卵の中等度の消費（最大1日1個まで）は、心血管疾患全般のリスクを増加させず、アジア人ではむしろリスクを低下させる可能性があることが、米国・ハーバード公衆衛生大学院のJean-Philippe Drouin-Chartier氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2020年3月4日号に掲載された。卵の消費と心血管疾患リスクの関連は、この10年間、激しい議論を呼ぶ主題となっているが、これまでに得られた知見では結論が出ていないという。コホート研究とこれを含むアップデートメタ解析　研究グループは、卵の摂取と心血管疾患リスクの関連を評価する目的で前向きコホート研究を行い、この研究結果を含めたアップデートメタ解析を実施した（米国国立衛生研究所［NIH］などの助成による）。　米国の3つのコホート研究（Nurses’ Health Study［NHS、1980～2012年］、NHS II［1991～2013年］、Health Professionals’ Follow-Up Study［HPFS、1986～2012年］）のデータが用いられた。ベースライン時に心血管疾患や2型糖尿病、がんに罹患していない集団（NHS［女性］8万3,349例、NHS II［女性］9万214例、HPFS［男性］4万2,055例）が解析に含まれた。　卵摂取の頻度で6つの群（月1個未満、月1～4個未満、週1～3個未満、週3～5個未満、週5～7個未満、1日1個以上）に分けた。卵は、卵黄を含む全卵とし、焼いた製品（例 ケーキ）や液状卵、卵白のみの場合は除外された。　主要アウトカムは、初発の心血管疾患（非致死的心筋梗塞、致死的冠動脈性心疾患、脳卒中）とした。　次いで、今回の研究と既報の前向きコホート研究のアップデートメタ解析が行われた。卵消費量が相対的に低い点に留意　米国の3つのコホート研究では、最長32年のフォローアップ期間（554万人年以上）に、1万4,806例が初発の心血管疾患を発症した。卵の消費量は、多くの参加者が週に1～5個未満だった。　卵の摂取量が多い参加者ほど、BMIが高く、身体活動が少なく、喫煙者が多かった。また、卵摂取量の多い参加者は、スタチン治療の割合や心筋梗塞の家族歴が少なく、2型糖尿病が多かった。さらに、高い卵摂取量は、高いカロリー摂取量と関連し、未加工の赤身肉、ベーコン、その他の加工肉、精製穀物、ジャガイモ、高脂肪分牛乳、コーヒー、砂糖入り飲料の摂取量が多かった。　多変量統合解析では、卵摂取と関連のある生活様式や食事因子で補正すると、1日1個以上の卵消費は、初発心血管疾患のリスクと関連しなかった（1日1個以上と月1個未満の比較のハザード比[HR]：0.93、95％信頼区間[CI]：0.82～1.05、p＝0.16、1日1個増加のHR：0.98、0.92～1.04）。冠動脈性心疾患（p＝0.22）および脳卒中（p＝0.53）にも有意な関連は認められなかった。　一方、アップデートメタ解析では、この研究を含む28件の前向きコホート研究（日本のNIPPON DATA80、NIPPON DATA90などのデータを含む）が対象となった。　このアップデートメタ解析（リスク指標［risk estimate］33個、参加者172万108例、心血管疾患イベント13万9,195件）では、1日の卵摂取が1個増えても、心血管疾患リスクは増加しなかった（統合相対リスク[RR]：0.98、95％CI：0.93～1.03、I2＝62.3％）。同様に、卵摂取量が最も多い集団と少ない集団の間にも、心血管疾患リスクには差がなかった（0.99、0.93～1.06、52.9％）。　冠動脈性心疾患（リスク指標21個、参加者141万1,261例、イベント5万9,713件、統合RR：0.96、95％CI：0.91～1.03、I2＝38.2％）および脳卒中（22個、105万9,315例、5万3,617件、0.99、0.91～1.07、71.5％）についても、1日の卵摂取が1個増えた場合のリスクに差はなかった。いずれの疾患も、最高摂取量集団と最低摂取量集団の間にリスクの差はみられなかった。　卵摂取の1日1個増加と心血管疾患リスクの関連に関する地理的な層別解析（相互作用のp＝0.07）では、米国（RR：1.01、95％CI：0.96～1.06、I2＝30.8％）と欧州（1.05、0.92～1.19、64.7％）のコホートでは関連がなかったのに対し、アジア人のコホート（リスク指標10個、参加者68万5,147例、イベント9万100件、0.92、0.85～0.99、I2＝44.8％）では逆相関の関係が認められた。　著者は、「この研究に含まれるコホートの平均的な卵消費量は相対的に低い。週に1～5個未満の参加者が多く、1日1個以上の参加者は相対的に少ないため、結果を解釈する際は、この消費レベルを考慮する必要がある」と指摘している。

　アボット ジャパン合同会社は、フラッシュグルコースモニタリングシステム 「FreeStyle リブレ」（以下「リブレ」）に、2020年4月1日より新たな保険が適用されると発表した。　リブレは、組織間質液中のグルコース値を記録するセンサーと、その測定値を読み取って表示するリーダーから構成され、500円玉大のセンサーを上腕後部に装着し、グルコース値を毎分測定する。センサーは防水性で、最長14日間装着でき、リーダーをセンサーにかざしスキャンするだけで、グルコース値を測定することができる持続血糖測定器。わが国では2017年9月1日より保険適用となっている。リブレによる従来までの血糖自己測定器の保険適用も維持　今回の診療報酬改定では、これまでの血糖自己測定の回数に応じた保険項目に加え、リブレを主とした新たな「間歇スキャン式持続血糖測定器によるもの」という項目が設定され、リブレを主とした糖尿病の日常の自己管理を行うことが、この診療報酬の枠組みの下で可能となる。　この「間歇スキャン式持続血糖測定器によるもの」という新規保険項目は、強化インスリン療法施行中の患者または強化インスリン療法施行後に混合型インスリン製剤を1 日2 回以上使用している患者に適用される。ただ、従来までの血糖自己測定器の保険適用も維持されるため、新規項目での保険適用の対象とならないインスリン療法を受けている患者であっても、現在と同じ基準に基づき、リブレで血糖自己測定器加算の下で保険適用となる。　今回、新たな保険項目の設定で、医療従事者は対象患者に対して、血糖自己測定の回数に縛られることなく保険適用でリブレを処方することができるようになる。

　最近の1型糖尿病に対する先進的な糖尿病関連デバイスは、持続血糖モニタリング（CGM）や持続皮下インスリン注入療法（CSII）など、めざましい進歩を遂げている。　とくにインスリンポンプ療法は、毎回煩雑な手順を踏んで注射しなくてよいため、食事の際や高血糖時など、目標の血糖まで速やかに修正できるなどのメリットがある。一方、常に装着しておかなければならず、装着部位のかゆみや服の制約などのデメリットもある。　従来、インスリンポンプ療法の使用に関して、全般的なQOL尺度しかなかった。そこで、坂根 直樹氏（京都医療センター臨床研究センター予防医学研究室）は、村田 敬氏（同、糖尿病センター）、利根 淳仁氏（岡山済生会総合病院）、豊田 雅夫氏（東海大学医学部）らと共に、インスリンポンプ療法に特化したQOL尺度を新規に開発した。　対象となったのは、インスリンポンプ療法を行っている15歳以上の1型糖尿病患者50例（男性28％、平均年齢：47.6±17.0歳、糖尿病歴：14.7±9.7年、CSII歴：6.1±3.3年、平均HbA1c：7.4±0.8％）。　CSIIに関するQOLを評価するために、28項目のCSII-QOLを準備した。各質問は、5点のリッカート尺度（0＝まったくそうではない、1＝そうではない、2＝どちらともいえない、3=そのとおりだ、4=まったくそのとおりだ）を使用し、負の影響項目の逆スコアリングとして回答を得た。　主な結果は以下のとおり。・28項目について因子分析を行ったところ、「インスリンポンプ療法は高血糖の修正に役立つ」など「利便性」について6項目、「インスリンポンプの療法のために余暇の活動（レジャーや趣味）が制限される」など「社会的制約」が9項目、「インスリンポンプの装着は不快である」「自動車やバイク運転時の低血糖が不安である」など「心理的負担」が10項目の計3因子、25項目が抽出された。・サンプルサイズの妥当性は許容範囲内（Kaiser-Meyer-Olkin＝0.669）であり、内部一貫性（クロンバックのα信頼性係数＝0.870）も妥当であった。・Intra-class correlation coefficients（ICC）＝0.65であり、相当な再現性（0.61以上）も得られた。・糖尿病問題領質問表（PAID）とCSII-QOLとの間には、有意な負の相関があった（Kendall's Tau-b＝0.468、p＜0.001）。・HbA1cとCSII-QOLに、有意な相関関係はみられなかった。　坂根氏は「今までは全般的なQOL尺度しかなかったが、本尺度を用いることでインスリンポンプ療法の比較や介入による効果も測定することができるようになった。ぜひ、活用していただきたい」とこれからの展望を述べた。

