第9回　見逃してはならない“しびれ”とその部位は？―Key Point―しびれは重大な疾患の一つの症状のことがあるしびれの分布や部位から原因疾患を絞り込むことができる頻度が高い疾患は、症状の特徴を覚えておくと診断が容易である症例：68歳 女性主訴）右胸痛、呼吸苦現病歴）7日前、突然左指と左口唇がしびれたが数分で改善した。脳MRI検査を受けたが異常なし。昨夕から徐々に右胸痛と右背部痛が出現。体動時と深呼吸時に痛みは増悪。動くと息切れあり。本日、外出時に痛みの増悪を認め来院した。既往歴）COPD薬剤歴）なし社会歴）たばこ：20歳から45歳まで30本/日アルコール：飲まない経過）左指と左口唇のしびれからは視床の病変が連想される（手口感覚症候群）。視床では口唇と手指の感覚領域が近接して存在する息をすると胸が痛むという症状は胸膜に病変が及んでいることを示唆する胸部レントゲン写真で異常陰影を認めたので、胸部CT検査を行い原発性肺がん（S4) と右第7肋骨骨転移の診断となった肺がんのため過凝固となり手口感覚症候群を起こしたと考えられた◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！高齢者はしびれをよく訴える多発神経障害は臨床で遭遇する頻度が高い多発性単神経障害なら原因疾患を絞り込みやすい【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2-1】見逃してはならないしびれかを考察する1)手口感覚症候群（視床の出血/梗塞）指先がしびれている時には、口もしびれていないか必ず確かめるWallenberg症候群（延髄外側症候群）病側の顔面温痛覚低下（V）＋構音障害/嚥下障害（IX、X） ＋ ホルネル症候群 ＋ 小脳失調、反対側の体幹/上下肢の温痛覚低下（外側脊髄視床路）Guillain-Barre症候群数日から数週間で急速に進行する。カンピロバクター感染症による下痢が先行することがある。症状は下肢から始まる左右対称性弛緩麻痺、呼吸筋麻痺、自律神経障害（血圧変動、頻脈、徐脈）。感覚障害はなくてもよい。閉鎖孔ヘルニア患側大腿内側から下腿の痛み/しびれ（Howship-Romberg兆候）、やせ型の高齢女性に多いNumb chin syndrome顎がしびれる。悪性リンパ腫/乳がん/前立腺がんが三叉神経（V3下顎神経）に浸潤【STEP2-2】しびれの分布から考える多発神経障害（polyneuropathy）2)神経線維の長い足底から上方にしびれが進行。左右対称性＜主な原因＞DANG THERAPIST（ひどい療法士）＊以下の各頭文字を表しているDM（糖尿病）Alcohol（飲酒）Nutritional（ビタミンB12、銅欠乏）Guillain-Barre（ギランバレー症候群）Toxic（中毒：重金属、薬剤）Hereditary（Charcot-Marie-Tooth）Renal（尿毒症）Amyloidosis（アミロイドーシス）Porphyria（ポルフィリン症）Infection（感染症：HIV、ライム病）Systemic（全身性：血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群）Tumor（腫瘍随伴症候群）多発性単神経障害（mononeuritis multiplex）いろいろな部位の単神経障害が左右非対称に進行糖尿病、血管炎、膠原病（SLE、関節リウマチ）、HIV【STEP3】部位から原因を鑑別する■母指～環指橈側のしびれ（正中神経支配）手根管症候群（最も頻度の高い末梢性絞扼神経障害）夜間に増悪、手を振ると軽快、リスクファクターは手を使う職業、甲状腺機能低下症、糖尿病、関節リウマチ、アミロイドーシス、末端肥大症、妊娠。猿手■環指尺側と小指のしびれ（尺骨神経支配）肘部管症候群変形性関節症、ガングリオン、スポーツ、小児期の骨折による外反肘が原因。鷲手変形■手背母指と示指のしびれ（橈骨神経支配）橈骨神経麻痺飲酒後に肘掛け椅子で寝て上腕内側を圧迫。下垂手■上肢のしびれ…頸椎症による神経障害3)神経根症頸部～肩甲骨部の痛み、デルマトームに沿った根性疼痛（しびれだけなら脊髄症）脊髄症手のしびれで発症し、手指が器用に動かせなくなる。10秒テスト: 手掌を下にしてできるだけ速く、グーとパーを繰り返す。10秒間で正常者では25～30回できる。胸郭出口症候群上肢のしびれ、肩/上肢/肩甲骨周囲の痛み、腕神経叢の障害■大腿外側のしびれ大腿外側皮神経痛体重増加、妊娠、きついベルトが原因。股関節の伸展/深い屈曲で症状増悪■腰痛＋殿部や膝より末梢の下肢に放散痛3)椎間板ヘルニアSLR（straight leg raising）test陽性（感度80%、特異度40%）。95%はL5とS1の根が関与。膝蓋腱反射低下（L4）足関節/母趾背屈力低下（L5）アキレス腱反射低下/つま先立ちができない（S1）■下腿外側～足背のしびれ総腓骨神経麻痺右下肢外側腓骨頭での圧迫。外傷やギプス固定が原因。下垂足のため鶏様歩行■足底～つま先のしびれ足根管症候群内果後方の足根管で脛骨神経を圧迫閉塞性動脈硬化症下肢のしびれや痛み、冷感、間欠性跛行（休息で改善）ABI（ankle-brachial index）1.3＜治療＞原疾患の治療を行う。 ＜参考文献＞1）塩尻俊明.非専門医が診る しびれ. 羊土社. 2018.2）Mansoor AM. Frameworks for Internal Medicine. 2019. p525-539.3）仲田和正. 手・足・腰診療スキルアップ. シービーアール. 2004.

　先日、アストラゼネカが「世界COPDデー（11月17日）」にセミナーを開催した。室 繁郎氏（奈良県立医科大学 呼吸器内科学講座 教授）が、要介護の前段階“フレイル”の予防という視点から、COPDの早期診断・治療の重要性についての講演を行った。つづいて、山村 吉由氏（奈良県広陵町町長）が自治体として2014年度から取り組んでいるCOPD対策事業について講演した。また、セミナーの後半では、3年前にTV番組でCOPDの診断を受けた経験のある松嶋 尚美氏をゲストとして、トークセッションが設けられた。COPDによる死亡者は気管支喘息の約14倍　室氏は、はじめに正常肺組織の電子顕微鏡写真を示し、長期の喫煙が正常な肺にどのように影響を及ぼすのかを図示。COPDに生じる肺気腫や慢性気管支炎・細気管支病変などの病態を説明した。正常肺では、肺胞隔壁は弾性繊維を豊富に含み、吸気において肺は横隔膜筋の収縮により主に頭尾方向に伸長し、呼気では肺自身の弾性収縮力により呼気位に戻る。しかし、COPDでは肺の弾力性が失われており、呼気の気道の虚脱も生じるため、「頑張るほど息が吐けない（胸郭内圧が上昇すると気道虚脱を招いて呼出に時間が掛かる）」状態になるという。　また、COPDに罹患すると肺がん、心不全、心筋梗塞・狭心症、高血圧症、骨粗しょう症、糖尿病、不整脈、消化性潰瘍、胃食道逆流症、うつ病などが併存するリスクが上昇することがガイドラインに記載されている。2020年の人口動態統計では、わが国のCOPDによる死亡者数は1万6,125例で、気管支喘息による死亡者の約14倍だった。とくに男性では死亡原因の第10位となっている。　NICE studyで調査された日本のCOPD有病率は、日本人の全人口あたりでは8.6％だが、喫煙歴（過去も含む）のある高齢者を対象としたデータでは、60歳で15～20％、70歳を超えると35～45％がCOPDという報告もある。高齢喫煙者の5人に1人以上がCOPDを発症する一方で、GOLD日本委員会が一般人を対象に実施したCOPD認知度把握調査によると、COPDを「知らない」と答える人は7割を超えている。室氏は「COPDは、主に喫煙によって引き起こされるありふれた疾患であるにも関わらず、（一般社会や患者さんに）あまり認知されていない」と警鐘を鳴らした。COPDもフレイルも進行させないことが重要　続いて、室氏は「COPDは早期診断・早期治療が重要で、放置しておくと“フレイル”に陥ることも考えられるため、社会課題として取り組まなければいけない疾患だ」と説明。COPD患者の呼吸機能（FEV1）の経年低下は、病早期に最も大きいことをグラフで示した。なお、軽症のうちであれば、禁煙することで呼吸機能が回復する余地があるという。COPDの発症年齢の中央値は現喫煙者で55歳、過去喫煙者で65歳という疫学調査データもあるので、日本が長寿社会であることを踏まえると、早めにやめるほど健康上のメリットが大きい。　COPDによる呼吸機能障害は、身体活動性の低下や疲れやすさにつながり、ゆくゆくは筋肉の質・量の低下、栄養障害による体重減少を引き起こすなど、フレイルとの親和性が非常に高く、その進展をくい止めなければならない。室氏は、COPDやフレイルの簡易的なスクリーニングに「COPD-Q」「COPD-PS」「簡易フレイル・インデックス」など、診察室でも使える質問票の活用を勧めた。　COPDの受診勧奨を自治体として行っている山村町長は、「ハイリスクの方と治療中断者を特定し、受診勧奨のはがきを対象者に送付することで、受診率を上げることができた」と、実際の対策事例を紹介。　講演を聞いた松嶋氏は、診断後も本数は減ったものの喫煙は続いており、治療も受けていないことを明かした。「フレイルという言葉を今回初めて知ったので、COPDの治療を早く行うことが大事だと思いました。子供もいて、将来寝たきりになると困るので、すぐに受診します」と語った。また、その場でセルフチェックを行い、COPD-PSで5点だったことを踏まえ、「喫煙経験のある方はぜひ自分でチェックして、COPDの可能性がある場合は受診しましょう！」と呼び掛けた。

