遺伝的に1型糖尿病のリスクがある乳児に対し、離乳後にカゼイン完全加水分解粉ミルクを与えても、通常の粉ミルクを与えた場合と比べて1型糖尿病発症リスクは変わらないことが示された。フィンランド・ヘルシンキ大学のMikael Knip氏らが行った、無作為化プラセボ対照二重盲検試験「TRIGR」の結果で、JAMA誌2018年1月2日号で発表された。これまでの研究で、複合的な食品含有タンパク質の早期曝露が、1型糖尿病のリスクを高める可能性が示されていたが、今回の結果を踏まえて著者は、「1型糖尿病リスクのある乳児に対する食事の推奨を、修正する必要性を支持する所見は示されなかった」とまとめている。粉ミルクを60日以上投与し1型糖尿病リスクを比較　研究グループは2002年5月～2007年1月にかけて、15ヵ国78ヵ所の試験参加センターを通じて、ヒト白血球型抗原（HLA）関連疾患への感受性が高く、第1度近親者に1型糖尿病患者がいる乳児2,159例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはカゼイン完全加水分解の粉ミルクを（1,081例）、もう一方には通常の粉ミルク（80％）と完全加水分解粉ミルク（20％）の混合を（1,078例）、それぞれ投与した。粉ミルク投与期間は、月齢6～8ヵ月までの60日以上とした。2017年2月末まで追跡を行った。　主要アウトカムは、WHO基準による1型糖尿病の診断。副次評価項目は、同診断時の年齢、安全性（有害事象）などだった。1型糖尿病発症リスクは両群とも約8％　被験者のうち、女児は47.3％（1,021例）で、試験を完了したのは80.8％（1,744例）だった。観察期間の中央値は11.5年（四分位数[Q]：10.2［1Q］～12.8［3Q］）だった。　1型糖尿病の絶対発症リスクは、加水分解粉ミルク群が8.4％（91例）に対し、通常粉ミルク群は7.6％（82例）で、有意差はなかった（群間差：0.8％、95％信頼区間[CI]：－1.6～3.2）。HLAリスクグループや授乳期間、粉ミルク投与期間、性別、試験地で補正後、ハザード比は1.1（95％CI：0.8～1.5、p＝0.46）だった。　1型糖尿病と診断された年齢の中央値についても、それぞれ6.0歳（3.1［1Q］～8.9［3Q］）、5.8歳（同2.6～9.1）と、同等だった（差：0.2歳、95％CI：－0.9～1.2）。　最も多く発症した有害事象は上気道感染症で、発症頻度はそれぞれ0.48件/年、0.50件/年だった。

　アステラス・アムジェン・バイオファーマ株式会社（本社：東京、代表取締役社長：スティーブ・スギノ）とアステラス製薬株式会社（本社：東京、代表取締役社長 CEO：畑中好彦）は2018年1月12日、抗PCSK9モノクローナル抗体エボロクマブ（商品名：レパーサ皮下注40mgシリンジ、レパーサ皮下注140mgペン）への追加剤形として「レパーサ皮下注420mgオートミニドーザー（AMD）」の発売を開始した。レパーサは、心血管イベントの発現リスクが高く、スタチンで効果不十分な家族性高コレステロール血症、高コレステロール血症の治療に適応される。　ニュースリリースによれば、レパーサ皮下注420 mg AMDは、手のひらに収まるコンパクトサイズで、薬剤が充填されたカートリッジと、専用の自動注入器から構成されている。従来のシリンジまたはペン製剤では420mgの投与に140 mg剤形を用いて3回の皮下注射の必要があったところ、AMD 製剤は、1回9分かつハンズフリーで投与でき、歩行、手を伸ばす、腰を曲げるといった日常の軽い動作の妨げにならない。また、投与の際に注射針が見えにくい製品設計になっている。

　正常体温は、加齢とともに低下し、正常体温が高いことはがんやBMIの増加と関連する可能性があることが、米国・ブリガム・アンド・ウィメンズ病院のZiad Obermeyer氏らによる、長期的なビッグデータを用いた検討で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2017年12月13日号に掲載された。19世紀に開始されたヒトの深部体温の研究には長い伝統があるが、主に特定の集団の平均体温の確立に重点が置かれてきた。一方、体温は、患者によって大きく異なる多彩な因子（年齢と体内時計、代謝、排卵周期など）の影響を受けることが知られ、個々の患者のベースラインの正常体温には系統的な差異がある可能性が高まっているという。約3万5,000例の患者の体温と併存疾患などとの関連を解析　研究グループは、個々の患者の体温の評価を行い、ほかの生理学的測定値や健康状態との相関について検討するコホート研究を行った（米国国立衛生研究所［NIH］の助成による）。　米国の大規模研究病院の電子記録のデータセットを用いた。2010～12年に病院の救急部および外来を受診した患者を同定し、これらの患者の2009～14年の体温測定を含む外来受診データを収集した（37万4,306件）。　このうち、感染症の診断を受けていないか、抗菌薬を処方されておらず、体温が正常範囲内と予測される患者3万5,488例（体温測定：24万3,506件）を解析の対象とした。解析した因子では説明不能な体温が、死亡の予測因子に　ベースラインの平均年齢は52.9歳で、女性が64％、非白人が41％であった。最も頻度の高い初回診断名は、変形性関節炎/変形性関節症（5.9％）であり、次いで背部痛（4.9％）、定期健診（4.5％）の順であった。　ベースラインの平均体温は36.6度（95％range：35.7～37.3度、99％range：35.3～37.7度）であった。3次医療施設で治療を受けた患者の1年死亡率は6.2％だった。　個々の患者のベースラインの体温は、さまざまな人口統計学的因子や併存疾患、生理学的測定値と関連した。たとえば、体温は加齢とともに低下し、年齢が10歳高くなるごとに0.021度低くなった（p＜0.001）。白人男性と比較して最も体温が高かったのはアフリカ系米国人女性で、0.052度の差が認められた（p＜0.001）。　また、がんは、体温が高いことと関連が認められた（0.020度、p＜0.001）のに対し、甲状腺機能低下症は、体温が低いことと関連した（－0.013度、p＝0.01）。さらに、BMIの1単位の増加は、体温が高いことと関連した（0.002度、p＜0.001）。　一方、全体として、これらの因子で説明可能な体温の範囲は8.2％にすぎなかった。これに対し、事前に年齢、性別、人種、バイタル・サイン、併存疾患で補正すると、体温の0.149度（全体の1SDに相当）の上昇ごとに、1年死亡リスクが8.4％増加した（p＝0.014）ことから、残りの説明不能な体温の範囲は、死亡の有意な予測因子であることが示唆された。　著者は、「個々の患者の体温には、測定誤差や環境因子のみに帰すことのできない重要な多様性があることが示された」とし、「説明不能な体温の範囲と死亡との顕著な相関は興味深く重要な知見であり、さらなる研究を要する」と指摘している。