第18回　高齢糖尿病患者の脂質管理、目標値や薬剤選択は？Q1 治療介入の必要な値、介入後の目標値は？　80歳以上でも同じように管理しますか？心血管イベントの発症はADL低下や要介護状態を招き、QOLを低下させうるため、予防が重要です。高齢者においてもスタチンは冠動脈疾患の2次予防効果のエビデンスがありますので、2次予防の患者さんには年齢にかかわらずできるだけ投与、継続しています。患者さんの忍容性があれば、動脈硬化性疾患診療ガイドラインに準拠して通常の成人同様にLDL-C＜100mg/dLを目標としています。1次予防については、少なくとも前期高齢者においては、高LDL-C血症に対するスタチン投与による心血管イベント減少が認められていることから、投与を考慮します。レベルとしては、やはりガイドラインに従い、糖尿病患者では冠動脈疾患高リスク群になりますので、LDL-C＜120mg/dLを目標としています。75歳以上の高齢者に対する1次予防介入エビデンスはほとんどありません。Cholesterol Treatment Trialists’ （CTT） Collaborationの最新のRCTのメタアナリシスでも、2次予防では有効でしたが、1次予防では有効性が示されませんでした1)。一方で、2019年に本邦75歳以上のハイリスク高LDL-C血症患者に対する、エゼチミブ単独投与の有用性を検討したEWTOPIA75の結果が発表され、エゼチミブ投与群では心臓突然死・心筋梗塞・冠血行再建術、脳卒中の複合イベントが34％減少しました2)。これは糖尿病患者に限った研究ではありませんが、治療を考慮する年齢が引き上げられる可能性があります。ただし、これら介入試験の多くは外来通院可能な比較的健康な患者さんを対象としています。認知症やフレイルがあったり施設入所されている患者さんに対し、スタチンが1次、2次にかかわらず心血管イベントを減少させたという明確なエビデンスはありません。80代や90代の患者さんについても同様です。私は、これらの患者さんには2次予防の場合はできるだけ治療を行うが、1次予防には厳格なコントロールは不要ではないかと考えています。Q2 TG高値への介入は？ 定期的なエコーが必要な症例TG高値自体が高齢者の心血管疾患を増やすという明確なエビデンスはありません。ただし、とくに肥満を伴う高TG血症では低HDL-C血症や高nonHDL-C血症を伴うことが多く、本邦の観察研究におけるサブ解析において、前期高齢者で高nonHDL-C血症が致死的冠動脈疾患の発症と関連したという報告があります3)。高齢糖尿病患者への介入研究（J-EDIT, 平均年齢71歳）の2次解析でも、nonHDL-Cが高値の群（≧163mg/dL）で全死亡や糖尿病関連イベントが増加しました（図）4)。肥満症例ではメタボリック症候群（Mets）を伴っていることが多く、Metsはインスリン抵抗性を生じ、前期高齢者では心血管疾患発症と関連するという報告が複数あります。後期高齢者のMetsと心血管疾患発症の関連は明らかではありません。画像を拡大するしたがって、前期高齢者でMets合併例やnonHDL-Cが高い症例では治療を考慮します。この場合、運動、アルコール/糖質の過剰摂取是正指導に加え、必要によりフィブラート等を併用し、nonHDL-C＜150mg/dLを目指します。TGの値が下がりすぎて問題となることはほとんどありませんが、もともとTGが著明に低い人の中に低栄養が隠れていることがあるので注意が必要です。一方後期高齢者、および前期高齢者でもMetsや低HDL-C血症・高nonHDL-C血症を伴わないTG単独高値の場合はよほどの高値でない限り経過をみることもあります。なお、著明なTG高値は膵炎発症のリスクとなり、発症時の重症度にも影響するといわれているため、TGが500mg/dLを超えるものには膵炎予防の観点からも介入を考えます。一方、TG高値のものの中に、肝機能障害を伴っているものがあります。アルコール多飲は原因の1つとなりますが、飲酒がなくても肥満、脂肪肝をきたし、インスリン抵抗性を呈して肝炎や線維化が進行する病態（NASH）があります。NASHは肝硬変、肝細胞がんに至ることもあるため、このような症例では定期的に肝臓のエコーを行っておくとよいでしょう。Q3 薬剤選択と投与量の考え方について教えてくださいQ1で述べたように心血管イベント予防に対し最もエビデンスがあるのはスタチンですが、EWTOPIA75の結果により、エゼチミブ投与の有効性も注目されています。PCSK9阻害薬は FHまたは冠動脈2次予防でスタチン最大量にエゼチミブ併用でもLDL-Cが目標値に達しない場合に使用され、かつ2週間あるいは4週間に1回自己注射を行わなければならず、高齢者で適応となる症例は一部に限られます。やはりスタチン投与が中心になるでしょう。米国心臓協会（AHA）が2019年1月に発表した、「スタチンの安全性と有害事象に関する声明」によると、スタチン投与による重篤な横紋筋融解症の発症頻度は0.01％程度ときわめてまれです(AHA)5)。高齢者ではリスクが上昇することが知られているものの、年齢だけでスタチンを回避する理由にはしていません。またCKD患者自体が冠動脈疾患のハイリスクになっているので、腎疾患患者でもスタチンは投与します。腎機能低下例だからといって、使用できないスタチンはありませんが、横紋筋融解症の多くは高用量のスタチン使用と関連するため、高齢者では常用量の最小量からはじめ漸増しています。また脱水を避けるように指導します。スタチンとフィブラートの併用はともに横紋筋融解症のリスクがあるため、腎機能低下リスクの高い高齢者ではとくに注意して投与します。LDL-CとTGの両者が高い場合は、スタチン使用を優先し、フィブラートに変えてEPA含有製剤やエゼチミブを併用する場合もあります。なお、フィブラートは中等度以上の腎不全では単独でも横紋筋融解症のリスクがあるため中止します。スタチンが重篤な肝障害を起こすことはさらにまれであり、0.001％程度と報告されています5)。肝機能障害を懸念して投与を行わない、ということは通常ありません。Q4 逆に減薬できるのはどんなときか前述のとおり、冠動脈疾患の2次予防症例ではできる限りスタチンは継続としています。75歳以上の1次予防で投与されている場合には、老年医学会も主治医判断としているように、ケースバイケースです。最近、スタチンの中断によって、心血管イベントによる入院が増えるという後ろ向きコホート研究の結果が報告されましたが6)、白人のデータで、糖尿病患者でのサブ解析では有意差が認められず、まだまだエビデンスが不足していると考えられます。私たちはまず、コレステロールが明らかに低値の患者さんには減量、中止を試みています。長期間減量することによるリバウンドが懸念される場合は、次回外来の1週間前から減量するなどして変化を確かめています。コレステロールが比較的高値のものでも、たとえば認知機能の低下があるポリファーマシーの患者さんで、服薬間違いがむしろリスクになるという患者さんなどでは中止を考慮しています。また余命が1年以内と見込まれるエンドオブライフの患者さんにおいても、投薬の中止はむしろQOL向上に寄与する可能性があり、中止を考慮します。一方、認知機能やADLが保たれている患者で、LDLがかなり高値だったり（たとえば≧180mg/dL）、頸動脈に不安定プラークがあったりするものでは継続することが多いです。1）Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Lancet. 393: 407-415, 2019.2）Ouchi Y, et al.Circulation.140: 992-1003, 2019.3）Ito T, et al. Int J Cardiol.220: 262-267, 2016.4）Araki A, et al. Geriatr Gerontol Int.12.Suppl 1:18-28, 2012.5）Newman CB, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol.39: e38-e81, 2019.6）Giral P, et al. Eur Heart J.40:3516-3525, 2019.

　早産は低・中所得国においては新生児死亡の大きな原因の1つであり、予防戦略が最も大事な分野である。一方、早産率自体は世界全体ではここ10年でほぼ横ばいであり、予防についてもなかなか有効な戦略が見いだせていない現状がある。低用量アスピリンは周産期医療においては妊娠高血圧症候群の予防目的に用いられることが多いが、最近になって胎盤形成期における抗炎症作用から早産についての予防効果も叫ばれるようになってきている。そうした背景を基に、今回の研究ではインド、パキスタンやアフリカ諸国を対象に、アスピリン投与による早産の予防効果を見た大規模RCTが行われた。結果の詳細は別稿に譲るが、アスピリン投与群で有意に早産率が低下（34週未満、37週未満ともに）、とくに妊娠高血圧症候群を伴う34週未満の早産率が有意に低下した。また、死産、周産期死亡率も低下した。一方で妊娠高血圧症候群の頻度そのものは低下しなかった。　アスピリン投与による予防効果を見た大きな研究はほかに二つある。1つは妊娠高血圧腎症（高血圧症候群の重症型）の高リスク患者を対象にした研究を集めたメタアナリシスであり、34週未満、37週未満の早産でともに早産率の有意な低下を認めた。もう1つの研究は妊娠高血圧腎症の低リスク患者約2,500例を対象としたRCTであり、こちらは34週未満の早産率の有意な低下を認めたが、37週未満の早産率低下については有意な差を認めなかった。今回の研究では早産率が全体の11～13％、34週未満の早産が約3％、妊娠高血圧症候群が約6％であり、明らかな高リスク集団ではないため、対象集団に問題ありということではない。先行研究と比べてもサイズが大きく、介入の手軽さからしても低・中所得国の早産予防戦略については一石を投ずる論文といえるだろう。　さて、日本においてこの結果は適応可能だろうか。日本における早産率は約6％と本研究の集団よりも低く、妊婦健診をはじめとした周産期管理自体も異なるため、論文のように日本ですべての妊婦にアスピリンを投与することの利点があるかどうかははっきりしない。一方で妊娠高血圧症候群を伴う34週未満の早産率が減少したことや、先行研究のメタアナリシスを考えれば、妊娠高血圧症候群のリスクが高い妊婦、つまり高齢初産、高度生殖医療での妊娠、糖尿病や高血圧合併妊娠などが多い分娩施設ではこの戦略をとる価値がある可能性が高い。周産期センター、とくに5都府県のような妊婦の高年齢化が進む地域では検討してもよいのではないだろうか。日本では妊娠高血圧症候群の予防として保険適用が通っていないこともあり積極的に処方されない傾向もあるが、低用量アスピリンの処方に対するハードルを下げる時期がきているのかもしれない。