　ノボノルディスクファーマ株式会社は、12月10日に「成人成長ホルモン分泌不全症（重症に限る）」を効能または効果とする長時間作用型ヒト成長ホルモンアナログ製剤ソマプシタン（商品名：ソグルーヤ）を発売した。　成人成長ホルモン分泌不全症のとくに重症例では、自覚症状として易疲労感、スタミナ低下、集中力低下、気力低下、うつ状態などの症状があり、体組成異常として体脂肪の増加、除脂肪体重の減少などの異常、その他脂質代謝異常などを生じる。　今回発売されたソマプシタンは、長時間作用型遺伝子組換えヒト成長ホルモン（hGH）アナログであり、hGHを単一置換したアミノ酸骨格とアルブミン結合部位からなり、アルブミン結合部位（側鎖）は、親水性のスペーサーおよび16鎖の脂肪酸部位から構成され、化学結合によりアミノ酸骨格の101位に結合する。内因性アルブミンとの可逆的な非共有結合によりソマプシタンの消失が遅延し、その結果、in vivoでの半減期および作用持続時間が延長する。　日本におけるソマプシタンの承認では、日本人125人を含む454人の重症成人成長ホルモン分泌不全症患者が参加した臨床試験プログラム（REAL）の結果に基づいている。hGH製剤による治療歴がない患者に対するソマプシタンの週1回投与により、血清IGF-I値はプラセボと比較して統計学的に有意に上昇したが、ノルディトロピンの1日1回投与との比較では、ベースラインからの上昇に差はみられなかった。また、ソマプシタンは、躯幹部体脂肪率をプラセボより統計学的に有意に減少させた。体組成に関連するパラメータ（総脂肪量、内臓脂肪組織、除脂肪体重、体肢骨格筋量など）の変化量に、ソマプシタンとノルディトロピン間で統計学的に有意な差は認められなかった。そのほか、REAL全体を通じて、新たな安全性に関する問題は認めなかった。　ソマプシタンは、2021年1月22日に国内の医薬品製造販売承認を取得し、11月25日に薬価基準に収載された。ソマプシタン製品概要一般名：ソマプシタン（遺伝子組換え）販売名：ソグルーヤ皮下注5mg、ソグルーヤ皮下注10mg効能または効果：成人成長ホルモン分泌不全症（重症に限る）用法および用量：通常、ソマプシタン（遺伝子組換え）として1.5mgを開始用量とし、週1回、皮下注射する。なお、開始用量は患者の状態に応じて適宜増減する。その後は、患者の臨床症状および血清インスリン様成長因子-I（IGF-I）濃度などの検査所見に応じて適宜増減するが、最高用量は8.0mgとする。承認年月日：2021年1月22日薬価基準収載日：2021年11月25日薬価：ソグルーヤ皮下注5mg：2万6,107円ソグルーヤ皮下注10mg：5万2,214円発売日：2021年12月10日製造販売元：ノボノルディスクファーマ株式会社

第25回　糖尿病診療における高齢者総合機能評価の活用法Q1 糖尿病診療における高齢者総合機能評価とは？なぜ重要なのですか？高齢者糖尿病では老年症候群の認知機能障害、フレイル、ADL低下、転倒、うつ状態、低栄養、ポリファーマシーなどが約2倍きたしやすくなります1）。また、疾患としては認知症、サルコペニア、脳卒中、骨関節疾患などの併存症も多くなります。さらに、孤立、閉じこもり、経済的な問題など社会的な問題も伴いやすくなります。こうした多岐にわたる診療上の問題点に対して、疾患よりも心身機能に焦点を当てて、多職種でその機能を改善する老年医学的アプローチが高齢者総合機能評価です。英語のComprehensive geriatric assessmentを略してCGAと呼ばれています。糖尿病におけるCGAは身体機能、認知機能、栄養、薬剤、心理状態、社会状況の6つの領域を評価するのがいいと考えています。そうした場合、栄養のことは栄養士、薬剤のことは薬剤師、心理と社会のことは看護師、心理士、ケースワーカーなどと協力して評価すると詳細に評価できると思います。入院患者のCGAの場合は、こうした多職種が分担して評価し、カンファレンスを行って、6つの領域に対する対策をチームで立てることができます。高齢者にチームでCGAを行うと、死亡や施設入所のリスクを低下させることができるというメタ解析の結果が得られています2）。Q2 糖尿病診療における高齢者総合機能評価で実際に評価すべき項目、用いるツールは？身体機能では手段的ADL、基本的ADL、フレイル、サルコぺニア、転倒、視力、聴力、巧緻機能などを評価します。手段的ADLと基本的ADLはLawtonの指標やBarthel指標で評価できますが、簡易に評価する場合はDASC-8（第7回参照）の質問の一部を使うことができます。フレイルはJ-CHS基準または基本チェックリストで評価しますが、歩行速度の測定が難しい施設では簡易フレイルインデックス（表１）が便利です。J-CHS基準や簡易フレイルインデックスは3項目以上、基本チェックリストでは8点以上がフレイルです。サルコペニアはAWGS2019による診断基準で診断しますが、臨床的には握力測定か5回椅子立ち上がりテストを行うのがいいと思います。握力は男性で28kg未満、女性で18kg未満が低下となります（第24回参照）。視力や巧緻機能はインスリン注射が可能かの判断に重要です。画像を拡大する認知機能では認知機能全般だけでなく、記憶力、遂行機能（実行機能）、注意力、空間認識など糖尿病で低下しやすい領域を評価することもあります。認知機能全般はMMSEまたは改訂長谷川式知能検査で評価する場合が多いです。DASC-21またはDASC-8は日常生活に関して質問する指標なので、メディカルスタッフや介護職が行うのがいいと思います。DASC-21は31点以上が認知症疑いとなります。MMSEがそれほど低下しなくてもインスリン注射などの手技ができない場合は、時計描画試験を行って遂行機能が障害されていないかを確かめます。MoCAは糖尿病患者のMCIのスクリーニング検査として有用です。MoCA25点以下がMCI疑いですが、臨床的には23点以下が実態に合っているように思います。心理状態はうつ状態、不安、QOL低下があるかをチェックします。うつはGDS15で評価しますが、短縮版のGDS5や基本チェックリストの5問の質問も利用できます。栄養では低栄養として体重減少、BMI低値、食事摂取の低下などを評価します。MNA-SFは低栄養のスクリーニングとして利用できます。また、腹部肥満の指標として腹囲を測定します。薬剤では、服薬や注射のアドヒアランス低下、ポリファーマシー、有害事象の有無を評価します。社会状況では、孤立、閉じこもり、社会参加、家族サポート、介護保険の要介護認定、住宅環境、経済状況などをチェックします。孤立や閉じこもりは社会的フレイルの重要な要素で、それぞれ同居家族以外の人の交流が週1回未満、外出が1日1回未満が目安となります。高齢糖尿病患者におけるCGAは入院患者の治療方針を決める場合に行い、外来では可能ならば年に1回、あるいは心身機能に変化があると考える場合に施行することが望ましいと考えます。Q3 外来診療で簡易に高齢者総合機能評価を行う方法はありますか？Q2でご紹介した高齢者総合機能評価（CGA）の項目は入院患者などが対象で、評価する時間と人手がある場合に行うものです。外来診療で簡易にCGAを行う例をご紹介したいと思います（図1）。画像を拡大するまず、身体機能と認知機能を簡易にスクリーニングするために、DASC-8またはDAFS-8を行います。DASC-8は以前にご紹介したように認知(記憶、時間見当識)、手段的ADL（買い物、交通機関を使っての外出、金銭管理）、基本的ADL（食事、トイレ、移動）の8問を4段階で評価し、合計点を出します（第7回参照）。DAFS-8は知的活動（新聞を読む）、社会活動（友人を訪問）、手段的ADL（買い物、食事の用意、金銭管理）、基本的ADL（食事、トイレ、移動）の8問からなり、知的・社会活動、手段的ADLは老研式活動能力指標から5問、Barthel指標から3問をとっています（表2）。DAFS-8はDASC-8と比べて基本的ADL以外は2者択一の質問なので聞きやすいという利点があります。DASC-8とDAFS-8のいずれも総合点によって3つのカテゴリー分類を行うことができ、血糖コントロール目標を設定することができます3,4）。画像を拡大するカテゴリーII以上で認知機能の精査を希望する場合はMMSEや改訂長谷川式知能検査を行います（第4回参照）。また、カテゴリーII以上はフレイル・サルコペニアがないかをチェックします。まず、握力の測定をします。さらに、簡易フレイルインデックスの体重減少、物忘れ、疲労感、歩行速度の低下、身体活動の低下の有無を質問し、フレイルをスクリーニングします。座位時間が長くなっていないかも身体活動を評価するのに参考になります。さらに、糖尿病の診療で従来から行っている栄養、薬剤、心理、社会面の評価を追加すればCGAとなります。外来でも多職種で分担すると効率的にCGAを行うことができます。当センターの糖尿病外来では初診時の問診項目にDASC-8を加えて、看護師が聴取するようになっています。Q4 評価結果を実際どのような考え方で治療・介入に結びつけていますか？こうしたCGAでは領域ごとに対策を立てることが大切です。カテゴリーII以上では身体活動量低下、フレイル・サルコペニア、アドヒアランス低下、社会ネットワーク低下の頻度が増加することが明らかになっています5）。したがって、カテゴリーII以上では、適正なエネルギーと十分なタンパク質を摂り、坐位時間を短くするように指導し、レジスタンス運動を含む運動を週2回以上行うことを勧めます。服薬アドヒアランス低下の対策は治療の単純化であり、服薬数や服薬回数を減らすこと、服薬タイミングの統一、一包化（SU薬を除く）、配合剤の利用などが挙げられます。インスリン治療の単純化は複数回のインスリン注射を（1）1日1回の持効型インスリン、（2）週1回のGLP-1受容体作動薬、または（3）持効型インスリンとGLP-1受容体作動薬の配合剤に変更していくことです。この治療の単純化はアドヒアランスの向上だけでなく、血糖のコントロールの改善や低血糖の防止を目指して行うことが大切です。カテゴリーIIIの場合は減薬・減量の可能性も考慮します。社会的な対策として、カテゴリーII以上で孤立や閉じこもりがある場合には社会参加を促し、通いの場などで運動、趣味の活動、ボランティアなどを行うことを勧めます。介護保険の要介護認定を行い、デイケア、デイサービスを利用することも大切です。また、訪問看護師により、インスリンなどの注射の手技の確認や週1回のGLP-1受容体作動薬の注射を依頼することもできます。1）Araki A, Ito H. Geriatr Gerontol Int 2009;9:105-114.2）Ellis G, et al. BMJ. 2011 Oct 27;343:d6553. 3）Toyoshima K, et al. Geriatr Gerontol Int 2018;18:1458-1462.4）Omura T, et al. Geriatr Gerontol Int 2021;21:512-518.5）Toyoshima K, et al. Geriatr Gerontol Int 2020; 20:1157-1163.

