多くの患者でみられるアドヒアランスの不良は、健康状態の悪化、QOLの低下、医療費の増大の原因となる。スペイン・Instituto CUDECA de Estudios e Investigacion en Cuidados Paliativosの氏Pilar Barnestein-Fonsecaらは、軽度認知障害（MCI）および認知症患者におけるアドヒアランス不良の割合を推定するため、錠剤カウントの参照法（RM）を考慮し、実臨床で有用かつ簡便な2つの自己報告法（SRM）の診断的妥当性を評価した。Frontiers in Pharmacology誌2024年5月22日号の報告。　本コホートは、多施設ランダム化比較試験に組み込まれた。8施設より387例が、非確率的連続サンプリング法を用いて選択された。包括基準は、ミニメンタルステート検査（MMSE）スコア20〜28点、55歳以上、薬物治療中、治療薬剤の自己管理とした。対象患者のフォローアップ調査は、ベースラインから6ヵ月、12ヵ月、18ヵ月にわたり実施した。治療アドヒアランスに関連する変数は、フォローアップ期間の各ポイントで測定した。変数には、年齢、性別、治療、併存疾患、MMSE testを含めた。アドヒアランスには、錠剤数、SRMとしてのMorisky-Green test（MGT）、Batalla test（BT）を含めた。統計分析には、記述式分析および95％信頼区間（CI）を含めた。診断の妥当性には、SRMとRMのオープン比較統計的関連性、層別比較（アドヒアランス不良を評価するための最良の方法としてRM、κ値、感度、特異度、尤度比）を含めた。　主な結果は以下のとおり。・対象患者数387例の平均年齢は73.29歳（95％CI：72.54〜74.04）、女性の割合は59.5％であった。・併存疾患は、HTAが54.4％、骨関節病変が35.9％、DMが24.5％であった。・MMSE平均スコアは、25.57（95％CI：25.34〜25.8）であった。・RMによる治療アドヒアランスは、ベースラインの22.5％から6ヵ月26.3％、12ヵ月14.8％、18ヵ月17.9％へ変動がみられた。・SRMによる治療アドヒアランスは、ベースラインの43.5％から6ヵ月32.4％、12ヵ月21.9％、18ヵ月20.3％であった。・κ値は各ポイントで、すべての比較において統計学的に有意であった（スコア：0.16〜0.35）。・診断の妥当性に関する感度、特異度は、次のとおりであった。【MGT】感度：0.4〜0.58、特異度：0.68〜0.87【BT】感度：0.4〜0.7、特異度：0.66〜0.9【MGT＋BT併用】感度：0.22〜0.4、特異度：0.85〜0.96　著者らは、「SRMは、アドヒアランス不良患者を正しく分類可能なツールであり、実臨床でも非常に使いやすく、結果もすぐに得られるため、MCIおよび軽度の認知症患者の服薬アドヒアランスの判定に使用可能である」としている。

　常染色体優性遺伝性アルツハイマー病に関連するPSEN1E280A変異保因家系において、アポリポ蛋白E3クライストチャーチ変異体（APOE3Ch）を1コピー有するヘテロ接合体保有者では認知機能障害の発症が遅いことを、米国・ハーバード大学医学大学院のYakeel T. Quiroz氏らがレトロスペクティブコホート研究で明らかにした。アポリポ蛋白EをコードするAPOEとプレセニリン1をコードするPSEN1の変異はアルツハイマー病のリスクを変化させる。著者らは先行研究にて、PSEN1E280A変異による常染色体優性遺伝性アルツハイマー病患者において、APOE3Chを2コピー有するホモ接合体患者における認知機能障害の発症遅延を報告していた。NEJM誌2024年6月19日号掲載の報告。PSEN1E280A変異保因者一族1,077人を約30年追跡調査　研究グループは、コロンビアのアンティオキア地方に住むPSEN1E280A変異保因者一族の18歳以上の1,077人について、1995～2022年まで調査した。参加者は、定期的に臨床的および神経心理学的評価（Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease［CERAD］、Trail Making Test［TMT］、Rey-Osterrieth Complex Figure［ROCF］など）、ならびに認知機能評価（Functional Assessment Staging［FAST］、ミニメンタルステート検査［MMSE］）を受けた。　1,077人のうち、APOE3Ch変異のヘテロ接合体を有する27人を同定し、この27人と傾向スコアを用いてマッチングしたAPOE3Ch変異非保有者と、APOE3Ch変異ヘテロ接合体保有者の認知機能障害および認知症の発症年齢を比較した。また、一部の症例では脳画像検査および剖検についても検討した。APOE3Ch変異ヘテロ接合体保有者で認知機能障害の発症が5年遅延　PSEN1E280A変異保因者において、軽度認知機能障害の発症年齢中央値はAPOE3Ch変異体ヘテロ接合体保有者では52歳（95％信頼区間：51～58）に対し、APOE3Ch変異非保有者では47歳（47～49）、認知症の発症年齢中央値はそれぞれ54歳（49～57）、50歳（48～51）であった。　脳画像検査を受けたAPOE3Ch変異ヘテロ接合体保有者2人では、18F-FDG PETにおいて、アルツハイマー病に関連する脳領域の代謝活性が比較的保たれていることが示された。また、2人のうち1人で行われた18F-flortaucipir-PETでは、この一族での典型的な年齢で認知障害を発症したPSEN1E280A変異保因者と比較し、タウの蓄積が限定的であった。　APOE3Ch変異ヘテロ接合体保有者4人で剖検が行われ、APOE3Ch変異非保有者と比較して前頭葉で脳アミロイド血管症の病理学的特徴が少ないことが示された。