今回のキーワードオキシトシン選ばれる性多様性人間関係の流動化バウンダリー「共感の押し付け」人間関係の目的化集団のルールの緩和化「女心」はなぜ「ある」の？－女性性の進化心理「女心」(女性性)とは、つながりやすさ(共感性)、気付きやすさ(感受性)、受け身になりやすさ(安全性)という3つの心理があることが分かりました。それでは、そもそも「女心」はなぜ「ある」のでしょうか？　「女心」の3つの心理に重ねながら、その起源を進化の歴史から探ってみましょう。私たちの体が原始の時代から進化してきたのと同じように、実は私たちの脳、つまり心も進化してきました。ここから、「女心」の進化を、3つの段階に分けてみましょう。(1)子育てする性－共感性約2億年前に誕生した哺乳類は、母親が子どもを哺乳する、つまりお乳を与えて育てるというメカニズムを進化させました。もともとお乳を出しやすくするオキシトシンというホルモンは、その後に、母親がお乳を欲する子どもの気持ちになる働きもするようになりました。これが、共感性の起源です。「女心」の進化の1つ目の段階は、子育てする性になったことです。(2)選ばれる性－感受性約700万年前に誕生した人類は、男性が獲った食料を女性にプレゼントして、そのお返しとして、女性がその男性とセックスして、生まれた子どもを育てるように進化したことです(性別役割分業)。オキシトシンは、お乳を欲する子どもの顔色だけはでなく、プレゼントをくれる男性たちの顔色や自分の格付けにも敏感になる働きもするようになりました。こうして、ある女性が選ばれるということは、それ以外の女性、つまり自分は選ばれなかったことになり、傷付くわけです。これが、感受性の起源です。「女心」の進化の2つ目の段階は、選ばれる性になったことです。(3)家を守る性－安全性約300万年前の人類は、男性(父親)と女性(母親)とその子どもたちの家族が血縁によっていくつも集まって、共同生活をするように進化しました(生活共同体)。オキシトシンは、男性(父親)たちが狩りに出かけて家を空けている数日間に、子どもたちを守るために、女性(母親)たちの近所付き合いがスムーズになる働きもするようになりました。そのために、危険になりうる異質なものをできるだけ排除しようとするわけです。これが、安全性の起源です。「女心」の進化の3つ目の段階は、家を守る性になったことです。 「女心」にどうすればいいの？－「女心」へのコミュニケーションスキル「女心」(女性性)の起源は、子育てする性、選ばれる性、家を守る性という3つの進化の段階があることが分かりました。つまり、「女心」は、そもそも「ある」ものです。ただし、ここで誤解がないようにしたいのは、だからと言って、そのままでいいと言うわけではないです。たとえば、私たちが甘いものをつい口にしてしまうのは原始の時代に生存のために進化した嗜好です。だからと言って、飽食の現代に甘いものを食べ過ぎて糖尿病になることを私たちは決して良しとはしないです。むしろ逆に私たちは食生活を意識しています。これと同じです。原始の時代と違って、豊かで安全で個人の自由が認められた現代の社会構造では、必ずしも、女性が男性に選ばれて、子育てをして、家を守る必要はなくなりました。男性も女性に選ばれて、子育てをして、家を守る選択肢があります。そんな多様性の時代に、「女心」にどうすれば良いでしょうか？　どんなコミュニケーションを意識すれば良いでしょうか？　希子がまさにお手本になります。彼女のコミュニケーションスキルを参考にしながら、3つのポイントに分けて、一緒に考えてみましょう。 次のページへ　>>

　3月3日、日本感染症学会（理事長：舘田 一博）は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の特設ページの中で、宮下 馨氏（国際医療福祉大学熱海病院 糖尿病代謝内科）らによる「ロピナビル・リトナビルで治療した新型コロナウイルス肺炎（COVID-19）の症例報告」を公開した。　症例報告は、クルーズ船ダイヤモンド・プリンセス号に乗船の70代・女性の症例。搬送時には無症状であったものの、のちに高熱と肺炎を生じ、抗HIV薬であるロピナビル・リトナビル配合剤（商品名：カレトラ）で治療を行ったもの。投与後は自覚症状の改善があり、入院後20日間でPCRの陰性化を確認し、退院に至った。症例の経過　2/4　PCR検査を実施し、陽性　2/7　当院に転送（入院時身体症状なし、X線・CT検査所見ともに肺炎像なし）　2/8　検温で37.4℃の発熱（19時）　2/9　検温で39.1℃（16時）。身体症状は倦怠感のみ、CT検査所見で左上葉や右中葉背側部にすりガラス影主体の陰影が出現　2/10　検温では38℃台で経過し、咳嗽や咽頭痛が顕在化　2/11　再度のCT検査でそれぞれの肺野異常陰影が拡大、悪化。カレトラの投与を開始する方針となった　2/12　カレトラ配合錠1回2錠（400/100mg）を1日2回、10日間の計画で投与開始　2/13　夜間に副作用と思われる水様下痢が出現。強い倦怠感は消失　2/14　解熱とともに、下痢に対し整腸剤を処方　2/16　CT検査所見では引き続き病変が増悪。新出病変も認められていた　2/21　CT検査所見で病変の改善が得られた　2/22と/25に喀痰検体によるPCRを実施し、ともに陰性。臨床症状改善とPCR陰性化を確認　2/26　退院重症化予防には肺炎診断を得た時点で治療介入　宮下氏らは考察として「高齢であり、重症化のリスクがあると判断し臨時の倫理委員会の審査のもと早期の介入を決定した」「画像所見の増悪に反し臨床経過は改善に転じており、本例の経過に限って言えばカレトラの投与は好意的に評価して良い」「酸素化低下などの重症化の徴候を待たず、肺炎の診断を得た時点で早期に治療介入を行うことで重症化の阻止、致命率の低下をもたらすことができるかもしれない」とレポートしている。　なお、今回の報告は通常のレポート公開ではなく、緊急性、重要性を鑑み、学会からの緊急報告としてのホームページでの情報公開のお願いにより公開されたものである。

