抑うつにはさまざまな因子が関係するが、不健康な食行動が多いこともその一つと言えそうだ。朝食を抜く、夕食後に間食をするといった不健康な食行動について、その「数」に着目した研究が新たに行われた。その結果、これらの食行動の数が多い人ほど、抑うつのリスクが高かったという。福岡女子大学国際文理学部食・健康学科の南里明子氏らによる研究結果であり、詳細は「European Journal of Clinical Nutrition」に12月22日掲載された。　朝食を抜くことと抑うつリスクとの関連については、著者らの先行研究を含め、これまでにもいくつか報告されている。しかし例えば、夕食後の間食が朝食抜きに影響を及ぼす可能性などもあることから、食行動のそれぞれではなく、その積み重ねと抑うつとの関連を検討する方が現実に即している。ただ、この観点での研究はほとんど行われていなかった。そこで、これらの点を踏まえて今回、食行動の数による影響が詳細に検討された。　著者らは、栄養疫学調査に参加した製造業の従業員を対象とし、ベースライン時（2012年4月と2013年5月）と3年間の追跡期間後（2015年4月と2016年5月）に調査を実施した。抑うつ症状は自己評価尺度（CES-D）を用いて評価した。不健康な食行動は、朝食抜き、夕食後の間食、就寝前の夕食の3つについて、週に3回以上行っている行動の数を調査。その他、生活習慣や労働環境、栄養摂取の状態なども調査した。　解析対象者は19～68歳の914人（男性816人、女性98人）だった。不健康な食行動の数で分類すると、1つもない人は429人（平均43.0歳、男性87.4％）、1つの人は364人（同41.4歳、89.8％）、2～3つの人は121人（同39.6歳、94.2％）だった。不健康な食行動の数が多い人ほど、若年齢、男性・交代勤務・喫煙者の割合が高い、残業時間が長い、仕事・家事・通勤中の身体活動が多いという傾向があった。また、仕事のストレスが大きく、一人暮らしの傾向があり、葉酸、ビタミンB6、ビタミンB12、マグネシウム、亜鉛の摂取量が少なかった。　3年間の追跡期間中、抑うつ症状（CES-D≧16）を発症したのは155人（17.0％）だった。対象者の背景因子や職業・生活習慣因子の違いによる影響を調整して解析した結果、不健康な食行動が2～3つの人は、1つもない人と比べて、抑うつのリスクが有意に高かった（調整オッズ比1.87、95％信頼区間1.10～3.21）。しかし、栄養因子による影響を加えて調整すると、抑うつリスクの差は有意ではなくなった（同1.67、0.96～2.90）。一方、重度の抑うつ症状（CES-D≧23）については、全ての因子を調整しても、不健康な食行動が2～3つの人の方がリスクは有意に高かった。　著者らは、これまでの研究との違いに関して、「抑うつの予防効果が示唆されている、葉酸、ビタミンB6、ビタミンB12、n-3系多価不飽和脂肪酸、マグネシウム、亜鉛の摂取量」による影響を含めて検討したと説明している。その上で、「朝食抜き、夕食後の間食、就寝前の夕食という不健康な食行動の数が抑うつのリスク上昇と関連していた」と結論付け、「この関連は、気分を改善する効果のある栄養素の摂取量が少ないことにより、部分的に説明できるかもしれない」と述べている。

第118回　英語で「お決まりの治療」は？《例文1》MRI is a go-to imaging for stroke.（MRIは脳卒中でお決まりの画像検査です）《例文2》He is my go-to person.（彼は私の頼れる存在です）《解説》“go to～”は動詞として使うと “go to school” （学校に行く）のように「～に行く」という意味になりますが、ハイフンを付けて“go-to”という形容詞として使うと、「行くべき」という意味から転じ、「頼れる」「お決まりの」「定番の」「お気に入りの」といった意味になります。臨床現場でもそれぞれの症状や病気に対してお決まりの検査や治療がある場合には、“go-to imaging”（お決まりの画像検査）、“go-to treatment”（お決まりの治療法）というような表現をします。また、形容詞以外に名詞としても使うことができ、“Pad Thai is my go-to when I order Thai food.”（タイ料理を注文するときは、パッタイが私の定番です）といった言い方もします。簡単な単語の組み合わせですが、日常会話でも臨床業務でも使えて、知っていると差がつく表現です。講師紹介

　十代に肥満であることが、若年成人期の腎臓病発症リスク因子である可能性を示すデータが発表された。ヘブライ大学（イスラエル）のAvishai Tsur氏らの研究によるもので、詳細は「JAMA Pediatrics」に12月11日掲載された。BMIが基準範囲内ながら高値の場合も、リスク上昇が認められるという。　成人後の肥満が中高年期の慢性腎臓病（CKD）のリスク因子であることは知られている。CKDは腎不全のリスクであるだけでなく、心血管疾患のリスクも高めることから、早期発見と早期治療が必要とされる。しかし近年、小児や未成年の肥満が世界的に増加しているにもかかわらず、未成年の肥満がCKDのリスク因子なのか否かは明らかにされていない。そこでTsur氏らは、十代でのBMIと若年成人期（45歳未満）における初期のCKDとの関連をイスラエルの医療データを用いて検討した。　解析対象は、1975年以降に生まれ、16～20歳時点でのBMIの記録と、徴兵検査時の腎機能関連データがそろっている59万3,660人（ベースラインの平均年齢17.2±0.5歳、男性54.5％）。ベースライン時に腎臓病、アルブミン尿、高血圧、血糖異常の記録がある人は除外されている。肥満の有無と肥満の程度の判定は、米疾病対策センター（CDC）の基準に従い、年齢と性別が一致する集団でのパーセンタイルによって判定した。早期CKDは、推定糸球体濾過量（eGFR）が60mL/分/1.73m2以上で、中程度から重度のアルブミン尿が見られるステージ1～2のCKDと定義した。　男性は13.4±5.5年、女性は13.4±5.6年の追跡で、1,963人（0.3％）が早期CKDを発症した。交絡因子を調整後、男性・女性ともに、BMIが正常高値のカテゴリーであっても、以下のように早期CKD発症ハザード比の有意な上昇が認められた。男性では正常高値BMIで1.8（95％信頼区間1.5～2.2）、過体重で4.0（同3.3～5.0）、軽度肥満で6.7（5.4～8.4）、重度肥満で9.4（6.6～13.5）。女性は正常高値BMIで1.4（1.2～1.6）、過体重で2.3（1.9～2.8）、軽度肥満で2.7（2.1～3.6）、重度肥満で4.3（2.8～6.5）。なお、追跡期間中に糖尿病や高血圧を発症した人を除外した解析でも、結果は同様だった。　論文の結論は、「十代後半のBMIが高いことと、若年成人期の早期CKDとの有意な関連が認められた。肥満による早期CKDのリスクは、BMI高値以外のリスク因子がない、一見すると健康そうな人でも上昇し、かつ肥満度がより高い場合によりハイリスクになるという関連があった。これらのデータは、BMIが高い未成年者の肥満を抑制し、腎臓病のリスク因子を管理することの重要性を強調するものと言える」と総括されている。　なお、研究グループによると、体重が過剰であることが、なぜ腎臓にダメージを与えるのかというメカニズムの詳細はまだ明らかにされておらず、現時点では高血圧やコレステロール値の上昇、肥満に関連するホルモン分泌の乱れなどの関与が原因として考えられているという。

