田辺三菱製薬は、6月21日、同社のSGLT2阻害薬カナグル（一般名：カナグリフロジン）が、「2型糖尿病を合併する慢性腎臓病（ただし、末期腎不全又は透析施行中の患者を除く）」の適応追加承認を取得したことを発表した。カナグルは、2型糖尿病治療薬として2014年に製造販売承認を取得し、販売を開始している。カナグルの適応追加で慢性腎臓病患者QOL向上に寄与　2型糖尿病は、慢性腎臓病の発症や進展のリスク因子であり、2型糖尿病を合併する慢性腎臓病患者は多く存在する。病態の進行に伴い腎機能が低下し、腎不全に至った場合には透析療法への移行が必要となるが、透析療法は患者のQOLを低下させるだけでなく、医療経済的な観点からも重要な課題となっている。　同社は、「今回のカナグル錠の適応追加承認の取得は、これらの課題を解決する選択肢の1つとなり、2020年に発売した腎性貧血治療剤バフセオ錠と共に、腎臓疾患に苦しんでいる患者さんのQOL向上に寄与するものと考えている」としている。

　日本老年医学会から提唱されたステートメントでは、Frailtyとは、高齢期に生理的予備能が低下することでストレスに対する脆弱性が亢進し、生活機能障害、要介護状態、死亡などの転帰に陥りやすい状態で、筋力の低下により動作の俊敏性が失われて転倒しやすくなるような身体的問題のみならず、認知機能障害やうつなどの精神・心理的問題、独居や経済的困窮などの社会的問題を含む概念であるとされている。わが国においてはフレイルと表現され、要介護状態や寝たきりになる前段階であるだけでなく、健康な状態に戻る可逆性を含んだ状態であると考えられている。フレイルの原因は多面的であり、運動、栄養改善、社会的なサポート、患者教育、ポリファーマシー対策といった多因子介入が必要であるとされているが、加齢という最大のフレイルのリスク要因が進行性であるため、フレイルの要介護状態への進行の抑制は困難を要する場合も多い。　SPRINTT projectは、欧州の11ヵ国16地域における1,519人の一般住民（70歳以上）を対象として、SPPBスコア3～9点、四肢骨格筋量低下、400m歩行機能などから身体的フレイルやサルコペニアと見なされた759人に対して、多因子介入（中等度の身体活動をセンターにおいて1週間に2回および家庭において週に4回、身体活動量の測定、栄養に関するカウンセリング）を行った群とコントロール群（1ヵ月に1回の健康的な老化に関する教育）を比較した。1次評価項目は運動機能低下（400mを15分未満で歩行困難）、副次評価項目は運動機能低下持続（400m歩行機能、身体機能、筋力、四肢骨格筋量の24～36ヵ月後の変化）であった。1次評価項目はSPPBスコア3～7の対象者において評価され、追跡期間中に身体機能低下は多因子介入群で46.8％、コントロール群で52.7％に発症し、多因子介入によって22％（p＝0.005）の有意なリスク低下が認められた。運動機能低下持続は多因子介入群で21.0％、コントロール群で25.0％に認められ、多因子介入によって21％のリスク低下が認められる傾向があった（p＝0.06）。　本研究の結果は、フレイルやサルコペニアを有する地域一般住民に対する多因子介入の有用性を示したものであり、地方自治体などが行っている“通いの場”、“集いの場”などでの運動教室や栄養教室をサポートするエビデンスになると思われる。またデイサービスなどの老人福祉施設においても、本研究の介入方法は参考になると思われる。比較的健康であると思われた地域一般住民のデータにおいても、約3年の間に対象者の約半数が運動機能低下を来しており、心不全（7.2％）、がん（13.4％）、糖尿病（22.4）など併存疾患の多いことが驚きであった。現在、病院に通院中で何らかの疾患を要するフレイル患者の場合、6ヵ月以上の慢性期リハビリ介入は、医療保険診療では困難な場合が多い。そのため、病院通院中の患者でありながら、フレイルに対する多因子介入は老人保健施設にお願いせざるを得ない状況がある。病院でフレイル患者を診療する医師としては、医療機関においても慢性期リハビリが継続できるような医療保険システムの構築を願っている。　本研究において、運動機能低下の発症がコックスハザードモデルで評価されているが、登録時はフレイルで、運動機能低下の発症後に、多因子介入で健常に戻った場合でも、運動機能低下発症ありと評価されていることに多少の違和感がある。フレイルは可逆性のある状態であるにもかかわらず、解析上はあたかもエンドポイントであるかのように評価されている。定義上、フレイルは可逆性で、要介護状態は非可逆の要素が多いとされているが、日常臨床では可逆性と非可逆の境界を見極めるのは困難な場合が多い。身体機能低下は悪化と改善を繰り返しながら、徐々に要介護状態へ進行していく。本研究の運動機能低下は、400m歩行が15分以内に困難な状態として定義されているが、これをもって運動機能低下（不可逆なポイント）と定義していいのかどうかも疑問が残った。日常臨床上における要介護状態は、介護保険制度の要介護度を用いて判断される場合が多いが、基本的ADLの低下をもって判断され、本研究の運動機能低下の判定基準とは異なることに注意が必要である。