「百聞は一見に如かず」とはよく言ったものである。今まさに人生初の経験をしている。車いすの使用である。といっても自分自身が車いすを利用することになったわけではなく、父親の介助者としてだ。以前、本連載でも触れたが、80代後半の両親は今も健在で、父親は軽度認知障害（MCI）持ちで歩行も亀の歩み状態となっている。それでも父親の出掛けたがりな性分は変わらず、それに付き添う母親のイライラが募った結果、私と母親は折り畳み式の軽量車いすの利用を検討し始めていた。ただ、前述の本連載バックナンバーでも触れたように、介助者である母親が納得するものを見つけるという段階で停滞を余儀なくされた。ところが利用しなければならない事態が現実に発生してしまったのだ。父親の容態ちょうどゴールデン・ウイーク（GW）が始まる1週間前のことだった。いつもより早く目が覚めた私は、ジムで小一時間運動し、シャワールームで汗を流して脱衣所に戻ると、スマートフォンに実家近くに住む薬剤師の親戚からLINE通話の着信があったことに気付いた。朝から何だろうと思ってそのまま体を拭いていると、今度は母親から電話の着信。何かあったと直感的に思った。母親には以前から「生死にかかわること以外で日中に音声電話をかけてこないこと」と言い含めていたからだ。急いで電話を受けると、「詳細はLINEに送ってあるから。お父さん、今、病院に救急車で向かっている」と一気にまくしたてられた。母親の声の背後に救急車のサイレン音がかぶさっていた。「わかった。また、連絡頂戴」と言って、一旦電話を切った。そのままLINEを立ち上げてメッセージを確認すると、「しゃべりなくなって救急車で市立病院に向かっている。体は元気（原文ママ）」とのメッセージ。わかるような、わからないような。即座に「脳梗塞か」とだけLINEメッセージを返し、急いで服を着て事務所に戻った。道すがら前述の親戚に折り返し、どうやら「起床後に（父親の）足が浮腫んでいた」と母親が彼に話していたことを知った。事務所に到着した時点で母親から新たなメッセージが着信していた。「一時的に、梗塞したようで（救急）車の中で回復した。病院について診察受けている、大丈夫だと思う」私はこの日、午前10時と午後1時からオンラインでの打ち合わせがあったが、安定した通信状態が必要なので、それが終わるまで事務所は動けない。昼直前に母親から「脳梗塞が見つかり、入院になった」とのLINEメッセージが着信した。午後の打ち合わせを終え、そこから不在に備えた雑務を諸々こなして、仙台駅に到着したのは6時過ぎ。父親と面会できたのは翌日だった。面会時はちょうど理学療法士がついてリハビリ中。横で眺めていると、結構キチンとやり取りし、手足も動いている。理学療法士が去ってから、父親が起き上がってベッドの端に腰掛け、「この姿勢のほうが耳がよく聞こえる。ワハハ」と元気そうだった。主治医からは、アテローム血栓性脳梗塞で搬送時のNational Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）スコアは1。血栓回収療法は行わず、抗血小板薬の内服のみで対応しているが、経過観察や検査のため10日間の入院と説明を受けた。結局、私はそのままGW半ばまで病院にアクセスの良い市内のホテルに滞在し、毎日父親を見舞った。退院日には再び医師の説明を受け、軽度の心房細動が確認されたため、今後は内服薬を抗血小板薬から抗凝固薬へ切替えるとの方針が告げられた。駅構内・ホームで悪戦苦闘！最終的に後遺症もなく退院に漕ぎ着けたのだが、10日間の入院の結果、教科書通りなのかもしれないが、歩行力が低下してしまった。入院前から通所リハビリは利用していたが、母親が利用先の理学療法士から聞いた話によると、退院後は以前よりもふらつくシーンがやや増えたとのこと。このため母親が急遽ケアマネジャーに相談し、遠出をする時のことも考慮して、折り畳み式の軽量車いすをレンタルすることになったのだ。軽量車いすが実家に届いたのは5月末。そのため父親の状態確認と車いす介助を経験するため、私は帰省することにした。父親は自宅内や自宅近傍は自力歩行をしていたが、やや距離があるところに出かける時は車いすを使っていた。そして実家には今回レンタルした軽量車いすのほかに前述の親戚から譲り受けた車いすがあり、母親は仙台市内などの繁華街に出かける時は前者、地元の街中を移動するときは後者と使い分けていた。実際に介助してみると、なかなか大変である。どちらの車いすもまだ50代の私にとって重量面で堪えることはないが、非日常の車いす操作に伴い、さまざまな“ケアレスミス”が生じる。たとえば、父親の車いすを押しながら駅の自動改札を抜けた時のこと。改札の幅に問題はなく、父親は車いすに座ったまま自分の交通系ICカード（以下、ICカード）を自動改札に見事にタッチ（実はMCIだとこの自動改札のタッチを本人が忘れたりする）。ピッと音が鳴りホッとしてそのまま改札を通過した。実はここですでに“ミス”が発生していた。この時は母親も一緒にいたため、「あんた（私のこと）、自分のICカードは？」と言われてハッとした。父親のことに集中するあまり自分のICカードのタッチを忘れてしまっていたのだ。そのままホームに進む。以前は父親とこうして出かける時は、父親本人はシルバーカーを押していたので、改札前の歩行距離が最短で済む乗降口に並んでいた。この時も車いすを押しながらいつものようにその場所に並ぼうとすると、母親から「こっち！」と改札から少し離れた対抗ホームに向かう階段近くにある乗降口へと誘導された。「何でだろう？」とやや不思議に思ったが、電車が到着する2分ほど前にようやく理由がわかった。母親から促されて父親が電車に乗るために車いすから立ち上がる。最寄り路線を走るJRの車両はいまもドアが開いたところに大きな段差があるため、乗降時は車いすのままとはいかず、父親も自力歩行をしなければならない。そのために父親が車いすから立ち上がる際、足腰が弱った父親が不安定な車いす本体以外で支えとして掴まえることができるポールが、この階段脇の乗降口にしかなかったのだ。父親が立ち上がる直前に私は手早く車輪のブレーキをかけ、車いすを折り畳んで2人の後に続いた。この辺の操作を覚えることは何の苦もない。車内に乗り込むと、母親の指示で折り畳んだ車いすをシルバーシート脇の車両連結部付近にある広めのスペースに置いた。そして自分も両親の真向かいの席に座り、ホッと一息ついてから「あれ？」となった。というのも車いす導入後、母親はすでに父親と車いすを電車に乗せ、仙台市内の繁華街まで何度か出かけている。母親と2人がかりですら、気の抜けない作業だと私が思っていた「駅到着～電車に乗り終える」までの一連の作業を、母親はこれまで1人でこなしていたことに気付いたからだ。80代後半の小柄な母親にとってはかなり大変な作業なはずなのに。仙台駅に到着後は、私が軽量車いすを先に抱えて降りて、ホーム上で展開し、母親の介助で降りてきた父親を乗せ、ホーム中ほどにあるエレベーターまで移動。そこで改札階に上がり、3人で改札を抜ける。この時は私も忘れずICカードをタッチした。駅でのバス乗降、何が大変かって…父親のかかりつけ歯科医院の受診日のこと。とりあえず母親が路線バスで行ってみたいというので、仙台駅の有名なあのペデストリアンデッキ上を車いすを押しながら移動した。バスターミナルへはデッキから階段で降りていくことになる。幸いエレベーターはあったが、実はこれも大変。というのも駅舎からバス乗り場までの最短距離にある階段そばにはエレベーターはなく、デッキ上を大回りで移動してエレベーターがある場所まで移動して乗り場に降りることになった。バス乗り場では車いすに乗った父親の姿を見つけた係員が親切に誘導してくれ、事なきを得てバスに乗り込めた。しかし、折り畳んでもそれなりに大きさのある車いすを車内で保持しながらの移動は決して楽ではなく、人目もやや気になってしまう。目的地のバス停到着時は電車と同じく私が先行して降車し、母親に介助されながら降車した父親を車いすに乗せて、歯科医院まで私が歩道上を押して歩いた。何でもない作業に思っていたのだが、実はこれがそうでもない。歩道の所々には沿道から車両用の横断勾配があるのだが、この勾配に片輪でもかかると、かなりバランスが崩れる。自分は両親と比べまだ若いからとやや過信していたが、勾配でのバランス制御は介助者が車いすを押す力の多寡だけで解決するのはやや無理がある。そして目的地の歯科医院に到着すると、入口は道路の縁石からやや上方に傾斜したところにあった。そのまま前輪を浮かすように傾斜に乗り上げて前進しようとするもうまくいかない。結局、母親のアドバイスに従い、180度回転させ、引き上げるようにして傾斜を上ることになった。認知症カフェ参加、役所までヒヤヒヤそしてこの翌日には、実家近くの役所で開かれる認知症カフェに参加するため、役所まで再び父親を車いすに乗せて連れて行くことなった。この時に使用したのは親戚から譲り受けたほうの車いす。実家から役所までは2ルートあるのだが、母親からは歩道が綺麗に整備されたルートではなく、農道を拡張したルートを行くように指示された。曰く、前者はあの横断勾配が多くバランスを崩しやすいのだという。すでに前日にこの件は経験済みだったので、アドバイスに従うことにした。もっとも後者のルートは専用の歩道はなく、すぐ脇をビュンビュン乗用車が通り過ぎる。しかも路面の舗装は排水性アスファルトと呼ばれる粗い舗装のため、車いすに乗る父親には路面からのガタガタとした振動がまともに伝わってしまう。父親は文句ひとつ言わずに黙って乗っていたが。そして目的地の役所建物の目の前で車道から歩道に入ろうとしたところで。またガツンとやってしまった。ちょうど車道から歩道の境目は極めて緩やかなV字状で歩道の縁石も申し訳程度に隆起していた（後に現場まで行って定規で計測したところ2cm弱）のだが、前進ができない。結局、昨日の歯科医院前と同じく180度回転し、歩道側に引き上げるように車いすで乗り込み、再び180度方向転換して進み、無事、役所に到着した。背後からついてきた母親が「バリアフリーって歩行できる人のためのもので、車いすを使う人のものではないんだよね」と漏らした。同感だった。医療機関や介護施設ならば、車いすも想定したバリアフリーになっているだろうが、市中は必ずしもそうとは言えないのだ。明日はわが身、車いす介助者による事故そんなこんなもあって車いすについて調べるうちに行き着いたのが、独立行政法人製品評価技術基盤機構のホームページである。同機構は各種製品の安全関係に関する調査事業も行っており、そこでは報告のあった製品事故に関する情報も検索ができる。私が「車いす」のキーワードで検索すると、2019～22年に6件（電動車いすは除く）の報告があった。これはあくまで機構に報告があったものであり、世で起きた車いすに伴う事故の本当にごく一部だろう。いずれもリコールなどに該当する製品そのものの不具合ではない。どちらか言うと使用（介助）者側のミスなどに起因する。6件中4件は死亡事故だ。そのうちの1件の事故詳細を読んでいて何とも言えない気持ちになった。事故の詳細は施設介護者が入浴後の使用者を車いすに移乗させ、左足をフットサポートに乗せようとしたとき、車いすのバックサポートの後方に頭を倒していた使用者もろとも後方に転倒。そのまま使用者が亡くなったという事例である。使用者の姿勢もあり、左足をフットサポートに乗せようと持ち上げた時に重心が偏って起こった事故だ。不注意と言われればそれまでだが、介護者に悪意はまったくない。施設勤務介護者ですらこの状況なのだから、家族介護者で同様の事故が起こっているであろうことは容易に想像がつく。また、ある1件は介助者が、使用者の乗車した車いすを車いす用体重計に乗せるため前輪を上げる（浮かす）操作後に前進し、車いすが大きく傾き使用者が転落・負傷したという事案。まさに私が路上の縁石前で父親の車いすで行おうとしたこととほぼ同じ操作で事故は起きている。結局、介助者の「このくらい」という悪意のない行動が事故に結び付いているのだが、同時に私の少ない経験ながらも市中にはそうした操作を“強いられてしまう”現場があちこちにある。過去から比べれば世の中は進展しているとはいえ、私たちはまだ真のバリアフリー社会への途上にあるのだと改めて実感させられている。

