腫が身体診察で認められる。（3）その他臓器へのコレステロールエステル蓄積：リンパ節、胸腺、腸管粘膜、皮膚などで、組織学的には泡沫細胞浸潤として確認される。大腸粘膜沈着に起因する難治性の慢性下痢を呈したまれな症例もある。（4）眼病変：角膜へのコレステロール沈着により角膜混濁（角膜の乳白色の濁り）を来す。多くは軽度で視力障害は生じないが、進行すると視力低下を来す可能性がある。網膜にも色素変性様所見（斑点状の色素沈着）が報告されている。（5）血液・骨髄：血中HDL欠損に伴い赤血球形態異常（棘状赤血球や口裂赤血球など）が報告されており、軽度の溶血性貧血を伴う例もある。骨髄生検では泡沫化マクロファージの貯留像を認める。図1 タンジール病患者のオレンジ色扁桃A：舌扁桃　B：咽頭扁桃（文献2より引用）画像を拡大する2）末梢神経障害軽度から重症までさまざまな末梢神経障害が報告されている。知覚障害、運動障害または混合障害が、一過性または持続性に出現する。小児～若年期から発症し、シュワン細胞内へのコレステロール沈着により髄鞘脱落を起こし、多彩な神経症候を呈する。深部知覚や腱反射の低下はまれで、脳神経を含む末梢神経の再発性非対称性障害や下肢に強い対称性の末梢神経障害や脊髄空洞症様の末梢神経障害として出現する。3）早発性の動脈硬化性疾患タンジール病（ABCA1遺伝子変異ホモ接合体）中の20％で狭心症・心筋梗塞などの動脈硬化性心血管病変の症状が認められる。さらに35～65歳の本症患者では約44％と対照群（男性6.5％、女性3.2％）と比較すると著しく高頻度である。ただ、ABCA1のミスセンス変異の機能障害の違いにより、動脈硬化の程度は個々の症例により異なる。したがって、各患者での動脈硬化のリスク評価と画像診断が必要である。血管内超音波法（IVUS：intravascular ultrasound）による冠動脈の観察で、強度のびまん性の石灰化病変を認めた報告4）や、全身性の重症の動脈硬化病変を合併した症例の報告2）がある。4）耐糖能異常・2型糖尿病膵β細胞におけるABCA1欠損はインスリン分泌障害を引き起こすことが示されており、本症の患者で耐糖能異常や2型糖尿病を合併しやすい一因と考えられる。ABCA1欠損により、膵島（とくにβ細胞）へのコレステロール蓄積によるインスリン初期分泌能低下が機序と考えられる5）。耐糖能異常や2型糖尿病の管理は心血管リスク低減のためにも重要である。■ 予後タンジール病そのものは先天的代謝異常であり、生涯にわたりHDL欠損状態が続くため、長期療養と経過観察が必要である。適切な管理により小児～成人期まで比較的良好に経過する症例もあるが、若年～中年期での冠動脈疾患発症や脳卒中により生命予後が短縮するケースもある。予後改善には動脈硬化性合併症の予防と早期介入が最も重要であり、患者のQOL維持のためには症状コントロールと包括的なリスク管理を続ける必要がある。とくに、狭心症、心筋梗塞などの早発性冠動脈疾患の発症に留意し、定期的な動脈硬化性疾患のチェックが重要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 一般検査血液検査で脾機能亢進による血小板減少症（巨大血小板性血小板低下症）や溶血性貧血（間接ビリルビンや網状赤血球増加）が見られることがある。空腹時血糖上昇、経口糖負荷試験（OGTT）で耐糖能異常やインスリン初期分泌能の指標であるinsulinogenic index を評価し、インスリン初期分泌低下が認められることがある。■ 特殊検査1）脂質検査タンジール病（変異ABCA1遺伝子ホモ接合体または複合ヘテロ接合体）患者では、血中HDL-Cは通常5mg/dL以下（同定された症例の平均3±3mg/dL）と正常の約6％に低下しており、アポA-I値も10mg/dL以下に低下する。LDLコレステロール（LDL-C）も平均正常値の約37％に低下している。これはABCA1欠損により末梢から肝へのコレステロール逆転送が低下し、肝細胞のコレステロール不足からLDL受容体発現が亢進してLDL-Cが低下するためと考えられる。軽度の高TG血症を認めることが多く、TGに富むレムナントリポ蛋白の増加を認める。近年の研究で、ABCA1欠損が肝臓由来のangiopoietin-like protein 3（ANGPTL3）の分泌増加を招き、これが本症患者でみられる高TG血症に関与する可能性が報告されている。一方、変異ABCA1遺伝子ヘテロ接合体（キャリア）では血中HDL-CおよびアポA-I値は正常者の約50％程度に低下する。2）眼科検査コレステロール蓄積による角膜混濁を認めることがあり、眼科で角膜検査が必須である。3）耳鼻科検査本症に特徴的なオレンジ色の扁桃腫大を認めることがあり、耳鼻科での目視検査が必要となる。幼少～青年期に扁桃の著明な腫大と黄色～橙色調への変色がしばしば最初の兆候として現れる。扁桃は分葉状に肥大し、独特のオレンジ～黄灰色を呈するため「オレンジ色扁桃」と呼ばれる。小児期に反復する扁桃炎や扁桃摘出術の既往を有する患者も少なくない。4）画像・生検所見腹部超音波検査で肝脾腫を検査する。オレンジ色扁桃や肝脾腫、角膜混濁などの身体所見から本症を疑った場合、組織生検で泡沫細胞沈着を確認する。とくに直腸粘膜生検は侵襲が比較的低く有用とされ、粘膜固有層にコレステロールエステルを蓄積して泡沫化したマクロファージの集積像が認められれば支持所見となる。同様の所見は骨髄、生検可能な皮膚、肝・脾、生検可能なリンパ節などでも検出される。5）神経内科的検査末梢神経障害精査のため神経伝導速度や筋電図検査で神経障害の分布・程度を評価する。6）早発性動脈硬化性疾患の有無の評価早発性動脈硬化性疾患の有無の精査のため、運動負荷心電図、経胸壁心臓超音波検査、頸動脈エコーや冠動脈CTスキャン検査などで、動脈硬化病変のスクリーニングを行う。無症状でも思春期以降は定期的に心血管評価を実施し、動脈硬化性疾患の発症防止と早期発見に努める。家族内発症が疑われる場合は保因者（ヘテロ接合体）に対する脂質検査によるスクリーニングも重要である。■ 確定診断遺伝子診断でABCA1（ATP-binding cassette transporter A1）遺伝子変異（ホモ接合または複合ヘテロ接合体）を認める。常染色体優性遺伝でHDL-Cが著減するfamilial HDL deficiency（ABCA1遺伝子変異のヘテロ接合体やアポA-I遺伝子変異で起こり、早発冠動脈疾患を合併し、タンジール病のような全身性のコレステロール沈着［オレンジ扁桃・肝脾腫・神経障害］は伴わない）との鑑別が必要である。以下に、厚生労働省難治性疾患政策研究事業「原発性脂質異常症に関する調査研究班」による本症の診断基準を示す。難病情報センターのホームページ「タンジール病」より引用した（2026年1月20日）。最新の情報については、当該ホームページまたは厚生労働省「原発性脂質異常症に関する調査研究班」のホームページで確認いただきたい。【タンジール病の診断基準】Definite、Probableを対象とする。A．必須項目1）血清HDLコレステロールが25mg/dL未満2）血中アポA-I濃度20mg/dL未満B．症状1．オレンジ色の特徴的な扁桃腫大2．肝腫大または脾腫3．角膜混濁4．末梢神経障害5．動脈硬化性心血管病変C.鑑別診断以下の疾患を鑑別する。レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ（LCAT）欠損症、アポリポタンパクA-I欠損症、二次性低HDLコレステロール血症*1*1：外科手術後、肝障害（とくに肝硬変や重症肝炎、回復期を含む）、全身性炎症疾患の急性期、がんなどの消耗性疾患など、過去6ヵ月のプロブコールの内服歴、プロブコールとフィブラートの併用（プロブコール服用中止後の処方も含む）HDL-C＜25mg/dLの場合、低HDL-C血症の診断フローチャート（図2）6）に従って、二次性低HDL血症を除外し、他の原発性低HDL血症である、古典的LCAT欠損症、魚眼病、アポA-I欠損症を鑑別して診断する（表）6）。遊離コレステロールは増加しておらず、アポA-Iが20mg/dL未満であるが検出限界以下ではない場合、タンジール病が強く疑われる。D.遺伝子検査ABCA1遺伝子変異の同定。ABCA1遺伝子解析が2021年4月に保険収載されている。＜診断のカテゴリー＞Definite必須項目の2項目をすべて満たす例のうち、Bの1項目以上を満たし、Cの鑑別すべき疾患を除外し、Dを満たすもの。Probable必須項目の2項目をすべて満たす例のうち、Bの2項目以上を満たし、Cの鑑別すべき疾患を除外したもの。図2 遺伝性HDL欠損症の診断フローチャート（文献6より引用）表 遺伝性HDL欠損症の臨床所見の比較（文献6より引用）画像を拡大する3 治療HDL-C低値そのものを直接是正する薬剤は存在しない。また、現在のところ、遺伝子治療によるABCA1の補充などの根本的な治療はなく、臨床で利用可能な特異的治療薬は存在しない。過去にナイアシン（ニコチン酸）薬やフィブラート系薬がHDL-C上昇の目的で試みられたが、タンジール病ではABCA1欠損が根本原因のため薬物でのHDL-C正常化は困難であり、有効性を支持する明確なエビデンスはない。