カナグル：2型糖尿病患者のCKD追加＜対象薬剤＞カナグリフロジン水和物（商品名：カナグル錠100mg、製造販売元：田辺三菱製薬）＜承認年月＞2022年6月＜改訂項目＞［追加］効能・効果2型糖尿病を合併する慢性腎臓病。ただし、末期腎不全または透析施行中の患者を除く＜Shimo's eyes＞SGLT2阻害薬については近年、心血管予後・腎予後の改善効果を示した大規模臨床研究が次々と発表されています。本剤は２型糖尿病患者の慢性腎臓病（CKD）に対する適応追加で、用法・用量は既承認の「２型糖尿病」と同じとなっています。2022年6月現在、類薬で「CKD」に適応があるのはダパグリフロジン（同：フォシーガ）、「心不全」に適応があるのはダパグリフロジンおよびエンパグリフロジン（同：ジャディアンス）となっています。ツートラム：がん疼痛が追加＜対象薬剤＞トラマドール塩酸塩徐放錠（商品名：ツートラム錠50mg/100mg/150mg、製造販売元：日本臓器製薬）＜承認年月＞2022年5月＜改訂項目＞［追加］効能・効果疼痛を伴う各種がん＜Shimo's eyes＞本剤は、速やかに有効成分が放出される速放部と、徐々に有効成分が放出される徐放部の2層錠にすることで、安定した血中濃度推移が得られるように設計された国内初の1日2回投与のトラマドール製剤です。今回の改訂で、がん患者の疼痛管理に本剤が使えるようになりました。本剤を定時服用していても疼痛が増強した場合や突出痛が発現した場合は、即放性のトラマドール製剤（商品名：トラマールOD錠など）をレスキュー薬として使用します。なお、レスキュー投与の1回投与量は、定時投与に用いている1日量の8～4分の1とし、総投与量は1日400mgを超えない範囲で調節します。鎮痛効果が不十分などを理由に本剤から強オピオイドへの変更を考慮する場合、オピオイドスイッチの換算比として本剤の5分の1量の経口モルヒネを初回投与量の目安として、投与量を計算することが望ましいとされています。なお、ほかのトラマドール製剤（商品名：トラマール注、トラマールOD錠、ワントラム錠）は、すでにがん疼痛に対する適応を持っています。参考日本臓器製薬 ツートラム錠 添付文書改訂のお知らせコミナティ、スパイクバックス：4回目接種が追加＜対象薬剤＞コロナウイルス修飾ウリジンRNAワクチン（SARS-CoV-2）（商品名：コミナティ筋注、製造販売元：ファイザー／商品名：スパイクバックス筋注、製造販売元：武田薬品工業）＜承認年月＞2022年4月＜改訂項目＞［追記］接種時期4回目接種については、ベネフィットとリスクを考慮したうえで、高齢者等において、本剤3回目の接種から少なくとも5ヵ月経過した後に接種を判断することができる。＜Shimo's eyes＞オミクロン株流行期において、ワクチン4回目接種による「感染予防」効果は短期間とはいえ、「重症化予防」効果は比較的保たれると報告されています。それを踏まえ、4回目の追加接種の対象は、60歳以上の者、18歳以上60歳未満で基礎疾患を有する者など、重症化リスクが高い方に限定されました。また、3回目以降の追加免疫の間隔はこれまで「少なくとも6ヵ月」となっていましたが、今回の改訂で「少なくとも5ヵ月」と短縮されました。追加免疫の投与量については、コミナティ筋注は初回免疫（1、2回目接種）と同じく1回0.3mL、スパイクバックス筋注の場合は、初回免疫は1回0.5mLですが、追加免疫では半量の1回0.25mLとなっています。参考ファイザー 新型コロナウイルスワクチン 医療従事者専用サイト武田薬品COVID-19ワクチン関連特設サイト＜mRNAワクチン-モデルナ＞エムガルティ：在宅自己注射が可能に＜対象薬剤＞ガルカネズマブ（遺伝子組み換え）注射液（商品名：エムガルティ皮下注120mgオートインジェクター/シリンジ、製造販売元：日本イーライリリー）＜承認年月＞2022年5月＜改訂項目＞［追記］重要な基本的注意、副作用自己投与に関する注意＜Shimo's eyes＞薬価収載から1年が経過し、本剤の在宅自己注射が可能となりました。承認された経緯としては、日本頭痛学会および日本神経学会から要望書が出されていました。自己注射が可能になることで、毎月の通院が難しかったケースでも抗体医薬を用いた片頭痛予防療法を実施しやすくなることが期待されます。本剤の投与開始に当たっては、医療施設において必ず医師または医師の直接の監督の下で投与を行い、自己投与の適用についてはその妥当性を慎重に検討します。自己注射に切り替える場合は十分な教育訓練を実施した後、本剤投与によるリスクと対処法について患者が理解し、患者自らの手で確実に投与できることを確認したうえでの実施となります。参考日本イーライリリー 医療関係者向け情報サイト エムガルティフェマーラほか：不妊治療で使用される場合の保険適用＜対象薬剤＞レトロゾール錠（商品名：フェマーラ錠2.5mg、製造販売元：ノバルティス ファーマ）＜承認年月＞2022年2月＜改訂項目＞［追加］効能・効果生殖補助医療における調節卵巣刺激［追加］用法・用量通常、成人にはレトロゾールとして1日1回2.5mgを月経周期3日目から5日間経口投与する。十分な効果が得られない場合は、次周期以降の1回投与量を5mgに増量できる。＜Shimo's eyes＞2022年4月から、不妊治療の経済的負担を軽減するために生殖医療ガイドライン等を踏まえて、人工授精等の｢一般不妊治療｣、体外受精・顕微授精等の｢生殖補助医療｣について、保険適用されることになりました。アロマターゼ阻害薬である本剤は、従前の適応は閉経後乳がんでしたが、不妊治療に用いる場合、閉経前女性のエストロゲン生合成を阻害する結果、卵胞刺激ホルモン（FSH）分泌が誘導され、卵巣内にアンドロゲンが蓄積し、卵巣が刺激されて卵胞発育が促進されます。ほかにも、プロゲステロン製剤（商品名：ルティナス腟錠等）は「生殖補助医療における黄体補充」、エストラジオール製剤（同：ジュリナ錠等）は「生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整」「凍結融解胚移植におけるホルモン補充周期」、さらに卵胞ホルモン・黄体ホルモン配合製剤（同：ヤーズフレックス配合錠、ルナベル配合錠等）は「生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整」の適応がそれぞれ追加されています。バイアグラほか：男性不妊治療に保険適用＜対象薬剤＞シルデナフィルクエン酸塩錠（商品名：バイアグラ錠25mg/50mg、同ODフィルム25mg/50mg、製造販売元：ヴィアトリス製薬）タダラフィル錠（商品名：シアリス錠5mg/10mg/20mg、製造販売元：日本新薬）＜承認年月＞2022年4月＜改訂項目＞［追加］効能・効果勃起不全（満足な性行為を行うに十分な勃起とその維持ができない患者）［追加］保険給付上の注意本製剤が「勃起不全による男性不妊」の治療目的で処方された場合にのみ、保険給付の対象とする。＜Shimo's eyes＞こちらも少子化社会対策として、従前の勃起不全（ED）の適応は変わりませんが、保険適用となりました。本製剤について、保険適用の対象となるのは、勃起不全による男性不妊の治療を目的として一般不妊治療におけるタイミング法で用いる場合です。参考資料 不妊治療に必要な医薬品への対応（厚労省）

　日本高血圧学会、医療経済研究機構、東京大学は共同研究として、全国民のレセプトデータであるNDB（national database）の分析により、わが国の医療機関における高血圧性疾患受療者数と治療薬処方数を初めて明らかにし、その内容をHypertension Research誌オンライン版2022年6月10日号に公開した。　解析の結果、高血圧性疾患に罹患しているが実際に未受診の患者が多いこと、高血圧性疾患の受療者の多くは小規模な医療機関を受診していること、都道府県別での高血圧受療率の差などが本研究で明らかとなった。　高血圧性疾患の受療率・処方率の継続的な観察、加えて地域の特性に応じた高血圧医療の改善を進めることが、国民の循環器病予防と健康寿命延伸に不可欠であると考察している。高血圧患者数が東北地方、北関東には多い傾向【研究目的】医療機関における高血圧性疾患患者の受療者数や受療率ならびに高血圧治療薬の処方患者数や処方率の実態を明らかにすること。【方法】2014年のNBDから外来医科レセプト・調剤レセプトデータを用い、高血圧患者および高血圧治療患者の有病率などを調査した。【結果】・2014年に高血圧と判定された日本人患者の数は約2,700万人であり、そのうちの95％の診断名が「高血圧」だった。投薬を受けている高血圧患者数は受療者の89.6％に当たる約2,400万人だった。・高血圧性疾患患者の受療率（10万人当たり）は、女性で2万1,414人、男性で2万1,084人だった。高血圧治療薬の処方率（10万人当たり）は、女性で1万9,118人、男性で1万8,974人だった。・年齢階級別に比較すると年齢が高いほど高血圧患者の受療率は高く、80歳以上では人口の65.6％が受療していた。・都道府県別に高血圧患者の年齢調整受療率を比較すると、人口10万人当たり、女性では最小2万254人（京都府）/最大2万4,625人（栃木県）であり、男性では最小1万9,833人（神奈川県）/最大2万4,504人（福島県）だった。最大の府県は最小の府県の約1.2倍だった。・都道府県別に年齢調整処方率を比較すると、人口10万人当たり、女性では最小1万7,860人（京都府）/最大2万2,557人（栃木県）であり、男性では最小1万7,221人（神奈川県）/最大2万2,598人（福島県）だった。・高血圧性疾患患者の約59％が診療所（0〜19床）の小規模医療機関で受診していた。【考察】　研究グループは、今回の解析をうけ高血圧患者数約2,700万人と国民健康・栄養調査における推計有病患者約4,300万人との差、約1,600万人について未受診に患者が多いことを示唆している。また、高血圧のコントロールには小規模医療機関におけるかかりつけ医の診療が重要としている。　地域別では東北地方、北関東で高血圧受療率が高い傾向がみられ、これらの地方での高い脳卒中死亡率とも関連しているとともに、受療率の低い地域でも未受療患者が多い可能性があり、注意が必要と警鐘を鳴らしている。

