再発性多発性硬化症患者において、抗CD40Lヒト化モノクローナル抗体のfrexalimabはプラセボと比較し、12週時におけるT1強調MRIでの新規ガドリニウム（Gd）増強病変数を減少させたことが示された。フランス・リール大学のPatrick Vermersch氏らが、10ヵ国38施設で実施した第II相臨床試験の結果を報告した。CD40-CD40L共刺激経路は、適応免疫応答と自然免疫応答を制御し多発性硬化症の病態に関与する。frexalimabは第2世代の抗CD40Lモノクローナル抗体で、抗原提示細胞表面に発現しているCD40へのCD40Lの結合を阻害することによりCD40-CD40Lシグナル伝達経路を阻害し、T細胞を介した免疫応答を抑制する。著者は、「多発性硬化症患者におけるfrexalimabの長期的な有効性と安全性を明らかにするため、より大規模で長期間の試験が必要である」とまとめている。NEJM誌2024年2月15日号掲載の報告。frexalimab 1,200mg静脈内投与と300mg皮下投与を、プラセボと比較　研究グループは再発性多発性硬化症患者を、frexalimab 1,200mgを4週間隔で静脈内投与する群（負荷用量1,800mg）、frexalimab 300mgを2週間隔で皮下投与する群（負荷用量600mg）、またはそれぞれのプラセボを投与する群に4対4対1対1で割り付け、二重盲検下で12週間投与した。投与経路は盲検化されなかった。12週後、全例が非盲検下でfrexalimabを投与した（プラセボ群の患者はそれぞれ対応するfrexalimabに切り替えた）。　主要エンドポイントは、8週時と比較した12週時におけるT1強調MRIでの新規Gd増強病変数。副次エンドポイントは、8週時と比較した12週時における新規または拡大したT2強調病変数、12週時のGd増強病変総数、および安全性であった。8週時と比較した12週時の新規Gd増強病変数はfrexalimab群で減少　2021年6月7日～2022年9月21日の間に、166例がスクリーニングを受け、129例が無作為に割り付けられ、うち125例（97％）が12週間の二重盲検期間を終了した。患者背景は、平均年齢36.6歳、66％が女性、30％がベースラインでGd増強病変を有していた。　12週時における新規Gd増強病変数の補正後平均値は、プラセボ群1.4（95％信頼区間[CI]：0.6～3.0）に対し、frexalimab 1,200mg静脈内投与群0.2（95％CI：0.1～0.4）、frexalimab 300mg皮下投与群0.3（95％CI：0.1～0.6）であり、プラセボ群に対する率比は1,200mg静脈内投与群0.11（95％CI：0.03～0.38）、300mg皮下投与群0.21（95％CI：0.08～0.56）であった。副次エンドポイントの結果は、主要エンドポイントの結果とおおむね同じであった。　12週間の二重盲検期間における有害事象の発現率は、frexalimab 1,200mg静脈内投与群29％（15/52例）、frexalimab 300mg皮下投与群45％（23/51例）、プラセボ群31％（8/26例）で、最も多くみられた有害事象（いずれかの群で発現率5％以上）は新型コロナウイルス感染症および頭痛であった。

【2月29日　世界希少・難治性疾患の日】〔由来〕世界希少・難治性疾患の日（Rare Disease Day）は、より良い診断や治療による希少・難治性疾患の患者生活の質の向上を目指し、スウェーデンで2008年から始まった活動。わが国でもこの趣旨に賛同し、2010年から2月最終日にイベントを開催している。4年に1度の閏日の2月29日が最も「まれな日」として象徴的に定められ、閏年以外は2月の最終日とされている。関連コンテンツ希少疾病ライブラリこれでいいの？著名人の犠牲のもとに認知が広がる希少疾病【バズった金曜日】抗DNA抗体ってなあに？【患者説明スライド】遺伝性血管性浮腫治療薬のホームデリバリーでQOL向上を目指す／CSLベーリング心アミロイドーシスの患者・家族と専門医が考える、希少・難治性疾患患者の公平実現に社会ができることは？

　多くの患者が血栓溶解療法後に血栓回収療法を受けていた脳梗塞の集団において、発症から4.5～24時間後のtenecteplaseによる血栓溶解療法はプラセボと比較して、良好な臨床転帰は得られず、症候性頭蓋内出血の発生率は両群で同程度であることが、米国・スタンフォード大学のGregory W. Albers氏が実施した「TIMELESS試験」で示された。tenecteplaseを含む血栓溶解薬は、通常、脳梗塞発症後4.5時間以内に使用される。4.5時間以降のtenecteplaseの投与が有益であるかどうかについての情報は限られていた。研究の詳細は、NEJM誌2024年2月22日号で報告された。北米112施設の無作為化プラセボ対照比較試験　TIMELESS試験は、米国の108施設とカナダの4施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2019年3月～2022年12月の期間に患者の無作為割り付けを行った（Genentechの助成を受けた）。　年齢18歳以上、最終健常確認から4.5～24時間が経過した脳梗塞で、発症前に機能的自立（修正Rankin尺度［mRS、スコア範囲：0～6点、点数が高いほど機能障害が重度で6点は死亡を示す］のスコア0～2点）を保持していた患者を、tenecteplase（0.25mg/kg、最大25mg）を投与する群、またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けた。脳梗塞は、NIHSSスコアが5点以上で、中大脳動脈M1/M2部または内頸動脈の閉塞を有し、灌流画像で救済可能組織を確認した患者であった。　主要アウトカムは、90日後のmRSの順序スコアとした。副次アウトカムの正式な仮説検証は行わず　458例を登録し、tenecteplase群に228例（年齢中央値72歳［四分位範囲[IQR]：62～79］、女性53.5％）、プラセボ群に230例（73例［63～82］、53.5％）を割り付けた。354例（77.3％）が、血栓溶解療法後に血栓回収療法を受けた。最終健常確認から無作為化までの時間中央値は、tenecteplase群が12.3時間（IQR：9.2～15.6）、プラセボ群は12.7時間（8.7～16.5）であった。　90日後の時点でのmRSスコア中央値は、tenecteplase群が3点（IQR：1～5）、プラセボ群も3点（1～4）だった。90日時のプラセボ群に対するtenecteplase群のmRSスコア分布の補正共通オッズ比は1.13（95％信頼区間[CI]：0.82～1.57）であり、両群間に有意な差を認めなかった（p＝0.45）。　有効性の主要アウトカムに有意差がなかったことから、副次アウトカムの正式な仮説検証は行わなかったが、90日時の機能的自立（mRSスコア≦2点）の割合は、tenecteplase群が46.0％、プラセボ群は42.4％であり（補正オッズ比：1.18、95％CI：0.80～1.74）、24時間後の再疎通の割合はそれぞれ76.7％および63.9％（1.89、1.21～2.95）、血栓回収療法後の再灌流の割合は89.1％および85.4％（1.42、0.75～2.67）であった。死亡：19.7％ vs.18.2％、症候性頭蓋内出血：3.2％ vs.2.3％　安全性のアウトカムの解析では、90日時の死亡がtenecteplase群19.7％（43例）、プラセボ群18.2％（39例）、36時間以内の症候性頭蓋内出血はそれぞれ3.2％（7例）および2.3％（5例）で発生した。また、有害事象、重篤な有害事象、有害事象による試験からの脱落の発生にも両群間に差を認めなかった。　著者は、「発症から4.5時間以内のアルテプラーゼ投与について検討したさまざまな試験における静脈内投与から動脈穿刺までの時間中央値は25分であり、本試験では15分と短かったが、血栓回収療法前の再疎通の割合は同程度であった」としている。