　国内における新型コロナウイルス感染症の患者を多く出したダイヤモンドプリンセス号。患者の一部について治療に当たった神奈川県立足柄上病院は3月2日、喘息治療の第1選択薬である吸入ステロイド薬のシクレソニドの投与により症状が改善した3例について、日本感染症学会のホームページにその詳細を報告した。いずれもCOVID-19による酸素化不良やCT所見などが見られたが、薬剤投与により良好な経過を得ているという。　症例の臨床的特徴や経過については、以下のとおり。症例1：73歳女性　2020年1月20日にダイヤモンドプリンセス号乗船、25日に香港に上陸。2月4日より咽頭痛、 倦怠感、食欲不振を認め、7日には38℃の発熱が出現。翌8日に検体が提出され、10日にPCR検査にてSARS-CoV-2陽性の判定となり、11日下船後、当該病院に搬送された。　入院時の採血では抗核抗体1,280倍で、手指の色調不良もあり、強皮症が疑われた。胸部レントゲンでは右下肺野に浸潤影を認め、CTでは両側中下肺野にかけてすりガラス陰影（GGO）が胸膜に沿って認められた。　当初は倦怠感が強く、ほとんど臥床状態であり、食事もできない状態であった。疎通不良や見当識障害も見られた。維持輸液およびセフトリアキソン、アジスロマイシンを開始したが改善せず、ロピナビル・リトナビル（LPV/r）を開始。解熱し、酸素化も改善したが、食欲は改善せず倦怠感が著明。GGOの陰影が増強し、領域の拡大も認められた。LPV/rの有害事象と見られる症状も出現したため、LPV/r中止後、シクレソニド吸入（200μg、1日2回）を開始（入院10日目）。開始後2日程度で発熱および酸素化が改善。食欲の回復も著明で、全身倦怠感も改善し、室内独歩可能に。鼻腔拭いPCRでSARS-CoV-2陰性を確認し、退院となった（入院19日目）。症例2：78歳男性　2020年1月20日にダイヤモンドプリンセス号乗船。2月6日より乾性咳嗽、倦怠感、食欲不振、下痢が出現し、固形物はほとんど食べられなくなった。37.4℃の発熱も見られた。16日のPCR検査でSARS-CoV-2陽性となり、16日に当該病院に入院した。　初診時の身体所見では、咽頭発赤やリンパ節腫脹はなく、肺野呼吸音に異常雑音はなかった。入院当初の胸部レントゲンでは右下肺野に浸潤影が認められた。入院5日目よりシクレソニド吸入（200μg、1日2回）を開始。来院時より水様便が持続し、食事もほとんど摂れない状態だったが、入院6日目から食欲が徐々に改善。下痢も回復し普通便となった。入院6日目には酸素中止が可能となり、倦怠感も改善。食事もほぼ全量摂取できるまでに回復した。咽頭拭いPCRでは、入院12日目の施行時にも陽性となり、シクレソニドを1,200μg/日（400μg、1 日3回）に増量して継続中。症例3：67歳女性　2020年1月20日にダイヤモンドプリンセス号乗船。2月6日より乾性咳嗽、8日より倦怠感、関節痛が出現。9日には38.9℃の発熱あり、その後食欲不振および下痢が出現し、食事がほとんどとれなくなった。16日のPCR検査でSARS-CoV-2陽性となり、そのまま当該病院に入院となった。　初診時の身体所見では、咽頭発赤やリンパ節腫脹はなく、肺野呼吸音に異常雑音はなかった。入院当初の胸部レントゲンでは右中肺野肺門部に浸潤影が認められた。来院時より倦怠感を認め、ベッドで横になっていることが多かった。食事は半量程度。増悪予防を目的として入院5日目からシクレソニド開始。入院6日目には胸部聴診で背側部からfine crackleが聴取され、CTでは両側下肺野背側にGGOを認めた。引き続き、シクレソニド投与のみで経過観察したところ、入院7日目ごろにはほとんどの症状が改善した。咽頭拭いPCRでは、入院12日目の施行時にも陽性となり、シクレソニドを1,200μg/日（400μg、1日3回）に増量して継続中。現在までの知見および考察・COVID-19に対し、シクレソニドの抗ウイルス作用と抗炎症作用が、重症化しつつある肺炎治療に有効であることが期待される。ただし、シクレソニド以外の吸入ステロイドには、COVID-19の抗ウイルス作用は現時点では認められない。・これまでの研究で、COVID-19に対するステロイド治療は、ウイルス血症を遷延させる可能性や糖尿病等の合併症があり推奨されないと報告されているが、シクレソニドはプロドラッグの吸入薬であり、肺の表面に留まるため、血中濃度増加はごく微量である。・投与時期は重症化する前の、感染早期〜中期あるいは肺炎初期が望ましく、ウイルスの早期陰性化や重症肺炎への進展防止効果が期待される。・新型コロナウイルスの増幅時間は6～8時間と考えられ、シクレソニドを頻回投与かつ肺胞に充分量を到達させるため、高用量投与を推奨する。・残存ウイルスの再活性化および耐性ウイルスの出現を避けるため、開始後は14日程度以上継続するのが望ましい。・ウイルスは肺胞上皮細胞で増殖しているため、吸入はできるだけ深く行うことが効果を高めると考えられる。・これらの知見から、以下の投与方法を提案する。　適応：COVID-19陽性確定者の肺炎　用法容量：　（1）シクレソニド200μgを1日2回、 1回2吸入、14日分　（2）シクレソニド200μgを1日3回、 1回2吸入、約9日分・（1）を基本とし、重症例、効果不十分例に対しては（2）を検討する。

第24回　外食ランチの糖質量比較～1日の糖質量を把握する～医療者向けワンポイント解説適切な糖質量については個々で見解が分かれますが、食事療法を実践する上で長期的に継続できる、患者さんの嗜好に配慮できる、糖尿病の予防・管理に対してのエビデンスを踏まえて糖質量を考えることが必要です。日本においても各栄養について、推定必要量や栄養素比率などが定められていますが、「糖尿病の予防・管理のための望ましいエネルギー産生栄養素比率」を設定する明確なエビデンスは、今のところありません。米国糖尿病学会の2019年版診療ガイドラインにおいても、「総エネルギーの適正化を念頭に個別化を図ること。低炭水化物食（糖質制限）は短期的には血糖コントロール改善に役立ち、投薬を減らせる可能性があるが、長期継続は困難で大半の人は元の栄養バランスに戻り、効果は持続しない」とされています。また、国内の糖尿病診療ガイドライン2019には、「炭水化物摂取量と糖尿病の発症リスク、糖尿病の管理状態との関連性は確認されていない」と記されています。しかし、日常の食生活を考えると、糖質は過多になる傾向が強くあります。これは、糖質を多く含む菓子類やジュース、スポーツドリンクなどの嗜好飲料、アルコール飲料などの摂取過多がひとつの原因となります。また、外食においてはファーストフードや丼物、麺類などが手軽に食べやすいことから、食生活の癖によって摂取する糖質量は大きく変化していきます。日本人の食事摂取基準2020年版では、成人の目標量は「炭水化物：50〜65％エネルギー、タンパク質：13〜20％エネルギー、脂質：20〜30％エネルギー」となっています。この基準をもとに、外食での糖質量摂取についての比較を掲載しました。今回の掲載基準は、1日に必要な摂取カロリー（kcal）を1600kcalと想定しています。炭水化物を50％エネルギーとして計算すると、糖質は800kcal分になります。炭水化物は4kcal/gですので、1日の糖質量の目安は200g、1日3食とした場合、1食あたり66.7gとなります。牛丼を食べた場合、並盛りで糖質量が約90〜100gとなり、1食で1/2日分の糖質を摂取することになります。米飯だけではなく、甘く煮る調理法によっても糖質量が上がることを意識する必要があります。カレーには、米飯のほかルゥにも糖質が含まれ、1食の糖質量は約100〜130gとさらに多くなります。ハンバーガー類の糖質量は約30〜40gと抑えられますが、一方で脂質に偏りがちです。また、同時にフライドポテトなどを追加するとさらに糖質量が増えていきます。そば、うどんは、約60〜120gと米飯1膳ほどです。比較的ボリュームが少なく大盛りにしがちな麺類は、単体よりもトッピングを意識すると満足度が上がります。糖質をむやみに減らそうとするだけでは、食事療法の継続は難しく、また栄養バランスを崩す原因となります。1日の糖質量の目安を理解したうえで、患者さん自身がどのぐらいの糖質量を摂取しているかを把握することが大切です。

　製薬会社からの「自主回収のお知らせ」は、ある日突然アナウンスされます。「代替薬はどうしますか？」と医師に丸投げするのではなく、服用理由や副作用リスクを考慮しながら代替薬を提案しましょう。患者情報80歳、男性（在宅）基礎疾患：慢性心不全、心房細動、高血圧症、糖尿病、症候性てんかん、甲状腺機能低下症既 往 歴：1年前に外傷性くも膜下出血で入院服薬管理：一包化処方内容1.エドキサバン錠30mg 1錠 分1 朝食後2.アゾセミド錠60mg 2錠 分1 朝食後3.スピロノラクトン錠25mg 1錠 分1 朝食後4.トルバプタン錠7.5mg 1錠 分1 朝食後5.レボチロキシンナトリウム錠50μg 1錠 分1 朝食後6.カルベジロール錠2.5mg 2錠 分2 朝夕食後7.メトホルミン錠250mg 2錠 分2 朝夕食後8.リナグリプチン錠5mg 1錠 分1 朝食後9.テルミサルタン錠20mg1錠 分1 朝食後10.ラメルテオン錠8mg 1錠 分1 夕食後11.ミアンセリン錠10mg 1錠 分1 夕食後本症例のポイントこの患者さんの訪問薬剤管理指導を始めてから3ヵ月目に、MSDよりミアンセリン錠10mgの自主回収（クラスII）のアナウンスが入りました。理由は、安定性モニタリングにおいて溶出性が承認規格に適合せず、効果発現が遅延する可能性があるとのことで、使用期限内の全製品の回収と出荷停止が行われました。そこで、医師にミアンセリンから代替薬への変更を提案することにしました。服用契機は、入院中にせん妄が生じたため処方されたと記録されていました。また、以前からこの患者さんには不眠傾向があり、睡眠薬の代替としていることも考えられました。高齢者では、ベンゾジアゼピン系睡眠薬により、せん妄や意識障害のリスクが懸念されるため、5HT2a受容体遮断作用により睡眠の質を改善するとともに、H1受容体遮断作用により睡眠の量も改善するミアンセリンが代替薬として少量投与されることがあります。なお、ラメルテオンもせん妄リスクのある患者で有効とするデータもあり、ベンゾジアゼピン系睡眠薬のリスクを回避しつつ、せん妄と不眠症の両方の改善を目指していると思われました1）。これらの背景を考慮したうえで、代替薬としてトラゾドンを考えました。トラゾドンは、弱いセロトニン再取り込み阻害作用と、強い5HT2受容体遮断作用を併せ持つ薬剤です。睡眠に関しては、全体の睡眠時間を増加させ、持続する悪夢による覚醒やレム睡眠量を減らす効果を期待して処方されることもあり、せん妄と不眠症を有するこの患者さんには最適と考えました。処方提案と経過医師に「ミアンセリン自主回収に伴う代替薬」という表題の処方提案書を作成し、トラゾドンへの変更を提案しました。標準用量では過鎮静やふらつき、起立性低血圧など薬剤有害事象の懸念があると考え、少量の25mgを提案し、認知機能や運動機能低下の有害事象をモニタリング項目として観察することを記載しました。その結果、医師の承認を得ることができました。処方変更後、過鎮静やふらつきなどはなく、せん妄の再燃や入眠困難、中途覚醒などの症状もなく経過しています。1）Hatta K, et al. JAMA Psychiatry. 2014;71:397-403.2）山本雄一郎著. 日経ドラッグインフォメーション編. 薬局で使える 実践薬学. 日経BP社;2017.3）Sateia MJ, et al. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2017:13;307-349.doi: 10.5664/jcsm.6470.

