第3回　SGLT2阻害薬Key PointsSGLT2阻害薬　栄光の軌跡1）リンゴとSGLT2阻害薬の甘い関係？2）SGLT2阻害薬のエビデンス、作用機序は？3）最も注意すべき副作用は？はじめにSGLTとは、sodium glucose co-transporter（ナトリウム・グルコース共役輸送体）の略であり、ナトリウムイオン（Na+）の細胞内外の濃度差を利用してNa+と糖（グルコース）を同時に細胞内に取り込む役割を担っているトランスポーターである1）。このSGLTにはSGLT1-6のアイソフォームがあり2）、その1つであるSGLT2の活性を阻害するのがSGLT2阻害薬である。SGLT2は、ほぼすべてが腎臓の近位尿細管起始部の管腔側に選択的に発現しており、Na+とグルコースを1：1の割合で共輸送することで、尿糖再吸収のおよそ90％を担っている（残りの10％はSGLT1を介して再吸収）1）。このように、SGLT2阻害薬は、近位尿細管でのグルコース再吸収を阻害し、尿糖の排泄を増やすことから、血糖を下げ、糖毒性を軽減し、糖尿病の病態を改善させる薬剤として当初開発された。しかし現在、この薬は心不全治療薬として脚光を浴びている。本稿ではその栄光の軌跡、エビデンス、作用機序について考えていきたい。1. リンゴとSGLT2阻害薬の甘い関係SGLT2阻害薬はどのようにしてこの世に生まれたのか。そこには日本人研究者が重要な役割を担っていた。SGLT2阻害薬のリード化合物であるフロリジン（ポリフェノールの一種）は、1835年にピーターセン氏（フランス）によって『リンゴの樹皮』から抽出された。その約50年後にフォンメリング氏（ドイツ）によってフロリジンの尿糖排泄促進作用が報告された（Von Mering, J. "Über künstlichen diabetes." Centralbl Med Wiss 22 (1886)：531.）。そこから約100年の時を経て、糖尿病モデル動物でのフロリジンの抗糖尿病効果（インスリン作用を介さない血糖降下作用、インスリン抵抗性改善、インスリン分泌能回復）が証明された。また時を同じくして1987年に小腸からSGLT1が発見され、フロリジンがその阻害薬であることが報告された3）。その7年後（1994年）に腎臓からSGLT1と類似した構造を持つSGLT2が同定され4）、創薬に向けた研究が進んでいった。そして1999年ついに田辺製薬（当時）より世界初の経口フロリジン誘導体（T-1095）の糖尿病モデル動物に対する糖尿病治療効果が報告された5）。ただ、フロリジンは小腸にも存在するSGLT1をも阻害するため、下痢等の消化器症状を引き起こす恐れがある6）。こうして誕生したのが現在の“選択的”SGLT2阻害薬であり、『糖を尿に出して糖尿病を治す（turning symptoms into therapy）』という逆転の発想から生まれた実にユニークな薬剤なのである7）。2. SGLT2阻害薬のエビデンスと作用機序1）SGLT2阻害薬のエビデンス　現在・過去・未来上記のとおり、SGLT2阻害薬は当初糖尿病治療薬として開発されたため、有効性を検証するためにまず行われた大規模臨床試験は2型糖尿病患者を対象としたものであった（図１）。最初に実施された心血管アウトカム試験が2015年に発表されたエンパグリフロジンを用いたEMPA-REG OUTCOME［対象：心血管疾患既往の2型糖尿病患者7,020名（二次予防）］であり、その結果は誰も予想しえなかった衝撃的なものであった。まず、主要エンドポイントである3P-MACE（心血管死、非致死的心筋梗塞、または非致死的脳卒中の心血管複合エンドポイント）の相対リスクを、エンパグリフロジンがプラセボとの比較で14％有意に減少させ、これは3P-MACEを主要エンドポイントとする2型糖尿病を対象にした試験の中で、初めての快挙であった。その中でもとくに心血管死のリスクを38%減少させ、また心不全入院のリスクも35％減少させることも分かり、さらなるインパクトを与えた。その後同様に、CANVAS試験（2017年）ではカナグリフロジンが、DECLARE-TIMI 58試験（2019年）ではダパグリフロジンが、心血管イベントハイリスクの2型糖尿病患者（一次予防含む）の心血管イベントを減少させるという結果が報告された。つまり、『どうやらSGLT2阻害薬には心保護作用がありそうだ。ただこれらの試験の対象患者の多くは心不全を合併していない糖尿病患者であり、心不全患者を対象とした試験でしっかり検証すべきだ』という流れになったわけである（図1、図2）。画像を拡大する画像を拡大するこのような背景から、まずHFrEF（LVEF≦40%）に対するSGLT2阻害薬の心血管イベント抑制効果を検証するために、ダパグリフロジンを用いたDAPA-HF試験とエンパグリフロジンを用いたEMPEROR-Reduced試験が実施された（図1）。結果は、両試験ともに、標準治療へのSGLT2阻害薬の追加が、糖尿病の有無にかかわらず、心血管死または心不全入院のリスクを26％有意に低下させることが示され8）、さらなる衝撃が走った。そうなると、次に気になるのが、もちろんLVEF＞40％の慢性心不全ではどうか、ということであろう。その疑問について検証した試験が、エンパグリフロジンを用いたEMPEROR-Preserved試験とダパグリフロジンを用いたDELIVER試験である（図1）。まず初めに結果が発表されたのが、EMPEROR-Preserved試験で、エンパグリフロジンを心不全に対する推奨療法を受けている患者（LVEF＞40％）に追加した結果、心血管死または心不全入院の初回発現がプラセボ群と比較して21％有意に低下していた9）。この効果はLVEF≧50％の症例でも同様であった。この結果をもって、最新の米国心不全診療ガイドラインではHFpEFへのSGLT2阻害薬の投与がClass 2aの推奨となった10）。そして、最近DELIVER試験の結果も発表され、ダパグリフロジンは、LVEF＞40％の慢性心不全患者の心血管死または心不全悪化（心不全入院＋緊急受診）のリスクを18％有意に抑制させた11）。よって、2つのRCTでHFpEFに対するポジティブな結果が出たため、今後のガイドラインでは、EFに関わらず慢性心不全へのSGLT2阻害薬の投与がClass 1へ格上げされる可能性が高い12）。ただし、これらの試験は、NT-proBNPが上昇しているHFpEF（洞調律では300pg/mL、心房細動では600pg/mL以上）が対象であり、運動負荷検査をして初めてHFpEFと診断されるNT-proBNPがまだ上昇していない症例は含まれておらず、すべてのHFpEFでこの薬剤が有効かどうかは不明である。そして、今後も虚血領域、腎不全領域などで数多くのエビデンスが出てくる予定であり、この薬剤の効果がどこまで広がるのか、引き続き目が離せない（図3）。画像を拡大する2）SGLT2阻害薬はなぜ心不全に有効なのか？SGLT2阻害薬がなぜ心不全に有効なのか。そして今回の本題ではないが、SGLT2阻害薬には腎保護作用もあり、そのような心腎保護作用のメカニズムは何なのか。図4で示したとおり、さまざまなメカニズムが提唱されているが、どれがメインなのかは分かっておらず、それが真実なのかもしれない。つまり、これらのさまざまな心腎保護へ働くメカニズムが複合的に絡み合っての結果であると考えられる。個人的にはこの薬剤の心不全への効果は、腎臓への良い効果が主な理由と考えており、熱く語りたいところではあるが、字数足りずまたの機会とさせていただく。ただ、これは今も議論のつきないテーマであり、今後より詳細なメカニズムの解明が進んでいくものと期待される。画像を拡大する3. 最も注意すべき副作用、それは…注意すべき副作用は、正常血糖ケトアシドーシス（Euglycemic DKA）、尿路感染症、脱水である。とくにケトアシドーシスはかなり稀な副作用（DAPA-HF試験における発現率は、糖尿病患者で0.3％、非糖尿病患者では0％）ではあるが、見逃されると予後に関わることもあり、どのような患者でとくに注意すべきか把握しておかれると良い。まず、日常診療で最も起こりうる状況は、非心臓手術の前にSGLT2阻害薬が継続投与されていた時であろう（そのメカニズムは図5を参照）。術後のケトアシドーシスや尿路感染症のリスクを最小限に抑えるために、手術の少なくとも3日前からのSGLT2阻害薬の中止が推奨されていることはぜひ覚えておいていただきたい13）。また、著明なインスリン分泌低下を認める症例（インスリン長期治療を受けているなど）にも注意が必要であり、体重減少の有無や過度な糖質制限をしていないかなどしっかり確認しておこう。血糖値正常に騙されず、ケトアシドーシスを疑った場合は、速やかに血液ガス分析にてpH低下やアニオンギャップ増加がないかを確認するとともに、血清ケトン濃度を測定し，鑑別を行う必要がある。なお、日本糖尿病学会からその他の副作用も含め『SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」14）が公表されており、ぜひ一読をお勧めしたい。このような副作用もしっかり理解した上で、心不全患者さんを診られた際は、これほどのエビデンスがあるSGLT2阻害薬が投与されているか、されていなければなぜ投与されていないか、を必ず確認いただきたい。画像を拡大する1）Ferrannini E, et al. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:495-502.2）Wright EM, et al. Physiol Rev. 2011;91:733-94.3）Hediger MA, et al. Nature. 1987;330:379-81.4）Kanai Y, et al. J Clin Invest. 1994;93:397-404.5）Oku A, et al. Diabetes. 1999;48:1794-800.6）Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-42.7）Diamant M, Morsink LM. Lancet. 2013;38:917-8.8）Zannad F, et al. Lancet. 2020;396:819-829.9）Anker SD, et al. N Engl J Med. 2021;385:1451-1461.10）Heidenreich PA, et al. Circulation. 2022 May 3;145:e895-e1032.11）Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2022;387:1089-1098.12）Vaduganathan M, et al. Lancet. 2022;400:757-767.13）FDA Drug Safety Communication. FDA revises labels of SGLT2 inhibitors for diabetes to include warnings about too much acid in the blood and serious urinary tract infections.14）日本糖尿病学会. 糖尿病治療におけるSGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation

