日本人はコーヒーや緑茶から多くポリフェノールを摂取している。ポリフェノール摂取による健康ベネフィットは疫学研究で示されているが、日本人における死亡率との関連は報告されていない。今回、お茶の水女子大学の田口 千恵氏らが高山コホート研究で調査したところ、食事によるポリフェノール総摂取量が全死亡率、心血管疾患および消化器疾患による死亡率と逆相関することが示された。European Journal of Nutrition誌オンライン版2019年11月15日号に掲載。　本研究の対象は高山市の住民2万9,079人。食事摂取量は、1992年に半定量的食物摂取頻度調査票（Food Frequency Questionnaire：FFQ）を用いて評価し、その後16年間における死亡率を調べた。食事によるポリフェノール摂取量は、食物摂取データを独自のポリフェノール含有データベースと照合し計算した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中に合計5,339人が死亡した。・多変量調整後、ポリフェノール総摂取量の最高四分位群を最低四分位群と比較すると、全死亡率が有意に低かった（ハザード比：0.93、95％信頼区間：0.82～0.99、傾向のp＝0.003）。・ポリフェノール総摂取量の最高四分位群は、最低四分位群に比べ心血管疾患による死亡率が有意に低く、なかでも脳卒中死亡率で強い逆相関が認められた。ほかの原因、とくに消化器疾患による死亡率でも逆相関が認められた。・一方、ポリフェノール総摂取量とがん死亡リスクに有意な関連はみられなかった。

　電子タバコまたはベイピング関連肺損傷（lung injury associated with e-cigarettes or vaping：EVALI）は、重度の肺損傷や、全身および消化器症状と関連する新たな疾患であり、重症度は多岐にわたること、多くが抗菌薬やステロイドで治療されているが、臨床的に改善しても異常が残存する患者が多いことが、多施設共同前向き観察コホート研究で示された。米国・Intermountain HealthcareのDenitza P. Blagev氏らが報告した。米国では2019年3月からEVALIの発生が急増し現在も報告が相次いでいるが、本疾患の原因、診断、治療および経過は明らかになっていなかった。著者は、「EVALIの臨床診断は、感染症や他の肺疾患とオーバーラップしているままで、原因、適切な治療および長期的アウトカムを理解するには本疾患を疑う高度な指標が必要である」と述べている。Lancet誌オンライン版2019年11月8日号掲載の報告。米国ユタ州の総合医療システムで、前向き観察研究を実施　研究グループは2019年6月27日～10月4日の期間で、米国ユタ州の総合医療システムIntermountain Healthcareにおいて確認されたEVALI患者全例のデータを収集した。　中央管理組織としてソルトレークシティーに拠点を置くTeleCritical Careに肺疾患専門医および救命救急医からなる委員会を設け、症例の検証と分析を行った。また、カルテの再評価とユタ州保健局が実施した患者面接から、患者の症状、治療および退院後2週間のデータを抽出し、短期追跡結果をまとめた。電子タバコ関連肺損傷では、呼吸器症状のみならず消化器症状も顕著　Intermountain Healthcareの13施設において確認されたEVALI患者は60例であった。　60例中、33例（55％）が集中治療室（ICU）に入室し、53例（88％）が全身症状、59例（98％）が呼吸器症状、54例（90％）が消化器症状を呈していた。　57例（95％）にステロイドが投与され、54例（90％）はオーバーラップした症状と診断の不確実性のために抗菌薬が投与されていた。　6例（10％）は、2週間以内にICUまたは病院に再入院となった。そのうち3例（50％）は電子タバコまたはベイピングを再開していた。　退院後2週間の追跡調査を行った26例において、全例で臨床症状が改善しX線検査でも急性所見の改善は認められたが、症例の多くが、X線検査（15例中10例、67％）および肺機能検査（9例中6例、67％）で異常の残存が確認された。　死亡は2例であった。2例ともEVALIが死因ではなかったが寄与因子と考えられた。　なお、TeleCritical Careの委員会は今回の調査結果を基に、EVALIの診断と治療のガイドライン案を作成し公表もしている。