1 疾患概要■ 概念・定義生体内で生じる各種の不揮発酸が代謝障害によって蓄積し、代謝性アシドーシスを主徴とする各種の症状・異常所見を呈する疾患群を「有機酸代謝異常症」と総称する。主な疾患は、分枝鎖アミノ酸の代謝経路上に多く、中でもプロピオン酸血症（Propionic acidemia：PA）は最も代表的なものである。本疾患では、3-ヒドロキシプロピオン酸、メチルクエン酸などの短鎖カルボン酸が体液中に蓄積し、典型的には重篤な代謝性アシドーシスを主徴とする急性脳症様の症状で発症するほか、各種臓器に慢性進行性の病的変化をもたらす。■ 疫学新生児マススクリーニング試験研究（1997～2012年、被検者数195万人）による国内での罹患頻度は約45,000人に1人と、高頻度に発見された。ただし、これには後述する「最軽症型」が多く含まれ、典型的な症状を示す患者の頻度は約40万人に1人と推計されている。■ 病因（図）バリン・イソロイシン代謝経路上の酵素「プロピオニオニル-CoAカルボキシラーゼ（PCC）」の活性低下に起因する、常染色体劣性遺伝性疾患（OMIM#606054）である。PCCはミトコンドリア基質に発現しており、αサブユニットとβサブユニットからなる多量体である。各サブユニットは、それぞれPCCA遺伝子（MIM*232000、局在13q32.3）とPCCB遺伝子（MIM*232050、局在3q22.3）にコードされている。図　プロピオン酸血症に関連する代謝経路画像を拡大する■ 症状典型的には新生児期から乳児期にかけて、重度の代謝性アシドーシスと高アンモニア血症が出現し、哺乳不良、嘔吐、呼吸障害、筋緊張低下などから、けいれんや嗜眠～昏睡など急性脳症の症状へ進展する。初発時以降も同様の急性増悪を繰り返しやすく、特に感染症罹患が契機となることが多い。コントロール困難例では、経口摂取不良が続き、身体発育が遅延する。1）中枢神経障害急性代謝不全の後遺症として、もしくは代謝異常が慢性的に中枢神経系に及ぼす影響によって、全般的な精神運動発達遅滞を呈することが多い。急性増悪を契機に、あるいは明らかな誘因なく、両側大脳基底核病変（梗塞様病変）を生じて不随意運動が出現することもある。2）心臓病変急性代謝不全による発症歴の有無に関わらず、心筋症や不整脈を併発しうる。心筋症は拡張型の報告が多いが、肥大型の報告もある。不整脈はQT延長が本疾患に特徴的である。3）その他汎血球減少、免疫不全、視神経萎縮、感音性難聴、膵炎などが報告されている。■ 分類1）発症前型新生児マススクリーニングで発見される無症状例を指す。そのうち多数を占めるPCCB p.Y435C変異のホモ接合体は、特段の症状を発症しないと目されており、「最軽症型」と呼ばれる。2）急性発症型呼吸障害、多呼吸、意識障害などで急性に発症し、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高アンモニア血症、低血糖、高乳酸血症などの検査異常を呈する症例を指す。3）慢性進行型乳幼児期からの食思不振、反復性嘔吐などが認められ、身体発育や精神運動発達に遅延が現れる症例を指すが、経過中に急性症状を呈しうる。■ 予後新生児期発症の重症例は、急性期死亡ないし重篤な障害を遺すことが少なくない。遅発例も急性発症時の症状が軽いとは限らず、治療が遅れれば後遺症の危険が高くなる。また、急性代謝不全の有無に関わらず、心筋症、QT延長などの心臓合併症が出現・進行する可能性があり、特に心筋症は慢性期死亡の主要な原因に挙げられている。一方、新生児マススクリーニングで発見された87例（最長20歳まで）の予後調査では、患者の大半が少なくとも1アレルにPCCB p.Y435C変異を有しており、疾患との関連が明らかな症状の回答はなかった。したがって、この群の予後は総じて良好と思われるが、より長期的な評価（特に心臓への影響）には、さらに経過観察を続ける必要がある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）1）一般血液・尿検査急性期には、アニオンギャップ開大性の代謝性アシドーシスをはじめ、ケトーシス、高アンモニア血症、低血糖、汎血球減少などが認められる。高乳酸血症や血清アミノトランスフェラーゼ（AST・ALT）、クレアチニンキナーゼの上昇を伴うことも多い。2）タンデム質量分析法（タンデムマス、MS/MS）による血中アシルカルニチン分析プロピオニルカルニチン（C3）の増加を認め、アセチルカルニチン（C2）との比（C3/C2）の上昇を伴う。これはメチルマロン酸血症と共通の所見であり、鑑別には尿中有機酸分析が必要である。C3/C2の上昇を伴わない場合は、異化亢進状態（＝アセチルCoA増加）に伴う非特異的変化と考えられる。3）ガスクロマトグラフィ質量分析法（GC/MS）による尿中有機酸分析診断確定に最も重要な検査で、3-ヒドロキシプロピオン酸・プロピオニルグリシン・メチルクエン酸の排泄が増加する。メチルマロン酸血症との鑑別には、メチルマロン酸の排泄増加が伴わないことを確認する。4）PCC酵素活性測定白血球や皮膚線維芽細胞の破砕液を粗酵素源として測定可能であり、低下していれば確定所見となるが、実施しているのは一部の研究機関に限られる。5）遺伝子解析PCCA、PCCBのいずれにも病因となる変異が報告されている。遺伝学的検査料の算定対象である。※　2）、3）は「先天性代謝異常症検査」として保険診療項目に収載されている。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 急性代謝不全の治療タンパク摂取を中止し、輸液にて80kcal/kg/日以上を確保する。有機酸の排泄促進に静注用L-カルニチンを投与する。未診断の段階では、ビタミンB12反応性メチルマロン酸血症の可能性に対するヒドロキソコバラミン（商品名:フレスミンS）またはシアノコバラミン（同：同名、ビタミンB12ほか）の投与をはじめ、チアミン（同:塩酸チアミン、メタボリンほか）、リボフラビン（同:強力ビスラーゼ、ハイボンほか）、ビオチン（同:同名）などの各種水溶性ビタミン剤も投与しておく。高アンモニア血症を認める場合は、安息香酸ナトリウムやカルグルミン酸を投与する。速やかに改善しない場合は、持続血液透析（CHD）または持続血液透析濾過（CHDF）を開始するか、実施可能施設へ転送する。■ 亜急性期〜慢性期の治療急性期所見の改善を評価しつつ、治療開始から24～36時間以内にアミノ酸輸液を開始する。経口摂取・経管栄養が可能になれば、母乳や育児用調製粉乳などへ変更し、自然タンパク摂取量を漸増する。必要エネルギーおよびタンパク量の不足分は、イソロイシン・バリン・メチオニン・スレオニン・グリシン除去粉乳（同:雪印S-22）で補う。薬物療法としては、L-カルニチン補充を続けるほか、腸内細菌によるプロピオン酸産生の抑制にメトロニダゾールやラクツロースを投与する。■ 肝移植・腎移植早期発症の重症例を中心に生体肝移植の実施例が増えている。食欲改善、食事療法緩和、救急受診・入院の大幅な減少などの効果が認められているが、移植後に急性代謝不全や中枢神経病変の進行などを認めた事例の報告もある。4 今後の展望新生児マススクリーニングによる発症前診断・治療開始による発症予防と予後改善が期待されているが、「最軽症型」が多発する一方で、最重症例の発症にはスクリーニングが間に合わないなど、その効果・有用性には限界も看取されている。また、臨床像が類似する尿素サイクル異常症では、肝移植によって根治的効果を得られるが、本疾患では中枢神経障害などに対する効果は十分ではない。これらの課題を克服する新規治療法としては、遺伝子治療の実用化が期待される。5 主たる診療科小児科・新生児科が診療に当たるが、急性期の治療は、先天代謝異常症専門医の下、小児の血液浄化療法に豊富な経験を有する医療機関で実施することが望ましい。成人期に移行した患者については、症状・病変に応じて内分泌代謝内科、神経内科、循環器内科などで対応しながら、小児科が並診する形が考えられる。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本先天代謝異常学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本マススクリーニング学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）タンデムマス・スクリーニング普及協会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）先天代謝異常症患者登録制度JaSMIn（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）島根大学医学部小児科（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）福井大学医学部小児科（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）岐阜大学大学院医学系研究科小児病態学（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）国立成育医療研究センター研究所マススクリーニング研究室（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報有機酸・脂肪酸代謝異常症の患者家族会「ひだまりたんぽぽ」（患者とその家族および支援者の会）1）日本先天代謝異常学会編集. 新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン. 診断と治療社;2019.2）山口清次編集. よくわかる新生児マススクリーニングガイドブック. 診断と治療社; 2019.公開履歴初回2020年03月02日