　高血糖はがん全体および特定のがんの発症率と関連し、糖尿病によるリスクとは異なる。フランスの大規模なプライマリケア集団（IPCコホート）において、これらの関連を全死因死亡や非がん死亡と比較し分析したところ、高血糖ががん死亡と有意に関連（とくに消化器がんと白血病）していたが、非がん死亡とは関連していなかった。またこの関連は、長期アスピリン治療を含む交絡因子を考慮しても維持された。Diabetologia誌オンライン版2018年1月5日号に掲載。　1991年1月～2008年12月に、16～95歳（平均±SD：男性44.8±12.0歳、女性45.1±14.2歳）の30万1,948人（男性19万3,221人、女性10万8,727人）がCenter Ipc Parisで健康診断を受けた。健康診断中に標準状態で収集したすべてのデータを統計分析に使用した。血糖測定を含むすべての検査は絶食条件下で行った。糖尿病を有する参加者（9％未満）は分析から除外した。参加者は、血糖値により五分位に分類され、全死因死亡、がん死亡、非がん死亡を評価するために、最大17年間（平均±SD：9.2±4.7年）追跡された。　主な結果は以下のとおり。・年齢と性別を調整後、がん死亡率と血糖の五分位の間に非線形の関係がみられた。・最も血糖値が高い群とがん関連死亡の間に有意な関連があった（多変量Coxモデル、ハザード比：1.17、95％CI：1.03～1.34）が、正常血糖群はがん死亡と関連はなかった。・血糖値と全死因死亡率または非がん死亡率との間に関連はみられなかった。・消化器がんと白血病において、最も血糖値が高い五分位で死亡の過剰リスクがみられ、糖尿病やアスピリン使用について調整した後も結果は変わらなかった。しかし、この過剰リスクは血糖降下薬使用で消失した（ハザード比：1.03、95％CI：0.74～1.43）。

　貧血が高齢者における認知症発症と関連しているか、韓国・ソウル大学のSu-Min Jeong氏らが調査を行った。Alzheimer's research & therapy誌2017年12月6日号の報告。　認知症および脳卒中でない66歳の高齢者3万7,900例を、NHIS-HEALS（韓国国民健康保険サービス－国民健康スクリーニングコホート）のデータベースを用いて抽出した。貧血（ヘモグロビン濃度：女性12g/dL未満、男性13g/dL未満）および貧血の重症度（軽度、中等度、重度）は、WHO（世界保健機構）の基準で定義した。認知症の発症は、ICD-10（国際疾病分類 第10版）の認知症診断コード（F00、F01、F02、F03、G30）で確認され、抗認知症薬を処方された患者とした。貧血による認知症発症のハザード比（HR）は、Cox比例ハザード回帰モデルを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・性別、ベースラインの認知機能状態、BMI、喫煙、世帯収入、障害、うつ病、高血圧、糖尿病、脂質異常症で調整した後、貧血と認知症との間に有意な関連が認められた（調整HR：1.24、95％CI：1.02～1.51）。・貧血の重症度に応じた認知症発症率の調整HRは、軽度の場合1.19（95％CI：0.98～1.45）、中等度の場合1.47（95％CI：0.97～2.21）、重度の場合5.72（95％CI：1.84～17.81）であり、有意なp for trendが認められた（p＝0.003）。　著者らは「貧血は、認知症発症の独立したリスク因子であり、重度においては顕著なリスク増加を伴うと考えられる」としている。■関連記事婚姻と認知症リスクに関するシステマティックレビューアルツハイマー病に対する新規ベンゾジアゼピン使用に関連する死亡リスクのコホート研究認知症発症への血圧の影響、ポイントは血圧変動：九州大

　非糖尿病の心血管ハイリスク患者において、服用中の降圧薬レジメンへの新規クラスの降圧薬の追加投与は、収縮期血圧と主要心血管イベントリスクを大きく低下することが示された。この結果は、適応による交絡を補正後に示されたもので、追加投与による収縮期血圧への効果は、服用中降圧薬の全レベルおよび全患者サブグループ間で保持されることも確認された。米国・ミシガン大学のAdam A.Markovitz氏らが行った「SPRINT試験」の2次データ解析の結果で、これまでの観察試験では、降圧薬を追加投与してもベネフィットが減少することが示されていた。ただし、そうした結果は適応による交絡の可能性があることも示唆されていた。BMJ誌2017年12月22日号掲載の報告。約9,000例の無作為化試験データを2次分析　研究グループは、2010～15年に102ヵ所の医療機関を通じて行われた無作為化臨床試験「SPRINT試験」の被験者のうち、9,092例のデータを基に、操作変数法を用いた2次データ解析を行った。SPRINT試験の被験者は、年齢50歳以上、収縮期血圧が130～180mmHg、糖尿病や脳卒中歴がなく、心血管疾患リスク因子（臨床的因子、または脳卒中や慢性腎疾患以外の潜在的因子）が1つ以上認められ、フラミンガムスコアの10年心血管疾患リスクが15％以上または年齢が75歳以上。収縮期血圧120mmHg未満目標の厳格降圧群か140mmHg未満目標の標準降圧群に無作為に割り付けられて追跡を受けた。　研究グループは、適応による交絡（より病的な患者に治療が行われていれば有効性が認められない）を明らかにするために、操作変数法を用いて、操作変数モデルの結果と標準多変量モデルの結果を比較し、服用中のレジメンへの新しいクラスの降圧薬追加の増分効果を評価した。主要評価項目は、収縮期血圧値、主要心血管イベント、重度有害事象の発生だった。追加投与で収縮期血圧は約14mmHg低下　操作変数法モデルによる分析の結果、新規クラスの降圧薬の追加投与は、臨床的に意義のある収縮期血圧値の低下を示し（－14.4mmHg、95％信頼区間[CI]：－15.6～－13.3mmHg）、主要心血管イベントリスクも低下した（絶対リスク：－6.2/1,000患者年、95％CI：－10.9～－1.3）。　一方で、適応による交絡因子補正前の標準多変量モデルで分析した結果では、新規クラスの降圧薬の追加投与は、収縮期血圧を中程度に低下した（－1.3mmHg、95％CI：－1.6～－1.0）。主要心血管イベントリスクの減少はみられなかった（絶対リスク：0.5/1,000患者年、同：－1.5～2.3）。　新規クラスの降圧薬の追加投与による収縮期血圧値の漸減効果は、服用中の降圧薬クラス数が0、1、2、3種またはそれ以上のいずれであっても、同程度に大きかった。同様の結果が、すべての患者サブグループで認められた。　なお、新規クラスの降圧薬の追加投与による有害事象の増大は、標準多変量モデル・操作変数法モデルのいずれでも認められなかった。