粥状動脈硬化性疾患の著しい増加が問題となるので、心血管リスクを下げる目的でHDL-Cを可能な範囲で増加させるための生活習慣の改善が推奨される。具体的には、有酸素運動、適正体重の維持、禁煙に加え、食事では飽和脂肪酸を不飽和脂肪酸に置き換える（地中海食的なアプローチ）ことなどが推奨される。これらによりHDL-Cが僅かに上昇し得るほか、末梢神経症状の改善が報告されている。高TG血症を伴う場合にはフィブラート系薬、選択的PPARαモジュレーターのペマフィブラート（商品名：パルモディア）や魚油製剤の使用を検討する。本症の血清LDL-C値は一般に低いが、もしそうでない場合はスタチンあるいはそのほかの薬でLDL-C値を低下させる。治療目標は症状軽減と動脈硬化危険因子の管理に置かれ、高血圧があれば厳格な降圧、喫煙者には禁煙指導を行い、すべての心血管リスク因子を包括的に管理する。血糖コントロールのための食事・運動療法（必要に応じ経口血糖降下薬やインスリンなど）も糖尿病合併例では重要となる。さらに、合併する早発性動脈硬化性疾患の早期発見と治療も行う。一方、タンジール病に伴う各臓器・組織の症状には、必要に応じて対症的・外科的介入を行う場合がある。扁桃肥大による呼吸・嚥下障害や反復炎症がある場合、扁桃摘出術を検討する。オレンジ色扁桃そのものは病的ではないが、大きさにより気道狭窄や感染温床となる場合がある。角膜混濁が進行し、視力障害を来した場合には角膜移植が考慮されるが、タンジール病の角膜混濁は軽度で視機能に問題はない例が多く、定期フォローに留めることもある。末梢神経障害に対してはリハビリテーションと支持療法を行う。筋力低下や足下垂に対しては装具装着（足関節装具など）や理学療法による歩行補助を行う。痛みやしびれが強い場合は、プレガバリンやデュロキセチンといった神経障害性疼痛の薬物療法を用いることもあるが、エビデンスは症例報告レベルである。なお、本症は2015年から「指定難病 261」として、医療費給付の対象となっている。4 今後の展望（治験中・研究中の診断法や治療薬剤など）将来的な治療法として遺伝子治療が期待されている。たとえば、肝臓におけるABCA1発現をウイルスベクターなどで補充し、HDL産生を回復させる試みが提案されている。ただし、HDL代謝は全身の細胞で営まれるため、肝細胞への遺伝子導入だけでどこまで臨床効果が得られるかは不明である。また、アポA-Iや合成HDLの補充療法、肝X受容体（LXR）作動薬による残存ABCA1の発現誘導なども理論上考えられるが、いずれも現時点では成功していない。総じて現時点では対症療法と合併症予防が中心であり、新規治療法の実現には今後の研究の進歩が必要である。5 主たる診療科（紹介すべき診療科）　患者の予後は主に動脈硬化性疾患の発症に左右されるため、長期的には主に循環器内科で心血管イベント予防に重点を置きつつ、管理を行う。神経障害やその他臓器合併症への対策を継続するために多職種チーム医療が重要であり、循環器内科医、脳神経内科医、眼科医、消化器科医、遺伝カウンセラーなどが連携して患者を包括的にケアする。また、定期フォローアップでは以下の点に留意する。1）早発性動脈硬化性疾患のモニタリング若年期より定期的な循環器内科的評価を行う。具体的には詳細な問診・診察に加え、必要に応じて心電図や心エコー、運動負荷試験、頸動脈エコー、冠動脈CTなどで無症候性の動脈硬化病変のスクリーニングを行う。血清脂質、血糖、血圧、喫煙の有無のチェックも継続し、LDL-C、TGや血圧が管理目標を逸脱していれば治療を行う。2）末梢神経障害の管理神経症状は進行したり寛解したりするため、脳神経内科医による神経学的評価を定期的に行い、筋力低下や感覚障害の変化をモニタリングする。必要に応じてリハビリ計画を見直し、装具の調整や痛みのコントロールを図る。重度の神経障害に対しては日常生活動作のサポート（理学療法士・作業療法士の介入、補助具導入など）も検討する。3）眼合併症の管理眼科検査を定期施行し、角膜混濁の進展や視力変化を評価する。角膜混濁による視力障害が生じれば眼科的介入のタイミングを検討する。4）脾腫・感染症対策脾摘を施行した場合は感染症予防を徹底する。脾腫を温存している場合も、脾臓破裂を防ぐため、激しいスポーツ時のプロテクター装着や事故防止策について指導する。5）家族検査とカウンセリング患者の血縁者に対しては遺伝カウンセリングを提供し、希望があれば保因者検査（ABCA1遺伝子検査や脂質検査）を実施する。ヘテロ接合体では動脈硬化リスクがやや高い可能性もあるため、生活習慣指導を行う。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報、主要な研究グループ、その他参考となるサイト）診療、研究に関する情報厚生労働省難治性疾患政策研究事業「原発性脂質異常症に関する調査研究」（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　タンジール病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本動脈硬化学会（編）：動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド 2023年版 ｢低脂血症の診断と治療｣ 日本動脈硬化学会（2023年6月30日発行）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）大阪大学医学部附属病院循環器内科（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）りんくう総合医療センター循環器内科　　（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報） 1） Fredrickson DS, et al. Ann Intern Med. 1961;55:1016-1031. 2） Muratsu J, et al. J Atheroscler Thromb. 2018;25:1076-1085. 3） Brooks-Wilson A, et al. Nat Genet. 1999;22:336-345. 4） Komuro R, et al. Circulation. 2000;101:2446-2448. 5） Koseki M, et al. J Atheroscler Thromb. 2009;16:292-296. 6） 日本動脈硬化学会（編）. 動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド 2023年版. 低脂血症の診断と治療. 日本動脈硬化学会. 2023. 公開履歴初回2026年2月16日

ALT・AST上昇例へのスタチン問題75歳男性。現在、症状はない。狭心症と2型糖尿病、高血圧、代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease：MASLD）による代償性肝硬変の既往がある。処方薬はアスピリン、クロピドグレル、カルベジロール、リシノプリル、デュラグルチド、ピタバスタチンである。過去1年間に薬剤の変更はない。身体診察では、バイタルサインおよびその他の所見は正常である。1年前と同様の軽度の肝トランスアミナーゼ上昇がある（AST 55U/L、ALT 65U/L）。肝トランスアミナーゼ値が上昇しているが、ピタバスタチンを継続した。

進行性家族性肝内胆汁うっ滞症のそう痒治療薬「ビルベイ顆粒200μg/600μg」今回は、回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬「オデビキシバット水和物（商品名：ビルベイ顆粒200μg/600μg、製造販売元：IPSEN）」を紹介します。本剤は、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症に伴うそう痒の治療薬であり、そう痒に苦しむ本症患者のQOL改善が期待されています。＜効能・効果＞進行性家族性肝内胆汁うっ滞症に伴うそう痒の適応で、2025年9月19日に製造販売承認を取得しました。なお、ABCB11遺伝子変異を有する患者のうち、胆汁酸塩排出ポンプ蛋白質（BSEP）の機能を完全に喪失する変異を有する患者では本剤の効果は期待できません。＜用法・用量＞通常、オデビキシバットとして40μg/kgを1日1回朝食時に経口投与します。なお、効果不十分な場合には、120μg/kgを1日1回に増量することができますが、1日最高用量として7,200μgを超えないようにします。体重別の1日投与量は下表を参考にします（40μg/kg/日の場合）。＜安全性＞副作用として、血中ビリルビン増加、ALT増加、下痢、嘔吐、腹痛、ビタミンD欠乏（いずれも10％以上）、肝腫大、AST増加、ビタミンE欠乏（いずれも1％以上10％未満）があります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬です。