　睡眠障害と認知症との関係は、依然としてよくわかっていない。スウェーデン・カロリンスカ研究所のYing Xiong氏らは、高齢者（65歳以上）における睡眠対策と認知症との関係を調査し、これらの因果関係を明らかにするため、本研究を実施した。その結果、若年高齢者の短時間睡眠者、高齢者および頻繁にアルコールを摂取する長時間睡眠者において、認知症リスクとの関連が示唆された。Psychiatry Research誌2024年3月号の報告。　高齢者における睡眠対策と認知症との関係を調査するため、English Longitudinal Study of Ageing（ELSA）のデータを用いた。さらに、Cox回帰モデルおよびメンデルランダム化（MR）分析を用いて、因果関係を調査した。　主な結果は以下のとおり。・対象高齢者7,223人のうち、5.7％が平均8±2.9年以内に認知症を発症した（アルツハイマー病は1.7％）。・8時間超の長時間睡眠は、理想的な睡眠時間（7～8時間）の場合と比較し、認知症発症リスクが64％増加し、アルツハイマー病のリスクが2倍高かった。・この関連は、とくに70歳以上およびアルコールを摂取する高齢者において、顕著であった。・7時間未満の短時間睡眠は、高齢になるほど認知症リスクが低く、比較的若年の高齢者では認知症発症リスクが高かった。・睡眠障害および自覚している睡眠の質は、認知症またはアルツハイマー病と関連していなかった。・MR分析では、睡眠時間と認知症との因果関係が確認されなかった。　著者らは「これらの睡眠パターンを早期に検出することは、認知症リスクの高い人の特定に役立つであろう」としている。

　広範囲脳梗塞患者において、内科的治療のみと比較し血管内血栓除去術の併用は90日時の身体機能を有意に改善することが示されていたが、その有効性は1年後の追跡調査においても維持されていた。米国・ケース・ウエスタン・リザーブ大学のAmrou Sarraj氏らが、「SELECT2試験」の1年アウトカムを報告した。広範囲脳梗塞患者に対する血管内血栓除去術の有効性と安全性は複数の無作為化試験で報告されているが、長期の有効性については不明であった。Lancet誌オンライン版2024年2月9日号掲載の報告。SELECT2試験のITT集団における1年時の機能的アウトカムを評価　SELECT2試験は、米国、カナダ、スペイン、スイス、オーストラリア、ニュージーランドの計31施設で実施された第III相の国際共同無作為化非盲検評価者盲検比較試験である。　研究グループは、内頸動脈または中大脳動脈M1セグメントの閉塞による急性期脳梗塞を呈し、非造影CTでASPECTSスコア3～5、またはCT灌流画像あるいはMRI拡散強調画像で虚血コア50mL以上の成人（18～85歳）患者を対象とし、血管内血栓除去術＋内科的治療併用群または内科的治療単独群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　本解析の主要アウトカムは、ITT集団における追跡調査1年時の機能的アウトカム（修正Rankin尺度［mRS］スコア：0［無症状］～6［死亡］）であった。3ヵ月時の有効性を1年時も維持　本試験は2019年10月11日～2022年9月9日に、計352例が無作為化された後（血管内血栓除去術併用群178例、内科的治療単独群174例）、中間解析（追跡調査90日時のアウトカム）において有効性が認められたため、早期に有効中止となった（ジャーナル四天王（2023/03/01）「広範囲脳梗塞、血栓回収療法の併用で身体機能が改善／NEJM」）。　1年時のmRSスコア中央値は、血管内血栓除去術併用群が5点（四分位範囲[IQR]：3～6）、内科的治療単独群は6点（4～6）で、血管内血栓除去術併用は内科的治療単独と比較してmRSスコア分布を有意に改善した（Wilcoxon-Mann-Whitney検定における優越確率：0.59［95％信頼区間[CI]：0.53～0.64］、p＝0.0019、一般化オッズ比：1.43［95％CI：1.14～1.78］）。　1年時の全死因死亡率は、血管内血栓除去術併用群45％（77/170例）、内科的治療単独群52％（83/159例）であった（1年死亡相対リスク：0.89、95％CI：0.71～1.11）。

【2月22日　頭痛の日】〔由来〕慢性頭痛に悩む人たちで結成された「頭痛撲滅委員会」が、頭痛のつらさと悩みを社会に訴える日として2001年に制定。街頭などにポスターを掲示し、啓発活動を行っている。関連コンテンツアイスクリーム頭痛【一目でわかる診療ビフォーアフター】気象病の診療のポイント【診療よろず相談TV】片頭痛の隠れた経済的影響～英国政府のコスト分析片頭痛の前駆症状/予兆期、ubrogepantは有効か？／Lancet日本における慢性疼痛・片頭痛患者の医療アクセスへの障壁