　スタチン治療薬のターゲット遺伝子の抑制は、上皮性卵巣がんのリスク低下と有意に関連することが、英国・ブリストル大学のJames Yarmolinsky氏らによるメンデルランダム化解析の結果、示された。ただし著者は、「今回の所見は、スタチン治療薬がリスクを低減することを示す所見ではない。さらなる研究を行い治療薬においても同様の関連性が認められるかを明らかにする必要がある」と述べている。これまで前臨床試験および疫学的研究において、スタチンが上皮性卵巣がんリスクに対して化学的予防効果をもたらす可能性が示唆されていた。JAMA誌2020年2月18日号掲載の報告。HMG-CoA還元酵素、NPC1L1、PCSK9の治療的抑制をGWASメタ解析データで解析　研究グループは、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A（HMG-CoA）還元酵素（HMG-CoA還元酵素の機能低下と関連する遺伝子異型、スタチン治療薬のターゲット遺伝子）と、一般集団における上皮性卵巣がんの関連性、およびBRCA1/2変異遺伝子との関連性を調べる検討を行った。　HMG-CoA還元酵素、Niemann-Pick C1-Like 1（NPC1L1）、proprotein convertase subtilisin/kexin type 9（PCSK9）の治療的抑制の代替として、HMGCR、NPC1L1、PCSK9における一塩基遺伝子多型（SNPs）とLDLコレステロール低下との関連が示されている、ゲノムワイド関連解析（GWAS）のメタ解析データ（19万6,475例以下で構成）を用いた。　このGWASメタ解析のデータを用いたOvarian Cancer Association Consortium（OCAC）による浸潤上皮性卵巣がんの症例対照解析での上記SNPsに関するサマリー統計（6万3,347例）と、Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2（CIMBA）によるBRCA1/2変異遺伝子キャリアにおける上皮性卵巣がんの後ろ向きコホート解析のサマリー統計（3万1,448例）を入手して評価した。2つのコンソーシアムにおける被験者は、1973～2014年に登録され、2015年まで追跡を受けていた。OCAC被験者は14ヵ国から、CIMBA被験者は25ヵ国から参加していた。　SNPsは、multi-allelicモデルに統合され、ターゲットの終身阻害を意味するメンデルランダム化推定値を、逆分散法ランダム効果モデルを用いて算出した。　主要曝露は、HMG-CoA還元酵素の遺伝的プロキシ阻害、副次曝露は、NPC1L1とPCSK9の遺伝的プロキシ阻害および遺伝的プロキシLDLコレステロール値で、主要評価項目は、総合的および組織型特異的な浸潤上皮性卵巣がん（一般集団対象）、上皮性卵巣がん（BRCA1/2変異遺伝子キャリア対象）、卵巣がんオッズ（一般集団対象）およびハザード比（BRCA1/2変異遺伝子キャリア対象）とした。HMG-CoA還元酵素の遺伝的プロキシ阻害は卵巣がんリスク低下と有意に関連　OCACのサンプル例は浸潤上皮性卵巣がんの女性2万2,406例と対照4万941例であり、CIMBAのサンプル例は上皮性卵巣がんの女性3,887例と対照2万7,561例であった。コホート年齢中央値は41.5～59.0歳の範囲にわたっており、全被験者が欧州人であった。　主要解析において、遺伝的プロキシLDLコレステロール値1mmol/L（38.7mg/dL）低下に相当するHMG-CoA還元酵素の遺伝的プロキシ阻害が、上皮性卵巣がんのオッズ低下と関連することが示された（オッズ比[OR]：0.60［95％信頼区間[CI]：0.43～0.83］、p＝0.002）。　また、BRCA1/2変異遺伝子キャリア対象の解析では、HMG-CoA還元酵素の遺伝的プロキシ阻害と卵巣がんリスク低下の関連が示された（ハザード比[HR]：0.69、［95％CI：0.51～0.93、p＝0.01）。　副次解析では、NPC1L1（OR：0.97［95％CI：0.53～1.75］p＝0.91）およびPCSK9（0.98［0.85～1.13］、p＝0.80）の遺伝的プロキシ阻害、LDLコレステロール値（0.98［0.91～1.05］、p＝0.55）のいずれも上皮性卵巣がんとの有意な関連は認められなかった。

　慢性疾患が2つ以上併存する多疾患罹患（multimorbidity）の患者が一般的にみられるようになっているが、この多疾患罹患を評価する指標は、研究者と臨床医でさまざまに異なっている。英国・エディンバラ大学のLucy E. Stirland氏らは、システマティックレビューにて多疾患罹患を評価する指標の特定などを行った結果、異なる項目とアウトカムから構成される35の指標が利用可能であることを明らかにした。結果を踏まえて著者は、「研究者と臨床医は、新たな指標を作成する前に、既存の指標の適合性を検証する必要があるだろう」と述べている。BMJ誌2020年2月18日号掲載の報告。システマティックレビューで指標を特定および評価　研究グループは、併存疾患数にかかわらず多疾患罹患を評価する既存の指標を特定およびサマライズすること、メンタルヘルスの併存またはアウトカムを包含した指標であるかを確認すること、さらに適用性、実行性、活用性をベースにした勧告を作成することを目的とするシステマティックレビューを行った。　データソースは、2018年10月までの7つのメディカルリサーチデータベース（Medline、Web of Science Core Collection、Cochrane Library、Embase、PsycINFO、Scopus、CINAHL Plus）、および関連論文の参考・引用文献。検索の対象は英語の出版物のみとした。疾患数よりも多くの情報を含み、1つの特異的疾患に関連する併存疾患へのフォーカスではない、新たな多疾患罹患の指標について描出していたオリジナル論文を適格とした。また、コミュニティおよび集団レベルの成人を試験対象のベースとしているものとした。使用が推奨されるのは12指標　7,128報が検索され、重複を除いた5,560のタイトルが特定された。適格基準についてスクリーニング後、最終的に35の指標を示した論文がレビューに包含された。　指標項目としては、状態（他のパラメーターに重きを置いたものまたは統合したもの）を用いたものが25指標、診断カテゴリーを用いたものが5指標、薬物使用を用いたものが4指標、生理学的評価を用いたものが1指標であった。　予測アウトカムは、死亡（18指標）、医療の利用またはコスト（13指標）、入院（13指標）、健康関連QOL（7指標）であった。　メンタルヘルスは29指標で併存疾患に含まれており、多くの指標で考慮されていることが示唆された。　使用が推奨されるのは12指標であった。

