2016年度の報酬改定により、かかりつけ薬剤師指導料・包括管理料を算定する施設基準の1つに「研修認定制度の研修認定を取得している」という要件が入ったことから、研修認定薬剤師を目指す薬剤師が爆発的に増えました。薬局内だけにいるとどうしても目先の薬局業務のことばかり考えがちですので、座学やレポート提出、学会参加などによって新しい情報や取り組みを知り、知識をアップデートするのはとても素晴らしいことだと思います。しかし、薬剤師への信頼が地に落ちかねない、研修に関連する事件が起きています。今般、一部の薬剤師認定制度実施機関から交付されている研修受講シールが、インターネット上のオークションサイト等で売買されている事例が確認されました。不適切な方法により入手した研修受講シールにより、研修認定を取得する行為は、研修認定制度の信頼性を揺るがしかねないものであり、また、調剤報酬請求の適正性にも疑念を生じさせるものです。（中略）薬局に勤務する薬剤師が不適切な方法で研修認定を取得しないよう周知徹底を行っていただきたく、ご協力の程よろしくお願いいたします。（2019年3月1日付　厚生労働省課長通知「薬剤師研修認定制度の適切な運用について」より一部抜粋）実は受講シールの転売は以前から問題視されていましたが、今回、NHKにより受講シールの不正入手の問題が報じられ、それを受けて厚生労働省から上記の通知が発出されました。私自身も、オークションサイトで受講シールが出品されているのを目にしたことがあります。1点や1枚という単位で出品されている場合もあれば、5枚などの複数枚が連なって出品されている場合もあり、見つけたときは目を疑いました。どのくらいの価格を高いと思うかは人それぞれだと思いますが、あるオークションサイトでは1単位1,000～5,000円程度で出品されており、私の印象としては研修の受講料や交通費を考えるとそれほど高くはないかなと思いました。今後の研修では受講者名簿を薬剤師研修センターに提出か厚労省からの通知と同日に、公益財団法人日本薬剤師研修センターは、「研修受講シールに関する不正行為について」という薬剤師向けの文書を出しています。その中には、「認定後に不正が判明した場合は、実施要領の規定に従って認定の取り消しを行う」「不正を行うことは医療職種である薬剤師の本分にもとる行為であり、深く恥じるべきもの」と厳しい言葉が並んでいます。研修会を実施する機関に対しては、受講者名簿を整備して配布状況を厳格に管理すること、名簿を日本薬剤師研修センターに提出できるようにすること、本人確認を確実に行うこと、未受講者の受講シールの回収を徹底することなどの不正行為防止のための対応が求められています。一部の人たちの不正によって取り締まりが強まり、研修開催の手間を増やしてしまうのは残念なことです。研修認定の取得がかかりつけ薬剤師の要件になり、薬局の利益を上げたい経営者などから研修認定薬剤師になるように求める圧力があったのかもしれません。しかし、本来は自己研さんを積むことで患者さんの健康に貢献するための制度であり、この受講シールによってかかりつけ薬剤師指導料・包括管理料を算定しているのであれば、不当な算定と言わざるを得ません。研修認定薬剤師となっても、継続研修によって3年ごとに30単位（各年5単位以上）が必要です。これからも研修は続き、シールの交付は続きます。売りに出す人、買う人の両方が薬剤師全体の信用を失墜させるのだと反省し、自浄できる業界であってほしいと切に願います。