＜先週の動き＞1.診療報酬改定を答申、賃上げの実現を主眼とするも医療費抑制も視野に／中医協2.「地域包括医療病棟」を新設、病床再編で高齢者救急患者の受け皿を開設／厚労省3.医療DXを診療報酬改定でさらに推進、マイナ保険証の普及促進で患者負担増／厚労省4. 医療機関の倒産件数は高水準のまま横ばい、負債総額は過去最大を記録／帝国データバンク5.リピーター医師、透析治療せずに患者が死亡、遺族が病院に訴え／大阪6.昇圧薬の補充遅延で患者が死亡、神戸徳洲会病院の安全体制問題が再び問題に／兵庫1．診療報酬改定を答申、賃上げの実現を主眼とするも医療費抑制も視野に／中医協厚生労働省は、2月14日に中央社会保険医療協議会（中医協）の総会を開き、2024年度の診療報酬改定について答申を行った。今回の診療報酬改定は、医療従事者の賃上げを進めつつ、医療費抑制という2つの目標を達成しようとする「メリハリ」のある内容を特徴としている。とくに生活習慣病に関する管理料の適正化が注目されている。これにより医療費の国費負担の一部抑制が図られたが、全体抑制額は200億円に止まり、医療費全体の増大傾向に対する根本的な解決には至っていないとする声もある。今回の改定により、医療従事者への賃上げが実施され、とくに40歳未満の勤務医や看護職員、薬剤師らの待遇改善が図られている。これには、外来・在宅ベースアップ評価料の新設や初診料、再診料の増額などが含まれている。しかし、生活習慣病に関する報酬の適正化には、糖尿病や高血圧、脂質異常症を特定疾患療養管理料の対象から除外するなどの措置が含まれ、これによりプライマリケアを提供する開業医の収入に影響が出る可能性がある。また、介護報酬の改定では、訪問介護の基本報酬が削減される一方で、介護職員の賃上げを目的とした加算の設定が行われた。しかし、小規模事業者からは報酬減による経営の危機やサービス提供能力の低下が懸念されている。精神科訪問看護に関しても、報酬の取得条件が厳格化され、不正や過剰請求への対策が強化された。参考1）中央社会保険医療協議会（第584回） 総会（厚労省）2）「めりはり」ある診療報酬改定、武見厚労相が総括 生活習慣病の管理料など適正化（CB news）3）開業医の改革道半ば 診療報酬改定 医療費の国費負担12兆円 200億円抑制、生活習慣病が軸（日経新聞）4）訪問介護 異例の報酬削減 小規模事業者、撤退の危機（東京新聞）2．「地域包括医療病棟」を新設、病床再編で高齢者救急患者の受け皿を開設／厚労省2024年度の診療報酬改定のうち、入院診療では、高齢者救急患者への対応強化を目的とした「地域包括医療病棟入院料」の新設が注目されている。厚生労働省は、以前から急性期一般入院料1（旧7対1病床）の病床削減が進まないことを問題視しており、急性期病床の削減のため急性期一般入院料1の平均在院日数を16日以内にすることで、病床の再編を病院に促している。厚労省は、後期高齢者が増加するのに合わせて、病気の治療に加えて、早期のリハビリや栄養管理で身体機能の低下を抑え、退院支援を行う目的で1日当たり3,050点の「地域包括医療病棟」を新たに設けた。看護配置は「10対1」で、リハビリテーションや栄養管理、口腔管理を含む包括的なサービス提供が施設基準の条件。地域包括医療病棟の要件としては、平均在院日数は21日以内、在宅復帰率が8割以上としているほか、特定機能病院や急性期充実体制加算を届け出ている高度急性期病院は算定できないなど制限も設けられている。地域包括医療病棟の新設で、急性期医療の機能分化を促進し、中小病院などに少なくない影響が及ぶ可能性があり、地域医療への影響が大きくなると予想されている。今回の改定により、地域包括医療病棟が高齢者救急の受け皿として機能強化されることが期待されているが、急性期医療の再編や地域医療提供体制の整備と連携が今後の課題となる。参考1）令和6年度診療報酬改定について（厚労省）2）厚労省 早期のリハビリで退院を支援する病棟新設を後押しへ（NHK）3）24年度改定 急性期の機能分化へ「地域包括医療病棟入院料」新設 中小病院など地域医療への影響大きく（ミクスオンライン）4）地域包括医療病棟入院料を新設 10対1看護配置、急性期一般入院料からの転換が進むか（日経メディカル）5）地域包括医療病棟入院料は3,050点 リハ・栄養・口腔連携加算80点、24年度改定（CB news）3．医療DXを診療報酬改定でさらに推進、マイナ保険証の普及促進で患者負担増／厚労省2024年度の診療報酬改定では、医療従事者の賃上げを支援し、医療のデジタル化（医療DX）を推進するための複数の措置が導入された。とくに、マイナンバーカードを活用した「マイナ保険証」の利用促進が後押しされ、救急搬送時の情報確認などに活用される方針だ。しかし、このデジタル化推進は患者の負担増につながり、障害者団体からは現行の健康保険証廃止に対する懸念の声が上がっている。新たに設けられる「医療DX推進体制整備加算」により、マイナ保険証や電子処方箋の利用を促進する医療機関に対して、初診時に80円、歯科で60円、調剤で40円が加算され、患者の自己負担が増加する。また、政府は、救急搬送時にマイナ保険証を用いることで、患者かかりつけ医や服薬歴などの情報を迅速に確認し、効率的な救命活動をする計画を立てている。一方で、障害者団体は、マイナ保険証の1本化により、支援が必要な障害者が置き去りにされる恐れがあると指摘し、現行の保険証も残すべきだと訴えている。政府は、現行の健康保険証を2024年12月に原則廃止し、マイナ保険証への完全移行を計画しており、利用率の向上に努めているが、現在の利用率は4.29％と低調。今回の改定で、医療DXの推進やマイナ保険証の普及に向けた取り組みが強化されるが、患者負担の増加や障害者の利便性の問題など、新たな課題も提起されている。参考1）マイナ保険証の利用促進なども後押し 診療報酬改定 患者は負担増に（朝日新聞）2）マイナ保険証、救急搬送時に活用へ 服薬歴など確認（日経新聞）3）マイナ保険証への一本化で障害者が置き去りに…「誰のためのデジタル化か」当事者団体が国会議員に訴え（東京新聞）4．医療機関の倒産件数は高水準のまま横ばい、負債総額は過去最大を記録／帝国データバンク2023年、医療機関の倒産件数は41件で、前年と同数だったが、負債総額は253億7,200万円と過去10年で最大となったことが、帝国データバンクの調査で明らかとなった。この負債総額の増加は、大きな負債を抱えていた「八千代病院」（八千代市）などを運営する医療法人社団心和会（負債132億円）と「東京プラス歯科矯正歯科」などを運営していた医療法人社団友伸會（負債37億円）の影響が大きい。倒産した医療機関のうち、「病院」が3件、「診療所」が23件、「歯科医院」が15件で、大部分が5億円未満の負債。帝国データバンクは、2024年も医療機関の倒産が高水準で推移すると予想しており、とくに診療所では経営者の高齢化や健康問題が影響し、過剰債務などを理由に法的整理を選択するケースが増える可能性を指摘している。参考1）病院などの「医療機関」、倒産が2年連続で40件超え 今後は診療所の動向に注目（ITmedia）2）帝国データバンク　2024年 1月報（帝国データバンク）5．リピーター医師、透析治療せずに患者が死亡、遺族が病院に訴え／大阪透析治療を受けていた90歳男性が、新型コロナウイルス感染で転院したにもかかわらず、必要な治療を受けられずに死亡した事件で、遺族が病院運営法人に約5,000万円の損害賠償を求めて大阪地裁に提訴した。男性は、大阪府内のクリニックで週3回の透析治療を受けていたが、新型コロナウイルス陽性と診断された後、同系列の医誠会病院に転院した。転院後は抗ウイルス薬のみ投与され、透析治療は一切行われなかったとされている。数日後に男性は、窒息による低酸素脳症で死亡した。遺族は病院が透析治療可能であるとクリニックに返答し、クリニックが診療情報を引き継いだにもかかわらず治療が行われなかったと主張している。問題は、過去に赤穂市民病院で医療過誤を含む複数の医療事故に関与し、依願退職した後に医誠会病院へ転職した40代の男性医師が関与した可能性があり、この医師は患者の透析治療が必要であるにもかかわらず、適切な対応を怠ったとされている。遺族は、医師の初動対応の不備と病院の管理体制の欠如が死に直結したと主張し、医療法人「医誠会」に対し約5,000万円の損害賠償を求めている。この訴訟は、医療機関の責任と医師個人の過去の問題が患者の命にどのような影響を及ぼしたかという点で、病院側の安全体制の責任を問いかけている。遺族は、真実を求めるとともに、同様の悲劇が再発しないよう医療機関の体制改善を訴えている。参考1）腎不全で透析治療の男性 新型コロナ陽性で転院するも透析治療されず死亡　遺族が約5,000万円の賠償を求め病院側を提訴　大阪地裁（MBS）2）元市民病院脳外科医 転職先でも医療トラブル 透析治療せず患者死亡か（赤穂民報）6．昇圧薬の補充遅延で患者が死亡、神戸徳洲会病院の安全体制問題が再び問題に／兵庫神戸徳洲会病院（神戸市垂水区）で今年1月、心肺停止状態から回復した90代の男性患者が、昇圧薬が切れた直後に死亡していたことが判明した。報道によると、患者に投与していた昇圧薬が切れた直後、薬剤の補充が準備されておらず、必要な治療が提供されなかったため、薬が切れた直後に患者は亡くなった。病院側は「死期を早めた可能性がある」として家族に謝罪し、神戸市は医療安全体制に不備がなかったか調査を行っている。同院は、去年カテーテル治療後の患者死亡事案や適切な治療が行われず糖尿病患者が亡くなった事案が発覚しており、医療安全体制の問題で神戸市から行政指導を受けていた。今回の事案を受け、神戸市は改善命令を出す方針であり、病院は救急患者の受け入れを一時中止し、院内で原因調査と適切な対応を進めている。参考1）神戸徳洲会病院 投与の薬剤追加されず その後 患者死亡（NHK）2）薬剤の補充分なく、薬切れた直後に90歳代患者が死亡…神戸徳洲会病院「死期早めた可能性」（読売新聞）3）神戸徳洲会病院、薬剤の追加を怠り患者が死亡 警告音が鳴り、家族が訴えるも対応されず（神戸新聞）