　米国において中年期男女の糖尿病リスクは、黒人のほうが白人に比べ有意に高いが、青年期の体格指数や本人・親の教育レベルといった修正可能なリスク因子で補正後は、人種間のリスク格差は認められなくなることが示された。米国・ノースウェスタン大学のMichael P. Bancks氏らが、1985～86年の期間から米国で行われている冠動脈疾患リスクに関する観察研究「CARDIA」（Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study）の参加者4,251例のデータを解析し明らかにしたもので、JAMA誌2017年12月26日号で発表した。ベースライン時に糖尿病を有さない18～30歳を対象に追跡　研究グループは、CARDIA試験データを2015～16年の期間まで追跡し、2型糖尿病リスクの人種間格差と、青年期の修正可能リスク因子の関連について検証した。被験者はベースライン時（1985～86年）に糖尿病を有していない18～30歳の4,251例だった。　性別層別化・多変量補正Cox比例ハザードモデルを用いて、糖尿病リスクを解析した。　自己申告に基づく人種、空腹時血糖やBMIなどの生物学的要因、人種差別や貧困といった地域的要因、うつ症状などの心理学的要因、本人や親の教育レベル、現在の職業といった社会経済学的要因、習慣的アルコール摂取や喫煙といった行動学的要因について、糖尿病リスクへの影響を検証した。黒人被験者と白人被験者を比較するため、β係数（対数でハザード比[HR]を算出）の％低下を算出し評価した。生物学的要因など補正前の糖尿病リスク、黒人女性は白人女性の約2.9倍　被験者のベースライン時の平均年齢は25歳（標準偏差：3.6）、黒人は49％（2,066例）、女性は54％（2,304例）だった。平均追跡期間である24.5年の間に、糖尿病を発症したのは504例だった。　性別層別化・多変量補正Cox比例ハザードモデルで解析の結果、年齢および試験センターを補正後、黒人の女性・男性は、それぞれ白人の女性・男性に比べ、糖尿病発症リスクが高かった（黒人女性の白人女性に対するハザード比[HR]：2.86［95％信頼区間[CI]：2.19～3.72］、リスク差：89件/1,000例［95％CI：61～117］／黒人男性の白人男性に対するHR：1.67［95％CI：1.28～2.17］、リスク差：47件/1,000例［95％CI：15～78］）。なかでも生物学的要因が、同リスクの人種格差の大きな要因だった。女性における黒人と白人のβ係数の％低下値は112％、男性は同86％だった。　生物学的要因、地域的要因、心理学的要因、社会経済学的要因、行動学的要因で補正後、中年期の糖尿病リスクには黒人・白人による差は認められなかった（黒人女性の白人女性に対するHR：0.79［95％CI：0.55～1.14］／同男性のHR：0.92［95％CI：0.62～1.38］）。

■外来NGワード「クリスマスにケーキを食べ過ぎないようにしなさい！」「正月におせちを食べ過ぎないようにしなさい！」「年末年始に飲み過ぎないようにしなさい！」■解説 体重、血糖、血圧、脂質などの値は、夏は低いけれども冬には高めになると、季節によって変動することがよく知られています1)。それに加えて年末年始は飲む・食べる機会が多く、夏から秋にかけて、食事や運動に気を付けて減量に成功したのに、年末年始にリバウンドしてしまう患者さんを散見します。そういった患者さんに「年末年始は食べ過ぎや飲み過ぎに気を付けて！」など、あいまいな言葉を投げかけても、あまり効果は上がりません。なぜなら、そういった患者さんはすぐにその言葉を忘れてしまい、「今日ぐらいはいいだろう」と考えて、食べ過ぎるからです。体重増加や減量成功後のリバウンドは、休日が続く連休や年末年始に始まるといわれています。とくに、肥満者ではその傾向が強いといわれています。まずは、昨年までの年末年始の過ごし方や体重の変動を確認します。次に、年末年始に体重が増加しやすい人には、年末年始の過ごし方について、対策を事前に一緒に立てておくことが大切です。年中行事などハレの日（非日常）に、どんなことに気を配ればよいかがわかるといいですね。 ■患者さんとの会話でロールプレイ医師血糖コントロールは、なかなか良いみたいですね。患者（うれしそうな顔）…けど、年末年始で体重が増えるんじゃないかと心配で…。医師なるほど、普段の生活には自信があるけど、年末年始の過ごし方に不安があるわけですね。それでは、今日は年末年始の対策についてお話しましょうか？患者はい。よろしくお願いします。医師昨年の年末年始はいかがでしたか？（昨年の体重増加の振り返り）患者そうですね。体重が3kgくらい増えました。後から減らすのが大変で…。医師原因は何でしたか？患者正月だから、今日ぐらいはいいかなと思って、つい食べ過ぎて…。医師それから？患者昼間から飲んで…そうしたら、家でゴロゴロしてしまって…。医師なるほど。年末年始に太った原因は、はっきりしているわけですね。今年は何とかしましょう。患者そうですね。医師そのためには、事前に対策を立てておくことが大切です。患者事前に対策を立てる!?医師そうですね。たとえば、昼間から食べて飲むと、ゴロゴロしがちになります。元旦の朝と晩に体重を測定してみて、体重が増えていたら、1月2日からは少し気を付けるというのはいかがでしょう。患者それ、いいですね！　頑張って体重計に乗るようにします。■医師へのお勧めの言葉「昨年の年末年始の過ごし方はいかがでしたか？」「体重計に乗ると、体重が増えたのがすぐにわかりますよ」1）Pereira MT, et al. Arch Endocrinol Metab. 2015;59:231-235.