　コントロール不良な高血圧に対する新しい治療法として、カテーテルによる腎動脈交感神経アブレーションの研究が行われている。しかしながら、腎動脈交感神経切除の高血圧に対する無作為化試験の結果は肯定的なものと否定的なものがあり、一定していない。この研究の目的はシャム対照群を用いた研究における、腎動脈交感神経アブレーション後の血圧の評価である。Brown大学のPartha Sardar氏ら米国の複数のグループにより、Journal of American College of Cardiology誌2019年4月号に報告された。6つの研究のメタ解析、977例の患者　2018年6月30日までのデータベースが検索された。50例以上の患者を含む、カテーテルによる腎動脈交感神経アブレーションとシャム対照群を比較した無作為化試験が対象。筆者らはランダム効果モデルによるメタ解析手法を用いて、95%信頼区間（CI）の加重平均差（WMD）として治療効果を推定した。本解析には6つの研究から977例が含まれた。腎交感神経アブレーション群で血圧が有意に低下　24時間血圧計における収縮期血圧の低下は、腎動脈交感神経アブレーション群で有意に大きかった （WMD：－3.65mmHg、95% CI：－5.33～－1.98、p＜0.001）。シャム対照群と比較して、腎動脈交感神経アブレーション群は、日中の血圧（WMD：－4.07mmHg、95%CI：－6.46～－1.68、p＜0.001）、職場での血圧（WMD：－5.53mmHg、95%CI：－8.18～－2.87、p＜0.001）、24時間拡張期血圧（WMD：－1.71mmHg、95%CI：－3.06～－0.35、p＝0.01）、日中の拡張期血圧（WMD：－1.57 mmHg、95%CI：－2.73～－0.42、p＝0.008）、職場での拡張期血圧（WMD：－3.37mmHg、95%CI：－4.86 to－1.88、p＜0.001）の低下と有意に関連していた。また、第1世代の試験と比較すると、第2世代の試験では日中の収縮期血圧で血圧の低下が有意に大きかった（6.12mmHg vs. 2.14mmHg、交互作用のp＝0.04）。しかしながら、この相関性は24時間の収縮期血圧では有意ではなかった（4.85mmHg vs. 2.23mmHg、交互作用のp＝0.13）。腎交感神経アブレーションの効果を結論づけるにはさらなる検討が必要　腎動脈交感神経アブレーションは、シャム対照群と比べて血圧を有意に低下させた。このメタ解析の結果をふまえて、腎動脈交感神経アブレーションの高血圧患者での役割を長期間評価する、より大きな、そしてピボタル試験となるような研究が行われるべきであると筆者らは結論づけている。　3つの第2世代研究における収縮期血圧の減少は、6.1mmHgと第1世代の研究の2.1mmHgと比較すると大きかったが、インパクトとしてはそれほど大きなものでなく、どのような患者でより良い効果が上がるのかなどを含めて、今後も研究が必要であろう。（Oregon Heart and Vascular Institute　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　慢性閉塞性肺疾患（COPD）治療に対する吸入ステロイド薬（ICS）の上乗せについて、新しい臨床試験の結果が続々と報告されているが、それらをどう捉えればよいのだろうか。2019年4月12日から3日間、都内にて開催された第59回 日本呼吸器学会学術講演会において、シンポジウム3「COPD、ACOガイドラインを超えて」での講演から最新の知見を紹介する。COPD治療におけるICSの位置付けは？　COPDの安定期における治療は、原則として長時間作用性抗コリン薬（LAMA）と長時間作用性β2刺激薬（LABA）の気管支拡張薬である。これまで、通常のCOPD治療にICSを追加する有益性は高くないとされていたため、本学会が発刊している『COPD診断と治療のためのガイドライン2018（第5版）』と『喘息とCOPDのオーバーラップ診断と治療の手引き2018』では、喘息とCOPDの合併例（asthma COPD overlap：ACO）に限定して、ICSの早期使用が推奨されている。　しかしその後、LAMA＋LABA＋ICSのトリプルセラピーがLAMA/LABA配合剤に対して、中等度～重度のCOPD増悪を有意に抑制したことが「IMPACT試験」で報告されたため、COPD治療におけるICSの位置付けに関しては引き続き検討されていくだろう。COPD、ACOの診断に用いられるバイオマーカー　シンポジウムでは、玉田 勉氏（東北大学 呼吸器内科学分野 講師）が「末梢血好酸球増加はICS治療ターゲットになるか？」という問いかけをテーマに、COPD患者のバイオマーカーをどのように扱うかについて語った。　COPD治療において、好酸球性気道炎症が存在する症例の中には、LAMA、LABAなどの気管支拡張薬にICSを上乗せすることで、さらなる気管支拡張効果を得られる病態が存在することがわかっている。このようなICS感受性の高いCOPDに関して、判断の目安となるのは増悪回数、末梢血好酸球の増加、喘息の合併などであるという。　また、上述の最新ガイドラインでは、COPDにおける好酸球性気道炎症の存在を、喘息の特徴でもある末梢血好酸球＞5％あるいは＞300/μL、呼気中一酸化窒素濃度（FeNO）＞35ppbなど複数の項目で評価することを推奨している。その結果ACOと判断できれば、早期にICSを投与することが望ましいが、ACOに該当しなければ、高用量のICS投与は肺炎リスクを上昇させる恐れがあるため、重症であっても投与しないとされている。しかし、ACOの病態は経過中に出現することもあるので、繰り返し評価することが重要である。　同氏は「われわれの研究と先行研究を合わせた結果、COPD患者の2割くらいにICS有効例が存在するのではないか」と見解を語った。海外データから読み取れる情報　海外で報告されているGOLD2019レポートでは、増悪リスクおよび症状レベルがともに高い“グループD”において、末梢血好酸球が300/μL以上あるいは100/μL以上で増悪を繰り返す患者ではICS/LABA有効例が多く、逆に末梢血好酸球100/μL未満ではICSの有効性は期待できないとされている。しかし、この根拠となった複数の臨床試験の対象となった症例には、さまざまな割合で喘息合併例が混在しているため、ICSの上乗せ効果を正確に判断することは難しい。　データを読む際、ICSの使用による1秒量（FEV1）の増加が大きいほど、喘息病態を合併したCOPDの症例が多く混ざっていると考えられ、その結果、末梢血好酸球300/μL以上の症例をピックアップすると、ICSが増悪抑制に有効であろうことが見えてくるという。　よって、各論文の筆者による結論だけでなく、喘息合併例をどうやって分けているか、ICSの使用でどれだけ呼吸機能が改善しているかなども考慮して解釈することが必要だ。単独のバイオマーカーでICS使用の判断はできない　発表テーマである「末梢血好酸球増加はICS治療ターゲットになるか？」という問いに対して考えると、気道の好酸球性気道炎症をよく反映するのは喀痰好酸球数だが、末梢血好酸球数とは強く相関しないことが明らかになっている。　「COPD、ACO患者のバイオマーカーは、これまでもさまざまな横断研究が報告されているが、日本人データを含めたバイオマーカーの使い方やカットオフ値の設定が求められる。よって、末梢血好酸球数だけでICSを使うかどうか決めるには時期尚早なのではないか」と現段階での見解を示し、「ICSの有効例に関しては、どこまで追求しても、最終的には過剰投与であったり、潜在的に有効でも投与されなかったりといった事態が起こりうる可能性がある」と指摘した。　COPDやACOの診断に当たっては、ガイドラインの知見を踏まえ、なるべく客観的な指標に基づいてICSの使用を検討するなど、診断の精度を高めることが求められる。また、ICSを開始する場合、肺炎リスクが頭打ちとなる半年より前に、呼吸機能の改善度などから効果判定を行い、ICS投与を継続するか判断することが望ましいとされている。■参考一般社団法人　日本呼吸器学会第59回日本呼吸器学会学術講演会■関連記事新COPDガイドラインの要点と日本人データCOPDの3剤併用療法、2剤併用と比較／NEJM

　SGLT2阻害薬エンパグリフロジン（商品名：ジャディアンス）によるEMPA-REG OUTCOME試験における、ベースライン時の顕性アルブミン尿を伴う糖尿病性腎臓病（DKD）患者での複合腎・心血管アウトカムの結果が、4月12～15日にオーストラリアで開催された国際腎臓学会（ISN）-World Congress of Nephrology（WCN）2019にて公表された。日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社と日本イーライリリー株式会社が発表した。　EMPA-REG OUTCOME試験では、心血管イベントの発症リスクが高い2型糖尿病患者において、標準治療にエンパグリフロジンを上乗せ投与した結果、プラセボ群と比較して、主要評価項目である複合心血管イベント（心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中）のリスクが14％減少し、心血管死リスクが38％減少したことが報告されている。さらに同試験の副次評価項目では、腎症の初回発現もしくは悪化を評価した複合腎イベントの相対リスクが39％低下したことも示されている。　今回、EMPA-REG OUTCOME試験のさらなる解析として、腎イベントのリスクが高い、ベースライン時の顕性アルブミン尿を伴うDKD患者（30≦eGFR＜90mL/分/1.73m2かつUACR＞300mg/g）と、その他の患者（eGFR≧90mL/分/1.73m2またはUACR≦300mg/g）における複合腎・心血管アウトカム（末期腎不全［腎代替療法の開始またはeGFR＜15 mL/分/1.73m2の持続］、血清クレアチニン値の倍加、腎疾患による死亡または心血管死のいずれかとして定義）の解析が行われた。また、その他の評価項目として、複合心血管アウトカム（心不全による入院または心血管死）、心血管死、複合腎アウトカム（末期腎不全、血清クレアチニン値の倍加、腎疾患による死亡）および全死亡について解析が行われた。　その結果、全体集団において、エンパグリフロジン群はプラセボ群と比較し、複合腎・心血管イベントリスクが43％低下した（ハザード比[HR]：0.57、95％信頼区間[CI]：0.46～0.70）。また、腎イベントリスクが高い集団であるベースライン時の顕性アルブミン尿を伴うDKD患者においては54％低下し（HR：0.46、95％CI：0.31～0.68）、その他の患者においても41％低下した（HR：0.59、95％CI：0.46～0.75）。　これらの複合腎・心血管イベントでの一貫した効果は、複合心血管イベント、心血管死、複合腎イベント、全死亡においても示された。