　RCTではBNT162b2（ファイザー製）ワクチンおよびmRNA-1273（モデルナ製）ワクチンを接種した人の副反応疑い（有害事象）の発生率が低いことはわかっている。しかし、より長期フォローアップかつ大規模で多様な集団での、より広範囲の潜在的な有害事象に対する安全性は明らかになっていない。そこで、米国・ハーバード大学公衆衛生大学院のBarbra A Dickerman氏らは、上記2剤のワクチン接種による有害事象リスクに関して直接の安全性を比較するための調査を実施。その結果、ファイザー製またはモデルナ製ワクチン1回目接種から14日以内では有害事象リスクにほとんど差がなかったものの、42日以内でわずかな差が生じることが示唆された。JAMA Internal Medicine誌オンライン版6月13日号掲載の報告。ファイザー製もモデルナ製も有害事象の38週間リスクは概して低かった　本研究は米国最大の統合医療システムであるアメリカ合衆国退役軍人省のデータベースを用い、2021年1月4日～9月20日の期間にファイザー製またはモデルナ製ワクチンの1回目接種を受けた退役軍人の潜在的な有害事象を評価した。その後に各ワクチン接種者を危険因子に応じて1：1でマッチングさせた。　評価に用いた大規模パネルには、神経学的イベント、血液学的イベント、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、心筋梗塞、そのほかの血栓塞栓性イベント、心筋炎または心膜炎、不整脈、腎機能障害、虫垂炎、自己免疫疾患、帯状疱疹/単純ヘルペス、関節炎/関節症、および肺炎が含まれた。1次分析では38週間リスクを、2次分析では14日間または42日間の有害事象リスクを分析した。なお、38週間リスクはカプランマイヤー推定量で推定した。　ファイザー製またはモデルナ製ワクチン接種による有害事象リスクを比較した主な結果は以下のとおり。・43万3,672例が評価の対象となり、うち男性が93％（20万908例）、黒人が20％（4万3,452例）だった。年齢中央値は69歳（四分位範囲[IQR]：60〜74歳）だった。・対象者の併存疾患で最も多かったのは高血圧症（ファイザー製群：63％［13万7,265例］、モデルナ製群：65％［14万774例］）で、肥満（同：47％［10万885例］、同：47％［10万1,207例］）、糖尿病（同：34％［7万2,895例］、同：37％［7万9,338例］）と続いた。・過去5年間のインフルエンザワクチン接種回数は5回以上が最も多かった（ファイザー製群：37％［7万9,717例］、モデルナ製群：37％［8万792例］）。・有害事象の38週間リスクは、ファイザー製またはモデルナ製のどちらを接種しても概して低かった。・1万人当たりのイベント発生のリスク差を見ると、ファイザー製群はモデルナ製群と比較し、虚血性脳卒中は10.9件（95％信頼区間[CI]：1.9～17.4件）、心筋梗塞は14.8件（同：7.9～21.8件）、そのほかの血栓塞栓イベントは11.3件（同：3.4～17.7件）、腎機能障害は17.1件（同：8.8～30.2件）と多かった。・上記に対応するリスク比（ファイザー製vs.モデルナ製）は虚血性脳卒中で1.17（同：1.03～1.28）、心筋梗塞で1.32（同：1.16～1.49）、そのほかの血栓塞栓イベントで1.20（同：1.05～1.32）、腎機能障害で1.16（同：1.08～1.29）だった。・上記の推定値は、年齢（40歳未満、40～69歳、70歳以上）と人種（黒人/白人）によるサブグループ間でもほぼ同様の値を示した。しかし、高齢者と白人では、虚血性脳卒中のリスク差は非常に大きく、高齢者間では腎機能障害が、黒人間ではほかの血栓塞栓性イベントのリスク差がより大きかった。・2つのワクチンのなかで有害事象の発生リスクにわずかな差が見られたのは1回目接種から42日間で、14日間ではほとんど違いが見られなかった。

　10～18歳の2型糖尿病において、GLP-1受容体作動薬デュラグルチドの週1回投与（0.75mgまたは1.5mg）は、メトホルミン服用や基礎インスリンの使用を問わず、26週にわたる血糖コントロールの改善においてプラセボよりも優れることが、米国・ピッツバーグ大学のSilva A. Arslanian氏らによる検討で示された。BMIへの影響は認められなかった。NEJM誌オンライン版2022年6月4日号掲載の報告。デュラグルチド0.75mg、1.5mgを週1回投与　研究グループは、10歳以上18歳未満の2型糖尿病で、BMIが85パーセンタイル超、生活習慣の改善のみ、もしくはメトホルミン治療（基礎インスリン併用または非併用）を受ける154例を対象に、26週にわたる二重盲検プラセボ対照無作為化試験を行った。　被験者を無作為に1対1対1の割合で3群に割り付け、それぞれプラセボ、デュラグルチド0.75mg、デュラグルチド1.5mgを週1回皮下注射で投与した。被験者はその後26週の非盲検の延長試験に組み込まれ、プラセボ群だった被験者に対し、デュラグルチド（0.75mg、週1回）を26週間皮下注射で投与した。　主要エンドポイントは、ベースラインから26週までの糖化ヘモグロビン値の変化だった。副次エンドポイントは、糖化ヘモグロビン値7.0％未満達成、および空腹時血糖値とBMIのベースラインからの変化など。安全性についても評価が行われた。糖化ヘモグロビン値7.0％未満、プラセボ群14％に対しデュラグルチド群51％　計154例が無作為化を受けた。26週時点の平均糖化ヘモグロビン値は、プラセボ群が0.6ポイント上昇したのに対し、デュラグルチド群では、0.75mg群で0.6ポイント、1.5mg群で0.9ポイント、いずれも低下した（対プラセボ群のp＜0.001）。 　また26週時点で、糖化ヘモグロビン値7.0％未満を達成した患者の割合は、プラセボ群14％に対しデュラグルチド群では51％と有意に高率だった（p＜0.001）。　空腹時血糖値も、プラセボ群で上昇（17.1mg/dL）したのに対し、デュラグルチド群では低下が認められた（－18.9mg/dL、p＜0.001）。一方でBMIについては、両群間で差は認められなかった（プラセボ群0.0、デュラグルチド統合群－0.1、p＝0.55）。　有害事象は、胃腸有害イベントの発生頻度が最も多く、26週にわたってデュラグルチド群でプラセボ群よりも高率に認められた。　デュラグルチドに関する安全性プロファイルは、成人で報告されたものと一致していた。

　5月12～14日に神戸市で「第65回 日本糖尿病学会年次学術集会」（会長：小川 渉氏/神戸大学大学院医学研究科 糖尿病・内分泌内科学 教授）が「知の輝きち技の高みへ」をテーマに開催された。　本稿では「シンポジウム 加齢を踏まえた糖尿病管理の最前線」より「高齢者糖尿病患者における低血糖の課題」（演者：松久 宗英氏/徳島大学先端酵素学研究所糖尿病臨床・研究開発センター 教授）の概要をお届けする。高齢者は低血糖になりやすい　超高齢化が進むわが国では、高齢の糖尿病患者は適切な自己管理行動をなかなかとることができず、糖尿病治療のハードルは高い。とくにわが国では世界的にみて糖尿病関連死亡について、重症低血糖の割合が高いことが指摘されている。　過去に日本糖尿病学会の糖尿病治療による重症低血糖調査委員会が行った調査（193施設、798症例）によれば、重症低血糖の発生率は年間2万件と推計され、低血糖による死亡や重篤な合併症（認知症など）が約5％に合併することが報告されている。とくに前駆症状が6割の患者に発生しているのに低血糖が発生していることが問題となっている。　また、2型糖尿病で重症低血糖を発症した患者の臨床的特徴では、70歳以上、HbA1c7.5％を下回ることが示唆され、約6割以上の患者にインスリンが、約3割の患者にSU薬の使用が報告されている1）。　実際、リアルワールドでは、80歳以上の患者に対し約2割の患者にSU薬が使用され、リスクの高い治療がされているという報告がある。　低血糖状態になるとインスリン分泌が抑制され、アドレナリン/ノルアドレナリン分泌が亢進し、グルカゴン分泌も亢進され、高齢者では一気に自律神経症状（心悸亢進、発汗、蒼白など）、中枢神経症状（頭痛、眠気、痙攣・昏睡など）へと進展する。また、高齢者にインスリンを投与すると、低血糖応答の閾値が低下していることにより、容易に意識障害になりやすく、SU薬の服用では夜間低血糖の発生へとこれに伴う心機能の悪化も懸念されている。低血糖がもたらす併存症を悪化させるスパイラル　次に高齢者に多い認知症や心不全など併存症との関係について、糖尿病があることで低血糖などが併存症に影響を及ぼし、負のスパイラルに陥りやすく、健康寿命への影響を与えることが知られている。　海外のARIC研究などでは、ADLの悪化が高まるほど、重症低血糖の頻度が高まることが報告され、重症低血糖を起こした患者では腎機能の低下や心機能の低下も多いことが報告されている。　認知機能との関係を研究したACCORD-MINDでは、認知機能検査で指標とされるdigit symbol substituion test（DSST）が低い人ほど、重症低血糖を起こしやすいことが示唆されている。その他、重症低血糖では大腿骨骨折が増加することを示す研究もあり、加齢によるリスクの拡大が健康寿命や生命予後の短縮となることが知られている2）。低血糖対策はCGMで行い、治療ではさらなる適正化を　高齢者の低血糖対策としては、日本糖尿病学会で示している「高齢者糖尿病の血糖コントロール値（HbA1c値）」をもとに目標数値を目指し治療を行い、リスクが高い患者には持続グルコースモニタリング（CGM）を活用して治療を行うことが期待される。　CGMを利用すればTime in range（TIR）で日内・夜間の血糖動態の把握に有用であり、血糖変動を可視化して理解することができる。とくにTime below range（TBR）を可視化することで、低血糖の値や頻度を示すことは患者さんにとって日常生活で有用な指標となる。一方で、CGMの使用がインスリンやSU薬の使用を減少させるかという課題では、まだ到達できていないのが現状であり、インスリンの使用量は減少しなかったとされている。また、CGMは2022年の診療報酬改定で使いやすくなったとはいえ、アラート機能ある機器の使用には保険適応上の制約があることもあり、今後の課題である。　高齢者における糖尿病治療では、低血糖のリスク軽減、高血糖の抑制、インスリン減量、シンプル化をすることが重要である。同時に血糖自己測定（SMBG）からCGMへの変更を行い、基礎インスリンと経口血糖薬（DPP-4阻害薬/SGLT2阻害薬）、頻回インスリン療法を実施することで、治療の適正化を行っていきたい。