　日本人高齢者を対象とした全国コホートに基づき、中国・広東薬科大学のShan Wu氏らは、うつ病、認知症、すべての原因による死亡率の関連および用量反応関係を調査した。The Journals of Gerontology. Series B, Psychological Sciences and Social Sciences誌オンライン版2024年5月23日号の報告。　2010〜19年に実施された日本老年学的評価研究（JAGES）の65歳以上の参加者4万4,546例を対象に縦断的研究を実施した。抑うつ症状は老年期うつ病評価尺度（GDS-15）、認知症は公的な長期介護保険（LTCI）を用いて評価した。うつ病の重症度が認知症の発症率およびすべての原因による死亡率に及ぼす影響を評価するため、Fine-gray modelおよびCox比例ハザードモデルをそれぞれ用いた。認知症を介したうつ病とすべての原因による死亡率との関連性の評価には、因果媒介分析（CMA）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・軽度および重度の抑うつ症状は、いずれも認知症累積発症率およびすべての原因による死亡率と関連しており、とくに重度の抑うつ症状で関連が認められた（p＜0.001）。・認知症の多変量調整ハザード比（HR）は、非うつ病患者と比較し、軽度うつ病患者で1.25（95％信頼区間[CI]：1.19〜1.32）、重度うつ病患者で1.42（95％CI：1.30〜1.54）であった（p for trend＜0.001）。・すべての原因による死亡率の多変量調整HRは、非うつ病患者と比較し、軽度うつ病患者で1.27（95％CI：1.21〜1.33）、重度うつ病患者で1.51（95％CI：1.41〜1.62）であった（p for trend＜0.001）。・年齢が若いほど、うつ病は認知症およびすべての原因による死亡率に強い影響を及ぼした。・認知症は、うつ病とすべての原因による死亡率の関連性を有意に媒介していることが示唆された。　著者らは「認知症や早期死亡を予防するために、重度のうつ病を標的とした介入は効果的な戦略となる可能性が示唆された」としている。

　日本においてフレマネズマブは、反復性片頭痛（EM）および慢性片頭痛（CM）患者に対して有効な治療薬だが、その費用対効果は明らかになっていなかった。大阪・富永病院の竹島 多賀夫氏らは、日本の医療観点から、治療歴を有するEMおよびCM患者に対するフレマネズマブの費用対効果について標準治療（SOC）との比較を行った。PharmacoEconomics誌2024年7月号の報告。　フレマネズマブとSOCの有効性および健康関連QOLに関連するデータを分析するため、マルコフモデルで推定回帰モデルを行った。モデルには、さらに文献データを追加した。調整された日本の医療観点には、生産性の損失も含めた。主なモデルアウトカムは、質調整生存年（QALY）、コスト（2022年時点の日本円）、増分費用効果比（ICER）を含む費用増加アウトカムとした。分析は、EM患者とCM患者の個別に実施し、その後組み合わせた。費用と効果は、年率2.0％の割引を行った。　主な結果は以下のとおり。・EMとCMを合算した25年間の平均QALYは、SOCで13.03、フレマネズマブで13.15であった。・関連コストは、SOCで2,755万292円、フレマネズマブで2,837万1,048円であった。・フレマネズマブ、SOCのいずれにおいても、EM患者はCM患者と比較しQALYが高く、コストが低かった。・SOCと比較したフレマネズマブの決定論的ICERは、EMで633万4,861円、CMで739万3,824円、EMとCMを合わせて653万398円であった。・間接コストと平均頭痛日数モデル分析の選択は、ICERに大きな影響を及ぼした。　著者らは、「日本におけるEMおよびCM患者に対するフレマネズマブ治療は、SOCと比較し、1ヵ月当たりの片頭痛日数の減少、QALYの増加を示した。片頭痛患者に対するフレマネズマブとSOCの費用対効果は、日本公的医療において、ICERが653万398円であった」と報告した。