　自転車や徒歩で通勤している人は、2型糖尿病などのリスクと関連のある、全身の慢性炎症が軽減されていることを示すデータが報告された。ただし、有意な影響は、少なくとも45分以上の“アクティブな通勤”をしている人に限り観察されたという。東フィンランド大学のSara Allaouat氏らの研究によるもので、詳細は「European Journal of Public Health」に12月8日掲載された。　組織のダメージの治癒過程や感染症抑止のための反応として生じる短期間の炎症は、生体にとって正常なものであり欠かせない。しかし、何らかの原因で全身性の異常な炎症が続いている場合、がんや2型糖尿病、心臓病などのさまざまな疾患のリスクが上昇することが知られている。　全身の炎症反応の指標の一つに高感度C反応性タンパク質（hs-CRP）があるが、このhs-CRPは適度な運動によって低下することが、以前の研究で明らかになっている。しかし、通勤での運動とhs-CRPの関連はよく分かっていない。Allaouat氏らはこの点について、フィンランドの一般住民対象疫学研究（FINRISK）のデータを用いた横断的な解析によって検討した。　解析対象は6,208人の成人（平均年齢44±11歳、女性53.6％、BMI26±4、hs-CRP2.02±4.32mg/L）。通勤を徒歩または自転車で行っている場合を“アクティブな通勤”と定義し、それらによらず自動車や公共交通機関を利用して通勤している群を基準として、hs-CRPの値を比較した。解析に際しては、年齢や性別、喫煙・飲酒習慣、職業上の身体活動量、婚姻状況、教育歴、世帯収入など、結果に影響を及ぼし得る因子を交絡因子として調整した。　解析の結果、アクティブな通勤を毎日45分以上行っている群（全体の7.7％）は、非アクティブな通勤者群（同34.8％）に比べてhs-CRPが有意に低いことが分かった〔－16.8％（95％信頼区間－25.6～－7.0）〕。また、アクティブな通勤時間が15～29分の群（24.9％）もhs-CRPが有意に低値だった〔－7.4％（－14.1～－0.2）〕。一方、アクティブな通勤時間が15分未満の群（20.8％）、および、30～44分の群（11.7％）のhs-CRPは、非アクティブ群と有意差がなかった。　次に、交絡因子としてBMI、心血管疾患や糖尿病の既往、前記以外の生活習慣（余暇時間の身体活動量や野菜・果物・肉・魚の摂取量）、大気汚染レベル、季節性などを追加した解析を施行。アクティブな通勤時間が45分以上の群では、それらのいずれの解析でも、非アクティブな通勤者群との差の有意性は保たれていた。それに対してアクティブな通勤時間が15～29分の群では、それらのいずれの解析でも有意性が消失していた。　なお、性別の解析では、女性についてはアクティブな通勤を毎日45分以上行っている群と非アクティブな通勤者群とで、hs-CRPの群間差がより顕著だった〔−23.1％（−33.6～−10.9）〕。それに対して男性では群間差が非有意となった〔−4.4％（−19.7〜13.8）〕。　Allaouat氏らはこれらの結果に基づき、「アクティブな通勤は公衆衛生上のメリットをもたらす可能性がある。さらに、自家用車やバスを使わずに通勤することは、地球にとって良いことであり、気候変動の緩和につながるのではないか」と述べている。また、女性でのみ有意な結果であったことに関連して、「女性は男性よりも頻繁にアクティブな通勤を行っていることを反映している可能性があり、さらに、そのような女性は余暇時間にも身体活動を積極的に行っていてBMIが低いという傾向が認められた」との考察を付け加えている。

　日本ベーリンガーインゲルハイムおよび日本イーライリリーは2024年2月9日付のプレスリリースで、SGLT2阻害薬ジャディアンス錠10mg（一般名：エンパグリフロジン）について、日本ベーリンガーインゲルハイムが、慢性腎臓病に対する効能・効果＊および用法・用量に係る医薬品製造販売承認事項一部変更承認を、厚生労働省より取得したことを発表した。　慢性腎臓病（CKD：Chronic Kidney Disease）は、腎障害を示す所見や腎機能の低下が慢性的に持続する疾患である。死亡や心筋梗塞、脳卒中、心不全などの心血管疾患のリスクファクターであり、進行すると末期腎不全に至り、透析療法や腎移植術が必要となることもある。慢性腎臓病の治療目的は、腎機能の低下を抑え末期腎不全への進行を遅らせること、および心血管疾患の発症を予防することである。　今回の製造販売承認（一部変更）は、慢性腎臓病患者におけるSGLT2阻害薬の臨床試験としては大規模・広範囲の臨床試験であり、糖尿病の有無やアルブミン尿の有無を問わず、日常診療でよくみられる6,609例（うち日本人612例）の慢性腎臓病患者を対象としたEMPA-KIDNEY第III相臨床試験のデータから得られた結果に基づく。同試験では、エンパグリフロジンの投与により、主要評価項目である慢性腎臓病の進行または心血管死のリスクがプラセボ投与群に比べて28％低下し、統計学的有意差が認められた（ハザード比[HR]：0.72、95％信頼区間[CI]：0.64～0.82、p＜0.000001）。また、慢性腎臓病患者を対象としたSGLT2阻害薬の臨床試験としては初めて、試験計画書で事前規定された主な検証的副次評価項目の1つであるすべての入院を有意に減少（14％）した試験となった （HR：0.86、95％CI：0.78～0.95、p＝0.0025）。同試験における重篤な有害事象の発現割合は、プラセボ投与群で35.3％、エンパグリフロジン群で32.9％であった。　今回の承認により、ジャディアンス錠10mgは、2型糖尿病、慢性心不全＊、慢性腎臓病＊の3つの適応症を有することになった。両社は、慢性腎臓病患者の新たな治療選択肢を提供し、より幅広い治療に貢献できるものと考えている、としている。＊慢性腎臓病もしくは慢性心不全に対する効能・効果は、それぞれ「慢性腎臓病（ただし、末期腎不全または透析施行中の患者を除く）」および「慢性心不全（ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る）」。