　1922年に初めてインスリンが臨床応用されるまで、1型糖尿病は不治の病であった。その後、1型糖尿病のnatural historyが明らかとなり、現在では1型糖尿病発症に至る３つのstageが提唱されている1）。1型糖尿病発症の高リスクグループの同定が可能となったことで、1型糖尿病発症予防の試験がこれまでにいくつか実施されてきた。大規模試験としては、インスリン投与による1型糖尿病発症予防を検討したDiabetes Prevention Trial-Type 1 Diabetes（DPT-1）2,3）と、ニコチンアミドの有効性を検討したEuropean Nicotinamide Diabetes Intervention Trial（ENDIT）4）があるが、残念ながら両試験において結果はnegativeであった。　DPT-1は独立した2つの試験から構成されている。これまでの研究から、膵島関連自己抗体と静脈内ブドウ糖負荷試験（IVGTT）でのインスリン初期分泌能を組み合わせることで、1型糖尿病患者の近親者における、将来5年間の1型糖尿病発症リスクをほぼ正確に予測することが可能となっている。本試験では、まず膵島細胞自己抗体（ICA）でスクリーニングを行い、ICA陽性患者に対してインスリン自己抗体（IAA）、抗グルタミン酸脱炭酸酵素抗体（GAD-Ab）、抗インスリノーマ関連抗原-2抗体（IA-2-Ab）、さらにIVGTTの結果を総合して各患者の発症リスクを計算した。5年間の発症リスクが＞50％の群に対してヒトウルトラレンテインスリンの皮下投与を、26～50％の群に対しては経口ヒトインスリン（7.5mg/日）を投与して、約4年間にわたり1型糖尿病の発症頻度をプラセボと比較した。その結果はすでに述べたように、両試験において1型糖尿病の発症は予防できなかった。しかし経口ヒトインスリン投与試験のサブ解析では、IAA＞＝80nU/mL患者においては、プラセボ群と比較して相対リスク減少（ハザード比[HR]：0.566、p＝0.015）を示唆する結果であった。そこでDPT-1を引き継いだ本試験では、DPT-1とは異なりICAではなくIAAでスクリーニングを行い、その他の膵島関連自己抗体とIVGTTの結果を用いて各患者のリスクを計算し、リスクごとに患者を4群（Primary Stratum、Secondary Stratum 1、Secondary Stratum 2、Secondary Stratum 3）に分けて経口ヒトインスリンの効果を検討した。　その結果は、主要評価項目であるPrimary Stratum（これがDPT-1でのIAA＞＝80nU/mL患者に相当する）での1型糖尿病発症は、経口インスリン投与により有意な減少を認めなかった（HR＝0.87、p＝0.21）。一方、Secondary Stratum 1ではプラセボと比較して有意に発症が減少していた（HR＝0.45、p＝0.006）。しかしこれは多重検定について未調整であり、あくまで仮説生成（hypothesis generating）と見なすべきだろう。　動物実験の結果や、ヒトにおける少数のパイロット試験の結果のみに基づいて臨床判断を決定することは、患者に害を与える可能性がある。さらにこれまでの大規模臨床試験において、サブ解析や副次評価項目で有効性が示唆された場合でも、それを主要評価項目に設定し直して確認することで有効性が否定されたことも少なくない。1型糖尿病発症予防の研究の歴史も、まさにこのことを証明している。したがって、今回の研究で有効性が示唆された患者群を対象として、同様のRCTを実施することが次のステップとなる。残念ながら現時点では1型糖尿病発症予防は見果てぬ夢といえるだろう。

　オーストリア・ウィーン医科大学のThomas Schlegl氏らは、従来の光干渉断層法（OCT）による網膜画像で黄斑液を検出し定量化する自動測定法を開発した。検証の結果、OCTデバイスを問わず、最も一般的な滲出性黄斑疾患における網膜内嚢胞液（IRC）および網膜下液（SRF）の識別・検出の精度は優れており、定量化についても専門家による手動評価とほぼ一致することが認められたという。著者は、「網膜OCT画像の完全自動分析は、眼科学の研究・臨床における網膜診断の正確性および信頼性の改善に有用と考えられる」とまとめている。Ophthalmology誌オンライン版2017年12月8日号掲載の報告。　研究グループは、OCTデバイスのシラス（カールツァイスメディテック）またはスペクトラリス（ハイデルベルグ エンジニアリング）で得られた、滲出型加齢黄斑変性（AMD）400例、糖尿病黄斑浮腫（DME）400例、網膜静脈閉塞症（RVO）400例、計1,200例（各デバイス600例）のOCTボリューム・スキャンデータを用い、IRCとSRFを自動的に検出・識別・定量化する、ディープラーニングをベースとする完全自動測定法を開発した。そのアルゴリズムの性能を、盲検化された2人の読影者の測定結果と比較するとともに、正確度（ROC曲線）、精度、再現度で評価した。　主な結果は以下のとおり。・IRCの検出と定量化については、3つの黄斑病変全体で、新しい自動測定法の平均正確度は0.94、平均精度は0.91、平均再現度は0.84であり、最適な精度を達成した。・SRFの検出と定量化についても同様に、平均正確度0.92、平均精度0.61、平均再現度0.81と高く、DMEと比較して滲出型AMDおよびRVOにおいて、その性能が優れていることが示唆された。・新しい自動測定法は、手動測定と直線的な強い相関関係にあることが確認された（ピアソン相関係数：IRC 0.90、SRF 0.96）。