1 疾患概要■ 概念・定義天疱瘡は、表皮細胞間接着に働くデスモグレイン：Dsg（カドヘリン型細胞接着分子）にIgG自己抗体が結合し、その接着機能を阻害するために皮膚・粘膜に水疱を形成する自己免疫性水疱症である。天疱瘡は、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡と、尋常性天疱瘡の亜型とされる増殖性天疱瘡や、腫瘍随伴性天疱瘡、落葉状天疱瘡の亜型とされる紅斑性天疱瘡、疱疹状天疱瘡などを含むその他の天疱瘡の3型に大別される。■ 疫学2015年の天疱瘡による受給者証所持数は5,777人、2017年は3,347人、2019年は3,091人であった1）。2017年以降の減少については、2015年に「難病の患者に対する医療等に関する法律（難病法）」が施行され、制度が変更されたことや経過措置の期限に伴う変動が考えられる。受給者証保持数の年齢分布は50～60歳台が多く、60歳台が最も多い1）。発症年齢は50歳台に多く、男女比はおおむね1：1.5と女性にやや多いとされる。病型については、世界では落葉状天疱瘡が多いブラジルなど地域により病型の頻度が異なる地域もあるが、一般的には尋常性天疱瘡が最も多く、わが国では尋常性天疱瘡が65％程度を占めており、落葉状天疱瘡が次に多く20％程度を占める2）。■ 病因前述のように、IgG自己抗体がDsgに結合することにより表皮細胞間接着機能を阻害することが天疱瘡における水疱形成の主な病態であると考えられている。接着機能阻害の機序として、自己抗体の結合によりDsgを直接阻害するほか、自己抗体結合後の細胞内シグナル伝達を介したDsgの細胞内への取り込みや抗原特異的T細胞およびB細胞、制御性T細胞の病態への関与などが考えられているが、今なお自己抗体が産生される原因は不明である。■ 症状尋常性天疱瘡は、粘膜皮膚型と粘膜優位型に分類され、粘膜皮膚型では抗Dsg3抗体と抗Dsg1抗体が、粘膜優位型では抗Dsg3抗体がみられる。各病型の症状を説明する上で、デスモグレイン代償説が知られている。Dsg3は皮膚では表皮下層優位に、粘膜では全層に強く発現し、Dsg1は皮膚では表皮全層に上層優位に、粘膜ではほぼ全層で弱く発現している。粘膜皮膚型尋常性天疱瘡では、両抗体により粘膜・皮膚ともに障害され、基底層直上で水疱を形成する。口腔内粘膜症状が初発症状となることが多い。水疱は弛緩性で破れやすく容易にびらんとなり、また、一見正常にみえる部位にも圧力によってびらんを来すNikolsky現象がみられる。一方、粘膜優位型尋常性天疱瘡では、阻害されたDsg3の機能をDsg1が代償しきれない粘膜で主に症状を呈するが、皮膚ではDsg1が代償し、症状がみられないかもしくは軽度に留まる。落葉状天疱瘡では、抗Dsg1抗体により、Dsg3の代償がない表皮上層に水疱が形成される。頭部や胸背部などの脂漏部位に小紅斑を伴う水疱とびらんがみられることが多いが、広範囲の紅斑を呈する場合もある。粘膜では阻害されたDsg1の機能をDsg3が代償するため、通常粘膜病変はみられない。リンパ系疾患に伴うことが多い腫瘍随伴性天疱瘡では、難治性の口腔内びらん・潰瘍や眼粘膜病変が特徴的であり、消化管や陰部の病変を伴うこともある。閉塞性細気管支炎を併発し得る。■ 予後一般に尋常性天疱瘡は、落葉状天疱瘡に比し重症であることが多いが、2010年に天疱瘡診療ガイドラインが示され2）、治療導入期の集中的治療が標準的になった近年、天疱瘡は寛解や軽快を達成し得る疾患となっている。施設間にもよるが、治療導入により一旦臨床的に寛解した症例は80～90％超などの報告がある3、4）。しかし、重症難治例や軽快しても再燃を起こす例がみられ、寛解後も病勢の変化に注意して経過観察する必要がある。また、本疾患は第1選択であるステロイド内服療法が長期となる場合が多いことから、感染症、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、消化管潰瘍などの合併症に十分留意する必要がある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）天疱瘡診療ガイドラインに示されている診断基準を下記に示す2）。天疱瘡の診断基準（1）臨床的診断項目［1］皮膚に多発する、破れやすい弛緩性水疱［2］水疱に続発する進行性、難治性のびらん、あるいは鱗屑痂皮性局面［3］口腔粘膜を含む可視粘膜部の非感染性水疱、あるいはびらん［4］Nikolsky現象陽性（2）病理組織学的診断項目表皮細胞間接着障害（棘融解 acantholysis）による表皮内水疱を認める。（3）免疫学的診断項目［1］病変部ないし外見上正常な皮膚・粘膜部の細胞膜（間）部にIgG（時に補体）の沈着を直接蛍光抗体法により認める。［2］血清中に抗表皮細胞膜（間）IgG自己抗体（抗デスモグレインIgG自己抗体）を間接蛍光抗体法あるいはELISA法により同定する。［判定および診断］［1］（1）項目のうち少なくとも1項目と（2）項目を満たし、かつ（3）項目のうち少なくとも1項目を満たす症例を天疱瘡とする。［2］（1）項目のうち2項目以上を満たし、（3）項目の[1]、[2]を満たす症例を天疱瘡とする。前述した臨床症状の他、皮膚生検による組織学的および免疫学的項目が必須となる。病理組織学的に棘融解を伴う表皮内水疱をみとめ、免疫学的に蛍光抗体直接法（DIF）にて表皮細胞間にIgGの沈着や、蛍光抗体間接法（IIF）にて表皮細胞間にIgG自己抗体を認める。また、enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA法［現在は多くの場合、chemiluminescent enzyme immunoassay（CLEIA法）］に移行している）にて自己抗体を検出する。また、重症度の判定としては現在、皮膚・頭皮・粘膜の皮疹を元に算出するPemphigus Disease Activity Index（PDAI）が主に用いられている2）。PDAIは急性期の病勢指標として優れており、また、治療維持期の病勢指標としては、ELISAもしくはCLEIA法による抗Dsg抗体価の追跡が有用である。しかし、抗Dsg抗体価は臨床的に寛解後も陽性のまま経過する場合も散見され、急性期に比し寛解期では陽性であっても低値となることが多いことが報告されているが5）、その値や経過は個人間によって異なるため、抗体価による評価は他症例との間でなく患者個々の経過の中で行うべきである。また、症状とELISAもしくはCLEIA法、DIF・IIFなどの検査間の乖離がみられる例もあり、病勢や経過の評価には総合的な判断が必要である。鑑別診断としては、水疱性類天疱瘡やDuhring疱疹状皮膚炎、後天性表皮水疱症などを含む表皮下水疱症、また、TEN（toxic epidermal necrolysis）・Stevens-Johnson症候群を含む重症薬疹や伝染性膿痂疹、多型紅斑などが挙げられる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）天疱瘡の治療は治療導入期と治療維持期とに分かれる。治療導入期には、プレドニゾロン（PSL）が第1選択となり、重症から中等症ではプレドニゾロン1.0mg/kg/日の投与が標準的である。天疱瘡では初期治療が重要であり、ステロイド単剤で十分な効果が得られない場合には、速やかに免疫抑制剤やγグロブリン大量静注療法（intravenous immunoglobulin：IVIg）、二重膜濾過血漿交換療法（double filtration plasmapheresis：DFPP）を主流とする血漿交換、ステロイドパルス療法などの集中的治療を考慮すべきである。免疫抑制剤としては、アザチオプリンがガイドラインにて推奨度Bである他、シクロスポリン、シクロホスファミドなどがC1とされている2）。病勢が制御できた後の治療維持期においてはステロイドの減量を行い、PSL20mg/日以上では1～2週で1回に5～10mg/日、20mg/日以下では1～2ヵ月で1回に1～3mg/日を減量する。免疫抑制剤を併用している場合は、ステロイドを十分減量した後に免疫抑制剤を減量する。治療においては、PSL0.2mg/kg/日もしくは10mg/日以下で臨床的に症状を認めない状態、すなわち寛解を維持することを目標とする。4 今後の展望わが国において2010年に天疱瘡診療ガイドラインが作成され、診断、重症度、治療アルゴリズムなどが示された2）。治療導入期のDFPPやIVIgを含めた集中的治療が標準化した現在、適切な初期治療を行うことにより、多くの症例で寛解もしくは無症状の状態を維持することが可能となった。一方で、重症難治例や臨床的に寛解に至ってもステロイドを減量することが困難な例や再燃を繰り返す例が存在するのも事実である。近年、天疱瘡の病態機序については、自己抗体による直接的な細胞接着障害の他、細胞内シグナルの活性化によるDsgの細胞内への取り込みや、抗原特異的T細胞およびB細胞、さらには制御性T細胞の病態への関与が知られるようになった6-9）。抗原特異的B細胞をターゲットとしたヒトCD20に対するモノクローナル抗体であるリツキシマブやキメラ自己抗体受容体T細胞を利用した治療は、より標的を絞った今後の治療として注目されている10-12）。天疱瘡に対する治療は目覚ましく発展しており、今後さらに予後が改善されることが期待されている。5 主たる診療科皮膚科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本皮膚科学会ホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター 天疱瘡（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）稀少難治性皮膚疾患に関する調査研究班ホームページ（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報天疱瘡・類天疱瘡友の会（患者とその家族および支援者の会）1）難病情報センター 天疱瘡2）天谷雅行ほか. 日皮会誌. 2010;120:1443-1460.3）込山悦子,池田志斈. 日皮会誌. 2008;118:1977-1979.4）Kakuta R, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;6:1324-1330.5）Kwon EJ, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008;22:1070-1075.6）Jolly PS, et al. J　Biol Chem. 2010;285:8936-8941.7）Takahashi H, et al. J Clin Invest. 2011;121:3677-3688.8）Takahashi H, et al. Int immunol. 2019;31:431-437.9）Schmidt T, et al. Exp Dermatol. 2016;25:293-298.10）Joly P, et al. N Engl J Med. 2007;57:545-552.11）Ellebrecht CT, et al. Sience. 2016;353:179-184.12）Joly P, et al. Lancet. 2017;389:2031-2040.公開履歴初回2021年12月16日