　非ステロイド型選択的ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬であるフィネレノンによる腎転帰および心血管転帰改善効果の多くは、アルブミン尿抑制作用が媒介した結果であることを示唆するデータが報告された。米インディアナ大学のRajiv Agarwal氏らの研究によるもので、詳細は「Annals of Internal Medicine」に12月5日掲載された。　フィネレノンは、慢性腎臓病（CKD）患者や2型糖尿病患者のアルブミン尿抑制という他覚所見の改善とともに、心腎イベント発生リスクを低下させ、転帰を改善し得ることが報告されている。ただし、心腎イベント抑制効果に対して、アルブミン尿抑制作用がどの程度関与しているのかは明らかにされていない。Agarwal氏らは、同薬の第3相臨床試験として実施された2件の研究のプールされたデータを用いた媒介分析を行い、この点を検討した。　解析対象研究には、48カ国のCKDまたは2型糖尿病患者1万2,512人が組み込まれ、フィネレノン群とプラセボ群に1対1で割り付けられていた。ベースラインにおいて、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）は中央値514mg/gCrだった。介入から4カ月間でのUACRの対数変換値（log UACR）の低下幅によってアルブミン尿抑制作用を評価し、介入後4年間での心腎イベントリスクに対する影響を定量化した。関連性を解析した心腎イベントは、複合腎関連イベント（血清クレアチニンの倍化、腎不全、腎関連死）、および複合心血管イベント（非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心不全入院、心血管死）とした。　介入後にUACRが30％以上低下した患者は、フィネレノン群3,338人（53.2％）、プラセボ群1,684人（27.0％）だった。UACRを連続変数とする媒介分析の結果、複合腎関連イベント抑制効果の84％、複合心血管イベント抑制効果の37％は、UACRの低下が媒介したと計算された。また、UACR低下幅30％以上/未満で二分して施行した媒介分析では、同順に64％、26％がUACR低下によって媒介されたと計算された。なお、UACRの30％の低下は、末期腎不全リスクを有意に抑制するための一つの目安となることが報告されている。　以上より論文の結論は、「CKDまたは2型糖尿病の患者に対するフィネレノンを用いた早期介入による腎転帰改善効果の多くは、アルブミン尿抑制作用によって媒介されており、心血管転機改善効果に対するアルブミン尿抑制作用の媒介効果は中程度と言える」と総括されている。なお、「この結果を、アルブミン尿抑制作用を有する他の薬剤に外挿することはできない」との留意事項が付け加えられている。　また著者らは、「われわれの研究結果は、CKD患者や2型糖尿病患者に対する治療開始後にUACRをモニタリングすることの重要性を強調している。UACRの変化は早期介入効果のサロゲートマーカーであって、腎臓および心血管に対する将来的なメリットを評価し、長期予後の予測に利用できる可能性がある」とも述べている。　なお、本研究にはフィネレノンの製造元であるバイエル社が資金を提供した。

　小児期にがんを経験すると、その後の糖尿病の発症リスクが高くなることを示すデータが報告された。米セント・ジュード小児研究病院のStephanie Dixon氏らの研究によるもので、詳細は「Journal of Clinical Oncology」に12月13日掲載された。　小児がんサバイバーの糖代謝異常のリスクや、糖代謝異常に伴う心血管イベントおよび慢性腎臓病（CKD）のリスクは、これまでよく分かっていなかった。それを背景に実施されたこの研究から、小児期にがんの既往がある成人は既往がない人に比べて前糖尿病を発症する確率が2倍に上ることが明らかになった。Dixon氏は同院発のリリースの中で、「前糖尿病が20歳で始まった場合、それは心臓病や腎臓病のリスクが大きく上昇することを意味する。人生のより早期に前糖尿病になるほど、問題はより大きくなる。また、時間の経過とともに、より多くの小児がん既往者の耐糖能が悪化し続ける」と解説している。　この研究では、小児がんの診断から5年以上経過した成人3,529人〔年齢中央値30歳（四分位範囲18～65）〕と、小児がん既往のない対照群448人を年齢別に層別化した上で、前糖尿病（空腹時血糖値100～125mg/dLまたはHbA1c5.7～6.4％）、および糖尿病の有病率を比較検討した。また、前糖尿病から糖尿病への進行、および、心血管イベントやCKDなどのリスクを推定した。　解析の結果、対照群の前糖尿病有病率が18.1％（95％信頼区間14.5～21.6）、糖尿病有病率が4.7％（同2.7～6.6）であるのに対して、小児がんサバイバー群は同順に29.2％（27.7～30.7）、6.5％（5.7～7.3）だった。また、40歳代のサバイバー群の半数以上が糖代謝異常に該当した（前糖尿病が45.5％、糖尿病が14.0％）。前糖尿病者695人を5.1年（中央値）追跡したところ、10％に当たる68人が糖尿病に進行した。　Dixon氏は、「心血管疾患の危険因子の中で、糖尿病だけが統計的に有意なリスク上昇を示していた。さらに、前糖尿病者では合併症リスクが有意に増大し、糖尿病患者ではより顕著に増大していた」と述べている。同氏の指摘のうち後者に関して具体的には、糖代謝正常のサバイバーに比較して、前糖尿病者では心筋梗塞のリスクが2.4倍〔ハザード比（HR）2.4（1.2～4.8）〕、CKDのリスクが2.9倍〔HR2.9（1.04～8.15）〕であり、さらに糖尿病患者では心筋症リスクが3.8倍（HR3.8（1.4～10.5）〕、脳卒中リスクが3.4倍（HR3.4（1.3～8.9）〕であることが示されている。　一方でDixon氏は、前糖尿病や糖尿病は生活習慣次第で、その影響を抑制可能であることを指摘。その上で、「小児がんサバイバーに対して、糖代謝異常のリスクに対して早めに対処できるようにサポートする必要がある。そのために医師は、サバイバーがいつ前糖尿病を発症したかを特定し、糖尿病への進行抑止と経過観察の重要性をカウンセリングしなければならない」と強調。また同氏は、「小児期にがんを乗り越えた後に前糖尿病や糖尿病を発症した人たちが、より長く健康に人生を送ることができるようにするための介入法を検討すべきだ」との提言も付け加えている。

コレステロール値が低いほうが死亡率は高い？Q5コレステロール値を下げすぎてはいけないのですか？ コレステロールが高い方が長生きだと聞きましたが本当ですか？

　女性の短時間睡眠はインスリン感受性の低下につながることを示すデータが報告された。睡眠時間が90分短い状態が6週間続くと、空腹時インスリン値やインスリン抵抗性（HOMA-IR）が有意に上昇するという。米コロンビア大学アービング医療センターのFaris M. Zuraikat氏らの研究によるもので、詳細は「Diabetes Care」に11月13日掲載された。　これまでに、睡眠不足が糖代謝に悪影響を及ぼすとする研究結果が複数報告されている。それらの研究の中には、睡眠不足による悪影響は男性よりも女性でより強く現れることを示唆するものもある。そこでZuraikat氏らは、女性の睡眠不足の糖代謝に及ぼす影響に焦点を当てた研究を行った。　研究参加者は、習慣的に1日7～9時間の睡眠を取っている心血管代謝疾患のない20～75歳の女性38人で、うち11人は閉経後女性。研究デザインは無作為化クロスオーバー法とし、短時間睡眠（sleep restriction；SR）条件と十分な睡眠（adequate sleep；AS）条件をそれぞれ6週間継続。SR条件では、リアルワールドで起こりやすい1.5時間の睡眠不足を再現するため、就床時刻を1.5時間遅らせてもらった。実際の睡眠時間はウェアラブルデバイスによってモニタリングされ、SR条件では睡眠時間が1.34±0.04時間短縮されて（P＜0.0001）、平均6.2時間であったことが確認された。　ベースライン特性を調整した線形モデルでの解析の結果、SR条件ではAS条件よりも空腹時インスリン値（β＝6.8±2.8pmol/L、P＝0.016）やHOMA-IR（β＝0.30±0.12、P＝0.016）がともに有意に高値であり、インスリン抵抗性の亢進が認められた。また、閉経後女性ではより強い影響が生じることが確認された。具体的には、HOMA-IRが全例では約15％の上昇であるのに対して、閉経後女性に限ると約20％の上昇であり、変動幅に有意な交互作用が観察された（閉経前後での交互作用P＝0.042）。　交絡因子に体脂肪量を追加した場合、解析結果に有意な違いは認められず、睡眠時間短縮の糖代謝に及ぼす影響が肥満によって媒介される可能性は示されなかった。なお、血糖値に関しては参加者全員、研究期間を通して安定していた。　以上より著者らは、「医師は患者に対して、健康にとって睡眠が重要な役割を果たしていることを教育すべきだろう。特に女性に対しては、睡眠時間を増やすことがインスリン感受性の低下や2型糖尿病発症予防につながり、ひいては健康寿命を延伸する可能性があることを伝える必要がある」と述べている。　コロンビア大学発のリリースによると、成人に推奨される睡眠時間は7～9時間であるが、米国人の約3分の1はこの下限を下回っているという。論文の上席著者である同大学のMarie-Pierre St-Onge氏は、「女性は生涯を通して、出産、子育て、閉経などの要因によって、男性よりも睡眠衛生に影響が及びやすい」と解説。また、このテーマに関連する次のステップとして、「日常的に睡眠時間が不足している人や睡眠時間が変動しやすい生活を送っている人の睡眠パターンを安定化させることで、糖代謝や血糖管理を改善させ得るかを検討する予定」としている。