6月21日夜、私が接したのは異例中の異例の結論だった。国内バイオベンチャー・サンバイオが中等度から重度の外傷性脳損傷後の運動機能障害の改善を適応として申請中の再生医療等製品「アクーゴ脳内移植用注」（一般名：バンデフィテムセル、開発番号：SB623、以下は開発番号で表記）について、厚生労働省（以下、厚労省）の薬事審議会の再生医療等製品・生物由来技術部会＊（以下、部会）は、再生医療等製品特有の条件および期限付承認を了承したが、端的に言うと「承認するが、当面出荷は認めず」という“玉虫色”の結論を出したのである。＊旧薬事・食品衛生審議会、本年4月より改称SB623とは外傷性脳損傷は、交通事故、労働災害や高齢者のふらつきなどによる転落・転倒、スポーツ外傷などによって起こり、脳の神経細胞の損傷が著しい1割程度の中等～重度の患者では慢性的な記憶障害や運動機能障害などに至ってしまう。運動機能障害の症状は手足の動きの鈍化、嚥下機能の低下、円滑な発話が困難などで日常生活におけるQOLは大幅に低下する。外傷性脳損傷による慢性的な運動機能障害は、現状ではリハビリテーション以外にほぼ治療手段はない。そうした中で2001年に米国・カリフォルニア州で設立されたサンバイオ（2014年、日本に本社移転）が創業以来、開発に注力してきたのがその治療薬SB623である。SB623は健康成人骨髄液由来の間葉系間質細胞を加工・培養して作製されたヒト（同種）骨髄由来加工間葉系幹細胞。これを定位脳手術で脳内の損傷した神経組織へ直接移植手術を行うことで、脳神経再生能力を促し、喪失した運動機能を回復させる効果が見込まれている。損傷した脳の神経細胞の復元がきわめて難しいことは一定の医学知識があれば容易に想像がつくが、そこに挑んだのがSB623である。サンバイオが日本に拠点を移動した2014年11月には国内再生医療等製品に関する早期承認（条件および期限付承認）制度がスタート。同制度は、アンメットメディカルニーズゆえに被験者数の確保が難しく、二重盲検比較試験実施も困難な再生医療等製品について、有効性が推定され、安全性が認められた再生医療等製品を、条件や期限を設けたうえで早期承認する仕組み。承認後は製造販売後使用成績調査や製造販売後臨床試験を計画・実施し、7年を超えない範囲で有効性、安全性を検証したうえで、期限内に再度承認申請して本承認（正式承認）を取得する。株価に期待や不安が織り交ざる先進国内で最も再生医療等製品の上市ハードルを低くしたともいえる同制度は、サンバイオのSB623開発にとって追い風だったことは想像に難くない。同社は2015年に東京証券取引所マザーズ市場（現・グロース市場）に上場を果たし、2018年11月には外傷性脳損傷を対象にしたSB623の日米共同第II相「STEMTRA試験」で主要評価項目の達成を発表。2019年1月に同社株価は1万2,730円と上場以来の最高値を記録した。ただ、当時の株価急上昇は外傷性脳損傷でのポジティブな試験結果とは別の要因も働いていたと考えられる。というのも同社創業直後から、SB623は外傷性脳損傷よりはるかに市場規模が大きい慢性期脳梗塞での運動機能障害を適応とする臨床試験が先行していたからだ。つまり2018年11月の速報結果発表以降の株価の急上昇は、脳梗塞での試験成功への期待値も織り込んでいたというのが、関係者の間では共通認識だった。しかし、上場後の株価最高値を記録した2019年1月末、同社は業績予想の下方修正と脳梗塞で進んでいた第II相試験の主要評価項目未達を相次いで発表。翌2月に株価は反転急落し、同月最安値は2,401円にまで落ち込んだ。ところがこの3ヵ月後の2019年4月、外傷性脳損傷後の運動機能障害の改善の適応に関してSB623が厚生労働省の先駆け審査品目に指定を受け、再び期待が高まることになった。「先駆け審査指定制度」の法制化3年後に申請先駆け審査指定制度は、2014年6月に閣議決定された産業競争力の強化を通じ日本の成長戦略「日本再興戦略改訂2014」で謳われた「世界に先駆けた革新的医薬品・医療機器等の実用化の推進（先駆けパッケージ戦略）」を受け、2015年度から厚生労働省と医薬品医療機器総合機構（PMDA）が試行的に開始。2019年の薬機法改正で法制化された。同制度は（1）治療薬の画期性（2）対象疾患の重篤性（3）対象疾患に係る極めて高い有効性（4）世界に先駆けて日本で早期開発・申請する意思・体制、の4条件を満たす開発中の医薬品を、企業の申請に基づき薬事審議会での意見聴取などを考慮して指定する。指定を受けた医薬品は、申請前に事前にPMDAによる優先相談や事前評価を受けられ、申請から原則6ヵ月以内に承認可否が下されるなどの“特典”がある。そしてついに同社は2022年3月、「外傷性脳損傷に伴う慢性期の運動麻痺の改善」の適応で承認を申請。同制度の原則に基づけば2022年9月には承認可否が決定しているはずだったが、同年8月までに開催された2回の部会の議題には上らず、7月22日付で同社は9月までに先駆け審査制度に基づく承認の見込みはないとのプレスリリースを公表し、10月には「今期中の承認取得はないものと判断しています」とのプレスリリースも発表した。この中身が明らかになったのは2023年3月に行われた同社決算会見。同社が「細胞の製造の際に申請時点と比較して収量が減少する課題が発生した」と公表し、以後、同社のプレスリリースではこの点に関する情報発信が以下のように変化していった。「現時点ではまだ、申請時点と同等の収量に戻り切っていませんが、直近の製造を通して得られた追加データに基づく原因分析の結果、課題解決に直結すると考えられる施策を策定することができました。現在、この施策を講じた上で製造を行っており、8月にこの製造の収量結果をもって課題解決の判断ができる見込みです」（2023年6月）「収量に関する課題について、施策を講じた直近の製造において、収量の改善を確認することができました。今後、追加製造と並行して、生産関連の審査に適時適切に対応していくことで、引き続き、今期中の承認取得を目指します」（2023年8月）「収量に関する課題については解決し、審査は進捗しております。但し、審査の状況から承認取得にはもう少し時間を要するため、承認取得目標時期は2024年3月に修正いたします」（2023年12月）承認審議、そこから明らかになった課題そして今年3月18日、厚労省が3月25日の部会開催を発表し、その議題には「非公開案件 議題2 再生医療等製品『アクーゴ脳内移植用注』について」と記載されていた。「うわっ！承認審議か」と私も含め多くの記者が色めき立ったが、翌日の一部専門紙で「承認可否は審議せず、“今後の方向性”を審議する」と報じられた。そもそも部会審議の議題にあがりながら、承認可否を審議しないこと自体異例である。この時に厚労省が発表した資料によると、「治験製品と本品との同等性/同質性が確認される前提ではあるものの、一定の有効性は期待でき、ベネフィットを踏まえると安全性は許容可能。本品の有効性および安全性に関する情報は現時点で限定的であるものの、本品を臨床現場に提供する意義はあるものと評価」との見解を示しながらも、「現時点で得られたデータでは、治験製品と本品との同等性/同質性は判断できない」と記述されていた。要は製品としての品質が担保されていないということだ。この品質問題の詳細について厚労省側は企業秘密に該当するとして公表していない。サンバイオ側にも確認したところ、「お答えできない」との回答だった。ただ、この件に関する同社のプレスリリースでは品質に関する追加データを提出していく意向を示しており、「（提出するデータは）今後当局との協議の中で明確化して対応していく予定です。当局との協議次第となります」（同社広報）との回答だった。承認へ、本品が唯一の治療方法になる可能性そして再び6月12日に厚労省は6月18日の部会開催を発表。議題の1つが「再生医療等製品『アクーゴ脳内移植用注』の製造販売承認の可否、条件及び期限の要否並びに再審査期間の指定の要否について」。3月の開催案内に比べ、議題表記がかなり具体的であるため、私や周囲の何人かの記者は承認の見通しだろうと予想した。そして6月18日、夜9時からオンラインで開催された部会後の記者レク＊。事前に厚労省からメールで届いた資料を読んでいて、「ああやっぱり承認か」と思いながらPDFをスクロールしていると、2ページ目の備考欄で目が留まった。そこには以下のような記載があった。＊記者レクチャーの略。記者団などを相手に発表を行うと共に発表者から説明が行われる場「本品の製造実績が限られていることを踏まえ、あらかじめ定めた計画に基づき、本品の品質に関する情報を速やかに収集するとともに、治験製品と本品との品質の同等性/同質性を評価し、結果を報告すること。また、当該結果を踏まえ、必要な承認事項一部変更承認申請を行うとともに、当該申請が承認されるまでの間、本品の出荷を行わないこと。」（下線は筆者追加）実はこの時、記者レク参加予定の記者、AさんとBさんと同時並行でLINEのやり取りをしていた。すぐに2人からメッセージが着信した。Aさん「いや、承認条件の一番下、これなんですか？」Bさん「これってすぐには販売開始できないんですかね？」そして夜9時に厚労省医薬局医療機器審査管理課による記者レクが始まった。まず冒頭、担当者から以下のような説明があった。「（3月25日の部会では）今回の承認条件に関係する同等性/同質性の確認が困難だった。それを経てサンバイオ社から追加データが提出され、その内容をPMDAが評価した結果を踏まえて承認の可否を諮り、承認して差し支えないことになったが、3月に論点になっていた同等性/同質性については、追加データでもなお確認できないという結論。しかしながら、それでもなお承認して差し支えないと判断をしたのは、適用対象疾患に対しては、現時点では代替の治療方法がない、リハビリテーションをするしかないため、本品が唯一の治療方法になる可能性があるというところを鑑みて、条件を付したうえでデータの再提出後に改めて部会で議論することを織り込み済みであれば、承認して差し支えないだろうとの判断をいただいた」以下は医療機器審査管理課の担当者と記者との主なやり取りだ。―前回の部会以降追加で求めたデータはどのようなもので何がネックになっていたのか、可能な範囲で教えてください。担当者今後また審査に付される部分が含まれる内容になりますので、回答はなかなか難しい。先ほど申し上げたとおり、前回の部会以降に追加されたデータでは、同等性/同質性としては確認できなかったので、それを補完するために承認を一度与えたうえで承認後にデータを取り直すことを承認条件としました。―「必要な承認事項一部変更承認申請（通称・一変）を行うとともに」との記述があるが、審議の結果では今後一変の必要性が高いと見込まれたのでしょうか？（筆者）担当者現時点ではデータが不足している事実があり、それを充足したうえで内容を審査するプロセスを経るので、既存の承認事項の中で変更が必要な部分は審査内で明らかになってくる。ただ、少なくとも本品は製造実績が限られ、使用期限の設定ができていません。この点は改めて製造実績を積んで、使用期限設定の根拠となるデータを提出のうえで変更申請をしなければならないので、少なくとも1ヵ所は一変が必要でしょう。―そもそも承認条件付き期限付き承認は迅速に患者に治療薬を提供すること、既に非常に時間かかってます。制度のメリットが生かされていないという指摘もあります。担当者申請から承認に至るまで約2年かかっている点は、迅速なアクセスに至っていないという批判があること、承認されたらすぐアクセスできるものでもないことはご指摘の通りです。しかし、品質をないがしろにしてよいかは別問題で、本品はその点はまだ改善しなければならない点があり、すぐに出荷は認められない背景事情があります。―3月の審議時点とデータ的には変化はないが、厚労省とPMDAの考え方が変わったということですか？担当者追加のデータはあり、それを評価したうえで今回ご審議いただいたので、3月時点から今回の審議品目のデータには差はあります。―3月の審議時点と具体的に何が変わって条件付き承認を認めたのでしょうか？担当者繰り返し申し上げたとおり、3月時点ではなかったデータが今回追加で提出されておりますので、それを含めて評価をした結果、条件付き承認かつさらにこちらが求めたデータの提出とそれに伴う一変申請による承認までは出荷してはならないという条件付き承認を与える対応が妥当、という判断をさせていただきました。―承認しないのと、今回のように一旦は承認して承認条件をつけて実際に出荷できないのは、どのような違いがあるのでしょうか？担当者いずれの場合でもデータ収集のタスクが課せられることは変わりありません。本品の場合、患者のもとに迅速に届ける目的を達成するためにどのような方策が取れるかについて、厚労省とPMDAともさまざまな方策を考えました。その結果、承認前に収集することと承認後に収集することを比べた際、承認後のほうがサンバイオ社の実行可能性が高いと判断し、今回の措置を取りました。―追加データで同等性/同質性を確認できないものの、3月時点よりは科学的に同等性/同質性の確認により近づいたという判断だったのでしょうか？（筆者）担当者結論だけを見れば、同等性/同質性の確認ができない点は変わりませんが、追加データを評価した結果、一定の評価をできるという点が違いとしてあり、同等性の確認のレベルにより近づいたかと言えば微妙ながら近づいた、とご理解をいただければと思います。―承認後にデータ提出を求めたほうがよいという判断根拠はなんでしょうか？（筆者）担当者先ほどから繰り返し申し上げているとおりなんですが、この件はサンバイオ社が主語となりますので、具体的な内容については主体のサンバイオ社にご確認をお願いします。―承認後のほうがデータ収集しやすいというのはサンバイオ社が申し出たのでしょうか？（筆者）担当者さまざまなオプションを検討する中で、承認後のほうがデータを集めやすいということを議論の中で行政側とも合意をしました。記者レクの中で担当者も「異例」の言葉を使っていたが、今まで何か特殊な条件で承認された薬としたら、私の中で浮かぶのは本連載でも取り上げた抗インフルエンザ薬のファビピラビル（商品名：アビガン）くらいだ。とはいえ、アビガンのケースは催奇形性を警戒して通常出荷としなかっただけで、今回のように「承認されたけど、今の時点ではいかなる手段でも使えない」状況とは違う。この記事出稿後、同社はプレスリリースで、今後2回程度の市販品製造を行い、同等性/同質性を確認すること、出荷可能時期は2026年1月期第1四半期を想定している旨を公表した。今後、SB623ことアクーゴはどうなるのだろうか？

