アルツハイマー病は最も一般的な認知症であるが、その原因はいまだ不明である。その理由として、多因子疾患であるアルツハイマー病に関する研究が十分に行われていない可能性が挙げられる。オーストラリア・シドニー大学のMichael Allwright氏らは、UK Biobankのデータセットを用いて、アルツハイマー病に関連する既知のリスク因子をランク付けし、新たな変数を模索するため本研究を実施した。その結果、アルツハイマー病の最も重大なリスク因子は、APOE4対立遺伝子の保有であることが再確認された。APOE4キャリアにおける新たなリスク因子として肝疾患が抽出された一方で、「不眠/不眠症」は、APOE4のステータスとは無関係にアルツハイマー病の予防効果が確認された。著者らは、肝疾患を含む併存疾患の将来的な治療により、アルツハイマー病のリスクが同時に低下する可能性があるとしている。Aging Brain誌2023年6月17日号の報告。　高次元データに対するカスタム機械学習アプローチを用いて、後にアルツハイマー病と診断された2,090例以上を含む60～70歳のUK Biobank参加者15万6,209例のサブコホートにおいて、アルツハイマー病との関係をプロスペクティブに調査した。　主な結果は以下のとおり。・APOE4対立遺伝子の保有の次に高ランクのリスク因子は、TOMM40-APOE-APOC1遺伝子座内の他の遺伝的変異であった。・APOE4キャリアのステータス別に層別化すると、APOE4キャリアにおける最大のリスク因子は「AST：ALT比」「治療/投薬の数」「入院期間」であり、保護因子は「不眠/不眠症」であった。・非APOE4キャリアでは、「社会経済的地位の低さ」「教育年齢の少なさ」が上位であったが、エフェクトサイズはAPOE4キャリアよりも小さかった。

　認知症で最も一般的な病態であるアルツハイマー病は、発症年齢による比較検討が多くの研究で行われているが、その違いは明らかになっていない。英国・キングス・カレッジ・ロンドンのPaige Seath氏らは、アルツハイマー病の早発型（65歳未満、early-onset：EO-AD）と遅発型（65歳以上、late-onset：LO-AD）の臨床的特徴を比較するため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。その結果、EO-AD患者はベースライン時の認知機能、認知機能低下速度、生存期間においてLO-AD患者と異なる特徴を有しているが、それ以外の臨床的特徴は同様であることが示唆された。International Psychogeriatrics誌オンライン版2023年7月11日号の報告。　Medline、Embase、PsycINFO、CINAHLのデータベースをシステマティックに検索し、EO-AD患者とLO-AD患者における診断までの時間、認知機能スコア、1年当たりの認知機能低下、ADL、神経精神症状、QOL、生存期間を比較した研究を抽出した。変量効果モデルを用いた逆分散法により、各アウトカムへの全体的な影響の推定値を算出した。　主な結果は以下のとおり。・メタ解析には42研究（EO-AD：5,544例、LO-AD：1万6,042例）を含めた。・EO-AD患者は、LO-AD患者と比較し、ベースライン時の認知機能が著しく低く、認知機能低下の速度が速かったが、生存期間は長かった。・EO-AD患者は、発症から診断までの期間、ADL、神経精神症状について、LO-AD患者との違いは認められなかった。・EO-AD患者とLO-AD患者のQOLの違いへの全体的な影響の推定には、データが不十分であった。　結果を踏まえて著者は、「アルツハイマー病における発症年齢の影響をより理解するため、臨床症状に焦点を当てた標準化された質問票を用いた大規模研究が必要である」としている。

　全人口の約10％が、機能性ディスペプシア（FD）や過敏性腸症候群（IBS）の症状に悩まされているとされ、不登校や休職など日常生活に支障を来すケースも多い。また、血液検査や内視鏡検査、CT検査などで異常が見つからず、病気であることが客観的に示されないために、周囲の人に苦しみが理解されにくいといった問題がある。精神的ストレスや脂肪分の多い食事が原因とされるものの、メカニズムの解明は進んでおらず、客観的診断法は確立されていない。そこで、川崎医科大学健康管理学教室の勝又 諒氏らは、FD患者、IBS患者に40枚の食物の画像を見せ、食物の嗜好性や脳血流の変化を調べた。その結果、FD患者は健康成人やIBS患者と比較して、脂肪分の多い食物を好まなかった。また、FD患者は、食物を見たときに左背側前頭前野の活動が亢進していた。本研究結果は、Journal of Gastroenterology誌オンライン版2023年8月12日号で報告された。　FD患者（13例）、IBS患者（12例）、健康成人（16例）に、脂肪分の多い（こってりした）食物、脂肪分の少ない（あっさりした）食物、その中間の食物の画像を計40枚、7秒ずつ見せ、表示された食物に対する嗜好性を0～100点で評価させた。また、測定場所を選ばず容易に脳活動が測定でき、導入コストもMRIに比べて低い機能的近赤外分光法（fNIRS）を用いて、脳血流測定も実施した。　主な結果は以下のとおり。・全体の食物に対する嗜好性（平均値±標準偏差[SD]）は、健康成人群69.1±3.3点であったのに対し、FD群54.8±3.8点、IBS群62.8±3.7点であり、FD群は健康成人群と比較して有意に嗜好性が低かった（p＜0.05）。・脂肪分の多い（こってりした）食物に対する嗜好性（平均値±SD）は、健康成人群78.1±5.4点であったのに対し、FD群43.4±6.3点、IBS群64.7±6.1点であり、FD群は健康成人群と比較して有意に嗜好性が低かった（p＜0.05）。脂肪分の少ない（あっさりした）食物、中間の食物については、3群間に有意差は認められなかった。・FD群は健康成人群およびIBS群と比較して、食物の画像を見たときに左背側前頭前野の脳活動が有意に亢進していた（平均Zスコア：健康成人群－0.077点、FD群0.125点、IBS群－0.002点、p＜0.001）。　著者らは、本研究結果について「FD患者は脂肪分の多い食物を食べるとすぐに症状が誘発されることから、脂肪分の多い食物に対する苦手意識が生じていると考えられる。また、とくに左背側前頭前野で血流量が増加したことから、特定の食事後に腹痛を何度も経験したことで、どの食物の画像を見てもストレスを感じるようになったことが推定される」と考察している。また、今後の展望として「FD患者の脳には負担がかかっていることが広く認知されることで、これまで客観的な指標がなく、その苦しみが周囲に理解されにくかったFD患者が生きやすい環境作りに役立つことが期待される。さらに、食物の画像を見せ、脳血流を測定する客観的かつ簡便な方法は、臨床現場でFD患者を見分ける新たな診断法の開発につながることも期待される」とまとめた。