　安定狭心症患者において冠動脈CT血管造影から得た冠血流予備量比（FFR）は、3年間の全死亡または非致死的心筋梗塞のリスクを予測するという研究結果が、「Radiology」9月号に掲載された。　南デンマーク大学病院（デンマーク）のKristian T. Madsen氏らは、新規発症の安定狭心症の患者において、冠動脈CT血管造影から得られたFFR検査の結果による3年間の臨床転帰の予測能を評価した。解析対象は、デンマークの3 施設で2015年12月～2017年10月に登録され、30％以上の冠動脈狭窄を1カ所以上有し、冠動脈CT血管造影によるFFR検査の結果を取得できた連続症例900人（平均年齢64.4歳、男性65％）であった。　冠動脈CT血管造影から得られた狭窄部から遠位部2cmまでのFFR値が0.80以下の場合を異常と判定した。主要エンドポイントは全死亡と自然発症の非致死的心筋梗塞の複合、副次エンドポイントは心血管死亡と自然発症の非致死的心筋梗塞の複合とした。全ての対象者はFFR検査後3年間または死亡まで追跡された。エンドポイントの発生率は1標本の二項モデルにより推定し、FFRが正常だった群と異常だった群との間で相対リスク（RR）と95％信頼区間（CI）を算出し、カイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定を用いて比較した。　ベースライン時の冠動脈CT血管造影によるFFRは、対象者のうち377人が異常、523人が正常であった。追跡の結果、主要エンドポイントはFFR異常群の6.6％、正常群の2.1％で発生した（RR 3.1、95％CI 1.6～6.3、P＜0.001）。副次エンドポイントはFFR異常群の5.0％、正常群の0.6％で発生した（RR 8.8、95％CI評価不能、P＝0.001）。　こうしたFFR異常群におけるリスク上昇は、狭窄の重症度（50％以上または50％未満）と冠動脈石灰化（CAC）スコア（400以上または400未満）で調整後も認められた（主要エンドポイントの調整RR 2.5、95％CI 1.2～5.2、P＝0.02、副次エンドポイントの調整RR 8.0、95％CI 2.1～30.2、P＝0.002）。さらに、CACスコア高値（400以上）のサブグループ解析を実施したところ、主要エンドポイントはFFR異常群の9.0％、正常群の2.2％で発生し（RR 4.1、95％CI 1.4～11.8、P＝0.001）、副次エンドポイントはFFR異常群の6.6％、正常群の0.5％で発生した（RR 12.0、95％CI評価不能、P＝0.01）。　冠動脈CT血管造影によるFFRの予後予測能を評価したところ、ベースライン時のリスク変数（糖尿病、高血圧、脂質異常症、喫煙）、CACスコア、狭窄の重症度にFFRを追加することにより、主要エンドポイントと副次エンドポイントの診断能が向上した〔ROC曲線下面積はそれぞれ0.62から0.74（P＜0.001）、0.66から0.81（P＝0.02）〕。　Madsen氏は、「本研究から、CACスコアの高い患者における冠動脈CT血管造影によるFFRの予後予測の可能性を示すエビデンスが示された。患者のベースラインリスクやCACにより測定された冠動脈疾患の程度にかかわらず、冠動脈CT血管造影によるFFRの結果が正常であれば予後良好である」と述べている。　なお、複数人の著者が医療機器企業との利益相反（COI）に関する情報を明らかにしている。

　2型糖尿病や肥満症治療のためにオゼンピックやウゴービなどのGLP-1受容体作動薬のセマグルチドを使用していても、GLP-1受容体作動薬の非使用者に比べて自殺念慮が高まる可能性はないことが、電子健康記録（HER）のデータベースを用いた大規模レビューにより明らかにされた。米ケース・ウェスタン・リザーブ大学医学部Center for Artificial Intelligence in Drug DiscoveryのRong Xu氏らが米国立衛生研究所（NIH）の資金提供を受けて実施したこの研究の詳細は、「Nature Medicine」に1月5日掲載された。　Xu氏は、2023年の夏にヨーロッパの規制当局が、セマグルチドに関連して自殺念慮が報告されたことを受けて調査に乗り出したことから、この問題に取り組むことを決めたと説明している。また、米食品医薬品局（FDA）も、最近公開された四半期報告書の中で、オゼンピックやウゴービを含む肥満症治療薬使用者から同様の報告があることを受けて調査中であることを明らかにしている。同氏は、セマグルチドを使用中の人では、アルコールや喫煙などの中毒性のある行動に対する興味が低下するという報告がある一方で、ヨーロッパではセマグルチドと自殺念慮の関連に関する調査が実施されたことに触れ、「一種のパラドックスとも言える状況が生じている」と話している。　Xu氏らは、全米50州、59の医療機関の患者1億人以上の電子健康記録（HER）のデータベースを用いてセマグルチド使用患者を6カ月間追跡し、同薬と自殺念慮との関連を、GLP-1受容体作動薬ではない糖尿病治療薬や肥満症治療薬の使用患者との比較で検討した。データベースには肥満または過体重の患者23万2,771人と2型糖尿病患者157万2,885人が含まれていた。傾向スコアマッチングによりセマグルチド使用者とGLP-1受容体作動薬以外の治療薬使用者として、肥満症では5万2,783人ずつ（平均年齢50.1歳、女性72.6％）、2型糖尿病では2万7,726人ずつ（平均年齢57.5歳、女性49.2％）を対象として解析を行った。肥満または過体重患者のうちの7,847人、2型糖尿病患者のうちの1万6,970人に自殺念慮歴があった。　解析の結果、セマグルチドを使用中の過体重または肥満症患者では、GLP-1受容体作動薬以外の肥満症治療薬を使用中の同患者に比べて、初めて自殺念慮を抱くリスクが有意に低く（0.11％対0.43％、ハザード比0.27、95％信頼区間0.20〜0.36）、また、自殺念慮の再発リスクについても有意に低いことが示された（6.5％対14.1％、同0.44、0.32〜0.60）。さらに、2型糖尿病患者を対象にした解析でも、セマグルチドを使用中の患者では、初めて自殺念慮を抱くリスクと（0.13％対0.36％、同0.36、0.25〜0.53）、自殺念慮の再発リスクが低かった（10.0％対17.9％、同0.51、0.31〜0.83）。　オゼンピックやウゴービは、マンジャロやZepbound（ゼップバウンド）と同様、今や何百万人もの患者に処方されている。これらの薬で生じる最も一般的な副作用は、吐き気、嘔吐、便秘などの胃腸障害だが、胃不全麻痺などより深刻な副作用が生じたとの報告もある。ウゴービもZepboundも、添付文書には自殺行動や自殺念慮のリスクに関する警告が記載されている。CNNによると、これらの薬剤よりも古くからある、同じGLP-1受容体作動薬サクセンダの添付文書でも、抑うつ、自殺念慮や自殺行動について患者を監視することが推奨されているという。研究論文の共著者である、米国立薬物乱用研究所のNora Volkow氏はさらに、「急激な減量が人を脆弱にさせることも考えられる」と指摘している。　Xu氏とVolkow氏は、今回の研究でセマグルチドが自殺念慮リスクの低下と関連することが示されたものの、「この結果は、自殺念慮に対するセマグルチドの適応外処方を正当化するものではない」と注意を促している。ただし、Volkow氏は、「うつ病の潜在的治療薬としてのセマグルチドの効果を検証することに関心が寄せられているのは事実だ」と認めている。実際に、少なくとも1件の臨床試験がまさにその目的で患者を募集しているところだという。

