前回は、不可逆的な虚血コアおよび救命しうる虚血部位（ペナンブラ）と、臨床転帰および血管内血栓除去療法（EVT）の治療効果との関係を検討したPROBEデザインによる国際多施設共同介入試験SELECT2の事後解析の成績を紹介したが、今回はSELECT2試験の長期転帰を解析した結果である。これまでは、どの試験も発症後24時間までの大血管閉塞による大梗塞例にEVTが短期（多くは3ヵ月まで）の転帰改善効果があるというエビデンスであったが、長期にわたる転帰改善効果は検討されていなかった。　今回のSELECT2試験の解析により、EVTは大血管閉塞による大梗塞症例の1年後の転帰を改善する効果のあることが証明されたことになる。大梗塞による重症例は脳損傷が重いので回復にはより長期の時間を要するので、真の効果を検討するにはより長期の転帰まで追跡調査する必要があると考えられるが、EVTは短期のみならず長期の転帰も改善する効果が証明されたといえる。とはいえ、1年後の死亡率は対照群の52％より低いものの、EVT群でも45％であり、重症の大梗塞例の予後は全体として不良であることは否定できない。

　東京大学の松本 博成氏らは、成人および高齢者における認知症に対する偏見などの潜在的な態度の測定に関して、その実現可能性と妥当性を評価し、仮想現実（VR）を用いた認知症フレンドリー教育が潜在的な態度に及ぼす影響を評価した。Australasian Journal on Ageing誌オンライン版2024年2月15日号の報告。　ランダム化比較試験のデータを2次分析した。東京在住の20～90歳が、VRの有無にかかわらず、認知症フレンドリー教育に参加した。認知症フレンドリー教育プログラム終了後、Implicit Relational Assessment Procedure（IRAP）を用いて、認知症に対するimplicitを測定した。　主な結果は以下のとおり。・参加者145人中89人（61％）がIRAPを開始し、21人（15％）が完了した。・IRAPの開始/完了と有意な関連が認められた因子は年齢の低さであり、開始率50％の閾値年齢は72.3歳、完了率50％の閾値年齢は44.8歳と推定された。・家族以外の認知症患者と接触経験のある人では、経験のない人と比較し、IRAPスコアが有意に低かった。・VRプログラムに参加したグループは、対照グループと比較し、IRAPスコアが有意に低かった（p＝0.09）。　著者らは「IRAPによる認知症に対する潜在的な態度の測定は、70代以上の人では実現が難しいと考えられるが、接触経験の違いが測定の妥当性を裏付けるものであろう」とし、「VRを用いた認知症フレンドリー教育は、認知症に対する偏見などの潜在的な態度を改善するうえで、有用である可能性が示唆された」としている。

　歯の喪失には、さまざまな原因があるが、その原因別に健康への影響を評価した研究は、これまでなかった。東北大学の草間 太郎氏らは、現在また過去の喫煙歴と認知症リスクとの関連が、歯の喪失により媒介されるかを評価した。Journal of Clinical Periodontology誌オンライン版2024年2月7日号の報告。　65歳以上の成人を対象に、9年間のフォローアッププロスペクティブコホート研究を実施した。アウトカムは2013～19年の認知症罹患率、エクスポージャーは2010年の喫煙状況（非喫煙、喫煙歴あり、現在の喫煙）、メディエーターは2013年の残存歯数（19本以下、20本以上）として評価した。媒介分析を用いてCox比例ハザードモデルを適合させ、歯の喪失による認知症発症に対する喫煙の自然間接効果（NIE）のハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）、およびそれらの媒介比率を推定した。　主な結果は以下のとおり。・参加者は3万2,986人（平均年齢：72.6±5.4歳、男性の割合：48.4％）。・フォローアップ期間中の認知症発症率は、2.11/100人年であった。・歯の喪失は、喫煙歴ありおよび現在の喫煙と認知症発症率との関係と有意に関連していた。・喫煙歴ありおよび現在喫煙者は、非喫煙者と比較し、残存歯数が少ないNIEは、HRが1.03（95％CI：1.02～1.05）、媒介比率が18.0％であった。　著者らは「歯の喪失は、喫煙歴や現在の喫煙と高齢者の認知症リスク増加との関連を強く媒介することが示唆された」としている。

　日本人における食事パターンと脳容積の変化の関連はほとんど調べられていない。今回、国立長寿医療研究センターのShu Zhang氏らが、老化に関する長期縦断疫学研究プロジェクトで日本人の中高年を前向きに調査したところ、伝統的日本食を摂取する女性は、西洋食を摂取する女性より全灰白質の萎縮が少ないことが示された。一方、男性は食事パターンと脳萎縮との関連は認められなかったという。Nutrition Journal誌2024年3月12日号に掲載。　本研究は、国立長寿医療研究センターの長期縦断疫学研究プロジェクトの第6次調査（2008年7月～2010年7月：ベースライン）から第7次調査（2010年7月～2012年7月：フォローアップ）までの2年間の追跡データを解析したもの。食事摂取量は3日間の食事記録を用いて評価し、全灰白質、全白質、前頭葉、頭頂葉、後頭葉、側頭葉、島葉の長期的な容積変化（％）をMRI 3D-T1強調画像で評価した。多因子分析と階層的クラスタリングにより、性特異的な食事パターンが明らかになった。食事パターンと年間脳容積変化（％）との関連について、年齢、アポ蛋白E遺伝子型、肥満度、病歴、生活習慣、社会経済的因子、エネルギー摂取量で調整した一般線形モデルを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・参加者1,636人（40.3～89.2歳）において、男性（815人）では「西洋食」「野菜・果物・乳製品の食事」「伝統的日本食」、女性（821人）では「西洋食」「穀物・野菜・果物の食事」「伝統的日本食」のそれぞれ3つの食事パターンに分類された。・伝統的日本食を摂取している女性では、西洋食を摂取している女性より全灰白質の萎縮が少なかった。・全灰白質の年間変化率（％）の多変量調整後のβは－0.145（95％信頼区間：－0.287～－0.002、p＝0.047）で、頭頂葉萎縮の減少と相関した。・男性では食事パターンと脳萎縮の関連は認められなかった。　本研究から、全粒穀物、魚介類、野菜、果物、キノコ類、大豆製品、緑茶の摂取量が多い健康的な食事パターンを守ることは、日本人の中高年女性において脳萎縮予防効果をもたらす可能性が示唆されたが、男性ではそうではなかった。著者らはこの結果から、多様な集団における食事パターンと脳の健康の関係において性差の影響が重要としている。