　本邦における高血圧有病者は約4,300万人と推計される。このうち、治療によって良好なコントロールが得られているのは30%以下。残りの70%は治療中・未治療含め血圧140/90mmg以上のコントロール不良の状態となっている。2014年以来5年ぶりの改訂となる「高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）」では、一般成人の降圧目標値が引き下げられ、より早期からの非薬物治療を主体とした介入を推奨する内容となっている。　4月25日の「高血圧治療ガイドライン2019」発表を前に、日本高血圧学会主催の記者発表が4月19日に行われ、平和 伸仁氏（横浜市立大学附属市民総合医療センター）が改訂点やその作成経過について解説した。家庭血圧 vs.診察室血圧、厳格治療 vs.通常治療などCQ方式で推奨度を明記　高血圧治療ガイドライン2019では、初めてClinical Question（CQ）方式、Systematic Review（SR）方式が採用され、エビデンスに基づく17のCQが作成された。また、エビデンスが十分ではないが、医療者が実臨床で疑問を持つ課題として9のQ（クエスチョン）を設定。コンセンサスレベルでの推奨が解説されている。　作成されたCQは、「成人の本態性高血圧患者において、家庭血圧を指標とした降圧治療は、診察室血圧を指標とした治療に比べ、推奨できるか？（CQ1）」、「降圧治療において、厳格治療は通常治療と比較して心血管イベントおよび死亡を改善するか？（CQ3）」、「高血圧患者における減塩目標6g/日未満は推奨されるか？（CQ4）」など。推奨の強さが3段階、エビデンスの強さが4段階でそれぞれ評価されている。　Qについては、2021年以降製造・輸出入が禁止される水銀血圧計に代わって何を推奨するか（Q1）、家庭血圧はいつ/何回/何日間の測定を推奨するか（Q2）などの項目が設けられた。基準値は変更なし、ただし120/80mmHg以上は定期的な再評価と早期介入を推奨　高血圧治療ガイドライン2019での高血圧の基準値は、2014年版と同じく140/90mmHg以上。一方で、正常域血圧の名称と拡張期血圧の範囲が、一部変更された：・至適血圧：120/80mmHg未満→正常血圧：120/80mmHg未満・正常血圧：120～129/80～84mmHg→正常高値血圧：120～129/80mmHg未満・正常高値血圧：130～139/85～89mmHg→高値血圧：130～139/80～89mmHg　背景には、120～139/80～89mmHgでは生涯のうちに高血圧へ移行する確率が高く、120/80mmHg未満と比較して脳心血管リスクが高いというデータがある。そのため、高血圧治療ガイドライン2019では基準値以下である高値血圧あるいは正常高値血圧の段階から、早期介入が推奨されている。2014年版では、I度高血圧以上のみ年齢や合併症の有無によって層別化されていた脳心血管病リスクが、高値血圧についても低～高リスクに分類された（表3-2）。また、高血圧管理計画は、高値血圧や正常高値血圧についてもフローチャートの形で整理され、初診時の血圧レベルに応じた再評価時期、治療法選択の考え方が示されている（図3-1）。なぜ高血圧治療ガイドライン2019で降圧目標が10mmHgずつ引き下げられたか　合併症のない75歳未満の成人および脳血管障害患者、冠動脈疾患患者については、高血圧治療ガイドライン2019では130/80mmHg未満、75歳以上の高齢者については140/90mmHg未満に、それぞれ降圧目標値が10mmHgずつ引き下げられた。この背景には、日本人対象のJATOS、VALISH、HOMED-BPなどを含む介入試験のメタ解析結果（CQ3）と、EPOCH-JAPANや久山町研究などのコホート研究結果があるという。　厳格治療群と通常治療群を比較したRCTのメタ解析では、厳格治療群で複合心血管イベントおよび脳卒中イベントリスクが有意に低く、130/80mmHgを目標とする厳格治療のメリットが示された。またEPOCH-JAPANでは、120/80mmHg未満と比較して血圧レベルが上昇するにつれ脳心血管死亡リスクが高まることが示されている。　高血圧治療ガイドライン2019では、高齢者は130 mmHg未満への降圧による腎障害などに注意を要するため、140/90mmHg未満とされたが、「忍容性があれば個別に判断して130/80mmHg未満を目指す」とされている。高血圧治療ガイドライン2019で従来より厳格な薬物治療が求められる患者とは？　とはいえ、「この目標値は、すべての患者における降圧薬による降圧目標ということではない」と平和氏は重ねて強調。初診時あるいは降圧薬治療中で130/80mmHg台、低・中等リスクの患者では、生活習慣修正の開始・強化が推奨されている。脳心血管病や糖尿病などの合併症のある高リスク患者でのみ、「降圧薬治療の開始/強化を含めて、最終的に130/80mmHg未満を目指す」とされた。　2014年版と比較して、高血圧治療ガイドライン2019で生活習慣修正の上で薬物による降圧強化が新たに推奨された病態としては、下記が挙げられている：◇130～139/80～89mmHgで、以下のいずれか・75歳未満の高リスク患者※・脳血管障害患者（血管狭窄なし）・冠動脈疾患患者※高リスク患者の判定：　・脳心血管病既往　・非弁膜症性心房細動　・糖尿病　・蛋白尿陽性のCKD　・65歳以上/男性/脂質異常症/喫煙の4項目のうち、3項目以上がある　・上記4項目のうちいずれかがあり、血圧160/100mmHg以上　・血圧180/110mmHg以上◇75歳以上で、収縮期血圧140～149mmHg