　ダークチョコレートの摂取と12種類の心血管疾患（CVD）のリスクとの間に因果関係があるかどうかをメンデルランダム化解析で検討した結果、ダークチョコレート摂取により本態性高血圧症のリスクが有意に低減した一方で、そのほかのCVDでは因果関係は認められなかったことを、中国・Shaoxing People's HospitalのJuntao Yang氏らが明らかにした。Scientific Reports誌2024年1月10日号掲載の報告。　ダークチョコレートには、フラバノールやメチルキサンチンなどの身体に有益とされる成分が豊富に含まれていて、小規模のランダム化比較試験では心血管系に良好な影響を与えたことが報告されている。しかし、ダークチョコレート摂取がCVDリスクと関連するかどうかは確立されていない。そこで研究グループは、ダークチョコレートの摂取とCVDリスクとの因果関係を調べるために、メンデルランダム化解析を実施した。　ダークチョコレートの摂取量に関するゲノムワイド関連研究（GWAS）のデータは英国バイオバンクより抽出した（6万4,945例）。CVDのデータは、冠動脈疾患（症例：18万1,522例、対照：98万4,168例）、心房細動（6万620例、97万216例）、心不全（4万7,309例、93万14例）、脳卒中（4万585例、40万6,111例）、本態性高血圧症（9万2,462例、26万5,626例）、非リウマチ性弁膜症（2万772例、28万6,109例）、非虚血性心筋症（9,926例、30万3,607例）、一過性脳虚血発作（1万8,398例、34万2,294例）、静脈血栓塞栓症（1万9,372例、35万7,905例）、心筋梗塞（2万4,185例、31万3,400例）、下肢の深部静脈血栓症（9,109例、32万4,121例）の研究から収集した。主なアプローチとして、逆分散加重（IVW）を用いた固定効果モデルを用い、感度分析によって結果の頑健性を評価した。　主な結果は以下のとおり。●ダークチョコレートの摂取は、本態性高血圧症のリスク低減と有意に関連した（オッズ比[OR]＝0.73、95％信頼区間[CI]：0.60～0.88、p＝1.06×10-3）。●静脈血栓塞栓症のリスク低減との関連も示唆されたが、因果関係はエビデンス不足のため立証できなかった（OR：0.69、95％CI：0.50～0.96、p＝2.81×10-2）。●ほかの10種類のCVDとの間に因果関係は認められなかった。　・心不全　OR：0.93、95％CI：0.63～1.35、p＝0.69　・冠動脈疾患　OR：0.96、95％CI：0.78～1.17、p＝0.65　・心筋梗塞　OR：0.78、95％CI：0.43～1.41、p＝0.41　・心房細動　OR：1.14、95％CI：0.86～1.52、p＝0.35　・非リウマチ性弁膜症　OR：0.81、95％CI：0.55～1.19、p＝0.28　・非虚血性心筋症　OR：0.99、95％CI：0.63～1.57、p＝0.98　・下肢深部静脈血栓症　OR：0.65、95％CI：0.41～1.04、p＝7.26×10-2　・脳卒中　OR：1.26、95％CI：0.89～1.79、p＝0.19　・虚血性脳卒中　OR：1.15、95％CI：0.72～1.83、p＝0.55　・一過性脳虚血発作　OR：0.83、95％CI：0.55～1.24、p＝0.36　これらの結果より、研究グループは「本研究はダークチョコレートの摂取と本態性高血圧症のリスク低下との間に因果関係があることを証明するものであり、本態性高血圧症の予防に重要な示唆を与えるものである」とまとめた。

　女性は50歳未満での関節リウマチ（RA）の発症リスクが男性よりも4〜5倍高いが、この原因として、いくつかのホルモン因子が関与している可能性が新たな研究で示唆された。ホルモンや生殖に関わる因子とRAリスクとの関連を検討したところ、45歳前の早期閉経やホルモン補充療法（HRT）を受けていること、4人以上の子どもがいることなどがリスク上昇と関連していることが示されたという。安徽医科大学（中国）公共衛生学院のHai-Feng Pan氏らによるこの研究の詳細は、「RMD Open」に1月9日掲載された。　RAは、体の免疫系が関節を含む自分の組織を誤って攻撃してしまう自己免疫疾患であり、ダメージが他の臓器に及ぶこともある。RAリスクは男性よりも女性で高いことが以前から知られており、女性でのリスクは、50歳未満では男性の4〜5倍、60〜70歳では男性の2倍と推定されている。さらに、女性の方が男性よりもRAの進行速度が早く、疾患活動性も高いことも知られている。　先行研究では、このような女性でのRAリスクの増加には、女性ホルモンや、妊娠や閉経などの生殖機能に関わる因子が影響している可能性が示唆されている。しかし、具体的にどの要因がRAリスクに特に強い影響を及ぼすのかについては、明らかになっていない。　Pan氏らは、UKバイオバンク参加者の中から女性22万3,526人のホルモンや生殖に関わる因子に関するデータを抽出して、それらとRAリスクとの関連を検討した。ホルモンや生殖に関わる因子には、初経年齢、妊娠歴、子どもの数、更年期、閉経年齢、生殖期間、子宮摘出歴、卵管摘出歴、避妊薬の使用歴と使用期間、HRT歴とその治療期間を含めた。　中央値で12.39年にわたる追跡期間中に3,313人（1.5％）がRAを発症していた。交絡因子を調整して解析した結果、初経年齢が14歳超の女性は初経年齢が13歳の女性と比べてRAリスクが13％有意に高いことが明らかになった（ハザード比1.13、95％信頼区間1.02〜1.26、P＝0.025）。また、閉経年齢が45歳未満の女性でも閉経年齢が50〜51歳の女性と比べてRAリスクが46％高かった（同1.46、1.27〜1.67、P＜0.001）。さらに、生殖期間が33年未満の女性では38〜39年の女性と比べてRAリスクが39％高かった（同1.39、1.21〜1.59、P＜0.001）。この他、RAリスクは、子どもの数が2人の女性に比べて4人以上の女性では18％、子宮摘出術や卵管摘出術を受けた女性では受けていない女性に比べてそれぞれ40％と21％高かった。また、HRTの使用歴がある女性では使用歴のない女性に比べてRAリスクが46％高いことや、HRTの使用期間が1年増えるごとにRAリスクが2％上昇することも示された。　このようにいくつかの女性ホルモンや生殖に関わる因子とRAリスクとの間に関連が認められたものの、Pan氏らは、これらの結果が因果関係を示したものではないことを強調している。それでも研究グループは、「本研究で得られた知見は重要であり、女性におけるRAリスクを抑制するためのターゲットを絞った介入策を開発するための基礎となる可能性がある」と述べている。