　認知症患者の精神神経症状は、介護者の負担につながり、患者の予後を悪化させる。これまで多くの神経画像研究が行われているものの、精神神経症状の病因学は依然として複雑である。東京慈恵会医科大学の亀山 洋氏らは、脳の構造的非対称性が精神神経症状の発現に影響している可能性があると仮説を立て、本研究を実施した。Journal of Alzheimer's Disease誌オンライン版2024年2月23日号の報告。　アルツハイマー病患者における精神神経症状と脳の非対称性との関連を調査した。対象は、軽度のアルツハイマー病患者121例。日本の多施設共同データベースより、人口統計学的データおよびMRIのデータを収集した。脳の非対称性は、左脳と右脳の灰白質体積を比較することで評価した。精神神経症状の評価には、Neuropsychiatric Inventory（NPI）を用いた。その後、脳の非対称性と精神神経症状との相関関係を包括的に評価した。　主な結果は以下のとおり。・攻撃的な精神神経症状は、前頭葉の非対称性と有意な相関を示しており、右側の萎縮が認められた（r＝0.235、p＝0.009）。・この相関は、多重比較の調整後も統計学的に有意なままであった（p＜0.01）。・事後分析において、この関連性はさらに確認された（p＜0.05）。・対照的に、感情症状や無関心を含む他の精神神経症状のサブタイプについては、有意な相関が認められなかった。　著者らは「前頭葉の非対称性、とくに右側の相対的な萎縮が、早期アルツハイマー病における攻撃的行動と関連している可能性が示唆された」としている。

　抗精神病薬は、最も汎用されている薬剤の1つであり、認知機能低下を引き起こす可能性が示唆されている。しかし、認知症リスクに対する抗精神病薬の影響に関する研究は、一貫性がなく、十分とは言えない。中国・青島大学のLi-Yun Ma氏らは、抗精神病薬使用と認知症リスクとの関係を調査するため、本研究を実施した。Journal of Affective Disorders誌2024年3月15日号の報告。　英国バイオバンク参加者41万5,100例のプロスペクティブコホート研究のデータを用いて、分析を行った。抗精神病薬およびさまざまなクラスの使用が認知症リスクに及ぼす影響を評価するため、多変量Cox比例ハザードモデルおよび経口抗精神病薬用量反応効果分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ調査後（平均：8.64年）、すべての原因による認知症を発症した参加者は5,235例（1.3％）であった。・主な内訳は、アルツハイマー病2,313例（0.6％）、血管性認知症1,213例（0.3％）であった。・いずれかの抗精神病薬使用により、すべての原因による認知症および血管性認知症のリスクは増加したが、アルツハイマー病リスクの増加は認められなかった。【すべての原因による認知症】ハザード比（HR）：1.33、95％信頼関係（CI）：1.17～1.51、p＜0.001【血管性認知症】HR：1.90、95％CI：1.51～2.40、p＜0.001【アルツハイマー病】HR：1.22、95％CI：1.00～1.48、p＝0.051・経口抗精神病薬とすべての原因による認知症および血管性認知症のリスクとの累積用量反応関係が認められた（p for trend：p＜0.05）。・本研究は、観察研究であり因果関係を示すものではない。・英国バイオバンクのデータは認知症症例数が比較的少なかったことから、抗精神病薬使用は、推定値よりも高い可能性がある。　著者らは「抗精神病薬使用により認知症発症リスクの増加が認められた。経口抗精神病薬と認知症リスクとの間には、用量反応関係が認められており、抗精神病薬の減量に対する医師および患者の意識を高めていく必要がある」としている。

　カフェイン摂取は、片頭痛の要因であると考えられており、臨床医は、片頭痛患者に対しカフェイン摂取を避けるよう指導することがある。しかし、この関連性を評価した研究は、これまでほとんどなかった。習慣的なカフェイン摂取と頭痛の頻度、持続時間、強さとの関係を調査するため、米国・Albany Medical CollegeのMaggie R. Mittleman氏らは、発作性片頭痛成人患者を対象としたプロスペクティブコホート研究を実施した。Headache誌オンライン版2024年2月6日号の報告。　2016年3月～2017年8月に発作性片頭痛と診断された成人患者101例を対象に、カフェイン入り飲料の摂取に関する情報を含むベースラインアンケートを実施した。対象患者は、頭痛の発症、持続時間、痛みの強さ（スケール：0～100）に関する情報を1日2回、6週間、電子的日誌で報告した。年齢、性別、経口避妊薬の使用で調整した後、ベースライン時の習慣的なカフェイン摂取と6週間の頭痛との関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・データ収集が完了した対象患者は97例。・調整後の平均頭痛日数は、習慣的なカフェイン摂取のない患者20例、カフェイン摂取1～2回/日の患者65例、カフェイン摂取3～4回/日の患者12例で同様であった。【習慣的なカフェイン摂取のない患者】7.1日、95％信頼区間（CI）：5.1～9.2【カフェイン摂取1～2回/日の患者】7.4日、95％CI：6.1～8.7【カフェイン摂取3～4回/日の患者】5.9日、95％CI：3.3～8.4・推定値は不正確であったものの、平均頭痛継続時間、痛みの強さにおいても、カフェイン摂取レベルによる差は認められなかった。●平均頭痛継続時間【習慣的なカフェイン摂取のない患者】8.6時間、95％CI：3.8～13.3【カフェイン摂取1～2回/日の患者】8.5時間、95％CI：5.5～11.5【カフェイン摂取3～4回/日の患者】8.8時間、95％CI：2.3～14.9●痛みの強さ【習慣的なカフェイン摂取のない患者】43.8：95％CI、37.0～50.5【カフェイン摂取1～2回/日の患者】43.1：95％CI、38.9～47.4【カフェイン摂取3～4回/日の患者】46.5：95％CI、37.8～55.3　著者らは「本研究では、習慣的なカフェイン摂取と頭痛の頻度、持続時間、痛みの強さとの関連は認められなかったことから、発作性片頭痛患者に対するカフェイン摂取制限は推奨されない」としながらも、「通常のカフェイン摂取量から逸脱した場合、片頭痛発作が引き起こされるかどうかを明らかにするためにも、さらなる研究が求められる」としている。