　高齢者が睡眠中にエッセンシャルオイルの香りに曝露することで、記憶力が大幅に改善したという研究結果が報告された。高齢者の認知機能低下は重要な社会問題であり、安価かつ簡便に家庭内で実施可能な対処法が求められていることから、本研究の手法は非常に有用と考えられた。本研究結果は、米国・カリフォルニア大学アーバイン校のCynthia C. Woo氏らによって、Frontiers in Neuroscience誌2023年7月24日号で報告された。香りの違いで記憶機能に226％の有意な改善が認められた　認知機能障害や認知症のない60～85歳の男女43人を対象とした。睡眠時にエッセンシャルオイルの香りに曝露する群（嗅覚刺激群）、微量の匂い物質の香りに曝露する群（対照群）に1対1の割合で無作為に割り付け、6ヵ月間嗅覚刺激を実施した。嗅覚刺激群は、7種類のエッセンシャルオイルを用いて、毎晩1種類ずつ2時間曝露した。対照群は、同様に微量の匂い物質の香りに曝露した。ベースライン時と6ヵ月後において、神経心理学的評価と機能的磁気共鳴画像法（fMRI）を用いた脳機能の解析を行った。記憶機能は、Rey Auditory Verbal Learning Test（RAVLT）を用いて評価した。また、Wechsler Adult Intelligence Scale 3rd edition（WAIS-III）を用いた知能検査も実施した。　睡眠時にエッセンシャルオイルの香りに曝露して記憶機能を評価した主な結果は以下のとおり。・6ヵ月後におけるベースライン時からのRAVLTスコア（第5試行）の変化量（標準偏差）は、微量の匂い物質の香りに曝露した対照群が－0.73点（1.74）であったのに対し、エッセンシャルオイルの香りに曝露した嗅覚刺激群は0.92点（1.31）であり、嗅覚刺激群は対照群と比較して226％の有意な改善が認められた（p＝0.02）。・知能検査については、両群間に有意差は認められなかった。・嗅覚刺激群は対照群と比較して、左鉤状束※の平均拡散能（mean diffusivity）が有意に増加した（p＝0.02）。・ベースライン時の14日間の平均睡眠時間と6ヵ月後における14日間の平均睡眠時間を比較した結果、微量の匂い物質の香りの対照群は3分減少したのに対し、エッセンシャルオイルの香りの嗅覚刺激群は22分増加した。※ 鉤状束はエピソード記憶、言語、社会的感情処理などの機能を担っていることが示唆されており、加齢やアルツハイマー病によって機能が低下するとされている。

　米国・アッヴィのAubrey Manack Adams氏らは、世界6ヵ国における慢性片頭痛患者の評価に基づいた詳細調査を実施した。その結果、6ヵ国ともに、片頭痛の過小診断の割合が高いことが示唆された。Cephalalgia誌2023年6月号の報告。　カナダ、フランス、ドイツ、日本、英国、米国において、Webベースの横断的観察コホート研究を実施した。最初のスクリーニング調査では、代表的なサンプルより一般的な健康管理情報を収集し、国際頭痛分類第3版（ICHD-3）基準に基づき片頭痛の有病率を特定した。検証済みの片頭痛特有の評価に基づき詳細調査を行った。　主な結果は以下のとおり。・スクリーニング調査に回答した9万613人中1万4,492人が片頭痛基準を満たしていた。・片頭痛基準を満たした人の平均年齢は、40～42歳であった。・1ヵ月当たりの頭痛日数の中央値の範囲は2.33～3.33日であり、中等度から重度の片頭痛（頭痛障害度評価尺度：MIDAS基準）の割合は、日本の30％からドイツの52％の範囲であった。・1ヵ月当たりの頭痛日数が15日以上であった割合は、フランスの5.4％から日本の9.5％の範囲であった。・片頭痛基準を満たした人の診断率は、半数未満であった。

　慢性片頭痛の予防治療において、経口カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体拮抗薬atogepantはプラセボと比較して、12週の治療期間における1ヵ月当たりの平均片頭痛日数（MMD）に関して臨床的に意義のある抑制効果を示すとともに、安全性プロファイルも良好で既知のものと一致することが、スペイン・バルセロナ自治大学のPatricia Pozo-Rosich氏らが実施した「PROGRESS試験」で明らかとなった。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年7月26日号で報告された。16の国と地域の無作為化プラセボ対照第III相試験　PROGRESS試験は、日本を含む16の国と地域の142施設で実施された二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2019年3月11日～2022年1月20日に参加者の適格性の評価が行われた（Allergan［現AbbVie］の助成を受けた）。　年齢18～80歳で、50歳以前に発症し、1年以上の病歴を有する慢性片頭痛の患者を、atogepant 30mg（1日2回）、同60mg（1日1回）、プラセボを経口投与する群に1対1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、修正intent-to-treat（mITT）集団における12週の治療期間中の平均MMDの変化量であった。　778例を登録し、このうち773例（安全性評価集団、atogepant 30mg群255例、同60mg群257例、プラセボ群261例）が実際に試験薬の投与を受け、755例（253例、256例、246例）がmITT集団に含まれた。臨床的に意義のある体重減少効果の可能性も　安全性評価集団の平均年齢は42.1歳、88％が女性、59％が白人で、平均罹患期間は21.4（SD 12.2）年、平均MMDは16.0（5.9）日であり、83％に予防薬の使用歴があった。mITT集団におけるベースラインの平均MMDは、30mg群が18.6（SE 5.1）日、60mg群が19.2（5.3）日、プラセボ群は18.9（4.8）日だった。　12週の治療期間におけるmITT集団でのベースラインからのMMDの変化量は、atogepant 30mg群が－7.5（SE 0.4）日、同60mg群が－6.9（0.4）日、プラセボ群が－5.1（0.4）日であった。プラセボ群との最小二乗平均差は、atogepant 30mg群が－2.4（95％信頼区間[CI]：－3.5～－1.3、p＜0.0001）、同60mg群が－1.8（－2.9～－0.8、p＝0.0009）であり、いずれもatogepant群で有意に優れた。　atogepant群で最も頻度の高い有害事象は、便秘（30mg群10.9％、60mg群10％、プラセボ群3％）と、吐き気（8％、10％、4％）であった。重篤な治療関連有害事象は、30mg群が2％、60mg群が3％、プラセボ群が1％で、投与中止の原因となった有害事象はそれぞれ5％、3％、4％で発現した。　また、臨床的に有意義な可能性のある体重減少（ベースライン以降の任意の評価時点で7％以上の減少）が、各治療群で観察された（30mg群6％、60mg群6％、プラセボ群2％）。　著者は、「本試験の知見は、atogepantの有益性を慢性片頭痛にも拡大するものである。これにより、慢性片頭痛における初のCGRPを標的とする有効で忍容性が良好な経口予防薬の選択肢が確立された」としている。