　片頭痛予防に承認されている抗CGRPモノクローナル抗体による治療は、患者によって治療反応が異なり、多くの国では費用償還（reimbursement）ポリシーがあるため、治療が妨げられることもある。スペイン・Vall d'Hebron HospitalのEdoardo Caronna氏らEUREkA study groupは、6ヵ月間の抗CGRP抗体に対する良好/優良な治療反応およびそれに関連する臨床的因子を調査するため、本研究を実施した。Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry誌オンライン版2024年5月22日号の報告。　本研究は、2018年3月以降に抗CGRP抗体による治療を行った高頻度の反復性片頭痛または慢性片頭痛患者を対象とした欧州の多施設共同プロスペクティブリアルワールド研究である。良好/優良な治療反応の定義は、6ヵ月後の1ヵ月あたりの頭痛日数（MHD）の減少がそれぞれ50％以上、75％以上とした。治療反応と独立して関連する変数を特定するため、一般化混合効果回帰モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は、5,818例（女性の割合：82.3％、年齢中央値：48.0歳［40.0〜55.0］）であった。・ベースライン時のMHD中央値は20.0日/月（14.0〜28.0）、慢性片頭痛と診断された患者は72.2％であった。・6ヵ月後、良好な治療反応が認められた患者は56.5％（4,963例中2,804例）、優良な治療反応が認められた患者は26.7％（4,963例中1,324例）であった。・一般化混合効果回帰モデルでは、良好な治療反応を予測する因子として次の因子が検出された（AUC：0.648、95％信頼区間[CI]：0.616〜0.680）。●高齢（1.08、95％CI：1.02〜1.15、p＝0.016）●片側痛（1.39、95％CI：1.21〜1.60、p＜0.001）●うつ病あり（0.840、95％CI：0.731〜0.966、p＝0.014）●1ヵ月あたりの片頭痛日数の減少（0.923、95％CI：0.862〜0.989、p＝0.023）●ベースライン時のMigraine Disability Assessmentの低さ（0. 874 、95％CI：0.819 〜0.932、p＜0.001）・上記の因子は、良好な治療反応の予測因子でもあった（AUC：0.691、95％CI：0.651〜0.731）。・一般化混合効果回帰モデルでは、性別は重要な因子ではなかった。　著者らは、「片頭痛の頻度が高く、ベースライン時の障害が大きい場合、抗CGRP抗体に対する治療反応が低下する可能性が、大規模リアルワールド研究において明らかとなった。治療を成功させる可能性を最大限にするためには、早期治療が必要であることが示唆された」としている。

　スタチン治療を受けている慢性冠動脈疾患の日本人患者で、エイコサペンタエン酸/アラキドン酸（EPA/AA）比の低い患者において、高純度EPAのイコサペント酸エチルによる心血管イベント再発予防の可能性を検討したRESPECT-EPA試験で、心血管イベントリスクは数値的には減少したが統計学的有意差は認められなかった。一方、冠動脈イベントの複合は有意に減少した。順天堂大学の宮内 克己氏らがCirculation誌オンライン版2024年6月14日号で報告。　本試験はわが国の前向き多施設共同無作為化非盲検試験である。スタチン投与中の慢性冠動脈疾患でEPA/AA比が低い（0.4未満）患者を、通常治療による対照群とイコサペント酸エチル（1,800mg/日）を併用するEPA群に割り付けた。主要エンドポイントは、心血管死・非致死性心筋梗塞・非致死性脳梗塞・不安定狭心症・冠血行再建術の複合とした。冠動脈イベントの副次複合エンドポイントは、心臓突然死・致死性および非致死性心筋梗塞・緊急入院を要し冠血行再建術を必要とした不安定狭心症・臨床所見に基づく冠血行再建術の複合とした。　主な結果は以下のとおり。・国内95施設で3,884例が登録され、うち2,506例がEPA/AA比が低く、1,249例がEPA群、1,257例が対照群に無作為に割り付けられた。・追跡期間中央値5年で、主要エンドポイントはEPA群では1,225例中112例（9.1％）、対照群では1,235例中155例（12.6％）に発生した（ハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.62～1.00、p＝0.055）。・冠動脈イベントの複合は、EPA群で有意に少なかった（6.6％ vs.9.7％、HR：0.73、95％CI：0.55～0.97）。・有害事象に差はなかったが、心房細動の新規発症がEPA群で有意に高かった（3.1％ vs.1.6％、p＝0.017）。　著者らは「これらの結果を総合すると、スタチン治療を受けている慢性冠動脈疾患でEPA/AA比の低い患者において、イコサペント酸エチルが将来のイベントを軽減するという臨床的意義を有する可能性が示唆される」としている。