　認知症リスクに対し修正可能なリスク因子は、40％の影響を与えるといわれており、認知症の予防または進行遅延につながると考えられる。Lancet委員会による認知症予防のリスク因子ライフコースモデルは、一般集団においてまだ検証されていない。ニュージーランド・オタゴ大学のCharlotte Mentzel氏らは、高齢者の大規模データセットを用いて、本モデルの評価を行った。その結果、ニュージーランドの高齢者集団においてBMI、高血圧、聴覚障害、うつ病が、認知症の修正可能なリスク因子として確認されたことから、認知症予防のためのこれらのリスク因子に対する介入の信頼性が向上したことを報告した。Archives of Gerontology and Geriatrics誌オンライン版2022年11月2日号の報告。ランセットの認知症予防モデルを6万6,638人で検証　標準化されたデータセットを提供するため、ニュージーランドで高齢者に義務付けられているinterRAI assessment（236項目を網羅する包括的なエビデンスベースツール）を2013～18年に受けた6万6,638人を対象に、ランセットの認知症予防モデルの検証を行った。女性のインタビュー回答者は59％（平均年齢：82歳、年齢範囲：65～107歳）であった。認知症診断を主要アウトカムとし、ロジスティック回帰分析を用いて、横断的データセット分析を行った。　ランセットの認知症予防モデルの検証を行った主な結果は以下のとおり。・ランセットの認知症予防モデルは、部分的にサポートされた。・高血圧、聴覚障害、過去または現在のうつ病は、認知症リスクを高めることが示唆された。・認知症リスク増加との関連は、年齢では85歳まで、性別では女性、BMIでは高BMIによる初期の影響が認められた。・修正可能な因子である運動、糖尿病、視覚障害、喫煙についてはLancet認知症リスクモデルとの関連が認められなかった。・分析したデータセットの制限が、本調査結果に影響を及ぼした可能性が考えられるが、認知症リスクを増加させる修正可能なリスク因子が確認された。

　11月24日に日本肥満学会（理事長：横手 幸太郎氏［千葉大学医学部附属病院長］）は、『肥満症診療ガイドライン2022』についてプレスセミナーを開催した。　セミナーでは、肥満症の現況や治療に関する解説と今回刊行されたガイドラインの概要が説明された。また、本ガイドラインは12月2・3日に那覇市で開催される第43回日本肥満学会（会長：益崎 裕章氏［琉球大学大学院 医学研究科 内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座 教授］）で発刊される。肥満症とはBMI25以上で何らかの健康障害がある人　はじめに理事長の横手 幸太郎氏が「わが国における肥満症の現況と肥満症診療ガイドライン2022の位置づけ」をテーマに講演を行った。　肥満とは、「脂肪組織に脂肪が過剰に蓄積した状態」をいい、わが国ではBMI25以上が肥満とされている。その数は、年を経て全世界で増えており、とくにアメリカやアフリカで増加している。　肥満になると糖尿病、高血圧、脂質異常症などの健康障害のほか、膝・腰・足首などへの運動器障害、睡眠時無呼吸症候群などが生じるリスクが高くなる。　そこで、BMIが25以上あり、一定の健康障害（糖尿病、高血圧、脂質異常症、痛風など11項目）がある人を「肥満症」として、医学的に治療が必要な対象者としている（BMI35以上は高度肥満症）。　肥満症の治療は、食事療法、運動療法、行動療法、薬物療法、外科療法と5つの考え方があり、他職種連携によるチーム医療がなされる必要がある。実際、一番身近な保健指導の介入により6ヵ月後のHbA1cは－0.2％減少、中性脂肪は－81.5％減少など改善効果が報告されている1）。　肥満に関して最近のトピックスとしては、若い女性にはBMI18.5未満の「やせ過ぎ」の女性がむしろ増えていることやそのやせ過ぎが将来的に骨粗鬆症や不妊のリスクとなること、高齢者の肥満ではフレイルなどとの関連も考慮し、無理な減量よりも筋肉量維持や増強に心がけることなども指摘されている。　横手氏は終わりに本ガイドラインの目的について「体重を減らすことにメリットがある。『やせるべき人』を選び出す、そして、適切に治療と予防を行うことである」と述べ講演を終えた。小児や高齢者の肥満にも言及　続いて、同学会のガイドライン作成委員会委員長の小川 渉氏（神戸大学大学院医学研究科 糖尿病・内分泌内科 教授）が「肥満症診療ガイドライン2022の改訂のポイント」をテーマに、今回の改訂内容や今後の展望などを解説した。　本ガイドラインは、2006年、2016年と発刊され、今回の2022年版では、主に「肥満症治療の目標と学会が目指すもの」「高度肥満症」「小児の肥満」「高齢者の肥満」「肥満症の治療薬」「コラム」について改訂が行われた。　「肥満症治療の目標と学会が目指すもの」と「高度肥満症」では、肥満症治療指針について「肥満症」と「高度肥満症」とで目標、治療などの治療方針が異なることが記載された。とくに肥満の外科治療の減量・代謝改善手術では保険適用の内容などが改訂された。薬物治療についてはGLP-1受容体作動薬の治験に関して言及され、セマグルチドの68週後の体重変化率についてプラセボ－2.1％に対し、セマグルチド－13.2％と有意な体重減少があったこと、また、本試験が学会の定める肥満症の診断基準に基づいて作成されたプロトコ－ルで実施された試験であることなどが記載されている2）。　「高齢者の肥満」では、日本老年医学会のガイドラインの内容　と統一性を考慮して改訂され、 高齢者肥満症の減量目標をフレイル予防と健康障害発症予防の両者も考慮し「BMI22～25」の範囲とすることが記載され、過剰な減量には留意が必要とされている。　「小児の肥満」では、将来の成長を考慮しBMIではなく、肥満度で判定し、身体面だけでなく、肥満に伴う「いじめ」など生活面への配慮も記載されている。　「肥満症の治療薬」では、「肥満の治療」ではなく、「肥満症の治療」という基本概念のもと、記載の整備と概念を明確化したほか、改訂では製薬企業の開発担当者とも意見交換を行い、評価基準と適応基準は必ず同一ではないことが記載されている。　その他、今回の改訂では「肥満へのスティグマ」についても触れられ、肥満の原因が個人への帰責事由という偏見からくる社会的スティグマと肥満を自分自身の責任とする個人的スティグマへの配慮が述べられている。　最後に小川氏は「肥満症の課題は、認知度がまだ低く、社会的な浸透もメタボリックシンドローム（72.5％）や肥満（81.8％）と比較しても、肥満症（58.3％）は低い。このガイドラインが、診療に役立つだけでなく社会の啓発に寄与することを期待する」と抱負を述べ、レクチャーを終えた。