　シンガポール・国立眼科センターのDaniel Shu Wei Ting氏らは、ディープラーニングシステム（DLS）を活用した、糖尿病性網膜症および関連する眼疾患を検出するスクリーニング法を開発し検証試験を行った。検証試験は、多民族から成る糖尿病患者集団の網膜像評価で行われ、DLSは糖尿病性網膜症および関連する眼疾患の検出について、高い感度および特異度を示したという。著者は、「さらなる研究を行い、健常者でのスクリーニングにDLSが応用可能かについて、また視機能の改善に果たすDLSの有用性を検討する必要がある」とまとめている。JAMA誌2017年12月12日号掲載の報告。シンガポールの多民族患者コホートで学習訓練と検証試験　研究グループは、糖尿病を有する、地域およびクリニックベースの多民族集団で、糖尿病性網膜症、失明の恐れのある糖尿病性網膜症、疑い例を含む緑内障、加齢黄斑変性（AMD）の検出におけるDLSのパフォーマンスを評価した。診断能の評価は、網膜像49万4,661例を用いて行った。　まずDLSは、糖尿病性網膜症（7万6,370画像を使用）、疑い例を含む緑内障（12万5,189画像）、AMD（7万2,610画像）の検出について訓練を受け、その後、糖尿病性網膜症（11万2,648画像）、疑い例を含む緑内障（7万1,896画像）、AMD（3万5,948画像）について診断能の評価を受けた。　DLSの訓練は2016年5月に完了。検証試験は、糖尿病性網膜症（中等症の非増殖糖尿病性網膜症または増悪例）、失明の恐れのある糖尿病性網膜症（重症の非増殖糖尿病性網膜症または増悪例）の検出について、2017年5月に完了した。検証試験の主要データセットは、Singapore National Diabetic Retinopathy Screening Programと10の多民族糖尿病患者コホートであった。　主要評価項目は、DLSの標準参照としての専門評価者（網膜専門医、一般眼科医、訓練を受けた評価者、オプトメトリスト）に対するROC曲線下面積（AUC）、感度、特異度とした。糖尿病性網膜症、緑内障、AMDの検出、感度、特異度ともに高値を示す　主要検証データセットは、患者1万4,880例、7万1,896画像、平均年齢60.2（SD 2.2）歳、男性54.6％であった。同データセットにおける各有病率は、糖尿病性網膜症3.0％、失明の恐れのある糖尿病性網膜症0.6％、疑い例を含む緑内障0.1％、AMD 2.5％であった。　DLSの糖尿病性網膜症についてのAUCは0.936（95％信頼区間[CI]：0.925～0.943）、感度90.5％（95％CI：87.3～93.0）、特異度91.6％（同：91.0～92.2）であった。失明の恐れのある糖尿病性網膜症については、AUC 0.985（0.956～0.961）、感度100％（94.1～100.0）、特異度91.1％（90.7～91.4）であった。疑い例を含む緑内障については、AUC 0.942（0.929～0.954）、感度96.4％（81.7～99.9）、特異度87.2％（86.8～87.5）であった。AMDについては、AUC 0.931（0.928～0.935）、感度93.2％（91.1～99.8）、特異度88.7％（88.3～89.0）であった。　10の追加データセット（4万752画像）における糖尿病性網膜症のAUCは、0.889～0.983であった。

　高LDLコレステロール血症と同様に低コレステロール血症が冠動脈疾患のリスク因子であることは広く知られていた。LDLコレステロールを低下させることによって、冠動脈イベントが低下することは、スタチンの試験だけでなく、コレステロール吸収阻害薬やPCSK9阻害薬を用いた試験で示されている。では、HDLコレステロールを上昇させることによってイベントを低下させることが可能ではないか？　ターゲットとなったのは、コレステリルエステル転送蛋白（CETP）で、その働きは高比重リポ蛋白（HDL）中のコレステリルエステルを超低比重リポ蛋白（VLDL）や低比重リポ蛋白（LDL）に転送する働きを有している。このCETPを阻害することにより、HDLコレステロールの上昇が認められることから、CETP阻害薬が開発され、torcetrapibの臨床試験が行われたのである。すでに2007年に報告されたようにイベントは逆に増加した結果となった。血圧の上昇がイベントを増加させた可能性があるとして、さらにevacetrapib、dalcetrapibの臨床試験が行われたが、いずれも有効性を示すことができなかった。　CETP阻害薬の最後として期待された試験が今回発表されたanacetrapibを用いたREVEAL試験であった。本試験では、ASCVDの３万の患者を対象に冠動脈イベントの発症を一次エンドポイントとした試験で、初めてCETP阻害薬であるanacetrapibの有意なイベント低下効果を示したのであった（HR：0.91、95% confidence interval [CI]：0.85～0.97、P=0.004）。　しかし、CETP阻害薬によりLDLコレステロール低下効果を認めたことからHDLコレステロールを上昇させた効果であると結論できなかった。REVEAL試験は有効性を示したが、HDLコレステロールの意義を示した結果ではなかった。より強力なLDLコレステロール低下効果のある薬剤がある現状では、anacetrapibは薬剤として上市されることはないであろう。