進行性家族性肝内胆汁うっ滞症に伴うそう痒を改善します。2.小腸に作用して、胆汁酸の再取り込みを減少させ、血液中の胆汁酸濃度を低下させます。3.朝食（1日の最初の食事）時に、飲食物とともに飲んでください。4.カプセルは容器なのでカプセルごと飲まず、飲む直前にカプセル型容器を開けて顆粒剤のみを服用してください。＜ここがポイント！＞進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（PFIC）は、胆汁酸の分泌および輸送に関与する遺伝子の変異によって引き起こされる希少疾患であり、一般に乳児期および小児期初期に発症します。胆汁うっ滞により、ビリルビンや胆汁酸などの胆汁成分が肝臓内に蓄積すると、肝障害が進行し、肝硬変や肝不全、さらには肝細胞がんを発症することがあります。PFICと診断された小児では、黄疸に加えて重度のそう痒が認められることが多く、とくに重度のそう痒の緩和はQOL（生活の質）向上の観点からも重要な治療目標となります。PFICは、日本では厚生労働省の指定難病（#338）に指定されています。本剤の有効成分であるオデビキシバットは、腸管に存在する回腸胆汁酸トランスポーター（IBAT）に可逆的に結合し、門脈系への胆汁酸の再取り込みを減少させます。これにより、肝臓への胆汁酸負荷および血清中胆汁酸濃度が低下し、胆汁うっ滞に伴うそう痒の改善が期待されます。本剤はカプセル型容器に封入された顆粒剤です。カプセルは容器であることから、投与はカプセルごとではなく容器内の顆粒剤のみを全量投与します。PFIC-1およびPFIC-2の小児患者（生後6ヵ月以上18歳以下、体重5kg超）を対象としたプラセボ対照二重盲検海外第III相試験（A4250-005試験）において、主要評価項目である「24週時までに空腹時血清中胆汁酸濃度がベースラインから70％以上低下または24週時に70μmol/L以下に達した患者の割合」は、本剤群全体で33.3％であり、本剤40μg/kg/日群および120μg/kg/日群でそれぞれ43.5％および21.1％でした。片側検定によるプラセボ群との比較では、いずれの本剤群でも高く、本剤群のプラセボ群に対する優越性が検証されました（本剤群全体：片側p＝0.0015、40μg/kg/日群：片側調整p＝0.0015、120μg/kg/日群：片側調整p＝0.0174）。

　慢性肝疾患（CLD）は、肝炎ウイルス感染や脂肪肝、アルコール性肝障害などが原因で肝機能が徐々に低下する疾患で、進行すると肝硬変や肝不全に至るリスクがある。今回、こうした患者におけるフレイルの臨床的意義を検討した日本の多機関共同後ろ向き観察研究で、フレイルが独立した予後不良因子であることが示された。研究は、岐阜大学医学部附属病院消化器内科の宇野女慎二氏、三輪貴生氏らによるもので、詳細は9月20日付けで「Hepatology Reseach」に掲載された。　CLDは進行すると予後不良となることが多く、非代償性肝硬変患者では5年生存率が約45％と報告されている。このため、将来的な疾患進行や合併症のリスクを減らすには、高リスク患者の早期特定が重要である。一方、最近の研究では、フレイルもCLD患者の予後に影響する独立因子であることが示されており、肝機能だけでなく身体全体の脆弱性を考慮した評価の重要性が指摘されている。Clinical Frailty Scale（CFS）は2005年に開発され、米国肝臓学会もCLD患者のフレイル同定に推奨する評価ツールであるが、これまで日本人CLD患者においてCFSを用いた評価は行われておらず、その臨床的意義は明らかでなかった。こうした背景から、著者らはCFSを用いて日本人CLD患者のフレイルの有病率、臨床的特徴、ならびに予後への影響を明らかにすることを目的とした。　本研究では、2004年3月～2023年12月の間に岐阜大学医学部附属病院、中濃厚生病院、名古屋セントラル病院に入院した成人CLD患者とした。CFSスコアは、入院当日の情報に基づき、併存疾患、日常生活動作、転倒リスクに関する質問票を後ろ向きに評価し、スコアが5以上（CFS 5～9）の場合をフレイルと定義した。本研究の主要評価項目は全死亡とした。群間比較には、カテゴリ変数に対してはカイ二乗検定、連続変数に対してはマン・ホイットニーU検定を用いた。生存曲線はカプラン-マイヤー法で推定し、群間差はログランク検定で比較した。フレイルが死亡に与える予後影響はCox比例ハザードモデルで評価し、結果はハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）で示した。フレイルと関連する因子は多変量ロジスティック回帰モデルで解析した。　最終的に、本研究には715人のCLD患者（中央値年齢67歳、男性49.5％）が含まれた。最も多かった病因はウイルス性（38.7％）であり、続いてアルコール性（22.2%）、代謝機能障害関連（9.5％）であった。Child-Pugh分類およびModel for End-Stage Liver Disease（MELD）スコアの中央値はそれぞれ7と9であり、CFSスコアの中央値は3であった。これらの患者のうち、フレイルは137人（19.2％）に認められた。フレイル患者のCFSスコア中央値は6であり、年齢が高く、BMIが低く、肝予備能も低い傾向にあった。　中央値2.9年の追跡期間中に221人（28.0％）が肝不全などで死亡した。フレイル患者は、非フレイル患者に比べて有意に生存期間が短かった（中央値生存期間：2.4年 vs. 10.6年、P＜0.001）。多変量Cox比例ハザード解析の結果、フレイルはCLD患者における独立した予後不良因子であることが示された（HR：1.75、95％CI：1.25～2.45、P＝0.001）。　また、フレイルの決定因子に関して、多変量ロジスティック回帰解析をおこなったところ、高齢、肝性脳症、低アルブミン血症、血小板減少、国際標準比（INR）の延長がフレイルと関連していることが示された。さらにフレイルの有病率はChild-Pugh分類の悪化とともに有意に増加し、Child-Pugh A群では4％、B群では22％、C群では55％の患者にフレイルが認められた。　著者らは、「本研究から、CLD患者ではフレイルが高頻度に認められ、独立した予後不良因子としての役割を持つことが示された。予後への影響を考慮すると、CLD患者ではフレイルを日常的に評価し、転帰改善を目的とした介入を検討することが望ましい」と述べている。

1 疾患概要■ 定義抗利尿ホルモン（ADH）であるバソプレシン（AVP）は、視床下部の視索上核および室傍核に存在する大細胞性AVPニューロンで産生されるペプチドホルモンである。血漿浸透圧の上昇または循環血漿量の低下に応じて下垂体後葉から分泌され、腎集合管における水の再吸収を促進することで体液恒常性の維持に重要な役割を果たす。下垂体性ADH分泌異常症には、AVP分泌不全により多尿を呈する中枢性尿崩症と、低浸透圧環境下にも関わらずAVP分泌が持続し低ナトリウム血症を呈する抗利尿ホルモン不適切分泌症候群（SIADH）が含まれる。■ 疫学わが国における中枢性尿崩症の患者数は約5,000～1万人程度と推定されている1）。一方、SIADHの患者数は不明であるが、低ナトリウム血症は電解質異常の中で最も頻度が高く、全入院患者の2～3％で認められる。軽度の低ナトリウム血症を呈する患者を含めると、とくに高齢者では相当数に上ると推定されている1）。■ 病因中枢性尿崩症とSIADHの主な病因をそれぞれ表1および表2に示す。特発性中枢性尿崩症は視床下部や下垂体後葉に器質的異常を認めないが、一部はリンパ球性漏斗下垂体後葉炎に由来する可能性がある。続発性中枢性尿崩症は視床下部や下垂体の腫瘍や炎症、手術、外傷などによりAVPニューロンが障害され、AVP産生および分泌が低下することで発症する。SIADHの原因としては、中枢神経疾患、肺疾患、異所性AVP産生腫瘍、薬剤などが挙げられる。表1　中枢性尿崩症の病因特発性家族性続発性（視床下部－下垂体系の器質的障害）：リンパ球性漏斗下垂体後葉炎胚細胞腫頭蓋咽頭腫奇形腫下垂体腫瘍（腺腫）転移性腫瘍白血病リンパ腫ランゲルハンス細胞組織球症サルコイドーシス結核脳炎脳出血・脳梗塞外傷・手術表2　SIADHの病因中枢神経系疾患髄膜炎脳炎頭部外傷くも膜下出血脳梗塞・脳出血脳腫瘍ギラン・バレー症候群肺疾患肺腫瘍肺炎肺結核肺アスペルギルス症気管支喘息腸圧呼吸異所性バソプレシン産生腫瘍肺小細胞がん膵がん薬剤ビンクリスチンクロフィブレートカルバマゼピンアミトリプチンイミプラミンSSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）■ 症状中枢性尿崩症では、口渇、多飲、多尿を認め、尿量は1日1万mLに達することもある。血液は濃縮され高張性脱水に至り、上昇した血漿浸透圧により渇中枢が刺激され、強い口渇が生じて大量の水を飲むことになるが、摂取した水は尿としてすぐに排泄される。SIADHでは、頭痛、悪心、嘔吐、意識障害、痙攣など低ナトリウム血症に伴う症状が出現する。