　低血糖予防教育に間歇スキャン式持続血糖測定器（intermittently scanned continuous glucose monitoring：isCGM）を用いることで低血糖時間や重症低血糖リスクが低減されることが、村田 敬氏（京都医療センター臨床栄養科）、坂根 直樹氏（同センター臨床研究センター 予防医学研究室長）らの19施設の糖尿病専門医と臨床研究専門家の共同研究により明らかとなった。詳細はDiabetes Research and Clinical Practice誌に11月13日掲載された。isCGMは低血糖予防に役立つツールか　低血糖は、1型糖尿病を持つ人の生活の質を悪化させ、労働生産性を損なうだけでなく、最悪の場合、重大な事故や突然死の原因となることはよく知られていた。しかし、血糖自己測定（SMBG）だけでは、低血糖を予防するには十分ではなかった。村田氏は「isCGMではグルコース値を表示するだけでなく、画面で表すトレンド矢印により血糖変動速度を表示することができる。このトレンド矢印をみて早めに対処することで低血糖時間や重症低血糖リスクが低減したのではないか」と示唆している。　村田氏らのISCHIA研究はインスリンの頻回注射を行っている成人1型糖尿病患者104例を対象に、従来の指先で測る血糖測定器で血糖マネジメントする期間（84日間）とisCGMで血糖マネジメントする期間（84日間）にランダムに割り付けるクロスオーバー試験で行われた。isCGMを使用する患者は、1日10回以上、センサーの表示を確認し、下向きの矢印が出ていて急速に血糖値が低下している状況では、実際に低血糖の症状が出現する前に補食するなどの予防対処をするよう、教育された。isCGMは低血糖リスクを有意に減少　試験を終了した93例のデータが解析され、主要評価項目である低血糖時間（70mg/dL未満）が従来の指先で測る血糖測定器と比べて1日あたり3.1時間（12.9％）から2.4時間（10.1％）に有意に減少することが立証された。また、低血糖指数（LBGI）が5以上の重症低血糖リスクの割合が23.7％から8.6％に減少することがわかった。　本研究について、坂根氏は「isCGMをどの程度活用できたかには個人差があり、センサーのスキャン回数に及ぼす要因やisCGMの費用対効果について検討する必要がある」と述べている。

今回のキーワード神経性やせ症の制限型「細胞の記憶」（エピジェネティックな変化）代謝メモリー適応的生殖抑制愛着メモリー雌豚やせ症社会性メモリー「やせアイデンティティ」前編では、映画「心のカルテ」を通して、摂食障害のそれぞれの特徴と原因をまとめました。それにしても、主人公のエレンのように単純にあまり食べないことでやせ過ぎる神経性やせ症の制限型は、唯一謎めいています。やせ過ぎていてもそう思わず（ボディイメージの障害）、太ることを怖がります（肥満恐怖）。このようにやせていることに病識がほとんどないのは、なぜなんでしょうか？　また、このタイプは男女比が1：9であり、ここまで男女差がある精神障害はほかにないです。なぜ女性が圧倒的に多いのでしょうか？　好発期が思春期であり、自意識の高まりからのダイエットがきっかけになっているのはわかるのですが、なぜ児童期以前でもなく、成人期以降でもないのでしょうか？　そして、無月経が慢性化して子どもをつくりにくい（やせの遺伝子を残しにくい）のに、なぜ遺伝率が高い（やせの遺伝子が残っている）のでしょうか？今回、引き続きこのドラマを通して、これらのやせの謎をエピジェネティックスの視点から迫ります。そして、その正体を踏まえたうえでの真の治療を捉え直してみましょう。エピジェネティックスとは？エピジェネティックスとは、ジェネティックス（遺伝学）からさらに発展した学問です。「エピ」とは「～上の」「表面の」という接頭語ですが、そのままカタカナで表記され、日本語に訳されていません。ちなみに、中国語では「表現遺伝学」と訳されているようです。エピジェネティックスのポイントは、遺伝子自体は変わらなくても、遺伝子が実際に発現する度合い（表現度）、つまり遺伝子のスイッチが押されるかどうかは、より初期の発達時期（胎児期から小児期）の環境の影響を受けているということです。まさに、行動遺伝学における「家庭環境の影響」と「家庭外環境の影響」を合わせたものに当たります。だからこそ、どんな行動も遺伝率は決して100%にはならないのです。原理として簡単に言うと、環境からのある刺激によって、細胞内の遺伝子の表面に「付箋」（DNAメチル化やヒストンアセチル化など）が付けられ、「細胞の記憶」（エピジェネティックな変化）となります。その刺激を受け続けるとそんな細胞がどんどん増え、さらにそんな細胞が分裂してどんどん増えていくと、その後に同じ刺激を受けた時、より反応しやすくなります。つまり、この「付箋」による「細胞の記憶」がどれだけあるかによって後々の遺伝子の表現型が変わってくるというわけです。そして、それは、行動だけでなく健康状態にも関わってくることがわかっています（DOHaD学説）。さらには、食べ吐きを含む依存形成（嗜癖）にも関わっていることが考えられます。次のページへ　>>