　健康成人における心血管疾患の主な原因として食肉の過剰摂取が研究されているが、アジア人の糖尿病患者における研究はわずかである。今回、The Japan Diabetes Complications Study（JDCS）グループが日本人2型糖尿病患者で調査したところ、食肉の高摂取が冠動脈疾患（CHD）発症率上昇に関連することがわかった。European journal of nutrition誌オンライン版2017年12月8日号に掲載。　本研究は、全国コホート研究の一環として、HbA1c 6.5％以上の40～70歳の日本人2型糖尿病患者における食肉摂取量と心血管疾患発症の関連を調査した。ベースラインでの食事調査の回答者は1,353人で、食品群に基づく食事摂取頻度調査票で評価した。主要アウトカムは、CHDおよび脳卒中を含む心血管疾患イベントの8年間のリスクであった。食肉摂取量について、年齢、性別、BMI、HbA1c、喫煙、エネルギー摂取量、その他の交絡因子で調整されたハザード比（HR）を、Cox回帰分析を用いて推定した。　主な結果は以下のとおり。・平均食肉摂取量の四分位範囲は、9.9～97.7g/日であった。・交絡因子の調整後、第2、第3、第4四分位のCHDのHRは、第1四分位と比較して、それぞれ2.84（95％信頼区間：1.29～6.24、p＝0.01）、3.02（同：1.36～6.70、p＜0.01）、2.99（同：1.35～6.65、p＝0.01）であった。・食肉摂取量に応じた2群において、20g/日以上の食肉を摂取する患者は、20g/日未満の患者よりもCHDリスクが2.94倍高かった（p＜0.01）。・脳卒中と食肉摂取との関連は認められなかった。

　減量により12ヵ月で、試験に参加した2型糖尿病患者の約半数が糖尿病治療薬から離脱し、非糖尿病状態すなわち寛解（remission）に達したことが、英国・グラスゴー大学のMichael EJ Lean氏らが行ったプライマリケアでの集中的な体重管理の効果を検証した非盲検クラスター無作為化試験「DiRECT試験」の1年目の結果で示された。2型糖尿病は生涯にわたり治療を要する慢性疾患とされる。これまでの研究で、罹患期間が短い2型糖尿病患者は10～15kgの減量により血糖値が正常化することが示されていたが、食事療法による糖尿病の持続的な寛解を評価したものはなかった。結果を踏まえて著者は、「2型糖尿病の寛解は、プラリマリケアのプラクティカルな目標である」とまとめている。Lancet誌オンライン版2017年12月5日号掲載の報告。1日約850kcalの調整食を3～5ヵ月摂取する体重管理プログラムと標準ケアを比較　DiRECT（Diabetes Remission Clinical Trial）試験は、スコットランドとタインサイド地域（北東イングランド）のプライマリケア49施設で実施された。対象は、過去6年以内に2型糖尿病と診断され、BMIが27～45で、インスリン治療歴のない20～65歳の患者であった。　施設を、地域と施設規模で層別化し、体重管理プログラム実施群（介入群）とガイドラインに沿った最善のケアを行う群（対照群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。体重管理プログラムは、糖尿病治療薬および降圧薬の中止、食事全置換（825～853kcal/日の調整食を3～5ヵ月）、段階的な食物再導入（2～8週）、長期減量維持の構造化された支援により構成された。　主要アウトカムは2つで、ベースラインから12ヵ月までにおける15kg以上の減量と、糖尿病の寛解（すべての糖尿病治療薬を中止して2ヵ月以降のHbA1cが6.5％未満と定義）であった。　2014年7月25日～2016年8月5日に、49施設（介入群23施設、対照群26施設）にて306例（それぞれ157例および149例）が登録され、このうち同意撤回や脱落を除く各群149例をintention-to-treat集団とした。介入群の15kg以上減量達成率は24％、そのうち86％が寛解　12ヵ月時点で、15kg以上の減量を達成したのは、介入群で36例（24％）、対照群はなし（p＜0.0001）、糖尿病の寛解達成は介入群68例（46％）、対照群6例（4％）であった（オッズ比：19.7、95％信頼区間[CI]：7.8～49.8、p＜0.0001）。寛解達成は減量の程度によって異なり、体重が増加した76例では寛解達成者はおらず、0～5kg減量を維持している89例では6例（7％）、5～10kg減量した56例中19例（34％）、10～15kg減量した28例中16例（57％）、15kg以上減量を達成した36例中31例（86％）が寛解を達成した。　平均（±SD）体重は、介入群で10±8.0kg、対照群で1.0±3.7kg減少した（補正後差：－8.8kg、95％CI：－10.3～－7.3、p＜0.0001）。EQ-5Dで測定したQOLスコアは、介入群で7.2±21.3点改善したのに対し、対照群では2.9±15.5点悪化した（補正後差：6.4点、95％CI：2.5～10.3、p＝0.0012）。　重篤な有害事象は、介入群で157例中7例（4％）に9件、対照群で149例中2例（1％）に2件が報告された。介入群のうち2件（胆石疝痛と腹痛）は同一患者で生じており、介入に関連したものと考えられた。試験の中止に至る重篤な有害事象は認められなかった。　なお、著者は研究の限界として、人種や民族の特徴として白人が多い地域であったこと、プライマリケアに限定しており、体組成の詳細は評価されていないことなどを挙げている。

　日本メドトロニック株式会社（本社：東京都港区、代表取締役社長 トニー セメド）は、「IN.PACT Admiral（インパクト アドミラル）薬剤コーティングバルーンカテーテル」（以下IN.PACT Admiral）に対する保険適用を12月1日付で受け、承認条件の所定の手続きが進み次第、順次販売を開始すると発表した。　IN.PACT Admiralは、下肢の末梢動脈疾患（PAD）に対する血管内治療デバイス。対象血管径4mm以上、7mm以下の浅大腿動脈・膝窩動脈における、200mm以下の新規病変または非ステント留置再狭窄病変を有する患者への経皮的血管形成術（PTA）を適応として、日本では2017年9月6日に薬事承認された。バルーンに塗布された薬剤「パクリタキセル」をバルーン拡張により血管壁に送達させ、再狭窄を抑制することが期待されている。　IN.PACT Admiralは、日本国内治験MDT-2113および米国および欧州における臨床試験であるIN.PACT SFA I/IIにおいて、現在の標準治療である標準PTAバルーンによる血管形成POBA（Plain Old Balloon Angioplasty）と比較し、高い1次開存率と一貫した低い再血行再建率を示している。MDT-2113では、日本国内の11施設から100名の患者を薬剤コーティングバルーン（DCB）：68名、標準PTAバルーン（PTA）：32名に振り分け、実施した。その結果、12ヵ月1次開存率はカプラン・マイヤー推定値に基づき、DCB群では93.9％、PTA群では46.9％であった（p＜0.001）。さらに12ヵ月の臨床的定義に基づく標的病変再血行再建（CD-TLR）率は、DCB群では2.9％、PTA群では18.8％であった（p＝0.012）。12ヵ月の主要有害事象（Major Adverse Event）の発生率もDCB群で4.4％と低く（PTA群では18.8％、p＝0.028）、標的下肢大切断もなかった。