英国の50万人ほどの匿名化情報を集めている医学データベースUK Biobankの参加男性およそ21万人を調べたところ356人がそうとはほとんどが知らずに性染色体（X染色体かY染色体）を余分に有しており、不妊などの生殖不調、2型糖尿病、動脈硬化や血栓症などをより被っていました1,2）。UK Biobankの男性が一般に比べてより高学歴で健康的というバイアスを考慮すると世間の男性では約500人に1人がXかY染色体を余分に有するようです。X染色体が1つ多い病態はクラインフェルター症候群として知られ、UK Biobankの性染色体過剰男性365人のうち213人がそうであり、残り143人はY染色体が1つ過剰でした。それらの性染色体異常が発見に至っていたのはわずかで、X染色体過剰（XXY）の診断率は4人に1人に満たない23％、Y染色体過剰（XYY）の診断率はたった1％未満（0.7％）でした。カルテ情報で行く末を調べたところXXYの男性は生殖困難をより生じており、性的成熟（思春期）の遅れが3倍、子供ができないことが4倍多く認められました。また、男性ホルモン・テストステロン血中濃度が低いことも示されました。対照的にXYY男性の生殖機能はどうやら正常です。ただしXYYの男性もXXYの男性と同様に病気がちであり、XYYかXXYだと静脈血栓症が約6倍、慢性閉塞性肺疾患（COPD）が約4倍、2型糖尿病・肺塞栓症（PE）・動脈硬化がいずれも約3倍多く生じていました。性染色体過剰の害は他の国でも調べられており、たとえばデンマークのXXY男性832人を検討したところ今回の試験と同様に静脈血栓症、PE、COPD、2型糖尿病、動脈硬化をより生じていました3）。英国での先立つ研究ではXXY男性の糖尿病、PE、慢性下気道疾患での死亡率がより高いことが確認されています4）。性染色体過剰でそれらの病気が生じやすくなる仕組みはよくわかっていません。また、過剰な性染色体がXであれYであれ生じやすくなる病気がなぜ似通うのかも不明です。代謝、血管、呼吸器のそれらの病気は仕組みがどうあれ性染色体過剰の診断を足がかりにして予防できる可能性があります。しかし相当数の男性が性染色体過剰であるにもかかわらず残念ながらそうと気付けることは今回の研究が示しているとおり稀です2）。男性のX染色体過剰は思春期の遅れや不妊でたまに判明しますが、ほとんどは無自覚なままです。Y染色体過剰の男性は身長がより高くなる傾向があるだけで他にこれといった身体的特徴はありません。見た目では発見しにくい染色体異常を検診で早くに検出すれば病気を未然に防ぐ手立てを講じうるようになるかもしれず、そういった可能性も含め、世間の男性の染色体異常をより手広く検出することにどれほどの価値があるかをこれから調べる必要があります。当然ながら女性にも性染色体異常はあり、X染色体が余分なトリプルX症候群は女性の1,000人に1人に認められ、言語発達の遅れや知能指数（IQ）が低い等の困難と関連しうることが示されています5）。参考1）Zhao Y,et al.Genet Med. 2022 Jun 9;S1098-3600. 00777-8. [Epub ahead of print]2）One in 500 men carry extra sex chromosome, putting them at higher risk of several common diseases / Eurekalert3）Bojesen A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Apr;91:1254-60. 4）Swerdlow AJ, et al.J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 6516-6522.5）Otter M, et al. Eur J Hum Genet. 2010 Mar;18:265-71.

　プライマリケアにおける成人肥満者への行動的体重管理介入は、減量に有効で、ウエスト周囲長にも有意な減少効果が認められ、一般人への導入の可能性もあることが、英国・ラフバラー大学のClaire D. Madigan氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年5月30日号で報告された。1年の体重変化をメタ解析で評価　研究グループは、プライマリケアにおける成人肥満者への行動的体重管理介入（減量を目的とする行動的介入）の有効性の評価を目的に、無作為化対照比較試験の系統的レビューとメタ解析を行った（英国国立健康研究所［NIHR］レスター生物医学研究センターの助成を受けた）。　対象は、プライマリケアにおいて、年齢18歳以上でBMI≧25の集団への行動的体重管理介入を、無治療（通常ケアなど）や、同様の形式で強度だが内容の領域は異なる介入（他の行動に着目）、最小限の介入（印刷物などで通知）と比較し、12ヵ月以上の追跡期間で体重の変化を評価した無作為化対照比較試験とされた。　既報の系統的レビューに含まれた試験から本研究の適格基準に適合するものが選出され、加えて2018年1月1日～2021年8月19日の期間に医学・心理学文献データベース（Cochrane Central Register of Controlled Trials、Medline、PubMed、PsychINFO）に登録された論文が新たに検索された。　2人の研究者により、別個に適格基準を満たす研究が特定され、データが抽出され、Cochrane risk of bias toolを用いてバイアスリスクの評価が行われた。メタ解析では変量効果モデルを用いて各試験のデータが統合され、体重（kg）およびウエスト周囲長（cm）の変化の平均差が算出された。　主要アウトカムはベースラインから12ヵ月の時点までの体重の変化で、副次アウトカムはベースラインから24ヵ月以上または最終追跡時までの体重の変化とされた。ウエスト周囲長の変化は、12ヵ月時に評価を行った試験のデータが使用された。介入群は3.7kg減量、ウエストが3.7cm減少　既報の2つのレビューに含まれた論文のうち22編と、新たに14編の論文が適格基準を満たし、合計36編（34試験、日本の1試験を含む）が解析の対象となった。女性限定の試験が4件あり、全体の65.9％が女性であった。ベースラインの平均BMIは35.2（SD 4.2）で、平均年齢は48（9.7）歳だった。追跡期間の範囲は12ヵ月～3年（中央値12ヵ月）。　34試験のうち27試験（参加者8,000例）が、追跡期間12ヵ月の時点で主要アウトカムであるベースラインからの体重の変化を報告し、13試験（5,011例）が追跡期間24ヵ月以上の時点での体重の変化を報告していた。12ヵ月時のウエスト周囲長の変化を報告していたのは18試験（5,288例）だった。　12ヵ月の時点での介入群と対照群の体重変化の平均差は－2.3kg（95％信頼区間[CI]：－3.0～－1.6、I2＝88％、τ2＝3.38、p＜0.001）であり、対照群に比べ介入群で良好な体重減少が得られた。ベースラインからの平均体重変化は介入群が－3.7（SD 6.1）kg、対照群は－1.4（5.5）kgだった。　追跡期間24ヵ月以上の時点での体重変化の平均差は－1.8kg（95％CI：－2.8～－0.8、I2＝88％、τ2＝3.13、p＜0.001）であり、介入群で有意に体重が減少していた。また、最終追跡時の体重変化の平均差は－1.9kg（－2.5～－1.3、I2＝81％、τ2＝2.15、p＜0.001）で、ベースラインからの平均体重変化は介入群が－3.2（SD 6.4）kg、対照群は－1.2（6.0）kgであった。追跡期間24ヵ月以上と最終追跡時の体重変化のデータには差がなかった。　一方、ウエスト周囲長の平均差は、12ヵ月の時点で－2.5cm（95％CI：－3.2～－1.8、I2＝69％、τ2＝1.73、p＜0.001）であり、介入群で減少効果が優れた。ベースラインからの周囲長の平均変化は介入群が－3.7（SD 7.8）cm、対照群は－1.3（7.3）cmであった。　著者は、「プライマリケアで行われる体重管理介入は有効であり、体重管理の支援対策の一環として一般人にも提供すべきと考えられる」とし、「今後、減量に、より効果的な介入法を特定するための研究が必要である」と指摘している。