やせになる3つの「細胞の記憶」とは？ここから、やせになる代表的な3つの「細胞の記憶」（エピジェネティックな変化）を挙げて、やせの正体を突き止めてみましょう。（1）代謝メモリーグループホームのメンバーのメーガン（神経性やせ症の排出型）は、妊娠しましたが、食べ吐きを止められずにやせ過ぎて、結局流産してしまいました。ここで、もしも彼女が何とか無事に出産したらどうなるでしょうか？　生まれた子どもは、胎児期に栄養不足であったために、低出生体重児として生まれ、その後に小柄（低身長）になることが考えられます4）。それでは、この子の食行動や代謝はどうなるでしょうか？1つ目は、代謝メモリーです。これは、とくに胎児期の栄養状態（栄養環境）が「細胞の記憶」として刻まれ、成人期の代謝能力に影響を与えることです。つまり、胎児期に栄養不足だと、その後に代謝が節約されるような体質になることです。よって、ダイエットをすれば（栄養不足になれば）、それに順応しやすいので、やせになります。その一方で、裏を返せば太りやすい体質であることから、ダイエットをしていなければ、つい食べてしまい肥満にもなります。つまり、この代謝メモリーによって、少食（やせ）か過食（肥満）かの両極端になりやすくなることがわかります。実際の疫学調査によると、第二次世界大戦でのオランダの飢饉があった時期に生まれた人たちは、成人してから肥満が著しく高かったことがわかっています。なお、生まれてすぐではなく、成人してから肥満になるというタイムラグがあるのは、子どもの時期は食行動（食習慣）が親によってある程度コントロールされていたことも考えられます。ただし、胎児期に栄養不足だったために実際に生まれた子どもが摂食障害や肥満になるという状況は、実際には少ないようです。その理由は、行動遺伝学において、神経性やせ症、神経性過食症、そして肥満における胎児環境（家庭環境）の違いの影響が0%であるからです。この解釈として、そもそも胎児期に栄養不足になるくらいなら始めから無月経となり妊娠できないからです。妊娠前に栄養が保たれていて妊娠後に栄養不足になるのは、ある時を境に起こる飢饉や食べ吐きをしたりしなかったりするメーガンのような極めて特殊な状況であると考えることができます。ちなみに、マウスの実験では、胎児期に栄養過多（妊娠糖尿病など）であった場合でも、逆の太りにくい体質になるわけではなく、栄養不足である場合と同じように太りやすいことがわかっています5）。必ずしも代謝が「浪費」されるような真逆の体質にならないのは、私たちの体が、常に飢餓との隣り合わせの原始の時代に適応するように進化しており、常に飽食で溢れる現代の社会に完全に適応するまで進化していないからであることが考えることができます。代謝メモリーによるやせと肥満の両方へのなりやすさは、食料確保が安定している現代では、結果的に肥満のリスクを高めるだけで、もちろん適応的ではありません。しかし、食料確保が不安定な原始の時代においては、不足している時期はやせてしのいで、過剰な時期は肥満になってため込むことできるため、むしろ適応的であったと言えるでしょうなお、やせ（栄養不足）で無月経になる、つまり一定レベル以上の栄養状態（栄養環境）でなければ、生殖活動は抑制される現象は、実際に多くの哺乳類で見られます。これは、適応的生殖抑制と呼ばれています6）。そのわけは、オスと違ってメスは妊娠から授乳までの一連のプロセスが一大ライフイベントであり、膨大なコストがかかる点で、栄養の確保が不可欠であるためです。だからこそ、メーガンは流産したのだと捉えることもできます。そもそも初潮をはじめとする二次性徴は、栄養不足だと現れません。まさにエレンのように小柄で子どものような体型のままになります。従来から精神医学で指摘されてきた神経性やせ症の独特の成熟拒否という心理状態は、この成熟拒否があるからやせようとすると考えられてきました。しかし、生物学的に考えれば、逆です。やせ過ぎた結果、生殖抑制が働いてしまい、無意識に成熟拒否をするという心理状態になってしまったと捉え直すことができます。（2）愛着メモリーエレンは、義母をはじめ多くの人に暴言を吐き、あまり心を許していません。お互いに好意を寄せる相手であるルークからキスをされても素直に受け止められません。そんな状況の中、エレンの実母から、エレンを生んでから「産後うつ」になり、ちゃんと面倒を見てあげられなかったと打ち明けられます。2つ目は、愛着メモリーです。これは、乳幼児期の愛着関係（保護環境）が「細胞の記憶」として刻まれ、成人期のストレス耐性に影響を与えることです。つまり、乳幼児期の抱っこやスキンシップが十分にされていないと、その後にストレスに過敏になることです。これは、親から守られていない（ストレスに曝されやすい）ため、早くから危険（ストレス）を察知して自分で逃げたり攻撃して、危険な生活環境を生き残る能力でもあります。さらに、この愛着メモリーによって、ダイエットによる減量の刺激（栄養不足のストレス）にも過敏になり、先ほどご説明した適応的生殖抑制が働きやすく（よりやせやすく）なります。実際に、古くからあるラットの実験（アクティビティモデル）でも確かめることができます7,8）。これは、ラットに決まった時間だけ少しエサを与え、それ以外の時間は回し車（活動を促す装置）に乗せることです。すると、ラットは、エサを食べる量が減ってしまう一方で運動量が増えてしまい、最終的に消費カロリーが摂取カロリーを上回って餓死します。これは、神経性やせ症の動物モデルです。そして、この傾向は、早期に母子分離したメスのラットほど早くて顕著であることがわかっています。畜産学では、もともと低脂肪種になるように交配したメスの子豚は、早く母子分離をさせられ新しい集団生活に入れられると、低カロリーのわらだけ食べて動き回ることが広く知られています。この状態は「雌豚やせ症」と呼ばれています3,8）。これも、神経性やせ症の動物モデルと言えるでしょう。ただし、乳幼児期の愛着形成がうまく行っていなかったためにその後にその子が摂食障害になるという状況は、実際には少ないようです。その理由は、行動遺伝学において、神経性やせ症、神経性過食症、さらには肥満における家庭環境の違いの影響が0%であるからです。この解釈として、やはり摂食障害の原因は複合的であり、愛着の問題はほかの原因よりも相対的に小さいと考えることができます。愛着メモリーによるストレスへの過敏さ（ストレス耐性の弱さ）は、平和な現代社会においては、人間関係をこじらせたり、心や体の病気のリスクを高めて寿命を縮めるため、もちろん適応的ではありません。しかし、常に危険な原始の時代においては、人間関係や長生きが現代ほど当てにならないため、生まれた時に守られていないならストレスを敏感に感じるという反応があるほうがその瞬間を生き抜くためにむしろ適応的であったと言えるでしょう。（3）社会性メモリーエレンは、唯一仲良くやってきた妹（異母妹）から「食べない理由を聞いてもまともに答えてくれない」と詰め寄られます。しかし、それでも平然と「コントロールできる」「悪いことは起こらない」としか答えません。エレン自身、なぜ食べられないのか自分でもよくわかっていないようです。もはや理屈ではない何かに突き動かされているように見えます。それは何でしょうか？3つ目は、社会性メモリーです。これは、思春期までの生活スタイルが「細胞の記憶」として刻まれ、成人期のアイデンティティ（社会適応能力）に影響を与えることです。つまり、人間関係のあり方をはじめ、思春期までにどう生きてきたかが、その後の自分らしさとして固まってしまうことです。たとえば、それは、外向的か内向的か、協調的か反抗的か、親分肌か子分肌かなどのさまざまな性格の違いでもあります。現代にしても原始の時代にしても、成人後に社会でどんな生き方をする（役割を果たす）かは、思春期までの生き方（人間関係）で形作られています。だからこそ、行動遺伝学でのどの性格（ビッグファイブを含む）の遺伝率も50%程度なのです。残りの50%である環境の影響が、社会性メモリーによるものであり、エピジェネティックな変化であると言えます。なお、このような社会適応能力としての性格の詳細については、関連記事2をご覧ください。さらに、この社会性メモリーによって、栄養不足（やせ）になるという生活スタイルを「やせアイデンティティ」として固定化させてしまう可能性が考えられます。たとえば、エレンは、やせたまま社会復帰しつつ、味方になってくれている妹が将来的に子どもを産んだら、その子育てを助けることです。つまり、この社会性メモリーによって、やせ（適応的生殖抑制）は維持されつつ、社会の一員として生きて、血縁者のサポート役（血縁ヘルパー）になることができます。これは、血縁者を助けることによって、間接的に子孫を残すことであり、結果的に生殖の適応度をある程度保つ生殖戦略です9）。この生殖戦略は、社会性昆虫であるミツバチでも確認できます。ミツバチが働きバチではなく女王バチになるのは、遺伝子が違うからではなく、幼虫の時にローヤルゼリーを与えられ続けてエピジェネティックな変化が起きたからであることが指摘されています。この変化によって、女王バチはどんどん卵を産んでいく一方、働きバチは卵巣が縮小してしまい生殖能力を失います。しかし、働きバチ（娘）は、女王バチ（母親）をサポートして、自分の妹（※ミツバチのオスが生まれるのはもともとごくわずか）が生まれることで、自分の遺伝子を部分的に残しています（包括適応度を高めています）。つまり、働きバチも、神経性やせ症の動物モデルと言えそうです。もちろん、 人間の社会は、ミツバチの社会より遥かに複雑である分、そのエピジェネティックな変化（性格形成）も多様であると言えるでしょう。社会性メモリーによる「やせアイデンティティ」は、飽食の現代社会においては、早死にするリスク、子どもをつくれないこと、そして見た目が目立つため、決して適応的ではありません。しかし、常に食料不足の原始の時代においては、そもそも長生きできず、やせているのが当たり前です。そんな中、運悪く飢餓状態が長く続いた女性が、適応的生殖抑制を慢性化させ（神経性やせ症になって）、食事量を少なくして、その食事の分を妊娠可能な（適応的生殖抑制が働いていない）血縁者に回すことは、部族（血縁集団）の存続としてはむしろ適応的だったと言えるでしょう。なお、エレンは、長らく生理がないくらい栄養不足なのに、逆に取り憑かれたように腹筋運動をしてカロリー消費をしようとしていました。この過活動の原因については、単純にやせていたいと本人が意識的にやっているというよりも、無意識にやっていることが考えられます。その根拠として、過活動を抑える抗肥満ホルモン（レプチン）を分泌する脂肪細胞が減ることで、結果的に過活動が促されることがわかっているからです7）。さらに進化の視点で見れば、これは過活動によって食料を探し回ろうとする体（脳）の反応と捉えることができます。それでも、見つけた食料を自分が食べるわけではないので、まさに「働きバチ」と言えるでしょう。<<　前のページへ　｜　次のページへ　>>

　阿南 剛氏（東北医科薬科大学医学部泌尿器科学/現：四谷メディカルキューブ 泌尿器科科長）と廣瀬 卓男氏（東北大学医学部内分泌応用医科学/東北医科薬科大学医学部）、菊池 大輔氏（東北医科薬科大学病院薬剤部）らの研究グループは、疫学研究よりナトリウムグルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬は日本の男性糖尿病患者での尿路結石の罹患割合の減少と関連していたことを確認し、動物実験などからSGLT2阻害が腎結石の形成抑制につながることを明らかにした。このことから、SGLT2阻害薬が腎結石に対する有望な治療アプローチになる可能性を示した。本研究はPharmacological Research誌オンライン版10月28日号に掲載された。　糖尿病治療薬として上市されたSGLT2阻害薬には利尿作用と抗炎症作用があり、腎結石を予防する可能性も有している。そこで、研究者らは「大規模な疫学的データ」「動物モデル」「細胞培養実験」の3つを使用して、SGLT2阻害の腎結石に対する可能性を調査した。　研究に用いられた疫学データはメディカル・データ・ビジョン株式会社の保有する医療ビックデータが活用され、2020年1月1日～12月31日までの期間に収集された糖尿病患者データ（約153万例）をSGLT2阻害薬の処方状況などで区分した。また、動物実験ではSDラットの腎臓にシュウ酸カルシウム結石をエチレングリコールで誘発させ、in vitroの細胞培養ではヒト近位尿細管上皮細胞のHK-2（CRL-2190）を用い、腎結石形成に対するSGLT2阻害効果を評価した。　主な結果は以下のとおり。・153万8,198例のうち、男性は90万9,628例、女性は62万8,570例だった。そのうちSGLT2阻害薬を服用していたのは、男性が10万5,433例、女性が5万2,637例だった。・糖尿病患者のうち、男性の尿路結石の有病率はSGLT2阻害薬処方群のほうがSGLT2阻害薬非処方群よりも有意に低く、オッズ比（OR）は0.89（95％信頼区間[CI]：0.86～0.94、p