　切除不能大腸がんの治療における標準化学療法へのビタミンD3補充療法の併用では、高用量は標準用量と比較して無増悪生存を改善しないことが、米国・ダナ・ファーバーがん研究所のKimmie Ng氏らが行ったSUNSHINE試験で示された。研究の成果は、JAMA誌2019年4月9日号に掲載された。転移を有する大腸がんの前向き観察研究により、血漿25ヒドロキシビタミンD（25[OH]D）値が高いほうが、生存は良好と報告されている。この知見を確証するための無作為化試験の実施が求められていた。高用量のPFS改善効果を評価する米国の無作為化第II相試験　本研究は、米国の11施設で行われた多施設共同二重盲検無作為化第II相試験であり、2012年3月～2016年11月の期間に患者登録が行われた（米国国立がん研究所［NCI］などの助成による）。　対象は、病理学的に確認された切除不能な局所進行または転移を有する大腸腺がんの患者139例（平均年齢56歳、女性43％）であった。全例に、修正FOLFOX6（mFOLFOX6）＋ベバシズマブが、14日（1サイクル）ごとに投与された。これらの患者が、ビタミンD3の高用量（69例）または標準用量（70例）を投与する群に無作為に割り付けられた。　高用量群には、1サイクル目に8,000IU/日（4,000IUカプセルを2つ）を投与し、その後のサイクルでは4,000IU/日を投与した。標準用量群には、全サイクルで400IU/日（400IUカプセル1つとプラセボカプセル1つ）を投与した。治療は、病勢進行、耐用不能な毒性、同意撤回のいずれかが発生するまで継続した。　主要エンドポイントは無増悪生存期間（PFS）とした。副次エンドポイントには、客観的奏効率（ORR）、全生存期間（OS）、血漿25(OH)D値の変化が含まれた。25(OH)D値は高用量群で有意に高い　全体のフォローアップ期間中央値は22.9ヵ月であった。両群とも、ビタミンD3の服用率の中央値は98％で、アドヒアランスは高かった。　PFS期間中央値は、高用量群が13.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：10.1～14.7）、標準用量群は11.0ヵ月（9.5～14.0）であり、有意な差は認めなかった（非補正log-rank検定p＝0.07）。多変量ハザード比（HR）は0.64（0～0.90、p＝0.02）であり、有意差が認められた。　ORR（高用量群58％vs.標準用量群63％、差：－5％、95％CI：－20～100、p＝0.27）およびOS期間中央値（24.3 vs.24.3ヵ月、log-rank検定p＝0.43）にも、両群に有意差はみられなかった。　ベースラインの25(OH)Dの中央値は、高用量群が16.1ng/mL、標準用量群は18.7ng/mLであり、有意差はなかった（差：－2.6ng/mL、95％CI：－6.6～1.4、p＝0.30）。1回目の病期再評価時（4サイクル終了時、約8週後）には、高用量群で有意に高値となり（32.0ng/mL vs.18.7ng/mL、差：12.8ng/mL、95％CI：9.0～16.6、p＜0.001）、2回目の病期再評価時（8サイクル終了時、約16週後、35.2ng/mL vs.18.5ng/mL、16.7ng/mL、10.9～22.5、p＜0.001）および治療終了時（34.8ng/mL vs.18.7ng/mL、16.2ng/mL、9.9～22.4、p＜0.001）も、高用量群で有意に高い値を示した。　化学療法＋ビタミンD3による最も頻度の高いGrade 3以上の有害事象は、両群とも好中球減少（高用量群35％ vs.標準用量群31％）と高血圧（13％ vs.16％）であった。Grade 3以上の下痢は高用量群で少なかった（1％ vs.12％）。ビタミンD3関連の可能性がある有害事象として、高リン血症（高用量群の1例）と腎臓結石（標準用量群の1例）がみられたが、高カルシウム血症は認めなかった。　著者は、「これらの知見は、より大規模な多施設共同無作為化臨床試験によって、さらに検討を進めることを正当化するものである」としている。

　これまでの研究では、出産時の父親の高齢化と統合失調症や双極性障害のリスク増加との関連が報告されていた。この関連は、父親の精子におけるデノボ突然変異によって引き起こされるとする仮説や、高齢時に子供持つ父親の心理社会的特徴に関連するともいわれている。イスラエル・Chaim Sheba Medical CenterのMark Weiser氏らは、これらの仮説について検証を行った。Psychological Medicine誌オンライン版2019年3月4日号の報告。　イスラエルのドラフトボードレジストリ、精神科入院レジストリよりプロスペクティブ集団ベースコホート研究を行った。対象者数は、統合失調症患者4,488例、双極性障害患者883例を含む91万6,439例。オッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）は、ロジスティック回帰モデルを用いて算出し、予測因子として父親の年齢、アウトカム尺度として統合失調症または双極性障害による入院リスクを使用した。分析モデルは、最初は未調整で行い、次に長子誕生時の父親の年齢で調整を行った。　主な結果は以下のとおり。・未調整モデルでは、出産時の父親の年齢が45歳以上だと、子供の統合失調症（OR：1.71、95％CI：1.49～1.99）および双極性障害（OR：1.63、95％CI：1.16～2.24）のリスクが高かった。・しかし、長子誕生時の父親の年齢を考慮すると、父親の高齢化は、統合失調症（OR：0.60、95％CI：0.48～0.79）または双極性障害（OR：1.03、95％CI：0.56～1.90）のリスク増加と関連が認められなかった。　著者らは「父親の高齢化と子供の統合失調症および双極性障害リスクとの関連は、父親となる年齢の遅れによる心理社会的要因または一般的な遺伝変異によることが示唆された」としている。■関連記事統合失調症と双極性障害、脳の違いはどこか親の年齢とてんかんリスクに関するレジストリベース調査統合失調症、双極性障害の家族特性を検証

　スタチン、コレステロール吸収阻害薬、そしてPCSK-9阻害薬と、これまではLDL-コレステロール（LDL-C）を低下させることにより心血管イベントが低下することが明らかにされてきた。しかし、それでもまだゼロにならないので、残余リスクと呼ばれている。その1つが、中性脂肪、トリグリセライド（TG）である。TGが高くなるのは、リポプロテインリパーゼ（LPL）活性の低下により中性脂肪が分解されず、結果としてHDL-コレステロールが低値になる病態で、インシュリン抵抗性とも関連しており糖尿病患者に多いパターンである。ただ、これまでの中性脂肪を低下させるという薬剤であるフィブラートを用いた大規模臨床試験では、心血管イベントを有意に低下させることができなかった。　本論文では中性脂肪値が低い遺伝的欠損を持つ群とLDLコレステロール受容体変異のためLDL-C値が低値群のイベントを比較し、TGの低下とLDL-Cの低下がともに心血管イベントを低下させることを示している。ただ、両者の効果をアポリポプロテインB（ApoB）の低下効果で表すと独立性がなくなってしまうことから、TGによるイベント低下効果もApoB低下によるLDL-C低下効果であることを示唆している。コレステロールは血中では溶解しないためリポ蛋白と結合している。ApoBはコレステロール受容体と結合し、コレステロール含有量が最も多いリボ蛋白であり、酸化されることで動脈硬化を惹起する。TGにはコレステロールが5分の1含まれているため、TGを低下させてもApoBの低下効果は低い。　本論文では、これまでのフィブラートが大規模臨床試験で有効性を示せなかったのは、ApoB低下効果、すなわちLDL-C低下が不十分であったからと指摘している。遺伝的変異からの解析では、残余リスクとしてのTGもLDL-Cではないかとの示唆である。確かに、TG高値はsmall dense LDL-C値が高くなることから、さらにLDL-Cを低下させることが必要であるとされている。しかし、JELIS試験やREDUCE-IT試験で示されたエイコサペンタ酸の効果は、LDL-C値とは関連がないとされている。この点では、エイコサペンタ酸でのイベント低下効果はLDL-Cでは低下しないResidual Riskを示した試験といえるであろう。ただ、TGへの介入がLDL-Cだけなのかどうかは、現在進行中の大規模臨床試験（PROMINENT試験）の結果を期待して待つのみである。

動画解説お薬手帳が本領を発揮するのは災害時。阪神大震災の教訓から生まれたお薬手帳は、2011年東日本大震災の際には避難所などでの医療支援において大変助けになりました。患者さんの服薬内容をすぐに把握できれば、より多くの患者さんがスムーズに医療支援を受けられます。そのお薬手帳で現在使用されていないことが多い項目があります。ココは絶対書いてほしい、と川添先生が力説する項目とは？