　米国食品医薬品局（FDA）により承認、または審査中の軽度認知障害およびアルツハイマー病に対する疾患修飾薬（donanemab、レカネマブ、aducanumabなど）と潜在的な疾患修飾薬であるリチウムの臨床的有用性の比較は、これまで十分に行われてなかった。iこころクリニック日本橋の寺尾 樹氏らは、アルツハイマー病に対する疾患修飾薬とリチウムの認知機能低下に対する有効性、忍容性、受容性を比較するため、ランダム効果ネットワークメタ解析を実施した。Ageing Research Reviews誌2024年2月号の報告。　2023年11月7日までに公表されたランダム化比較試験（RCT）をMEDLINE、CENTRAL、CINHAL、ClinicalTrials,govよりシステマティックに検索し、ランダム効果ネットワークメタ解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・8件（6,547例）のRCTをネットワークメタ解析に含めた。・ミニメンタルステート検査（MMSE）では、リチウムは、donanemab、aducanumab、プラセボよりも有意に優れていた。・アルツハイマー病評価尺度の認知サブスケール（ADAS-Cog）では、新規疾患修飾薬およびリチウムのいずれも、プラセボと比較し、有意な有効性が認められた。・臨床認知症評価尺度（CDR）総合得点では、donanemab、レカネマブは、プラセボよりも有意に高かった。・プラセボと比較し、donanemab、レカネマブは、受容性および忍容性が有意に低かった。・aducanumabはプラセボよりも忍容性が劣っていた。・他の比較では、有意な差が認められなかった。　著者らは「リチウムとdonanemabまたはレカネマブは、どちらがより有効であるかは不明であるものの、リチウムはaducanumabよりも有用である可能性が示唆され、3つの新規疾患修飾薬には、認知機能に対する有効性に差がない」ことを報告し、「低用量リチウムは、新規疾患修飾薬よりも安全である可能性がある」としている。

今回は、患者さん・ご家族からの「認知症あるある質問に、どう答える？」というテーマだ。1つは「なくしもの」、次に冷静さを失う状態いわゆる「パニック」、そしてレビー小体型認知症にみられる「幻視」とその対応の3つだ。こうしたものに共通する心理学的な特徴は、認知症者に特有の不安や自信のなさだと考えられる。しまいなくしよく質問される対応法の1つが、紛失だ。私が、「しまいなくし」と呼ぶものがある。認知症の人は、これは大切だと思うと、「いつもの置き場所に置いては、盗まれてしまう」という過剰な心配を抱きやすいものだ。そのために、普段とは違う場所に隠してしまう。この隠し場所がなかなか難しいところ、たとえば、押し入れの布団の一番下。また、積まれた古新聞紙の間など、記憶力が良くても探し出すのはまず無理と思われるところが多い。まして認知症になると、自分がどこに隠したのか、思い出すことはとてもできないだろう。探して出てこないとなると、「私がなくすわけはない」と焦りと不安がこみ上げて、誰かに盗まれたという被害妄想にすぐに変わってしまう。「自分がしまった場所を忘れて、他人のせいにする」が起こるようになったら、ご家族には、「大事なものは1ヵ所に集めて、そこ以外には置かないことをご本人に指導するようにしましょう」とお伝えする。もっとも、そううまくはいかないが…。次にこれまで見つけた思いがけない隠し場所をリストアップしてもらう。なぜなら、ここにまた隠される可能性があるからだ。もう1つ、最近患者さん家族に教えてもらった手がある。たとえば、1万円札を患者さんご本人に渡して、「これを人にわからないように隠すとしたらとしたら、どこにしまうの？」と言い、ご本人がどこを隠し場所にするかを観察する。その時の行動ぶりに、今後の探し方のヒントがあるかもしれない。なくしものは、財布、通帳、通院セット、キーホルダーなど、わりと限られている。そこで「探しもの発見器」と呼ばれる機器が有効だろう。これを、こうしたなくしもの候補に結び付けておけば、それらが見当たらない時にバイブレーションやアラームで居場所を知らせてくれる。これは便利で、しかも比較的廉価だ。パニックそう有名ではないが、認知症の人にみられやすい症状としてパニックに陥りやすいことがある。パニックといっても、 DSM-5でいうような正式なパニック障害ではない。しかし、突然不安がこみ上げてきて、頭の中が真っ白、いてもたっていられず右往左往になるのは同じことだ。周りには「どうしてこの程度のことで？」と感じられる些事で、てんやわんやの混乱状態に陥ってしまう。その具体的な表れが徘徊・行方不明と、家族の携帯への連続呼び出しだろう。前者は、「迷った、大変だ」と焦る気持ちが、ご本人をどんどんあらぬ方向へと歩ませてしまう。なぜか、家族に電話したり、人に尋ねたりして助けてもらおうとする行動をとる人はまずいない。思いもつかない、そこがパニックなのだろう。道に迷うことや徘徊が心配な状態になった人には、GPSの位置確認装置がお勧めだ。なおGPSの問題は身体のどこに付けるか、どうやって身に付けて外出してもらうかということだ。後者の電話攻勢の原因はさまざまながら、上記のなくしものが主たる原因だろう。解決法は、まずは既述の「探しもの発見器」がある。また、電話に出て説明しても、すぐに忘れて繰り返されるのが常。そこで、ショートメールに「今は忙しい。5時になったら連絡します。」などと書いて送る。ただし、電話攻勢の都度、これをやってはいられない。3回の電話呼び出しに1回、同じメールをまた送ればいいだろう。「幻視が怖い！」レビー小体型認知症（DLB）を最初に提案された小阪 憲司先生は、病理学者であっただけでなく、優れた臨床家であったことを端的に示す患者・家族指導の一言指導がある。これは幻視に影響され、恐怖を募らせたり行動化したりするDLB患者さんへのアドバイスだ。多くは人物の幻視なので、「見えたら、その人のところへ行って触ってごらん」というものだ。「そんなあ、怖いから」などと、必ずしも患者さんには実行してもらえないのだが、実際にやってみた人の多くは「行ったら消えるんです」と次の診察でおっしゃる。こうした体験を繰り返すと、「ああそうか、いないのか」と納得されていくことが少なくない。幻視という症状は患者さん本人以外には確認しようがないものだから、ご家族をはじめ第三者には幻視体験がピンとこない。しかし幻視の体験時には、患者さんの大脳視覚野が、いわば不随意に活性化しているようだ。つまり現存する対象を見ている時と同じように、視覚野は活性化しているので、本人には実像と虚像の区別はつかないのである。このあたりのポイントを凝集した見事な指導が、「その人に触ってごらん」だと思う。