ワクチンで予防できる疾患：肺炎球菌感染症肺炎球菌感染症とは肺炎球菌の感染による疾病の総称であり、肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、髄膜炎などが含まれる。肺炎球菌は主に鼻腔粘膜に保菌され、乳幼児では40〜60％と高頻度に、成人ではおよそ3〜5％に保菌されている1)。感染経路は飛沫感染であり、小児の細菌感染症の主な原因菌の1つである。また、成人の市中肺炎の起因菌では38％と最も多い2)。肺炎球菌が髄液や血液などの無菌部位に侵入すると、菌血症を伴う肺炎、髄膜炎、敗血症などの侵襲性肺炎球菌感染症（invasive pneumococcal disease：以下「IPD」）を引き起こす。治療は抗菌薬投与および全身管理であるが、近年は薬剤耐性菌の出現も問題となっている3)。わが国の成人IPDの好発年齢は60～80代で4,5)、基礎疾患があることは発症や重症化のリスクとなる3,6)。65歳以上の成人（以下「高齢者」）の罹患率はおよそ5/10万人・年であり、致命率は6％台と高い1)。成人の肺炎球菌感染症とりわけIPDの発症や重症化の予防には、日常診療における基礎疾患の管理とともに肺炎球菌ワクチンの接種が重要である3,6)。ワクチンの概要肺炎球菌の病原因子の中で最も重要なものは、菌の表層全体を覆う莢膜である。この莢膜は多糖体からなり、97種類の型が報告されている3)。ある莢膜型の肺炎球菌に感染するとその型に対する抗体が獲得され、同じ型には感染しなくなるが、別の型には抗体がないため感染が成立し、発症する7)。そのため肺炎球菌による発症や重症化を予防するには、さまざまな莢膜型の抗体をあらかじめ獲得しておく必要があり7)、肺炎球菌ワクチンは莢膜多糖体を抗原としている。国内では以下の2つのワクチンが承認されているが、それぞれカバーする莢膜型の数や種類、免疫応答の方法などが異なる（表）。以下に2つのワクチンの特徴を述べる。1）23価肺炎球菌莢膜ポリサッカライドワクチン（PPSV23）〔商品名：ニューモバックスNP〕23価肺炎球菌莢膜ポリサッカライドワクチン（以下「PPSV23」）は、莢膜多糖体からなる不活化ワクチンで、23種類の莢膜型を有する。PPSV23接種による免疫応答では、T細胞を介さないため免疫記憶は獲得されず、B細胞の活性化によりIgG抗体のみが獲得される。IgG抗体は経年的に減弱し、減弱するとワクチン血清型の菌に対して予防効果は期待できなくなる3)。PPSV23の予防効果としては、接種により高齢者のワクチン血清型のIPDを39％減少させ8)、すべての肺炎球菌による市中肺炎を27.4％、ワクチン血清型の肺炎球菌による市中肺炎を33.5％減少させたと国内より報告されている9)。PPSV23は2006年に販売開始となり、2014年から5年間限定で65歳、70歳、75歳、80歳、85歳、90歳、95歳および100歳になる人を対象に定期接種となった。2019年度以降はさらに5年間の期限で、同年齢を対象に定期接種が継続されている10)。初回接種後の予防効果は3〜5年で低下する11)。再接種による予防効果について明確なエビデンスは報告されていないが、再接種後の免疫原性は初回接種時と同等であり、初回接種時と同等の予防効果が期待されている12)。また、再接種時の局所および全身性の副反応の頻度は初回接種時より高いことに注意が必要だが、いずれも軽度で許容範囲と考えられている12)。以上より症例によっては追加接種を繰り返してもよいと考えられ、接種後5年以上の間隔をおいて再接種することができる12)。2）沈降13価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV13）〔同：プレベナー13水性懸濁注〕沈降13価肺炎球菌結合型ワクチン（以下「PCV13」）は、莢膜多糖体に無毒化したジフテリア蛋白を結合させた蛋白結合型の不活化ワクチンで、13種類の莢膜型を有する。PCV13接種による免疫応答は、T細胞とB細胞を介している。まず、樹状細胞に抗原が提示されてT細胞の活性化を誘導する（T細胞依存型）。ついで活性したT細胞とB細胞の相互作用によりB細胞が活性化する。その後、形質細胞によるIgG抗体の産生とメモリーB細胞による免疫記憶が獲得される。そのため記憶された莢膜型の菌が侵入すると速やかにIgG抗体産生能が誘導（ブースター効果）され免疫能が高まる3)。小児に対する7価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV7）は2010年より販売開始となり、同年に接種費用の公費助成が開始された。2013年4月より定期接種となり、同年11月よりPCV13に切り替えられた。予防効果として、PCV7・PCV13の導入により小児のIPD、とくに髄膜炎は87％も激減したと報告されている4)。一方、2014年より高齢者に対しても適応が拡大され、任意接種することが可能となった。PCV13接種により高齢者のワクチン血清型のIPDを47〜57％減少させ、ワクチン血清型の肺炎（非侵襲型）を38〜70％、すべての原因の肺炎を6〜11％減少させたとの予防効果が諸外国より報告されている13)。さらに2020年5月からは、高齢者のみならず全年齢に適応が拡大され、全年齢の「肺炎球菌感染症に罹患するリスクが高い人」に接種が可能となった。また、PCV13接種には集団免疫効果が認められており、小児へのPCV7およびPCV13接種の間接効果（集団免疫）により、成人IPD症例のPCV13血清型（莢膜型）は劇的に減少した3)。その一方で、PCV13に含まれない血清型が増加するなど血清型置換が報告されている3)がこの問題は後述する。表　肺炎球菌ワクチン（PPSV23とPCV13）の比較画像を拡大する接種のスケジュール1）23価肺炎球菌莢膜ポリサッカライドワクチン（PPSV23）〔商品名：ニューモバックスNP〕【定期接種】これまでにPPSV23を1回も接種したことがなく、以下（1）（2）にあてはまる人は定期接種として1回接種できる。（1）2019年度から2023年度末までの5年間限定で65歳、70歳、75歳、80歳、85歳、90歳、95歳および100歳になる人。なお、2023年度以降は65歳になる年度に定期接種として1回接種できる見込みである。（2）60〜64歳で、心臓、腎臓、呼吸器の機能に障害があり、身の回りの生活が極度に制限されている人。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）で免疫機能に障害があり、日常生活がほとんど不可能な人。【任意接種】2歳以上で上記以外の人。接種後5年以上の間隔をおいて再接種することができる12)。2）沈降13価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV13）〔同：プレベナー13水性懸濁注〕【定期接種】小児（2ヵ月以上5歳未満）以下のように接種開始時の月齢・年齢によって接種間隔・回数が異なることに注意する。（〔1〕1回目、〔2〕2回目、〔3〕3回目、〔4〕4回目）［接種開始が生後2ヵ月～7ヵ月に至るまでの場合（4回接種）］〔1〕〔2〕〔3〕の間は 27 日以上（27～56日）、〔3〕〔4〕の間は 60日以上の間隔をあけて（12～15ヵ月齢で）接種する 。［接種開始が生後7ヵ月～12ヵ月に至るまでの場合（3回接種）］〔1〕〔2〕の間は 27日以上（27～56日）、〔2〕〔3〕の間は 60日以上の間隔をあけて（12ヵ月齢以降で）接種する。［接種開始が12ヵ月～24ヵ月に至るまでの場合（2回接種）］〔1〕〔2〕の間は 60日以上の間隔をあけて接種する。［接種開始が24か月-5歳の誕生日に至るまでの場合（1回接種）］1回のみ接種する。【任意接種】5歳以上の罹患するリスクが高い者：1回1回のみ接種する。日常診療で役立つ接種ポイント1）PPSV23の推奨（1）2歳以上の脾臓を摘出した患者肺炎球菌感染症の発症予防として保険適用されるが、より確実な予防のためには摘出の14日以上前までに接種を済ませておくことが望ましい。（2）2歳以上の脾機能不全（鎌状赤血球など）の患者（3）高齢者（4）心臓や呼吸器の慢性疾患、腎不全、肝機能障害、糖尿病、慢性髄液漏などの基礎疾患がある患者（5）免疫抑制作用がある治療が予定されている患者。治療開始の14日以上前までに接種を済ませておくことが望ましい。2）PCV13の推奨（1）乳幼児（生後2ヵ月～5歳未満：定期接種）IPDは、とくに乳幼児でリスクが高く、5歳未満の致命率はおよそ1％と報告され14)、後遺症を残す危険性もある。そのため乳児であっても、接種が可能となる生後2ヵ月以上ではワクチン接種をされることを強く勧める。（2）基礎疾患がある5〜64歳の人2017年時点のIPDの致命率は、6〜44歳で6.2％、45〜64歳で19.5％と高く、基礎疾患を有することがリスクとなることが報告されている6)。基礎疾患（先天性心疾患、慢性心疾患、慢性肺疾患、慢性腎疾患、慢性肝疾患、糖尿病、自己免疫性疾患、神経疾患、血液・ 腫瘍性疾患、染色体異常、早産低出生体重児、無脾症・脾低形成、脾摘後、臓器移植後、髄液漏、人工内耳、原発性免疫不全症、造血幹細胞移植後など6,15)がある人には、本人・保護者と医師との話し合い（共有意思決定）に基づいてワクチン接種をされることを勧める。詳しくは「6歳から64歳までのハイリスク者に対する肺炎球菌ワクチン接種の考え方」（2021年3月17日）を参照。（3）基礎疾患がある高齢者、高齢者施設の入所者 基礎疾患（慢性的な心疾患、肺疾患、肝疾患、糖尿病、アルコール依存症、喫煙者など）がある高齢者では、本人・家族と医師との話し合い（共有意思決定）に基づいてワクチン接種することを勧める11)。とくに、髄液漏、人工内耳、免疫不全（HIV、無脾症、骨髄腫、固形臓器移植など）の患者には接種を勧める11)。高齢者施設の入所者も医師と相談して接種することを勧める11)。3）高齢者に対するPPSV23とPCV13の接種に関する考え方これまで高齢者に対するPPSV23とPCV13の接種について国内外で議論されてきたが、現時点での日本呼吸器学会・日本感染症学会の合同委員会による「考え方」16)を紹介する。【PPSV23未接種者に対して】（1）まず定期接種としてPPSV23の接種を受けられるようにスケジュールを行う。（2）PPSV23とPCV13の両方の接種をする場合には（1）を考慮しつつPCV13→PPSV23の順番で接種し、PCV13接種後6ヵ月〜4年以内にPPSV23を接種することが適切と考えられている。この順番の利点は、成人ではPCV13接種後に、被接種者に13の血清型の莢膜抗原特異的なメモリーB細胞が誘導され、その後のPPSV23接種により両ワクチンに共通した12の血清型に対する特異抗体のブースター効果が期待されることである。ただし、この連続接種については海外のデータに基づいており、日本人を対象とした有効性、安全性の検討はなされていない。【PPSV23既接種者に対して】PPSV23接種から1年以上あけてからPCV13接種を行う。詳細は以下の図1と「65歳以上の成人に対する肺炎球菌ワクチン接種に関する考え方（第3版）」を参照。図1　65歳以上の成人に対する肺炎球菌ワクチン接種の考え方（2019年10月）（日本感染症学会/日本呼吸器学会　合同委員会）画像を拡大する今後の課題・展望小児へのPCV7およびPCV13接種の間接効果（集団免疫）により、成人IPD症例のPCV13血清型（莢膜型）は劇的に減少したが、一方でPCV13に含まれない血清型が増加し、血清型置換が報告されている3)（図2）。図2　小児へのPCVs導入後のIPD由来株の莢膜型変化画像を拡大する2018年の厚生労働省の予防接種基本方針部会では、国内のIPDや肺炎原因菌の血清型分布などを検討しPCV13を高齢者に対する定期接種に指定しないと結論された17)。また、米国予防接種諮問委員会（ACIP）において、PPSV23はこれまで同様に推奨されたが、小児へのPCV13定期接種の集団免疫効果により高齢者の同ワクチン血清型の感染が劇的に減少したことから費用対効果も考慮し、高齢者へのPCV13の定期接種や一律のPCV13-PPSV23の連続接種は推奨しない方針に変更され、患者背景を考慮してPCV13接種を推奨することとされた13)。PCV13は高齢者の定期接種には指定されていないものの、接種しないことが勧められているわけではなく、その効果や安全性は確認されており13)、患者背景を考慮して接種する必要があることに注意する。とくに基礎疾患がある高齢者、高齢者施設の入所者には積極的に接種を勧めたい。また、2016年時点の高齢者のPPSV23接種率は40％ほど1)に留まっており、接種率のさらなる向上が必要である。基礎疾患を有することはIPDの重症化のリスクであり、日常診療における基礎疾患の管理とともに、適切にPPSV23やPCV13の接種を勧め、被接種者と共有意思決定を行い（shared decision making）、接種を実施し患者や地域住民をIPDから守りたい。わが国では成人IPDの調査・研究に限界があるが、前述の通りIPD症例の莢膜型の変化が報告4)されており、将来的にはさらに多くの血清型をカバーするワクチンやすべての肺炎球菌に共通する抗原をターゲットとした次世代型ワクチンの開発が望まれ、今後の動向にも注目したい3,6,18)。参考となるサイト（公的助成情報、主要研究グループ、参考となるサイト）1）23 価肺炎球菌莢膜ポリサッカライド ワクチン(肺炎球菌ワクチン) ファクトシート. 平成30(2018)年5月14日.国立感染症研究所.2）13価肺炎球菌コンジュゲートワクチン（成人用）に関するファクトシート. 平成27年7月28日.国立感染症研究所. 3）65歳以上の成人に対する肺炎球菌ワクチン接種に関する考え方（第3版 2019-10-30）日本呼吸器学会呼吸器ワクチン検討WG委員会/日本感染症学会ワクチン委員会・合同委員会4）「6歳から64歳までのハイリスク者に対する肺炎球菌ワクチン接種の考え方」（2021年3月17日）.日本呼吸器学会呼吸器ワクチン検討委員会/日本感染症学会ワクチン委員会/日本ワクチン学会・合同委員会.5）こどもとおとなのワクチンサイト1）国立感染症研究所. 23 価肺炎球菌莢膜ポリサッカライド ワクチン(肺炎球菌ワクチン) ファクトシート. 平成30(2018)年5月14日. 2018.（2021年8月9日アクセス）2）Yoshii Y, et al. Infectious diseases. 2016;48:782-788.3）生方公子,ほか. 肺炎球菌感染症とワクチン. 2019.（2021年8月10日アクセス）4）Ubukata K, et al. Emerg Infect Dis. 2018;24:2010-2020.5）Ubukata K, et al. J Infect Chemother. 2021;27:211-217.6）Hanada S, et al. J Infect Chemother. 2021;27:1311-1318.7）生方公子, ほか. 肺炎球菌. 重症型のレンサ球菌・肺炎球菌感染症に対するサーベイランスの構築と病因解析、その診断・治療に関する研究.（2021年8月10日アクセス）8）新橋玲子, ほか.成人侵襲性肺炎球菌感染症に対する 23 価肺炎球菌莢膜ポリサッカライドワクチンの有効性. 2018; IASR 39:115-6.（2021年8月10日アクセス） 9）Suzuki M, et al. Lancet Infect Dis. 2017;17:313-321.10）厚生労働省. 第27回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会　資料. 2019.（2021年8月10日アクセス）11）World Health Organization. Releve epidemiologique hebdomadaire. 2008;83(42):373-384.12）肺炎球菌ワクチン再接種問題検討委員会. 肺炎球菌ワクチン再接種のガイダンス(改訂版). 感染症誌. 2017;9;:543-552.（2021年8月10日アクセス）13）Matanock A, et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2019;68:1069-1075.14）国立感染症研究所. 資料3 13価肺炎球菌コンジュゲートワクチン（成人用）に関するファクトシート. 平成27年7月28日. 第1回厚生科学審議会予防接種・ワクチン文科会予防接種基本方針部会ワクチンに関する小委員会資料. 2015.（2021年8月9日アクセス）15）日本呼吸器学会呼吸器ワクチン検討委員会/日本感染症学会ワクチン委員会/日本ワクチン学会・合同委員会. 「6歳から64歳までのハイリスク者に対する肺炎球菌ワクチン接種の考え方」（2021年3月17日）. （2021年8月9日アクセス）16）日本呼吸器学会呼吸器ワクチン検討WG委員会/日本感染症学会ワクチン委員会・合同委員会. 65歳以上の成人に対する肺炎球菌ワクチン接種に関する考え方（第3版 2019-10-30）. 2019.（2021年8月9日アクセス）17）厚生労働省. 第24回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会 資料 2018.（2021年8月9日アクセス）18）菅　秀, 富樫武弘, 細矢光亮, ほか. 13価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV13）導入後の小児侵襲性肺炎球菌感染症（IPD）の現状. IASR Vol. 39 p112-113. 2018.（2021年8月10日アクセス）講師紹介