　三尖弁逆流を軽減する低侵襲の経カテーテル三尖弁修復システム（TriClip）は、その重症度を少なくとも1段階軽減するのに安全かつ有効であることが示唆され、その軽減の程度は、術後6ヵ月時点での有意な臨床的改善に相当する可能性があるという。ドイツ・University Hospital BonnのGeorg Nickenig氏らが、欧州および米国の21施設で実施した多施設共同前向き単群臨床試験「TRILUMINATE試験」の結果を報告した。三尖弁逆流症は、合併率および死亡率の高さと関連する広く一般的にみられる疾患だが、治療の選択肢はほとんどないとされている。Lancet誌オンライン版2019年11月7日号掲載の報告。三尖弁逆流の重症度を5段階に分類し有効性を評価　TRILUMINATE試験の対象は、NYHA心機能分類II以上で、適切な標準治療を受けた中等度以上の三尖弁逆流を有する患者で、TriClip三尖弁修復システムによるedge-to-edge法を用いて治療を受けた。収縮期肺動脈圧60mmHg以上、三尖弁処置歴を有する患者、およびTriClip留置を妨げる可能性がある心血管電子機器が植え込まれている患者は除外した。三尖弁逆流の重症度は、標準的な米国心エコー図学会（ASE）の分類を拡張した5段階（mild、moderate、severe、massive、torrential）で分類した。　有効性の主要評価項目は、三尖弁逆流重症度が術後30日時点で1段階以上改善した患者の割合で、達成目標は35％とした。有効性の解析対象は、大腿静脈穿刺による三尖弁修復術を試みた全患者であった。　安全性の主要評価項目は、6ヵ月時点における主要有害事象で、発現率は39％未満とした（複合エンドポイント）。なお、追跡調査期間が6ヵ月を満たさず、かつ追跡中に主要有害事象が発現しなかった患者は、安全性解析対象から除外した。　本試験の登録は完了し、現在、追跡調査が進行中である。術後30日時点で1段階以上改善した患者の割合は86％　2017年8月1日～2018年11月29日に85例（平均［±SD］年齢77.8±7.9歳、女性56例［66％］）が登録され、成功裏にTriClip留置を受けた。　心エコーのデータおよび画像が利用可能であった83例において、三尖弁逆流の重症度が術後30日時点で1段階以上改善した患者は71例、86％であった。片側97.5％信頼区間の下限値は76％であり、事前に定義した達成目標の35％を上回った（p＜0.0001）。　安全性解析対象は84例で、6ヵ月時点において主要有害事象が認められた患者は3例（4％）であり、事前に定義した39％未満を満たした（p＜0.0001）。一弁尖のみの把持は、72例中5例（7％）に発現した。術中の死亡、術式変更、デバイス塞栓、心筋梗塞、脳卒中は発生しなかった。6ヵ月時点で全死因死亡は84例中4例（5％）に確認された。　なお著者は本研究の限界として、無作為化試験ではなく、合併率と死亡率の低下との関連性は不明であることを挙げ、「今後は、患者の長期アウトカムに関する三尖弁逆流の軽減の有効性を評価する無作為化試験が必要である」とまとめている。