第1回　一介の勤務医があの『コード・ブルー』の公式イベントに呼ばれたワケ2018年7月4日17時半ごろ、私はお台場海浜公園駅構内のトイレにいました。目的はただ1つ。フジテレビ内の会場で登壇する前に、鏡の前で髪型を整えることでした。その日は風が強く、聴衆の前に立つのに髪型が乱れていては恥ずかしい、と思ったからです。私のような何のポジションもない一介の若手勤務医が、『劇場版コード・ブルー』という、のちに興行収入90億円超となる大ヒット映画の公式イベントに登壇し、ドラマのストーリーを医学的に解説することになっている―。私は鏡の前で、それまでの数奇な1年間を思い出さずにはいられませんでした。なぜこんなことになったのでしょうか？2017年5月、私は独自に医療情報ウェブサイト「外科医の視点」を立ち上げました。当時、ネット上には医療に関する間違いだらけの情報があふれていました。「インフルエンザワクチン」と検索すると、1位には「インフルエンザワクチンは接種するな」というまとめサイトが出ました。「胃カメラ 食事」の検索での1位は、「事前に禁止されたお酒や食べ物をどのくらいぎりぎりまで摂取してもバレないか」を実験した個人のブログ記事でした。こういう記事は、閲覧したユーザーに健康被害を与えるリスクがあります。強い焦燥感を覚えた私は、ネットで医療に関する疑問を検索したユーザーに、自分が作ったサイトで正しい情報を手に入れてもらいたいと考えたのです。私にとって幸運だったのは、サイトを開設した年に、偶然、医療ドラマ『コード・ブルー』の3作目の放送が始まったことでした。コード・ブルーといえば、これまで高視聴率を記録し続けてきた人気のシリーズ作品。3作目の「3rd SEASON」は、7年ぶりの新作ということで、世間の期待も高まっていました。私は、このドラマに出てきた医学的な内容をサイトで解説すれば、エンタメを使った効果的な啓発ができるのではないか、と考えました。そして、コード・ブルーのストーリーを土台に、長文記事を量産しました。3rd SEASON終了後は、1st、2nd SEASONもすべて視聴し直し、劇場版も含めシリーズ合計70本以上の解説記事をネットに投下しました。のちにこれがネット上で話題になり、合計200万回以上閲覧され、コード・ブルーシリーズを手掛けた増本 淳プロデューサーから「異常な熱意だ」と苦笑いで褒められることになります。オンラインで始めた活動が、最終的に「公式イベント登壇」というオフラインでの活動につながる、というのは、われながら実に「現代的」な情報発信のスタイルだと感じました。今はまさに、無名の個人が発信した情報が、多くのユーザーに直接届く時代です。ウェブサイト、各種SNS、YouTubeなどのプラットフォームは豊富にあります。今回から始まったこの連載もその1つ。多くの方々が読むメディアで文章を書かせていただくことに感謝しつつ、少しでも読者の皆さまのお役に立てる情報を提供していけたらと思っています。どうぞ、よろしくお願いいたします。

　国立循環器病研究センターでは2年前、心房細動罹患予測確率を計算する吹田心房細動リスクスコアを開発した。しかし、心房細動発症予防のための生活習慣に関するエビデンスは、わが国では喫煙と飲酒のみときわめて少ない。今回、国立循環器病研究センター予防健診部の小久保 喜弘氏らは、吹田研究を用いて心房細動になりにくい健康的な生活習慣の指標を検討し、それを吹田心房細動リスクスコアに加えることにより予測能が向上することを示した。健診や日常外来で用いることにより、心房細動の予防啓発につながることが期待される。2019年3月29～31日に開催された第83回日本循環器学会学術集会にて発表された。理想の生活習慣の因子別に心房細動罹患調整ハザード比を算出　本研究では、健診受診者のうち、ベースライン時検査で心房細動有病者を削除した6,195人（30～79歳）を平均14年間追跡した。ベースライン時に、基本の健診の他に健康アンケート、生活習慣問診（食事、身体活動、睡眠、ストレス）、既往歴/現病歴を聴取した。食事については122項目の半定量食物摂取頻度調査を実施し、個人の平均的な食事からの栄養素、食品を集計した。追跡期間中の心房細動の判断については、2年に1回の健診受診時に心電図検査で心房細動・心房粗動（持続性・一過性）が認められた場合、問診現病歴で心房細動と認められた場合、診療録に心房細動を確認し認めた場合、原死因で心房細動を認めた場合のいずれか早い時点で、心房細動ありとして打ち切りとした。エンドポイントは、最終の健診受診日、最新の発症登録日、2015年12月末とし、Cox比例ハザードモデルを用いて解析した。　心房細動になりにくい健康的な生活習慣の指標を検討した主な結果は以下のとおり。・8万6,957人年の追跡期間中、257人の心房細動罹患が観察された（男性：4.7/1,000人年、女性：2.1/1,000人年）。これは、日本の人口で計算すると毎年45万人以上が発症していることになる。・理想の生活習慣の因子別による心房細動罹患調整ハザード比（95％信頼区間）は以下のとおりであった。- 健康的な食生活：「大豆製品（豆腐換算で半丁/日程度以上）」「野菜300g/日以上」「魚5回/週」「減塩（6g/日未満）」「清涼飲料水を控える」の5項目のうち3項目以上満たした場合、0.51（0.30～0.85）- 健康的な身体活動：「3階に上がるときに階段を利用する割合」が6割以上ある場合、0.72（0.53～0.98）- 健康的な睡眠時間：「6時間以上」で0.77（0.59～0.99）- タバコを吸わないこと：0.71（0.53～0.95）- 適正飲酒以下（男性：1合/日以下、女性：半合/日以下）：0.61（0.44～0.85）・上記の理想の生活習慣因子5項目のうち、0または1個のみを満たす場合を基準とすると、3個満たす場合の心房細動罹患リスクは3分の1、4個以上満たす場合は4分の1となった。・理想の生活習慣因子を吹田心房細動リスクスコアに追加することで、C統計量は0.748から0.766と有意（p＜0.05）に高まり、予測能が向上することが示された。

　米国食品医薬品局（FDA）は、2019年4月11日、外科的切除または根治的化学放射線療法の候補ではないStageIIIまたは転移のある、PD-L1（TPS）1％以上の非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療としてペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）を承認した。この承認は1274例を対象に行われたKEYNOTE-042試験に基づくもの。　ペムブロリズマブ単剤投与の１次治療は従来、PD-L1（TPS）発現50％以上の転移を有するNSCLCに承認されていた。　KEYNOTE-042において患者は、ペムブロリズマブと化学療法（カルボプラチン＋ペメトレキセドまたはパクリタキセル）に無作為に割り付けられ、ECOG PS、組織、地域、PD-L1発現（TPS≧50％対TPS 1～49％）によって層別化された。　主要評価項目はTPS≧50％、TPS≧20％、および全母集団（TPS≧1％）の全生存期間（OS）。この試験では、これらすべての集団においてペムブロリズマブ群で統計的に有意な改善を示した。　TPS≧1％の全母集団のOS中央値はペムブロリズマブ群および化学療法群でそれぞれ16.7および12.1ヵ月であった（HR 0.81、95％CI：0.71～0.93）。TPS≧20％サブグループのOS中央値はペムブロリズマブ群および化学療法群でそれぞれ17.7ヶ月および13.0ヶ月（HR 0.77、95％CI：0.64～0.92）。TPS≧50％サブグループのOS推定中央値は、ペムブロリズマブ群および化学療法群でそれぞれ20ヵ月および12.2ヵ月であった（HR 0.69、95％CI：0.56～0.85）。　KEYNOTE-042でペムブロリズマブ単剤投与群で多くみられる（10％以上）有害事象は、倦怠感、食欲減退、呼吸困難、咳、発疹、便秘、下痢、悪心、甲状腺機能低下症、肺炎、発熱、および体重減少であった。■関連記事PD-L1陽性肺がん1次治療におけるペムブロリズマブ単剤の効果（KEYNOTE-042）／Lancetペムブロリズマブ、非小細胞肺がん（PD-L1高発現）1次治療に承認／FDA