　代謝異常や肥満は、統合失調症患者の主な心血管イベントのリスク因子である。その結果として、統合失調症患者は、そうでない人と比較し、死亡率が高く、平均寿命が短くなる。統合失調症と代謝異常との関係は、特定の遺伝学的または病理学的リスクが影響している可能性もあるが、抗精神病薬（とくに第2世代抗精神病薬）が体重増加や代謝異常リスクを上昇させていると考えられる。台湾・台北医学大学のShen-Chieh Chang氏らは、抗精神病薬に関連する体重増加や代謝異常、それらのメカニズム、モニタリングガイドライン、介入に関する文献のレビューを行った。World Journal of Psychiatry誌2021年10月19日号の報告。　主なレビューは以下のとおり。・ほぼすべての抗精神病薬において体重増加との関連が認められたが、その程度は薬剤間で異なる。・体重増加や特定の代謝異常に対し、神経伝達物質受容体親和性の強さやホルモンが関連していることが示唆されているが、抗精神病薬関連の体重増加や代謝異常の根底にあるメカニズムは明らかになっていない。・新たなエビデンスとして、抗精神病薬関連の体重増加や代謝異常と関連する遺伝子多型の役割が示唆されている。・抗精神病薬誘発性代謝異常のスクリーニングやモニタリングのために多くのガイドラインが発表されているが、これらは臨床で日常的に実施されているわけではない。・抗精神病薬誘発性代謝異常のマネジメント戦略に関する研究が多かった。・統合失調症患者およびその介護者は、健康的な生活が送れるよう、禁煙、食事、身体活動のプログラムについて教育を受け、動機づけを行わなければならない。・ライフスタイル介入がうまくいかない場合には、代謝異常リスクの低い他の抗精神病薬への切り替えや体重増加を軽減させるための補助治療薬の追加を検討する必要がある。・統合失調症の治療において抗精神病薬は不可欠であるため、臨床医は抗精神病薬関連の体重増加や代謝異常をモニタリングし、マネジメントする必要がある。

毎年12月に発表される「今年の漢字」（主催：日本漢字能力検定協会）に先立ち、CareNet.com会員の先生方にも今年の漢字を選んでいただきました！ 皆さんは、今年1年の世相を漢字1文字で表すとしたら、何を思い浮かべますか？それでは、医師に選ばれた「2021年の漢字」TOP5を発表します。イラスト内の漢字は、日本習字高等師範免許を持つケアネット社員による書き下ろしです！第1位「禍」第1位は、第2位と倍の差をつけた「禍」。2021年も、昨年に続き新型コロナウイルス感染症の影響が色濃い1年でした。医療現場にとっての第5波は、東京オリンピックよりも大きいインパクトだったようです。来年こそは、平穏な日常を取り戻したいですね。「禍」を選んだ理由（コメント抜粋）コロナ禍という一言に尽きると思う。（60代 整形外科/大阪）コロナ第5波が印象に残っているから。（30代 消化器内科/東京）まだまだコロナの影響が根強いため。（40代 内科/福岡）コロナに巻き込まれ、国も自治体も、個人も人生がかき回された1年だった。（30代 心臓血管外科/大分）コロナによる医療崩壊や度重なる自然災害など禍が絶えない年でした。（50代 泌尿器科/岩手）第2位「輪」第2位にランクインした「輪」は、1年遅れで開催された東京オリンピック・パラリンピックを連想させます。五輪の「輪」だけでなく、世界や人とのつながりを感じたという趣旨のコメントも多数寄せられました。開催には賛否両論ありましたが、無事に閉会でき安堵した方も多かったのではないでしょうか。同じく五輪から連想される「金」や「五」と答えた方もいらっしゃいました。 「輪」を選んだ理由（コメント抜粋）五輪があったとともに、「人の輪」を再認識したから。（30代 糖尿病・代謝・内分泌内科/京都）オリンピック。ワクチン接種が世界各国で行われており世界の輪を感じたから。（30代 精神科/茨城）諸外国と比較しまずまずの感染水準で東京オリンピック、パラリンピックを遂行できたため。記念すべきイベントだったと思います。（30代 耳鼻咽喉科/東京）激動の時代だったと思うがそこからの回復、復興をしている皆の協力をもっての輪、オリンピックの輪。（40代 麻酔科/静岡）■第3位「耐」第3位は「耐」でした。長らく続いた緊急事態宣言による大型商業施設や飲食店の休業、移動制限など、全国民が我慢を強いられた1年でした。医療従事者はさらに第5波への対応やワクチン接種業務などもあり、耐えに耐え抜いた年だったことと思います。1年間本当にお疲れさまでした。 「耐」を選んだ理由（コメント抜粋）2020年に続き、コロナウイルスのために耐える1年だった。（50代 内科/茨城）なかなか収束しない感染状況、自粛生活に耐え、勤務先でも急な退職が相次ぎ、業務増加に耐え…と耐える1年だった。（40代 精神科/熊本）生活、仕事のさまざまな局面で自粛を求められ、耐える一年であったから。（40代 消化器内科/茨城）第4位「忍」第4位の「忍」は、コメントにもあるように、「耐え忍んだから」という理由で選んだ方が多かったようです。とくに医療従事者の皆さんは我慢を強いられる場面も少なくなかったことでしょう。新たな変異株が現れ、先行きが不透明な状況ではありますが、年末年始は少しでも気の休まる時間が取れるとよいです。 「忍」を選んだ理由（コメント抜粋）コロナで国民みんなが耐え忍んだ年だから。（40代 内科/新潟）県外への移動禁止、3密回避など、我慢の一年だったから。（30代 その他診療科/静岡）コロナ禍も2年目となり、オリンピックや選挙などもあったが、大きな混乱もなくさまざまな社会活動を行えるようになっているのは、大勢の人々の忍耐力によるものだったと思う。（50代 麻酔科/兵庫）第5位「乱」第5位は、過去にも何度か登場している「乱」でした。コロナによる世の中や生活の「混乱」を連想した方が多かったようです。来年こそは、落ち着いた気持ちで過ごしたいものですね。同様の理由で「混」を選んだ方もいらっしゃいました。 「乱」を選んだ理由（コメント抜粋）コロナ、政治などいろいろなところで混乱があったから。（30代 泌尿器科/神奈川）新型コロナですべてが乱されたから。（50代 内科/埼玉）自分の生活が目まぐるしく変化して乱れた。（40代 呼吸器内科/大阪）これまで未経験な事態が重なった。（40代 循環器内科/東京）アンケート概要アンケート名『2021年振り返り企画！今年の漢字と印象に残ったオリパラ選手をお聞かせください』実施日   2021年11月15日～21日調査方法  インターネット対象    CareNet.com会員医師有効回答数 1,059件

