XBB.1.5対応1価ワクチンが登場ソコストより使用医療従事者では最多で新型コロナワクチンを6回接種している方がいると思います。私も2023年6月に6回目接種を終えています。現在「令和5年春開始接種」が終盤になっていますが、新型コロナワクチンの接種率がかなり下がってきた印象です。1年以上経過すると、さすがに重症化リスクも上がってくるようなので、前回からの接種期間が空いている人は接種してもよいのではないかと思いますが。65歳以上の高齢者および5歳以上の基礎疾患を有する人やその他重症化リスクが高いと医師が認める方の場合は、基本的に接種が推奨されます。これ以外の健康な人は、予防接種法による接種勧奨・努力義務のいずれの適用もありません。「看護学生がワクチン接種していないと実習に参加できない」問題がわりとSNSで炎上していますが、デリケートな問題ですよね…（遠い目）。さて、9月20日以降使用されるXBB.1.5対応1価ワクチンは、マウスを用いた非臨床試験において、XBB.1.5に対して現行2価ワクチンよりも高い中和抗体価を誘導することが報告されています。XBB.1.5対応1価ワクチンの契約は、モデルナ社とファイザー社を合わせて2,500万回分がすでに済んでいます。数が少し少な目な気がしますが、第一三共の「ダイチロナ」がXBB.1.5対応1価ワクチンとして早期に参入してくるのかどうかは不明です。従来株でのダイチロナ承認となっていますが、変異ウイルス用のものを次々に出してくるのではないかと期待しています。「秋開始接種」の概要9月20日から始まる「秋開始接種」の概要は図のとおりになります。春開始接種では基礎疾患のない12～64歳は接種対象外だったのですが、今回再び対象になっています。とはいえ、「もう接種はいいや」と思っている人がかなり多いので、ヘタするとインフルエンザワクチンよりも打たれないという未来が待っているかもしれません。画像を拡大する図.新型コロナワクチン接種スケジュール（筆者作成）8月7日からオミクロン株対応2価ワクチンが初回接種可能にところで、あまり報道すらされていませんが、8月7日からオミクロン株対応2価ワクチンを初回接種できるようになりました。現状流通するのは5歳以上になります。生後6ヵ月～4歳に対するオミクロン株対応2価ワクチンも書面上は接種可能ですが、いずれXBB.1.5対応1価ワクチンを接種することになるため、こちらについては流通させない方針のようです。現在流行しているのはXBB系統ですが、従来型ワクチンと比べるとオミクロン株対応2価ワクチンでは、約7割の死亡予防効果が確認されています1）。そのため、「系統が違うから効かないのでは」と懸念しなくてもよいと思います。参考文献・参考サイト1）Lin DY, et al. Durability of Bivalent Boosters against Omicron Subvariants. N Engl J Med. 2023;388:1818-1820.

　厚生労働省は、7月28日に令和4年の簡易生命表の概況を発表した。これによると男性の平均寿命は81.05歳、女性の平均寿命は87.09歳となり、前年と比較し男性は0.42年、女は0.4年下回ったほか、平均寿命の男女差は6.03年で前年より0.07年縮小した。　平均寿命の前年との差を死因別に分解すると、男性は悪性新生物（腫瘍）などの死亡率の変化が平均寿命を延ばす方向に働いていたが、男女とも新型コロナウイルス感染症（COVID-19）、心疾患（高血圧性を除く）、老衰などの死亡率の変化が平均寿命を縮める方向に働いていた。　死因別死亡確率（主要死因）について、65歳では男女とも悪性新生物（腫瘍）の死亡確率が低く、心疾患、老衰の死亡確率が高くなっており、75歳および90歳ではさらにこの傾向が強くなっていた。前年と比較すると、悪性新生物（腫瘍）、心疾患、脳血管疾患および肺炎の死亡確率は、65歳、75歳および90歳のすべての年齢で男女とも低下していた。老衰の死亡確率は、男性はすべての年齢で上昇、女性は65歳および75歳で低下、90歳で上昇していた。平均寿命の男女差は年々縮小【平均寿命の年次推移】（ ）内は男女差令和2年　男性81.56歳　女性87.71歳（6.15年）令和3年　男性81.47歳　女性87.57歳（6.10年）令和4年　男性81.05歳　女性87.09歳（6.03年）【平均寿命の前年との差に対する死因別寄与年数】・平均寿命の延長に寄与した死因　男性：悪性新生物［腫瘍］（0.06年）、肺炎（0.01年）　女性：肺炎（0.01年）・平均寿命の短縮に寄与した死因　男性：COVID-19（0.12年）、心疾患（0.07年）、老衰（0.05年）　女性：COVID-19（0.13年）、老衰（0.10年）、心疾患（0.06年）【死因別死亡確率（主要死因）上位3つ】・65歳　男性：悪性新生物［腫瘍］（26.16％）、心疾患（14.31％）、老衰（8.31％）　女性：老衰（19.79％）、悪性新生物［腫瘍］（17.72％）、心疾患（16.32％）・75歳　男性：悪性新生物［腫瘍］（24.49％）、心疾患（14.50％）、老衰（9.73％）　女性：老衰（21.18％）、心疾患（16.76％）、悪性新生物［腫瘍］（15.50％）・90歳　男性：老衰（17.91％）、心疾患（15.94％）、悪性新生物［腫瘍］（14.43％）　女性：老衰（29.51％）、心疾患（17.61％）、悪性新生物［腫瘍］（9.02％）【平均寿命の国際比較】※入手可能な資料より算出　日本　男性81.05歳　女性87.09歳　男性の最高：スイス（81.6歳）/男性の最低：コンゴ民主共和国（56.5歳）　　女性の最高：日本（87.09歳）/女性の最低：コンゴ民主共和国（59.7歳）