　これまで、食物摂取と認知症リスクとの関連は、初発症状バイアス（逆因果関係）の可能性を考慮して研究されていなかった。フランス・モンペリエ大学のLaure Ngabirano氏らは、肉、魚、果物、野菜の摂取頻度と認知症やアルツハイマー病（AD）の長期リスクとの関係について、初発症状バイアスを考慮して検討を行った。Journal of Alzheimer's Disease誌2019年号の報告。　12年間に2～4年ごとのフォローアップを行ったThree-city studyより、65歳以上のボランティア5,934例のデータを分析した。食物摂取は、簡潔な食物摂取頻度アンケートを用いて評価した。各フォローアップ時に、認知症症状の有無を調査した。初発症状バイアスリスクを制限するため、データの組み入れから最初の4年間に発生したすべての認知症症例を分析から除外した。社会人口統計、生活様式、健康要因で調整した後、Cox比例ハザードモデルを用いて分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・平均フォローアップ期間は、9.8年であった。・フォローアップ期間中の認知症発症者数は、662例であった（AD発症者数466例を含む）。・調整後、肉の摂取が少ないこと（1回以下/週）だけが、通常の摂取（4回以上/週）と比較し、認知症（HR：1.58、95％CI：1.17～2.14）およびAD（HR：1.67、95％CI：1.18～2.37）のリスク増加と関連が認められた。・魚、果物、野菜の摂取と認知症またはADリスクとの間に関連性は認められなかった。　著者らは「肉の摂取がかなり少ないと、認知症やADの長期リスクを増大させることが示唆された。これまでの研究からの知見は、初発症状バイアスが影響を及ぼした可能性がある」としている。■関連記事日本食は認知症予防によい：東北大魚を食べると認知症は予防できるのか日本人の認知症リスクに関連する食習慣とは？