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）へ感染し、症状が消失・回復しても、症状の持続期間にかかわらず軽度の認知機能障害が認められた。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのAdam Hampshire氏らが、オンライン評価による大規模コミュニティのサンプル調査（14万例超）の結果を報告した。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）後の認知機能障害はよく知られているが、客観的に測定可能な認知機能障害が存在するか、またどのくらいの期間持続するかは不明だった。NEJM誌2024年2月29日号掲載の報告。イングランドの成人を対象に認知機能のオンライン評価を実施　研究グループは、イングランドの試験に参加した成人80万例に対し、認知機能のオンライン評価の実施を依頼し、8タスクの全般的認知機能スコアを推定した。　感染発症後に12週間以上持続する症状を有した患者は、客観的に測定可能な全般的認知機能障害があり、とくに直近の記憶力低下または思考や集中困難（ブレインフォグ）を報告した患者では、実行機能と記憶の障害が観察されるだろうと仮説を立て、検証した。起源株感染者は、変異株感染者より認知機能障害の程度が大きい　オンライン認知機能評価を開始した14万1,583例のうち、11万2,964例が評価を完了した。重回帰分析の結果、COVID-19症状が4週間未満で消失・回復した患者や12週以上症状が持続するも消失・回復した患者は、非COVID-19群（SARS-CoV-2に非感染または感染が不確定）と比較し、同程度に軽度の全般的認知機能障害を有していた（それぞれ、－0.23 SD［95％信頼区間[CI]：－0.33～－0.13］、－0.24 SD［－0.36～－0.12］）。　一方、12週以上症状が持続し、認知機能評価時点においても消失していなかった患者は、非COVID-19群と比較し、認知機能障害の程度が大きかった（－0.42 SD、95％CI：－0.53～－0.31）。　起源株やB.1.1.7変異株が優勢の期間にSARS-CoV-2に感染した患者は、その後の変異株感染者より認知機能障害の程度が大きかった（たとえばB.1.1.7変異株vs.B.1.1.529変異株：－0.17 SD、95％CI：－0.20～－0.13）。また、入院した患者のほうが、入院しなかった患者より認知機能障害の程度が大きかった（たとえばICU入院患者：－0.35 SD、95％CI：－0.49～－0.20）。　解析結果は傾向スコアマッチング解析を実施しても同様だった。症状が持続する患者は非COVID-19群に比べて、記憶、推理、実行機能のタスクで障害が大きく（－0.33～－0.20 SD）、これらのタスクは、記憶力低下、ブレインフォグなどの最近の症状と弱い相関が認められた。　今回の結果を踏まえて著者は、「認知機能障害の長期的な持続の有無および臨床的影響は、依然として不明である」と述べている。