　抗精神病薬は、高血糖リスクを高める危険性がある。高血糖の進行に影響を及ぼす因子として、抗精神病薬の種類、1日投与量、数量などが挙げられているが、これらとの関連を調査した研究は少ない。北海道大学の石川 修平氏らは、高血糖の進行に関連すると考えられる背景因子で調整した後、高血糖の進行に影響を及ぼす抗精神病薬治療の関連因子について調査を行った。Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry誌オンライン版2021年10月9日号の報告。　新規に抗精神病薬治療を開始した患者を対象に高血糖の発生率を12ヵ月間調査した全国多施設共同プロスペクティブ研究を実施した。ベースライン時に正常な血糖値であった患者631例を対象に人口統計データ、処方歴、血液検査値を収集した。主要評価項目は、高血糖の発生率（正常状態から糖尿病予備軍または糖尿病が疑われる状態への進行）とし、統合失調症患者を対象とした日本のモニタリングガイダンスに基づき評価を行った。経時的なグルコース代謝に対する抗精神病薬の影響を調査するため、各抗精神病薬治療開始3、6、12ヵ月後のHbA1cレベルの変化を調査した。　主な結果は以下のとおり。・ゾテピンおよびクロザピンの使用が、高血糖の発生率の高さと有意に関連していることが示唆された。・ゾテピン治療開始6ヵ月後のHbA1cレベルの変化は、ブロナンセリンおよびハロペリドール治療と比較し、有意に高かった。・対照的に、同期間の総コレステロール、トリグリセライド、HDLコレステロール、BMIの変化に有意な変化は認められなかった。・高血糖の発生と抗精神病薬の1日投与量および数量との関連は認められなかった。・しかし、抗精神病薬のH1、M1、M3、5-HT2C受容体に対する阻害作用の強さに基づき2つの群に分類した事後分析では、抗精神病薬の中～高用量治療群における高血糖の発生は、低用量群と比較し高かった。　著者らは「抗精神病薬の1日投与量や数量ではなく、種類が高血糖の発生率に影響を及ぼしている可能性が示唆された。なかでもゾテピンは、高血糖の発生率を増加させる可能性が高く、とくに注意が必要であろう」としている。

７つの“ロコチェック” 1）Kobayashi T, et al. J Orthop Sci. 2021;S0949-2658:00128-7.2）Yamada K, et al. J Orthop Sci. 2020;25:1084-1092.3）ロコモオンライン

　筆者は内科医で産科は専門外なのではじめに用語を整理したい。2018年に発表された日本産科婦人科学会の「妊娠高血圧症候群の定義分類」によると、「妊娠時に高血圧を認めた場合、妊娠高血圧症候群とする。妊娠高血圧症候群は妊娠高血圧腎症、妊娠高血圧、加重型妊娠高血圧腎症、高血圧合併妊娠に分類される」とあり、病型分類から子癇eclampsiaを除外し、高血圧に母体の臓器障害や子宮胎盤機能不全を認める場合は蛋白尿がなくても妊娠高血圧腎症とする、とされている。妊娠高血圧腎症が以前の妊娠中毒症であり、本論文のpre-eclampsiaと同一概念である。HELLP（Hemolysis, Elevated Liver enzymes, and Low Platelet count）症候群のような腎症を伴わない病態を妊娠高血圧腎症の訳語に含めるのは何となく違和感があるが、本稿でもpre-eclampsiaの訳語として妊娠高血圧腎症を使用する。　妊娠高血圧腎症の病態は現在も明らかではないが、何らかの胎盤機能異常が存在するとされている。胎盤機能異常があるので、最も確実な治療法は分娩または中絶による妊娠終了であるが現実的には妊娠継続を選択する場合がほとんどである。妊娠高血圧腎症の高リスク妊婦に対する低用量アスピリン投与が発症予防に有効であるとのエビデンスがあるが、発症した妊娠高血圧腎症に対する治療薬は現在存在しない。そこでこれまで、drug-repurposingの観点から、プラバスタチン、プロトンポンプ阻害薬、それとメトホルミンなどの投与が試みられてきた。本論文はメトホルミンの有効性を検証するためのproof-of-concept trialである。　対象は糖尿病のない、妊娠26週0日から31週6日の間に妊娠高血圧腎症と診断された妊婦（preterm pre-eclampsia）180人であり、プラセボおよびメトホルミン（徐放性メトホルミン3g/日 分3）が分娩まで入院下において投与された。主要評価項目はランダム化から分娩までの期間中央値とした。結果は、メトホルミン投与群で期間中央値が7.6日延長したが統計学的有意差はなかった（P＝0.057）。しかし試験前に設定されたper-protocol analysisでは、分娩までメトホルミンの服薬を継続した患者においてはプラセボ群に比較して有意に延長していた。有害事象としてはメトホルミン投与群で下痢が有意に高頻度であった。　proof-of-concept試験であるから、妊娠高血圧腎症に対するメトホルミンの有効性が証明されるには大規模な臨床試験が必要である。しかし、妊娠高血圧腎症の妊婦に対してメトホルミン3.0gが投与される臨床試験が実施されたことは、妊婦に対するメトホルミンの安全性がもはや常識になりつつあることを示しているように思われる。

　日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社と日本イーライリリー株式会社は、11月25日付でSGLT2阻害薬エンパグリフロジン（商品名：ジャディアンス）錠10mgについて、日本ベーリンガーインゲルハイムが、慢性心不全に対する効能・効果および用法・用量に係る医薬品製造販売承認事項一部変更承認を、厚生労働省より取得したことを発表した。SGLT2阻害薬の慢性心不全への適応拡大では2剤目となる。　今回の製造販売承認（一部変更）は、エンパグリフロジンが心血管死または心不全による入院の複合リスクをプラセボと比較して有意に25%低下させることを示した “EMPEROR-Reduced試験”の結果に基づく。　本試験の主要評価項目に関する結果では、2型糖尿病合併の有無にかかわらず、サブグループ間で同様の結果を示した。また、試験の重要な副次評価項目の解析から、エンパグリフロジンは心不全による入院の初回および再発のリスクをプラセボと比較して30％低下させると共に、腎機能の低下を有意に遅らせることが明らかになった。安全性プロファイルは、これまでに確立されたエンパグリフロジンの安全性プロファイルと同様だった。　「慢性心不全」の追加承認に伴う添付文書の主な追加内容は次のとおり。【効能または効果】＜ジャディアンス錠 10mg＞慢性心不全ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る。【効能または効果に関連する注意】＜慢性心不全＞左室駆出率の保たれた慢性心不全における本剤の有効性および安全性は確立していないため、左室駆出率の低下した慢性心不全患者に投与すること。「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（前治療、左室駆出率など）を十分に理解した上で、適応患者を選択すること。【用法および用量】＜慢性心不全＞通常、成人にはエンパグリフロジンとして10mgを1日1回朝食前または朝食後に経口投与する。【用法および用量に関連する注意】2型糖尿病と慢性心不全を合併する患者では、血糖コントロールが不十分な場合には血糖コントロールの改善を目的として本剤25mgに増量することができる。ただし、慢性心不全に対して本剤10mg1日1回を超える用量の有効性は確認されていないため、本剤10mgを上回る有効性を期待して本剤25mgを投与しないこと。

　心筋梗塞、脳梗塞などの疾病予防のため降圧、糖尿病管理などが行われる。降圧薬の効果は血圧で簡便・正確に計測できる。血糖もしかりである。アスピリン、クロピドグレルなどの抗血小板薬の効果を簡便・正確に計測する方法は確立されていない。このため、新薬が開発されるごとに古い薬の「抵抗性」などが強調された。クロピドグレルの特許切れ前には「アスピリン抵抗性」などが喧伝された。簡便・正確な薬効指標がないため、反論は困難であった。一世を風靡したクロピドグレルも特許切れした。同一の薬効標的に対してプラスグレル、チカグレロルが開発された。しかし、臨床家が実感できるクロピドグレルの欠点を探すのは困難であった。多くの医師は自らが処方する多く薬剤の代謝経路など理解していない。しかし、クロピドグレルについてはCYP2C19という肝酵素により活生体が産生されることが強調された。CYP2C19の遺伝子型も解明され、代謝の速いヒト、遅いヒトがいるとされた。代謝の遅いヒトではクロピドグレルの効果が発現しないように喧伝された。日本人を含むアジア人では代謝の遅いpoor metabolizerが多いのでクロピドグレルが効きにくいとされた。クロピドグレルの臨床開発に寄与して、日本人はむしろ効き過ぎて出血が増える懸念があるとして50mgの減量を承認したプロセスを熟知する筆者には世の中の風の変化が驚きであった。　クロピドグレルが効きにくいとされるCYP2C19のpoor metabolizerを6,412例集めて、イベントリスクの高いminor stroke/TIAを対象としたランダム化比較試験は科学的価値が高い。クロピドグレル群における7.6％の有効性1次エンドポイントの発現に対してチカグレロル群では6.0％とわずかに低かった。中等度以上の出血イベントに差がなく、全出血ではチカグレロル群が多かったので、この試験ではクロピドグレルよりもチカグレロルがより強い抗血小板効果を発現したのであろう。　本試験の結果はCYP2C19 loss-of-function alleleにてクロピドグレルが効かないことを示したわけではない。急性冠症候群におけるPLATO試験にてクロピドグレルに対する優越性を示した180mg loading 90mg/日は一般に体重の軽いアジア人には多過ぎることを示唆しているのかもしれない。いずれにしても、薬効を反映する簡便・正確なマーカーがない抗血小板薬では、ノイズを作られると否定するのが大変である。チカグレロル、プラスグレルの特許が切れれば真実がわかるかもしれない。

コクラン・ライブラリー～該当フル・レビュー論文を読み込んでみる2今回は前回に引き続き、われわれのリサーチ・クエスチョン（RQ）のブラッシュアップに参考となりそうな、コクラン・ライブラリーの検索で挙がった2編目のフル・レビュー論文（下記）を読み込んでみましょう。Protein restriction for diabetic renal disease（糖尿病性腎疾患に対する蛋白摂取制限）1）このシステマティック・レビュー（systematic review：SR）に組み入れられたランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）は9編でした。末期腎不全（透析導入）というハードエンドポイント（連載第3回参照）についての解析に組み込まれたRCTは、前回読み込んだ非糖尿病の慢性腎臓病（Choronic kidney disease: CKD）患者を対象としたコクランSR2）では6編（解析対象患者数1,814名）でしたが、今回取り上げたフル・レビュー論文1）では1編（解析対象患者数72名）でした。したがって、複数の研究結果を統合するメタ解析は行われていませんが、下記のように1つのRCTで示された相対リスク（Rlative risk：RR）の点推定値と95％信頼区間（95% confidence interval：95％CI）は記述されています。0.6g/kg/標準体重/日の低たんぱく食群は対照群（通常食）と比較して末期腎不全（透析導入）または死亡に到るRRは0.23（95％CI：0.07～0.72）であった（筆者による意訳）。前回読み込んだ非糖尿病CKD患者における低たんぱく食の臨床効果を検証したフル・レビュー論文2）では、末期腎不全（透析導入）というハードエンドポイントについては6編のRCT（解析対象患者数1,814名）をメタ解析し、低たんぱく食群（0.5～0.6g/kg/標準体重/日）の対照群（通常食）に対する末期腎不全（透析導入）に到るRRは1.05（95％CI：0.73～1.53）であった（筆者による意訳）。と述べています2）。ここで着目したいのは、上述の2つの解析結果の95％CIの範囲の違いです。95％CIの範囲が狭いということは、その点推定値の精度の高さを示しており、解析対象患者数の増加によるメタ解析の「ご利益」のひとつです。さて、糖尿病性腎疾患に対する低たんぱく食の腎機能低下速度というサロゲートエンドポイント（連載第3回参照）についてはどうでしょうか。1型糖尿病患者のみを対象とした7編のRCT（解析対象患者数222名）を組み入れたメタ解析の結果1）が下記のように報告されています。対照群（通常食）と比較した低たんぱく食群での推定糸球体濾過量（eGFR）低下速度の変化は0.1 ml/分/月（95％CI：0.1～0.3）であり、統計学的有意ではなかった（筆者による意訳）。eGFR 低下速度0.1ml/分/月の改善は統計学的にだけでなく臨床的にも有意でない僅かな変化だと考えます。前回取り上げた非糖尿病CKD患者を対象としたフル・レビュー論文2）での結果も併せて、腎機能低下速度に対する低たんぱく食の効果は不確かであると言えるでしょう。下記はこれまでにブラシュアップしてきた、われわれのCQとRQ（PECO）です。CQ：食事療法を遵守すると非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか↓P：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O：腎予後まだ、O（アウトカム）が「腎予後」と漠然としています。これまで見てきたコクランSRや個別のRCTでは、末期腎不全（透析導入）やeGFR低下速度の変化、というように明確に定義されていました。われわれのRQのOもこれらの先行研究に準じて、下記のように改訂することとします。P：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者↓E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O：1）末期腎不全（透析導入）、 2）eGFR低下速度の変化　Oは1）プライマリと2）セカンダリに分けて設定されることが多くあります。一般的にプライマリなOはその研究で最もみたいOが置かれ、臨床的に重要なハードエンドポイントであればより望ましいかもしれません。セカンダリなOはプライマリの次に関心のあるOで、サロゲートエンドポイントが設定されることが多いかと思います。1）Robertson L et al. Protein restriction for diabetic renal disease. The Cochrane database of systematic reviews. 2007 Oct 17:CD0021812）Hahn D et al. Low protein diets for non-diabetic adults with chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2020 Oct 29:CD001892.