　日本抗加齢協会と日本抗加齢医学会は、今秋もヘルスケアベンチャー大賞を開催する。4回目を迎える同大賞は『アンチエイジングからイノベーションを！』をテーマに掲げ、アンチエイジングに資するヘルスケア分野のビジネスプランやアイデアを募集する。　新たなスタートアップを立ち上げることは並大抵のことではないが、近年、医師による起業や新規事業の立ち上げが増加しており、本大賞はそのような医師らの積極的な活動を応援するために2019年より始まった。起業準備中の個人や企業との連携を求める個人なども応募が可能で、1次書類審査にてファイナリスト8名（社）を選出し、10月の最終審査で受賞者が決定する。大賞・学会賞受賞者は賞金授与だけではなく、翌年6月に開催予定の第23回日本抗加齢医学会総会での発表機会や企業展示支援も与えられる。　開催概要は以下のとおり。［募集テーマ］アンチエイジングからイノベーションを！＊アンチエイジングに資するヘルケア分野のビジネスプラン/アイデアを広く募集　生活習慣病の予防、老化による疾病予防、高齢者の自立、医療、介護、技術、　創薬、遺伝子治療、再生医療製品、食品、化粧品、AI、ヘルスケアIT、　ビッグデータ解析、ディープラーニング、ウェラブルデバイス、環境　など［募集期間］ 2022年5月9日（月）～7月25日（月）［1次書類審査］2022年8月5日（金）～9月2日（金）［ファイナリスト発表］2022年9月5日（月）［最終審査会］ 2022年10月21日（金）15:00〜17:00　　　　　　　 開催形式：会場とWEBのハイブリッド［賞金］企業・団体応募　大賞：100万円　学会賞：30万円　　　　　　　　　ヘルスケアイノベーションチャレンジ賞：20万円個人応募　　　　最優秀アイデア賞：15万円　アイデア賞：10万円［副賞］ファイナリスト企業を「日本抗加齢協会認定スタートアップカンパニー」に認定/起業⽀援サービス/⼤学発新産業創出プログラム（START）への推薦 など実行委員会：日本抗加齢医学会イノベーション委員会

第13回　薬歴確認が重要なリンパ増殖性疾患（LPD）最近、薬剤が原因のリンパ節腫脹が増えていると聞きました。そうなんです。近年、関節リウマチなどの自己免疫疾患に対する免疫抑制薬の使用に伴うリンパ増殖性疾患の報告が増えています。≪医療略語アプリ「ポケットブレイン」より≫【略語】MTX-LPD【日本語】メトトレキサート関連リンパ増殖性疾患【英字】Methotrexate-associated lymphoproliferative disorder【分野】膠原病・免疫・血液【診療科】耳鼻科・皮膚科【関連】リンパ増殖性疾患（LPD：lymphoproliferative disorder）実際のアプリの検索画面はこちら※「ポケットブレイン」は医療略語を読み解くためのもので、略語の使用を促すものではありません。内科の初診外来で鑑別に難渋しやすい症状の1つがリンパ節腫脹です。リンパ節腫脹は良性から悪性疾患まで、鑑別疾患が多く、診断に難渋することが多々あります。さらに患者本人は、悪性疾患のリンパ節転移を心配して来院することも少なくありません。そんなリンパ節腫脹の鑑別ですが、最近は薬剤によるリンパ節腫脹に留意しなけなければと感じています。その理由は、薬剤によるリンパ増殖性疾患（LPD）の存在です。関節リウマチをはじめとする自己免疫疾患の免疫抑制薬使用中に発生するリンパ増殖性疾患（LPD）は、WHO分類2017（第4版）において「他の医原性免疫不全症関連リンパ増殖性疾患（OIIA-LPD：other iatrogenic immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorders）」に分類されています。メトトレキサートによる免疫不全関連リンパ増殖性疾患（MTX-LPD）もOIIA-LPDに属する病態ですが、近年はその症例報告が増えています。このため、リンパ節腫脹を訴える患者の診療では、使用薬剤の確認において、免疫抑制薬の使用有無に留意することがとても大切だと思います。この免疫抑制薬の治療に起因するリンパ増殖性疾患ですが、診療する医師が必ずしもその薬剤を処方した医師とは限りません。その理由は、医療機関の機能分化が進む中、患者が処方医とは別の医療機関を受診する可能性が多分にあるからです。また、免疫抑制薬を処方した医療機関を受診した際も、外来トリアージや総合案内で、患者を処方医の外来ではなく、初診外来等に回してしまうこともあります。さらに、リンパ増殖性疾患は、全身症状や口腔・咽頭症状、肺病変、皮膚病変を呈することが指摘されています。そのため、リンパ増殖性疾患を訴える患者が、内科だけではなくさまざまな診療科を受診する可能性があります。日常診療で免疫抑制薬を使用しない診療科の先生方も、薬剤によるリンパ増殖性疾患を認識しておくことは、とても意義があると考えます。1）得平 道英ほか. 臨床血液. 2019;60:p932-943.2）内田 雄大ほか. 臨床神経. 2018;58:p485-491.3）吉原 良祐ほか. 臨床リウマチ. 2017;29:p164-172.4）犬塚 絵里ほか. 口咽科. 2017;30:p51-59.5）西尾 綾子ほか. 耳鼻咽喉科臨床. 2011;104:p143-150.