　HIV（ヒト免疫不全ウイルス）感染症患者では、30年近く前から、抗レトロウイルス薬の毎日の服用が、AIDS（後天性免疫不全症候群）発症を抑える上で非常に効果的な方法となっている。しかし患者の中には、薬物中毒や精神疾患などの理由で毎日の服薬が困難な者もいる。こうした中、新たな研究で、長時間作用型の抗レトロウイルス薬の注射により、ほぼ全ての患者が完全な防御を得られる可能性が示された。米カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）ベイエリア・エイズ研究センター（CFAR）のMonica Gandhi氏らによるこの研究結果は、「Annals of Internal Medicine」に7月4日掲載された。　Gandhi氏は、「注射による抗レトロウイルス療法（ART）を望むHIV感染症患者は多い。おそらく、錠剤を飲むことに嫌気がさしている患者や、生活上の困難が多過ぎて錠剤を飲めない人などがそれに該当するだろう」と話す。　抗HIV治療における最初の長時間作用型注射レジメンであるCabenuva（一般名カボテグラビルおよびリルピビリン）は、2021年1月に米食品医薬品局（FDA）により承認された。Cabenuvaは月に1回、または高用量を隔月に1回、投与するものだが、現時点での投与対象は、ウイルス量が抑制されている患者に限定されている。これは、毎日の錠剤服用が困難なためにウイルス量が抑制されていない患者を対象に、長時間作用型ARTの有効性を評価する研究が、いまだ実施されていないためだ。　Gandhi氏らは、2021年6月から2022年11月にかけて、米サンフランシスコ在住のHIV感染症患者133人を対象に長時間作用型ARTによる治療を行い、その有効性を検証した。対象者の年齢中央値は46（四分位範囲25〜68）歳で、88％がシスジェンダー（出生時の性別と性自認が一致）であり、62％が白人以外の人種だった。また、76人は経口ARTによりウイルス量が抑制されていたが、残る57人は経口ARTを受けておらず、ウイルス量が抑制されていなかった。さらに、34％の患者は物質使用障害を抱えており、42％がホームレスであった。なお、対象者はいずれもGandhi氏が所属するUCSFのHIV専門クリニックであるWard 86の患者だった。Ward 86では目下、約2,600人の患者が治療を受けているが、その多くは貧困で、ほとんどがメディケイド加入者であるという。　長時間作用型ARTによる治療の結果、ウイルス量が抑制されていた対象者では、全員が試験終了時まで、引き続きウイルス量が抑制されていることが明らかになった。一方、試験開始時にウイルス量が抑制されていなかった対象者では、治療開始から中央値33日後に57人中54人でウイルス量が抑制されていることが確認された。残る3人のうちの1人ではHIVのRNA量が予想通り100分の1にまで減少したが、その他の2人は早期に治療が奏効しないと判断された。　Gandhi氏は、「対象患者の多くで、初めてウイルス量を抑制することができた」と強調し、「特に、ホームレスの患者は、経口薬を持ち歩く必要がなく、月に1回、あるいは2カ月に1回、クリニックで注射を受ければ良い点に非常に満足していた」と付け加えた。　Gandhi氏によると、より規模の大きな臨床試験がすでに計画されているとのことだ。同氏は、「この大規模臨床試験の結果次第では、FDAが、錠剤服用が困難で、すでに体内のウイルス量が多い患者に対しても、長時間作用型ARTによる治療を承認する可能性がある」と期待を寄せている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）パンデミック中に、医師は患者に、自宅での迅速抗原検査で陰性の結果が出ても、48時間後に再検査するよう伝えてきたが、どうやらこの助言は正しかったようだ。新たな研究により、症状の有無にかかわらず、迅速抗原検査で新型コロナウイルス感染を除外するには、陰性判定から48時間後の再検査が必要であることが示された。米マサチューセッツ大学（UMass）チャン医科大学のCarly Herbert氏らによるこの研究の詳細は、「Annals of Internal Medicine」に7月4日掲載された。　この研究は、有症状と無症状の新型コロナウイルス感染者における、新型コロナウイルスの迅速抗原検査であるAg-RDTの性能を検証するために実施された。試験参加者には、48時間の間隔を空けて自宅でAg-RDTを複数回実施してもらうとともに、RT-PCR検査用の鼻腔ぬぐい液も採取してもらった。鼻腔ぬぐい液は研究室に送られ、RT-PCR検査で感染の確認が行われた。試験に登録された7,361人のうち、試験1日目には症状がなく、検査結果も陰性だった2〜90歳の5,353人（平均年齢37.4歳）が解析対象とされた。このうちの154人は、試験期間中にRT-PCR検査で1回以上、新型コロナウイルス陽性と判定されたが、このうちの97人は無症状だった。　RT-PCR検査で感染が確認された日にAg-RDTを行った場合の感度は、有症状の人で59.6％、無症状の人で9.3％であった。Ag-RDTの感度は48時間の間隔を空けて検査を繰り返すごとに向上し、2回目の検査では有症状の人で92.2％、無症状の人で39.3％、3回目の検査では同順で93.6％、56.4％であった。さらに、リアルワールドでは、感染が確認されたその日にAg-RDTで検査をするとは限らないため、RT-PCR検査での陽性確定から2、4、6、8、10日後にAg-RDTを行った場合の検査性能を割り出した。その結果、感染確認後0〜6日の間のいずれかの日に48時間の間隔を空けてAg-RDTを2回行った場合の感度は、有症状の人で93.4％、無症状の人で55.3％と推定された。無症状の人の中から1回目のテストで陽性が判明した人を除くと、この感度は62.7％に、Ag-RDTを3回行った場合には79.0％に向上した。なお、初回の検査で陽性と判定された場合は、偽陽性率が低かったため、再検査は必要なかったという。　Herbert氏は、「迅速抗原検査の結果が陰性でも、体内のウイルス量が検査で検出される量に達していないだけの可能性があり、迅速抗原検査で検出されるまでには2、3日かかるかもしれない。この検査でのウイルス検出には、RT-PCR検査より多くのウイルス量が必要となる」と話す。　COVID-19は今でも公衆衛生上の問題であり、1回の迅速抗原検査での陰性の結果だけに頼ると、深刻な事態を招きかねない。「もし、その結果が偽陰性だった場合、ただのアレルギーだったと思って仕事に復帰することで、ウイルスを他の人にうつしてしまう可能性がある」とHerbert氏は言う。同氏はまた、「早期に自分が新型コロナウイルスに感染していることが分かれば、症状や罹病期間を抑えるために利用可能な治療を早く受けることもできる」としている。　さらに、COVID-19の後遺症も懸念材料の一つだ。Herbert氏は、「新型コロナウイルス検査での陽性結果を記録しておくことは、健康状態を把握する上で重要だ」と強調している。

コロナ後遺症への抗ウイルス薬パキロビッド長期投与の試験開始新型コロナウイルス感染症（COVID-19）罹患後症状（long COVID）を治療しうる手段をいくつかに分類して次々に検討する第II相試験の2つが米国で始まりました1）。それら試験はCOVID-19の長期経過の把握、治療、予防を目指す米国国立衛生研究所（NIH）の取り組みであるResearching COVID to Enhance Recovery（RECOVER）の一環として実施されています。早速始まった2試験の1つはRECOVER-VITAL2）と呼ばれます。ウイルス感染の持続、ウイルスの再活性化、過剰あるいは慢性的な免疫反応や炎症がlong COVIDに寄与し、ウイルスの除去や炎症の抑制をもたらす治療でlong COVIDが改善しうるという仮説の検証を目的としています。RECOVER-VITAL試験でプラセボと対決する治療の先鋒として白羽の矢が立てられたのはファイザーの抗ウイルス薬であるニルマトレルビル・リトナビル（日本での商品名：パキロビッドパック）です。より長期（25日間）の同剤投与によるlong COVID症状改善効果の検討への被験者組み入れはすでに始まっています。RECOVER-VITALとともに始まったRECOVER-NEURO3）という名称のもう1つの試験は遂行機能や注意などのlong COVID絡みの認知機能の低下を改善しうる治療手段の検討を目当てとしています。RECOVER-NEUROで検討される手段はすでに3つが決まっています。1つはインターネットを介した脳トレで、BrainHQと呼ばれます。BrainHQは認知障害の改善手段としてすでに普及しています。もう1つはPASC-Cognitive Recovery（PASC CoRE）と呼ばれ、BrainHQと同様にインターネットを介した脳トレであり、注意や遂行機能を改善する効果があります。3つ目は脳の活動や血流増加を助けることが知られるSoterix Medical社の製品を利用した脳の電気刺激です。同社の経頭蓋直流刺激（tDCS）製品は自宅で簡単にできるように作られています。睡眠や自律神経に注目した2つの試験RECOVER-SLEEPとRECOVER-AUTONOMICも準備段階にあり、間もなく始まります。RECOVER-SLEEPはコロナ感染後に変化した睡眠習慣や寝付きに対処しうる手段を検討します。同試験の一環として過眠や日中の過度の眠気への覚醒促進薬2種の効果がプラセボと比較されます。また、入眠や睡眠の維持の困難などの睡眠障害に睡眠の質を改善する手段が有効かどうかも検討されます。準備段階のもう1つの試験はRECOVER-AUTONOMICと呼ばれ、心拍、呼吸、消化などの生理機能ひとそろいを制御する自律神経系の失調と関連する症状への対処法を調べます。心拍異常、めまい、疲労などの症状を特徴とする体位性頻脈症候群の治療手段いくつかが手始めに検討されます。免疫疾患治療薬とプラセボの比較がその1つで、心拍亢進を伴う慢性心不全の治療薬とプラセボの比較も予定されています。運動できなくなることや疲労への手段を検討する試験も患者や専門家からの意見を取り入れて開発されています。今後次々に始まっていくRECOVER試験はlong COVIDの影響が最も大きい地域を含めて被験者を募っていきます。試験参加施設は自治体と協力してlong COVIDについての理解を促し、RECOVER試験への参加の普及に努めます。効果的な治療や手当てを検討する臨床試験はlong COVIDへの政府の取り組みの肝であり、苦労が絶えない患者やその家族が楽になるように努力していくと米国政府の役員は言っています1）。参考1）NIH launches long COVID clinical trials through RECOVER Initiative, opening enrollment / NIH 2）RECOVER-VITAL試験（ClinivalTrials.gov） 3）RECOVER-NEURO試験（ClinivalTrials.gov）

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を含むウイルス感染症には、抗菌薬が無効であるにもかかわらず、抗菌薬が処方されている実態が報告されている1,2）。ただし、抗菌薬処方に関連する医師や患者の特徴については明らかになっていない。そこで、東京大学大学院医学系研究科の宮脇 敦士氏らは、本邦の一般開業医を対象としたデータベース（Japan Medical Data Survey：JAMDAS）を用いて、COVID-19の外来受診データを分析した。その結果、本邦の新型コロナのプライマリケアにおいて、抗菌薬の処方は少数の診療所に集中していた。また、60歳以上の医師は抗菌薬の処方が多かった。本研究結果は、JAMA Network Open誌2023年7月25日号のリサーチレターで報告された。新型コロナの抗菌薬処方の傾向についてJAMDASを用いて解析　2020年4月1日～2023年2月28日の期間において、継続観察された843診療所の新型コロナの外来受診データ（JAMDAS）を分析し、抗菌薬処方の傾向について検討した。ロジスティック回帰モデル（月と都道府県で調整）を用いて、患者特性（性、年齢、合併症の有無）や医師特性（性、年齢）と抗菌薬処方の関連を調べた。なお、抗菌薬の処方が適切である可能性のある疾患の診断を有する患者の受診データは除外した。　JAMDASを用いて新型コロナの抗菌薬処方の傾向について検討した主な結果は以下のとおり。・COVID-19患者52万8,676例（年齢中央値33歳［四分位範囲：15～49］、女性51.6％）のうち、4万7,329例（9.0％）に抗菌薬が処方された。・新型コロナで最も多く処方された抗菌薬は、クラリスロマイシン（25.1％）であった。次いで、セフカペン（19.9％）、セフジトレン（10.2％）、レボフロキサシン（9.9％）、アモキシシリン（9.4％）の順に多かった。・新型コロナの抗菌薬処方絶対数の上位10％の診療所で、全体の処方数の85.2％を占めていた。・新型コロナの抗菌薬処方絶対数の上位10％の診療所における抗菌薬の平均処方率が29.0％であったのに対し、残りの90％の診療所における抗菌薬の平均処方率は1.9％であった。・医師が新型コロナに抗菌薬を処方する割合は、44歳以下の医師と比較して、60歳以上の医師で高かった（調整オッズ比［aOR］：2.38、95％信頼区間[CI]：1.19～4.47、p＝0.03）。医師の性別によって、抗菌薬の処方に違いはなかった。・新型コロナ患者が抗菌薬を処方される割合は、18歳未満の患者と比較して、18～39歳（aOR：1.69、95％CI：1.37～2.09、p＜0.001）および40～64歳（aOR：1.36、95％CI：1.11～1.66、p＝0.01）の患者で高かった。・併存疾患のない新型コロナ患者と比較して、併存疾患を有する患者は抗菌薬を処方される割合が高かった（aOR：1.48、95％CI：1.09～2.00、p＝0.03）。　本研究結果について、著者らは「本研究の限界として、患者の重症度など、未測定の交絡因子の影響を十分に考慮できないこと、JAMDASに含まれない診療所などへの一般化可能性には限界があることなどが挙げられる」としたうえで、「本研究結果は、抗菌薬の適正使用促進の取り組みに役立つ可能性がある」とまとめた。