　静脈性下腿潰瘍に対し、補助療法として経口低用量（150mg/日以下）のアスピリン投与は支持されないとの報告が、ニュージーランド・オークランド大学のAndrew Jull氏らによる、プラグマティックに実施された無作為化二重盲検プラセボ試験「Aspirin4VLU」の結果で示された。これまで、小規模だが2つの試験（計71例が参加）で、圧迫療法の補助療法として300mg/日の経口アスピリン投与が治癒率を増大したことが認められていた。BMJ誌2017年11月24日号掲載の報告。251例を対象に無作為化二重盲検プラセボ対照試験　試験は、ニュージーランドの5ヵ所の地域看護センターで、アスピリンまたはプラセボを安全に投与できるとされた静脈性下腿潰瘍の患者251例を登録して行われた。　125例をアスピリン（150mg/日の経口アスピリン投与）群に、126例を適合プラセボ群に無作為に割り付け、24週間治療を行った。全例、標準治療として圧迫療法が行われた。　主要アウトカムは、下腿潰瘍の完全治癒までの期間であった（潰瘍が複数の場合は最大の潰瘍を参照）。副次アウトカムは、治癒した患者の割合、潰瘍面積の変化、治癒に関連したQOLの変化、および有害事象などであった。解析は、intention to treatにて行った。　両群のベースラインの特性は、平均年齢（アスピリン群60.1歳、プラセボ群56.2歳）、初発患者の割合（43％、36％）以外については釣り合いが取れていた。女性は48％、46％、現在喫煙者は13％、15％、病歴は関節炎13％、15％、糖尿病はともに10％であった。治癒までの期間短縮せず、完全治癒患者の割合も少なく、有害事象が多い結果に　参照した潰瘍の治癒までの期間中央値は、アスピリン群77日、プラセボ群69日で、治癒はプラセボ群のほうが良好であった（ハザード比：0.85、95％信頼区間[CI]：0.64～1.13、p＝0.25）。完全治癒した患者数も、アスピリン群88例（70％）、プラセボ群101例（80％）で、プラセボ群で有意に多かった（リスク差：－9.8％、95％CI：－20.4～0.9、p＝0.07）。　潰瘍面積の推定変化値は、アスピリン群4.1cm2、プラセボ群4.8cm2であった（平均差：－0.7cm2、95％CI：－1.9～0.5、p＝0.25）。　有害事象は、アスピリン群29例で40件発生し、プラセボ群27例で37件の発生であった（発生率比：1.1、95％CI：0.7～1.7、p＝0.71）。

　眼瞼炎は、メタボリックシンドローム（MetS）と有意に関連していることを、台湾・Show Chwan Memorial HospitalのChia-Yi Lee氏らが、台湾のLongitudinal Health Insurance Database（LHID）を用いて後ろ向きに症例対照研究を行い明らかにした。著者は、「眼瞼炎は初期のMetSであることを示すサインとして役立つ可能性がある。今後は、重症度の観点から眼瞼炎とMetSとの関連を調査すべきであろう」とまとめている。British Journal of Ophthalmology誌オンライン版2017年11月16日号掲載の報告。　研究グループは、台湾のLHIDを用い、2009～13年のデータを解析した。適格基準は、国際疾病分類（ICD）第9版の診断コードに従い、眼瞼炎と診断された患者で、法的盲、眼球除去、眼腫瘍の既往、眼瞼炎の診断と同時に抗菌薬治療が開始された患者は除外した。　眼瞼炎患者群と年齢、性別および疾患をマッチさせた非眼瞼炎患者（対照）群について、眼瞼炎とMetSとの関連について、多重Cox回帰モデルを用いた多変量解析にて評価した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は、眼瞼炎患者群1万93例、対照群4万372例であった。・条件付きロジスティック回帰分析の結果、脂質異常症および冠動脈疾患の累積確率が高いことが示された。・補正後、眼瞼炎患者群は対照群に比べ、新規MetSの発症率が高かった。・サブグループ解析で、脂質異常症と冠動脈疾患は、眼瞼炎の先行発症と有意な相関が認められた。高血圧症、糖尿病、インスリン抵抗性と、眼瞼炎との間には相関は認められなかった。

　GLP-1は数十個のアミノ酸からなるペプチドホルモンであり、インスリンをはじめとする他のペプチドホルモンと同様に経口投与では消化管で分解されてほとんど吸収されない。これまで経口インスリンの開発が進められてきたが残念ながら現時点では実用化に至っていない。本論文は経口GLP-1受容体作動薬である経口semaglutideが注射薬とほぼ同等の血糖降下作用および体重減少作用を有することを明らかにした点で、糖尿病治療におけるbreakthroughと考えてよい。　どのようにしてペプチドホルモンであるsemaglutideが吸収可能となったのだろうか？DDS（drug-delivery system）は薬剤開発の重要な1分野であるが、筆者の知らない間に急速な進歩をとげているようである。本論文のIntroductionに記載があるが、吸収促進剤であるsodium N-[8 (2-hydroxylbenzoyl) amino] caprylate (SNAC)とsemaglutideの混合物が胃に到達すると、SNACが胃粘膜局所のpHを上昇させることで胃液によるsemaglutideの加水分解を阻害し、かつsemaglutideの溶解度を上昇させる。その後、semaglutideは輸送蛋白を介さず、胃粘膜細胞間隙を通して吸収されるらしい1）。つまりsemaglutideは小腸ではなく胃粘膜から吸収されるようだ。この方法の優れた点は、注射ではなく経口投与であるのに加えて、薬剤が門脈を通して肝臓に達する点にある。インスリンもそうであるが、GLP-1は本来腸管から門脈を通して肝臓に達するのが生理的経路であり、経口semaglutideはそれを実現したといえるだろう。　26週の観察期間において経口semaglutideは注射薬と同等のHbA1c低下作用および体重減少作用を示した。SGLT2阻害薬が体重減少作用を有する経口血糖降下薬として処方数が増加している。しかしSGLT2阻害薬の体重減少作用は食事療法が守れないと期待どおりの効果が得られないことが明らかになりつつある。それに比べてGLP-1受容体作動薬であるsemaglutideには食欲抑制作用があるため、より確実な体重減少作用が実臨床において期待される。　注射または経口と投与経路は異なるが同じsemaglutideであり、SUSTAIN-6 2）で示されたsemaglutideの心血管イベント抑制作用はおそらく経口semaglutideでも再現されるだろう。しかし、これは今後米国において認可のために実施されると思われるCVOTの結果を待つ必要がある。いずれにせよ注射薬から経口薬へのパラダイムシフトが経口semaglutideによってもたらされたのは間違いない。