　キノコは、食物繊維やいくつかの抗酸化物質が豊富な食材である。このようなキノコの食事摂取が認知症リスクの低下と関連しているかは、不明である。筑波大学の青木 鐘子氏らは、キノコ摂取と認知機能障害リスクとの関連を調査した。その結果、日本人女性において、キノコの食事摂取が認知機能障害リスクの低下と関連していることが示唆された。The British Journal of Nutrition誌オンライン版2024年1月19日号の報告。　1985～99年に毎年実施されていた心血管リスク調査に参加した3つの地域に在住する40～64歳の地域住民3,750人を対象に、プロスペクティブ研究を実施した。認知症による障害が認められた事例を、1999～2020年に調査した。脳卒中の既往歴の有無にかかわらず、キノコの摂取量に応じた認知症発症数のハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・3,739人を平均16.0年フォローアップ調査したところ、障害を伴う認知症を発症した人は670人であった。・女性では、キノコの摂取と認知症リスクの逆相関が認められた。この関連は、脳卒中の既往歴のない認知症に限定されていた。・女性における認知症発症の多変量HRは、キノコを摂取していなかった人と比較し、キノコの摂取量が0.1～14.9g/日で0.81（95％CI：0.62～1.06）、15.0g/日以上で0.56（0.42～0.75）であった（p for trend＝0.003）。・脳卒中の既往歴のない認知症におけるハザード比は、キノコの摂取量が0.1～14.9g/日で0.66（95％CI：0.47～0.93）、15.0g/日以上で0.55（0.38～0.79）であった（p for trend＝0.01）。・男性では、キノコの摂取と認知症リスクとの関連が認められなかった。

チョコレートを食べると脳機能が改善photoACより使用バレンタインデーが近づいてきました。コロナ禍になってから、飲み会とかこういう行事とか鳴りを潜めているように思います。私は、チョコレートなんてもう数年、誰からももらっていないです。いや、ひがんでいるわけではないです。さて、チョコレートの消費量とノーベル賞の相関関係が示された研究が2012年に発表され、話題になりました1）。しかしながら、いろいろなリミテーションがある研究だと指摘され、当時喧々囂々と議論されました。Sasaki A, et al. Cacao Polyphenol-Rich Dark Chocolate Intake Contributes to Efficient Brain Activity during Cognitive Tasks: A Randomized, Single-Blinded, Crossover, and Dose-Comparison fMRI Study. Nutrients. 2023 Dec 21;16(1):41.この研究は、機能的MRI（fMRI）を用いて、認知テスト中の脳機能改善に対するダークチョコレート摂取の効果を検討するという、珍しいランダム化単盲検クロスオーバー用量比較試験です。26人の健康な成人被験者が、低濃度（211.7mg）または高濃度（635mg）のカカオポリフェノール入りのダークチョコレート（25g）を摂取しました。いやー、美味しそう。摂取後25分、摂取後50分の2回、fMRIを用いて実行機能に関連するテスト中の脳活動を分析しました。チョコレート摂取と脳活動測定セッションの間に、左背外側前頭前皮質と左下頭頂小葉における有意な交互作用が観察され、ダークチョコレートを1回摂取することで、継続的かつ努力的な課題中の脳機能効率の向上に寄与することが示されました。これまでも、チョコレートと脳機能の関係はさまざまな研究で検証されています。今回はカカオポリフェノール入りのダークチョコレートでしたが、カカオフラバノール2）は血圧も低下させる作用があるとされています。こちらは、森永製菓がイチオシしている成分でもあります。1）Messerli FH. Chocolate consumption, cognitive function, and Nobel laureates. N Engl J Med. 2012 Oct 18;367(16):1562-1564.2）Tsukamoto H, et al. Flavanol-rich cocoa consumption enhances exercise-induced executive function improvements in humans. Nutrition. 2018 Feb;46:90-96.

　注意欠如・多動症（ADHD）の罹患者数は過去数十年で大幅に増加しており、治療薬の処方もそれに伴い増加している。ADHD治療薬には心拍数・血圧の上昇との関連が報告されているが、これに関し、重大な心血管疾患（CVD）との関連を調査した研究結果が発表された。スウェーデン・カロリンスカ研究所のLe Zhang氏らによる本研究の結果は、JAMA Psychiatry誌2024年2月1日号に掲載された。ADHD治療薬の長期服用が高血圧と動脈疾患のリスク増加と関連　2007～20年にスウェーデン国内でADHD診断を受けた、または同国で承認されたADHD治療薬である精神刺激薬（メチルフェニデート・アンフェタミン・デキストロアンフェタミン・リスデキサンフェタミン）および非精神刺激薬（アトモキセチン・グアンファシン）のいずれかの処方を受けた6～64歳の患者を対象に、ADHD治療薬の長期使用とCVD（虚血性心疾患・脳血管疾患・高血圧・心不全・不整脈・血栓塞栓症・動脈疾患・その他の心疾患）の関連を調査した。CVDの既往歴がある患者は除外され、ADHD治療薬の累積使用期間は14年以内であった。　ADHD治療薬と重大な心血管疾患との関連を調査した主な結果は以下のとおり。・CVDを発症した1万388例（年齢中央値34.6歳、男性59.2％）を同定し、CVDを有さない対照者5万1,672例とマッチさせた。両群の追跡期中央値は4.1年だった。・ADHD治療薬の使用期間が長いほど、非使用者と比較したCVDリスクが増加していた。（使用期間1～2年の調整オッズ比[aOR]：1.09、3～5年：1.27、5年超：1.23）。・ADHD治療薬の長期使用は高血圧（5年超のaOR：1.80）、動脈疾患（5年超のaOR：1.49）のリスク増加と関連していた。・14年の追跡期間全体では、ADHD治療薬の使用期間が1年延長するごとにCVDリスクが4％増加し、最初の3年は8％とより大きなリスク増加が見られた。小児および青年（25歳未満）、成人（25歳以上）において同様のパターンが観察された。　研究者らは「この症例対照研究では、ADHD治療薬の長期服用がCVD、とくに高血圧と動脈疾患のリスク増加と関連していることが明らかになった。これらの所見は、ADHD治療薬の長期使用について治療方針を決定する際に、潜在的な利益とリスクを慎重に比較検討することの重要性を強調するものである。臨床医は治療期間中、定期的かつ一貫して心血管系の徴候や症状をモニタリングすべきである」と結論付けている。