　オミクロン株が優勢な時期における新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のワクチン接種では、プライマリ接種スケジュール（2回接種）や同種ブースター接種（3回）と比較して、異種ブースター接種（3回）はCOVID-19による入院や死亡の予防効果が優れていたことが、デンマーク・Statens Serum InstitutのNiklas Worm Andersson氏らの調査で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2023年7月24日号に掲載された。3種のワクチンを比較する北欧のコホート研究　本研究は、北欧の4ヵ国（デンマーク、フィンランド、ノルウェー、スウェーデン）のデータを用いた住民ベースのコホート研究である（欧州医薬品庁［EMA］の助成を受けた）。　対象は、初回接種時に年齢18歳以上で、2020年12月27日～2022年12月31日に、プライマリ接種スケジュールとして、AZD1222（アストラゼネカ製）、BNT162b2（1価、ファイザー製）、mRNA-1273（モデルナ製）、あるいはこれらの任意の組み合わせで、少なくとも1回の接種を受けた集団であった。　主要アウトカムは、4ヵ国を合わせたCOVID-19関連入院とCOVID-19による死亡とした。フォローアップはブースター接種後14日目から75日間行い、相対的なワクチンの有効性を75日目の累積発生率を用いて（1－リスク比）として算出した。異種接種戦略を支持する新たなエビデンス　北欧4ヵ国全体で、108万6,418人がAZD1222＋BNT162b2またはmRNA-1273による異種ブースター接種（3回）を、250万5,093人がBNT162b2＋mRNA-1273による異種ブースター接種（3回）を受けた。　プライマリ接種（2回）のみと比較して異種ブースター接種は有効性に優れ、COVID-19関連入院の予防に関する有効性はAZD1222＋BNT162b2またはmRNA-1273が82.7％（95％信頼区間[CI]：77.1～88.2）、BNT162b2＋mRNA-1273は81.5％（78.9～84.2）であり、COVID-19による死亡の予防に関する有効性はそれぞれ95.9％（91.6～100.0）、87.5％（82.5～92.6）であった。　また、同種ブースター接種（BNT162b2またはmRNA-1273の3回接種）も同様に、プライマリ接種のみの場合に比べCOVID-19関連入院（≧76.5％）およびCOVID-19による死亡（≧84.1％）の予防効果の向上と関連が認められた。　異種ブースター接種を同種ブースター接種と比較すると、COVID-19関連入院の予防に関してはAZD1222＋BNT162b2またはmRNA-1273が27.2％（95％CI：3.7～50.6）、BNT162b2＋mRNA-1273が23.3％（15.8～30.8）で、COVID-19による死亡の予防ではそれぞれ21.7％（−8.3～51.7）、18.4％（−15.7～52.5）であり、小幅ながら異種ブースター接種で良好だった。　著者は、「COVID-19ワクチン接種は現在、異種接種スケジュールへの依存が高くなり、この傾向は今後も続くと考えられるが、本研究の結果はこの戦略を支持する新たなエビデンスを付け加えるものである」としている。

＜先週の動き＞1.コロナ新規患者報告数、今後も感染拡大の見通し／厚労省2.膨らみ続ける社会保障給付費、高齢化とコロナ対策で過去最高額に／厚労省3.マイナンバーカード一体化続行、健康保険証の来秋廃止は延期に含み－岸田首相／政府4.診療報酬改定時期が6月に変更、医療機関などの負担軽減を目指す／厚労省5.不正アクセスで患者情報が4万8千件以上流出／福岡6.市民病院が経営難から来年3月に閉院へ／大阪1．コロナ新規患者報告数、今後も感染拡大の見通し／厚労省厚生労働省は、8月4日に新型コロナウイルス感染症の発生状況（7/24～7/30）を公表した。その結果、5類移行後も11週連続で増加が継続し、直近では全国約5,000の定点医療機関1施設当たり15.91人と前週比1.14倍に増加していた。地域別の新規患者数は、42都府県で前週より増加傾向にあり、沖縄県では7月上旬以降、減少傾向がみられていた（沖縄県、前週比0.78）が、全国の年代別新規患者数は、10歳代を除きすべての年代で前週より増加傾向にある。定点医療機関の報告に基づく過去の推計値と比較すると、全国で感染者が約10万人に上っていた2022年11月中旬と同水準であり、感染症法上の分類が5類に移行したことで、感染者数は8.8倍となっており、とくに西日本で感染が急速に拡大、新規入院者数も増加していることが明らかになっている。新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボード座長の脇田 隆字氏（国立感染症研究所長）は「今後も感染が拡大する」と見通しを公表し、「冷房中でもなるべく換気するように」と発言した。参考1）第124回 新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボード（厚労省）新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボードの資料等（第116回～）新型コロナウイルス感染症の直近の感染状況の評価等2）コロナ新規患者報告数、42都府県で増加－厚労省が第30週の発生状況を公表（CB news）3）新型コロナ 感染警戒レベルの基準設定を検討 厚労省（毎日新聞）4）コロナ感染、定点あたり15人超 全国で1日10万人規模か（日経新聞）2．膨らみ続ける社会保障給付費、高齢化とコロナ対策で過去最高額に／厚労省厚生労働省の国立社会保障・人口問題研究所は、日本の社会保障給付費が2021（令和3）年度に過去最高の138兆7,000億円を記録したことを明らかにした。社会保障給付費の内訳は、年金（55兆8,151億円）、医療（47兆4,205億円）、介護・福祉（35兆5,076億円）。1人当たりの給付費は110万5,500円で、前年度と比べ5万7,400円、5.5％増加していたほか、国内総生産（GDP）比では25.2％と、初めて25％を超えていた。増加の原因として、高齢化による医療費の増加と新型コロナウイルスワクチン接種関連費用などのコロナ対策、子育て世帯への給付金などがあげられている。参考1）令和3（2021）年度 社会保障費用統計の集計結果を公表します（国立社会保障・人口問題研究所）2）社会保障給付費138兆円 コロナ影響で過去最高（産経新聞）3）社会保障給付費138兆円、過去最高 21年度（日経新聞）3．マイナンバーカード一体化続行、健康保険証の来秋廃止は延期に含み－岸田首相／政府岸田文雄総理大臣は、8月4日に記者会見を開き、2024年秋に予定されている健康保険証の廃止は当面は延期せず、マイナンバーカードの問題に対応する施策を続ける考えを示した。しかし、トラブルの総点検の結果によっては廃止を延期する可能性も示した。また、国民の不安を払拭するため、マイナンバーカードと一体化した保険証を持っていない人には「資格確認書」を発行する方針を明らかにした。さらに、デジタル化を進めて国民がメリットを実感できるように広報にも力を入れると述べた。岸田首相は、総点検の中間報告を近く公表する予定。ただ、資格確認書を有資格者全員に交付することについては、多額のコストを要するとして効率化の批判が集まっている。参考1）岸田首相、健康保険証の廃止時期など「適切に対応」－延期に含み（CNET）2）岸田首相会見 “健康保険証廃止は当面維持 不安払拭に努力”（NHK）3）資格確認書、有資格者全員交付は多額のコスト 遠のく効率化（産経新聞）4）保険証、来秋廃止を維持 岸田首相「総点検踏まえ判断」（日経新聞）4．診療報酬改定時期が6月に変更、医療機関などの負担軽減を目指す／厚労省厚生労働省は、8月2日に中央社会保険医療協議会の総会を開き、2024年度以降の診療報酬の改定時期を、従来の4月から6月に変更することを提案し、了承された。診療報酬の改定内容が早く決まることで医療機関などが対応しやすくなるよう準備期間が長くなる。これまで改定の時期は4月で医療機関や薬局、システム改修業者は短期間で準備をしなければならず、負担が大きいとして改善を求める声があったため、厚労省では6月に後ろ倒しすることで負担軽減を図る方針。一方、薬価の改定はこれまで通り4月に実施される予定で、24年度以降も引き続き4月となる見込み。診療側の委員からは、診療報酬と薬価の2回の改定を行うことに対する医療現場への負担や影響についての懸念が示された。参考1）中央社会保険医療協議会 総会［第551回］議事次第（厚労省）2）診療報酬改定、来年度から「6月実施」へ　2カ月後ろ倒し（朝日新聞）3）診療報酬改定6月1日施行、24年度から 薬価改定は4月1日施行を維持（CB news）5．不正アクセスで患者情報が4万8千件以上流出／福岡福岡徳洲会病院は、第三者から不正アクセスを受け、データベースに保存されていた患者の個人情報について、最大で約4万8,983件が流出した可能性を明らかにした。病院の発表によると、流出した情報には、病名や検査値も含まれていたが、悪用は確認されていない。不正アクセスは今年4月4日に、職員が業務用のパソコンで外部のホームページを閲覧していた際に、警告画面に記載された電話番号に連絡して指示に従って操作したところ、パソコンが遠隔操作に切り替わり、金銭を要求されたとしている。同病院はただちにシステムを中止し、より高度なセキュリティー水準のシステムに切り替えている。病院は福岡県警や厚生労働省、個人情報保護委員会へ報告し、専門業者に調査を依頼している。対象の患者には個別に謝罪し、専用の相談窓口を設けて対応しているほか、「再発防止に向けて、管理体制の強化に努める」とコメントしている。参考1）不正アクセスによる個人情報流出の可能性についてお知らせとお詫び（福岡徳洲会病院）2）福岡徳洲会病院、患者情報4万8千件流出か データベースに不正アクセス（産経新聞）3）福岡徳洲会病院 個人情報など5万件余が一時閲覧可能な状態に（NHK）4）福岡徳洲会病院で患者などの個人情報5万件が流出か 不正アクセス受け病名や検査の値も（福岡放送）6．市民病院が経営難から来年3月に閉院へ／藤井寺市民病院大阪府藤井寺市は市立藤井寺市民病院（病床数98床）を、令和6年3月31日で閉院する基本方針案を公表し、市民からの意見を募集している。同病院は厚生労働省から再検証要請対象医療機関に挙げられ、総務省の公立病院改革ガイドラインに基づき、改革（経営）プランを策定してきたが、経常損益も5年度で約8億5千万円、6年度も約9億2千万円の赤字が見込まれている。藤井寺市は平成10年頃から施設の更新を検討してきたが、老朽化も進み、建て替えに多額の費用が必要とされ、さらに医師派遣の減少で診療に制限が出ており、赤字が続くことから、市民病院の経営継続は困難と判断され、閉院が避けられないと結論付けられた。市側は市民説明会を開催し、閉院後の小児科の入院診療機能、災害医療などの機能移転に向けて努めるとしている。なお、「市立藤井寺市民病院のあり方に関する基本方針」に対するパブリックコメントの締め切りは8月16日まで。参考1）「市立藤井寺市民病院のあり方に関する基本方針」（案）についてパブリックコメントを実施します（藤井寺市）2）市民病院を来年3月に閉院案公表　大阪・藤井寺市（産経新聞）3）市民病院、経営難で3月に閉院へ　藤井寺市が方針（朝日新聞）