コロナ後遺症への抗ウイルス薬パキロビッド長期投与の試験開始新型コロナウイルス感染症（COVID-19）罹患後症状（long COVID）を治療しうる手段をいくつかに分類して次々に検討する第II相試験の2つが米国で始まりました1）。それら試験はCOVID-19の長期経過の把握、治療、予防を目指す米国国立衛生研究所（NIH）の取り組みであるResearching COVID to Enhance Recovery（RECOVER）の一環として実施されています。早速始まった2試験の1つはRECOVER-VITAL2）と呼ばれます。ウイルス感染の持続、ウイルスの再活性化、過剰あるいは慢性的な免疫反応や炎症がlong COVIDに寄与し、ウイルスの除去や炎症の抑制をもたらす治療でlong COVIDが改善しうるという仮説の検証を目的としています。RECOVER-VITAL試験でプラセボと対決する治療の先鋒として白羽の矢が立てられたのはファイザーの抗ウイルス薬であるニルマトレルビル・リトナビル（日本での商品名：パキロビッドパック）です。より長期（25日間）の同剤投与によるlong COVID症状改善効果の検討への被験者組み入れはすでに始まっています。RECOVER-VITALとともに始まったRECOVER-NEURO3）という名称のもう1つの試験は遂行機能や注意などのlong COVID絡みの認知機能の低下を改善しうる治療手段の検討を目当てとしています。RECOVER-NEUROで検討される手段はすでに3つが決まっています。1つはインターネットを介した脳トレで、BrainHQと呼ばれます。BrainHQは認知障害の改善手段としてすでに普及しています。もう1つはPASC-Cognitive Recovery（PASC CoRE）と呼ばれ、BrainHQと同様にインターネットを介した脳トレであり、注意や遂行機能を改善する効果があります。3つ目は脳の活動や血流増加を助けることが知られるSoterix Medical社の製品を利用した脳の電気刺激です。同社の経頭蓋直流刺激（tDCS）製品は自宅で簡単にできるように作られています。睡眠や自律神経に注目した2つの試験RECOVER-SLEEPとRECOVER-AUTONOMICも準備段階にあり、間もなく始まります。RECOVER-SLEEPはコロナ感染後に変化した睡眠習慣や寝付きに対処しうる手段を検討します。同試験の一環として過眠や日中の過度の眠気への覚醒促進薬2種の効果がプラセボと比較されます。また、入眠や睡眠の維持の困難などの睡眠障害に睡眠の質を改善する手段が有効かどうかも検討されます。準備段階のもう1つの試験はRECOVER-AUTONOMICと呼ばれ、心拍、呼吸、消化などの生理機能ひとそろいを制御する自律神経系の失調と関連する症状への対処法を調べます。心拍異常、めまい、疲労などの症状を特徴とする体位性頻脈症候群の治療手段いくつかが手始めに検討されます。免疫疾患治療薬とプラセボの比較がその1つで、心拍亢進を伴う慢性心不全の治療薬とプラセボの比較も予定されています。運動できなくなることや疲労への手段を検討する試験も患者や専門家からの意見を取り入れて開発されています。今後次々に始まっていくRECOVER試験はlong COVIDの影響が最も大きい地域を含めて被験者を募っていきます。試験参加施設は自治体と協力してlong COVIDについての理解を促し、RECOVER試験への参加の普及に努めます。効果的な治療や手当てを検討する臨床試験はlong COVIDへの政府の取り組みの肝であり、苦労が絶えない患者やその家族が楽になるように努力していくと米国政府の役員は言っています1）。参考1）NIH launches long COVID clinical trials through RECOVER Initiative, opening enrollment / NIH 2）RECOVER-VITAL試験（ClinivalTrials.gov） 3）RECOVER-NEURO試験（ClinivalTrials.gov）

　飲酒や喫煙は、生活習慣病リスクに影響するが、認知症への影響については依然としてよくわかっていない。新潟大学のShugo Kawakami氏らは、日本人中高年におけるアルコール摂取や喫煙と認知症リスクとの長期的な関連性を調査するため本研究を実施した。その結果、中程度までのアルコール摂取は認知症リスクが低下し、喫煙は用量依存的に認知症リスク増加との関連が認められた。また、多量のアルコール摂取と喫煙との間に認知症リスクとの相互作用が確認された。Maturitas誌オンライン版2023年6月14日号の報告。　研究デザインは、8年間のフォローアップによるコホート研究。参加者は、40～74歳の地域在住の日本人1万3,802人。2011～13年に自己記入式アンケートを含むベースライン調査を実施した。アウトカムは、介護保険データベースから収集した認知症発症、予測因子は、アルコール摂取量および喫煙とした。共変量は、人口統計、ライフスタイル要因、BMI、一般的な健康状態、脳卒中歴、糖尿病歴、うつ病歴とした。　主な結果は以下のとおり。・参加者の平均年齢は、59.0歳。・1週間当たりのエタノール量が1～149g、150～299g、300～449gの群は、対照群と比較し、調整ハザード比（HR）が有意に低く、有意な線形関連性は認められなかった。・飲酒歴、健康状態が不良、病歴を有する人を除外した場合、HRは1に向かい増加が認められた（各々、HR：0.80、0.66、0.82）。・喫煙レベルが高いほど、用量依存的にHRが高く（調整p for trend＝0.0105）、1日当たり20本以上の喫煙群では、調整HRが有意に高かった（HR：1.80）。・多量飲酒者（1週間当たりのエタノール量：449g以上）において、喫煙習慣のある人は認知症リスクが高かったが（p for interaction＝0.0046）、喫煙習慣のない人では影響が認められなかった。