　長野県・諏訪赤十字病院の勝木 将人氏らは、メディカルビッグデータであるREZULTを用いて、日本の成人頭痛患者（17歳以上）に対する処方パターンの調査を行った。Cephalalgia誌2024年1月号の報告。　Study1では、2020年に頭痛と診断された患者における急性期治療薬の過剰処方の割合を横断的に調査した。過剰処方は、トリプタンとNSAIDs（30錠/90日以上）、NSAIDs単剤（45錠/90日以上）と定義した。Study2では、最初の頭痛診断から2年超の処方パターンを縦断的に調査した。処方薬剤数は、90日ごとにカウントした。　主な結果は以下のとおり。・Study1では、363万8,125例中20万55例（5.5％）が頭痛と診断されており、そのうち1万3,651例（6.8％）に対し急性期治療薬が処方されていた。・NSAIDs単独処方は、1万2,297例（90.1％）でみられ、トリプタンは1,710例（12.5％）に処方されていた。・過剰処方は、2,262例（16.6％）でみられ、1,200例（8.8％）には頭痛の予防治療薬が処方されていた。・Study2では、684万618例中40万8,183例（6.0％）は、頭痛と診断され、その後2年以上継続していた。・時間の経過とともに、急性期治療薬の過剰処方の割合が増加していた。・2年間で急性期治療薬が過剰処方を経験した患者は3万7,617例（9.2％）、2万9,313例（7.2％）において、予防治療薬の処方経験が認められた。　著者らは「実臨床データより、予防治療薬の処方が依然として不十分であることが示唆されており、頭痛に対する急性期治療薬および予防治療薬の処方の割合は、いずれも時間の経過とともに増加している」とまとめている。

　ニーマン・ピック病C型（NPC）の患者において、リソソームと代謝の機能障害改善が期待されるN-アセチル-L-ロイシン（NALL）による12週間の治療はプラセボと比較し、神経学的状態を改善したことが、スイス・ベルン大学のTatiana Bremova-Ertl氏らが、60例を対象に行ったプラセボ対照無作為化二重盲検クロスオーバー試験の結果で示された。NPCは、進行性、衰弱性、早期致死性の常染色体劣性遺伝性リソソーム蓄積症（ライソゾーム病）で、発症頻度は10万人に1人（本邦では12万に1人）と報告される希少疾病である。現行では、ミグルスタットによる薬物治療があるが進行抑制に限定され、欧州連合（EU）と本邦を含むいくつかの国では承認されているが、米国では未承認である。NALLの有効性と安全性を評価した今回の結果について著者は、「さらなる検討で長期の有効性を確認する必要がある」とまとめている。NEJM誌2024年2月1日号掲載の報告。12週投与後の小脳性運動失調評価法（SARA）の合計スコアをプラセボと比較　研究グループは、4歳以上の遺伝学的に確認されたNPC患者を1対1の割合で無作為に2群に割り付け、一方にはNALLを12週間投与後にプラセボを12週間投与、もう一方にはプラセボを12週間投与し、その後NALLを12週間投与した。　NALLまたはプラセボは、体重35kg未満の4～12歳には体重ベースの用量（2～4g/日）を1日2～3回、体重35kg以上の4～12歳および13歳以上には4g/日を1日3回（朝2g、昼1g、夜1g）経口投与した。　主要エンドポイントは、小脳性運動失調評価法（SARA：0～40で数値が低いほど神経学的状態が良好）の合計スコアだった。副次エンドポイントは、臨床全般印象度改善度（CGI-I）スコア、脊髄小脳性運動失調症機能指数（SCAFI）スコア、modified Disability Rating Scale（mDRS）スコアなどだった。　各群のクロスオーバーデータを用いて、NALL群とプラセボ群の比較を行った。合計スコア変化量、NALL群－1.97ポイントvs.プラセボ群－0.60ポイント　5～67歳の患者60例が登録された。主要エンドポイントであるSARAのベースライン時の平均合計スコアは、NALL初回投与前（60例）が15.88、プラセボ初回投与前（59例、1例はプラセボ投与なし）が15.68だった。　SARA合計スコアのベースラインからの平均変化量（±SD）は、NALL 12週間投与後は－1.97±2.43ポイント、プラセボ12週間投与後は－0.60±2.39ポイントだった（最小二乗平均差：－1.28ポイント、95％信頼区間：－1.91～－0.65、p＜0.001）。　副次エンドポイントについては、概して主要解析の結果を支持するものだったが、それらの結果について、多重比較補正は事前に規定していなかった。有害事象の発現率はNALLとプラセボで同等で、重篤な治療関連有害事象は認められなかった。