急速に血清ナトリウム濃度が低下した場合には重篤な症状が早期に出現するが、慢性の低ナトリウム血症では症状が軽度にとどまることがある。■ 予後中枢性尿崩症は、妊娠時や頭蓋内手術後の一過性発症を除き自然回復はまれであるが、飲水が可能な状態であれば生命予後は良好である。一方で、渇感障害を伴う場合や飲水が制限される場合には高度の高張性脱水を呈し、重篤な転機をたどることがある。実際、渇感障害を伴う尿崩症患者はそうでない患者に比べ、血清ナトリウム濃度150mEq/L以上の高ナトリウム血症の発症頻度が有意に高く、さらに重症感染症による入院や死亡率も有意に高いと報告されている2）。続発性中枢性尿崩症やSIADHの予後は、原因となる基礎疾患に依存する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）「間脳下垂体機能障害と先天性腎性尿崩症および関連疾患の診療ガイドライン2023年版」3）に記載された診断の手引きを表3および表4に示す。表3　中枢性尿崩症の診断の手引きI.主症候1.口渇2.多飲3.多尿II.検査所見1.尿量は成人においては1日3,000mL以上または40mL/kg以上、小児においては2,000mL/m2以上2.尿浸透圧は300mOsm/kg以下3.高張食塩水負荷試験（注1）におけるバソプレシン分泌の低下：5％高張食塩水負荷（0.05mL/kg/分で120分間点滴投与）時に、血漿浸透圧（血清ナトリウム濃度）高値においても分泌の低下を認める（注2）。4.水制限試験（飲水制限後、3％の体重減少または6.5時間で終了）（注1）においても尿浸透圧は300mOsm/kgを超えない。5.バソプレシン負荷試験（バソプレシン［ピトレシン注射液］5単位皮下注後30分ごとに2時間採尿）で尿量は減少し、尿浸透圧は300mOsm/kg以上に上昇する（注3）。III.参考所見1.原疾患の診断が確定していることがとくに続発性尿崩症の診断上の参考となる。2.血清ナトリウム濃度は正常域の上限か、あるいは上限をやや上回ることが多い。3.MRI T1強調画像において下垂体後葉輝度の低下を認める（注4）。IV.鑑別診断多尿を来す中枢性尿崩症以外の疾患として次のものを除外する。1.心因性多飲症：高張食塩水負荷試験で血漿バソプレシン濃度の上昇を認め、水制限試験で尿浸透圧の上昇を認める。2.腎性尿崩症：家族性（バソプレシンV2受容体遺伝子の病的バリアントまたはアクアポリン2遺伝子の病的バリアント）と続発性［腎疾患や電解質異常（低カリウム血症・高カルシウム血症）、薬剤（リチウム製剤など）に起因するもの］に分類される。バソプレシン負荷試験で尿量の減少と尿浸透圧の上昇を認めない。［診断基準］確実例：Iのすべてと、IIの1、2、3、またはIIの1、2、4、5を満たすもの。［病型分類］中枢性尿崩症の診断が下されたら下記の病型分類をすることが必要である。1.特発性中枢性尿崩症：画像上で器質的異常を視床下部－下垂体系に認めないもの。2.続発性中枢性尿崩症：画像上で器質的異常を視床下部－下垂体系に認めるもの。3.家族性中枢性尿崩症：原則として常染色体顕性遺伝形式を示し、家族内に同様の疾患患者があるもの。（注1）著明な脱水時（たとえば血清ナトリウム濃度が150mEq/L以上の際）に高張食塩水負荷試験や水制限試験を実施することは危険であり、避けるべきである。多尿が顕著な場合（たとえば1日尿量が1万mLに及ぶ場合）は、患者の苦痛を考慮して水制限試験より高張食塩水負荷試験を優先する。多尿が軽度で高張食塩水負荷試験においてバソプレシン分泌の低下が明らかでない場合や、デスモプレシンによる治療の必要性の判断に迷う場合には、水制限試験にて尿濃縮力を評価する。（注2）血清ナトリウム濃度と血漿バソプレシン濃度の回帰直線において傾きが0.1未満または血清ナトリウム濃度が149mEq/Lのときの推定血漿バソプレシン濃度が1.0pg/mL未満（中枢性尿崩症）。（注3）本試験は尿濃縮力を評価する水制限試験後に行うものであり、バソプレシン分泌能を評価する高張食塩水負荷試験後に行うものではない。なお、デスモプレシンは作用時間が長いため水中毒を生じる危険があり、バソプレシンの代わりに用いることは推奨されない。（注4）高齢者では中枢性尿崩症でなくても低下することがある。表4　SIADHの診断の手引きI.主症候脱水の所見を認めない。II.検査所見1.血清ナトリウム濃度は135mEq/Lを下回る。2.血漿浸透圧は280mOsm/kgを下回る。3.低ナトリウム血症、低浸透圧血症にもかかわらず、血漿バソプレシン濃度が抑制されていない。4.尿浸透圧は100mOsm/kgを上回る。5.尿中ナトリウム濃度は20mEq/L以上である。6.腎機能正常7.副腎皮質機能正常8.甲状腺機能正常III.参考所見1.倦怠感、食欲低下、意識障害などの低ナトリウム血症の症状を呈することがある。2.原疾患の診断が確定していることが診断上の参考となる。3.血漿レニン活性は5ng/mL/時間以下であることが多い。4.血清尿酸値は5mg/dL以下であることが多い。5.水分摂取を制限すると脱水が進行することなく低ナトリウム血症が改善する。IV.鑑別診断低ナトリウム血症を来す次のものを除外する。1.細胞外液量の過剰な低ナトリウム血症：心不全、肝硬変の腹水貯留時、ネフローゼ症候群2.ナトリウム漏出が著明な細胞外液量の減少する低ナトリウム血症：原発性副腎皮質機能低下症、塩類喪失性腎症、中枢性塩類喪失症候群、下痢、嘔吐、利尿剤の使用3.細胞外液量のほぼ正常な低ナトリウム血症：続発性副腎皮質機能低下症（下垂体前葉機能低下症）［診断基準］確実例：IおよびIIのすべてを満たすもの。中枢性尿崩症では、多尿の鑑別診断として、浸透圧利尿（尿浸透圧300mOsm/kgH2O以上）と低張性多尿（尿浸透圧300mOsm/kgH2O以下）を区別する必要がある。実臨床では、糖尿病に伴う浸透圧利尿の頻度が高い。低張性多尿の場合は、高張食塩水負荷試験、水制限試験およびバソプレシン負荷試験、デスモプレシン試験により、中枢性尿崩症、腎性尿崩症、心因性多飲症を鑑別する。SIADHでは、低ナトリウム血症と低浸透圧にもかかわらずAVP分泌の抑制がみられないことが診断上重要である。血清総蛋白や尿酸値の低下など血液希釈所見を伴うことが多い。SIADHは除外診断であり、低ナトリウム血症を呈するすべての疾患が鑑別対象となる。とくに続発性副腎皮質機能低下症は、SIADHと同様に細胞外液量がほぼ正常な低ナトリウム血症を呈し臨床像も類似するため、両者の鑑別は極めて重要である。3 治療中枢性尿崩症の治療にはデスモプレシンを用いる。水中毒を避けるため、最小用量から開始し、尿量、体重、血清ナトリウム濃度を確認しながら投与量および投与回数を調整する。その際、少なくとも1日1回はデスモプレシンの抗利尿効果が切れる時間帯を設けることが、水中毒による低ナトリウム血症の予防に重要である。SIADHの治療では、血清ナトリウム濃度が120mEq/L以下で中枢神経症状を伴い迅速な治療を要する場合には、3％食塩水にて補正を行う。ただし、急激な補正は浸透圧性脱髄症候群（ODS）の危険性があるため、血清ナトリウム濃度を頻回に測定しつつ、補正速度は24時間で8～10mEq/L以下にとどめる。血清ナトリウム濃度が125mEq/L以上の軽度かつ慢性期の症例では、1日15～20mL/kg体重の水分制限を行う。水分制限で改善が得られない場合には、入院下でAVPV2受容体拮抗薬トルバプタンの経口投与を検討する。4 今後の展望わが国においてAVP濃度は従来RIA法で測定されているが、抗体が有限であること、測定のためにアイソトープを使用する必要があること、さらに結果判明まで数日を要することなど、複数の課題を抱えている。近年、質量分析法によるAVP測定が試みられており、これらの課題を克服できるのみならず、高張食塩水負荷試験の所要時間短縮につながる可能性が報告されており4）、次世代の検査法として期待されている。一方、SIADHの治療においては、ODSの予防を重視した安全な低ナトリウム血症治療を実現するため、機械学習を用いた治療予測システムの開発が進められている5）。現在は社会実装に向けた精度検証が進行中であり、将来的には実臨床における安全かつ効率的な治療選択を支援するツールとなることが期待される。5 主たる診療科内分泌内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター 下垂体性ADH分泌異常症（指定難病72）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）間脳下垂体機能障害に関する調査研究（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報中枢性尿崩症（CDI）の会（患者とその家族および支援者の会） 1） 難病情報センター 下垂体性ADH分泌異常症（指定難病72） 2） Arima H, et al. Endocr J. 2014;61:143-148. 3） 間脳下垂体機能障害と先天性腎性尿崩症および関連疾患の診療ガイドライン作成委員会，厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「間脳下垂体機能障害に関する調査研究」班. 日内分泌会誌. 2023;99:18-20． 4） Handa T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2025 Jul 30.[Epub ahead of print] 5） Kinoshita T, et al. Endocr J. 2024;71:345-355. 公開履歴初回2025年10月17日