　京都大学医学部附属病院は19日、腎機能障害のある入院男性（年齢非公表）に対し、造影CT検査の前処置として点滴投与を行う際、本来投与すべき薬剤の高濃度の同一成分製剤を誤って投与したうえ、男性が心停止を来した際に行った蘇生処置にもミスが重なったことにより、6日後に死亡させたと発表した。病院側は、医薬品取り違え対策としてシステム改修を実施するなどの再発防止策を講じたという。宮本 享病院長らが19日に記者会見を開き、「薬剤の誤った処方による死亡という、期待を裏切るような結果になり、誠に申し訳なく、心よりお詫び申し上げる」と謝罪した。　京大病院によると、男性患者は造影剤による急性腎不全リスクがあり、入院患者の場合は腎保護用の生理食塩水を検査の6時間前に点滴投与する必要があったが、本件ではオーダーから検査までに十分な時間がなかったため、外来患者が造影CT検査を受ける際に使用する炭酸水素ナトリウムが投与されることとなった。その際、炭酸水素Na静注1.26％バッグ「フソー」を選択すべきところ、本来投与すべき薬剤の6.7倍濃度の同一成分製剤（商品名：メイロン静注8.4％）が処方された。　点滴開始直後から、男性患者は血管痛や顔面のほてり、頸部の痺れ、頸部や手足がつるなどの異変や、医師を呼んでほしい旨をたびたび訴えたにもかかわらず、点滴は続行された。　男性患者は、検査前後で計4時間にわたって高濃度の点滴が誤投与され、その後、病棟内で心停止の状態で発見された。すぐに蘇生処置が開始されたが、心臓マッサージを行った際、肺損傷が原因とみられる多量の出血が認められた。この段階で、処置に当たった医療チームのメンバーは、男性患者が抗凝固薬を服用していることを把握しておらず、中和薬投与のタイミングが遅れたという。男性患者は出血傾向が止まらず、6日後に死亡した。　本件を受けて京大病院は、外部委員を含む調査委員会で一連の経緯について検証を進めるとともに、医薬品のオーダリングシステムを改修し、電子カルテ内の薬剤名を変更したり、多量の処方時には警告が表示されたりするなどの再発防止策を講じた。　宮本病院長は本件について、「治療でよくなることを望んでおられた患者さんご本人とご家族には、薬剤の誤った処方による死亡という期待を裏切るような結果になり、誠に申し訳なく、心よりお詫び申し上げます。関係者のみならず病院職員の一人ひとりが自分たちのこととして受け止め、再発防止に努めてまいります」とのコメントを発表した。

　成人期の注意欠如多動症（ADHD）は、金銭的意思決定（financial decision-making：FDM）を含む日常生活において、さまざまな問題と関連している。しかし、成人ADHDのFDMに関する研究は限られており、標準化された客観的手法で検討されたことは、これまでなかった。オランダ・フローニンゲン大学のDorien F. Bangma氏らは、主観的および標準化された客観的尺度の両方を用いて、成人ADHDのFDM能力について調査を行った。Neuropsychology誌2019年11月号の報告。　対象は、成人ADHD群45例および健康成人対照群51例。個々の金銭的状況、神経心理学的評価、FDMのさまざまな側面を測定するための標準化されたテストおよびアンケートを含む包括的なテストバッテリーを実施した。　主な結果は以下のとおり。・成人ADHDは、対照群と比較し、収入が少ない、借金が多い、預金が少ないなど金銭的状況が有意に悪かった。・成人ADHDは、金銭的能力を測定する標準化されたテストにおいても、対照群と比較し、スコアが有意に低かった。また、意思決定と将来への影響を測定するテストにおいても同様の結果が得られた。・成人ADHDは、対照群と比較し、衝動買いが多く、回避的または自発的な意思決定スタイルを用いることがより多く報告された。・媒介効果は、FDMの2つの測定値で認められたが、これらの測定値の群間差は、統計学的に有意なままであった。　著者らは「成人ADHDは、FDMに関するいくつかの問題を抱えている。このことは、成人ADHDの金銭的状況の悪さを部分的に説明できる」としている。