　糖尿病のない高リスクの切除可能な乳がん患者の術後補助療法において、ビグアナイド系経口血糖降下薬メトホルミンはプラセボと比較して、無浸潤疾患生存率を改善せず、全生存や遠隔無再発生存、乳がん無再発期間にも差はなく、Grade3以上の非血液毒性の頻度が高いことが、カナダ・トロント大学のPamela J. Goodwin氏らが実施した「MA.32試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2022年5月24・31日号に掲載された。4ヵ国の医師主導型無作為化第III相試験　MA.32試験は、非糖尿病の浸潤性乳がん患者における術後補助療法へのメトホルミン追加の有効性の評価を目的とする、医師主導の二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2010年8月～2013年3月の期間に、4ヵ国（カナダ、スイス、米国、英国）の施設で参加者の登録が行われた（Canadian Cancer Society Research Institute［CCSRI］などの助成を受けた）。　対象は、年齢18～74歳、過去1年以内に診断されたT1～T3/N0～N3/M0（T1aN0とT1bN0を除く）の乳がんで、切除術後に標準的な術後補助療法を受けており、空腹時血糖値≦126mg/dLの患者であった。被験者は、メトホルミン（850mg、1日2回）またはプラセボを5年間経口投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、ホルモン受容体陽性（エストロゲン受容体［ER］またはプロゲステロン受容体［PgR］、あるいはこれら双方が陽性）例における無浸潤疾患生存とされた。無浸潤疾患生存は、無作為化の時点から、局所、領域、遠隔での浸潤性病変の再発、新規の原発性浸潤性病変（乳房または乳房以外）、死亡（乳がん、乳がん以外のがん、不明な原因）のうち、最も早く発現したイベントまでの期間と定義された。　また、8つの副次アウトカムのうち、3つ（全生存、遠隔無再発生存、乳がん無再発期間）の評価が行われた。中間解析で、ER/PgR陰性例での無益性を確認　3,649例（平均年齢52.4歳、女性3,643例［99.8％］）が登録され、全例が解析に含まれた。2回目の中間解析で、ER/PgR陰性例における無益性が示されたため、主解析はER/PgR陽性例（2,533例）で行われた。ER/PgR陽性例の追跡期間中央値は96.2ヵ月（範囲：0.2～121）であった。　無浸潤疾患生存のイベントは、ER/PgR陽性例のうち465例で発現した。イベント発生率は、100人年当たりメトホルミン群が2.78と、プラセボ群の2.74と比較して有意な差は認められなかった（ハザード比[HR]：1.01、95％信頼区間[CI]：0.84～1.21、p＝0.93）。また、死亡の発生率は、100人年当たりメトホルミン群が1.46、プラセボ群は1.32であり、全生存率にも両群間に差はなかった（1.10、0.86～1.41、p＝0.47）。　一方、ER/PgR陰性例の追跡期間中央値94.1ヵ月の時点における無浸潤疾患生存イベントの発生率は、100人年当たりメトホルミン群が3.58、プラセボ群は3.60であった（HR：1.01、95％CI：0.79～1.30、p＝0.92）。全生存率にも差はなかった（0.89、0.64～1.23、p＝0.46）。　また、ER/PgR陽性例における遠隔無再発生存率（HR：0.99、95％CI：0.80～1.23、p＝0.94）、乳がん無再発期間（0.98、0.80～1.20、p＝0.87）にも統計学的に有意な差はみられなかった。　なお、探索的解析では、ERBB2（以前はHER2またはHER2/neuと呼ばれた）陽性例で、無浸潤疾患生存率（HR：0.64、95％CI：0.43～0.95、p＝0.03）および全生存率（0.54、0.30～0.98、p＝0.04）が、メトホルミン群で有意に良好であった。　Grade3以上の非血液毒性が、メトホルミン群で高頻度に認められた（21.5％ vs.17.5％、p＝0.003）。最も頻度の高いGrade3以上の有害事象は、高血圧（2.4％ vs.1.9％）、月経不順（1.5％ vs.1.4％）、下痢（1.9％ vs.0.8％）であった。　著者は、「これらの知見を糖尿病患者へ外挿する際は、糖尿病と非糖尿病で代謝状態（たとえば、血糖コントロール、インスリン抵抗性、肥満）が異なるため注意を要する。また、メトホルミンは2型糖尿病に有効であるため、今回の結果は、乳がん患者における糖尿病治療薬としてのメトホルミンの使用には影響を与えないと考えられる」としている。

　妊娠糖尿病の妊婦は正常血糖値妊婦と比較して、インスリンを使用していない場合は、帝王切開による分娩や早産児・巨大児が多く、インスリンを使用している場合は、母親のアウトカムに差はないものの、新生児の在胎不当過大や黄疸、呼吸窮迫症候群などの周産期合併症の割合が有意に高いことが、中国・中南大学のWenrui Ye氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年5月25日号で報告された。妊娠糖尿病と妊娠有害アウトカムの関連をメタ解析で評価　研究グループは、妊娠糖尿病と妊娠有害アウトカムとの関連を、最小限の交絡因子を調整したうえで評価する目的で、系統的レビューとメタ解析を行った（中国国家自然科学基金などの助成を受けた）。　1990年1月1日～2021年11月1日の期間に、医学データベース（Web of Science、PubMed、Medline、Cochrane Database of Systematic Reviews）に登録された文献が検索された。　対象は、非妊娠糖尿病（対照群）と妊娠糖尿病（曝露群）が厳格に定義され、妊娠糖尿病と妊娠のさまざまな有害アウトカムの明確な診断基準を有するコホート研究および臨床試験の対照群とした。　これらの基準を満たした研究が、インスリンの使用状況に基づき次の3つのサブグループに分けられた。（1）インスリン非使用（疾患の経過中にインスリンを使用したことがない）、（2）インスリン使用（個別の割合で、妊婦がインスリン治療を受けている）、（3）インスリン使用の報告がない。　妊娠糖尿病や妊娠有害アウトカムに影響を及ぼす可能性のある因子（国の発展状況［先進国、開発途上国］、バイアスのリスク［低、中、高］、診断基準［WHO〔1999年版〕、Carpenter-Coustan基準、国際糖尿病・妊娠学会〔IADPSG〕、その他］、スクリーニング法［universal one step、universal glucose challenge test、リスク因子に基づく選択的スクリーニング］）について、事前に計画されたサブグループ解析が行われた。　インスリンの投与を受けた患者の割合に基づきメタ回帰モデルが適用された。器械分娩や肩甲難産などには差がない　156件（インスリン非使用35件［22.4％］、インスリン使用63件［40.4％］、報告なし58件［37.2％］）の研究に参加した750万6,061例の妊婦が解析に含まれた。133件（85.3％）が母親のアウトカムを、151件（96.8％）は新生児のアウトカムを報告していた。　アジアの研究が39.5％、欧州が25.5％、北米は15.4％で、84件（53.8％）が先進国で行われた研究であった。Newcastle-Ottawa尺度によるバイアスのリスクは、50件（32.1％）が低または中、106件（67.9％）は高だった。　インスリン非使用研究では、交絡因子を調整すると、非妊娠糖尿病妊婦に比べ妊娠糖尿病の妊婦で有意にオッズ比（OR）が高かったのは、次の5つの項目であった。母親のアウトカムでは、帝王切開による分娩（OR：1.16、95％信頼区間[CI]：1.03～1.32）、新生児のアウトカムでは、早産児（在胎期間＜37週）（1.51、1.26～1.80）、分娩から1分後のApgarスコア低値（＜7点）（1.43、1.01～2.03）、巨大児（出生時体重≧4,000g）（1.70、1.23～2.36）、在胎不当過大児（出生時体重が在胎期間の標準の90パーセンタイル以上）（1.57、1.25～1.97）。　また、インスリン使用研究では、交絡因子を調整すると、妊娠糖尿病の女性で有意にORが高かったのは次の4項目で、いずれも新生児のアウトカムであった。在胎不当過大児（OR：1.61、95％CI：1.09～2.37）、呼吸窮迫症候群（1.57、1.19～2.08）、黄疸（1.28、1.02～1.62）、新生児集中治療室入室（2.29、1.59～3.31）。　一方、器械分娩、肩甲難産、分娩後出血、死産、新生児死亡、分娩から5分後のApgarスコア低値、低出生時体重、在胎不当過小児については、交絡因子を調整しても、妊娠糖尿病の有無で明確な差は認められなかった。　サブグループ解析では、先進国よりも開発途上国において、妊娠糖尿病妊婦で巨大児が多く（インスリン使用研究のp＜0.001、インスリン非使用研究のp＝0.001）、インスリン使用研究ではBMIで調整すると巨大児（p＝0.02）と在胎不当過大児（p＜0.001）が有意に多かった。また、インスリン使用の報告がなかった研究では、選択的スクリーニングを受けた妊婦において、妊娠糖尿病妊婦で帝王切開による分娩（p＜0.001）と新生児集中治療室入室（p＜0.001）が有意に多くみられた。　著者は、「これらの知見は、妊娠糖尿病に関連する妊娠有害アウトカムの、より包括的な理解に寄与すると考えられる。今後の研究では、より完全な予後因子で調整することを常に心がける必要がある」としている。