スタチンの副作用Q78令和5年7月に、すべてのスタチン製剤の添付文書に重大な副作用として追記された疾患は？

　日常生活動作（ADL）を維持することは、アルツハイマー病（AD）患者およびその介護者にとって非常に重要な問題である。エーザイの赤田 圭史氏らは、日本人AD患者の診断時のADLレベルおよび長期（3年以内）治療中のADL低下と関連するリスク因子を明らかにするため、本検討を行った。その結果、低い体格指数（BMI）、脳卒中、骨折を伴う日本人AD患者では、ADL低下リスクが高いことから、これらリスク因子を有する患者では、ADLを維持するためのリハビリテーションなどの適切な介入が求められることを報告した。Journal of Alzheimer's Disease誌オンライン版2023年6月30日号の報告。　日本の健康保険請求データベースより、AD患者の医療記録をレトロスペクティブに分析し、ADLレベルおよびADL低下と関連するリスク因子を特定した。ADLの評価には、バーゼルインデックス（BI）を用いた。ADL低下のリスク因子は、年齢とBIによる傾向スコアマッチングを用いて、ADL維持群と低下群を比較することにより、性別ごとに分析した。　主な結果は以下のとおり。・対象は、日本人AD患者1万6,799例（診断時の平均年齢：83.6歳、女性の割合：61.5％）。・女性患者は、男性患者と比較し、高齢（84.6歳vs.81.9歳、p＜0.001）、低BI（46.8 vs.57.6、p＜0.001）、低BMI（21.0kg/m2 vs.21.7 kg/m2、p＜0.001）であった。・BI60以下の障害は、80歳以上で増加がみられ、女性のほうが有意に高かった。・入浴および身だしなみにおける障害が最も頻繁に認められた。・男性のADL低下は、BMI21.5 kg/m2未満、脳卒中、大腿骨近位部骨折と有意に関連しており、高脂血症との逆相関が認められた。・女性のADL低下は、BMI21.5 kg/m2未満、椎体骨折、大腿骨近位部骨折と有意に関連しており、腰痛との逆相関が認められた。

　前回のコラムでは扉がこじ開けられつつあると書いた。すなわち「認知症の初期の人」の症状進展を止める薬剤が出てきたと述べた。そうなると次は、第二の扉だ。アミロイドが溜まっているが、発症していない段階（プレクリニカル期）で止められないかが次の課題だと書いた。　イーライリリーは「第一の扉」で大変苦戦しており、期待されたsolanezumabは初期認知症に対するEXPEDITION試験が失敗した。そしてエーザイに先を越された。しかし次に控えていたdonanemabが、初期認知症に対するTRAILBLAZER-ALZ試験で挽回した。　この論文は、先行するsolanezumabのプレクリニカル期（第二の扉）に対する効果を見ている。アミロイド修飾薬としては世界初ではないかと思う。　残念ながら有意差はなかったようだ。とはいえ、次鋒として第一の扉をこじ開けたdonanemabに期待したいところである。　ここで筆者の立場を改めて開示しておくと、東京都健康長寿医療センター研究所で「認知症共生社会」の研究をしている。こう書くと、予防や薬剤開発とは対立するように思う人もいるが、それは誤解である。ヒトにとって最も重要な資産、つまり「時間」を延ばしてくれる良い薬が出てくることを切望している。創薬に関わっている仲間もたくさんいる。　将来、僕らはおそらく脳内の変化（たとえばアミロイドの増加）が中年期の健診でわかると、予防薬を飲むことになるだろう。そうすると、たとえば65歳で認知症になっていた人が68歳で認知症になる。さらに未来には75歳で認知症になる。死期も延びる。ヒトの時間資産が延びるわけだ。望ましいことである。　一方で、第一に「とはいえ」僕らは、いつかは認知症になるわけだから、認知症になったときにひどい扱いを受けたり、希望を失ったりしないような仕組みを作らねばならない。第二に認知症にならずに生きる期間が延びたけど、つまらない人生だし、冷たい社会だし、長生きが全然楽しくないというのでは意味がない。こうした課題に対して、すべての人が希望と尊厳をもって生きることができる社会を作るのが、東京都健康長寿医療センター研究所でのわれわれの仕事である。　というわけで、予防と共生は、仲は悪くないので誤解なきようにお願いします。