　4月12～15日にオーストラリアで開催された国際腎臓学会（ISN）－World Congress of Nephrology（WCN）2019で、4日間にわたり取り上げられた話題は多岐にわたるが、ここでは「患者を中心とした腎臓病治療」について紹介したい。　まず国際腎臓学会12日のセッション、「患者中心の慢性腎臓病（CKD）管理」では、患者の立場から、現在の臨床試験における評価項目の妥当性を問う、“SONGイニシアチブ”という取り組みが報告された。患者目線で見た場合、CKD治療で最重要視されるのは必ずしも生命予後や心血管疾患ではないようだ。CKD患者の「人生」を良くするために、医療従事者は何を指標にすればよいのか―。Allison Tong氏（オーストラリア・シドニー大学）の報告を紹介する。臨床試験は患者の疑問に答えているのか　現行の臨床試験は、当事者であるCKD患者が持つ疑問に答えているのだろうか。たとえば、透析例を対象にした介入試験326報を調べると、臨床評価項目で最も多かったのは「死亡」（20％）、次いで「心血管疾患」（12％）、「QOL」（9％）である1）。しかし、透析患者が自らの治療に当たり重要視しているのはむしろ「旅行の可否」や「透析に拘束されない時間」であり、医療従事者に比べ「入院」や「死亡」は重要視していないことも明らかになっている2）。つまり現在の臨床試験は必ずしも、透析患者の知りたい項目に答えていない。臨床試験に向け患者と医師がコラボ、SONGイニシアチブ　このような現状を改善すべく、Tong氏らにより立ち上げられた運動が、Standardized Outcomes in Nephrology（SONG：腎症における標準評価項目）イニシアチブである。医療従事者と患者が、双方にとって意味のある評価項目を確立すべくコラボレーションする。現在、SONGイニシアチブは6つの腎疾患分野で進められているが、その中で先導的役割を果たしているのが、血液透析を対象としたSONG-HDである。以下の手順で、患者、医療従事者双方にとって意味のある評価項目を探った。　まず、医療従事者からなる運営委員会が文献をレビューし、これまでに報告された、血液透析例への介入試験で用いられた評価項目を抽出した。次に世界100ヵ国、患者・医療従事者6,400名からなるSONGイニシアチブ参加者から、参加施設ごとにフォーカスグループを選出。それら評価項目をそれぞれの立場から重要と思われる順に位付けし、加えてその理由をまとめた。これにより、患者と医療従事者間の相互理解促進が期待できる。そして最終的に、抽出評価項目に関する、イニシアチブ参加者全員を対象としたアンケート調査とフィードバックを繰り返し（デルファイ法）、全員にとって「重要と思われる」評価項目を絞り込んだ。その結果は最終的に、患者・医療従事者の代表からなるコンセンサス・ワークショップで議論され、決定された。「生きているだけ」の生活に患者は必ずしも満足していない　フォーカスグループ・ディスカッションの結果は、血液透析における、患者と医療従事者の視点の差を浮き彫りにした。医療従事者が「死亡（生命予後）」を最重要視し、続いて「腹膜透析関連（PD）感染症」、「疲労」、「血圧」、「PD脱落」を重要な項目としたのに対し、患者が最も重要視していたのは「PD感染症」だった。次いで「疲労」、「死亡」となり、4番目に重視するのは「時間の自由さ」、そして「就労の可能性/経済的影響」だった。Tong氏は、ある患者による「時間の自由が利かず、エネルギーや移動の自由がなければ、何もせずに家で座っているのと同じだ」という旨の発言を紹介した。「単に生きているだけ」の状態に、患者は決して満足していないということだという。血液透析臨床研究に必須の4評価項目を提唱　これらの過程を経てSONG-HDコンセンサス・ワークショップは、「疲労」、「心血管疾患」、「バスキュラーアクセス」、「死亡」の4項目が、透析医療に関係する全員にとって重要であり、すべての臨床試験で検討すべき中核評価項目であると決定した。またそれに加え、一部の関係者にとって臨床的な意味を持つ中間層評価項目、臨床的な意味を持たない外殻評価項目も示された。　これら4項目中、「疲労」と「心血管疾患」の2項目については次に記すように、患者と医療従事者間に意思疎通の齟齬が生じないことよう、さらに踏み込んだ研究が報告された。「疲労」とはどのような状態を指しているのか？　SONG-HDにおいて必須の評価項目とされた「疲労」だが、この言葉で表される、あるいはこの単語から想起される体調は人により千差万別であろう。この曖昧さは、臨床試験の評価項目として適切さを欠く。そこでAngelo Ju氏（オーストラリア・シドニー大学）らは「疲労」の客観的評価に取り組み、国際腎臓学会13日のポスターセッションで報告した。　まず、専門家グループがこれまでの研究で用いられていた「疲労」の評価法をレビュー。その結果を送付されたSONG-HD参加者（60ヵ国、658名）が、適切と思うものから順に序列をつけ返信。その結果を受け、患者と医療従事者からなるコンセンサス・ワークショップで議論し、以下に示す「3つの問い×4通りの答え」という「疲労」評価モデルを提唱。少人数を対象とした予備試験を実施し、適切さについてアンケートを実施した。　その結果、「疲れを感じますか？」、「元気がありませんか？」、「疲れのせいで日常生活に支障が出ますか？」―という3つの問いに、「まったくない」（0点）、「若干」（1点）、「かなり」（2点）、「ひどく」（3点）―の4回答が対応するモデルが完成した。これをどのように用いるか（組み合わせるのか、単独でも使えるのか、など）、現在、より多数を対象とした実証研究で検討中だという。「心血管疾患」とは何を指している？　使う人により意味が異なるという点では、「心血管疾患」という言葉も同じである。そこでEmma O'Lone氏（オーストラリア・シドニー大学）らは、字義を統一すべく、アンケート調査を行った。　アンケートの対象はSONG-HDに参加している、世界52ヵ国の患者・医療従事者481名である。血液透析に対する介入試験における「心血管疾患」で、重要と考えている個別疾患を順に挙げてもらった。　その結果、うまい具合に、患者、医療従事者とも「心臓突然死」を最重要と評価し、次いで「心筋梗塞」、「心不全」の順となった。今後は、これらイベントの適切な定義付けが必要だとO’Lone氏は考えている。本研究も国際腎臓学会13日のポスターセッションで報告された。患者がまず試験参加を決定し、主治医をリクルート　さらに米国では「患者主導型」ともいえる臨床試験が、すでに始まっている。国際腎臓学会12日のセッション、「CKD研究におけるイノベーション」から、Laura M. Dember氏（米国・ペンシルベニア大学）の報告を紹介する。　Dember氏が挙げた「患者主導型」臨床試験の実例は、“TAPIR”試験3）である。対象は、腎疾患ではなく慢性肉芽腫症だが、寛解後低用量プレドニゾロン6ヵ月継続が転帰に及ぼす影響を、寛解時中止群と比較するランダム化試験である。　プレドニゾロンの有効性の検討に先立ち、試験実施センターが主導的役割を果たす「従来型」登録と、以下の「患者主導型」登録の間で、登録状況に差が生じるかが検討された。　「患者主導型」登録では、まず参加患者をウェブサイトで募る。参加に同意した患者はウェブで同意書を提出し、医師向けの臨床試験資料を受け取る。そして主治医受診時、その資料を提示して自らの臨床試験参加意思を表明、医師に対し協力を要請する。医師はプロトコールが適切であると判断すれば、患者に協力して臨床試験に参加する。その際は、ランダム化された治療を順守し、試験で求められる患者データを提出することになる。　その結果、患者登録数は3.3例/月の予定に対し、「従来型」群は1.8例/月、「患者主導型」群は0.4例/月といずれも振るわなかったが、「導入率」など、集まった患者の質には両群間で有意差を認めなかった。Dember氏はこの結果から、「患者主導型」登録を実行可能と評価したようだ。　ただし「患者主導型」の登録が実行可能となるためには、いくつか条件もある。同氏は実例として「患者の意識が高い」、「医師にやる気がある」、「理論的背景が明らかになっている必要がある」、「試験治療について担当医に高度な経験と実績がある」―などを挙げた。　このような「患者主導型」臨床試験はうまくいけば、医師が治療したい病変だけではなく、患者がなんとかしたいと苦しんでいる問題の掘り起こしにもつながる。また、本試験の臨床転帰が明らかになった時点で、「従来型」群と「患者主導型」群に、脱落率など、何か差が生じる可能性もあるだろう。　今後を注視していきたい。

　消化管がんの2次予防において、ビタミンD補充はプラセボと比較して、5年無再発生存率を改善しないことが、東京慈恵会医科大学の浦島 充佳氏らが実施したAMATERASU試験で示された。研究の詳細は、JAMA誌2019年4月9日号に掲載された。消化管がんの2次予防では、ビタミンD補充の有用性を示唆する観察研究の報告があり、無作為化試験の実施が求められていた。術後ビタミンD3補充の有用性を評価する日本の無作為化試験　本研究は、消化管がんにおける術後ビタミンD3補充療法の有用性の評価を目的に、単施設（国際医療福祉大学病院）で行われた二重盲検プラセボ対照無作為化試験である（国際医療福祉大学病院と東京慈恵会医科大学の助成による）。　対象は、年齢30～90歳、Stage I～IIIの消化管がん（食道から直腸まで）の患者であった。被験者は、ビタミンDカプセル（2,000IU/日）またはプラセボを経口投与する群に、3対2の割合で無作為に割り付けられた。投与は、術後の初回外来受診時（術後2～4週）に開始され、試験終了まで継続された。　主要評価項目は、無再発生存期間（割り付けからがんの再発または全死因死亡までの期間）とした。また、ベースラインの25-ヒドロキシビタミンD（25[OH]D）値で3群（＜20ng/mL、20～40ng/mL、＞40ng/mL）に分けてサブグループ解析を行った。　患者登録は2010年1月～2016年4月に行われ、フォローアップは2018年2月に終了した。417例が登録され、ビタミンD群に251例、プラセボ群には166例が割り付けられた。5年無再発生存率：77％ vs.69％、年齢で補正すると有意に良好　患者はすべて日本人であった。フォローアップ率は99.8％で、フォローアップ期間中央値は3.5年（四分位範囲[IQR]：2.3～5.3）、最長7.6年であった。ベースラインの全体の年齢中央値は66歳で、34％が女性であった。がんの部位は、食道が9.6％、胃が41.7％、小腸が0.5％、大腸が48.2％で、StageはIが44％、IIが26％、IIIは30％だった。　再発または死亡は、ビタミンD群が50例（20％）、プラセボ群は43例（26％）で発生し、死亡はそれぞれ37例（15％）、25例（15％）だった。　5年無再発生存率は、ビタミンD群が77％、プラセボ群は69％であり、両群に有意な差は認めなかった（再発または死亡のハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.50～1.14、p＝0.18）。また、5年全生存率は、それぞれ82％、81％であり、有意差はなかった（死亡のHR：0.95、0.57～1.57、p＝0.83）。　サブグループ解析では、ベースラインの25(OH)D値が20～40ng/mLの集団において、5年無再発生存率がプラセボ群に比べビタミンD群で有意に優れた（85％ vs.71％、再発または死亡のHR：0.46、95％CI：0.24～0.86、p＝0.02、交互作用のp＝0.04）。　また、ベースラインの年齢中央値がビタミンD群で高かった（67歳vs.64歳）ため、事後解析として年齢の四分位でHRを補正したところ、再発または死亡の累積ハザードが、ビタミンD群で有意に良好だった（補正HR：0.66、95％CI：0.43～0.99、p＝0.048）。　骨折が、ビタミンD群3例（1.3％）、プラセボ群5例（3.4％）で、尿路結石が、ビタミンD群2例（0.9％）で発現した。また、入院を要した有害事象はビタミンD群19例（8.4％）、プラセボ群9例（6.1％）で、原発がんの部位以外の臓器に新たに発現したがんは、それぞれ15例（6.6％）、8例（5.4％）で認められた。　著者は、「ビタミンD補充は、ベースライン25(OH)D値20～40ng/mLの集団で有効であったが、これは探索的な検討であるため解釈には注意を要する」と指摘し、「生存に関して、至適な25(OH)D値の範囲はがん種によって異なる可能性がある。また、2,000IU/日という用量は、低25(OH)D値のサブグループでは、ビタミンD値を十分に上昇させるには不十分だった可能性もある」と考察している。