　日本感染症学会（理事長：舘田 一博）は、今般の新型コロナウイルス感染症の治療に関し、「COVID-19に対する抗ウイルス薬による治療の考え方 第1版」を2月26日に公開した。　本指針は、現時点で収集されている知見より抗ウイルス薬に関するわが国における暫定的な指針を示すのが目的。そして、抗ウイルス薬の使用にあたっては、現在わが国ではCOVID-19に適応を有する薬剤は存在しないことを前提に、行うことのできる治療は、国内ですでに薬事承認されている薬剤を適応外使用することであり、使用では各施設の薬剤適応外使用に関する指針に則り、必要な手続きを行うことになるとしている。抗ウイルス薬の対象と開始のタイミング　現時点では、患者の臨床経過の中における抗ウイルス薬を開始すべき時期は患者が低酸素血症を発症し、酸素投与が必要であることが必要条件。そのうえで次の4点を考慮する。1）おおむね50歳未満の患者では肺炎を発症しても自然経過の中で治癒する例が多いため、必ずしも抗ウイルス薬を投与せずとも経過を観察してよい。2）おおむね50歳以上の患者では重篤な呼吸不全を起こす可能性が高く、死亡率も高いため、低酸素血症を呈し酸素投与が必要となった段階で抗ウイルス薬の投与を検討する。3）糖尿病・心血管疾患・慢性肺疾患、喫煙による慢性閉塞性肺疾患、免疫抑制状態などのある患者においても上記2）に準じる。4）年齢にかかわらず、酸素投与と対症療法だけでは呼吸不全が悪化傾向にある例では抗ウイルス薬の投与を検討する。抗ウイルス薬の選択　現時点でのわが国における入手可能性や有害事象などの観点より次の2剤を治療薬として提示。今後、臨床的有効性や有害事象などの知見の集積に伴い、COVID-19の治療のための抗ウイルス薬の選択肢や用法用量に関し新たな情報が得られる可能性が高い。●ロピナビル・リトナビル　ロピナビルはHIV-1に対するプロテアーゼ阻害剤として有効性が認められ、シトクロームP450の阻害によりロピナビルの血中濃度を保つためリトナビルとの合剤として使用。・投与方法（用法・用量）1)ロピナビル・リトナビル（商品名：カレトラ配合錠）：400mg/100mg経口12時間おき、10日間程度2)ロピナビル・リトナビル（同：カレトラ配合内用液）：400mg/100mg（1回5mL）経口12時間おき、10日程度＊上記は抗HIV薬としての承認用量であるが、高濃度のEC50を示す可能性があり、用量については有害事象のモニターと合わせ今後の検討が必要・投与時の注意点：（1）本剤の有効性に関し、適切な重症度や投与開始のタイミングは不明（2）使用開始前にはHIV感染の有無を確認し、陽性の場合には対応について専門家に相談（3）リトナビルによる薬剤相互作用があるため、併用薬に注意する（4）錠剤の内服困難者に内用液を使用する場合、アルコール過敏がないか確認する　また、本指針には、国立国際医療研究センターでの本剤使用7症例の臨床経過（2020年2月21日まで）のほか、海外での臨床報告なども記載されている。●ファビピラビル　本剤は「新型又は再興型インフルエンザウイルス感染症(但し，他の抗インフルエンザウイルス薬が無効又は効果不十分なものに限る)」に限定して承認。本剤のCOVID-19への使用実績は無い。・投与方法（用法・用量）　ファビピラビル（同：アビガン）を3,600mg（1,800mgBID）（Day1）+1,600mg(800mgBID)(Day2以降)、最長14日間投与。・投与時の注意点：（1）本剤の有効性に関し、適切な重症度や投与開始のタイミングに関しては不明（2）以下の薬剤については、薬物相互作用の可能性があることから、本剤との併用には注意して使用する：1)ピラジナミド、2)レパグリニド、3)テオフィリン、4)ファムシクロビル、5)スリンダク（3）患者の状態によっては経口投与が極めて困難な場合も想定される。その場合は55°Cに加温した水を加えて試験薬懸濁液を調製する(簡易懸濁法)。被験者に経鼻胃管を挿入し、経鼻胃管が胃の中に入っていることを胸部X線検査で確認した後、ピストンを用いて懸濁液をゆっくりと注入する。その後、5mLの水で経鼻胃管を洗浄する（4）動物実験において、本剤は初期胚の致死および催奇形性が確認されていることから、妊婦または妊娠している可能性のある婦人には投与しない（5）妊娠する可能性のある婦人に投与する場合は、投与開始前に妊娠検査を行い、陰性であることを確認した上で、投与を開始する。また、その危険性について十分に説明した上で、投与期間中および投与終了後7日間はパートナーと共に極めて有効な避妊法の実施を徹底するよう指導する。なお、本剤の投与期間中に妊娠が疑われる場合には、直ちに投与を中止し、医師などに連絡するよう患者を指導する（6）本剤は精液中へ移行することから、男性患者に投与する際は、その危険性について十分に説明した上で、投与期間中および投与終了後7日間まで、性交渉を行う場合は極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）するよう指導する。また、この期間中は妊婦との性交渉を行わせない（7）治療開始に先立ち、患者またはその家族などに有効性および危険性（胎児への曝露の危険性を含む）を十分に文書にて説明し、文書で同意を得てから投与を開始する（8）本剤の投与にあたっては、本剤の必要性を慎重に検討する　指針では以上の他にも、「COVID-19に対する治療に使用できる可能性のある抗ウイルス薬にはレムデシビル、インターフェロン、クロロキンなどがあるが、それらの効果や併用効果に関しては今後の知見が待たれる」と期待を寄せている。

　中国・深セン市の家族7人における、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）への感染および臨床経過が報告された。香港大学のJasper Fuk-Woo Chan氏らによる、Lancet誌2月15日号（オンライン版1月24日号）掲載の報告。　2019年12月29日から2020年1月4日まで武漢市に滞在した家族6人を、1月10日から登録。うち5人で感染が確認された。さらに、旅行していないもう1人において、家族のうち4人と数日間接触した後、SARS-CoV-2陽性が確認された。本研究では、同家族の疫学的、臨床的、実験的、放射線学的、および微生物学的所見を報告している。　各人のベースライン特性と検査結果は以下の通り（疾患歴/検査結果）。患者1（母親、65歳）：高血圧および治療済の良性腫瘍/RT-PCR陽性、CTスキャン陽性患者2（父親、66歳）：高血圧/RT-PCR陽性、CTスキャン陽性患者3（娘、37歳）：なし/RT-PCR陰性、CTスキャン陽性患者4（義理の息子、36歳）：慢性副鼻腔炎/RT-PCR陽性、CTスキャン陽性患者5（孫・男児、10歳）：なし/RT-PCR陽性、CTスキャン陽性患者6（孫・女児、7歳）：不明/RT-PCR陰性、CTスキャン陰性患者7（患者4の母・旅行歴なし、63歳）：糖尿病/RT-PCR陽性、CTスキャン陽性　主な疫学的・臨床的・放射線学的・微生物学的特徴は以下の通り。・家族の誰も武漢の市場や動物への接触はなかったが、患者1～6は武漢に住む親類と滞在中毎日接触し、患者1と患者3は武漢の病院を訪れていた。・患者1～4は発熱、上気道または下気道症状、下痢、これらの組み合わせを曝露（武漢到着）後3～6日に示した。患者5は無症候性であった。・60歳以上の患者は、より全身性の症状、広範なすりガラス状病変、リンパ球減少、血小板減少のほか、CRPおよびLDHの増加を示した。・30代の患者では、下痢のほか、咽頭痛、鼻詰まり、鼻漏などの上気道症状がみられた。・point-of-care multiplex RT-PCRでは、6例とも既知の呼吸器病原性菌に対し陰性。SARS-CoV-2のRNA依存性RNAポリメラーゼ （RdRp）をエンコードするRT-PCRでは5例が陽性で、同ウイルス表面のスパイク状タンパク質を認め、サンガーシークエンス法により確定された。陰性の1例（患者3）は、武漢の病院への曝露という疫学的に強い関連があり、多発性のすりガラス状病変が確認されたため、感染症例とみなされた。・患者2の血清サンプルのみが陽性であり、他のすべての患者の血清、尿、および糞便サンプルは、SARS-CoV-2について陰性であった。・6例全員が隔離され、支持療法下で入院。2020年1月20日時点で病状は安定していた。

　2017年の世界の慢性腎臓病（CKD）の推定有病率は9.1％で、1990年から29.3％増大していたことが明らかにされた。また、同年の全世界のCKDによる推定死亡者数は120万人に上ることも示され、CKDの疾病負荷は、社会人口指数（SDI）五分位のうち低いほうから3つに該当する国に集中しているという。イタリア・Mario Negri研究所のBoris Bikbov氏ら「GBD Chronic Kidney Disease Collaboration」研究グループが、システマティックレビューとメタ解析の結果を報告した。ヘルスシステムの計画策定には、CKDを注意深く評価する必要があるが、CKDに関する罹患率や死亡率といったデータは乏しく、多くの国で存在すらしていないという。研究グループは、世界的、および地域、国ごとのCKDの疾病負荷の状況、さらには腎機能障害に起因した心血管疾患および痛風の疾病負荷を調べるGlobal Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2017を行った。Lancet誌オンライン版2020年2月13日号掲載の報告。CKDの罹患率や有病率を透析や腎移植に関するデータから推算　研究グループは、PubMedやEmbaseを基にシステマティックレビューを行い、1980年以降に発表された研究結果を選び出した。また、2017年までに報告された腎代替療法に関する年間レジストリから、透析や腎移植に関するデータを抽出した。　それらのデータを基に、Cause of Death Ensembleモデル（CODEm）とベイズ・メタ回帰分析ツールを用いて、CKDの罹患率や有病率、障害生存年数（YLD）、死亡率、損失生存年数（YLL）、障害調整生存年数（DALY）を推算した。比較リスク評価アプローチにより、腎機能障害に起因する心血管疾患の割合や痛風の負荷についても推算した。1990～2017年でCKD有病率は3割増加した　2017年の全世界のCKDによる推定死亡者数は、120万人だった（95％不確定区間[UI]：120万～130万）。1990～2017年にかけて、CKDによる世界の全年齢死亡率は41.5％（95％UI：35.2～46.5）増加したが、年齢調整死亡率に有意な変化はなかった（2.8％、－1.5～6.3）。　2017年のステージを問わない全世界の推定CKD症例数は6億9,750万例（95％UI：6億4,920万～7億5,200万）で、全世界の有病率は9.1％（95％UI：8.5～9.8）だった。その3分の1は、中国（1億3,230万例、95％UI：1億2,180万～1億4,370万）とインド（1億1,510万例、1億680万～1億2,410万）で占められていた。また、バングラデシュ、ブラジル、インドネシア、日本、メキシコ、ナイジェリア、パキスタン、ロシア、米国、ベトナム各国のCKD症例数がいずれも1,000万例超だった。195ヵ国のうち79ヵ国において2017年のGBDにおけるCKDの有病症例が100万例超だった。　全世界の全年齢CKD有病率は、1990年から29.3％（95％UI：26.4～32.6）増加した一方で、年齢調整有病率は安定的に推移していた（1.2％、－1.1～3.5）。　CKDによる2017年のDALYは3,580万DALY（95％UI：3,370万～3,800万）で、その約3分の1は糖尿病性腎症によるものだった。また、CKDの疾病負荷のほとんどが、SDIの五分位のうち低いほうから3つに該当する国に集中していた。　腎機能障害に起因する心血管疾患関連死は140万例（95％UI：120万～160万）、心血管疾患DALYは2,530万例（2,220万～2,890万）と推定された。　結果を踏まえて著者は、「腎疾患は、世界の人々の健康に重大な影響を与えており、世界の罹患や死亡の直接的な要因であり、心血管疾患の重大なリスク因子となっている」と述べ、「CKDの多くは予防および治療が可能であり、世界のヘルス政策の意思決定で最も注目に値するものである。とくに低・中SDIの国や地域では注視すべきである」とまとめている。