　アルツハイマー型認知症になる前に頭の中で何が起きているのだろうか？ もうすぐ新学期だから、医学生・看護学生に話すつもりでわかりやすく説明しよう。　かつてはアルツハイマー型認知症のことは何もわかっていなかったが、亡くなった人の脳を調べることで、重症になればなるほどアミロイドが溜まり、タウが溜まり、脳が小さくなっている（萎縮という）ということがわかっていた。しかし脳は、たとえば肝臓のように、バイオプシーができないため、実際に生きている人の脳の中で何が起きているのかはわからないという大問題があった。診断に関しても、血液検査や画像検査（こういうのをバイオマーカーという）ではわからないので、臨床診断しかなかったのだ。われわれがいつも使ってきたDSM4やICD10はバイオマーカーを用いない臨床診断である。　しかしアミロイドペットによってアミロイドを見える化できるようになったことで、革命的な変化が始まった。第一にバイオマーカーを用いた新たな診断体系が出来上がった。National Institute on Aging-Alzheimer’s Association group（NIA/AA）の診断基準である。新しい「望遠鏡」ができたのだ。第二に脳の画像やバイオマーカーを追っていく大規模研究が世界規模で行われた。これがAlzheimer's Disease Neuroimaging Initiative（ADNI）であり、わが国のADNIはJ-ADNIという。これにより脳内に何が起きているのかが「見えてきた」。第三にバイオマーカーについてさらにわかってきた、アミロイド⇒タウ⇒神経損傷という順番がわかり、がんのTNM分類のようにATN分類が出来上がった。アミロイド（A）タウ（T）神経損傷（N）である。見えるだけではなく「わかってきた」といったところか。　という大きな流れを見てみると、中国で上記のバイオマーカーの進展を調べたというのがこの研究である。やはりアミロイドが先に動いていることがわかる。この論文の価値は十分に認めたうえで記載するが、大局的には「追試」を行ったともいえる。　さて、時代はすでにアミロイドへの先制介入へと移っている。初期のアルツハイマー型認知症に抗体が進展抑制効果を持つことがわかり、今後はプレクリニカル期へと延びていくだろう。この後の未来のシナリオは3つある。　シナリオ1は、アルツハイマー型認知症が完全に予防できるようになり、認知症の人が減るという未来だ。もし認知症が完全に発症予防できるようになれば人間は神に近づいていくともいえよう。シナリオ2は、アルツハイマー型認知症はある程度ゆっくりになるので、逆に患者が増えていくという未来である。共生がより重要になる。シナリオ3は、実はアルツハイマー型認知症以外にも多数の認知症が隠れており（専門家ならよく知っているのだが）、アルツハイマー型認知症の薬剤が社会に広がることで、むしろ他の治らない認知症が増えていくように見えるという未来である。共生は重要だが、予防もまだまだ最先端課題だ。　どのシナリオになりそうかはここでは私はあえて述べない。私のような精神科医ではなく脳神経内科医なら、もっと正確な未来予測もできるかもしれないことも付記しておく。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行が始まってから、コロナと認知症との関係という新たなテーマが生まれた。まず予防には3密だと喧伝された。その結果、孤独化する高齢者が増えたので、認知症の発症が増加しているという報告が相次いだ。つまり孤独という認知症の危険因子を、コロナが一気に後押ししたという考え方である。そうだろうなとは思いつつ、このエビデンスは乏しかった。それから次第に前向きの疫学研究から、コロナ罹患と認知症発症との関係を報告するものが出てきた。そして最近では、こうしたもののレビューも報告されるようになり、なるほど、こういうことかとポイントが見えてきた。そこで今回は、認知症発症の危険因子としてのコロナ罹患を中心にまとめてみたい。スペイン風邪と認知症の関連は？まず人畜共通感染症による第１のパンデミックとされる「スペイン風邪（Spanish Flu）」を連想した。というのは、コロナはスペイン風邪をしのぐ人畜共通感染症によるパンデミックをもたらしたからだ。スペイン風邪の原因は、トリインフルエンザウイルスとヒトインフルエンザウイルスの遺伝子が混ざり合った新型のウイルス（Influenza A virus subtype H1N1の亜系）だと考えられている。そこで1918年の第1次世界大戦当時に世界的に流行したこのスペイン風邪の認知症への影響はどうだったのかと調べてみた。説得力の強いものに、デンマークで1918年当時妊娠中の母親の胎内にあったヒトに注目し、対象とコントロールで合計28万人余りのデータを用いた研究がある1）。ここでは、該当者が62～92歳に達した期間において、あらゆる認知症性疾患についての発症に注目し、その相対危険度を調査している。その結果、スペイン風邪罹患と認知症発症の間には有意な関係はなかったとされる。この報告のように、どうも積極的に両者の関係を指摘する報告は乏しいようだ。コロナと認知症、追跡期間が長いほど発症率が上昇？さてコロナについて成された近年の報告のレビューが注目された2）。多くの研究結果からは、コロナに罹患することでアルツハイマー病を含むすべての認知症の発症率はおよそ2倍と考えられている。実際、これまでの報告の多くは、60歳以上のヒトにおいては、コロナに罹患することで、亜急性期、慢性期の認知症発症は確かに高まりそうだと報告している。もっとも、コロナ罹患による認知症発症への影響力は、他の呼吸器系のインフルエンザ感染や細菌感染と大差がないとの結論になっている。一方で興味深いのは、追跡期間の違いによる認知症の発症率の相違である。すなわち発症から3ヵ月間もしくは6ヵ月間追跡した研究に比べて、1年間追跡した研究では認知症の発症率が高くなっているのである。このことは、コロナによる認知症の発症は、罹患ののち長期間にわたって続くことを示唆している。また疫学から、なぜコロナが認知症とくにアルツハイマー病に関連するかについてのレビューも興味深い3）。まずコロナへの罹患しやすさについては、加齢が最大にして唯一の危険因子だとされる。そしてその背景として高血圧、糖尿病、心疾患など、いわゆる生活習慣病が考えられている。またこうした要因が、回復を遅くすることも事実である。さらに、最初に述べたような孤独化と普通の生活に戻れないことが高齢者においてうつ病や不安を生じる間接的な要因になることも関係しているだろうとされる。ところで、すでに認知症であった人が、パンデミックによって社会的な交流がなくなったり、ケアが手薄になったりしたことで死亡率が高まった可能性もあることが述べられている。実際、パンデミック時代になってから、コロナ感染の有無にかかわらず、認知症者の死亡率が25％も高まったことを報告したメタアナリシスもある4）。認知症発症の原因として注目される炎症こうしたコロナによる認知機能の低下や認知症発症の原因として最も注目されるのは炎症、とくにこれに関わるサイトカインであろう。このサイトカインとは、ある細胞から他の細胞に情報伝達するための物質である。その中でも有名なのは、インターフェロンやインターロイキンだろう。感染量が多くなるほど、サイトカインも大量に放出されるが、それが著しい場合はサイトカインストーム（免疫暴走）と呼ばれる。サイトカインストームが起こることで大脳組織の炎症が生じる結果、認知機能に障害が生じる。なお近年では、アルツハイマー病の病因仮説として、脳の炎症説は主流の1つとなっている。また別の説として、新型コロナウイルスは、微小血管に障害をもたらし、肺の組織を障害することによって、大脳への酸素の流れに支障を来すことに注目するものがある。さらには、新型コロナウイルスとアミロイドやタウとの関係にも注目するもの、あるいはアルツハイマー病の危険因子とされるAPOE4を介して発症に関係するという考えなどもある。いずれにせよ現時点において新型コロナウイルスと認知症の発症との関係について確立しているわけではない。今後の長期的なフォローアップにより、少しずつ解明が進んでいくと思われる。参考1）Cocoros NM, et al. In utero exposure to the 1918 pandemic influenza in Denmark and risk of dementia. Influenza Other Respir Viruses. 2018;12:314-318.2）Sidharthan C. COVID-19 linked to higher dementia risk in older adults, study finds. News-Medical.Net. 2024 Feb 9.3）Axenhus M, et al. Exploring the Impact of Coronavirus Disease 2019 on Dementia: A Review. touchREVIEWS in Neurology. 2023 Mar 24.4）Axenhus M, et al. The impact of the COVID-19 pandemic on mortality in people with dementia without COVID-19: a systematic review and meta-analysis. BMC Geriatr. 2022;22:878.