　スウェーデン・カロリンスカ研究所のRickard Strandberg氏らの研究チームは、プライマリケアで容易に入手できるバイオマーカーを用いて、肝臓の不良なアウトカムのリスク予測モデル「CORE（cirrhosis outcome risk estimator）」を開発。観察研究により、COREは一般集団の肝関連アウトカムの予測において、現時点で第1選択として推奨される検査法であるFIB-4を上回る性能を発揮し、肝疾患リスク患者を層別化する新たな手段となりうることを示した。研究の成果は、BMJ誌2025年9月29日号に掲載された。COREで主要有害肝アウトカムの10年リスクを評価　研究チームは、プライマリケア環境で主要有害肝アウトカム（major adverse liver outcome：MALO）の発生を予測する新たなリスクモデルとしてCOREを開発し、その妥当性の検証目的で住民ベースのコホート研究を実施した（特定の助成は受けていない）。　モデル開発には、既知の肝疾患歴がなく、プライマリケアまたは産業保健健診で血液検査を受けたスウェーデンのAMORISコホート（48万651例）のデータを用いた。また、外的妥当性の検証は、フィンランドのFINRISKとHealth2000（2万4,191例）、および英国のUK Biobank（44万9,806例）のデータを用いて行い、FIB-4スコアと比較した。　COREは、年齢、性別、AST値、ALT値、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）値で構成された。　代償性・非代償性肝硬変、肝細胞がん、肝移植、肝関連死の複合アウトカムをMALOとし、その10年リスクを評価した。識別能、較正能、臨床的有用性が優れる　追跡期間中央値28年の時点で、7,168件のMALOイベントが観察された。10年時のMALO発生リスクは0.27％であった。　訓練データにおける10年後の受信者動作特性曲線下面積（ROC-AUC）は、FIB-4が79％（95％信頼区間[CI]：78～80）であったのに対し、COREは88％（95％CI：87～89）を達成し、識別能が優れることが示された。検証コホートにおける10年後のCOREのROC-AUC（FINRISK：81％［95％CI：77～87］、UK Biobank：79％［78～80］）は訓練データよりも低かったが、FIB-4のROC-AUCは73％（データを入手できたUK Biobankの値）と訓練データのCOREよりも低かった。　COREの較正能は3つのコホートのすべてで良好であり、リスクの予測値と観察値に良好な一致を認めた。また、決定曲線分析では、あらゆるリスク閾値においてCOREはFIB-4よりも高い純利益（net benefit）をもたらすことが示され、優れた臨床的有用性が確認された。　著者は、「一般集団にはMALOのリスクの高い人々（とくに2型糖尿病や肥満者）が多く、肝硬変や肝細胞がんなどの重大な合併症が発生する前に患者を発見するには、安価でプライマリケアで容易に可能な非侵襲的検査が求められる」「COREは、将来のMALO予測に関してFIB-4を上回る性能を示し、プライマリケアにおいてMALOリスクを有する臨床的に重要な患者を特定するための有望な第1選択の検査法となる可能性がある」としている。

B型肝炎ウイルス（HBV）への免疫と糖尿病を生じ難くなることが関連B型肝炎ウイルス（HBV）ワクチンの糖尿病予防効果を示唆する台湾の研究者らの試験結果1）が、まもなく来週開催される欧州糖尿病学会（European Association for the Study of Diabetes：EASD）年次総会で報告されます2,3）。具体的には、HBVワクチンのおかげでHBVへの免疫が備わった人は、糖尿病全般を生じ難いことが示されました。高血糖が続いて心血管疾患、腎不全、失明などの深刻な事態を招く糖尿病の世界の患者数は昨年6億例弱を数え、このままなら2050年までに45％上昇して8億例を優に超える見込みです4）。当然ながら糖尿病治療の経済的な負担は甚大で、総医療費の12％を占めます。肝臓は体内の糖が一定に保たれるようにする糖恒常性維持の多くを担っています。空腹時にはグリコーゲン分解と糖新生により血糖値が下がりすぎないようにし、食後にはグリコーゲン合成によって余分な糖をグリコーゲンに変えて血糖値を抑えます。そのような糖恒常性をHBV感染が害するらしいことが先立つ研究で示唆されています。HBVのタンパク質の1つHBxが糖新生に携わる酵素の発現を増やして糖生成を促進し、糖を落ち着かせる働きを妨げるようです。HBV感染者はそうでない人に比べて糖尿病である割合が高いことを示す試験がいくつかありますし、約5年の追跡試験ではHBV感染と糖尿病を生じやすいことの関連が示されています5）。そういうことならワクチンなどでのHBV感染予防は糖尿病の予防でも一役担ってくれるかもしれません。実際、10年前の2015年に報告された試験では、HBVワクチン接種成功（HBsAb陽性、HBcAbとHBsAgが陰性）と糖尿病が生じ難くなることの関連が示されています6）。その糖尿病予防効果はワクチンがHBV感染を防いで糖代謝に差し障るHBV感染合併症（肝損傷や肝硬変）を減らしたおかげかもしれません。それゆえ、HBVワクチンの糖尿病予防効果がHBV感染予防効果と独立したものであるかどうかはわかっていません。その答えを見出すべく、台湾の台北医学大学のNhu-Quynh Phan氏らは、HBVに感染していない人の糖尿病発現がHBVへの免疫で減るかどうかをTriNetX社のデータベースを用いて検討しました。HBV感染を示す記録（HBsAgかHBcAbが陽性であることやHBVとすでに診断されていること）がなく、糖尿病でもなく、HBVへの免疫（HBV免疫）があるかどうかを調べるHBsAb検査の記録がある成人90万例弱の経過が検討されました。それら90万例弱のうち60万例弱（57万3,785例）はHBsAbが10mIU/mL以上（HBsAb陽性）を示していてHBV免疫を保有しており、残り30万例強（31万8,684例）はHBsAbが10mIU/mL未満（HBsAb陰性）でHBV免疫非保有でした。HBV感染者はすでに省かれているので、HBV免疫保有群はワクチン接種のおかげで免疫が備わり、HBV免疫非保有群はワクチン非接種かワクチンを接種したものの免疫が備わらなかったことを意味します。それら2群を比較したところ、HBV免疫保有群の糖尿病発現率は非保有群に比べて15％低くて済むことが示されました。さらにはHBV免疫がより高いほど糖尿病予防効果も高まることも示されました。HBsAbが100mIU/mL以上および1,000mIU/mL以上であることは、10mIU/mL未満に比べて糖尿病の発現率がそれぞれ19％と43％低いという結果が得られています。年齢、喫煙、糖尿病と関連する肥満や高血圧といった持病などを考慮して偏りが最小限になるようにして比較されましたが、あくまでも観察試験であり、考慮から漏れた交絡因子が結果に影響したかもしれません。たとえばワクチン接種をやり通す人は健康により気をつけていて、そもそも糖尿病になり難いより健康的な生活習慣をしているかもしれません。そのような振る舞いが結果に影響した恐れがあります。HBV免疫が糖尿病を防ぐ仕組みの解明も含めてさらなる試験や研究は必要ですが、HBVワクチンはB型肝炎と糖尿病の両方を防ぐ手立てとなりうるかもしれません。とくにアジア太平洋地域やアフリカなどのHBV感染と糖尿病のどちらもが蔓延している地域では手頃かつ手軽なそれらの予防手段となりうると著者は言っています1）。 参考 1） Phan NQ, et al. Diagnostics. 2025;15:1610. 2） Study suggests link between hepatitis B immunity and lower risk of developing diabetes / Eurekalert 3） Hepatitis B vaccine linked with a lower risk of developing diabetes / NewScientist 4） International Diabetes Federation / IDF Atlas 11th Edition 2025 5） Hong YS, et al. Sci Rep. 2017;7:4606. 6） Huang J, et al. PLoS One. 2015;10:e0139730.