　降圧治療は2型糖尿病の新規発症予防に効果的な戦略であるが、その効果は降圧薬のクラスにより異なっており、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）で良好な結果が得られることが、英国・オックスフォード大学のMilad Nazarzadeh氏らBlood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration（BPLTTC）のメタ解析で示された。降圧治療は、糖尿病の細小血管および大血管合併症を予防する戦略として確立されているが、糖尿病そのものの予防に寄与するかは不明であった。著者は、「降圧薬のクラスによる差はおそらくオフターゲット作用の違いによるものと考えられる。今回のエビデンスは、糖尿病発症予防のために降圧薬のクラスを選択する必要があることを支持するものであり、個々の臨床的な糖尿病リスクに応じた薬剤選択の改善に結び付くだろう」と述べている。Lancet誌2021年11月13日号掲載の報告。RCT 19件・約14万6千例をメタ解析　BPLTTC研究グループは、降圧治療が新規2型糖尿病の発症リスクに及ぼす影響を評価するとともに、5つの主要なクラスの降圧薬の新規2型糖尿病発症リスクに対する効果の違いを検討する目的で、無作為化試験の参加者個々のデータを用い、1段階法によるメタ解析ならびにネットワークメタ解析を行った。　対象は、1次予防および2次予防の効果について特定クラスの降圧薬とプラセボまたは他のクラスの降圧薬との比較を行い、各群1,000人年以上追跡した無作為化比較試験とした。ベースラインにおいて糖尿病と診断されている患者、および糖尿病既往の患者を対象とした試験はすべて除外した。　1段階法による個人データのメタ解析は層別Cox比例ハザードモデルを、個人データのネットワークメタ解析はロジスティック回帰モデルを用い、薬剤クラスの比較に関して相対リスク（RR）を算出した。　全体では、1973～2008年に実施された22件の臨床試験のデータが解析対象となった。1段階法による個人データのメタ解析には、このうち19件の無作為化比較試験から得られた14万5,939例（男性8万8,500例［60.6％］、女性5万7,429例［39.4％］）が組み込まれ、個人データのネットワークメタ解析には全22試験が組み込まれた。全体では収縮期血圧5mmHg低下で2型DMの発症リスクが11％低下　追跡期間中央値4.5年（IQR：2.0）において、9,883例が新たに2型糖尿病と診断された。収縮期血圧が5mmHg低下した場合、追跡期間中の2型糖尿病の発症リスクは、全体で11％低下した（ハザード比：0.89、95％信頼区間[CI]：0.84～0.95）。　5つの主要なクラスの降圧薬の効果に関する検討では、プラセボと比較してACEI（RR：0.84、95％CI：0.76～0.93）、ARB（0.84、0.76～0.92）は、2型糖尿病の新規発症リスクを減少することが示された。一方、β遮断薬（1.48、1.27～1.72）、およびサイアザイド系利尿薬（1.20、1.07～1.35）は2型糖尿病の新規発症リスクを増加することが示され、カルシウム拮抗薬（1.02、0.92～1.13）についてはマテリアルな影響が見つからなかった。

1 疾患概要■ 定義甲状腺ホルモン不応症は、甲状腺ホルモンに対する標的臓器の反応性が減弱している家族性症候群として、1967年にRefetoffらによって初めて報告された。そのため、かつては「レフェトフ症候群」という名称が一般的であった。本疾患における甲状腺ホルモンに対する反応性の低下は、甲状腺ホルモン受容体を介した作用の低下が主な原因である。甲状腺ホルモン受容体はα型とβ型の二つがあるが、本疾患は先天性・家族性のβ型甲状腺ホルモン受容体異常症である。■ 疫学わが国と米国で別個に行われたスクリーニング調査の結果、いずれの調査でも、甲状腺ホルモン不応症の発症頻度は約40,000人に1人と推定された。もし、この数字をそのまま日本の総人口に当てはめると、わが国には約3,000人の症例が存在することになる。しかし、わが国でこれまでに報告されているのは100例程度で、現状では大部分の症例がきちんと診断されていないという可能性もある。■ 病因本疾患は常染色体顕性（優性）遺伝形式の先天性・家族性疾患であり、50％の確率で遺伝する。甲状腺ホルモン不応症家系の約85％にβ型受容体遺伝子変異が認められる。残りの約15％の家系も同様の遺伝形式となり、その病因は明らかではないが、遺伝子変異を伴う家系と変異が認められない家系との臨床症状は区別がつかないことから、何らかの原因でβ型受容体の機能が障害され発症するものと考えられている。β型甲状腺ホルモン受容体は視床下部・下垂体におけるネガティブフィードバック機構を制御しており、甲状腺ホルモンが多くなると、甲状腺刺激ホルモン（TSH）およびTSH放出ホルモン（TRH）の産生を抑制して、甲状腺ホルモンが過剰になるのを防いでいる。そのため、本疾患では、フィードバック機構が障害され、甲状腺ホルモン高値にもかかわらずTSH値が抑制されない「不適切TSH分泌症候群」（syndrome of inappropriate secretion of TSH：SITSH）となる。■ 症状前述のSITSHにより高値となった甲状腺ホルモンに対する反応性の程度によって、甲状腺機能亢進症症状から低下症の症状まで症例によって多様である。各臓器では変異のないα型およびβ型甲状腺ホルモン受容体がさまざまな程度で発現しており、その作用を変異β型受容体がさまざまな程度で阻害するため、ホルモンに対する反応性は各臓器および個体で異なる。このことが症状の多様性の大きな理由の一つと考えられる。甲状腺ホルモンに対する反応性の減弱が過剰な甲状腺ホルモンにより代償された状態となるため、結果としてほとんど自覚症状がない症例や軽度の頻脈のみを呈する症例が多い。ただし、甲状腺機能亢進症症状が強く注意欠如・多動症や著しい頻脈を示す症例や、先天性甲状腺機能低下症の症状である知能発達遅延や低身長、難聴などを伴う症例も存在する。一方、甲状腺腫大は、TSHによる刺激が原因で生じる所見であり、比較的頻度が高い。■ 分類かつては、甲状腺機能亢進症症状が強い症例を下垂体型、その他の症例を全身型と分類していたが、現在ではあまり用いられていない。■ 予後一般的に生命予後は健常人と変わらないとされているが、そのエビデンスは確立されていない。女性症例が変異を持たない児を妊娠した場合、母体から移行してくる過剰な甲状腺ホルモンによって児が甲状腺中毒症になり、流産や低出生体重児となることがある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）血清遊離サイロキシン（T4）が高値でTSHが基準値下限以上であればSITSHと判断され、甲状腺ホルモン不応症診断の出発点となる。これまでに、研究班によって診断のためのアルゴリズムが策定されており、後述する日本甲状腺学会臨床重要課題ウェブサイト上で、診断基準ならびに重症度分類第2次案の一部として公開されている。1回の血液検査でSITSHの所見が得られた場合も、単に「見かけ上のSITSH」を呈していることが多い。たとえば、TSHの変動はT4の変動に遅れるため、破壊性甲状腺炎やバセドウ病など甲状腺中毒症の初期に、TSHの抑制がT4の上昇に一時的に追いついていない場合がある。また、患者（被検者）が抗T4抗体や抗マウス抗体を持っていた場合にT4測定系やTSH測定系に干渉するアーチファクト、T4製剤（商品名：チラーヂンS）補充療法に伴うT4高値、アミオダロンなどヨウ素を含有する薬剤の影響などでも見かけ上のSITSHを呈することがある。「真の」あるいは「確からしい」SITSHであることを示すために、再検査を1ヵ月後以降に、さらに3ヵ月後に行い、これら再検査の際、可能なら検査方法を変えて測定することが推奨される。真のSITSHを来す疾患は、甲状腺ホルモン不応症とTSH産生下垂体腺腫であり、これらの鑑別が重要である。TSH産生下垂体腺腫症例では、画像検査で明らかな下垂体腫瘍（マクロアデノーマ）を認めることが多い。画像検査でマクロアデノーマを認めない症例では鑑別が困難である。確定診断にはβ型甲状腺ホルモン受容体遺伝子検査が有用である。ただし、甲状腺ホルモン不応症家系の15％は遺伝子変異を持たず、病因も不明である。現在、β型甲状腺ホルモン受容体遺伝子検査は保険収載となっており、倫理面に配慮して施行する。指定難病および小児慢性特定疾病となっており、診断された場合は医療費助成の申請を検討する。指定難病制度では重症度分類中等度以上が助成の対象となる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）SITSHに対して、抗甲状腺薬や放射性ヨウ素内用療法、甲状腺摘出術などのバセドウ病に対する治療を行うと、TSH分泌が促進されて甲状腺腫増大（摘出術の場合を除く）や下垂体のTSH産生細胞の過形成をまねく可能性があり、推奨できない。多くの症例では、甲状腺ホルモンに対する標的臓器の反応性の低下がホルモン高値になることで代償されており、治療を必要としない。頻脈を呈する症例では、β遮断薬による対症療法が有効であることが多い。先天性甲状腺機能低下症の症状を示す症例では、血清甲状腺ホルモンは高値だが、甲状腺ホルモン製剤の投与により症状が緩和される。4 今後の展望診断基準ならびに重症度分類について、日本甲状腺学会臨床重要課題のウェブサイト上では第2次案が公開されているが、厚生労働省および難病情報センターでは改訂前の第1次案が使用されており、現在第2次案に変更する手続きを行なっている。また、現在診療ガイドラインを策定中である。エビデンスに乏しい中での策定であるが、公開されれば今後の診療に寄与することが期待される。これらはいずれも2021年10月時点の情報であり、遠くないうちに実現することが予想される。一方、α型甲状腺ホルモン受容体遺伝子異常症も存在し、β型受容体異常症とは表現型が異なることが知られている。2012年に初めて報告された疾患であり、関連疾患として今後の研究の発展が期待される。5 主たる診療科内分泌内科、小児科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本甲状腺学会臨床重要課題 甲状腺ホルモン不応症診断基準（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター 甲状腺ホルモン不応症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター 甲状腺ホルモン不応症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）Thyroid Disease Manager（医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2021年11月25日