　灌流動脈の血栓性閉塞により臓器の虚血性障害が始まる。血液灌流の再開時には再灌流障害も起こるが、酸素化再開により機能を修復できる部分が大きければ血栓溶解療法の適応となる。循環器では心筋梗塞後6時間までが、当初再灌流の有効時間と考えられた。その後、灌流直後に動き始めない冬眠心筋（hibernation myocardium）、気絶心筋（stunned myocardium）など再灌流後長時間経過しても機能回復する心筋がみつかり、再灌流可能時間は発症後12時間、24時間と延びていった。　直感的に、脳の神経機能は心筋より虚血性障害に弱そうにみえる。また、再灌流後の脳出血リスクも心配であった。発症後3時間、6時間と治療可能時間を延ばし、本研究では24時間以内に挑戦した。本研究は4.5～24時間のt-PAの効果を、プラセボと比較したランダム化比較試験である。ランダム化比較試験の結果の解釈としては、4.5～24時間のt-PAは有効性を示せなかったとも解釈できる。　しかし、本研究では結果に対する血管内治療の交絡が大きいと考えるべきである。t-PA投与後血栓溶解までには時間がかかる。血管内治療を行えば速やかに再灌流を達成でき、再灌流を確認できる。本試験では、77％以上の症例が血管内治療を受けている。血栓を溶解すると、体は反応性に血栓性となる。血管内治療をする場合はt-PAをしないほうがよい、というのが循環器内科の到達点である。今後、神経内科領域におけるt-PAの位置付けが循環器と同一になるか？、違う方向に向かうか？、展開を注目したい。

　日本人の片頭痛患者を対象に、日常生活活動や基本的な健康指標（睡眠、メンタルヘルス）など、日常生活に及ぼす影響を詳細に調査した研究は、これまであまりなかった。鳥取県済生会境港総合病院の粟木 悦子氏らは、日本人片頭痛患者における日常生活への影響を明らかにするため、横断的観察研調査を実施した。Neurology and Therapy誌2024年2月号の報告。　日本における片頭痛に関する横断的疫学調査（OVERCOME研究）は、2020年7～9月に実施した。片頭痛による家事、家族/社交/レジャー活動、運転、睡眠への影響は、片頭痛評価尺度（MIDAS）、Migraine-Specific Quality of Life（MSQ）、Impact of Migraine on Partners and Adolescent Children（IMPAC）scales、OVERCOME研究のために作成したアンケートを用いて評価を行った。片頭痛のない日の負担を評価するため、Migraine Interictal Burden Scale（MIBS-4）を用いた。抑うつ症状および不安症状の評価には、8項目の患者健康質問票うつ病尺度（PHQ-8）、7項目の一般化不安障害質問票（GAD-7）をそれぞれ用いた。日常生活への影響は、MIDAS/MIBS-4カテゴリで評価した。　主な結果は以下のとおり。・片頭痛を有する1万7,071例のうち、定期的に家事援助を必要とした人の割合は24.8％であった。・片頭痛により人間関係、余暇活動、社会活動に支障を来した人は、それぞれ31.8％、41.6％、18.0％であった。・頭痛が起こる日の間に、社交/レジャー活動の予定を立てることを少なくとも時々心配する人の割合は、26.8％であった。・家族と同居している人（1万3,548例）では、片頭痛により家族活動への参加や家族との楽しみにも影響がみられた。・運転経験のある人（1万921例）のうち、症状により運転が妨げられると報告した人の割合は、43.9％であった。・片頭痛により睡眠が妨げられた人は52.7％、気分が低下した人は70.7％であった。・PHQ-8の閾値を満たした臨床的うつ病の割合は28.6％、GAD-7の閾値を満たした臨床的不安症の割合は22.0％であった。・日常生活に対する片頭痛の影響は、MIDAS/MIBS-4カテゴリの重症度が増加するほど強力であった。　著者らは「日本人片頭痛患者にとって、日常生活、睡眠、メンタルヘルスへの負担は大きいため、臨床現場では、頭痛症状だけでなく、日常生活に及ぼす影響を評価することが重要である」としている。

　睡眠時間およびその変化が長期的な認知症リスクに及ぼす影響について、これまでの研究結果は一貫していない。長崎大学の宮田 潤氏らは、日本人の中年期における睡眠時間およびその変化と認知症リスクとの関連を調査するため、本研究を実施した。その結果、長時間睡眠および睡眠時間の増加が認知症リスクと関連することが示唆された。Preventive Medicine誌2024年3月号の報告。　研究チームは、40～71歳の日本人4万1,731人を募集し、ベースライン時（1990～94年）の習慣的な睡眠時間および5年間のフォローアップ調査について記録した。睡眠時間の変化はベースライン時と5年間の測定結果の差として算出し、認知症の発症は介護保険制度の利用（2007～16年）で特定した。認知症発症のハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）の算出には、エリア層別Coxモデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・36万389人年の間に、認知症を発症した人は4,621人であった。・7時間睡眠と比較した各睡眠時間の認知症発症の多変量HRは、J-shaped fashionで次のとおりであった（p for linear＜0.001、p for quadratic＜0.001）。【3～5時間】HR：1.13（95％CI：0.98～1.30）【6時間】HR：0.93（95％CI：0.85～1.02）【8時間】HR：1.06（95％CI：0.99～1.14）【9時間】HR：1.13（95％CI：1.01～1.27）【10～12時間】HR：1.40（95％CI：1.21～1.63）・睡眠時間の変化については、睡眠時間の変化がなかった人と比較した認知症発症のHRは次のとおりであった。【2時間以上の減少】HR：1.02（95％CI：0.90～1.16）【1時間の減少】HR：0.95（95％CI：0.88～1.03）【1時間の増加】HR：1.00（95％CI：0.91～1.09）【2時間以上の増加】HR：1.37（95％CI：1.20～1.58）・睡眠時間の減少との正の相関は、ベースライン時の睡眠時間が7時間以下の人で観察され、8時間以上の人では観察されなかった（p for interaction＝0.007）。