　新型コロナウイルスへの複数回の感染により、死亡と後遺症リスクは2倍超、入院リスクは3倍超になることが、米国・VAセントルイス・ヘルスケアシステムのBenjamin Bowe氏らによるコホート研究で明らかになった。新型コロナウイルスの感染による死亡や後遺症のリスクは知られているが、1回感染後の再感染によってそれらのリスクが高くなるかどうかは不明であった。Nature Medicine誌2022年11月10日掲載の報告。コロナ2回目以上の複数回感染群では後遺症発現のHRが2.10　調査は、2020年3月1日～2022年4月6日の米国退役軍人省の医療データベースを利用し、コロナ1回目感染者44万3,588例、コロナ2回目以上の複数回感染者4万947例（コロナ2回目感染者3万7,997例［92.8％］、コロナ3回目感染者2,572例［6.3％］、コロナ4回以上感染者378例［0.9％］）、対照群として1回も感染していない未感染者533万4,729例を抽出し、死亡率、入院率、後遺症発現率を解析した。　コロナ複数回感染による死亡や後遺症のリスクを解析した主な結果は以下のとおり。・コロナ1回目感染群と比較して、コロナ2回目以上の複数回感染群では、全死因死亡のハザード比（HR）は2.17（95％信頼区間[CI]：1.93～2.45）、入院のHRは3.32（95％CI：3.13～3.51）であった。・同じく1つ以上の後遺症発現のHRは2.10（95％CI：2.04～2.16）で、腎障害（HR：3.55、95％CI：3.18～3.97）、肺障害（3.54、3.29～3.82）、血液凝固異常（3.10、2.77～3.47）、心血管障害（3.02、2.80～3.26）、消化器障害（2.48、2.35～2.62）、倦怠感（2.33、2.14～2.53）、精神的な不調（2.14、2.04～2.24）糖尿病（1.70、1.41～2.05）、筋骨格系障害（1.64、1.49～1.80）、神経学的障害（1.60、1.51～1.69）であった。これらは主に急性期に認められたが、コロナ再感染から6ヵ月後でも認められた。・これらのリスクは、新型コロナウイルスワクチンの接種状況に関係なく認められた。・コロナ感染回数が増えるほど後遺症リスクは上昇した。未感染群と比較して、コロナ1回目感染群のHRは1.37（95％CI：1.36～1.38）、コロナ2回目感染群のHRは2.07（95％CI：2.03～2.11）、コロナ3回目以上感染群のHRは2.35（95％CI：2.12～2.62）であった。　これらの結果より、同氏らは「新型コロナウイルスへの複数回感染は、初回の感染よりも死亡、入院、後遺症リスクが高まることが明らかになった。すでに1回感染した人は、コロナ2回目の感染を予防することでさらなる健康問題を防ぐことができる」とまとめた。

　軽度～中等度の高トリグリセライド血症を伴い、HDLコレステロールとLDLコレステロールの値が低い2型糖尿病患者において、ペマフィブラート（選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αモジュレーター）はプラセボと比較して、トリグリセライド、VLDLコレステロール、レムナントコレステロール、アポリポ蛋白C-IIIの値を低下させたが、心血管イベントの発生は抑制しなかったことが、米国ブリガム＆ウィメンズ病院のAruna Das Pradhan氏らが実施した「PROMINENT試験」で示された。研究の詳細は、NEJM誌2022年11月24日号に掲載された。24ヵ国のイベント主導型試験　PROMINENT試験は、日本を含む24ヵ国876施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照イベント主導型試験であり、2017年3月～2020年9月の期間に患者の登録が行われた（Kowa Research Instituteの助成を受けた）。　対象は、2型糖尿病と診断され、軽度～中等度の高トリグリセライド血症（空腹時トリグリセライド値200～499mg/dL）を伴い、HDLコレステロール値が40mg/dL以下の患者であった。また、患者は、ガイドラインに基づく脂質低下療法を受けているか、有害事象なしでスタチン療法を受けることができず、LDLコレステロール値が100mg/dL以下の場合に適格とされた。　被験者は、ペマフィブラート（0.2mg錠、1日2回）またはプラセボを経口投与する群に無作為に割り付けられた。　有効性の主要エンドポイントは、非致死的心筋梗塞、虚血性脳卒中、冠動脈血行再建術、心血管死の複合とされた。非アルコール性脂肪性肝疾患の頻度は低い　1万497例（年齢中央値64歳、女性27.5％）が登録され、ペマフィブラート群に5,240例、プラセボ群に5,257例が割り付けられた。1次予防の集団（年齢が男性50歳以上、女性55歳以上でアテローム動脈硬化性心血管疾患がない）が33.1％、2次予防の集団（年齢18歳以上で、アテローム動脈硬化性心血管疾患が確立されている）は66.9％であった。　ベースラインで95.7％がスタチンの投与を、80.1％がACE阻害薬またはARBの投与を、9.3％がGLP-1受容体作動薬を、16.8％がSGLT2阻害薬の投与を受けていた。空腹時トリグリセライド中央値は271mg/dL、HDLコレステロール中央値は33mg/dL、LDLコレステロール中央値は78mg/dLだった。追跡期間中央値は3.4年。　4ヵ月の時点におけるプラセボ群と比較した脂質値のベースラインからの変化率の差は、トリグリセライドが－26.2％（95％信頼区間[CI]：－28.4～－24.10）、VLDLコレステロールが－25.8％（－27.8～－23.9）、レムナントコレステロールが－25.6％（－27.3～－24.0）、アポリポ蛋白C-IIIが－27.6％（－29.1～－26.1）と、いずれもペマフィブラート群で低かった。一方、HDLコレステロールは5.1％（4.2～6.1）、LDLコレステロールは12.3％（10.7～14.0）、アポリポ蛋白Bは4.8％（3.8～5.8）であり、ペマフィブラート群で高かった。　有効性の主要エンドポイントは、ペマフィブラート群が572例（3.60/100人年）、プラセボ群は560例（3.51/100人年）で発生し（ハザード比[HR]：1.03、95％CI：0.91～1.15、p＝0.67）、両群間に差はなく、事前に規定されたすべてのサブグループで明確な効果修飾（effect modification）は認められなかった。　重篤な有害事象の発生には両群間に有意な差はみられなかった（ペマフィブラート群 14.74/100人年vs.プラセボ群14.18/100人年、HR：1.04、95％CI：0.98～1.11、p＝0.23）。一方、ペマフィブラート群では、腎臓の有害事象（10.67/100人年vs.9.55/100人年、HR：1.12、95％CI：1.04～1.20、p＝0.004）、静脈血栓塞栓症（0.43/100人年vs.0.21/100人年、HR：2.05、95％CI：1.35～3.17、p＜0.001）の発生率が高く、非アルコール性脂肪性肝疾患（0.95/100人年vs.1.22/100人年、HR：0.78、95％CI：0.63～0.96、p＝0.02）の発生率が低かった。　著者は、「ペマフィブラート群で観察されたアポリポ蛋白BとLDLコレステロール値の上昇が、トリグリセライド値やレムナントコレステロール値の低下による有益性を打ち消した可能性は否定できない」としている。

脂質検査の留意事項Q43「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版」では、検査の際の注意点についても明記されるようになった。ガイドラインに記載のある、脂質検査の採血での値に影響を及ぼすものは？

　SGLT2阻害薬は、心血管リスクの高い2型糖尿病患者のみならず慢性腎臓病または心不全を有する患者においても、糖尿病の状態、原発性腎疾患または腎機能にかかわらず、腎臓病進行および急性腎障害のリスクを低下させることが、英国・オックスフォード大学のNatalie Staplin氏らSGLT2 inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists' Consortium（SMART-C）による解析の結果、報告された。Lancet誌2022年11月19日号掲載の報告。大規模二重盲検プラセボ対照試験15試験の約9万例についてメタ解析　研究グループは、MEDLINEおよびEmbaseを用い、2022年9月5日までに発表されたSGLT2阻害薬の臨床試験（SGLT1/2阻害薬の併用を含む、年齢18歳以上の成人を対象とした二重盲検プラセボ対照試験［クロスオーバー試験は除く］、各群500例以上、試験期間6ヵ月以上）を検索し、システマティックレビューおよびメタ解析を行った。　2人の研究者が独立して、各試験の要約データを査読付き論文から抽出するか、または結果が公表されていない試験については治験責任医師よりデータの提供を受け、コクランバイアスリスクツール（バージョン2）を用いてバイアスリスクを評価した。また、逆分散重み付けによるメタ解析を行い、治療効果を推定した。　主な有効性の評価項目は、腎臓病進行（無作為化時からの推定糸球体濾過量［eGFR］50％以上の持続的低下、持続的なeGFR低値、末期腎不全、または腎不全による死亡）、急性腎障害、ならびに心血管死または心不全による入院の複合であった。その他の評価項目は、心血管死および非心血管死、主な安全性評価項目はケトアシドーシスおよび下肢切断とした。　文献検索の結果、15試験が特定され、このうち追跡期間が6ヵ月未満の2試験（inTandem3、DARE-19）を除外した13試験（DECLARE-TIMI 58、CANVAS Program、VERTIS CV、EMPA-REG OUTCOME、DAPA-HF、EMPEROR- REDUCED、EMPEROR- PRESERVED、DELIVER、SOLOIST-WHF、CREDENCE、SCORED、DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY）が解析対象となった。無作為化を受けた患者は計9万413例で、このうち糖尿病の状態が不明であった4例を除く9万409例（糖尿病患者7万4,804例［82.7％］、非糖尿病患者1万5,605例［17.3％］、各試験のベースラインの平均eGFRの範囲37～85mL/min/1.73m2）が解析に組み込まれた。対プラセボで腎臓病進行リスクを37％低下、心血管死リスクを14％低下　SGLT2阻害薬はプラセボと比較して、腎臓病進行リスクを37％低下させた（相対リスク[RR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.58～0.69）。その低下の程度は、糖尿病患者（RR：0.62）と非糖尿病患者（0.69）でほぼ同じであった。慢性腎臓病を有する患者を対象とした4件の試験（CREDENCE、SCORED、DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY）では、原発性腎疾患の診断にかかわらず腎臓病進行リスクのRRは類似していた。　また、SGLT2阻害薬はプラセボと比較して、急性腎障害のリスクを23％（RR：0.77、95％CI：0.70～0.84）、心血管死または心不全による入院のリスクを23％（0.77、0.74～0.81）低下させ、いずれも糖尿病の有無にかかわらず同様の効果がみられた。　SGLT2阻害薬は、心血管死リスクも低下させたが（RR：0.86、95％CI：0.81～0.92）、非心血管死リスクの有意な低下は認められなかった（0.94、0.88～1.02）。これら死亡の評価項目に関するRRは、糖尿病患者と非糖尿病患者で類似していた。　すべての評価項目において、各試験のベースラインの平均eGFRに関係なく、結果はほぼ同様であった。絶対効果の推定に基づくと、SGLT2阻害薬の絶対利益は、ケトアシドーシスや切断の重篤な危険性を上回った。