初の自己注射可能な全身型重症筋無力症薬「ジルビスク皮下注シリンジ」今回は、補体（C5）阻害薬「ジルコプランナトリウム（商品名：ジルビスク皮下注16.6mg/23.0mg/32.4mgシリンジ、製造販売元：ユーシービージャパン）」を紹介します。本剤は、わが国初の自己注射可能な全身型重症筋無力症の治療薬であり、重症筋無力症の症状や日常生活動作の改善が期待されています。＜効能・効果＞全身型重症筋無力症（ステロイド薬またはステロイド薬以外の免疫抑制薬が十分に奏効しない場合に限る）の適応で、2023年9月25日に製造販売承認を取得しました。本剤は、抗アセチルコリン受容体抗体陽性の患者に投与されます。＜用法・用量＞通常、成人にはジルコプランとして、体重に合わせた用量を1日1回皮下投与します。56kg未満：16.6mg56kg以上77kg未満：23.0mg77kg以上：32.4mgなお、本剤投与開始12週後までに症状の改善が認められない場合は、ほかの治療法への切り替えを考慮します。＜安全性＞重大な副作用として、髄膜炎菌感染症（頻度不明）、重篤な感染症（1.4％）、膵炎（0.5％）および重篤な過敏症（0.5％）が報告されています。そのほかの主な副作用は、注射部位反応（注射部位内出血、注射部位疼痛など）、感染症（上気道感染、上咽頭炎、副鼻腔炎、尿路感染など）、肝機能検査値や血中好酸球値の上昇などがあります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、全身型重症筋無力症の治療に用いる注射薬です。2.ステロイド薬またはステロイド薬以外の免疫抑制薬が十分に奏効しない場合に用いられます。3.この注射は、医師や看護師の指導のもとに医療機関で開始しますが、患者さんやご家族の方が注射できると医師が判断した場合、自己注射での投与も可能です。4.投与中および投与終了後2ヵ月は、髄膜炎菌感染症のリスクが増加するので、「患者安全性カード」を常に携帯してください。5.投与中に頭痛や発熱、悪心など、季節性インフルエンザと似たような症状が生じた場合は、すぐに主治医または緊急時に受診可能な医療機関に連絡してください。＜ここがポイント！＞重症筋無力症（MG）は、自己抗体によって神経筋接合部の刺激伝達が障害される自己免疫疾患です。わが国のMG全体の約80～85％がアセチルコリン受容体（AChR）抗体陽性で、約5％が筋特異的チロシンキナーゼ（MuSK）抗体陽性です。全身型MGの治療は免疫療法を基本とし、経口ステロイド薬や免疫抑制薬、ステロイドパルス療法、免疫グロブリン静注療法、血漿浄化療法が用いられます。また、難治性全身型MGには、抗補体（C5）モノクローナル抗体であるエクリズマブが使用されます。ジルコプランは補体（C5）を阻害する大環状ペプチドで、分子量が治療用抗体と比較して小さいことから、神経筋接合部への透過性が高いと考えられます。ジルコプランは、C5に結合しC5aおよびC5bへの開裂ならびにC5bおよびC6の結合を阻害する2つの作用によって、補体が関与する損傷を阻害する次世代補体（C5）阻害薬です。日本で初めての在宅自己投与が可能なMG治療の皮下注射製剤です。抗AChR抗体陽性の18歳以上の全身型MG患者を対象とした国際共同第III相二重盲検試験（MG0010）の結果、12週におけるMG-ADL総スコアのベースラインからの変化量の最小二乗平均値は、ジルコプラン群で−4.39およびプラセボ群で−2.30、群間差は−2.09（p＜0.001）であり、ジルコプラン群はプラセボ群と比較して統計学的に有意な低下を示しました。本剤は、抗AChR抗体陽性の患者が対象であり、ステロイド薬またはステロイド薬以外の免疫抑制薬が十分に奏効しない場合にのみ投与が可能です。注意点として、補体（C5）阻害薬の使用により髄膜炎菌感染症のリスク増加が報告されている点が挙げられます。髄膜炎菌感染症は死に至る可能性がある重篤な疾患であるため、原則として投与開始の少なくとも2週間前までに髄膜炎菌ワクチンを接種する必要があります。

まずは急性痛第III相試験が成功本連載で2年ほど前に取り上げた依存やその他のオピオイドにつきものの副作用の心配がない経口の非オピオイド鎮痛薬が2つの第III相試験で術後痛を有意に緩和し、いよいよ米国FDAの承認申請に進みます1）。試験の1つには腹部の脂肪を除去する腹壁形成手術患者1,118例、もう1つには外反母趾の瘤（バニオン）を取る手術患者1,073例が参加しました。それら2試験のどちらでも米国のバイオテック企業Vertex Pharmaceuticalsの神経ナトリウムチャネル阻害薬VX-548の時間加重合計（SPID48）がプラセボを有意に上回りました。SPID48は点数が大きいほど48時間に痛みがより鎮まったことを意味し、腹壁形成手術患者と外反母趾手術患者の試験でのVX-548投与群のSPID48はプラセボ群をそれぞれ有意に48点と29点上回りました。しかしながら、定番のオピオイド薬との比較ではVX-548は勝てませんでした。腹壁形成手術患者の試験でのVX-548投与群のSPID48はオピオイド薬（ヒドロコドンとアセトアミノフェンの組み合わせ）より高めでしたが勝ったとはいえず、外反母趾手術患者の試験でのVX-548投与群のSPID48はオピオイド薬未満でした。オピオイド薬との比較は残念な結果となりましたが、第一の目標であるプラセボとの比較で勝利したことを受けてVX-548はいよいよ今年中頃までに米国FDAに承認申請されます。手術や手術以外も含む多様な患者へのVX-548の効果や安全性を調べた別の第III相試験の結果も踏まえ、急な痛みの治療薬として承認申請される予定です。対照群なしのその第III相試験ではVX-548使用患者の83％が好転（good, very good, or excellent）したと自己評価しました。慢性痛の用途も目指すVX-548は慢性痛への効果の検討も進んでおり、去年の12月には糖尿病患者の神経痛（糖尿病神経障害）への効果を調べた第II相試験での有望な結果が報告されています2）。点数が大きいほどより痛いことを意味する下限0で上限10の数値的疼痛評価尺度（Numeric Pain Rating Scale：NPRS）が一日一回のVX-548投与で有意に2点強下がり、糖尿病神経障害の治療薬プレガバリンの1日3回投与と同程度の効果がありました。プレガバリンと効果が同程度でもVX-548の1日1回投与は強みになるかもしれません。Vertex社はFDAとの協議の後に糖尿病神経障害へのVX-548の大詰め試験を始める予定です。糖尿病神経障害は末梢神経痛の2割を占めます。Vertex社はさらに患者数が多い腰仙部神経根障害への同剤の第II相試験も昨年の12月に開始しています3）。腰仙部神経根障害は末梢神経痛の実に4割を占めます。装い新たなオピオイド薬も健闘オピオイド薬はとくに慎重な扱いが必要とはいえ、VX-548が勝てなかったことも示すように頼りになる薬として引き続き出番は多そうです。それゆえより安全に使えるようにする取り組みが脈々と続いています。米国のサンディエゴを拠点とするEnsysce Biosciences社が開発している半減期が長いオピオイド薬PF614はその1つで、第II相試験後のFDAとの協議結果を踏まえたうえで今年後半に第III相試験が始まります4）。VX-548の試験でも使われたhydrocodoneとアセトアミノフェンの合剤の製品Vicodinは4～6時間ごとの服用が必要ですが5）、PF614は半減期が12時間と長いので1日2回の服用で事足ります。また、乱用されやすさを確認する試験でPF614はオキシコドンに比べて好まれず、再び使いたいという欲求の程がより低くて済むことが確認されています。米国のオピオイド乱用の惨禍は深刻で、2021年のオーバードーズによる死者10万例（10万6,699例）の75％が処方用オピオイドを含む何らかのオピオイドに関連するものでした6）。ゆえにオピオイドの代わりとして使いうるVX-548やPF614のようなより安全な新しい処方薬の役割は大きいに違いなく、同国のオピオイド惨禍を落ち着けることに役立つでしょう。参考1）Vertex Announces Positive Results From the VX-548 Phase 3 Program for the Treatment of Moderate-to-Severe Acute Pain / BUSINESS WIRE 2）Vertex Announces Positive Results From Phase 2 Study of VX-548 for the Treatment of Painful Diabetic Peripheral Neuropathy / BUSINESS WIRE3）Evaluation of Efficacy and Safety of VX-548 for Painful Lumbosacral Radiculopathy （PLSR）4）Ensysce Biosciences Announces Positive End of Phase 2 Meeting with FDA for PF614 to Treat Severe Pain / ACCESSWIRE5）Vicodin / FDA6）Drug Overdose Death Rates / NIH