　中等度～重度の線維化を伴う代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）患者において、efruxifermin 50mg週1回投与はプラセボと比較し、96週時に線維化が改善した患者の割合が有意に高かった。米国・Houston Methodist HospitalのMazen Noureddin氏らが、米国の41施設で実施した第IIb相無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「HARMONY試験」の96週時の評価結果を報告した。efruxiferminは、MASH治療薬として開発中の線維芽細胞増殖因子21（FGF21）アナログである。結果を踏まえて著者は、「第III相試験で、efruxiferminの有効性および安全性を評価することが望まれる」とまとめている。Lancet誌2025年8月16日号掲載の報告。MASH悪化を伴わない線維化ステージ1段階以上の改善、96週時の結果を報告　研究グループは、生検でMASH（「非アルコール性脂肪性肝疾患活動性スコア」が4以上、かつ脂肪化、風船様変性および小葉炎症のスコアが1以上と定義）が確認され、線維化ステージF2またはF3の成人（18～75歳）患者を、efruxifermin 28mg群、同50mg群またはプラセボ群に1対1対1の割合で無作為に割り付け、週1回皮下投与した。　患者、治験担当医師、病理医、施設スタッフおよび治験依頼者は、投与群の割り付けについて盲検化された。　主要エンドポイントは、24週時のMASH悪化を伴わない線維化ステージの1段階以上の改善で、この結果はすでに報告されている。本報告では、96週時の治療終了時評価として、主要エンドポイントの最終評価と、線維化悪化を伴わないMASHの消失等について解析した。　2021年3月22日～2022年2月7日に、128例が無作為化された。このうち126例がefruxiferminまたはプラセボを少なくとも1回投与され、修正ITT解析に組み入れられた。128例中79例（62％）が女性、49例（38％）が男性であった。96週時の改善、プラセボ群24％、efruxifermin 28mg群46％、同50mg群75％　修正ITT解析対象集団において、96週時のMASH悪化を伴わない線維化ステージが1段階以上改善した患者の割合は、プラセボ群19％（8/43例）に対し、efruxifermin 28mg群が30％（12/40例）（プラセボ群との差：12％ポイント［95％信頼区間[CI]：－6～31］、p＝0.19）、同50mg群が49％（21/43例）（同31％ポイント［12～49］、p＝0.0030）であった。　96週時に生検を受けた88例においては、線維化ステージが1段階以上改善した患者が、プラセボ群で34例中8例（24％）であったのに対し、efruxifermin 28mg群では26例中12例（46％）（プラセボ群との差：22％ポイント［95％CI：－1～45］、p＝0.070）、同50mg群では28例中21例（75％）（同52％ポイント［31～73］、p＜0.0001）に認められた。　有害事象は、efruxifermin 28mg群で40例中38例（95％）、同50mg群で43例中43例（100％）、プラセボ群で43例中42例（98％）に報告された。efruxifermin群ではプラセボ群より軽度～中等度の胃腸障害が多くみられた。いずれの群でも、薬剤誘発性肝障害や死亡の報告はなかった。

薬物療法Q. 併存疾患に対する薬物療法は？併存疾患に対する薬物療法として、糖尿病治療薬（GLP-1受容体作動薬、GIP/GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害薬）、肥満症治療薬（GLP-1受容体作動薬、GIP/GLP-1受容体作動薬）、脂質異常症治療薬（スタチン、ぺマフィブラート）が肝臓の採血所見、画像所見、組織所見の改善に繋がるという報告は複数発表されている。チアゾリジン誘導体やビタミンEの肝臓の組織改善作用に関しては、近年は賛否両論がある1-3）。いずれの薬剤もMASLDに対する治療薬ではないことを把握した上で処方する必要がある。将来的な治療方針として、MASLD最大のイベントである心血管イベントの抑制まで視野に入れた治療が期待される。心血管イベント抑制作用における高いエビデンスを有する糖尿病治療薬（GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害薬）の併用を視野に入れた薬剤開発が期待される（図1）4,5）。（図1）心血管系イベントにおける糖尿病治療薬の長期インパクト（2型糖尿病を対象とした海外データ）画像を拡大するQ. 今後期待される薬物療法は？最近の臨床試験の対象は、肝硬変（Stage 4）を除外した線維化進行例（Stage 2～3）である1,2）。主要評価項目も以前は肝臓の線維化改善を重視していたが、最近は活動性改善も同時に重視する傾向にある。2024年3月、経口の甲状腺ホルモン受容体β作動薬（resmetirom）がStage 2～3の線維化が進行したMASHを対象に初の治療薬として米国食品医薬品局で承認されたが2）、本邦では臨床試験が行われておらず、現時点では使用することができない。2024年11月、米国肝臓学会で、Stage 2～3の線維化が進行したMASHを対象としたGLP-1受容体作動薬セマグルチドの72週の第III相プラセボ対照試験（ESSENCE Study）の成績が報告された。肝炎活動性と線維化を共に改善し、主要評価項目を達成したことが報告された（図2）6）。本臨床試験は本邦でも行われており、今後の上市が期待されている。（図2）MASH（Stage 2～3）を対象としたGLP-1受容体作動薬の治療効果［ESSENCE Study］画像を拡大する最後に、MASLDの新薬開発における将来の展望として、まずはメタボリックシンドローム由来の心血管イベントを抑制することが課題である。よって、食事/運動療法や糖代謝改善薬は肝臓の線維化進行度に関わらず重要である。さらに、肝臓の炎症や線維化が進行してくると肝疾患イベントが抑制されることも課題となる。肝臓の脂肪化、炎症、線維化を改善する薬剤を開発し、併用していく時代になると考えている（図3）。（図3）MASLD新薬開発における将来の展望画像を拡大する 1） Rinella ME, et al. Hepatology. 2023;77:1797-1835. 2） European Association for the Study of the Liver (EASL) ･ European Association for the Study of Diabetes (EASD) ･ European Association for the Study of Obesity (EASO). J Hepatol. 2024;81:492-542. 3） 日本消化器病学会・日本肝臓学会編. NAFLD/NASH診療ガイドライン2020. 南江堂. 4） Marso S, et al. N Engl J Med. 2016;375;311-322. 5） Zinman B, et al. N Engl J Med. 2015;373:2117-2128. 6） Sanyal AJ, et al. N Engl J Med. 2025;392:2089-2099.