　筆者は本論文で初めてpharmacoequityという用語を知った。「処方の公正性」とでも訳せばよいのだろうか。平等equalityと公正equityとの違いもなかなか難しいが、この用語の生みの親であるDr. Utibe R. Essienは、Ensuring that all individuals, regardless of race, ethnicity, socioeconomic status, or availability of resources, have access to the highest quality medications required to manage their health is “pharmacoequity”. と述べている1）。その意味するところを簡単に言えば、エビデンスに基づいた治療薬を必要とするすべての患者に公正に処方することを担保するのがpharmacoequityである、となる。　Essienが最初に報告したのは、心房細動患者に対するDOACをはじめとする抗凝固薬の処方率が人種race/民族ethnicityで異なり、白人に比較してアジア人と黒人で有意に低かった、とするものである2）。この研究も本論文と同じく対象患者は退役軍人保健局（Veterans Health Administration）の加入者であり、これが両論文のポイントであるが、すべての加入者に薬剤が無料または低価格で提供されるため、薬価によるバイアスがほとんどない。本論文は同様のアプローチで、心房細動患者に対する抗凝固薬の代わりに、2型糖尿病患者に対するSGLT2阻害薬/GLP-1受容体作動薬の処方率を検討した研究である。その結果は、抗凝固薬の場合と同様に、SGLT2阻害薬/GLP-1受容体作動薬の処方率は白人に比較して黒人で有意に低率であった。　人種/民族が、なぜ抗凝固薬またはSGLT2阻害薬/GLP-1受容体作動薬の処方率と関連していたのかは、両研究では明らかになっていない。しかし心房細動患者に対する抗凝固薬の処方だけではなく、本論文によって2型糖尿病患者に対するSGLT2阻害薬/GLP-1受容体作動薬の処方にも人種/民族が影響していることが明らかとなった。したがって、他のエビデンスに基づいた治療薬の処方においても同様の状況にある可能性は十分にある。EBMの実践が人種/民族によって影響される状況は公正とは言えないだろう。多民族国家ではないわが国ではこのあたりの状況に敏感ではないが、医療における公正性equity in medicine をいま一度よく考える契機となる報告である。

　日本のコホート研究において、野菜、果物、フラボノイドの豊富な果物（リンゴ、梨、柑橘類、ブドウ、イチゴなど）の摂取が、うつ病のリスク低下と関連するかどうかを調べた結果、果物およびフラボノイドの豊富な果物の摂取量が多いほど、うつ病の発症率が低かったことを、国立精神・神経医療研究センターの成田 瑞氏らの共同研究グループが発表した。Translational Psychiatry誌2022年9月26日掲載の報告。果物全体とフラボノイドが豊富な果物の両方でうつ病のオッズ比が低かった　先行研究では、野菜や果物の摂取がうつ病の予防に有意である可能性が示されており、とくにフラボノイドは脳由来神経栄養因子や酸化ストレス、神経炎症の抑制作用により抗うつ効果を持つことが示唆されていた。そこで本研究では、野菜、果物、フラボノイドの豊富な果物の摂取がうつ病のリスク低下と関連するかどうかを調べた。　調査は、1990年時点で長野県南佐久郡8町村に在住の40～59歳の1万2,219人のうち、1995年と2000年に行った2回の食事調査アンケートに回答があり、かつ2014～15年にかけて実施した「こころの検診」に参加した1,204例（男性500例、女性704例）を対象とした。野菜、果物、フラボノイドの豊富な果物の摂取量によって5グループに分け、摂取量が最も少ないグループを基準とした場合の、他のグループのうつ病の発症リスクとの関連を調べた。また、野菜や果物に関連する栄養素として、α-カロテン、β-カロテン、ビタミンC、ビタミンE、葉酸の平均摂取量とうつ病との関連も検討した。解析では、年齢、性別、雇用状況、飲酒量、現在の喫煙、運動習慣の影響は調整された。　野菜、果物、フラボノイドの豊富な果物の摂取がうつ病のリスク低下と関連するかどうかを調べた主な結果は以下のとおり。・野菜、果物、フラボノイドの豊富な果物の摂取量が最も多いグループでは、摂取量が最も少ないグループと比較して、高齢者、女性、未就労者、非飲酒者、非喫煙者が多かった。運動習慣に差はみられなかった。・1,204例中93例が精神科医によってうつ病と診断された。・果物全体の摂取量が最も少ないグループと比較して、摂取量が最も多いグループにおけるうつ病のオッズ比は0.34（95％信頼区間[CI]：0.15～0.77、p＝0.04）であった。・フラボノイドの豊富な果物の摂取量が最も少ないグループと比較して、摂取量が最も多いグループのうつ病のオッズ比は0.44（95%CI：0.20～0.97、p＝0.05）であった。・フラボノイドの豊富な果物の摂取量が最も多いグループの中で、とくにイチゴの摂取によるうつ病のオッズ比は0.37（95%CI：0.18～0.79）と顕著であった。・野菜や関連栄養素の摂取量とうつ病との間には関連はみられなかった。　これらの結果より、同氏らは「果物全体とフラボノイドが豊富な果物の両方について、最も多く摂取したグループでうつ病のオッズ比が低かったことから、フラボノイド固有のメカニズムというよりも、果物が持つ抗酸化作用などの生物学的作用がうつ病の発症に対して予防的に働いた可能性が考えられる」と述べるとともに、「今後の研究では、より大きなサンプルを採用し、他の潜在的な交絡因子を調整する必要がある」とまとめた。

　疾患リスクが進行した幅広い慢性腎臓病の患者において、エンパグリフロジンはプラセボと比較し、リスクの進行や心血管系による死亡の低減に結び付くことが示された。英国・オックスフォード大学のWilliam G. Herrington氏らが、広範囲の疾患進行リスクを有する慢性腎臓病患者を対象に行ったプラセボ対照無作為化比較試験「EMPA-KIDNEY試験」の結果を報告した。NEJM誌オンライン版2022年11月4日号掲載の報告。対プラセボで、腎臓病進行と心血管死の複合アウトカムを評価　EMPA-KIDNEY試験では、推算糸球体濾過量（eGFR）が20mL/分/1.73m2～45mL/分/1.73m2未満、またはeGFR 45mL/分/1.73m2～90mL/分/1.73m2未満で尿中アルブミン/クレアチニン比（ACR）が200（mg/g・CRE）以上の慢性腎臓病患者を対象とした。　研究グループは被験者を無作為に2群に分け、一方にはエンパグリフロジン（10mg 1日1回）を、もう一方にはプラセボを投与した。　主要アウトカムは、腎臓病の進行（末期腎不全、eGFRが持続的に10mL/分/1.73m2未満、eGFRがベースラインから40％以上持続的に低下、腎臓病による死亡）または心血管系による死亡の複合アウトカムだった。入院リスクもエンパグリフロジン群が有意に低率　合計6,609例が無作為化を受けた。追跡期間中央値2.0年の間に、主要アウトカムの発生は、エンパグリフロジン群3,304例中432例（13.1％）、プラセボ群3,305例中558例（16.9％）だった（ハザード比[HR]：0.72、95％信頼区間[CI]：0.64～0.82、p＜0.001）。　この結果は、糖尿病の有無にかかわらず、またeGFR値によるサブグループ別でも一貫していた。　原因を問わない入院の発生率も、エンパグリフロジン群がプラセボ群より低率だった（HR：0.86、95％CI：0.78～0.95、p＝0.003）。一方で、心不全による入院または心血管系による死亡の複合アウトカム発生率（エンパグリフロジン群4.0％、プラセボ群4.6％）、および全死因死亡の発生率（4.5％、5.1％）は両群間で有意差はみられなかった。　重篤な有害イベントの発現頻度は、両群で同程度だった。