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を経験した小児でも、コロナ後遺症（コロナ罹患後症状、long COVID）の報告が増加している。19歳以下の小児におけるSARS-CoV-2感染の長期的な臨床的特徴を明らかにするために、カナダ・トロントのThe Hospital for Sick ChildrenのLi Jiang氏らによって系統的レビューとメタ解析が実施された。その結果COVID-19小児患者の16.2％がコロナ後遺症を経験し、男児よりも女児に特定の症状が発生するリスクが高いことなどが判明した。Pediatrics誌オンライン版2023年7月21日号掲載の報告。女児は男児よりも睡眠障害や頭痛のコロナ後遺症を発症するリスクが高い　本研究では、2019年12月～2022年12月に発表された論文およびプレプリントの論文で、小児および青年（0～19歳）でSARS-CoV-2感染が確認されてから3ヵ月以降に新たに発生、再発、または持続する徴候、症状、検査所見を検討した研究が対象となった。使用したデータベースは、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、WHO COVID-19 Research Database、China National Knowledge Infrastructure Database、WanFang Database、Latin American and Caribbean Health Sciences Literature、Google Scholar、medRxiv、bioRxiv、ChinaXiv。27 件のコホート研究（前向き19件、後ろ向き8件）と4件の横断研究が最終的な統計的レビューに含まれた。これらの研究から、2値転帰について加重平均有病率と95％信頼区間（CI）を算出した。転帰に関して複数の測定法が報告されている場合は、最も一般的に報告されている測定法を使用した。ランダム効果モデルを用いてメタ解析を行い、異質性はI2統計量、χ2検定、フォレストプロットを用いて評価した。　小児におけるコロナ後遺症の特徴を明らかにするために実施したメタ解析の主な結果は以下のとおり。・19件の前向きコホート研究で、COVID-19と診断されてから少なくとも3ヵ月以上の追跡調査を受けた小児および青年の総数は1万5,000例以上だった。追跡期間の範囲は3～12ヵ月以上とさまざまだった。地域別に、ヨーロッパ13件、イラン2件、オーストラリア1件、中国1件、米国1件。・COVID-19の持続的症状の絶対数を報告した12件の前向きコホート研究（6,000例以上）をメタ解析したところ、COVID-19と診断された小児および青年の16.2％（95％CI：8.5～28.6）が、3～13ヵ月の追跡期間中に1つ以上の持続的症状を経験していた。・この集団において、COVID-19の長期的な症状として多かったのは、咽頭痛（n＝3,106、統合推定値14.8％［95％CI：4.8～37.5］）、持続的な発熱（n＝5,128、10.9％［2.4～38.2］）、睡眠障害（n＝697、10.3％［4.9～20.4］）、疲労（n＝6,110、9.4％［4.1～20.2］）、筋力低下（n＝196、8.7％［5.5～13.6］）、咳嗽（n＝5,890、6.8％［2.4～17.7］）、頭痛（n＝5,809、4.6％［1.2～16.2］）、呼吸困難（n＝5,560、4.3％［1.1～15.1］）、腹痛（n＝3,718、3.7％［2.3～5.8］）、下痢（n＝3,564、3.5％［1.3～8.9］）。・バイアスリスクの低い研究2件と中程度の研究5件から感度分析を行ったところ、長期的な症状として多かったのは、持続的な発熱（n＝559、統合推定値7.9％）、疲労（n＝5,654、7.4％）、嗅覚/味覚の変化（n＝5,433、6.1％）、呼吸困難（n＝5,560、4.3％）、頭痛（n＝5,493、3.9％）であった。・追跡期間別のサブグループ解析では、3～6ヵ月で一般的な持続症状は、咽頭痛、持続的な発熱、筋力低下、疲労、咳嗽。6～12ヵ月では、睡眠障害、体重減少、持続的な発熱、疲労、筋力低下。12ヵ月以上では、疲労、動悸、関節痛、筋肉痛。・5件の研究をメタ回帰分析し、コロナ後遺症の潜在的なリスクを調べたところ、女児は男児よりも、COVID-19の長期的な症状として睡眠障害や頭痛を発症するリスクが高かった（p＜0.01）。　著者は小児におけるコロナ後遺症の解析結果について「COVID-19小児患者は3ヵ月以上症状が持続することが一般的であり、症状は広範囲に及ぶ。今後も適切な管理のもと質の高い前向き研究が必要だ」と述べている。

　ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染者では、ウイルス量が低レベル（1,000コピー/mL未満）であれば、パートナーへのHIV性感染のリスクはほぼゼロであることが、米国・Global Health Impact GroupのLaura N. Broyles氏らの調査で示された。これにより、医療資源が限られた環境でHIVと共に生きる人（people living with HIV）のウイルス量検査へのアクセスが促進される可能性があるという。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年7月23日号で報告された。ウイルス量別のHIV性感染リスクを系統的レビューで評価　研究グループは、HIVと共に生きる人やそのパートナー、医療従事者、より広く一般の人々へのメッセージの発信にとって有益な情報を提供するために、HIVのさまざまなウイルス量におけるHIV性感染のリスクに関するエビデンスを要約する目的で、系統的レビューを行った（ビル＆メリンダ・ゲイツ財団の助成を受けた）。　医学関連データベースを用いて、2010年1月1日～2022年11月17日までに発表された論文を検索した。対象は、「さまざまなレベルのウイルス血症におけるセロディスコーダント・カップル（serodiscordant couple［血清不一致カップル］：一方がHIV陽性、もう一方が陰性のカップル）間のHIV性感染」「検出限界値未満＝感染力がない（undetectable = untransmittable）の科学的評価」「低レベルのウイルス血症が公衆衛生に及ぼす影響」について検討した研究であった。　個々の研究のエビデンスの確実性はGRADE、バイアスの潜在的なリスクはROBINS-Iの枠組に基づいて評価した。さまざまなウイルス量におけるHIVの性感染に焦点を当ててデータを抽出し、要約した。強力な予防キャンペーンの展開をもたらす可能性　低レベルのウイルス血症におけるHIVの性感染に焦点を当てた8編の論文（コホート研究4件、無作為化対照比較試験3件、25ヵ国の横断研究1件）が系統的レビューに含まれ、7,762組のセロディスコーダント・カップル（ほとんどが男女のカップル）が解析の対象となった。全体のエビデンスの確実性は「中」、バイアスのリスクは「低」であった。　3件の研究では、HIV陽性のパートナーのウイルス量が200コピー/mL未満の場合、セロディスコーダント・カップル間のHIV感染は認めなかった。また、4件の前向き研究では、323件の感染イベントがみられたが、抗レトロウイルス療法（ART）でHIVが安定的に抑制されていると考えられる患者では、感染イベントは発生しなかった。　8件すべての研究では、指標患者（HIV感染の診断歴がある患者）の直近のウイルス量が1,000コピー/mL未満の場合に、感染の可能性が示唆されたのは2例のみであったが、いずれも感染日から直近のウイルス量の検査までの間隔が長かった（50日と53日）ため、解釈を単純化することはできなかった。　著者は、「ARTを受けているすべてのHIVと共に生きる人にとって、ウイルス量が検出限界値未満であることは目標であるが、今回のデータは、低レベルのウイルス血症であればHIV性感染のリスクはほぼゼロであることを示しており、この公衆衛生上好ましいメッセージの普及を通じて、HIVのスティグマから脱却し、ARTのアドヒアランスを強力に促進する機会をもたらすだろう」としている。　また、「これらの結果は、従来のウイルス量の検査に継続的にアクセスできない人々を含め、あらゆる状況に強い影響を及ぼす予防キャンペーンの展開と、その広範な普及を可能にすると考えられる」と指摘している。

　切除不能な肝細胞がんの1次治療において、抗PD-1抗体camrelizumabとVEGFR-2を標的とするチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）rivoceranibの併用療法は、標準治療であるソラフェニブと比較して、無増悪生存期間（PFS）が有意に長く、全生存期間（OS）も延長しており、安全性は管理可能で新たな安全性シグナルは確認されなかったことが、中国・Nanjing Medical UniversityのShukui Qin氏らが実施した「CARES-310試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年7月24日号に掲載された。13の国と地域の無作為化試験、8割以上がアジア人　CARES-310試験は、13の国と地域の95施設で実施された非盲検無作為化第III相試験であり、2019年6月28日～2021年3月24日に参加者の無作為化が行われた（中国・Jiangsu Hengrui Pharmaceuticalsと米国・Elevar Therapeuticsの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上の肝細胞がん患者で、バルセロナ臨床肝がん（Barcelona Clinic Liver Cancer：BCLC）病期分類のBまたはCであり、手術または局所領域療法後に病勢が進行し、全身療法による治療歴がなく、肝機能の障害度がChild-Pugh分類A、全身状態が良好（ECOG PS 0/1）な患者であった。　被験者を、camrelizumab（200mg、静注、2週ごと）＋rivoceranib（250mg、経口、1日1回）、またはソラフェニブ（400mg、経口、1日2回）の投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、PFS（RECIST 1.1に基づき盲検下に独立審査委員会が評価）とOSの2つであり、後者は中間解析の結果を報告した。　543例を登録し、camrelizumab＋rivoceranib併用群に272例（年齢中央値58歳［四分位範囲[IQR]：48～66］、男性83％、アジア人83％）、ソラフェニブ群に271例（56歳［47～64］、85％、83％）を割り付けた。全体の75％がB型肝炎ウイルスに起因する肝細胞がんであり、74％が脈管浸潤または肝外転移、あるいはこれら双方を有していた。客観的奏効率も良好　追跡期間中央値7.8ヵ月（IQR：4.1～10.6）の時点におけるPFS中央値は、ソラフェニブ群が3.7ヵ月（IQR：2.8～3.7）であったのに対し、併用群は5.6ヵ月（5.5～6.3）と有意に改善した（ハザード比[HR]：0.52、95％信頼区間[CI]：0.41～0.65、片側検定のp＜0.0001）。　また、追跡期間中央値14.5ヵ月（IQR：9.1～18.7）の時点（2022年2月8日のOSに関する中間解析）でのOS中央値は、ソラフェニブ群の15.2ヵ月（IQR：13.0～18.5）に対し、併用群は22.1ヵ月（19.1～27.2）であり、有意に長かった（HR：0.62、95％CI：0.49～0.80、片側検定のp＜0.0001）。　客観的奏効率（最良総合効果としての完全奏効または部分奏効の割合）は、併用群が25％（69/272例）、ソラフェニブ群は6％（16/271例）であり、併用群で有意に優れた（群間差：19％、95％CI：14～25、片側検定のp＜0.0001）。　最も頻度の高いGrade3/4の治療関連有害事象は、高血圧（併用群38％［102/272例］vs.ソラフェニブ群15％［40/269例］）、手掌・足底発赤知覚不全症候群（12％［33例］vs.15％［41例］）、AST値上昇（17％［45例］vs.5％［14例］）であった。　重篤な治療関連有害事象は、併用群24％（66例）、ソラフェニブ群6％（16例）で報告された。治療関連死が各群で1例ずつ認められた（併用群：多臓器不全症候群、ソラフェニブ群：呼吸不全と循環虚脱）。　著者は、「camrelizumab＋rivoceranib併用療法は良好なベネフィット-リスクプロファイルを示したことから、切除不能肝細胞がんに対する新たな1次治療の選択肢となると考えられる。免疫併用レジメンに経口投与の抗血管新生TKIを組み込むことで、臨床医がより柔軟に治療法を選択できるようになる可能性がある」としている。

新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）のワクチンとして最も早く承認されたファイザーのコミナティから遅れること約2年半、ついに国産の新型コロナワクチンが承認される見通しだ。厚生労働省の薬事・食品衛生審議会・医薬品第二部会は7月31日、第一三共の新型コロナメッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンである『ダイチロナ筋注』を承認することを了承した（8月2日付で正式承認取得）。その一方で塩野義製薬が承認申請をしていた遺伝子組み換えタンパクワクチン『コブゴーズ筋注』について、「現在までに評価された臨床試験成績のみでは、本ワクチンの有効性を明確に説明することが難しい」と判断され、継続審議となった。明暗を分けた両ワクチンだが、少なくともダイチロナに関しては公開された一部データを見る限り、承認が了承されたことは傍目にも妥当と思える。公開されたデータは、18歳以上を対象に追加免疫としてダイチロナとファイザーのコミナティ、モデルナのスパイクバックスを比較した非劣性試験の結果だ。非劣性基準は、中和抗体価の幾何平均上昇倍率（GMFR）の両側97.5％信頼区間（CI）の下限値が0.67 を上回ることとなっている。公表されたGMFRは、対コミナティの試験ではダイチロナが58.690（95％CI：49.643～69.386）、コミナティが38.044（95％CI：29.704～48.726）、対スパイクバックスの試験ではダイチロナが36.074（95％CI：29.292～44.426）、スパイクバックスが25.402（95％CI：19.163～33.671）。GMFR比は対コミナティで1.464（両側97.5％CI：1.112～1.927）、対スパイクバックスで1.772（両側97.5％CI：1.335～2.353）。一方の安全性については、データは今のところ開示されていないが、厚生労働省が報道向けに公開した資料では、ダイチロナの安全性プロファイルは、コミナティ、スパイクバックスと同様。主な副反応は注射部位疼痛、倦怠感、頭痛、発熱で、ほとんどが軽度あるいは中等度で回復性が認められているという。もっとも有効性については起源株（武漢株）に対する結果で、今後、第一三共はオミクロン株XBB.1系統への一部変更申請で対応していく方針。この点は従来のコミナティ、スパイクバックスと同様だ。コミナティとスパイクバックスでは、起源株1価ワクチンからオミクロン株BA.4/5系統対応も含めた2価ワクチンへ変更された際、非臨床試験のみで一部変更承認となった点が理論上は理解できても違和感を持ってしまった人は医療関係者でも少なくなかったと理解している。しかし、今ではこの対応が国際的にスタンダードとなっている。今年5月に開催された日本も参加する薬事規制当局国際連携組織（ICMRA）では、現在承認されているワクチンについてはプラットフォームとしての対応を適応可能とし、対応株変更時は確認的な品質と非臨床データのみの資料提出で承認審査が行えるとの見解がまとめられている。なお、第一三共によると、製造は埼玉県北本市にあるグループ会社の第一三共バイオテックの工場で行う。既存のmRNAワクチンはいずれも冷凍保存だが、ダイチロナに関しては冷蔵保存（2～8℃）が可能。もっともmRNAは振動などに弱いため輸送には一定の配慮が必要と言われているが、第一三共によると、流通を担当する卸については、インフルエンザワクチンなどと同様に既存の卸各社で対応する計画で、特定卸への絞り込みは考えていないという。一方、継続審議となった塩野義製薬のコブゴーズでは、審査評価資料として提出されていた国内臨床試験の比較対照薬は、初回免疫（優越性検証）がアストラゼネカ社のウイルスベクターワクチンであるバキスゼブリア、追加免疫（非劣性検証）がファイザーのコミナティだった。厚生労働省によると、部会の審議では「コブゴーズの接種により中和抗体価の上昇は一定程度認められるものの、初回免疫、追加免疫の両試験とも比較対照薬接種群の中和抗体価が通常想定されるよりも相当程度低く、当該試験に基づいて有効性を明確に評価することは困難との議論があった」と説明した。このため今回の申請資料中に参考資料として提出されていた海外などでの臨床試験成績などを新たに評価対象に追加して、改めて評価することになったと話している。私見を言えば、この結果はやや“不可解”とも言える。まず、初回免疫の比較対照薬がなぜバキスゼブリアだったかという点だ。塩野義製薬がこの臨床試験を開始した時期は、既に国内での新型コロナワクチン接種はコミナティやスパイクバックスを軸に実施されていた。バキスゼブリアに関しては、日本よりも先行して使用されたヨーロッパで発生頻度は稀ながら、死亡例も含む重篤な血栓症の報告があり、当初日本では公的接種に用いられなかった。しかし、国内では接種開始後にコミナティとスパイクバックスの供給不足が表面化したことなどから、途中から血栓症の発現頻度が低い40歳以上に限定で公的接種に用いられたという経緯がある。現状も公的接種はmRNAワクチンの2種類が用いられており、バキスゼブリアによる公的接種は2022年9月30日をもって終了している。現在のこうした接種状況、さらに今後も高齢者や基礎疾患保有者に対しては公的接種が継続するだろうという見通しに立てば、その選択肢になり得るワクチンは既存のmRNAのいずれかに対する非劣性検証を行うのが臨床上は筋だと個人的には考えるのだ。もっとも今回のコブゴーズの初回免疫の試験は起源株に対するものであり、コミナティ、スパイクバックスが起源株での発症予防の有効率が95％前後と驚異的とも言える結果だったことを考えれば、これらを比較対照薬とすることは、コブゴーズを含むその他のモダリティを用いたワクチンの有効性を不当に低く評価する可能性はある。この点を考えれば、バキスゼブリアを比較対照薬にするのもわからぬわけではない。この点を塩野義製薬広報部に確認したところ「試験実施時のワクチン接種状況から比較対照として利用でき、相手企業から利用許可が得られたことからバキスゼブリアになりました。また、これは当局とも相談をしながら、当局からもそれで良いだろうという判断で決定しています。他社（ファイザー、モデルナ）から許可が得られなかったのかどうかについては、こちら（広報部）では伺っていないので、ご回答できない状況です」とのことだった。さらに今回の審議結果は、解釈次第では同社の臨床試験実施体制そのものに疑義を呈されたと言えなくもない。今回の審議結果の受け止めについて尋ねたところ、「部会での審議内容については当社も確認中であること、また現状は継続審議となって審議中ですので、コメントすることは差し控えさせていただきます」との回答。新型コロナ治療薬のエンシトレルビルの緊急承認審議に続いて物言いが付いてしまった塩野義製薬だが、ここからどのような展開になるのか。しばらく目が離せそうにない。