　アルツハイマー病患者では、診断のかなり前から脳脊髄液（CSF）中のバイオマーカーに変化を認めることが知られている。中国・首都医科大学宣武医院のJianping Jia氏らは、孤発性アルツハイマー病の臨床診断を受けた集団の、診断に至る前の20年間におけるバイオマーカーの経時的変化を明らかにするとともに、認知機能が正常な集団と比較してどの時点でバイオマーカーに乖離が生じ、異常値となるかを検討した。研究の成果は、NEJM誌2024年2月22日号で報告された。中国のコホート内症例対照研究　研究グループは、認知機能が正常な状態から孤発性アルツハイマー病と診断されるまでのバイオマーカーの変化の調査を目的に、多施設共同コホート内症例対照研究を行った（中国国家自然科学基金委員会［NSFC］のKey Projectなどの助成を受けた）。　2000年1月～2020年12月に中国認知機能・加齢研究（China Cognition and Aging Study［COAST］）に登録した認知機能が正常な参加者を対象とし、2～3年の間隔でCSF検査、認知機能評価、脳画像検査を実施した。　アルツハイマー病を発症した648例（平均［±SD］年齢61.2±4.1歳、男性50.5％）と、傾向スコアマッチング法で年齢、性別、教育水準をマッチさせた認知機能が正常であった対照群648例（61.3±4.1歳、50.6％）について、CSF中の生化学マーカー濃度、認知機能評価、画像検査の経時的な軌跡を解析し、比較した。診断の6～18年前に、各種バイオマーカー値が乖離　APOEの対立遺伝子ε4の保因者はアルツハイマー病群で多かった（37.2％ vs.20.4％）。追跡期間中央値は19.9年（四分位範囲[IQR]：19.5～20.2）だった。　アルツハイマー病群のCSF中のバイオマーカーの値が、認知機能が正常な対照群と乖離した時期は、アミロイドβ（Aβ）42が診断の18年前と最も古く、次いでAβ42/Aβ40比が14年前、181位リン酸化タウが11年前、総タウが10年前、ニューロフィラメント軽鎖が9年前の順であり、両側海馬体積（脳構造MRIで評価）は8年前、認知機能低下（CDR-SBで評価）は6年前であった。変化は当初加速度的、その後は緩やかに　アルツハイマー病群における認知障害の進行に伴うCSF中のAβ42、Aβ42/Aβ40比、181位リン酸化タウ、総タウの値の変化は、当初は加速度的に進行したが、その後は、認知機能がさらに低下したにもかかわらず緩やかとなった。　著者は、「孤発性アルツハイマー病と常染色体優性遺伝性アルツハイマー病とでは、バイオマーカーの変化が現れる時期が異なる可能性が示唆された」「バイオマーカーの変化と認知機能の関連を検討したところ、ミニメンタルステート検査（MMSE）のスコアが25～27点の範囲で最も急速に変化することがわかった」とし、「参加者は漢民族であったため、これらの結果は他の集団に一般化できない可能性がある」と指摘している。

「スーパーマリオ オデッセイ」でうつ病が劇的に改善Unsplashより使用大うつ病性障害に対する6週間のビデオゲーム介入が、抑うつ気分、訓練意欲、視覚空間（ワーキング）記憶機能の改善につながるかどうかを検討することを目的とした研究を紹介しましょう。選ばれたゲームは、任天堂の「スーパーマリオ オデッセイ」です。いやー、名作ですよね。あのゲームは本当に、色褪せない。RTA（リアルタイムアタック）の動画をよく見ています。まあそんな個人的な話はどうでもよくてですね、このマリオ オデッセイが、うつ病に有効というエビデンスが示されました。Bergmann M, et al. Effects of a video game intervention on symptoms, training motivation, and visuo-spatial memory in depression. Front Psychiatry. 2023 Aug 24;14:1173652.ドイツのボン大学の精神科において、大うつ病性障害（MDD）と診断された18～65歳の入院・通院患者46人を対象に行われた研究です。MDD患者さんを、マリオ オデッセイをプレイする「ビデオゲーム」群（n＝14）、コンピュータプログラム「CogPack」を用いて訓練を行う能動的対照群（n＝16）、心理療法や薬物療法を含む標準的な臨床治療を受ける通常治療群（n＝16）の3群のいずれかにランダムに割り付けました。ちなみに、事前にマリオ オデッセイをプレイしたことがある患者さんは除外されています。いずれのグループも、トレーニングセッションの頻度は週3回、期間は6週間の合計18回で、各セッションは1回45分間でした。45分プレイして、マリオ オデッセイを途中で切られると、それはそれでイラっとしそうですが…。BDI-IIベック抑うつ質問票（BDI-II）で評価すると、マリオ オデッセイをプレイしたMDD患者さんの症状が劇的に改善することが示されました。BDI-IIスコアが「軽度」に該当する患者の割合をみたグラフですが、マリオ オデッセイをプレイした群では、3群の中で唯一統計学的に有意差がついています（図）。図. 各群の抑うつ改善効果（文献より引用）ただし、視空間記憶をテストするBVMT-Rなど、いくつかの試験ではCogPackのほうがよかったりして、一貫してマリオ オデッセイがよいという結論ではありませんでした。どれか1つがよいというよりも、おそらく組み合わせたほうがよいのではないかと考えられます。ゲームって結構バカにされがちですが、これだけの有効性が示されるとなると、そのうちガイドラインにも記載されるんじゃないでしょうか。「ゼルダの伝説」をやっている医師は多いですが、ああいうRPGモノもたぶん有効なんじゃないかと思います。