　歴史的に眺めてみよう。20世紀にはアルツハイマー型認知症は臨床的にのみ診断され、死後に解剖されて初めて確定診断されていた。人類には何もできなかった。しかし21世紀に入り、生きているうちから診断するための技術が徐々に開発・実装された。2004年に米国で大規模画像プロジェクトADNIが始まり、脳内で何が起きているのかがわかってきた。死後脳に溜まっているアミロイドが、だんだんと溜まっていくさまが確認され、アミロイドカスケード仮説は、生体でも確認された。そして2011年の新しい診断基準で、PETや髄液検査による診断が可能になった。これにより、プレクリニカル期（症状がないが病理がある）、MCI期のアルツハイマー型認知症、そしてアルツハイマー型認知症という病期が確立した。　ようやく扉、そして鍵穴が見つかったのである。　一方で上記とはまったく別の話であるが、認知症の薬物治療は、ドネペジルが2007年から使用されている。言うまでもなくこれは対症療法薬であり、前頭葉を元気にして認知機能を向上させる薬剤である。決して悪い薬ではないが、「根本治療薬じゃない」という思いからずいぶん気軽に処方される一方で、徐脈（コリンを分解する酵素の邪魔をするのだから当然ですよね）や興奮（前頭葉を賦活するから当たり前ですよね）がしばしばあり、最近はすっかり評価を落としている。　さて、ADNIによりアミロイドの病理を止めることができれば根本的な治療薬が開発できるのではないかと考えることは自然であり、2010年代にはさまざまなアミロイド関連の薬剤が開発されてきた。大変な生みの苦しみがあったことは周知のとおりだが、ようやくエーザイが開発に成功した。ドネペジルを開発したのもエーザイであるから、常に最先端にいるという稀有な会社である。　とはいえエーザイもとてつもない苦労をしてきた。aducanumabは2つの試験（すなわちEMERGE試験とENGAGE試験）ではCDR-SBで有意差がなかったが、2つを合わせると高用量では有意差があった。紆余曲折があったが米国では条件付き承認された。鍵穴がこじ開けられたのだ。その後エーザイのlecanemabがClarity AD試験でCDR-SBで有意差があり、米国で承認された。扉が開いたと言えよう。なおCDRとは臨床的な認知症のステージ分類であり、その和（sum）がSBである。とても臨床的によく使う尺度だ。　イーライリリーは大変苦戦していた。期待されたsolanezumabはEXPEDITION試験でADAS-cogで有意差が得られず失敗に終わった。しかし捲土重来を期したdonanemabがTRAILBLAZER-ALZ試験でiADRSを改善した。それがこの論文である。なおiADRSとは判断のために作られた、いくつかの尺度を合わせたものである。PETの所見も有意であり、確かにアミロイドに当たっている。　個人的にはスタディ名が出現、関与、鮮やか、開拓者、遠征といったキラキラネームばかりでとても気になる。もはや略称ですらない…。　なお、アミロイドを排出することで起こるとされているアミロイド関連画像異常（ARIA）がこれらの薬の重大な有害事象であり、lecanemabでは12.6％に起きているがdonanemabでは24％と報告されている（ただし症状があったのは4分の1程度）。良薬口に苦し、であろう。　認知症予防の扉がこじ開けられつつあるが、今後はどのようなことが課題なのだろうか？　まずは何といっても、いずれ出てくるであろうプレクリニカル期のスタディ結果が気になる。これまではなんだかんだ言っても、すでに認知症と診断された人が対象であった。症状はないがアミロイドの病理がある、という状態で投薬した場合どれほどの効果を得られるのだろうか？ これが次の扉であることは明らかだ。　次に、今ある治療薬は血管内投与（点滴）である。経口薬はいつ出てくるのかも気になるところだ（すでに開発が進められているようだ）。　またARIAへの対応などから、遺伝子診断やMRIがある大きな施設でなければ安全に治療を受けられないため、医療提供体制が大きな課題である。スムーズにいくだろうか？　最後にきわめて臨床的な（とくに精神科的な）ことを指摘しておこう。第一に、いつ治療を終えるのかという点である。もう効果がないという状態になっても「税金を払っているのになぜ処方してくれないんだ！」という方やご家族は今もたまにおられる。第二に、早期診断を求めてきた人で、大変困っているようだが、アルツハイマー型認知症ですらない人への対応をどうするかである。先に述べたように、疾患修飾薬は限られた施設でしか対応できないため、効率だけ考えれば他の認知症等に割ける資源はもうない。とはいえ「あなたは新薬の対象外だからもう来ないでください」というのは倫理的ではなく、他の機関等との連携体制が必要だろう。

アルツハイマー病治療に役立ちうる変異タウ除去タンパク質TRIM11を同定微小管結合タンパク質タウを含有する細胞内の繊維状の塊を特徴とするアルツハイマー病やそのほか20を超える認知症や運動疾患はひっくるめてタウ病と呼ばれます。ゆらゆら浮かぶ独り身の単量体タウが繊維状の塊を形成する仕組みはこれまで謎でした。その謎を解き明かすべく、「TRIM」というタンパク質ひとそろいとタウ病のつながりが調べられました。TRIMは多すぎたり傷んだりして邪魔なタンパク質の除去、タンパク質の折り畳みの逸脱や凝集の予防、すでに凝集してしまったタンパク質の解散にどうやら携わることが知られています。70を超えるヒトのTRIMの解析のかいがあり、病気と関連するタウ変異体の凝集を阻止する3種類のTRIMが突き止められました1）。それら3種類の1つであるTRIM11の変異タウ除去作用はとりわけ強力でした。死後脳組織を調べた結果、アルツハイマー病患者23例のTRIM11はそうでない対照群14例に比べてだいぶ減っていました。ほかの2つのTRIM（TRIM10とTRIM55）はアルツハイマー病患者群と対照群の死後脳で大差ありませんでした。そうであるならTRIM11を増やすことでアルツハイマー病やそのほかのタウ病を治療できるかもしれません。どうやらその可能性はあるようで、タウ病を模したマウスにTRIM1遺伝子を導入して脳でのその発現を増やしたところタウ病変や神経炎症が抑制され、認知機能や身のこなしが改善しました。TRIM11の特徴からしてその発現を経口摂取可能な低分子薬で底上げすることは可能なようです。TRIM11が乏しくなることはタウ病に一枚かんでいるようであり、低分子薬などでのTRIM11発現回復は効果的な治療手段となりうると著者は言っています2）。筋肉増強サプリメントでアルツハイマー病治療TRIM11の発現を増やす経口薬の実現はまだまだ時間がかかりそうですが、筋肉美を追求するボディビルダーが筋肉増強のために常用することで知られる経口サプリメントにアルツハイマー病治療効果があるかもしれません。β-ヒドロキシ-β-メチル酪酸（HMB）は運動で筋肉量を増やしたり筋力を高めるのを助けたり運動能力を改善するためにボディビルダーや運動選手（アスリート）が常用するサプリメントとして知られています。HMBはおよそ無害で、たとえ長期間服用しても副作用もありません。Cellの姉妹誌Cell Reportsに今月中頃に発表された細胞やマウスでの研究の結果、HMBは脂肪酸代謝に寄与する核内受容体PPARαを活性化することで脳の海馬の機能を向上するとわかりました3）。また、HMBは脳のアミロイド病変を減らし、アルツハイマー病マウスの記憶や学習を改善しました。PPARαを欠如している海馬神経やマウスではHMBの有益効果は認められず、HMBはPPARαを介した仕組みで神経保護作用をもたらすようです。HMB補給をボディビルダーやアスリートだけのものとするのはもったいない話かもしれません。HMBはアルツハイマー病患者の記憶を守り、病気の進行を食い止める最も安全で手軽な手段となりうると研究者は言っています4）。参考1）Zhang ZY, et al. Science. 2023;381:eadd6696.2）Tau-regulating protein identified as a promising target for developing Alzheimer’s disease treatment / Eurekalert3）Paidi RK, et al. Cell Rep. 2023;42:112717.4）Bodybuilding supplement may help stave off Alzheimer’s / Eurekalert