　米国・バイオジェンは2024年1月31日付のプレスリリースにて、同社とエーザイが共同開発したアルツハイマー型認知症治療薬aducanumabの開発および販売を終了することを発表した。本剤は、米国食品医薬品局（FDA）から2021年6月8日に迅速承認を受けていた。迅速承認の条件として第IV相市販後検証試験であるENVISION試験を実施していたが、本試験を終了する。本剤は、日本では2020年12月に承認申請されていたが、翌21年12月の審議で明確な有効性を示すデータが不十分と判断され、承認が見送られ継続審議となっていた。　バイオジェンは今後のアルツハイマー病領域について、米国でフル承認を取得したレカネマブや、新規作用機序を有する治療薬候補でASOタウを標的とした「BIIB080」、経口のタウ凝集を阻害する低分子薬「BIIB113」の開発に優先的にリソースを配分する方針を示した。　また、同社はaducanumabの終了に伴う費用として、2023年第4四半期に約6,000万ドルの特別損失を計上し、Neurimmune社（スイス）から受けていたaducanumabのライセンス契約を終了したことも明らかにした。

　脳卒中後の認知機能障害および認知症の確立したリスク因子として、高齢や重度の脳卒中が報告されているほか、心房細動や糖尿病の既往歴なども示唆されている。今回、治療可能なリスク因子に焦点を当て、それらの関連の強さを、ドイツ・ルートヴィヒ・マクシミリアン大学ミュンヘンのJule Filler氏らがシステマティックレビューおよびメタ解析で明らかにした。Lancet Healthy Longevity誌2024年1月号掲載の報告。　脳卒中後の認知機能障害は脳卒中後4年の時点で最大80％1）に、脳卒中後の認知症は脳卒中後1年の時点で最大40％2）に認められ、患者・介護者・医療制度に大きな負担をもたらしている。研究グループは、システマティックレビューおよびメタ解析を行い、年齢や脳卒中の重症度以外のリスク因子、とくに治療可能なリスク因子に焦点を当てて評価を行った。　研究グループは、MEDLINEとCochraneをデータベースの開設から2023年9月15日まで検索した。急性期脳卒中（虚血性/出血性脳卒中、一過性脳虚血発作）患者を対象とした前向きおよび後向きコホート研究、無作為化対照試験の事後解析、ネステッドケースコントロール研究を解析し、ベースライン時のリスク因子と少なくとも3ヵ月の追跡期間における脳卒中後の認知機能障害および認知症との関連を検討した。ランダム効果メタ解析を用いてプールされた相対リスク（RR）と95％信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・システマティックレビューの対象となった論文は162報で、このうち113報（89研究、16万783例）がメタ解析の対象となった。・ベースライン時の認知機能障害は、脳卒中後の認知機能障害（RR：2.00、95％CI：1.66～2.40）および脳卒中後の認知症（3.10、2.77～3.47）の最も強いリスク因子であった。・脳卒中後の認知機能障害の治療可能なリスク因子として、糖尿病（RR：1.29、95％CI：1.14～1.45）、心房細動の合併/既往（1.29、1.04～1.60）、中等度または重度の大脳白質病変（1.51、1.20～1.91）、大脳白質病変の重症度（1.30、1.10～1.55［1SD増加当たり］）を年齢や脳卒中の重症度とは別に同定した。・脳卒中後の認知症の治療可能なリスク因子は、糖尿病（RR：1.38、95％CI：1.10～1.72）、中等度または重度の大脳白質病変（1.55、1.01～2.38）、大脳白質病変の重症度（1.61、1.20～2.14［1SD増加当たり］）であった。・そのほかのリスク因子として、低学歴、脳卒中の既往、左半球の脳卒中、3つ以上の閉塞、脳萎縮、ベースライン時の認知機能の低さなどがあった。・リスク因子と脳卒中後の認知症との関連は、近年に実施・発表された研究では弱かった。　これらの結果より、研究グループは「今後の臨床試験では、脳卒中後の認知機能障害および認知症の予防のための潜在的標的として、これらのリスク因子を検討すべきである」とまとめた。