　急性副鼻腔炎の小児において、鼻咽頭から細菌が検出されなかった患児は検出された患児に比べ抗菌薬による治療効果が有意に低く、その有意差を鼻汁の色では認められなかったことが、米国・ピッツバーグ大学のNader Shaikh氏らによる多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験で示された。急性副鼻腔炎とウイルス性上気道感染症の症状の大半は見分けることができない。そのため小児の中には、急性副鼻腔炎と診断されて抗菌薬による治療を受けても有益性がない集団が存在することが示唆されていた。結果を踏まえて著者は、「診察時に特異的な細菌検査をすることが、急性副鼻腔炎の小児における抗菌薬の不適切使用を減らす戦略となりうる」とまとめている。JAMA誌2023年7月25日号掲載の報告。急性副鼻腔炎の持続・増悪患児約500例を、抗菌薬群とプラセボ群に無作為化　研究グループは2016年2月～2022年4月に、米国の6機関に付属するプライマリケア診療所において、米国小児科学会の臨床診療ガイドラインに基づいて急性副鼻腔炎と診断された2～11歳の小児で、急性副鼻腔炎が持続または増悪している症例515例を、アモキシシリン（90mg/kg/日）＋クラブラン酸（6.4mg/kg/日）投与群（抗菌薬群）またはプラセボ群に1対1の割合に無作為に割り付け、1日2回10日間経口投与した。　割り付けは、鼻汁の色の有無（黄色または緑色と透明）によって層別化した。また、試験開始前および試験終了時の来院時に鼻咽頭スワブを採取し、肺炎球菌、インフルエンザ菌およびモラクセラ・カタラーリスの同定を行った。　主要アウトカムは、適格患者（症状日誌の記入が1日以上あり）における診断後10日間の症状負荷で、小児鼻副鼻腔炎症状スコア（Pediatric Rhinosinusitis Symptom Scale：PRSS、範囲：0～40）に基づき判定した。また、鼻咽頭スワブ培養での細菌検出の有無、ならびに鼻汁色でサブグループ解析を行うことを事前に規定した。副次アウトカムは、治療失敗、臨床的に重大な下痢を含む有害事象などとした。診断時の鼻咽頭からの細菌検出の有無で治療効果に有意差あり　無作為化後に不適格であることが判明した5例を除く510例（抗菌薬群254例、プラセボ群256例）が試験対象集団となった。患者背景は、2～5歳が64％、男児54％、白人52％、非ヒスパニック系89％であった。このうち、主要アウトカムの解析対象は、抗菌薬群246例、プラセボ群250例であった。　平均症状スコアは、抗菌薬群9.04（95％信頼区間[CI]：8.71～9.37）、プラセボ群10.60（10.27～10.93）であり、抗菌薬群が有意に低かった（群間差：－1.69、95％CI：－2.07～－1.31）。症状消失までの期間（中央値）は、抗菌薬群（7.0日）がプラセボ群（9.0日）より有意に短縮した（p＝0.003）。　サブグループ解析の結果、治療効果は細菌が検出された患児（抗菌薬群173例、プラセボ群182例）と検出されなかった患児（それぞれ73例、65例）で有意差が認められた。平均症状スコアの群間差は、検出群では－1.95（95％CI：－2.40～－1.51）に対し、非検出群では－0.88（95％CI：－1.63～－0.12）であった（交互作用のp＝0.02）。　一方、色あり鼻汁の患児（抗菌薬群166例、プラセボ群167例）と透明の鼻汁の患児（それぞれ80例、83例）では、平均症状スコアの群間差はそれぞれ－1.62（95％CI：－2.09～－1.16）、－1.70（95％CI：－2.38～－1.03）であり、治療効果に差はなかった（交互作用のp＝0.52）。　なお、著者は新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行により試験登録が中断され症例数が目標に達しなかったこと、重症副鼻腔炎の小児は除外されたことなどを研究の限界として挙げている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に起因する肺炎による入院患者において、アバタセプト、cenicrivirocまたはインフリキシマブはCOVID-19肺炎からの回復までの期間を短縮しなかった。米国・セントルイス・ワシントン大学のJane A. O'Halloran氏らが、米国および中南米の95病院で実施したマスタープロトコルデザインによる無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines（ACTIV）-1 Immune Modulator：ACTIV-1 IM試験」の結果を報告した。本検討は、COVID-19の予後不良の一因として免疫調節異常が示唆されていたことから実施された。JAMA誌2023年7月25日号掲載の報告。標準治療へのアバタセプト、cenicrivirocまたはインフリキシマブ追加の有効性をプラセボと比較　研究グループは2020年10月16日～2021年12月31日に、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染が確認されてから14日以内で肺病変が認められる18歳以上の入院患者を、3つのサブスタディにおいてそれぞれアバタセプト（10mg/kg、最大1,000mg、単回投与）群またはプラセボ群、cenicriviroc（300mg負荷投与後、150mgを1日2回、28日間経口投与）群またはプラセボ群、インフリキシマブ（5mg/kg、単回投与）群またはプラセボ群に無作為に割り付け、標準治療（レムデシビルおよび副腎皮質ステロイド）に追加して投与した。　主要アウトカムは、28日以内における回復までの期間で、8段階の順序尺度（スコアが高いほど健康状態が良好であることを示す）を用いて評価した。回復日は、順序尺度が6点以上となった初日と定義した。主な副次アウトカムは28日全死因死亡率などであった。　3つのサブスタディで無作為化された全患者1,971例の背景は、平均（±SD）年齢54.8±14.6歳、男性1,218例（61.8％）であった。いずれの追加投与も、COVID-19肺炎の回復期間は短縮せず　COVID-19肺炎からの回復までの期間の中央値は、アバタセプト群vs.プラセボ群でいずれも9日（95％信頼区間[CI]：8～10）、cenicriviroc群vs.プラセボ群でどちらも8日（95％CIは8～9 vs.8～10）、インフリキシマブ群vs.プラセボ群でそれぞれ8日（95％CI：7～9）vs.9日（95％CI：8～10）であり、アバタセプト、cenicrivirocおよびインフリキシマブのいずれも、プラセボと比較して有意差は認められなかった。　28日全死因死亡率は、アバタセプト群11.0％ vs.プラセボ群15.1％（オッズ比[OR]：0.62、95％CI：0.41～0.94）、cenicriviroc群13.8％ vs.プラセボ群11.9％（OR：1.18、95％CI：0.72～1.94）、インフリキシマブ群10.1％ vs.プラセボ群14.5％（OR：0.59、95％CI：0.39～0.90）であった。　安全性は、3つのサブスタディすべてにおいて、2次感染を含め実薬とプラセボで同等であった。