　前駆期アルツハイマー病患者を対象に、アミロイド前駆体タンパク質βサイト切断酵素1（BACE-1）阻害薬verubecestatの有用性を評価した国際的な臨床試験の結果が、米国・MerckのMichael F. Egan氏らにより発表された。verubecestatは、健康成人およびアルツハイマー病患者の脳脊髄液中のアミロイドβ（Aβ）を60％以上低下させ、BACE-2（生理機能は不明）の阻害作用も有するという。中間解析の結果、プラセボと比較して認知症の臨床的評価が改善せず、アルツハイマー病による認知症への進行例の割合が高く、有害事象の発現率も高かった。そのため、データ安全性監視委員会の勧告により、本試験は無効中止となった。NEJM誌2019年4月11日号掲載の報告。2種の用量とプラセボを比較、22ヵ国238施設の無作為化試験　本研究は、2013年11月～2018年4月の期間に、22ヵ国238施設で実施された二重盲検プラセボ対照並行群間無作為化試験であり、第1部（104週）および第2部（延長期）で構成された（Merck Sharp & Dohmeの助成による）。　対象は、年齢50～85歳、認知症の基準は満たさないものの、1年以上にわたる記憶力の低下を自覚しており、脳アミロイド値の上昇がみられる患者であった。被験者は、verubecestat 12mg/日（12mg群）、同40mg/日（40mg群）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、ベースラインから104週時までの臨床認知症評価スケール（CDR-SB）のスコア（0～18点、点数が高いほど認知機能と日常生活機能が不良であることを示す）の変化とした。　日本人患者を含む1,454例が登録され、12mg群に485例、40mg群に484例、プラセボ群には485例が割り付けられた。704例（12mg群234例、40mg群231例、プラセボ群239例）が104週の治療を終了し、593例が延長期に登録された時点で、無効中止となった（2018年2月）。CDR-SBスコアの変化、高用量群で有意に不良　ベースラインの平均年齢は、12mg群71.7歳、40mg群71.0歳、プラセボ群71.6歳で、女性がそれぞれ47.4％、50.4％、44.0％であった。全体の69％がAPOE4保因者で、46％がアルツハイマー病の治療薬を併用していた。　CDR-SBスコアのベースラインから104週時までの推定平均変化量は、12mg群1.65、40mg群2.02、プラセボ群1.58であった（12mg群とプラセボ群との比較のp＝0.67、40mg群とプラセボ群との比較のp＝0.01）。したがって、高用量群のアウトカムはプラセボ群に比べ、有意に不良であることが示唆された。　アルツハイマー病による認知症へと進行した患者の推定割合は、100人年当たり12mg群24.5、40mg群25.5、プラセボ群19.3（12mg群のプラセボ群に対するハザード比は1.30［97.51％信頼区間：1.01～1.68］、40mg群のプラセボ群に対するハザード比は1.38［同：1.07～1.79］、多重比較の補正なし）であり、プラセボ群が有意に良好だった。　有害事象の頻度は、verubecestat群（12mg群91.3％、40mg群92.1％）がプラセボ群（87.0％）に比べ高かった。重篤な有害事象の頻度は、それぞれ25.7％、20.9％、19.8％であり、3例、1例、3例が死亡した。　verubecestat群で多い有害事象として、皮疹・皮膚炎・蕁麻疹（12mg群19.9％、40mg群20.9％、プラセボ群12.8％）、睡眠障害（7.9％、9.1％、4.5％）、体重減少（5.6％、6.6％、2.1％）、咳嗽（5.8％、6.2％、3.1％）、毛髪変色（2.5％、5.0％、0.0％）が認められた。転倒・負傷（25.7％、25.4％、20.7％）および自殺念慮（6.8％、9.3％、6.4％）も、verubecestat群で多かったが有意差はなかった。　著者は、「より早期Stageの患者のほうが、BACE-1の阻害への感受性が高い可能性がある。また、verubecestatの作用はBACE-2の阻害に起因する可能性もある」としている。

　肺がん患者へのPD-1阻害薬治療において、抗核抗体（ANA）発現の有無は生存に影響するのか。九州大学病院 呼吸器科の米嶋 康臣氏らが、進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者83例を対象に安全性と有効性の検討を行った結果、自己免疫疾患の明らかな増悪はみられなかったが、ANA陽性患者生存予後は、ANA陰性患者と比べて有意に不良であったという。Lung Cancer誌2019年4月号掲載の報告。　研究グループは、進行NSCLC患者へのPD-1阻害薬の安全性および有効性に対するANAの潜在的影響を調べるため、PD-1阻害薬単独療法を受けた進行NSCLC患者について、ANAなど臨床データを後ろ向きに検討した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は83例で、そのうち18例（21.7％）がANA陽性であった。・免疫関連の有害事象（irAEs）の発現頻度は、ANA陽性群33.3％（6/18例）、ANA陰性群32.2％（21/65例）と、両群間で差はみられなかった。・ANA力価は、投与によって上昇する傾向がみられた。・無増悪生存期間はANA陽性群2.9ヵ月、ANA陰性群3.8ヵ月（p＝0.03）、全生存期間はANA陽性群11.6ヵ月、ANA陰性群15.8ヵ月（p＝0.03）と、どちらもANA陽性群で有意に不良であった。　著者は「ANA陽性の患者への投与は安全に行われたが、抗体価の上昇もあることから、厳密なモニタリングが必要である」とまとめている。

第74回：いつまで続ける？肺がんの免疫CP阻害薬キーワードCheckMate-153ニボルマブアテゾリズマブ検証 NSCLCにおけるニボルマブの適正投与期間（CheckMate-153）／ESMO2017