意外と知らない副作用（2）アカシジアとジスキネジアQuestionアカシジアとジスキネジアの違いは？

　空間ナビゲーションは、アルツハイマー病において早期に影響を受ける海馬-嗅内皮質回路機能の重要な基盤となっている。アルツハイマー病の病態生理は、睡眠/覚醒サイクルと動的に相互作用し海馬の記憶を損なうというエビデンスの報告が増えている。ドイツ・University Hospital of Schleswig HolsteinのAnnika Hanert氏らは、早期アルツハイマー病患者の記憶定着と睡眠依存性との関連を評価した。Neurobiology of Disease誌2024年1月号の報告。　症候性アルツハイマー病コホート（12例、平均年齢：71.25±2.16歳）における睡眠依存性の影響を解明するため、夜間睡眠の前後における、仮想現実タスクによる海馬の場所記憶および単語ペア連想タスクによる言語記憶を評価した。　主な結果は以下のとおり。・アルツハイマー病患者では健康な対照群と比較し、言語タスクにおいて夜間の記憶保持が損なわれているとともに、睡眠紡錘波の活動の減少（速い睡眠紡錘波の振幅低下、p＝0.016）および遅い振幅（slow oscillation）の持続時間増加（p＝0.019）との有意な関連が認められた。・紡錘波の密度の高さ、遅い振幅の下方から上方への移行速度の速さ、遅い振幅とネストされた紡錘波の間の時間遅延は、対照群では記憶機能の向上を予測したが、アルツハイマー病患者では予測しなかった。　著者らは、「アルツハイマー病における記憶処理および記憶定着は、ノンレム睡眠中の振幅ダイナミクスの機能不全および紡錘波の遅い振幅との結合を反映して、わずかに損なわれていることが示唆された」としている。

コロナ感染でくしゃみが生じる仕組みを発見新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染でよく生じる症状の1つ、くしゃみを誘発する仕組みが見つかりました。SARS-CoV-2は手持ちのプロテアーゼPLpro（パパイン様プロテアーゼ）を頼りに複製します。そのPLproが感覚神経の一員である侵害受容神経を活性化してくしゃみを誘発することがマウスを使った検討で明らかになりました1）。ウイルス感染の別の主な症状である咳をPLproが促すかどうかは検討されませんでした。というのもマウスの咳を確かめようがなかったからです2）。しかしPLproが咳も引き起こしている可能性はありそうです。PLproは侵害受容神経で発現するイオンチャネルTRPA1を介した作用により、くしゃみや痛みを誘発することが今回の研究で示されました。TRPA1活性化の咳誘発作用が先立つ研究で知られており3）、PLproが咳も誘発するかどうかを調べることは価値がありそうです。PLproはSARS-CoV-2の複製に不可欠なことから、その阻害薬の開発が進んでいます。たとえばビタミンA誘導体イソトレチノンにPLpro阻害作用があると示唆されており、Clinicaltrials.govには同剤による新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療の臨床試験がいくつか登録されています。また、米国・Sound Pharmaceuticals社の開発品ebselenもどうやらPLpro阻害作用があるらしく、COVID-19患者を対象にした2つの第II相試験が進行中です。今回の結果によるとそれらPLpro阻害薬はこれまでの見込み以上の症状緩和作用や感染の拡大を防ぐ作用を担いうるかもしれません。くしゃみを誘発するウイルスはほかにもありますが、そもそもウイルス感染のくしゃみの原因はこれまでわかっていませんでした。今回見つかった仕組みはSARS-CoV-2のみならず、そのほかのウイルス感染の症状や感染の伝播を減らす手段の開発にも役立ちそうです2）。コロナ感染でドーパミン神経が老化する続いて、SARS-CoV-2が神経に支障を来す仕組みを同定し、COVID-19患者のパーキンソン病症状の発生に注意する必要があることを示唆した研究成果を紹介します。COVID-19の嗅覚/味覚障害や頭痛などの神経異常はますます広く知られるようになっています。神経のSARS-CoV-2感染のしやすさは一様ではないらしく、たとえばiPS細胞（人工多能性幹細胞）から作ったドーパミン放出（DA）神経はSARS-CoV-2感染を許し、皮質神経はそうでないことが先立つ研究で示されています。新たな研究の結果、SARS-CoV-2感染したiPS細胞由来DA神経はパーキンソン病と関連する老化状態に陥ることが示されました4,5）。SARS-CoV-2感染で老化経路の活性化がみられたのはDA神経細胞のみで、肺を模す組織（肺オルガノイド）、膵臓細胞、肝臓オルガノイド、心臓細胞のSARS-CoV-2感染では老化経路遺伝子の有意な働きは認められませんでした。そういう神経老化を防ぎうる手段も早くも同定されました。検討されたのは米国FDA承認薬一揃いで、まずそれらをiPS細胞由来DA神経に与え、次にSARS-CoV-2を加えた後に細胞老化の生理指標βガラクトシダーゼ（β-gal）活性が測定されました。その結果やほかの検討により、3つの薬・リルゾール、イマチニブ、メトホルミンがDA神経へのSARS-CoV-2感染を阻止してその老化を防ぐことが判明しました。筋萎縮性側索硬化症（ALS）治療に使われるリルゾールとSARS-CoV-2感染の関わりは知られていませんが、イマチニブのSARS-CoV-2阻止作用は肺オルガノイドを使った先立つ研究で確認されています。メトホルミンといえばSARS-CoV-2感染した肥満や2型糖尿病患者の死亡率低下と同剤使用の関連が示されており、COVID-19治療効果を担いうることが知られています。それら薬剤がSARS-CoV-2感染に伴う神経病変を解消しうるかどうかは今後調べる価値がありそうです。また、SARS-CoV-2感染した人にパーキンソン病関連症状が発生していないかどうかを注意して観察する必要がありそうです。パーキンソン病で損傷を受けやすいのが脳の黒質のDA神経A9型であるのと同様に、そのA9型はSARS-CoV-2にどうやらとくに影響を受けやすいことが今回の研究で示唆されています。参考1）Mali SS, et al. bioRxiv. 2024 Jan 11. [Epub ahead of print]2）Why does COVID-19 make you sneeze? / Science3）Grace MS, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2011;24:286-288.4）Yang L, et al. Cell Stem Cell. 2024 Jan 10. [Epub ahead of print]5）SARS-CoV-2 Can Infect Dopamine Neurons Causing Senescence / Weill Cornell Medicine