「面倒くさいは、認知症一直線です」とは、私が外来でよく使うフレーズの1つである。認知症専門外来では、もの忘れ関連の訴えと共に「意欲、やる気がなくなった」という訴えがよくある。これを患者さん自身は普通、日常生活の場で「面倒くさい」と述べる。「一直線」を言われた方の反応は、「ほーっ、確かにね」という表情か、逆に「いや認知症ってもの忘れでしょう？」と怪訝な表情かに分かれる。さて若い頃は、普通の精神科医であった私はいつの頃からか、「脳の器質的な病気で意欲が落ちないものはない、脳はどの部分がやられようと必ず意欲低下につながる」と思うようになった。そんなこともあって、軽度認知障害（MCI）かな？と思うような人で「面倒くさい」が口癖になっている人には、この「一直線」を言う。実は最近、これはまんざらの台詞ではないと思える論文を読んだ。SPECTやPETでアミロイド沈着を評価というのは、アルツハイマー病（AD）について、その脳画像を含む最初期の生物学的マーカーに関わる近年のレビューなどを読んだことを指す。その端緒は、レカネマブのようなアミロイドβ系の治療薬を使うにはAβ-PETか脳脊髄液穿刺が必要なところにある。安くなったとはいえ、前者は15万円もする。後者はいかにも痛そうと嫌われがちで、しかも穿刺に熟練した医師でも穿刺できない高齢者が少なくない。それだけに既存のデータから、基準を満たすアミロイド沈着を正確に予想したいと考えた。そこで注目したのはSingle Photon Emission Computed Tomography（SPECT）やPositron Emission Tomography（PET）を用いた脳機能画像である。広く使われているMRI画像という形態画像も当然考えられるのだが、アミロイド沈着をより高い精度で予測するには、経験的に機能画像のほうが良さそうだと思ったのである。多くの医療関係者も世間一般の人も、ADとくると海馬だと深く刻まれているようだ。だからADでは初期から海馬が萎縮したり、その血流が低下したりすると思いがちである。しかしMCIやその前のPreclinical（前臨床期）には海馬の萎縮はまずないし、脳血流SPECTではむしろ血流が代償的に増加しているという報告も多い。だから臨床の場で患者さんに説明するとき、「アルツハイマー病がある程度進まないと海馬の萎縮もみられません。あなたのような（認知症だという）白黒がはっきりしないレベルで、海馬の萎縮がないのはもっともなことです」と話すことが少なくない。最初に変化が現れるのは海馬ではない！さて筆者は1990年代に、当時の国立精神・神経センター・武蔵病院（現：国立精神・神経医療研究センター）でわが国のSPECT界のレジェンドである松田 博史先生のもとでAD脳の標準画像を作成する一連の研究に参加させてもらった。当時は海馬信仰者であった筆者の最大の驚きは、いわば知られざる脳部位である帯状回後部や楔前部などで、実は最初に脳血流（rCBF）が低下するという結果であった。調べてみると、PET研究から、当時アメリカにおられた簑島 聡博士がすでに、ADではここでグルコース代謝が最初に生じると発表されていた。この帯状回後部や楔前部は、今でも多くの人には馴染みが薄いだろう。前者は、長期記憶とワーキングメモリを密接に結び、また海馬や海馬周辺皮質と相互作用して学習や記憶に関わる。また感覚野や運動野とのやり取りを通して、空間機能に関連する役割も持つ。一方で、楔前部の機能には、視空間イメージ、エピソード記憶の再生などがある。これらの脳機能はいずれもADの最初期から障害を受けるから、「帯状回後部と楔前部、なるほどね」という気になる。SPECTやPETからアミロイド沈着を予測する話に戻る。まずこの30年近くのレビューによれば、SPECTとPET共に最初期の変化は、帯状回後部や楔前部、そして側頭・頭頂移行部に現れることが確立している。そしてADを示す最初のバイオマーカーは脳血流低下だとされる。ADの原因関連物質はアミロイドだが、その初期形態であるオリゴマーの神経への毒性がポイントである。実は筆者は、最近これが血管への毒性も持っていると初めて知った。脳血流低下と意欲の欠如なぜADになると脳血流が減少するのか、長年疑問に思ってきたのだが、あるレビューが簡潔にこれを説明していた1）。「オリゴマー状態のアミロイドβが毛細血管壁を取り巻く収縮性周皮細胞に働きかけて毛細血管の狭窄がおこる。この狭窄により毛細血管内部で好中球捕捉が起こって血栓ができる。この両者が主因となって脳血流は減少する。」最近では、ADのPreclinical（前臨床期）で、帯状回後部と楔前部にみられる脳血流低下はアミロイド沈着に先立って現れ、認知面では遂行機能の障害が記憶障害の出現より前にみられるという報告2）もある。言うまでもなく、遂行機能とやる気（意欲）は表裏で、前頭葉が主に関わる。これが冒頭で「面倒くさい（意欲の欠如）は、認知症一直線」は、まんざらでもないと述べた理由である。参考1）Korte N, et al. Cerebral blood flow decrease as an early pathological mechanism in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 2020;140:793-810.2）Ali DG, et al. Amyloid-PET Levels in the Precuneus and Posterior Cingulate Cortices Are Associated with Executive Function Scores in Preclinical Alzheimer's Disease Prior to Overt Global Amyloid Positivity. J Alzheimers Dis. 2022;88:1127-1135.

　最近のランダム化比較試験（RCT）において、アルツハイマー病患者の行動障害（アジテーション）のマネジメントに対するブレクスピプラゾールの有用性が示唆されている。しかし、その有効性および安全性は、まだ明らかとなっていない。ブラジル・Federal University of CearaのGabriel Marinheiro氏らは、アジテーションを有するアルツハイマー病患者を対象にブレクスピプラゾールとプラセボを比較したRCTのメタ解析を実施した。Neurological Sciences誌オンライン版2024年5月20日号の報告。　アジテーションを有するアルツハイマー病患者を対象にブレクスピプラゾールとプラセボを比較したRCTを、PubMed、Embase、Cochrane Libraryよりシステマティックに検索し、メタ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・3件（1,048例）の研究をメタ解析に含めた。・アジテーションを有するアルツハイマー病患者に対するブレクスピプラゾール治療は、12週間にわたり、いずれの用量（MD：−3.05、95％信頼区間[CI]：−5.12〜−0.98、p＜0.01、I2＝19％）および2mg（MD：−4.36、95％CI：−7.02〜−1.70、p＜0.01、I2＝0％）においても、コーエンマンスフィールド行動異常評価尺度（Cohen-Mansfield Agitation Inventory）総スコアの有意な改善を示した。・同様に、アジテーションに関連する臨床全般印象度-重症度（CGI-S）スコアにおいても、ベネフィットが認められた（MD：−0.20、95％CI：−0.36〜−0.05、p＜0.01、I2＝35％）。・治療中に発生した少なくとも1つの有害事象の発生率（RR：1.14、95％CI：0.95〜1.37、p＝0.16、I2＝45％）および全死亡率（RR：1.99、95％CI：0.37〜10.84、p＝0.42、I2＝0％）は、両群間で有意な差は認められなかった。・ブレクスピプラゾール治療により、いずれの用量においても、シンプソンアンガス評価尺度（Simpson-Angus Scale）の有意な増加が認められた（MD：0.47、95％CI：0.28〜0.66、p＜0.01）。　著者らは、「アルツハイマー病患者のアジテーション治療において、ブレクスピプラゾールの有用性が示唆された。ブレクスピプラゾールの長期的な効果を確認するためには、さらなる研究が求められる」としている。