INDEX5類感染症移行から2年、コロナの現状日本の平均的都市、岡山県の専門医の見解入院患者が増加する時期と患者傾向今も注意すべき患者像治療薬の選択順位ワクチン接種の話をするときの注意5類感染症移行から2年、コロナの現状今年もこの時期がやってきた。何かというと新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）の流行期である。新型コロナは、一般的に夏と冬にピークを迎える二峰性の流行パターンを繰り返している。2025年の定点観測による流行状況を見ると、第1週（2024年12月30日～2025年1月5日）は定点当たりの報告数が5.32人。冬のピークはこの翌週の2025年第2週（2025年1月6～12日）の7.08人で、この後は緩やかに減少していき、第21週（同5月19～25日）、第22週（同 5月26日～6月1日）ともに0.84人まで低下。そこから再び上昇に転じ、最新の第29週（同7月14～20日）は3.13人となっている。2023年以降、この夏と冬のピーク時の定点報告数は減少している。実例を挙げると、2024年の冬のピークは第5週（2024年1月29日～2月4日）の16.15人で、今年のピークはその半分以下だ。しかし、これを「ウイルスの感染力が低下した」「感染者が減少した」と単純に捉える医療者は少数派ではないだろうか？ウイルスそのものに関しては、昨年末時点の流行株はオミクロン株JN.1系統だったが、年明け以降は徐々にLP.8.1系統に主流が移り、それが6月頃からはNB.1.8.1系統へと変化している。東京大学医科学研究所システムウイルス学分野の佐藤 佳教授が主宰する研究コンソーシアム「The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium」によると、LP.8.1系統はJN.1系統と比べ、ウイルスそのものの感染力は低いながらも免疫逃避能力は高く、実効再生産数はJN.1とほぼ同等、さらにNB.1.8.1系統の免疫逃避能力はLP.8.1とほぼ同等、感染力と実効再生産数はLP.8.1よりも高いという研究結果が報告1）されている。ウイルスそのものは目立って弱くなっていないことになる。つまり、ピーク時の感染者が年々減少しているのは、結局は喉元過ぎれば何とやらで、そもそも呼吸器感染症を疑う症状が出ても受診・検査をしていない人が増えているからだろうと想像できる。そしてここ1ヵ月ほど臨床に関わる医師のSNS投稿を見ても感染者増の空気は読み取れる。おそらく市中のクリニック、拠点病院、大学病院などの高度医療機関では、感染者増の実態の中で見えてくる姿も変わってくるだろう。ということで新型コロナの感染症法5類移行後の実際の医療現場の様子の一端を聞いてみることにした。日本の平均的都市、岡山県の専門医の見解場所は岡山県。同県は47都道府県中、人口規模は第20位（約183万人）で県庁所在地の岡山市は政令指定都市である。人口増加率と人口密度は第24位、人口高齢化率は第28位（31.4％）とある意味、日本国内平均的な位置付けにある。同県では県ホームページに公開された新型コロナの患者報告数や医療提供のデータを元に、感染症の専門家など5人の有志チームが分析コメントを加えた情報を毎週発表している。今回話を聞いたのは、有志メンバーである岡山大学病院感染症内科准教授の萩谷 英大氏と津山中央病院総合内科・感染症内科部長の藤田 浩二氏である。岡山大学病院は言わずと知れた特定機能病院で病床数849床、津山中央病院はへき地医療拠点病院で病床数489床。ともに三次救急機能を有する（岡山大学は高度救命救急センター）。ちなみに高齢化率で見ると、岡山市は27.2％と全国平均より低めなのに対し、中山間地域の津山市は32.4％と全国平均（29.3％）や岡山県全体よりも高い。まず感染の発生状況について萩谷氏は「保健所管内別のデータを見れば数字上は地域差もあるものの、その背景は率直に言ってわからない。かつてと違い、今はとくに若年者を中心に疑われてもほとんど検査をしないのが現状ですから」と話す。藤田氏も「定点報告は、あくまでも検査で捕捉されたものが数字として行政に届けられたものだけで、検査をしない、医療機関を受診しない、あるいは受診しても検査をしてないなどの事例があるため、実態との間に相当ロスがある。あくまでも低く見積もってこれぐらいという水準に過ぎません」とほぼ同様の見解を示した。ただ、藤田氏は「大事なのは入院患者数。この数字は誤魔化せない」とも指摘した。入院患者が増加する時期と患者傾向では新型コロナの入院実態はどのようなものなのか？ 萩谷氏は「大学病院では90代で従来から寝たきりの患者などが搬送されてくることはほぼありません。むしろある程度若年で大学病院に通院するような移植歴や免疫抑制状態などの背景を有する人での重症例、透析歴があり他院で発症し重症化した例などが中心。ただ、ここ数ヵ月で見れば、そのような症例の受診もありません」とのこと。一方で地域の基幹病院である津山中央病院の場合、事情は変わってくる。藤田氏は「通年で新型コロナの入院患者は発生しているが、お盆期間やクリスマスシーズン・正月はその期間も含めた前後の約1ヵ月半に70～80歳の年齢層を中心に、延べ100人強の入院患者が発生する」と深刻な状況を吐露した。また、高齢の新型コロナ入院患者の場合、新型コロナそのものの症状の悪化以外に基礎疾患の悪化、同時期には地域全体で感染者が増加することから後方支援病院でも病床に余裕がないなどの理由から、入院は長期化しがち。藤田氏は「こうした最悪の時期は平均在院日数が約1ヵ月。一般医療まで回らなくなる」との事情も明かす。さらに問題となるのは致死率。現在のオミクロン系統での感染者の致死率は全年齢で0.1％程度と言われるものの「基礎疾患のある高齢者が入院患者のほとんどを占めている場合の致死率は5～10％。昨年のお盆シーズンは9％台後半だった」という。今も注意すべき患者像こうしたことから藤田氏は「新型コロナではハイリスク患者の早期発見・早期治療の一点に尽きる」と強調。「医療者の中にも、厚生労働省の新型コロナウイルス感染症診療の手引きの記述を『症状が軽い＝リスクが低い』のような“誤読”をしている人がいます。しかし、基礎疾患がある方で今日の軽症が明日の軽症を保証しているわけではありません。率直に言うと、私たちの場合、PCR検査などで陽性になりながら、まだ軽症ということで解熱薬を処方され、経過観察中に症状悪化で救急搬送された事例を数多く経験しています。軽症の感染者を一律に捉えず、ハイリスク軽症者の場合は早期治療開始で入院を防ぐチャンスと考えるべき」と主張する。藤田氏自身は、新型コロナのリスクファクターの基本とも言える「高齢＋基礎疾患」に基づき、年齢では60代以降、基礎疾患に関してはがん、免疫不全、COPDなどの肺疾患、心不全、狭心症などの心血管疾患、肝硬変などの肝臓疾患、慢性腎臓病（透析）、糖尿病のコントロール不良例などでは経口抗ウイルス薬の治療開始を考慮する。前述の萩谷氏も同様に年齢＋基礎疾患を考慮するものの「たとえば60代で高血圧、糖尿病などはあるもののある程度これらがコントロールできており、最低でもオミクロン系統までのワクチン接種歴があれば、対症療法のみに留まることも多い」と説明する。治療薬の選択順位現在、外来での抗ウイルス薬による治療の中心となるのは、（1）ニルマトレルビル/リトナビル（商品名：パキロビッド）、（2）モルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）、（3）エンシトレルビル（商品名：ゾコーバ）の3種類。この使い分けについては、藤田氏、萩谷氏ともに選択考慮順として、（1）⇒（2）⇒（3）の順で一致する。藤田氏は「もっとも重視するのはこれまで明らかになった治療実績の結果、入院をどれだけ防げたかということ。この点から必然的に第一選択薬として考慮するのはニルマトレルビル/リトナビルになる」と語る。もっとも国内での処方シェアとしては、（3）、（2）、（1）の順とも言われている。とくにエンシトレルビルに関しては3種類の中で最低薬価かつ処方回数が1日1回であることが処方件数の多い理由とも言われているが、萩谷氏は「重症化予防が治療の目的ならば、1日1回だからという問題ではなく、重症化リスクを丁寧に説明し、何とか服用できるように対処・判断をすべき」と強調する。また、モルヌピラビルについては、併用禁忌などでニルマトレルビル/リトナビルの処方が困難な場合、あるいはそうしたリスクが評価しきれない重症化リスクの高い人という消去法的な選択になるという点でも両氏の考えは一致している。また、萩谷氏は「透析歴があり、診察時は腎機能の検査値がわからない、あるいは腎機能が低過ぎてニルマトレルビル/リトナビルの低用量でも処方が難しい場合もモルヌピラビルの選択対象になる」とのことだ。ワクチン接種の話をするときの注意一方、最新の厚労省の人口動態統計でも新型コロナの死者は3万人超で、インフルエンザの10倍以上と、その深刻度は5類移行後も変わらない。そして昨年秋から始まった高齢者を対象とする新型コロナワクチンの接種率は、医療機関へのワクチン納入量ベースで2割強と非常に低いと言われている。ワクチン接種について藤田氏は「実臨床の感覚として接種率はあまり高くないという印象。医師としてどのような方に接種してほしいかと言えば、感染した際に積極的に経口抗ウイルス薬を勧める層になります。実際の診療で患者さんに推奨するかどうかについては、そういう会話になれば『こういう恩恵を受けられる可能性があるよ』と話す感じでしょうか。とにかくパンデミックを抑えようというフェーズと違って、今は年齢などにより受けられる恩恵が違うため、一律な勧め方はできません」という。萩谷氏も「やはり年齢プラス基礎疾患の内服薬の状況を考え、客観的にワクチンのメリットを伝えることはあります。とくに過去にほかの急性感染症で入院したなどの経験が高い人は、アンテナが高いので話しやすいですね。ただ、正直、コロナ禍の経験に辟易している患者さんもいて、いきなり新型コロナワクチンの話をすると『また医者がコロナの話をしている』的に否定的な受け止め方をされることも少なくないので、高齢者などには肺炎球菌ワクチンや帯状疱疹ワクチンなどと並べてコロナワクチンもある、と話すことを心がけている」とかなり慎重だ。現在の世の中はかつてのコロナ禍などどこ吹く風という状況だが、このようにしてみると、喉元過ぎて到来している“熱さ”に、一部の医療者が人知れず孤軍奮闘を迫られている状況であることを改めて認識させられる。 参考 1） Uriu K, et al. Lancet Infect Dis. 2025;25:e443.