　認知機能が正常で難聴を有する高齢者において、補聴器を用いた聴覚介入は、認知機能低下のリスクが高い集団では3年後の認知機能の低下を抑制したが、低リスクの集団ではこのような効果はない可能性があることが、米国・ジョンズ・ホプキンズ大学ブルームバーグ公衆衛生大学院のFrank R. Lin氏らが実施した「ACHIEVE（Aging and Cognitive Health Evaluation in Elders）試験」で示唆された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2023年7月18日号で報告された。観察研究の参加者を含む米国の無作為化試験　ACHIEVE試験は、米国の4つの地域の研究施設で実施された非盲検無作為化対照比較試験であり、2017年11月～2019年10月に参加者のスクリーニングが行われた（米国国立衛生研究所［NIH］の助成を受けた）。　対象は、未治療の両側性難聴を有し、認知機能障害のない70～84歳の高齢者であり、進行中の縦断研究であるARIC研究（心疾患と脳卒中のリスク因子、および心血管系と認知機能の関連の解明を目的とする）の参加者と、同一の地域で新たに募集したボランティアが含まれた。　被験者は、聴覚介入（聴覚カウセリングと補聴器の提供）を受ける群、または対照として健康教育（健康教育を行う医療従事者との個別の面接で、慢性疾患の予防に関するトピックスを学習）を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられ、6ヵ月ごとにフォローアップが行われた。　主要エンドポイントは、包括的な神経認知機能評価バッテリーを用いた、標準化された因子に関する総合認知機能スコアのベースラインから3年目までの変化量（SD単位）であった。ARICと新規コホートで効果が異なる　977例（ARICコホート238例［24％］、新規コホート739例）を登録し、介入群に490例、対照群に487例を割り付けた。全体の平均年齢は76.8（SD 4.0）歳、523例（54％）が女性、858例（88％）が白人だった。ARICコホートは新規コホートに比べ、年齢が高く、認知機能低下のリスク因子が多く、ベースラインの認知機能スコアが低かった。　ARICコホートと新規コホートを合わせた主解析では、3年間の総合認知機能スコアの変化量（SD単位）は、対照群が－0.202（95％信頼区間[CI]：－0.258～－0.145）であったのに対し、介入群は－0.200（－0.256～－0.144）であり、両群間に有意な差は認められなかった（群間差：0.002、95％CI：－0.077～0.081、p＝0.96）。　一方、事前に規定された感度分析では、3年後の認知機能の変化量に関して、認知機能低下のリスクが高いARICコホートは低リスクの新規コホートに比べ、聴覚介入の効果が有意に高かった（pinteraction＝0.010）。また、全コホートで使用された分析パラメータを変えた別の感度分析では、主要エンドポイントの結果に実質的な変化はなかった。　両群とも、予想外の有害事象や、この試験に起因する重大な有害事象の報告はなかった。　著者は、「認知機能低下のリスクが高い難聴の高齢者に聴覚介入を行うと、3年以内の認知機能低下を抑制できる可能性がある」とまとめ、「これらの知見を統合すると、難聴は、認知症の予防の取り組みにおいて、とくに重要な世界的な公衆衛生の対象となる可能性が示唆される」と指摘している。

　前臨床期のアルツハイマー病患者において、solanezumabはプラセボと比較し、約4.5年間で認知機能低下を遅延しなかった。米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のReisa A. Sperling氏らが、米国、日本、カナダおよびオーストラリアの67施設で実施した無作為化比較試験「Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer's Disease：A4試験」の結果を報告した。アルツハイマー病の異なる病期において、さまざまな形態のアミロイドを標的とするモノクローナル抗体の臨床試験が行われているが、結果はまちまちである。solanezumabは、可溶性のアミロイドβ単量体を標的としていた。NEJM誌オンライン版2023年7月17日号掲載の報告。solanezumab vs.プラセボで240週後の複合的認知機能尺度（PACC）スコアを比較　研究グループは、65～85歳で、臨床的認知症尺度（CDR）の全般的スコアが0（スコア範囲：0［認知機能障害なし］～3［重度認知症］）、ミニメンタルステート検査（MMSE）スコアが25以上（スコア範囲：0～30、スコアが低いほど認知機能の低下を示す）、ウエクスラー記憶検査の論理的記憶の遅延再生（LMDR）スコアが6～18（スコア範囲：0～25、スコアが低いほど思い出される詳細が少ない）、および18F-florbetapir PETで脳内にアミロイドを認める前臨床期アルツハイマー病を有する人を登録し、solanezumab（最大1,600mgを4週ごとに静脈内投与）群とプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、複合的認知機能尺度であるPreclinical Alzheimer Cognitive Composite（PACC）スコア（4種の認知機能検査のzスコアの合計、スコアが高いほど認知機能が良好）の240週後の変化であった。PACCスコアの変化量に有意差なし　適格基準を満たした1,169例が、solanezumab群（578例）およびプラセボ群（591例）に無作為化された。平均年齢は72歳、女性が約60％で、75％に認知症の家族歴があった。　240週時におけるPACCスコアのベースラインからの補正後平均変化量は、solanezumab群－1.43、プラセボ群－1.13、補正後平均群間差は－0.30（95％信頼区間[CI]：－0.82～0.22、p＝0.26）であった。　脳アミロイドPET画像では、アミロイドはsolanezumab群で平均11.6センチロイド、プラセボ群で19.3センチロイド増加した。　浮腫を伴うアミロイド関連画像異常（ARIA）は各群とも1％未満であった。微小出血またはヘモジデリン沈着症を伴うARIAは、solanezumab群で29.2％、プラセボ群で32.8％に発現した。