＜先週の動き＞1.マイナカード、救急医療や生活保護受給者でも活用へ／政府2.社会保障、高齢者も経済力に見合った負担を／厚労省3.糖尿病の病名の変更を要望／日本糖尿病協会4.社会保障に対する意識調査、「高齢者の負担増はやむをない」4割強／健保連5.財務省提案の「要介護1と2の保険外し」案に反論も／財務省6.マイナカードによるオンライン資格確認システム義務化に反対／保団連1.マイナカード、救急医療や生活保護受給者でも活用へ／政府総務省消防庁は第二次補正予算の概要を公表した。マイナンバーカードを用いた「オンライン資格確認等システム」を活用することで、傷病者の医療情報などを閲覧できるようにして、救急業務の迅速化・円滑化に向けたシステム構築の検討のため、1億円の予算を要求した。また、厚生労働省は社会保障審議会の生活困窮者自立支援および生活保護部会を11月14日に開催し、生活保護受給者の医療機関の受診時に、これまで用いてきた医療券の代わりにマイナンバーカードを原則とすることとし、医療扶助の適正化のため、福祉事務所による早期の把握や改善を助言する案を提案しており、同省では来年の通常国会以降に関連法案を提出する見通し。なお、生活保護費は令和2年度実績で3.5兆円（国費2.6兆円）であり、その約半分を医療扶助、約3割を生活扶助が占めている。（参考）令和4年度総務省消防庁　第2次補正予算（案）について（消防庁）生活困窮者自立支援制度及び生活保護制度の見直しに関するこれまでの議論の整理（中間まとめ）案（厚労省）マイナンバーカード活用の救急システム構築検討へ　総務省消防庁が第2次補正予算案概要を公表（CB news）マイナカードで生活保護受給者の受診状況を早期に把握　厚労省（毎日新聞）2.社会保障、高齢者も経済力に見合った負担を／厚労省内閣府は11月11日に全世代型社会保障構築会議を開き、子育て世代への支援拡充や持続的な社会保障制度を実現するため、高齢者にも経済力に見合った負担を求めていく方針を固めた。これを受け、厚生労働省は11月17日に社会保障審議会を開催し、現在は年66万円となっている75歳以上の後期高齢者の年間保険料の上限額を、現在よりも14万円引き上げ80万円とする見直し案を提案した。後期高齢者全体の1％強が影響を受けるが、これによって現役世代の負担は1人当たり年間平均300～1,100円軽減する見込み。（参考）第8回　全世代型社会保障構築会議（内閣府）第158回　社会保障審議会医療保険部会（厚労省）全世代型社会保障　年金、医療、介護　制度改正の焦点（産経新聞）75歳以上の4割が負担増…年金収入153万円超の医療保険料引き上げ案を提示（読売新聞）3.糖尿病の病名の変更を要望／日本糖尿病協会日本糖尿病協会は、糖尿病に対する社会的偏見が、不正確な情報や知識に起因する誤った認識により生じることが多いとして、「糖尿病」という病名について、糖尿病のある人がどのように感じているかを調査した。その結果、糖尿病の患者約1,100人のうち、糖尿病という名前に抵抗感や不快感があると90.2％が回答し、病名を変更したほうがいいと79.8％が回答した。糖尿病という病名にまつわる負のイメージを放置することで、糖尿病をもつ人が社会活動で不利益を被るのみならず、治療に向かわなくなるという弊害があるため、糖尿病であることを隠さずにいられる社会を作っていく必要があるとして、今後、1～2年のうちに新たな病名について、日本糖尿病学会とも連携して、変更を求めていくとしている。（参考）糖尿病の病名変更を提唱へ“不正確でイメージ悪い”専門医団体（NHK）糖尿病「名称変えて」　団体調査、患者の9割不快感 怠惰・不摂生…負の印象つながりかねず（日経新聞）糖尿病にまつわる“ことば”を見直すプロジェクト（日本糖尿病学会・日本糖尿病協会）4.社会保障に対する意識調査、「高齢者の負担増はやむをない」4割強／健保連11月16日、健康保険組合連合会（健保連）は「医療・介護に関する国民意識調査」を発表した。健保連は平成19年から定期的にわが国の公的医療保険・介護保険制度や医療提供体制に対する国民の認識について意識調査を行っており、令和4年もwebアンケート方式で3,000人を対象に実施した。少子高齢化が進む中で、1人の高齢者を支える現役世代の人数が今後も減り続けることが予想されることについて、今後高齢世代の負担が重くなることはやむを得ないとする回答（42.3％）が、現役世代の負担増はやむを得ないとする回答（19.5％）を上回った。年齢別でも、70歳以上の高齢者の45.8％が高齢世代の負担増についてやむを得ないと回答していた。また、健康保険について1人当たり月額16,300円（令和2年）の健康保険料について、「非常に重いと感じる」「やや重いと感じる」と回答した割合は合計68.7％となり、負担感が強いことが明らかになっている。（参考）医療・介護に関する国民意識調査（健保連）高齢世代の負担増、4割超「やむを得ない」健保連・国民意識調査（CB news）5.財務省提案の「要介護1と2の保険外し」案に反論も／財務省財務省は、11月に開催した財政制度等審議会・財政制度分科会において、2024年度の介護保険制度改正で、要介護1・2のサービスの見直しについて言及した。この中で、要支援者に対する訪問介護・通所介護は、地域支援事業へ移行を完了したが、要介護1・2への訪問介護・通所介護についても効果的・効率的なサービス提供を可能にするため、段階的に地域支援事業への移行を目指す方向性を提案した。今後、75歳以上の高齢者が2030年頃まで増加し、その後も要介護認定率や1人当たり介護給付費がことさらに高い85歳以上人口の増加が見込まれており、膨らみ続ける介護費の抑制に対応する。この方針に対して、現場の介護関係者からは批判が出ており、自治体側の受け皿が十分に整っていないまま給付を削減することについて反対の意見が出ている。（参考）社会保障（財務省）“要介護1と2の保険外し”、財務省が一部見送りを容認　「段階的にでも実施すべき」と提言（JOINT）要介護1、2のサービス切り離しに現場反発…なぜ？　厚労省が介護保険給付から市町村事業に移行案（東京新聞）6.マイナカードによるオンライン資格確認システム義務化に反対／保団連全国保険医団体連合会（保団連）は、政府が医療機関等に2023年3月末までのオンライン資格確認の原則義務化や、2024年度秋から保険証廃止を進める方針について、マイナンバーによるオンライン資格確認システムやマイナンバーと保険証の一体化について、撤回を求める意見を発表した。保険医協会、保険医会会員に対して今年の10月14月～31日に行ったアンケートの回答（計4,747）のうち医科診療所62％、歯科診療所28％、病院6％が回答しており、保険証廃止については65％が反対、賛成はわずか9％のみであり、マイナンバーカード利用に不慣れな患者への窓口応対の増加やマイナンバーカードの携帯・持参が困難な患者（単身高齢者など）への対応など保険証廃止による医療現場や患者への影響・危惧する意見が多く寄せられた。また、2023年4月のオンライン資格確認の義務化については、運用開始済みが26％、準備中が54％、導入しない・できないが14％にも上ることが明らかとなった。このほか、オンライン資格確認について運用開始済みと回答した回答者（n=1,242）のうち、利用患者がほとんどいないとする意見が83％であり、十分な議論がされていないとして義務化の撤回を求めている。（参考）保険証廃止・オンライン資格確認義務化 意識・実態調査（保団連）オン資義務化・マイナ保険証の「撤回」を　保団連が会見（MEDIFAX）

高HDLコレステロール血症についてQ42診断基準には含まれないが、「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版」では高HDLコレステロール血症についてもひとこと言及された。リスクとなる可能性があるのは、HDLコレステロールがいくつ以上とされたか？