　進行した慢性腎臓病（CKD）を有し高血圧のコントロールが不良の患者において、クロルタリドン（国内販売中止）による降圧治療はプラセボと比較して12週時点で血圧コントロールを改善したことが、米国・インディアナ大学医学部のRajiv Agarwal氏らによる検討で示された。これまでに、進行したCKD患者の降圧治療においてサイアザイド系利尿薬の使用を支持するエビデンスは、ほとんど示されていなかった。NEJM誌オンライン版2021年11月5日号掲載の報告。プラセボ対照で12週までの24時間ASBP値の変化を評価　研究グループは、ステージ4のCKDで、高血圧のコントロールが不良（24時間自由行動下血圧モニタリング［ABPM］で確認）の患者を無作為に1対1の割合で2群に割り付け、一方には、クロルタリドンを投与（12.5mg/日で開始し4週ごとに増量、必要に応じて最大投与量は50mg/日とする）またはプラセボを投与し、有効性と安全性を評価した。無作為化では、ループ利尿薬の使用有無による層別化も行った。　主要アウトカムは、ベースラインから12週までの24時間自由行動下収縮期血圧（ASBP）値の変化。副次アウトカムは、尿中アルブミン/クレアチニン（A/C）比、NT-proBNP値、血漿レニン値とアルドステロン値、および身体容積（total body volume）のベースラインから12週までの変化であった。安全性も評価した。群間差は－10.5mmHgで有意差　無作為化を受けたのは160例（クロルタリドン群81例、プラセボ群79例）で、年齢は各群66.2±10.8歳と66.7±10.8歳、男性の割合は77％と78％であった。121例（76％）が糖尿病を有し、96例（60％）がループ利尿薬の投与を受けていた。ベースラインでの体表面積当たりの平均（±SD）推算GFR値は23.2±4.2mL/分/1.73m2、降圧薬の平均処方数は3.4±1.4だった。また、無作為化時点における平均24時間ASBP値は、クロルタリドン群142.6±8.1mmHg、プラセボ群140.1±8.1mmHgであり、平均24時間自由行動下拡張期血圧（ADBP）値はそれぞれ74.6±10.1mmHg、72.8±9.3mmHgであった。　ベースラインから12週までの補正後平均24時間ASBP値の変化は、クロルタリドン群－11.0mmHg（95％信頼区間[CI]：－13.9～－8.1）、プラセボ群－0.5mmHg（－3.5～2.5）で、群間差は－10.5mmHg（－14.6～－6.4）で有意差が認められた（p＜0.001）。　ベースラインから12週までの尿中A/C比の変化割合（％）は、クロルタリドン群がプラセボ群よりも50ポイント（95％CI：37～60）低かった。　安全性の評価では、プラセボ群よりもクロルタリドン群で、低カリウム血症、血清クレアチニン値の可逆的上昇、高血糖症、めまい、および高尿酸血症の発生頻度が高かった。

　AstraZeneca（本社：英国ケンブリッジ）は、ナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬であるダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）を対象とした第III相DAPA-CKD試験の3つの新たなサブ解析の結果を発表した。DAPA-CKD試験のサブ解析でダパグリフロジンのベネフィットをさらに裏付け　DAPA-CKD試験の新たなサブ解析の結果、2型糖尿病の有無にかかわらず、慢性腎臓病（CKD）患者の治療で、ダパグリフロジンの心腎および死亡率に対するベネフィットが一貫して認められることをさらに裏付けた。また、リアルワールドエビデンス研究となるREVEAL-CKDでは、世界的にステージ3のCKD診断率が著しく低いことが明らとなった。　DAPA-CKD試験は、2型糖尿病合併の有無に関わらず、CKDステージの2～4、かつ、アルブミン尿の増加が確認された4,304例を対象に、ダパグリフロジン10mg投与による有効性と安全性をプラセボと比較検討した国際多施設共同無作為化二重盲検第III相試験。本剤は1日1回、標準治療と併用された。複合主要評価項目は、腎機能の悪化もしくは死亡リスクで、副次評価項目は、腎機能の複合評価項目、心血管死もしくは心不全による入院、および全死因死亡のいずれかの初発までの期間。DAPA-CKD試験は日本を含む21ヵ国で実施された。DAPA-CKD試験での死亡の相対リスク減少率は4地域で30～49％　DAPA-CKD試験における腎臓、心血管（CV）および死亡率のアウトカムに関する地域別の解析データから、CKD患者におけるダパグリフロジンの有益性は、北米、ラテンアメリカ、ヨーロッパおよびアジアを含む事前に規定された地理的地域間においても同程度であることが示された。複合主要評価項目である推定糸球体濾過量（eGFR、腎機能の重要な指標）の50％以上の持続的低下、末期腎疾患（ESKD）の発症および、心血管または腎不全による死亡の相対リスク減少率は、4つの地域で一貫して30～49％（プラセボと比較したダパグリフロジンの絶対リスク減少率は3.3～8.0％）だった。　また、別のDAPA-CKD試験のサブ解析では、ベースラインの心血管系併用薬がCKD患者におけるダパグリフロジンの効果に影響を与えるかが評価され、その結果、さまざまな心血管系併用薬使用の有無にかかわらず、CKD患者における腎臓、心血管評価項目および死亡率に対する本剤の明らかな有益性が示された。　具体的には、主要複合アウトカムの最初のイベント発生までの時間におけるダパグリフロジンの効果は、プラセボとの比較で、ベースライン時にアンジオテンシン変換酵素阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬を使用していた患者（ハザード比[HR]0.61、95％信頼区間[CI]0.51-0.74）と使用していない患者（HR0.54、95％CI0.20-1.46；交互作用のp=0.69）で同程度だった。また、利尿薬、カルシウム拮抗薬およびβ遮断薬など、解析された他の心血管系併用薬使用の有無にかかわらず、本剤の一貫した効果が示された。　そのほかのDAPA-CKD試験のサブ解析では、治療開始後早期のeGFRの低下は、ダパグリフロジンで治療した患者により多いことが示された。この早期のeGFRの変化は、本剤の作用機序と関連し、糸球体における好ましい血行動態変化を反映していると考えられる。なお、低下の程度にかかわらず、この早期におけるeGFRの低下は、重篤な有害事象、有害事象による治療中止、腎臓関連事象または体液量減少事象のリスク増加とは関連していなかった。　なお、これらのDAPA-CKD試験の解析データは2021年の米国腎臓学会（ASN）腎臓週間で発表された。

非常事態の行政対応はかくも難しいものか。ニュースを眺めていて、ふとそう思った。そのニュースとは新型コロナウイルス感染症の3回目のワクチン接種を巡る問題である。この件についてはNHKの以下の報道が良くまとまっている。「3回目ワクチン接種『2回目からの間隔 原則8ヵ月以上で』厚労省」（NHK）今回とりわけ問題になったのは、3回目の追加接種を2回目から「8ヵ月以上」か「6ヵ月以上」かという点だ。これについてSNS上では「『8ヵ月以上』とはどんなエビデンスなんだ」との声も聞かれるが、上記記事にもある通り厳格なエビデンスに基づいたものではなく、行政的判断である。具体的には9月17日に開催された第24回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会で事務局を担当する厚生労働省健康局健康課予防接種室が、先行して3回目接種を開始あるいは決定した各国はおおむね2回接種の7～8ヵ月後から開始しているとの資料（リンク先P42）を提示して8ヵ月以上を提案し、参加した各委員がこれを了承したものである。しかし、この後、ファイザーやモデルナといった各社が第3四半期決算発表時にそれまで解析した自社調査によるデータを公表。2回接種完了から半年後に思ったよりも抗体価が低下していることが明らかになり、それとともに国内外で「6ヵ月以上が適切かも」という声が増えてきたという次第だ。どちらかと言えばこちらのほうが医学的なエビデンスと言えるが、ワクチン販売企業のデータゆえ、利益相反（COI）を考慮しなければならないだろう。結局、前述の記事や各種報道にあるように「2回目接種完了から8ヵ月以上」を原則とし、当初は地域の感染状況に応じて自治体の判断で「2回目接種完了から6ヵ月以上」でも対応可能としたものの、最終段階で後者の選択を取る場合は「国への事前相談」が必要となった。個人的には今回の決定はある意味妥当な着地点を見いだせたのではないかと感じる。NHKの記事を読むと、自治体側は「6ヵ月以上」となると想定していた準備の前倒しにより混乱が起きるため「8ヵ月以上」を歓迎しているようだ。一方、私個人が「妥当」と考えたのはワクチンの供給量の観点からだ。今回、主軸となるファイザー製ワクチンは年内に約1億9,000万回分が供給見込みで、すでに約1億7,584万回分が接種済み。年内の残りは1,400万回分だが、現時点で1回目接種完了者の2回目接種分約360万回分が必要なため、年内に3回目接種に回せる可能性があるのは最大でも1,000万回分強である。そして3回目接種は、当初の優先接種者で、すでに接種完了から8ヵ月以上が経過しているエッセンシャルワーカー最上位の医療従事者から始まるのは確実。すでに公表されているデータから医療従事者の追加接種分を算出すると約490万回が必要となる。もっとも現時点でもまだ1回目接種に辿り着いていない若年者はいるため、前述の1,000万回分すべてが3回目の接種に回せるわけではないのは周知のこと。このように考えると、地方自治体が担当する3回目接種の最初の対象者となる高齢者に回せる可能性があるワクチンは多くとも全国で300万回分程度である。接種完了済みの高齢者で概算すると、もし年内に高齢者に追加接種をするとなると、10人に1人しかできない計算になる。このため自治体判断で「6ヵ月以上」を援用できるようにすると、それこそ自治体間で醜いワクチン獲得競争が生じてしまう恐れもある。ただし、一定の柔軟性は必要とも考えている。というのも、どのように配分したとしても自治体によってはワクチン在庫に余剰が生じる可能性があり、「8ヵ月以上」あるいは「感染状況悪化時の6ヵ月以上」という基準を金科玉条にすると、期限切れで無駄に廃棄するワクチンが生じてしまう恐れがあるからだ。この辺は厚生労働省と自治体の柔軟な対応に期待したいところだ。一方で、「そこを柔軟にする？」と思った点もある。それは今回、同一医療機関でファイザー製とモデルナ製を取り扱えるとした点である。ご存じのように両ワクチンは原理がほぼ同じだが、保管管理や接種前の準備が異なる。これでは悪気がなくとも誤った接種が行われる確率は従来よりも高くなると考えられる。その意味で今回の3回目接種のさまざまな基準は、細かいようだが柔軟性が必要なところにそれが欠け、逆により厳格化すべきところが柔軟になるという「要る時に要らない。要らない時に要る」風呂の蓋のようなちぐはぐさも感じてしまうのである。