　認知症の家族歴のある認知機能障害のない高齢者において、ベースラインから3年までの認知機能および脳MRIの変化は、MIND食（Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay）摂取群と軽度カロリー制限を伴う対照食摂取群で有意な差はなかった。米国・ラッシュ大学医療センターのLisa L. Barnes氏らが、米国国立老化研究所の助成を受けて実施した無作為化比較試験の結果を報告した。MIND食は、地中海食とDASH食（Dietary Approaches to Stop Hypertension：高血圧を防ぐ食事法）を混成（hybrid）させたもので、認知症リスク低下との関連が推定される食品を含むよう修正されている。観察研究から得られた知見では、食事パターンが認知機能低下の予防に効果がある可能性が示唆されているが、臨床試験のデータには限りがあった。NEJM誌オンライン版2023年7月18日号掲載の報告。3年後の認知機能と脳画像アウトカムを比較　研究グループは2017年1月～2018年4月に、シカゴおよびボストンの2施設において、アルツハイマー型認知症の家族歴があり、モントリオール認知機能検査（範囲：0～30、低いほど認知機能が低下していることを示す）のスコアが22以上、BMI値が25以上、MIND食スコア（研究者によって考案され脳の健康に不適切な食事を検出するためにデザインされた14項目の食事質問票に基づく、範囲：0～14、低いほど脳の健康に関して不適切であることを示す）が8以下の不十分な食生活をしている65歳以上の高齢者を登録し、軽度カロリー制限を伴うMIND食群、ならびに同様の軽度カロリー制限を伴う通常食（対照食）群に、1対1の割合で無作為に割り付け、3年間、食事療法を行った。全参加者は、割り付けられた食事の順守に関するカウンセリングと、減量を促進するための支援を受けた。　主要エンドポイントは、全体的な認知スコアおよび4つの認知機能ドメインの各スコアのベースラインからの変化とした。認知機能は、一般公開されている12種類の認知機能検査で評価した。各検査の素スコアは、ベースラインの平均値および標準偏差を用いてZスコアに変換し、得られたZスコアは全検査を平均して全体的な認知スコアを作成するとともに、4つのドメインの検査を平均してドメインスコアを作成した（スコアが高いほど認知能力が高いことを示す）。副次エンドポイントは、MRIで得られた脳特性（全脳容積、海馬容積など）の測定値ベースラインからの変化とした。MIND食と通常食で認知機能と脳画像転帰に有意差なし　スクリーニングを受けた1,929例のうち604例が登録され、MIND食群301例、対照食群303例に割り付けられた。参加者の93.4％が試験を完遂した。　全体的な認知スコアは両群ともベースラインから3年時まで改善が認められ、3年時のベースラインからの変化（Zスコア）はMIND食群で0.205、対照食群で0.170であり、平均群間差は0.035（95％信頼区間[CI]：－0.022～0.092、p＝0.23）であった。　MRIによる大脳白質高信号域、海馬容積、灰白質および白質容積の変化は、両群で同程度であった。

　早期症候性アルツハイマー病でアミロイドおよびタウ沈着の病理学的所見が認められる患者に対し、donanemabはプラセボと比較して、76週時点で評価した臨床的進行を有意に遅延させたことが示された。所見は、低・中タウ病理集団と低・中＋高タウ病理集団で認められたという。米国・Eli Lilly and CompanyのJohn R. Sims氏らが、1,736例を対象に行われた国際多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III試験「TRAILBLAZER-ALZ 2試験」の結果を報告した。donanemabは、脳アミロイド斑を除去するよう設計された抗体医薬。JAMA誌オンライン版2023年7月17日号掲載の報告。4週ごとにdonanemabを72週間投与　TRAILBLAZER-ALZ 2試験は、8ヵ国277ヵ所の医療研究センター/病院で18ヵ月間にわたって行われた。早期症候性アルツハイマー病（軽度認知障害/軽度認知症）で、PET画像診断でアミロイドおよび低/中程度～高度のタウ病理学的所見が認められる1,736例を対象に、donanemabの有効性と有害事象を評価した。被験者は、2020年6月～2021年11月に登録された（最後の被験者がプライマリケアを受診したのは2023年4月）。　研究グループは被験者を無作為に2群に分け、一方にはdonanemabを（860例）、もう一方にはプラセボを（876例）、4週ごとに72週間静脈内投与した。donanemab群に割り付けられた患者は、推奨用量の基準を満たした場合は、盲検下のままプラセボ投与に切り替えられた。　主要アウトカムは、ベースラインから76週までの統合アルツハイマー病評価尺度（iADRS）スコア（範囲：0～144、スコアが低いほど認知障害が大きいことを示す）の変化。アウトカム（主要・副次・探索的）は、ゲート付き24項目で、副次アウトカムには、臨床的認知症重症度判定尺度（CDR-SB）スコア（範囲：0～18、高スコアほど認知障害が大きいことを示す）の各項目スコアの合計の変化も含まれた。統計学的検定は、多重比較のためのstudy-wise type I error rateを用い、有意水準α＝0.05とし、低/中タウ病理集団のアウトカムについてはα＝0.04を、高タウ病理集団を含めた統合集団については、α＝0.01を割り当てた。iADRSスコア、CDR-SBスコアで進行遅延を確認　被験者1,736例（平均年齢73.0歳、女性996例［57.4％］、低/中タウ病理集団1,182例［68.1％］、高タウ病理集団552例［31.8％］）が無作為化され、このうち1,320例（76％）が試験を完了した。　ゲート付き24項目アウトカムのうち、23項目でdonanemab群とプラセボ群に統計的有意差があった。76週時点のiADRSスコアの最小二乗平均（LSM）変化は、低/中タウ集団では、donanemab群－6.02（95％信頼区間[CI]：－7.01～－5.03）、プラセボ群－9.27（－10.23～－8.31）だった（群間差：3.25、95％CI：1.88～4.62、p＜0.001）。低/中＋高タウ集団（全体）では、donanemab群－10.2（95％CI：－11.22～－9.16）、プラセボ群－13.1（－14.10～－12.13）だった（群間差：2.92、95％CI：1.51～4.33、p＜0.001）。　76週時点のCDR-SBスコアのLSM変化は、低/中タウ集団ではdonanemab群1.20（95％CI：1.00～1.41）、プラセボ群1.88（1.68～2.08）だった（群間差：－0.67、95％CI：－0.95～－0.40、p＜0.001）。全体では、donanemab群1.72（95％CI：1.53～1.91）、プラセボ群2.42（95％CI：2.24～2.60）だった（群間差：－0.7、95％CI：－0.95～－0.45、p＜0.001）。　画像所見で確認されたアミロイド関連の脳浮腫・滲出液の異常はdonanemab群205例（24.0％、症候性52例）、プラセボ群18例（2.1％、症候性0例）だった。注入関連反応は、donanemab群74例（8.7％）、プラセボ群4例（0.5％）で認められた。治療関連と考えられる死亡は、donanemab群の3例とプラセボ群の1例だった。