　わが国の糖尿病患者数は、糖尿病が強く疑われる予備群を含め約2,000万人いるとされているが、糖尿病の未治療者や治療中断者が少なくない。　そこで、糖尿病診療のさらなる普及を目指し、日本糖尿病学会をはじめとする日本糖尿病対策推進会議は、糖尿病治療のポイントをとりまとめて作成した『糖尿病治療のエッセンス（2022年版）』を制作し、日本医師会のホ－ムページより公開した。糖尿病治療のエッセンスの改訂は今回で5回目となる。　糖尿病治療のエッセンスの今改訂では、（1）かかりつけ医から糖尿病・腎臓の専門医・専門医療機関への照会基準を明確に解説、（2）最新の薬剤情報へアップデートなど、よりわかりやすい内容に見直しを行った。『糖尿病治療のエッセンス（2022年版）』主な内容と使用図表の一覧（主な内容）1）糖尿病患者初診のポイント2）治療目標・コントロール指標3）治療方針の立て方4）食事療法・運動療法 薬物療法のタイミングと処方の実際5）糖尿病合併症 医療連携 （使用図表）図1　糖尿病の臨床診断のフローチャート図2　血糖コントロール目標図3　高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）図4　糖尿病患者の治療方針の立て方図5　有酸素運動とレジスタンス運動図6　かかりつけ医から糖尿病専門医・専門医療機関への紹介基準図7　かかりつけ医から腎臓専門医・専門医療機関への紹介基準表1　その他のコントロール指標表2　主な経口血糖降下薬の特徴（赤字は重要な副作用）表3　GLP-1受容体作動薬 (リベルサス以外は注射薬)表4　インスリン注射のタイミング、持続時間と主な製剤の比較表5　基礎インスリン製剤とGLP-1受容体作動薬の配合注射薬表6　代表的なインスリンを用いた治療のパターン表7　糖尿病性腎症病期分類図　2型糖尿病の薬物療法のアルゴリズム別表　安全な血糖管理達成のための糖尿病治療薬の血糖降下作用・低血糖リスク・禁忌・服薬継続率・コストのまとめ　同会議では「糖尿病診療は新しい取り組みや薬物療法など、そのとりまく環境は大きく変化している。本書を活用し、最新の知見について理解を深め、日常診療において、糖尿病患者の早期発見、治療に役立てて、糖尿病診療に携わる医療関係者にとって医療連携のツールとして、その発展につながることを願っている」と『糖尿病治療のエッセンス（2022年版）』に期待を寄せている。

低血糖予防のための「15-15ルール」とは？1）Beverly EA, et al. BMC Med Educ. 2019;19:171.2）Destree L, et al. Diabetes Spectr. 2017;30:195-201.

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が流行し始めた頃、出張や旅行は自主的に制限され、また学術集会もオンラインで開催されるなど、外出への機会は失われ、お土産を買ったり、もらったりということは減少した。しかし、最近では、コロナワクチンの普及や治療薬の登場により、COVID-19以前の生活に戻りつつある。　出張や学術集会が再開されて気になるのは、残してきた家族や医局の同僚などへの「お土産」である。実際、医師がどの範囲の集団に、どの程度の予算でお土産を購入しているのか、今回会員医師1,000人にアンケート調査を行った。　アンケートは、10月13日にCareNet.comのWEBアンケートにて全年代、全診療科に対して実施した。職場へのお土産の予算、最も多いのは「2,000～3,000円」　質問1で「お土産を買うか」（単回答）を尋ねたところ「必ず買う」が439人（43.9％）と一番多く、「ときどき買う」なども含めると全体で895人（89.5％）の会員医師がお土産を購入していた。　質問2で「職場用のお土産の全体予算」（単回答）を尋ねたところ「2,000～3,000円」が325人（32.5％）、「3,000～4,000円」が157人（15.7％）、「1,000～2,000円」が154人（15.4％）の順で多かった。　質問3で「お土産を買う範囲」（複数回答）を尋ねたところ、「家族」が763人、「職場の上司・同僚・部下」が686人、「自分」が302人の順で多かった。　質問4で「よく買うお土産」（複数回答）を尋ねたところ、「地元のお菓子」が814人、「地方限定販売のお菓子」が283人、「地元特産の食品」が221人の順で多かった。　質問5で「もらったとき最もうれしいお土産」（単回答）を尋ねたところ、「地元のお菓子」が557人（55.7％）、「地元特産の食品」が151人（15.1％）、「地元のお酒」が117人（11.7％）の順で多かった。以上からおおむね欲しいものと提供されたものが合致していたが、「地元特産の食品」や「地元のお酒」などを所望する声が多かった。人気のお菓子は「博多通りもん」　具体的にもらってうれしかったお土産では「博多通りもん」、「ご当地のお酒」、「萩の月」の順番で多く、有名な銘菓や現地でないと入手できないもの、運搬にかさばるため簡単に入手できないものに人気があった。　また、寄せられたコメントでは、「医局にお土産が置いてあると和みます（20代・麻酔科）」、「地域限定の食品（保存ができるもの）が一番ありがたい（30代・糖尿病・代謝・内分泌内科）」、「有名なお菓子がうれしいです。マイナーなものだと結局おいしくないものが多い（30代・眼科）」、「子供が鉄道好きなので、それを踏まえたローカルなグッズをもらったこと（30代・耳鼻咽喉科）」など人間関係を円滑にする事例のコメントが寄せられていた。

　グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬セマグルチドは、成人の肥満治療薬として欧米で承認を得ている。オーストリア・Paracelsus医科大学のDaniel Weghuber氏らは「STEP TEENS試験」において、肥満症の青少年（12～18歳未満）に対する本薬の有用性を検討し、セマグルチド＋生活様式への介入は生活様式への介入単独と比較して、68週の時点でBMI値の有意な低下をもたらし5％以上の体重減少の達成割合を有意に増加させたが、消化器系の有害事象の頻度が高かったことを示した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2022年11月2日号で報告された。12～18歳の肥満、過体重の無作為化試験　STEP TEENSは、8ヵ国37施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照第IIIa相試験であり、2019年10月～2020年7月の期間に参加者のスクリーニングが行われた（Novo Nordiskの助成を受けた）。　対象は、年齢12～18歳未満で、肥満（BMIが性・年齢別の成長曲線で95パーセンタイル以上）または少なくとも1つの体重関連の併存症を有する過体重（同85パーセンタイル以上）の青少年であった。　被験者は、セマグルチド（2.4mg）またはプラセボを週1回、68週間皮下投与する群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。全例が減量を目的とする生活様式への介入（栄養、運動）を受けた（両親または保護者を含む）。　主要エンドポイントは、ベースラインから68週目までのBMIの変化率とされた。副次エンドポイントは、68週目までの5％以上の体重減少であった。10％、15％、20％以上の体重減少も著明に改善　201例（平均年齢 15.4歳、女性 62％）が無作為化の対象となり、このうち180例（90％）が試験を完遂した。セマグルチド群に134例、プラセボ群に67例が割り付けられた。1例（過体重）を除く全例が肥満だった。ベースラインの平均体重（109.9kg vs.102.6kg）、BMI値（37.7 vs.35.7）、ウエスト周囲長（111.9cm vs.107.3cm）が、セマグルチド群でわずかに高値であった。　ベースラインから68週目までのBMIの平均変化量は、セマグルチド群が－16.1％と、プラセボ群の0.6％に比べ有意に良好であった（推定群間差：－16.7ポイント、95％信頼区間[CI]：－20.3～－13.2、p＜0.001）。　68週の時点で、5％以上の体重減少の達成割合は、セマグルチド群が73％（95/131例）であったのに対し、プラセボ群は18％（11/62例）であり、セマグルチド群で有意に優れた（推定オッズ比[OR]：14.0、95％CI：6.3～31.0、p＜0.001）。　また、68週時の10％以上の体重減少（62％ vs.8％）、15％以上の体重減少（53％ vs.5％）、20％以上の体重減少（37％ vs.3％）についても、セマグルチド群で達成割合が顕著に高かった。　セマグルチド群で改善された心血管代謝リスク因子として、ウエスト周囲長（－12.7cm vs.－0.6cm、推定群間差：－12.1cm［95％CI：－15.6～－8.7］）と糖化ヘモグロビン値（－0.4％ vs.－0.1％、－0.3％［－0.3～－0.2］）のほか、総コレステロール、LDLコレステロール、VLDLコレステロール、トリグリセライド、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が挙げられた。　最も頻度の高い有害事象は消化器症状（主に吐き気、嘔吐、下痢）で、セマグルチド群のほうが高頻度（62％ vs.42％）であったが、重症度は全般に軽症～中等症であり、発症期間中央値は吐き気、嘔吐、下痢とも2～3日と短かった。セマグルチド群の5例（4％）で急性胆嚢疾患が発現し、いずれも胆石症で、1例が胆嚢炎を併発した。重篤な有害事象は、セマグルチド群で11％（15/133例）にみられた。　著者は、「セマグルチド群で観察された体重およびBMIの減少の程度は、先行研究で他のGLP-1受容体作動薬や肥満治療薬を投与された青少年よりも、実質的に大きかった」としている。