　再発性多発性硬化症患者において、抗CD40Lヒト化モノクローナル抗体のfrexalimabはプラセボと比較し、12週時におけるT1強調MRIでの新規ガドリニウム（Gd）増強病変数を減少させたことが示された。フランス・リール大学のPatrick Vermersch氏らが、10ヵ国38施設で実施した第II相臨床試験の結果を報告した。CD40-CD40L共刺激経路は、適応免疫応答と自然免疫応答を制御し多発性硬化症の病態に関与する。frexalimabは第2世代の抗CD40Lモノクローナル抗体で、抗原提示細胞表面に発現しているCD40へのCD40Lの結合を阻害することによりCD40-CD40Lシグナル伝達経路を阻害し、T細胞を介した免疫応答を抑制する。著者は、「多発性硬化症患者におけるfrexalimabの長期的な有効性と安全性を明らかにするため、より大規模で長期間の試験が必要である」とまとめている。NEJM誌2024年2月15日号掲載の報告。frexalimab 1,200mg静脈内投与と300mg皮下投与を、プラセボと比較　研究グループは再発性多発性硬化症患者を、frexalimab 1,200mgを4週間隔で静脈内投与する群（負荷用量1,800mg）、frexalimab 300mgを2週間隔で皮下投与する群（負荷用量600mg）、またはそれぞれのプラセボを投与する群に4対4対1対1で割り付け、二重盲検下で12週間投与した。投与経路は盲検化されなかった。12週後、全例が非盲検下でfrexalimabを投与した（プラセボ群の患者はそれぞれ対応するfrexalimabに切り替えた）。　主要エンドポイントは、8週時と比較した12週時におけるT1強調MRIでの新規Gd増強病変数。副次エンドポイントは、8週時と比較した12週時における新規または拡大したT2強調病変数、12週時のGd増強病変総数、および安全性であった。8週時と比較した12週時の新規Gd増強病変数はfrexalimab群で減少　2021年6月7日～2022年9月21日の間に、166例がスクリーニングを受け、129例が無作為に割り付けられ、うち125例（97％）が12週間の二重盲検期間を終了した。患者背景は、平均年齢36.6歳、66％が女性、30％がベースラインでGd増強病変を有していた。　12週時における新規Gd増強病変数の補正後平均値は、プラセボ群1.4（95％信頼区間[CI]：0.6～3.0）に対し、frexalimab 1,200mg静脈内投与群0.2（95％CI：0.1～0.4）、frexalimab 300mg皮下投与群0.3（95％CI：0.1～0.6）であり、プラセボ群に対する率比は1,200mg静脈内投与群0.11（95％CI：0.03～0.38）、300mg皮下投与群0.21（95％CI：0.08～0.56）であった。副次エンドポイントの結果は、主要エンドポイントの結果とおおむね同じであった。　12週間の二重盲検期間における有害事象の発現率は、frexalimab 1,200mg静脈内投与群29％（15/52例）、frexalimab 300mg皮下投与群45％（23/51例）、プラセボ群31％（8/26例）で、最も多くみられた有害事象（いずれかの群で発現率5％以上）は新型コロナウイルス感染症および頭痛であった。

【2月29日　世界希少・難治性疾患の日】〔由来〕世界希少・難治性疾患の日（Rare Disease Day）は、より良い診断や治療による希少・難治性疾患の患者生活の質の向上を目指し、スウェーデンで2008年から始まった活動。わが国でもこの趣旨に賛同し、2010年から2月最終日にイベントを開催している。4年に1度の閏日の2月29日が最も「まれな日」として象徴的に定められ、閏年以外は2月の最終日とされている。関連コンテンツ希少疾病ライブラリこれでいいの？著名人の犠牲のもとに認知が広がる希少疾病【バズった金曜日】抗DNA抗体ってなあに？【患者説明スライド】遺伝性血管性浮腫治療薬のホームデリバリーでQOL向上を目指す／CSLベーリング心アミロイドーシスの患者・家族と専門医が考える、希少・難治性疾患患者の公平実現に社会ができることは？

　多くの患者が血栓溶解療法後に血栓回収療法を受けていた脳梗塞の集団において、発症から4.5～24時間後のtenecteplaseによる血栓溶解療法はプラセボと比較して、良好な臨床転帰は得られず、症候性頭蓋内出血の発生率は両群で同程度であることが、米国・スタンフォード大学のGregory W. Albers氏が実施した「TIMELESS試験」で示された。tenecteplaseを含む血栓溶解薬は、通常、脳梗塞発症後4.5時間以内に使用される。4.5時間以降のtenecteplaseの投与が有益であるかどうかについての情報は限られていた。研究の詳細は、NEJM誌2024年2月22日号で報告された。北米112施設の無作為化プラセボ対照比較試験　TIMELESS試験は、米国の108施設とカナダの4施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2019年3月～2022年12月の期間に患者の無作為割り付けを行った（Genentechの助成を受けた）。　年齢18歳以上、最終健常確認から4.5～24時間が経過した脳梗塞で、発症前に機能的自立（修正Rankin尺度［mRS、スコア範囲：0～6点、点数が高いほど機能障害が重度で6点は死亡を示す］のスコア0～2点）を保持していた患者を、tenecteplase（0.25mg/kg、最大25mg）を投与する群、またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けた。脳梗塞は、NIHSSスコアが5点以上で、中大脳動脈M1/M2部または内頸動脈の閉塞を有し、灌流画像で救済可能組織を確認した患者であった。　主要アウトカムは、90日後のmRSの順序スコアとした。副次アウトカムの正式な仮説検証は行わず　458例を登録し、tenecteplase群に228例（年齢中央値72歳［四分位範囲[IQR]：62～79］、女性53.5％）、プラセボ群に230例（73例［63～82］、53.5％）を割り付けた。354例（77.3％）が、血栓溶解療法後に血栓回収療法を受けた。最終健常確認から無作為化までの時間中央値は、tenecteplase群が12.3時間（IQR：9.2～15.6）、プラセボ群は12.7時間（8.7～16.5）であった。　90日後の時点でのmRSスコア中央値は、tenecteplase群が3点（IQR：1～5）、プラセボ群も3点（1～4）だった。90日時のプラセボ群に対するtenecteplase群のmRSスコア分布の補正共通オッズ比は1.13（95％信頼区間[CI]：0.82～1.57）であり、両群間に有意な差を認めなかった（p＝0.45）。　有効性の主要アウトカムに有意差がなかったことから、副次アウトカムの正式な仮説検証は行わなかったが、90日時の機能的自立（mRSスコア≦2点）の割合は、tenecteplase群が46.0％、プラセボ群は42.4％であり（補正オッズ比：1.18、95％CI：0.80～1.74）、24時間後の再疎通の割合はそれぞれ76.7％および63.9％（1.89、1.21～2.95）、血栓回収療法後の再灌流の割合は89.1％および85.4％（1.42、0.75～2.67）であった。死亡：19.7％ vs.18.2％、症候性頭蓋内出血：3.2％ vs.2.3％　安全性のアウトカムの解析では、90日時の死亡がtenecteplase群19.7％（43例）、プラセボ群18.2％（39例）、36時間以内の症候性頭蓋内出血はそれぞれ3.2％（7例）および2.3％（5例）で発生した。また、有害事象、重篤な有害事象、有害事象による試験からの脱落の発生にも両群間に差を認めなかった。　著者は、「発症から4.5時間以内のアルテプラーゼ投与について検討したさまざまな試験における静脈内投与から動脈穿刺までの時間中央値は25分であり、本試験では15分と短かったが、血栓回収療法前の再疎通の割合は同程度であった」としている。