　オランダ・ユトレヒト大学医療センターのJos P. Kanning氏らは、動脈瘤によるくも膜下出血（aSAH：aneurysmal subarachnoid hemorrhage）の発症リスクを下げるとされる処方薬として、5剤（リシノプリル［商品名：ロンゲスほか］、アムロジピン［同：アムロジンほか］、シンバスタチン［同：リポバスほか］、メトホルミン［同：メトグルコほか］、タムスロシン［同：ハルナールほか］）を明らかにした。一方で、aSAHの発症に関連している可能性がある薬剤についても示唆した。Neurology誌オンライン版2024年6月25日号掲載の報告。　研究者らは、処方薬とaSAH発症リスクとの関連性を体系的に調査するため、drug-wide association study（DWAS）を実施。Secure Anonymised Information Linkage（SAIL）データバンクの1982年1月1日以前に生まれた患者を研究対象とし、ICD-9およびICD-10を用いて2000～20年までの全aSAH症例を抽出した。さらに、各症例を年齢、性別で9つの対照群と無作為にマッチングさせ、さらに症例と対照の観察期間を比較できるようデータベースへの登録年を基にマッチングさせた。本研究集団の2％超に処方された薬剤を調査し、インデックス日（aSAH発生）前で、処方に関連する曝露期間を重複しないように3つ定義付けした（現在：インデックス日から3ヵ月以内、最近：インデックス日から3〜12ヵ月、過去：インデックス日から12ヵ月より前）。また、年齢、性別のほか、交絡因子の調整のためaSAHと薬物曝露に関連するであろう変数として、既知のaSAHリスク因子（喫煙状況、高血圧の有無、飲酒、BMI）についてコントロールし、インデックス日以前の1年間のヘルスケアの利用（かかりつけ医への来院数など）も評価した。　主な結果は以下のとおり。・aSAH群4,879例（平均年齢±SD：61.4±15.4歳、女性：61.2％）と対照群4万3,911例を照合した。・aSAH症例群は対照群よりもかかりつけ医の受診回数が多く（平均受診回数：23回vs.19回）、インデックス日以前の喫煙率（37％ vs.21％）や高血圧症の既往（42％ vs.37％）も高かった。・本研究中に特定された2,023種類の薬剤のうち、205種類（10.1％）が共通して処方されていた。・二項ロジスティック回帰分析でボンフェローニ補正を用いたところ、現在服用中でaSAH発症リスクが低下した薬剤は、リシノプリル（オッズ比[OR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.44～0.90）、アムロジピン（OR：0.82、95％CI：0.65～1.04）であった。ただし、両者とも服用が「最近」の場合には、aSAH発症リスクが上昇（リシノプリルのOR：1.30［95％CI：0.61～2.78］、アムロジピンのOR：1.61［95％CI：1.04～2.48］）し、リシノプリルとアムロジピンで同様の傾向が見られた。・シンバスタチン（OR：0.78、95％CI：0.64～0.96）、メトホルミン（OR：0.58、95％CI：0.43～0.78）、タムスロシン（OR：0.55、95％CI：0.32～0.93）を現在服用中の場合でも、aSAH発症リスクの低下が認められた。・対照的に、ワルファリン（商品名：ワーファリンほか、OR：1.35、95％CI：1.02～1.79）、ベンラファキシン（同：イフェクサー、OR：1.67、95％CI：1.01～2.75）、プロクロルペラジン（同：ノバミン、OR：2.15、95％CI：1.45～3.18）、Co-codamol＊（OR：1.31、95％CI：1.10～1.56）を現在服用中の場合、aSAH発症リスクの増加が認められた。＊アセトアミノフェン・コデインリン酸塩、国内未承認

【6月14日 認知症予防の日】〔由来〕アルツハイマー病を発見したアロイス・アルツハイマー博士の誕生日から日本認知症予防学会が制定。認知症予防の大切さを啓発している。関連コンテンツ睡眠で認知症予防、良質な睡眠を誘う音楽とは？【外来で役立つ！認知症Topics】脳トレゲームで認知症を防げるか？【外来で役立つ！認知症Topics】高まる「脳ドック」ニーズ、認知症を予測できるか？【外来で役立つ！認知症Topics】日本人における果物や野菜の摂取と認知症リスク～JPHC研究中年のコーヒーや紅茶の摂取と将来の認知症リスク～HUNT研究

　ケアネットでは、2月20日（火）に会員医師1,004人を対象に、「年収に関するアンケート」を実施した。その中で、自身の年収額を妥当だと思うかどうか尋ねたところ、「そう思う」「ややそう思う」の合計が過半数を超えておおむね満足していることが伺えたが、「まったくそう思わない」と回答した医師も10％存在した。診療科別では、満足している診療科とそうでない診療科の差が明らかとなった。年収600万円未満の満足度が高い　年収額の妥当性について、全体では「そう思う」が25％、「ややそう思う」が36％、「あまりそう思わない」が29％、「まったくそう思わない」が10％であった。年収別の「そう思う」「ややそう思う」の割合は、600～800万円が44％、800～1,000万円が46％と半数を切ったが、その後は年収が上がるとともにほぼ上昇した。なお、600万円未満の「そう思う」「ややそう思う」の割合は55％で、うち「そう思う」が31％と満足度の高さが目立った。年代が上がるほど満足度も上昇　年代別の「そう思う」「ややそう思う」の割合は、35歳以下が52％、36～45歳が58％、46～55歳が62％、56～65歳が61％、66歳以上が70％であった。なお、最も多い年収帯は、35歳以下が1,000～1,200万円、36～45歳が1,400～1,600万円、それ以降の世代では2,000～2,500万円であった。女性の満足度が下がる　男女別では、男性は「そう思う」が25％、「ややそう思う」が35％、「あまりそう思わない」が29％、「まったくそう思わない」が10％で、女性はそれぞれ21％、40％、29％、9％であった。2022年に実施した同様の調査では、男性の分布は本年とほぼ同じであった一方、女性の「そう思う」は32％で、本年は約10％低くなっていた。とくに満足度が下がっていたのは、56～65歳と66歳以上の女性であった。大学病院の満足度が低い　勤務先別の「そう思う」「ややそう思う」の割合は、一般診療所が61％、一般病院が64％であったが、大学病院は45％と低かった。病床数別では、20床未満は71％、20床以上は60％であった。診療科別の傾向は？　「そう思う」「ややそう思う」と回答した医師の割合が50％以上であった診療科は下記のとおり（30人以上の回答が得られた診療科を抜粋）。精神科：78％泌尿器科：70％消化器内科：69％呼吸器内科：69％内科：64％小児科：62％神経内科：60％糖尿病・代謝・内分泌科：56％外科：50％　その他、年代ごとの男女別、病床数別、勤務先別などの詳細な年収分布については、以下のページで結果を発表している。医師の年収に関するアンケート2024【第3回】年収額の妥当性

　コーヒーや紅茶の摂取は、認知症リスクと関連しているといわれているが、性別および血管疾患のリスク因子がどのように関連しているかは、よくわかっていない。台湾・国立台湾大学のKuan-Chu Hou氏らは、コーヒーや紅茶の摂取と認知症との関連および性別や血管疾患の併存との関連を調査するため、本研究を実施した。Journal of the Formosan Medical Association誌オンライン版2024年5月6日号の報告。　対象は3施設より募集したアルツハイマー病（AD）の高齢患者278例、血管性認知症（VaD）患者102例、対照者468例は同期間に募集した。コーヒーや紅茶の摂取頻度および量、血管疾患の併存の有無に関するデータを収集した。コーヒーや紅茶の摂取と認知症リスクとの関連性を評価するため、多項ロジスティック回帰モデルを用いた。性別および血管疾患の併存により層別化して評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・コーヒーや紅茶の摂取において、さまざまな組み合わせおよび量は、AD、VaDに対する保護効果が認められた。・1日当たり3杯以上のコーヒーまたは紅茶の摂取は、AD（調整オッズ比[aOR]：0.42、95％信頼区間[CI]：0.22〜0.78）およびVaD（aOR：0.42、95％CI：0.19〜0.94）に対する予防効果が認められた。・層別化分析では、多量のコーヒーおよび紅茶の摂取によるADの保護効果は、女性および高血圧症患者でより顕著であった。・コーヒーまたは紅茶の摂取は、糖尿病患者におけるVaDリスク減少と関連していた（aOR：0.23、95％CI：0.06〜0.98）。・脂質異常症は、コーヒーまたは紅茶の摂取とADおよびVaDリスクとの関連性を変化させた（各々、p for interaction＜0.01）。　著者らは、「コーヒーおよび紅茶の摂取量が増加すると、ADおよびVaDリスクが低下することが示唆され、性別や高血圧症、脂質異常症、糖尿病などの血管疾患の併存により違いが見られることが明らかとなった」としている。