　新型コロナウイルスに対するmRNAワクチンを提供するモデルナおよびファイザーは、8月2日に各社のプレスリリースにて、ワクチンの接種対象年齢や初回免疫について一部変更承認を取得したことを発表した。　モデルナ・ジャパンのプレスリリースによると、同社の新型コロナワクチン「スパイクバックス筋注」について、これまで接種対象年齢が12歳以上だったものを、6歳以上に引き下げ、6～11歳の用法用量を変更する承認事項の一変承認を取得した。今回の一変承認は、「スパイクバックス筋注（1価：起源株）」の6～11歳における初回免疫、および「スパイクバックス筋注（2価：起源株/オミクロン株BA.1）」と「スパイクバックス筋注（2価：起源株/オミクロン株BA.4-5）」の6～11歳における追加免疫を対象としている。　ファイザーとビオンテックの新型コロナワクチンについては、今回の一変承認で2価ワクチンも初回免疫に使用することができるようになった。ファイザーのプレスリリースによると、初回免疫に関わる製造販売承認事項の一変承認を取得した。対象のワクチンは、これまで追加免疫のみに適応だった「コミナティRTU筋注（2価：起源株/オミクロン株BA.1）」、「コミナティRTU筋注（2価：起源株/オミクロン株BA.4-5）」、「コミナティ筋注5～11歳用（2価：起源株/オミクロン株BA.4-5）」。　また、「コミナティ筋注6ヵ月～4歳用（1価：起源株）」の追加免疫、および「コミナティ筋注6ヵ月～4歳用（2価：起源株/オミクロン株BA.4-5）」の初回免疫と追加免疫に関わる一変承認も今回取得したが、並行して2023年7月7日に厚生労働省にオミクロン株XBB.1.5系統対応の1価ワクチンに関わる製造販売承認事項一部変更を申請している状況を踏まえ、日本国内において供給の予定はないという。

　入れ歯の表面に有害な細菌がコロニーを形成していることがあり、それが肺炎の発症につながる可能性のあることが、新たな研究で示された。英カーディフ大学のJoshua A. Twigg氏らによるこの研究の詳細は、「Journal of Medical Microbiology」に6月21日掲載された。　この研究では、入れ歯の表面が肺炎の潜在的な原因菌にとってコロニーを形成しやすい場所であり、入れ歯表面で増殖した細菌が、肺炎リスクの高い人に肺炎を引き起こす可能性があるという仮説が検証された。対象は、肺炎に罹患していない介護施設に入居している高齢者35人と、肺炎の確定診断を受けた高齢の入院患者26人で、いずれの対象者も入れ歯を装着していた。Twigg氏らは、対象者の舌の背部、入れ歯が接触する部分の口蓋粘膜、および入れ歯からサンプルを採取してDNAを抽出し、16S rRNAメタタクソノミックシーケンシング（環境中の微生物集団の組成や多様性を調べるための分子生物学的手法）と定量PCR分析により細菌の種類と量を特定した。その上で、肺炎を引き起こす可能性のある細菌の量について、両群間で有意差があるのかどうかを調べた。対象とされた細菌には、肺炎桿菌、肺炎球菌、大腸菌、セラチアなどが含まれていた。　その結果、入院中の肺炎患者では、介護施設入居者に比べて肺炎の潜在的な原因菌の相対存在量が統計学的に有意に増加していることが明らかになった。特に、肺炎患者の入れ歯での細菌の累積相対存在量は、介護施設入居者の入れ歯の20倍以上と、増加が著しかった。さらに、肺炎患者の入れ歯に由来する細菌叢は、施設入居者の入れ歯に由来する細菌叢と比べて、多様性と豊かさが有意に低下していた。　Twigg氏は、「肺炎患者の入れ歯と健常者の入れ歯では、肺炎の潜在的な原因菌の量に違いがあると予想してはいたが、20倍もの違いがあると知り、驚いた」と話す。研究グループは、入れ歯が肺炎発症に関与しているとの考えを示し、「入れ歯を適切に洗浄しなければ、その表面に疾患の原因となる細菌のコロニーが形成される可能性がある」と警鐘を鳴らしている。　ただしTwigg氏は、「この研究結果から、入れ歯が原因で肺炎が生じたと言うことはもちろんできない。ただ、両者の関連性が示されたに過ぎない。入れ歯と肺炎発症との関係に関する研究はまだ初期段階にあり、入れ歯の装着から肺炎発症に至るまでのメカニズムを明らかにするには、さらなる研究が必要だ」と述べている。　Twigg氏は、「入れ歯の表面で有害な細菌が増殖する可能性が示された。入れ歯を徹底的に洗浄することが重要だ」と改めて強調し、さらに、「歯科医で定期検診を受けることで、入れ歯を作らずに済む」と助言している。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に罹患すると、大多数に咳や喉の痛みなどの症状が現れるが、奇妙なことに、約5人に1人では何の症状も現れない。この現象には、ある遺伝的バリアントが関与しているようだ。米カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）神経学および疫学・生物統計学分野教授のJill Hollenbach氏らによる研究において、HLA（ヒト白血球抗原）-B遺伝子の特定のアレル（対立遺伝子）を保有している人では、新型コロナウイルスに感染しても症状の現れない可能性が、保有していない人の2倍以上であることが示された。この研究の詳細は、「Nature」に7月19日掲載された。　通常、HLAは細菌やウイルスなどの健康に対する潜在的な脅威を検知し、それに対する免疫反応を誘導する。Hollenbach氏らは、HLAのこのような重要な役割に鑑み、新型コロナウイルスに感染しやすい、あるいは感染しにくい特定のHLAの遺伝的バリアントが存在する可能性を考え、それを調べるための研究を実施した。　Hollenbach氏らはまず、HLAの遺伝子型が判明しているボランティアの骨髄提供者に本研究への参加を呼びかけ、承諾した人には、COVID-19の症状を追跡するために設計されたモバイルアプリを使用してもらった。このようにして、2021年4月30日時点で2万9,947人を本研究に登録。この中から、ワクチン接種が広範に行われる前の2021年4月30日までに新型コロナウイルス検査で陽性の結果を報告していた1,428人を対象に解析を行った。1,428人中136人は、陽性判定の前後少なくとも2週間の間に症状が現れなかった無症候性感染者だった。　HLAの5つの遺伝子座とCOVID-19の経過との関連を検討した結果、無症候性感染者はHLAの遺伝子座に存在する特定のアレル（HLA-B*15:01）を保有している可能性が、有症状者よりも有意に高いことが明らかになった。具体的には、HLA-B*15:01を保有する頻度は、無症候性感染者で0.1103、有症状者で0.0495であり、オッズ比は2.38（95％信頼区間1.51〜3.65）と、前者でのHLA-B*15:01の発生頻度が後者の2倍以上であることが示された。また、無症候性感染者のうち、HLA-B*15:01を保有していた人の割合は約20%であったのに対し、有症状者での割合は9%にとどまっていた。　次に、このような関連が新型コロナウイルスに対する既存のT細胞による免疫反応に起因しているという仮説を検証するために、HLA-B*15:01を保有する人の血液サンプルを用いて、新型コロナウイルス由来の特定のペプチドに曝露した際のT細胞の反応を調べた。その結果、T細胞が新型コロナウイルスのSタンパク質由来のNQKLIANQFというペプチドに反応することが示された。また、このようなT細胞の大部分は多機能性のメモリーT細胞であり、通常の風邪の原因ウイルスである季節性コロナウイルス由来のペプチドにも交差反応性を示すことも判明した。このことは、HLA-B*15:01を保有する人では、新型コロナウイルスに曝露する以前に他のコロナウイルスに曝露することで、新型コロナウイルスに対するある程度の免疫を獲得していた可能性があり、このため、新型コロナウイルス感染後、症状が現れる前にウイルスを駆除することが可能であったことを示唆している。　Hollenbach氏は、「これらの結果は、次世代のワクチン設計に役立つだろう。また、感染した場合に、発症を防ぐ方法を知るためにも有用な情報だ」と話している。　この研究には関与していない、米カリフォルニア大学サンディエゴ校（UCSD）感染症・世界公衆衛生部門の責任者であるDavey Smith氏は、「パンデミック中に観察された謎がこの研究により解けたのではないか」と述べる。同氏はまた、このアレルを持つ患者は、「言ってみれば、COVID-19の遺伝的宝くじに当たったようなものだ」とコメントしている。　Smith氏は、「ウイルスに対するより効果の高いワクチンを作るためには、HLAがどのようにして鍵となるウイルスのペプチドを認識するのかの理解を深めることが重要だ。私には、HLAの遺伝子型のように、遺伝子によって免疫反応を最大限に高めるために受けるべきワクチンを決めるような世界が想像できる」と述べている。