第16回　医師団体・政治家・行政担当者のための新型タバコに対処する方法（2)Key Pointsタバコ対策が不十分な日本では、電子タバコによるハーム・リダクションを検討する前に、紙巻タバコへの規制を強化すべき通常、商品から規制値を超えるホルムアルデヒドが検出されると、その商品は回収されることとなるが、タバコは回収されない特別扱い新型タバコも含めた「タバコの煙」全てを有害物質だと判定し、タバコ対策を進めていくことが必要今回は、まず（加熱式タバコではない）電子タバコに対する規制方策について紹介します。次に、現実社会におけるタバコや新型タバコの扱いについて検討し、新型タバコも含めたタバコの有害性についてどういう捉え方ができるのか、国際がん研究機関（IARC）の判断をみていき、新型タバコへの対処方法について考えてみたいと思います。※加熱式タバコと電子タバコの違いについては、第1回および第2回を参照ください（加熱式タバコを含まない）電子タバコに対する規制は今どうなっている？新型タバコといっても、加熱式タバコではない、電子タバコの規制については国際的に一致した見解が得られていないのが現状です。英国政府は電子タバコを医薬品として承認して、ハーム・リダクションの手段として積極的に活用する方針であるのに対して、米国では若年者における電子タバコの蔓延による悪影響が考慮され、規制が強化されてきています。こうした背景には、各国におけるタバコ対策の進捗状況の違いがあります。英国には、国際的にトップランナーとしてタバコ対策を進めてきた実績があります。タバコ1箱当たりのタバコ税が約900円と高く設定されており、飲食店やホテル等のサービス産業も含め、屋内を全面禁煙化することが罰則付きで法律により定められています。英国ではタバコ対策はかなり進められているが、それでもまだタバコを吸っている人に対してどうするか、という文脈で、電子タバコの禁煙効果に期待が集まっているわけです。しかし、電子タバコに禁煙させる効果があるとは証明されていません。また、電子タバコにも有害性がないわけではありません（第10回記事参照）。分かっていないことも多いのです。そのため、米国など多くの国で電子タバコへの規制強化が検討されています。タバコ対策が十分に進んでいない国であればあるほど、電子タバコがタバコ対策や社会に悪影響を与える可能性があると考えられます。英国と比べて、日本のタバコ対策はかなり不十分といえるでしょう。日本では、電子タバコによるハーム・リダクションを検討する前に、まず本丸である紙巻タバコへの規制を強化することが重要です。日本ではタバコは安すぎるし、屋内禁煙は徹底できておらず、脱タバコ・メディアキャンペーンはほぼ実施されていないのです。この現状では、ハーム・リダクションとして新型タバコを導入することよりも、これらのタバコ対策を進めることが優先されるものと考えられます。他の商品とタバコとで異なるアルデヒド検出への対応タバコからは5,000種類以上の化学物質、70種類以上の発がん性物質が放出されており、中でもタバコの煙から多量に検出されるホルムアルデヒドは、発がん性などのタバコの有害性を形づくる主要な有害物質の一つです。通常、商品から規制値を超えるホルムアルデヒドが検出されると、その商品は回収されることとなります（図）。規制値を下回るレベルであったとしても発生原因が調査され、健康被害に配慮した厳格な対応が取られ、回収されているのです。しかし、タバコの場合には、これとは全く異なった対応となっています。すべてのタバコ製品から規制値をはるかに上回るレベルのホルムアルデヒドが検出されており、日本だけでも年間10万人以上がタバコが原因で死亡しており、非常に多くの重篤な健康被害が発生していると分かっているものの、タバコは回収とはならないのです。画像を拡大するそれはなぜか。タバコだから、です。たばこ事業法などの法律の下、タバコは通常の商品ではなく、タバコとして扱われます。本来であれば（在るべき姿としては）、タバコは有害性が実証された段階で禁止されていてしかるべきものです。しかし、タバコの有害性が実証された1950～60年代には、タバコ利権が巨大過ぎて、タバコを禁止できませんでした。その後、世界のタバコ使用を減らすことができていればタバコ利権が弱まり、タバコを禁止する方向へと話を進められたかもしれません。しかし、現実には世界のタバコ消費量は近年拡大しており、タバコ産業の利権は1950～60年代当時よりもはるかに巨大なものとなっているのです。「タバコの煙」自体が有害物質と認定されているこのように歪められたタバコへの対応を改善してタバコのない社会を目指すために、次に示す考え方は参考にできるのではないでしょうか。国際がん研究機関（IARC）は、科学的根拠に基づき、「タバコの煙」自体を有害物質（発がん性物質）だと判定しています。この判定の根拠となったデータは、現実社会における人々の記録です。人々が「タバコの煙」を吸ったかどうか記録され、その人が追跡され、がんにかかったかどうかが調べられてきたのです。そのようなデータを沢山集め、科学的根拠に基づいて「タバコの煙には発がん性がある」と判定したのです。実は、これまでの50年以上にわたるタバコのリスク研究全部をもってしても、紙巻タバコの有害性の全容は分かっていません。途中のメカニズムには不明な点もありますが、タバコの煙を吸うと、肺がん、心筋梗塞や脳卒中などの病気になってしまうと分かっているのです。ここで重要な予防の観点は、途中のメカニズムがどうであろうと、とにかくタバコの煙を吸うのを防ぐことができれば、病気を防げるということです。人々をがんなどの病気から守るためにも、われわれは人々を「タバコの煙」からできるだけ遠ざけなければなりません。具体的には、禁煙支援を実施したり、受動喫煙を防止するために屋内を禁煙にしたり、学生にタバコの害を教えたり、社会的にタバコは許容できるものではないとの規範を広めたり、タバコを規制する法律を作ったりしていかなければならないのです。「タバコの煙」自体を有害物質だと判定し、タバコの害についての認識を共有したことが、世界的なタバコ対策の発展へとつながっているのです。新型タバコにはまだ長期間の記録がありません。新型タバコの研究は難しく、新型タバコによって病気になるリスクはしばらく解明されないかもしれません。しかし、第5回でみたように、新型タバコからは明らかに有害物質が出ています。新型タバコからも「タバコの煙（もしくはエアロゾル）」が出ているのです。その「タバコの煙（エアロゾル）」自体を、由来がどのタバコだろうとも、規制の対象であるとすべきだと考えられます。新型タバコに対してどのように規制していけばいいのか、これから最良の対応方法を模索していかなければならないと思います。第17回は、「禁煙をし続けるために本当に必要なこと（1）」です。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の原因である新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に感染した中国・浙江省の患者の臨床的特徴について、中国・浙江大学のXiao-Wei Xu氏らがレトロスペクティブ研究を行った結果、 2020年2月初旬時点では、武漢で感染した患者と比較して、浙江省の患者の症状は比較的軽度であることが明らかとなった。BMJ誌オンライン版2020年2月19日号掲載の報告。　研究者らは2020年1月10日～26日の期間、中国・浙江省でCOVID-19患者受け入れ登録施設である 7病院に検査入院し、SARS-CoV-2感染が確認された62例のデータを収集・調査した。疫学的データとして、武漢渡航歴や体温測定結果、曝露履歴、潜伏期間などを収集し、定形の症例報告書に臨床データを集約した。　主な結果は以下のとおり。・患者の年齢区分は、19～40歳：25例（40％）、41～65歳：33例（53％）、65歳以上：2例（3％）、残り2例（3％）は10歳と11歳だった（中央値41歳、四分位範囲：32～52歳）。・患者の半数以上は男性だった（36例、58％）。・62例のうち集中治療室への入室は1例のみ、調査中に死亡した患者はいなかった。・62例中23例（37％）が武漢市に居住し、残り39例（63％）は発症前に武漢へ旅行していた。また、 56例（90％）でSARS-CoV-2感染が確認されている人との濃厚接触を確認した。・浙江省の感染患者は感染源とされる華南海鮮市場への出入りはなかった。・全症例の感染経路は、ヒト－ヒト感染だった。・62例中20例（32％）に基礎疾患があり、肝疾患：7例（11％）、高血圧症：5例（8％）、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、腎疾患、脳血管疾患患者は各1例であった。・主な症状は、発熱：48例（77％）、咳嗽：50例（81％）、喀痰：35例（56％）、頭痛：21例（34％）、筋肉痛または疲労感：32例（52％）、下痢：3例（8％）、喀血：2例（3％）だった。・入院中に呼吸困難を訴えたのは2例（3％）のみだった。・感染から発症までの時間中央値は4日（四分位範囲：3〜5日）であり、症状発現から入院までに要した時間は2日（同：1〜4日）だった。