　活性型ビタミンD3製剤エルデカルシトールは、前糖尿病から2型糖尿病への発症予防効果は認められなかったものの、インスリン分泌が不十分な人に対する有益性を示唆する結果が得られた。産業医科大学病院の河原哲也氏らが、多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「Diabetes Prevention with active Vitamin D study：DPVD試験」の結果を報告した。観察研究では、ビタミンD欠乏がインスリン抵抗性および将来的な糖尿病のリスク増加と関連することが示されている。一方、ビタミンD補充については、2型糖尿病予防を目的とした無作為化比較試験では一貫した結果は認められていないが、先行研究でビタミンD欠乏症を伴う前糖尿病者に対して有益であることが示唆されていた。BMJ誌2022年5月25日号掲載の報告。耐糖能異常からの2型糖尿病発症をエルデカルシトール群vs.プラセボ群で検討　研究グループは、2013年6月1日～2015年8月31日の期間に、国内32施設において30歳以上の耐糖能異常（75g経口ブドウ糖負荷試験で空腹時血糖値＜126mg/dLおよび負荷後2時間値が140～199mg/dL、かつ糖化ヘモグロビン［HbA1c］＜6.5％）患者1,256例を登録し、エルデカルシトール（0.75μgを1日1回経口投与）群またはプラセボ群に1対1の割合に無作為に割り付け、3年以上投与した。　主要評価項目は、2型糖尿病の発症で、事前に定めた基準（HbA1c≧6.5％、空腹時血糖値≧126mg/dL、負荷2時間後血糖値≧200mg/dL（11.1mmol/L）または随時血糖値≧200mg/dL）のうち少なくとも2つを満たす場合と定義した。　副次評価項目は、耐糖能異常から正常型への移行、およびベースラインの交絡因子（年齢、性別、高血圧の有無、BMI、糖尿病家族歴、HbA1c、空腹時血糖値、2時間血糖値、25（OH）D、HOMA-IR、およびインスリン分泌指数）で補正後の2型糖尿病発症に関するエルデカルシトール群のプラセボ群に対するハザード比（HR）であった。さらに骨密度、骨代謝/糖代謝マーカーについても評価した。2型糖尿病発症率、エルデカルシトール群12.5％、プラセボ群14.2％で有意差なし　1,256例の患者背景は、571例（45.5％）が女性、2型糖尿病家族歴ありが742例（59.1％）、平均年齢61.3歳、ベースラインの血清25（OH）D濃度は平均20.9ng/mL（52.2nmol/L）で、548例（43.6％）は20ng/mL（50nmol/L）未満であった。　追跡期間中央値2.9年において、2型糖尿病発症率はエルデカルシトール群で12.5％（79/630例）、プラセボ群で14.2％（89/626例）であった（HR：0.87、95％信頼区間[CI]：0.67～1.17、p＝0.39）。　耐糖能異常から正常型への移行は、エルデカルシトール群で23.0％（145/630例）、プラセボ群で20.1％（126/626例）に認められた（HR：1.15、95％CI：0.93～1.41、p＝0.21）。多変量分数多項式Cox回帰分析による交絡因子補正後の2型糖尿病発症に関するHRは0.69（95％CI：0.51～0.95、p＝0.020）で、エルデカルシトールは2型糖尿病発症を抑制し、とくに基礎インスリン分泌量が少ない患者において有益であることが示唆された（HR：0.41、95％CI：0.23～0.71、p＝0.001）。　また、追跡期間中、エルデカルシトール群ではプラセボ群と比較して、腰椎と大腿骨頸部の骨密度および血清オステオカルシン濃度が有意に上昇した（すべてのp＜0.001）。　重篤な有害事象は、両群で有意差は認められなかった。

　中外製薬株式会社は5月25日付のプレスリリースで、中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性（nAMD）および糖尿病黄斑浮腫（DME）の治療薬であるバビースモ硝子体内注射液120mg/mL（一般名：ファリシマブ［遺伝子組換え］）の販売を開始したことを発表した。　バビースモは、眼科領域における初のバイスペシフィック抗体であり、血管内皮増殖因子-A（VEGF-A）およびアンジオポエチン-2（Ang-2）の働きを阻害することでnAMD、DMEに関与する2つの疾患経路を阻害し、視力を改善する作用を持つ。　本剤の承認根拠となった、4本のグローバル第III相臨床試験（DME：YOSEMITE試験およびRHINE試験、nAMD：TENAYA試験およびLUCERNE試験）において、バビースモは主要評価項目である視力の改善を示すとともに、両疾患に対する眼内注射剤の第III相臨床試験で初めて最長16週間隔の持続性を達成した。　代表取締役社長 CEOの奥田 修氏は、「当社が初めて本格参入する眼科領域において、領域初のバイスペシフィック抗体バビースモを発売できることを心よりうれしく思う。バビースモの適応症である2つの疾患は、適切な治療がなされない場合、視力の大幅な低下や失明のリスクを伴う。こうした疾患に対しバビースモをお役立ていただけるよう、医療専門家への情報提供活動とともに、疾患啓発ウェブサイト等を通じた患者さん・ケアギバーのサポートにも注力していく」と述べた。　なお、バビースモに関する同社の情報提供活動では、新たに設置する眼科専門MRとエリア担当MRが連携して、より専門性の高い情報へのニーズに対応していく予定としている。

薬のやめ時（2）Q17降圧薬は死ぬまで飲み続けるべきか？

　ノボ ノルディスク ファーマは、2022年5月25日、2型糖尿病を効能・効果とする週1回投与のGLP-1アナログ製剤「オゼンピック皮下注2mg」の販売を開始した。オゼンピック皮下注2mgは、従来からインスリン製剤等に使用されているペン型注入器「フレックスタッチ」と同様の構造であり、投与に際してはA型専用注射針（30～34G）を使用する。オゼンピック皮下注2mgは用量調節・複数回使用が可能　オゼンピック皮下注については、2020年6月29日に単回投与デバイスを用いた同0.25mg SD、同0.5mg SDおよび同1.0mg SDが発売されている。しかし、2022年3月中旬頃から日本において出荷停止となっていた。オゼンピック皮下注 SDが出荷停止となったことに伴い、医療機関では代替薬への切り替えが行われていた。このような中、用量調節が可能な複数回使用製剤であるオゼンピック皮下注2mgが発売されることとなった。　なお、同社はオゼンピック皮下注 SDについて「当面は出荷停止が続く見込みだが、日本での供給再開を目指している」と述べている。オゼンピック皮下注2mg製品概要・製品名：オゼンピック皮下注2mg・一般名：セマグルチド（遺伝子組換え）・効能・効果：2型糖尿病・用法・用量：通常、成人には、セマグルチド（遺伝子組換え）として週1回0.5mgを維持用量とし、皮下注射する。ただし、週1回0.25mgから開始し、4週間投与した後、週1回0.5mgに増量する。なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、週1回0.5mgを4週間以上投与しても効果不十分な場合には、週1回1.0mgまで増量することができる。・適用上の注意：本剤はJIS T 3226-2に準拠したA型専用注射針を用いて使用すること・包装 1筒1.5mL：1本・承認年月日：2018年3月23日・薬価基準収載日：2022年5月25日・薬価：オゼンピック皮下注2mg：11,008円・発売日：2022年5月25日・製造販売元：ノボ ノルディスク ファーマ株式会社

　「コーヒーは身体に良い」という論文報告が散見されるも、コーヒー豆に含まれるジテルペン（とくにカフェストール、カーウェオール）が血清コレステロールを上昇させてしまうという報告1）もある。だが、このジテルペンの影響はコーヒーの抽出方法によって異なるようだ。そこで今回、ノルウェー・トロムソ大学のAsne Lirhus Svatun氏らがコーヒーの抽出方法、なかでも研究数の少ないエスプレッソコーヒー（短時間で高圧抽出）と血清総コレステロール（S-TC：serum cholesterol）との関連性を調査した。その結果、エスプレッソコーヒーの消費量は、血清総コレステロールの増加と関連しており、女性と比較して男性のほうが有意に強い関連が示された。また、ボイルド（サイフォン式など）/プランジャーコーヒー（フレンチプレスなど）を摂取したの場合は男女ともに血清総コレステロールが増加し以前の研究で示された結果と同様だったが、フィルターろ過コーヒーに至っては女性で血清総コレステロールがわずかに増加したことが示された。Open Heart誌4月号掲載の報告。エスプレッソコーヒーを毎日カップ3～5杯飲む人は血清総コレステロール増　研究者らは、ノルウェー北部で行われた横断研究であるトロムソ研究第7回調査（n=2万1,083、40歳以上［平均年齢：56.4歳］）の人口データを使用。多変量線形回帰モデルを使用して、エスプレッソコーヒーの消費量と血清総コレステロールの関連を調査し、性別とコーヒー消費量の関連などを評価した。質問ではコーヒーの抽出方法を「フィルターコーヒー」「ボイルド/フレンチプランジャーコーヒー（粗挽きコーヒー）」「インスタントコーヒー」「エスプレッソベースのコーヒー（コーヒーマシン、カプセルなど）」の4種類とし、1日の消費量に応じて、対象者をカップ0杯、1〜2杯、3〜5杯、6杯以上にグループ分けした。　エスプレッソコーヒーと血清総コレステロールとの関連性を調査した主な結果は以下のとおり。・エスプレッソコーヒーの摂取量が１日あたりカップ0杯の参加者と比較して、毎日カップ3～5杯飲む人は、血清総コレステロール増加と有意に関連しており、女性で0.09mmol/L（95％信頼区間[CI]：0.01～0.17）、男性で0.16mmol/L（95％CI：0.07～0.24）だった。 ・ボイルド/プランジャーコーヒーについても1日あたりカップ0杯の人と比較して、毎日カップ6杯以上飲んだ場合は、血清総コレステロールが増加し、女性で0.30mmol/L（95％CI：0.13～0.48）、男性で0.23mmol/L（95％CI：0.08～0.38）だった。・フィルターろ過のコーヒーを毎日カップ6杯以上の飲んだ場合の血清総コレステロールは、女性で0.11mmol/L（95％CI：0.03～0.19）高くなるのに対し、男性では関連性がみられなかった。・インスタントコーヒーの消費量に有意な線形傾向があったが、飲んでいない参加者を除外した場合、用量反応関係は示されなかった。・ボイルドまたはプランジャーコーヒーを除くすべてのコーヒー抽出型で性差が有意にみられた。　なお、エスプレッソコーヒーのようにノンフィルターコーヒーではLDLコレステロールを含む成分なども取り除かれていないことから、1日あたりカップ9杯以上を摂取すると心血管疾患（CVD）による死亡リスクが最大25％増加すると、他研究2）より報告されている。