　脳出血患者の急性期の血圧をどのようにコントロールすればよいのかという問題は、徐々に変化してきた。『脳卒中治療ガイドライン』の2009年版においては、「脳出血急性期の血圧は、収縮期血圧が180mmHg未満または平均血圧が130mmHg未満を維持することを目標に管理する」ことが推奨されていたが、2015年版では、「できるだけ早期に収縮期血圧140mmHg未満に降下させ、7日間維持することを考慮しても良い」となり、2021年版では、「脳出血急性期における血圧高値をできるだけ早期に収縮期血圧140mmHg未満へ降圧し、7日間維持することは妥当であり、その下限を110mmHg超に維持することを考慮しても良い」となった。　本研究において、低および中所得国（9ヵ国）で行われた多施設共同研究で、発症6時間以内の脳出血患者を対象に、（1）1時間以内の収縮期血圧（140mmHg未満を目標、130mmHgを下限）、（2）できるだけ早期の血糖（非糖尿病患者では6.1～7.8mmol/L、糖尿病患者では7.8～10.0mmol/L）、（3）1時間以内の体温（37.5度未満）、（4）ワルファリン内服患者においては1時間以内にINR1.5未満を目標に速やかにコントロールを行うことで、6ヵ月後に評価したmodified Rankin Scaleにおける神経学的予後が、通常治療よりも良好であったことが報告された。今回の研究の結果から、脳出血急性期の積極的な降圧を「考慮しても良い」や「妥当である」といった表現から、今後は積極的な推奨にするのかどうかが議論になると思われた。　本研究は低～中所得国で行われており、それぞれの国における通常治療がどうであったのかが不明であった。収縮期血圧を140mmHgにコントロールすることが、通常治療（ガイドライン）においてすでに妥当であるとされているわが国で同様の試験が施行された場合、同じ結果が得られるのかが疑問であった。また、本研究の血圧コントロールは130～140mmHgといった非常に狭い範囲で行われている。実臨床において、とくに高齢者では、収縮期血圧の変動を10mmHgの幅に維持することは容易ではないと思われた。本研究における実際の収縮期血圧は、論文のFigureにおいては、1時間後では150mmHg程度であり、約4時間後に140mmHg未満に達していたようである。

　片頭痛発症に対する食事の影響は知られているものの、大規模サンプルにおける片頭痛リスクと食習慣との潜在的な因果関係については、よくわかっていない。中国・山東大学のXinhui Liu氏らは、食習慣と片頭痛発症リスクとの潜在的な因果関係および片頭痛リスク因子のメディエーターの役割を明らかにするため、本研究を行った。その結果、食習慣と片頭痛リスクとの関連が認められ、一部の食物は不眠症やうつ病にも影響している可能性が示唆された。Frontiers in Nutrition誌2023年6月7日号の報告。　大規模ゲノムワイド研究のサマリー統計に基づき、83の食習慣と片頭痛およびそのサブタイプとの潜在的な因果関係を調査するため、2サンプルのメンデルランダム化（MR）および双方向MRを実施した。また、ネットワークMRを用いて、片頭痛リスク因子のメディエーターの役割を調査した。　主な結果は以下のとおり。・複数のテストを補正後、遺伝的に予測された片頭痛リスク低下と関連する食物は、コーヒー、チーズ、脂っこい魚、アルコール（赤ワイン）、生野菜、ミューズリー、全粒粉/全粒パンであり、これらのオッズ比の範囲は0.78（チーズ、95％信頼区間[CI]：0.63～0.95）から0.61（飲酒者が通常の食事と一緒に飲む、95％CI：0.47～0.80）であった。・片頭痛リスクと正の相関が認められた食物は、白パン、コーンフレーク/フロスティ、鶏肉であった。・白パン、全粒粉/全粒パン、ミューズリー、アルコール（赤ワイン）、チーズ、脂っこい魚の摂取に対する遺伝的傾向は、不眠症および/またはうつ病のリスク上昇と関連しており、これらの食習慣が片頭痛発症のメディエーターである可能性が示唆された。・遺伝的に予測された片頭痛と飲酒の種類との間には負の相関があり、片頭痛と1日当たりの紅茶の摂取との間に正の相関が認められた。

　アルツハイマー病は、重度の神経変性疾患であり、直接的および間接的に大きな経済的負担をもたらす。しかし、効果的な薬物療法の選択肢はいまだ限られている。近年、認知症患者に対するゲーム療法が注目を集め、さまざまな研究が行われている。中国・北京大学のJiashuai Li氏らは、既存の研究データを統合し、認知症患者に対するゲーム療法の効果を評価するため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。その結果、ゲーム療法は、認知症患者の認知機能および抑うつ症状の改善が期待できる介入であることが示唆された。Worldviews on Evidence-Based Nursing誌オンライン版2023年6月12日号の報告。　認知機能、QOL、抑うつ症状をアウトカム指標とし、認知症患者に対するゲーム療法の影響を評価したランダム化臨床試験および準実験的研究を分析対象に含めた。トレーニングを受けた2人の独立した研究者により、研究のスクリーニング、品質評価、データ抽出を実施した。統計分析には、Review Manager（Revman）5.3およびSTATA16.0ソフトウエアを用いた。　主な結果は以下のとおり。・分析には、12研究（877例）を含めた。・メタ解析では、ゲーム療法群は対照群と比較し、ミニメンタルステート検査（MMSE）スコアが有意に高く、Cornell Scale for Depression in Dementia（CSDD）スコアが有意に低くかったが、QOLに関しては統計学的に有意な差は認められなかった。　【MMSE】標準化平均差（SMD）：2.69（95％信頼区間[CI]：1.88～3.51、p＜0.01）　【CSDD】SMD：－4.28（95％CI：－6.96～－1.60、p＜0.01）　【QOL】SMD：0.17（95％CI：－0.82～1.16、p＝0.74）・さまざまな種類のゲーム療法を組み合わせることで、認知症患者のさまざまな臨床症状を改善し、介入時間の違いが、アウトカムに影響を及ぼすことが示唆された。