　人生100年時代といわれ、90歳を迎える人の割合は女性では約50％ともされている。そのなかで、老衰が死因の第3位となっており1）、老衰の予防が重要となっている。また、要介護状態への移行の原因の約80％はフレイルであり、フレイルの予防が注目されている。　そこで、2024年1月26日（腸内フローラの日）に、青森県りんご対策協議会が「いま注目の“健康・長寿”における食と腸内細菌の役割 腸内細菌叢におけるりんごの生体調節機能に関する研究報告」と題したイベントを開催した。そのなかで、内藤 裕二氏（京都府立医科大学大学院 医学研究科 教授）が「京丹後長寿研究から見えてきたフレイルの現状～食と腸内細菌の役割～」をテーマに、日本有数の長寿地域とされる京丹後市で実施している京丹後長寿コホート研究から得られた最新知見を紹介した。フレイルの4つのリスク因子、やせではなく肥満がリスク　内藤氏はフレイルのリスク因子は、大きく分けて4つあることを紹介した。1つ目は「代謝」で、糖尿病や高血圧症、がんの既往歴、肥満などが含まれる。実際に、京丹後市のフレイルの人にはやせている人はほとんどいないとのことである。2つ目は「睡眠」で、睡眠時間ではなく睡眠の質が重要とのことだ。3つ目は「運動」で、日常的な身体活動度の低さがリスク因子になっているという。4つ目は「環境」で、これには食事、薬剤、居住地などが含まれる。このなかで、内藤氏は運動と食事の重要性を強調した。高タンパク質食はフレイルの予防にならない!?　厚生労働省が公開している「日本人の食事摂取基準（2020年版）」では、65歳以上の高齢者のフレイルやサルコペニアの発症予防には、少なくとも1g/kg/日以上のタンパク質摂取が望ましいとしている2）。しかし、内藤氏はこれだけでは不十分であると指摘した。高齢者の高タンパク質食は、サルコペニアの発症予防にならないどころか発症のリスクとなっているという報告もあり3）、単純にタンパク質を多く摂取すればよいわけではないことを強調した。フレイル予防に有用な栄養素とは？　内藤氏は、京丹後長寿コホート研究でフレイルと非フレイルを比較した結果を報告した（未発表データ）。3大栄養素（タンパク質、脂質、炭水化物）について検討した結果、フレイルの有無によって脂質や炭水化物の摂取量には差がなく、タンパク質についても植物性タンパク質がフレイル群でわずかに少ないのみであった。しかし、6大栄養素（3大栄養素＋ミネラル、ビタミン、食物繊維）に範囲を広げて比較すると、フレイル群はカリウムやマグネシウム、ビタミンB群、食物繊維の摂取が少なかった。また、食物繊維を多く含む食品のなかで、その他野菜（非緑黄色野菜）や豆類の摂取がフレイル群で少なかったことも明らかになった。　京丹後長寿コホート研究では、食物繊維の摂取が腸内細菌叢にも影響することもわかってきた。食物繊維の摂取と酪酸産生菌として知られるEubacterium eligensの量に相関が認められたのである。Eubacterium eligensの誘導に重要な食物繊維はペクチンであり4）、内藤氏は「りんごにはペクチンが多く含まれており、フレイル群で不足していたカリウムやマグネシウムも多く含まれているので、フレイル予防に役立つのではないか」と述べた。　食物繊維について、現在の日本人の食事摂取基準2）では成人男性（18～64歳）は21g/日以上、15～64歳の女性は18g/日以上が摂取目標値とされている。しかし、最新の世界保健機関（WHO）の基準では、10歳以上の男女は天然由来の食物繊維を25g/日摂取することが推奨されているため5）、内藤氏は「日本が世界基準に遅れをとっていることを認識してほしい」と述べた。

　ニーマン・ピック病C型（NPC）の患者において、リソソームと代謝の機能障害改善が期待されるN-アセチル-L-ロイシン（NALL）による12週間の治療はプラセボと比較し、神経学的状態を改善したことが、スイス・ベルン大学のTatiana Bremova-Ertl氏らが、60例を対象に行ったプラセボ対照無作為化二重盲検クロスオーバー試験の結果で示された。NPCは、進行性、衰弱性、早期致死性の常染色体劣性遺伝性リソソーム蓄積症（ライソゾーム病）で、発症頻度は10万人に1人（本邦では12万に1人）と報告される希少疾病である。現行では、ミグルスタットによる薬物治療があるが進行抑制に限定され、欧州連合（EU）と本邦を含むいくつかの国では承認されているが、米国では未承認である。NALLの有効性と安全性を評価した今回の結果について著者は、「さらなる検討で長期の有効性を確認する必要がある」とまとめている。NEJM誌2024年2月1日号掲載の報告。12週投与後の小脳性運動失調評価法（SARA）の合計スコアをプラセボと比較　研究グループは、4歳以上の遺伝学的に確認されたNPC患者を1対1の割合で無作為に2群に割り付け、一方にはNALLを12週間投与後にプラセボを12週間投与、もう一方にはプラセボを12週間投与し、その後NALLを12週間投与した。　NALLまたはプラセボは、体重35kg未満の4～12歳には体重ベースの用量（2～4g/日）を1日2～3回、体重35kg以上の4～12歳および13歳以上には4g/日を1日3回（朝2g、昼1g、夜1g）経口投与した。　主要エンドポイントは、小脳性運動失調評価法（SARA：0～40で数値が低いほど神経学的状態が良好）の合計スコアだった。副次エンドポイントは、臨床全般印象度改善度（CGI-I）スコア、脊髄小脳性運動失調症機能指数（SCAFI）スコア、modified Disability Rating Scale（mDRS）スコアなどだった。　各群のクロスオーバーデータを用いて、NALL群とプラセボ群の比較を行った。合計スコア変化量、NALL群－1.97ポイントvs.プラセボ群－0.60ポイント　5～67歳の患者60例が登録された。主要エンドポイントであるSARAのベースライン時の平均合計スコアは、NALL初回投与前（60例）が15.88、プラセボ初回投与前（59例、1例はプラセボ投与なし）が15.68だった。　SARA合計スコアのベースラインからの平均変化量（±SD）は、NALL 12週間投与後は－1.97±2.43ポイント、プラセボ12週間投与後は－0.60±2.39ポイントだった（最小二乗平均差：－1.28ポイント、95％信頼区間：－1.91～－0.65、p＜0.001）。　副次エンドポイントについては、概して主要解析の結果を支持するものだったが、それらの結果について、多重比較補正は事前に規定していなかった。有害事象の発現率はNALLとプラセボで同等で、重篤な治療関連有害事象は認められなかった。

　中国・北京中医薬大学のHaiqiang Yao氏らが成人の2型糖尿病患者を対象としたGLP-1受容体作動薬の76試験をネットワークメタ解析した結果、プラセボと比べ、チルゼパチドによるヘモグロビンA1c（HbA1c）と空腹時血糖値の低下が最も大きく、血糖コントロールの有効性が最も高いGLP-1受容体作動薬であることが示された。また、GLP-1受容体作動薬は体重管理も大幅に改善することが示され、なかでも体重減の効果が最も大きかったのはCagriSema（セマグルチドとcagrilintideの合剤）だった。一方で、GLP-1受容体作動薬は、とくに高用量の投与で消化器系の有害事象がみられ、安全性について懸念があることも明らかになったという。BMJ誌2024年1月29日号掲載の報告。2023年8月までの試験をシステマティックレビューとネットワークメタ解析　研究グループは、2型糖尿病成人患者において、GLP-1受容体作動薬による血糖コントロール、体重、脂質プロファイルの有効性と安全性を比較評価することを目的とし、システマティックレビューとネットワークメタ解析を行った。　PubMed、Web of Science、Cochrane CENTRALおよびEmbaseを、データベース発刊から2023年8月19日まで検索し、GLP-1受容体作動薬治療を受けた2型糖尿病成人患者を登録しプラセボまたはほかのGLP-1受容体作動薬と比較した、追跡期間12週間以上の無作為化対照試験を適格とし特定した。クロスオーバーデザインの試験、GLP-1受容体作動薬と他クラスの薬剤をプラセボ群なしで比較した非劣性試験、販売が中止された薬剤を使用したもの、英語以外で記述された試験などは除外した。体重減は対プラセボでCagriSemaが－14kg、チルゼパチドが－8kg　適格基準を満たしたのは76試験で、15種のGLP-1受容体作動薬と被験者総数3万9,246例が、ネットワークメタ解析に組み入れられた。プラセボとの比較において、15種すべてのGLP-1受容体作動薬が、HbA1cと空腹時血糖値を低下させた。　なかでもチルゼパチドは、HbA1c濃度（対プラセボの平均差：－2.10％、95％信頼区間[CI]：－2.47～－1.74、SUCRA：94.2％、信頼性のエビデンス：高）、空腹時血糖値（－3.12mmol/L、95％CI：－3.59～－2.66、97.2％、高）の低下が最も大きく、血糖コントロールについて最も有効なGLP-1受容体作動薬であることが示された。　さらに、GLP-1受容体作動薬は、2型糖尿病成人患者の体重管理に強力なベネフィットを有することが示された。なかでもCagriSemaは体重減少が最も大きく（対プラセボの平均差：－14.03kg、95％CI：－17.05～－11.00、信頼性のエビデンス：高）、チルゼパチド（－8.47kg、－9.68～－7.26、高）がそれに続いた。　セマグルチドは、LDL値の低下（対プラセボの平均差：－0.16mmol/L、95％CI：－0.30～－0.02）と総コレステロール値の低下（－0.48mmol/L、－0.84～－0.11）に有効であった。　また今回の解析では、GLP-1受容体作動薬による消化器系の有害事象、とくに高用量投与の安全性について懸念があることが示唆された。