　睡眠障害と認知症との関係は、依然としてよくわかっていない。スウェーデン・カロリンスカ研究所のYing Xiong氏らは、高齢者（65歳以上）における睡眠対策と認知症との関係を調査し、これらの因果関係を明らかにするため、本研究を実施した。その結果、若年高齢者の短時間睡眠者、高齢者および頻繁にアルコールを摂取する長時間睡眠者において、認知症リスクとの関連が示唆された。Psychiatry Research誌2024年3月号の報告。　高齢者における睡眠対策と認知症との関係を調査するため、English Longitudinal Study of Ageing（ELSA）のデータを用いた。さらに、Cox回帰モデルおよびメンデルランダム化（MR）分析を用いて、因果関係を調査した。　主な結果は以下のとおり。・対象高齢者7,223人のうち、5.7％が平均8±2.9年以内に認知症を発症した（アルツハイマー病は1.7％）。・8時間超の長時間睡眠は、理想的な睡眠時間（7～8時間）の場合と比較し、認知症発症リスクが64％増加し、アルツハイマー病のリスクが2倍高かった。・この関連は、とくに70歳以上およびアルコールを摂取する高齢者において、顕著であった。・7時間未満の短時間睡眠は、高齢になるほど認知症リスクが低く、比較的若年の高齢者では認知症発症リスクが高かった。・睡眠障害および自覚している睡眠の質は、認知症またはアルツハイマー病と関連していなかった。・MR分析では、睡眠時間と認知症との因果関係が確認されなかった。　著者らは「これらの睡眠パターンを早期に検出することは、認知症リスクの高い人の特定に役立つであろう」としている。

　広範囲脳梗塞患者において、内科的治療のみと比較し血管内血栓除去術の併用は90日時の身体機能を有意に改善することが示されていたが、その有効性は1年後の追跡調査においても維持されていた。米国・ケース・ウエスタン・リザーブ大学のAmrou Sarraj氏らが、「SELECT2試験」の1年アウトカムを報告した。広範囲脳梗塞患者に対する血管内血栓除去術の有効性と安全性は複数の無作為化試験で報告されているが、長期の有効性については不明であった。Lancet誌オンライン版2024年2月9日号掲載の報告。SELECT2試験のITT集団における1年時の機能的アウトカムを評価　SELECT2試験は、米国、カナダ、スペイン、スイス、オーストラリア、ニュージーランドの計31施設で実施された第III相の国際共同無作為化非盲検評価者盲検比較試験である。　研究グループは、内頸動脈または中大脳動脈M1セグメントの閉塞による急性期脳梗塞を呈し、非造影CTでASPECTSスコア3～5、またはCT灌流画像あるいはMRI拡散強調画像で虚血コア50mL以上の成人（18～85歳）患者を対象とし、血管内血栓除去術＋内科的治療併用群または内科的治療単独群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　本解析の主要アウトカムは、ITT集団における追跡調査1年時の機能的アウトカム（修正Rankin尺度［mRS］スコア：0［無症状］～6［死亡］）であった。3ヵ月時の有効性を1年時も維持　本試験は2019年10月11日～2022年9月9日に、計352例が無作為化された後（血管内血栓除去術併用群178例、内科的治療単独群174例）、中間解析（追跡調査90日時のアウトカム）において有効性が認められたため、早期に有効中止となった（ジャーナル四天王（2023/03/01）「広範囲脳梗塞、血栓回収療法の併用で身体機能が改善／NEJM」）。　1年時のmRSスコア中央値は、血管内血栓除去術併用群が5点（四分位範囲[IQR]：3～6）、内科的治療単独群は6点（4～6）で、血管内血栓除去術併用は内科的治療単独と比較してmRSスコア分布を有意に改善した（Wilcoxon-Mann-Whitney検定における優越確率：0.59［95％信頼区間[CI]：0.53～0.64］、p＝0.0019、一般化オッズ比：1.43［95％CI：1.14～1.78］）。　1年時の全死因死亡率は、血管内血栓除去術併用群45％（77/170例）、内科的治療単独群52％（83/159例）であった（1年死亡相対リスク：0.89、95％CI：0.71～1.11）。