1 疾患概要■ 概念・定義甲状腺クリーゼ（Thyrotoxic storm or crisis）とは、甲状腺中毒症の原因となる未治療ないしコントロール不良の甲状腺基礎疾患が存在し、これに何らかの強いストレスが加わったときに、甲状腺ホルモン作用過剰に対する生体の代償機構の破綻により複数臓器が機能不全に陥った結果、生命の危機に直面した緊急治療を要する病態をいう。■ 疫学甲状腺クリーゼはまれな病態で、入院した甲状腺中毒症の1～2％を超えないと言われている。日本甲状腺学会と日本内分泌学会の共同委員会（赤水班）による2009年の全国調査では、わが国での発生率は入院患者10万人あたり0.2人であり、推計患者数は確実例が約150人/年、疑い例が約40人/年と算出された。致死率は約11％である。■ 病因病因は不明であり、クリーゼの発症は必ずしも甲状腺ホルモンの血中濃度によらない。急激な甲状腺ホルモンの放出や、交感神経系の活性化、重症疾患でみられる甲状腺ホルモンの感受性上昇や蛋白結合能の低下などの関与が考えられている。甲状腺疾患としてバセドウ病が最も頻度が高いが、機能性甲状腺腫瘍、アイソトープ治療、甲状腺手術、破壊性甲状腺疾患などでも報告されている。甲状腺外の誘因としては、感染症、外傷、妊娠・分娩、副腎皮質機能不全、糖尿病ケトアシドーシス、虚血性心疾患、ヨード系造影剤の投与、強いストレスなど多岐にわたる。■ 症状甲状腺クリーゼでは複数臓器の機能不全が起きるが、代表的な症状は以下の通りである。1）甲状腺腫バセドウ病ではびまん性腫大を示すことが多く、結節性の甲状腺機能亢進症では、結節を触知することがある。亜急性甲状腺炎では局所の圧痛を示す。2）中枢神経症状甲状腺クリーゼの中心的な症状であり、意識障害、不穏、譫妄、精神異常、傾眠、痙攣、昏睡がある。3）発熱基礎代謝亢進にともない、発熱（38℃以上）とともに多汗を生じる。4）循環器症状高度の頻脈、心房細動、心不全症状、ショックを起こすことがある。5）消化器症状腸管蠕動運動亢進による下痢、嘔気・嘔吐、肝障害に伴う黄疸を示すことがある。また、肝機能不全による肝障害・黄疸を呈することがある。■ 予後現在においても致死率は高く、10～75％と言われていたが、わが国での全国疫学調査の結果では致死率10％以上であった。死因は、多臓器不全、腎不全、呼吸不全などで、また不可逆的な神経学的障害が残存することもある。予後規定因子として、ショック、播種性血管内凝固症候群（DIC）、多臓器不全があり、入院時に重症度に応じて予後が不良となる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）甲状腺クリーゼの診断には、古くからのBurch-Wartofskyの診断スコアが使用されてきたが、必ずしも科学的エビデンスに裏付けされたものではなかった。より一層科学的根拠に基づく診断基準を求めて、わが国では、赤水らによる甲状腺クリーゼの診断基準が策定された。必須項目は甲状腺中毒症の存在であり、（1）中枢神経症状、（2）発熱、（3）頻脈、（4）心不全症状、（5）消化器症状の5項目が主要な症状・症候として選択された（表1）。表1　甲状腺クリーゼの診断基準画像を拡大する甲状腺中毒症の存在下に、「中枢神経症状＋他の症状項目が1つ以上あるもの」か、「中枢神経症状以外の症状項目が3つ以上あるもの」を、甲状腺クリーゼ確実例とする。中枢神経症状以外の症状項目2つ、または夜間・休日など甲状腺中毒症が確認できない状況下で、甲状腺疾患の既往、眼球突出、甲状腺腫の存在があり、確実例の条件を示す者を疑い例とする。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）診断基準の確定の後、甲状腺クリーゼの予後改善を目指して、診療ガイドライン2017年版が作成された。甲状腺クリーゼと診断された場合、二次ABCDE評価（Airway, Breathing, Circulation, Dysfunction of central nervous system, and Exposure & environmental control）を行ない、Acute Physiologic Assessment and Chronic Health Evaluation（APACHE）IIスコアに基づき集中治療の要否を判断する。冷却・解熱剤の投与とともに抗甲状腺薬、無機ヨードならびに副腎皮質ステロイドを開始する（図）。また、APACHEIIスコア9以上では集中治療室（ICU）での管理が勧められる。図　甲状腺クリーゼ治療のアルゴリズム画像を拡大する甲状腺クリーゼに至った誘因の除去を行い、感染症などの合併に関しては個別に治療を行なう。中枢神経症状に対する治療は精神科救急医療ガイドラインなどに準じて行うが、器質的疾患（脳血管障害・髄膜炎・代謝異常・中毒など）がクリーゼの誘因となりうるので鑑別診断を必ず行う。心拍数150/分以上の洞性頻脈や頻拍性心房細動を認める場合、β1選択性短時間作動型β遮断薬やジギタリス製剤で心拍数を管理し、必要に応じて電気的除細動も考慮する（表2）。表2　甲状腺クリーゼの各々の病態に対する治療の概要画像を拡大するその他、うっ血性心不全、急性肝不全、播種性血管内凝固症候群（DIC）、急性腎不全、横紋筋融解症、成人型呼吸促拍症候群（ARDS）などがみられる場合があり、予後不良となるので、各々の病態に応じた集学的治療が必要とされる。甲状腺クリーゼにおける治療的血漿交換の絶対的適応は、急性肝不全合併例で、相対的適応はクリーゼに対する治療開始24～48時間後においてもコントロール不能の甲状腺中毒症である。APACHEIIスコアならびにSOFA（Sepsis-related Organ Failure Assessment）スコアが予後と関連する。4 今後の展望今回のガイドライン作成にあたり、国内の多くの施設に症例報告収集の支援をいただいたが、ガイドライン発行後、治療の方法ならびに生存率なども変化しているため、現在日本甲状腺学会により前向きの全国調査が行われている。5 主たる診療科内分泌・代謝内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本内分泌学会　甲状腺クリーゼ（一般利用者向けのまとまった情報）難病情報センター　甲状腺中毒クリーゼ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本甲状腺学会　甲状腺クリーゼの診断基準（第2版）（医療従事者向けのまとまった情報）日本甲状腺学会　甲状腺クリーゼ診療ガイドライン2017年版Digest版（医療従事者向けのまとまった情報）1）Akamizu T, et al. Thyroid. 2012;22:661-679.2）Burch HB, et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 1993;22:263-277.3）Isozaki O, et al. Clin Endocrinol(Oxf). 2016;84: 912-918.4）Satoh T, et al. Endocr J. 2016;63:1025-1064.5）日本甲状腺学会・日本内分泌学会. 甲状腺クリーゼガイドライン2017.南江堂,2017．公開履歴初回2022年5月26日