　適度な低炭水化物食が1型糖尿病患者の血糖管理を容易にする可能性を示す研究結果が、「The Lancet Regional Health - Europe」に12月19日掲載された。論文の筆頭著者であるヨーテボリ大学（スウェーデン）のSofia Sterner Isaksson氏は、「この研究の結果は、適度な低炭水化物食によって平均血糖値が低下し、血糖値が目標範囲内に収まる時間が延長することを示している。この変化は1型糖尿病患者の臓器障害のリスク軽減につながるのではないか」と述べている。　炭水化物を消化吸収することで生じる血糖は、膵臓のβ細胞で分泌されるインスリンの働きで全身の細胞に取り込まれ、エネルギー源として利用される。1型糖尿病はβ細胞が破壊されて発症するタイプの糖尿病で、発症後には生存のためにインスリン療法が必須となり、その血糖管理は2型糖尿病に比べて一般に困難であり、高血糖や低血糖が起こりやすい。血糖管理が不十分な状態が年余にわたると深刻な臓器障害につながる。　1型糖尿病の治療として、古くは厳格な炭水化物摂取制限が行われていた時代もあった。しかし現在は糖尿病でない人に対して推奨されるような健康的な食事が、1型糖尿病の食事療法としても推奨されることが多く、1型糖尿病の血糖管理目的で低炭水化物食を行った場合の影響を調べた研究は少ない。以上を背景にIsaksson氏らは、極端ではなく適度な低炭水化物食が、1型糖尿病患者の血糖管理状態を改善し得るかを検討した。　この研究には、HbA1c7.5％以上の成人1型糖尿病患者54人が参加し、12週間にわたる多施設共同無作為化非盲検クロスオーバー試験として実施された。通常の食事（炭水化物の摂取エネルギー比が50％）または適度な低炭水化物食（同30％）を4週間継続し、4週間のウォッシュアウト期間を置いて、食事条件の割付けを切り替えた上で4週間継続した。主要評価項目は、連続血糖測定で把握された各試行条件の最後の14日間の平均血糖値の差とした。　データ欠落などのない50人が解析対象となった。解析対象者のベースラインデータは、平均年齢48歳で、女性50％、HbA1c8.4％、BMI29など。　解析の結果、平均血糖値の差は10.8mg/dL（95％信頼区間5.4～16.2）であり、低炭水化物食条件の方が有意に低値だった（P＜0.001）。また、血糖値が管理目標（70～180mg/dL）の範囲内にあった時間の割合は、低炭水化物食条件の方が4.7％（同1.3～8.0／1日当たり68分）有意に大きかった（P＝0.008）。また、高血糖（180mg/dL以上）の時間の割合は低炭水化物食条件の方が5.9％（2.2～9.6／1日当たり85分）有意に少なかった（P＝0.003）。　低血糖の時間の割合や、血糖値の標準偏差には有意差がなかった。また、重症低血糖やケトアシドーシスなどの重篤な有害事象は観察されなかった。　Isaksson氏は大学発のリリースの中で、「適度な低炭水化物食は、成人1型糖尿病患者にとって良い治療選択肢となり得る。ただし、脂質と炭水化物の質に留意し、食事全体が健康的であること、そして炭水化物の摂取量が少なくなりすぎないことが重要」と解説している。

　英ケンブリッジ大学およびコペンハーゲン大学（デンマーク）教授のEske Willerslev氏を中心とする国際的な研究グループが、アジアと西ヨーロッパで見つかった中石器時代から青銅器時代までの古代人の遺物のDNA解析により、世界で最大規模の古代人の遺伝子バンクを構築。これを用いて、時代の流れの中で人々の移動とともに遺伝子の変異や疾患などがどのように伝播したのかを明らかにした。この研究結果は、1月10日付の「Nature」に4本の論文として掲載された。　このうち、ケンブリッジ大学動物学分野のWilliam Barrie氏が筆頭著者を務めた1本の論文では、中枢神経系の自己免疫疾患である多発性硬化症（MS）の有病率が、世界的に見て北欧で高い理由の説明となる結果が得られた。　Barrie氏らは、古代人の歯や骨のサンプルを用いたDNAデータと既存の古代人のゲノムデータを組み合わせて作成された、1,600人以上の古代人のDNAプロファイルに中世以降（11〜18世紀）のデンマーク人86人のゲノム解析データを加え、「白人の英国人」を自称する約41万人のUKバイオバンク参加者のDNAデータと比較し、現代人の遺伝子における古代人の遺伝子の影響を調べた。　その結果、MSの発症リスクに関わる遺伝子変異は、約5,000年前に東方からポントスステップ（現在のウクライナ、ロシア南西部、カザフスタン西部の一部にまたがる地域）に移住してきたヤムナ族と呼ばれる牧畜民とともにヨーロッパにもたらされたことが明らかになった。牛や羊などを家畜化していたヤムナ族は、動物を介した感染症罹患の脅威に常にさらされていた。このことを踏まえてWillerslev氏は、「ヤムナ族がヨーロッパに移住した後もMSのリスク遺伝子を受け継いでいたことは、これらの遺伝子が、たとえMSリスクの上昇をもたらすとしても、感染症から身を守る上で有利だったからに違いない」と話す。　Willerslev氏は、「このMSに関する発見は、遠い過去を見る以上のものをもたらす。この知見は、MSの原因に関するわれわれの見方を変え、治療法にも影響を与えるものだ」と強調する。一方、Barrie氏は、「これらの結果はわれわれを驚かせた。MSや他の自己免疫疾患の進化についてのわれわれの理解を大きく飛躍させる結果だ。われわれの祖先のライフスタイルが現代の疾患リスクに及ぼす影響を明らかにすることで、現代人がいかに古代人の免疫システムの影響を受けているかが明確になる」と話している。　4本の研究で明らかにされたそのほかの主な結果は以下の通り。　身長：北欧の人は南欧の人より背の高い傾向があるが、その違いの背景にもヤムナ族の遺伝子が関係している可能性がある。　他の疾患のリスク：南欧の人は古代の農耕民族のDNAを色濃く受け継いでおり、双極性障害のリスクが高い傾向がある一方で、東欧の人が古代人から継承した遺伝子はアルツハイマー病や2型糖尿病の発症リスクを高める可能性がある。　乳糖に対する耐性：初期の人類は、離乳後に牛乳を消化する（牛乳に含まれている乳糖を分解する）ことができなかった。成人での乳糖に対する耐性は、約6,000年前にヨーロッパで獲得された可能性がある。　野菜の摂取：菜食のみで生活する能力と耐性は、おそらく約5,900年前にヨーロッパで獲得された可能性がある。　1本の論文の筆頭著者であるコペンハーゲン大学グローブ研究所のEvan Irving-Pease氏はニュースリリースの中で、「過去1万年にわたるユーラシア大陸の人々のライフスタイルが、現代人の身体的特徴や多くの疾患リスクに関わる遺伝的遺産をもたらしたことは驚くべきことだ」と述べている。■原著論文Allentoft ME, et al. Nature. 2024;625:301-311.Allentoft ME, et al. Nature. 2024;625:329-337.Irving-Pease EK, et al. Nature. 2024;625:312-320.Barrie W, et al. Nature. 2024;625:321-328.