　富士通クリニックの五十嵐 久佳氏らは、頭痛で医療機関を受診した患者と受診しなかった患者の特徴を明らかにするため、観察研究を実施した。BMJ Open誌2024年4月29日号の報告。　横断的なオンライン調査および医療請求データを用いて、観察研究を実施した。オンライン調査は、2020年11月に自己記入式アンケートで実施し、2017年12月〜2020年11月の医療請求データは、DeSCヘルスケアより提供された。性別と年齢が請求データと一致した19〜74歳の回答者2万1,480人のうち、頭痛を経験した人は7,311人であった。アウトカムは、参加者の特徴、医療機関の受診状況、薬物療法、片頭痛のQOLアンケート（MSQ）Ver.2.1より測定したQOL、頭痛重症度とした。　主な結果は以下のとおり。・頭痛を経験した7,311人のうち、医療機関を受診した人は735人、6,576人は受診しなかった。・医療機関を受診した人は、受診しなかった人と比較し、次の特徴が認められた。　●頭痛頻度が高い（頭痛頻度中央値：3ヵ月当たり10日vs.5日）　●MSQスコアが低い（MSQスコア平均値：77.1±18.1 vs.87.6±13.0）　●薬物治療なしでは頭痛重症度の中〜重度が多い（41.2％［735人中303人］vs.19.0％［6,576人中1,252人］）・医師の診察を求める最も一般的な理由は、頭痛に耐えられないためであった（36.5％［735人中268人］）。・痛みがひどくなかったため、医師の診察を受けなかった人は、35.3％（6,576人中2,323人）であった。・1ヵ月当たり15日以上頭痛を経験した人は、どの病院、あるいはどの診療科を受診すべきかを迷っていた。　著者らは「患者は、痛みに耐えられない場合に助けを求めるが、1ヵ月当たり15日以上の頭痛を経験してもなお、診察を受けなかった人も存在する。そのため、症状やそれに伴う負担が増大し、効果的な頭痛のマネジメントができなくなる前に、意識を高めて早期の医療機関の受診を推奨することが重要である」としている。

　東北大学の千葉 一平氏らは、地域住民の高齢者における、東日本大震災による住宅被害および精神的ダメージと認知症の修正可能なリスク因子との関連を評価する目的で横断的研究を実施した。Geriatrics & Gerontology International誌オンライン版2024年5月3日号の報告。　対象は、地域住民の高齢者2万9,039人（平均年齢：69.1±2.9歳、女性の割合：55.5％）。東日本大震災後の災害関連被害（住宅全壊または半壊）および精神的ダメージ（心的外傷後ストレス反応［PTSR］）を、自己申告式アンケートを用いて収集し評価した。修正可能なリスク因子には、うつ病、社会的孤立、身体不活動、喫煙、糖尿病を含んだ。災害関連被害と修正可能なリスク因子との関連を評価するため、社会人口統計学的変数と健康状態変数を調整した後、最小二乗法および修正ポアソン回帰モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・震災による住宅の全壊は2,704人（10.0％）、PTSRは855人（3.2％）で認められた。・修正可能なリスク因子の数は、住宅全壊者（β＝0.23、95％信頼区間[CI]：0.19～0.27）およびPTSR者（β＝0.60、95％CI：0.53～0.67）で有意に多かった。・住宅全壊者は、修正可能なリスク因子のうち、うつ病と身体的不活動の割合が高かった。・PTSR者は、修正可能なリスク因子のすべての分野で割合が有意に高かった。　著者らは「東日本大震災による住宅被害および精神的ダメージは、認知症のリスク因子増加と関連していることが示唆された。認知症リスク軽減については、とくに災害で住宅被害や精神的ダメージを経験した高齢の被災者に対し、修正可能なリスク因子のさまざまな側面に応じた多元的な支援が求められる」としている。

　日本では、身体疾患による入院時に認知症の疑いまたは診断を受けた患者に対する加算制度が、2016年に開始された。藤田医科大学の芳野 弘氏らは、入院中に認知症の疑いまたは認知症と診断された高齢患者の臨床的特徴を調査した。Geriatrics & Gerontology International誌オンライン版2024年4月24日号の報告。　参加者569例の年齢、性別、併存疾患、入院の原因疾患、BMI、血液検査、入院前の環境、入院前の処方歴、せん妄の割合を調査した。高頻度の疾患については、それぞれのリスク因子を独立変数とし、単回帰分析を行い、その後、重回帰分析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・入院の原因疾患は、感染症が最も多かった。・入院中にせん妄が発現した患者は、48％であった。・せん妄を発現した患者は、自宅にいる頻度が最も高かった。・感染症患者は、非感染症患者と比較し、BMI（19.0±3.7 vs.20.4±4.1、p＜0.001）、血清アルブミン（2.1±0.7 vs.3.3±0.6g/dL、p＜0.001）が有意に低値であった。・感染症患者は、非感染症患者と比較し、白血球数（11,181.4±6,533.3 vs.8,765.8±111,424.3/μL、p＝0.007）、CRP（8.6±8.6 vs.3.0±5.2mg/dL、p＜0.001）が有意に高値であった。・感染症に関連する独立因子を用いて、重回帰分析を実施したところ、BMI（p＝0.013）、血清アルブミン（p＜0.001）、入院前の介護施設でのケア（p＜0.001）との間に有意な相関が認められた。　著者らは、「認知症が疑われる、または認知症と診断された高齢患者が入院する際には、入院前のせん妄および環境の評価が必要である。さらに、栄養を評価することで、身体疾患による悪化の軽減にもつながる可能性がある」としている。

　ケアネットでは、2月20日（金）に会員医師1,004人（男性：875人、女性：129人）を対象に、「年収に関するアンケート」を実施した。その結果、80％の医師が昨年度の年収額は1,000万円以上と回答した。しかし、男女別にみると、男性では1,000万円以上が83％であったのに対し、女性は60％と男女差がみられた。全体の最多年収帯は1,400～1,600万円　全体で最も多い年収帯は1,400～1,600万円であった（全体の14％）。年代別では、35歳以下は1,000～1,200万円（20％）、36～45歳は1,400～1,600万円（23％）が最も多かった。それ以降の世代では2,000～2,500万円が最も多く、46～55歳では16％、56～65歳および66歳以上はそれぞれ15％であった。　年収1,000万円以上と回答した割合は、全体では80％であった。年代別では、35歳以下が65％、36～45歳が86％、46～55歳が88％と年齢が上がるごとに増加したが、56～65歳は84％、66歳以上は77％と減少した。　なお、2022年3月に実施した同様の調査では、全体で最も多い年収帯は2,000～2,500万円（全体の15％）であった。1,000万円以上は男性83％、女性60％　男女別にみると、男性では1,000万円以上と回答した割合は83％であったのに対し、女性は60％であった。最も多い年収帯は、男性が1,400～1,600万円および2,000～2,500万円（それぞれ14％）で、女性は1,200～1,400万円（15％）であった。診療科別の傾向は？　診療科別に昨年度の年収が1,600万円以上と回答した医師の割合は下記のとおり（30人以上の回答が得られた診療科を抜粋）。泌尿器科（60％）呼吸器内科（50％）消化器内科（47％）外科（47％）循環器内科（46％）精神科（45％）整形外科（45％）小児科（45％）内科（44％）神経内科（40％）糖尿病・代謝・内分泌内科（31％）　その他、年代ごとの男女別、病床数別、勤務先別などの詳細な年収分布については、以下のページで結果を発表している。医師の年収に関するアンケート2024【第1回】昨年度の年収

神経発達症の専門医はもちろん、専門としない精神科医にもお勧め近年の多くの調査では、人口の1割以上において、主要な神経発達症のいずれかに該当することが示唆されている。成人後に初めて診断されるケースも多く、児童や精神発達症を専門としていない精神科医も無視できない状況となっている。本書は、神経発達症群全般における概念や分類の歴史的変遷をはじめ、知的発達症、自閉スペクトラム症、注意欠如多動症、発達学習症を軸に、診断概念、病態、原因、治療・支援に関する現時点での最新知識を概観できるようまとめている。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。目次を見るPDFで拡大する目次を見るPDFで拡大する神経発達症群（講座 精神疾患の臨床 第9巻）定価19,800円（税込）判型B5判（上製）頁数512頁発行2024年5月担当編集本田秀夫（信州大学教授）監修松下正明（東京大学名誉教授）編集主幹神庭重信（九州大学名誉教授）ご購入（電子版）はこちらご購入（電子版）はこちら紙の書籍の購入はこちら医書.jpでの電子版の購入方法はこちら紙の書籍の購入はこちら