第一三共の新型コロナワクチンが承認Unsplashより使用7月31日の薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会1）において、COVID-19に対する新たなワクチンとして、第一三共のmRNAワクチン「ダイチロナ筋注」の承認が認められました。同日審議された、塩野義製薬の組換えタンパクワクチンである「コブゴーズ筋注」は継続審議となり、実質的に認められなかった形となります。18歳以上への追加免疫に関する国内臨床試験で、従来株に対する中和抗体価の値が、対照群であったファイザー社製・モデルナ社製ワクチンの中和抗体価に対して同程度であることが確認され、中和抗体価の幾何平均上昇倍率で非劣性が確認されたことが決め手となりました。ダイチロナは従来株に対応したものですが、mRNAワクチンであるダイチロナについては変異ウイルスへの対応も期待されるところです。現在オミクロン株対応ワクチンがファイザー社・モデルナ社ともに流通しており、秋以降はXBB系統への対応ワクチンも登場する見込みです。塩野義製薬といえば、エンシトレルビル（ゾコーバ）が国内初のCOVID-19治療薬として承認されましたが、エビデンスの堅牢さが不十分で、実務的に手続きが煩雑であることも相まって、リアルワールドではあまり処方されていない現状があります。COVID-19の分野では、ここでワクチンにも塩野義の名を刻みたいところでしたが、今回は残念ながら承認が認められませんでした。抗体医薬ほどではないですが、新型コロナワクチンも栄枯盛衰が激しい分野で、アストラゼネカやジョンソン・エンド・ジョンソンのように表舞台から姿を消したワクチンもあります（図）。その中で燦然と輝くのがファイザー社とモデルナ社のmRNAワクチンです。変異ウイルスにも対応するそのスピードは圧巻で、とにかくこの分野では強いです2）。図. 新型コロナワクチンの国内承認の流れ（筆者作成）mRNAワクチンはどのメーカーのものでも有効性が高いですが、ウイルスベクターワクチンや組み換えタンパクワクチンがこれを上回ることは現状難しいようです。塩野義製薬が開発しているワクチンは組み換えタンパクワクチンで、既存のワクチンが何らかの理由で接種できない人にも使用できるというメリットがありますが、有効性がmRNAワクチンレベルに到達しなければ、承認は難しいでしょう。国内ワクチンへの期待と課題国内のワクチン流通問題を解決するためには、日本の企業に頑張ってもらう必要があったのですが、コロナ禍から約1,200日で、ようやく承認といったところです。今後は、スピードが課題になりそうです。XBB系統については、すでにファイザー社・モデルナ社と契約済みであり、この速度で第一三共のワクチンを変異ウイルスに対応させることができるのかどうか。また国内流通という強みを生かせるかどうか。いずれにしても日本のワクチン施策の歴史的な一歩になったわけですから、今後に期待したいところです。参考文献・参考サイト1）厚生労働省　令和5年度第3回薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会2）厚生労働省　令和5年度第3回薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会　資料：新変異株対応のコロナワクチンの評価方針について

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチン接種について、オミクロンBA.4/5またはBA.1変異株対応2価ワクチンによるブースター接種（4回目接種）は、1価（起源株）ワクチン3回接種と比較して、50歳以上の成人におけるCOVID-19関連入院/死亡の低下と関連していたことを、デンマーク・Statens Serum InstitutのNiklas Worm Andersson氏らが報告した。また、BA.4/5対応2価ワクチンとBA.1対応2価ワクチンの直接比較では、ワクチンの有効性に有意差はなく、潜在的な違いは絶対数では非常に小さいことが示唆されたという。BMJ誌2023年7月25日号掲載の報告。北欧4ヵ国の50歳以上の成人を対象としたコホート研究　研究グループは北欧4ヵ国の住民登録、予防接種登録、患者登録などの各種データベースを用い、2020年12月27日から、解析データが入手できた直近日（デンマーク2023年4月10日、フィンランド4月7日、ノルウェー4月1日、スウェーデン2022年12月31日）までに、AZD1222（アストラゼネカ製）（プライマリ接種コースのみ）、BNT162b2（ファイザー製、1価：起源株）またはmRNA-1273（モデルナ製、1価：起源株）ワクチンを少なくとも3回（プライマリ接種コース2回、ブースター接種1回）接種した50歳（フィンランド60歳、ノルウェー65歳）以上を対象に解析した。　主要アウトカムは、COVID-19関連入院およびCOVID-19関連死である。4回目（2回目のブースター）としてオミクロンBA.4/5またはBA.1変異株対応2価ワクチン接種者と、4回目非接種者（3回接種）をマッチングさせ、それぞれKaplan-Meier推定法を用いてCOVID-19関連入院およびCOVID-19関連死の累積発生率を推定し、90日時点における相対的有効性（1－リスク比）および絶対リスク差を算出した。2価ワクチンのブースター接種者、1価ワクチン3回接種と比較して重症化が減少　4回目としてのBA.4/5対応2価ワクチン接種者は163万4,199例、BA.1対応2価ワクチン接種者は104万2,124例で、3回接種者とのマッチドペアはそれぞれ123万3,741組および93万2,846組であった。　4回目接種者は3回接種者と比較して、90日以内のCOVID-19関連入院およびCOVID-19関連死の累積発生率は非常に低かった。COVID-19関連入院に対する有効性および10万人当たりのリスク差は、BA.4/5対応2価ワクチンで67.8％（95％信頼区間[CI]：63.1～72.5）および－91.9（－152.4～－31.4）（イベント数289 vs.893件）、BA.1対応2価ワクチンで65.8％（95％CI：59.1～72.4）および－112.9（－179.6～－46.2）であった（イベント数332 vs.977件）。また、COVID-19関連死に対する有効性および10万人当たりのリスク差は、BA.4/5対応2価ワクチンで69.8％（95％CI：52.8～86.8）、－34.1（－40.1～－28.2）（イベント数93 vs.325件）、BA.1対応2価ワクチンで70.0％（95％CI：50.3～89.7）、－38.7（－65.4～－12.0）であった（イベント数86 vs.286件）。　4回目接種と3回接種の比較では、ワクチンの有効性は性別および年齢（70歳未満または70歳以上）により差はなく、ワクチン接種日から6ヵ月後まで緩やかに減少したが維持していた。　4回目接種に関してBA.4/5対応2価ワクチンをBA.1対応2価ワクチンと直接比較すると、有効性および10万人当たりのリスク差は、COVID-19関連入院（イベント数802 vs.932件）が－14.9％（95％CI：－62.3～32.4）および10.0（－14.4～34.4）、COVID-19関連死（イベント数229 vs.243件）が－40.7％（95％CI：－123.4～42.1）、8.1（－3.3～19.4）であった。この直接比較の結果は、性別および年齢（70歳未満または70歳以上）による層別化、あるいは追跡期間を6ヵ月まで延長した場合でも、同様であった。

　第一三共は8月2日のプレスリリースにて、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する起源株1価mRNAワクチン「ダイチロナ筋注」（DS-5670）について、「SARS-CoV-2による感染症の予防」を適応とした追加免疫における国内製造販売承認を取得したことを発表した。ダイチロナ筋注については、2023年1月に国内製造販売承認申請を行い、COVID-19に対する国産初のmRNAワクチンとして今回承認に至った。ダイチロナ筋注は、冷蔵（2～8度）での流通・保管が可能となるため、医療現場での利便性の向上が期待される。ダイチロナ筋注は追加接種に用いられる起源株対応1価のmRNAワクチン　今回承認となったダイチロナ筋注は、同社が見出した新規核酸送達技術を活用し、新型コロナウイルスのスパイクタンパク質の受容体結合領域（RBD）を標的としたCOVID-19に対するmRNAワクチンだ。ダイチロナ筋注の研究開発は、XBB.1.5系統1価ワクチンの開発を含め、日本医療研究開発機構（AMED）の「ワクチン開発推進事業」および厚生労働省の「ワクチン生産体制等緊急整備事業」の支援を受けて実施している。　なお、2023年5月開始の現行の追加接種には、ファイザーおよびモデルナのオミクロン株BA.4/5対応2価のmRNAワクチンが使用されている。また、2023年9月から予定されている追加接種には、XBB.1.5系統を含有する1価のワクチンを用いる方針が厚生労働省より示されている。今回承認された第一三共のダイチロナ筋注は、追加接種に用いられる起源株対応1価のmRNAワクチンであることから、供給は予定していない。　同社は、XBB.1系統1価ワクチンに対応できるよう速やかに開発を進め、早ければ年内にXBB.1.5系統1価ワクチンを供給できるよう取り組むとしている。