■外来NGワード「あなたの人生なんですから、自分でもっとよく考えて行動しなさい！」（見捨てる指導）「将来、糖尿病合併症が起きても知りませんよ」（医学的脅しの指導）「あなたが倒れたら、誰が面倒をみるんですか！」（家族を引き合いに出す指導）■解説 外来の患者さんの中には、「やる気がない」ようにみえる患者さんがいます。そういった患者さんに対して、「将来、糖尿病合併症が起きても知りませんよ」「あなたが倒れたら、誰が面倒をみるんですか！」などと将来の合併症リスクの話をしても、「今は仕事が忙しいので…」「ストレスで飲んでしまう」などと抵抗されることがあります。やる気というのは「これをすることが自分にとっては重要だ」という重要性と、「これくらいのことなら、自分でもできる」という自信度から成り立っています。やる気の方程式は「重要性×自信度」です。重要性と自信度の両方が高いときに、やる気は高まりますが、どちらか一方が低いときには、やる気は低下してしまいます。「タバコが体に悪いことはわかっているが、止める自信が全然ない」という人は、重要性がやや高いけど、自信度が極端に低い人です。逆に、「お酒はいつでも止められるが、止めるつもりはない」というのは、自信度がやや高いけれど、重要性が低い人です。やる気はあるかないのかの、「0か1」ではありません。まずは、やる気の度合いを重要性と自信度で評価してみましょう。 ■患者さんとの会話でロールプレイ医師今回の血液検査の結果は…（検査結果の説明）。患者そうですか…（あまり気のない返事）。医師血圧や脂質などの管理目標値は達成できていると思うのですが、血糖コントロールの管理目標値は7％未満です（管理目標に達している部分と達していない部分を説明）。患者仕事が忙しくて、夕食が遅くなるんです。それに…医師それに？患者運動する時間もとれないし…。医師それは、大変ですね。…（間）…では、本当のところを教えてもらってもいいですか？患者本当のところ？医師そうです。将来の健康のために、つまり糖尿病合併症を起こさないために、食事に気を付ける重要性をどのくらい感じておられますか？「とても重要」を10点、「全然重要でない」を0点とすると、何点くらいをつけられますか？（重要性の確認）患者そうですね…8点くらいですかね。医師よかったです。重要性は十分、感じてもらえているんですね。それでは、それを実行することになったら、自信度はいかがですか？（10点満点で自信度の確認）患者…3点くらいです。（重要性は高いが、自信度が低いパターンと判明し、自信度を上げるアプローチへ）■医師へのお勧めの言葉「将来の健康のために、健康的な食事に変える重要性をどのくらい感じておられますか？（10点満点で）」「もし、それを実行することになったら自信度はどれくらいですか？（10点満点で）」

　糖尿病は、特異的な微小血管障害をもたらすことで、腎不全、網膜症、神経障害の原因になる。糖尿病治療のゴールは、こうした合併症を抑制し、健康長寿を全うすることにある。RA系阻害薬に、降圧を超えた臓器保護効果があるとされた結果、本邦のガイドラインでは、糖尿病合併高血圧の第1選択にRA系阻害薬が推奨されている。しかし、臨床研究の結果は、必ずしもRA系阻害薬の降圧を超えた腎保護効果を支持しているわけではない。ONTARGET試験・TRANSCEND試験1,2)を皮切りに、最近ではBMJ誌に掲載された報告3)（腎保護効果は、見せかけだった～RA系阻害薬は『万能の妙薬』ではない～）も、観察研究ではあるが、否定的な結果に終わっている。　1型糖尿病の腎保護については、ミネソタ大学のMauerらのRASS試験4)が、決定的な結果を報告している。本研究では、ARB（ロサルタン）、ACEI（エナラプリル）とplaceboの3群に分けた対象で、腎保護作用を検討している。本研究の特筆すべき点は、腎保護効果について、腎生検標本を用いて、厳密に評価していることにある。その結果は、メサンギウム分画容積をはじめとした、すべての病理学的評価指標に、3群間で差が認められなかった。　この結果を受けて、NKF（米国腎臓財団）によるKDOQI Clinical Practice Guideline For Diabetes And CKD/2012 Updateには、6章の6.1として、“We recommend not using an ACE-I or an ARB for the primary prevention of DKD in normotensive normoalbuminuric patients with diabetes.(1A)”とされた5)。この一文には、RA系阻害薬の糖尿病性腎障害抑制作用は、病理学的な変化をもたらすほどの効果はなく、微量アルブミン尿のような不正確な指標で評価された、見かけ上の効果でしかないとの意味が込められている。　英国・ケンブリッジ大学のM Loredana Marcovecchioらが行い、NEJM誌2017年11月2日号に掲載されたAdDIT試験は、スタチンとACE阻害薬を試験薬とし、2×2要因デザインで行われたRCTである。結果は、両試験薬ともに、primary endpointを達成することはできなかった。副次評価項目である、微量アルブミン尿の累積発症率には有意差が認められたが、EBMの原則に従って、著者らはこの結果を採用しなかった。しかしながら、“Many secondary outcomes in the published protocol were exploratory but considered to be clinically relevant in this population of adolescents.”とは、「夢の続きを見ていたい」という著者らの率直な心情の吐露なのかもしれない。