コンサルテーション―その3Q. 肝がんスクリーニングをいかに行うべきか？本邦の『NAFLD/NASH診療ガイドライン2020（改訂第2版）』では、肝生検で肝線維化ステージF0-1（もしくはエラストグラフィでF0-1相当）であった場合は生活習慣の改善を指導し、エラストグラフィは1年後の再評価を考慮する、と記されている。肝硬変の場合には本邦の『肝癌診療ガイドライン』に準じ、6ヵ月ごとの腹部超音波検査、6ヵ月ごとの腫瘍マーカー（AFPやPIVKAII）の測定を行い、肝がんスクリーニングを推奨している。代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）由来の肝がんの特徴として、AFPよりPIVKAIIの陽性率が高いとされる。男性で線維化ステージF2以上（もしくはエラストグラフィでF2相当以上）、女性で線維化ステージF3以上（もしくはエラストグラフィでF3相当以上）は肝がんのリスクがあるため、6～12ヵ月ごとの腹部超音波検査を考慮するとされている（図）1）。図. 肝線維化進展例の絞り込みフローチャート（本邦における肝がんのサーベイランス）画像を拡大する現時点で、MASLD由来の肝硬変症例の画像スクリーニングを、どのような間隔で、どの検査を行うべきか、確立したものはない。医療経済や保健医療制度まで考慮したスクリーニング方法の構築が今後の課題と言える。1）日本消化器病学会・日本肝臓学会編. NAFLD/NASH診療ガイドライン2020. 南江堂.

画像を拡大するTake home messageCapnocytophaga spp.は、脾機能低下患者において敗血症性ショックと播種性血管内凝固症候群（DIC）を引き起こすことのある重要な起因菌である。今回は、とくに脾機能低下患者において重篤な病態を引き起こす可能性のあるCapnocytophaga spp.（カプノサイトファーガ属細菌）に関して一緒に学んでいきましょう。種類Capnocytophaga属にはC. canimorsus、C. sputigena、C. cynodegmiなどが含まれ、全部で9種類存在します。これらは動物由来（zoonotic）とヒト口腔内常在菌（human-oral associated）の2つに分類されます。C. canimorsusはイヌやネコの咬傷によってヒトに感染することが多い一方で、C. gingivalis、C. sputigenaはヒトの口腔内に存在します。微生物学的特徴Capnocytophaga spp.は通性嫌気性のグラム陰性桿菌であり、発育が遅いのが特徴です。また、グラム染色では特徴的な紡錘型を示すとされています。さらに、莢膜を持つことは微生物学的にも臨床上も重要なキーワードです。莢膜を持つことが、後から述べる解剖学的または機能的無脾症患者において重篤な病態を引き起こす理由となっています。リスク因子Capnocytophaga spp.による感染症のリスク因子として、解剖学的または機能的無脾症、血液悪性腫瘍、過度のアルコール摂取、肝硬変が挙げられます。無脾症患者や肝疾患のある患者は、脾臓が担う莢膜菌に対するオプソニン化と貪食促進の欠如により感染症が重症化しやすいため、早期の診断と治療が求められます。臨床像Capnocytophaga spp.は、動物由来であればイヌやネコなどの動物咬傷による皮膚軟部組織感染、また重篤な場合は敗血症性ショックや播種性血管内凝固症候群（DIC）を引き起こすことがあります。一方、ヒト口腔内常在菌によるものでは、血液悪性腫瘍患者における好中球減少性発熱やカテーテル関連感染症などを来します。それぞれのリスクに応じて、これらを鑑別疾患に挙げる必要があります。薬剤感受性Capnocytophaga spp.は一般的にβ-ラクタム/β-ラクタマーゼ阻害薬に感受性を示します。具体的には、アンピシリン/スルバクタムやタゾバクタム/ピペラシリン、また、セフトリアキソン、カルバペネム系抗菌薬も有効です。一方で、フルオロキノロン系抗菌薬に対しては50％の耐性を示すことが報告されているため、治療選択の際には注意が必要です。上記のリスクを有する患者で動物咬傷の病歴があったり、血液悪性腫瘍患者で血液培養からグラム陰性桿菌を見たりした際には鑑別疾患の1つとしてCapnocytophaga spp.による菌血症を挙げ、治療を遅らせないことが重要です。1）Jolivet-Gougeon A, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44:3186-3188.2）Butler T. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015;34:1271-1280.3）Chesdachai S, et al. Open Forum Infect Dis. 2021;8:ofab175.

　SGLT2阻害薬（SGLT2-i）と呼ばれる経口血糖降下薬が、脂肪肝の治療にも有効な可能性を示唆する研究データが報告された。慢性的な炎症を伴う脂肪肝が生体検査（生検）で確認された患者を対象として行われた、南方医科大学南方医院（中国）のHuijie Zhang氏らの研究の結果であり、詳細は「The BMJ」に6月4日掲載された。　論文の研究背景の中で著者らは、世界中の成人の5％以上が脂肪肝に該当し、糖尿病や肥満者ではその割合が30％以上にも及ぶと述べている。脂肪肝を基に肝臓の慢性的な炎症が起こり線維化という変化が進むにつれて、肝硬変や肝臓がんのリスクが高くなってくる。　一方、これまでに行われた複数の研究から、尿中へのブドウ糖排泄を増やすことで血糖値を下げるSGLT2-iに、脂肪肝を改善する作用のあることが示されている。ただしそれらの研究では、画像検査や血液検査によって脂肪肝の存在が推定される患者を対象としていた。それに対して今回報告された研究は、脂肪肝の中でも慢性炎症が起きている、よりハイリスクな状態である代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）を、生検によって診断した患者を対象に行われた。著者らによると、生検でMASHが確認された患者を対象としてSGLT2-iの効果を検討した研究は、これが初めてだという。　中国国内の三次医療機関6施設で、MASHと診断された成人154人をランダムに2群に分け、1群をSGLT2-iの一種であるダパグリフロジン（10mg）群、他の1群をプラセボ群として48週間介入した。参加者の平均年齢は35.1±10.2歳で、BMIは29.2±4.3であり、2型糖尿病が45％を占めていた。また、肝疾患の活動性を表すスコア（NAS）は6.0±1.1で、肝線維化ステージはF1が33％、F2が45％、F3が19％だった。　主要評価項目である、肝線維化の悪化（線維化ステージの進行）を伴わないMASHの改善（NASが2点以上低下、または3点以下になること）は、ダパグリフロジン群では53％、プラセボ群では30％に認められ、前者で有意に多かった（リスク比〔RR〕1.73〔95％信頼区間1.16～2.58〕）。また副次評価項目として設定されていた、肝線維化の悪化を伴わないMASHの寛解は、同順に23％、8％（RR2.91〔同1.22～6.97〕）、MASHの悪化を伴わない線維化の改善は、45％、20％であり（RR2.25〔1.35～3.75〕）、いずれもダパグリフロジン群に多く認められた。なお、有害事象によって治療を中止した患者の割合は、1％、3％だった。　著者らは、「われわれの研究結果は、ダパグリフロジンが肝臓の脂肪化と線維化の双方を改善し、MASHの経過に有意な影響を及ぼす可能性を示唆している。これらの効果を確認するために、より大規模かつ長期間の臨床研究が求められる」と述べている。