原著論文はこちらMaribavir for Preemptive Treatment of Cytomegalovirus Reactivation　これまで臨床応用された抗サイトメガロウイルス（CMV）薬（治療薬）の効果は、概して高くはなく、一方で副作用が多いという短所があった。ガンシクロビルは骨髄抑制、ホスカルネットは腎障害・電解質異常、cidofovir（本邦未承認）は腎障害がしばしば出現し、使用に当たっては躊躇することもある。四半世紀前と比べても、それほど進歩したという印象はない。今回、新規の抗CMV薬として開発されたmaribavir（マリバビル）の効果について、第II相オープンラベル試験の結果が発表された。　造血幹細胞移植、固形臓器移植を受けた後の成人で、血中（全血・血漿中）のCMV DNA量が1,000～10,000コピー/mLとなり、CMVの再活性化が生じているものの、明らかなCMV感染症が認められない患者、つまりCMV感染症発症の前段階の患者に、本薬が投与された。対照はバルガンシクロビルで、CMV DNA量が減少し、検出感度（200コピー/mL）未満を達成した患者割合、到達までの期間、CMV感染症発症率が比較された。結果として、CMV DNA量が減少した患者割合、到達までの期間は2群でほぼ同等であったが、maribavir耐性関連変異を認めた者が少数おり、さらにmaribavir群において消化器症状（とくに味覚障害）を中心とした副作用が多かったこと、一方で、バルガンシクロビル群で有意に白血球減少が多かったことが明らかとなった。　今回のデザインは、CMVの再活性化に対し早期に薬剤を開始するpreemptive therapy（先制治療）の評価である。maribavirはウイルスカプシドの集合を阻害するため、DNAポリメラーゼを阻害する従来の抗CMV薬とは作用機序を異にする。従来薬を大きく上回るほどの抗ウイルス効果は示せなかったが、今回の第II相試験で、供試した中では低用量（400mgを1日2回）でも効果が変わらなかったことは明らかにできた。　確かに著者が考察しているとおり、オープンラベル試験であり、maribavir群に割り付けられていることを知っているために生じる、副作用の報告バイアスは存在するかもしれない。しかし消化器系の副作用はほかの臨床試験でも認められており、再現性があることはおそらくほぼ動かないであろう。一方でバルガンシクロビルによる白血球減少には、ほかの感染症への易感染性を助長するといった、負の影響も大きい。　あらためて、理想的な抗CMV薬の開発はかなり難しい課題といえよう。選択肢が増えることは歓迎されるが、maribavirの特徴が効果的に発揮されるような患者集団あるいは状況での使用について、さらに追究が必要かもしれない。maribavirの臨床応用に関する検討そのものも、最初の報告がなされてからすでに15年以上が経過している。ハードルの高い課題ではあるが、maribavirの適切な使用、およびmaribavirの後継となりうる改良薬の候補の探求についても、研究が進むことを期待したい。

患者さん用:食べ過ぎちゃいけない、オカシイお菓子説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話医師お変わりはないですか？患者はい、元気です。ところで、検査結果はどうでしたか？ 気になっていて…。医師…血糖値と中性脂肪が、前回よりも増えていますね。患者えぇ、そうなんですか？医師何が原因かなぁ。オカシイなぁ…。（首をかしげる）患者…やっぱり、お菓子が原因ですか？医師お菓子を食べ過ぎると、血糖と中性脂肪は上がりますね。患者そうですよね。医師ご飯を減らしていても、お菓子はそのままという人がよくいらっしゃいます。患者それ、私です！ お菓子の食べ過ぎには気を付けます。（納得した顔）●ポイント語感が近い言葉を使って、「お菓子」に意識を向け、食べ過ぎに気付いてもらいます。

二百九十九の段　あるある話で盛り上がり先日のこと。何かの勉強会に出席した時に、かつて一緒に働いていた若手の医師に久しぶりに会いました。中島「どう、最近？」若手「前の病院に比べて症例数が少なくなったので、流れる時間の速さがだいぶ違いますね」中島「そうか。前はひたすらさばいている感じやったしな」若手「でも、今の施設では自分が外来で診た患者さんは、自分が手術させてもらえるんで、その点はいいですね」中島「確かに1つひとつ考えながら手術するのもエエよな」１つ手術してはビデオを何度も見て、「ああでもない、こうでもない」と考えるのは、すごく勉強になります。若手「手術中に途中で行き詰ったら、上の先生が代わってくれるんで、それも有り難いです」中島「ニッチもサッチも行かなくなることもあるしな」若手「でも、自分が術者になるときのプレッシャーは全然違いますね」中島「そやな。外科というのは何年やったというよりも、いくつの壁を乗り越えたかが大切なんや」思わず出てしまった名言！中島「助手と術者ではプレッシャーが10倍くらい違うやろ」若手「100倍くらい違います」中島「術前の画像も、細かいところまで何回も確認せんと気が済まなくなるしな」若手「ホント、その通りです」実際のところ、自分が行う手術というのは、画像を見るだけでなく、何度も頭の中でシミュレーションしてから臨みます。私なんか不確定要素をできるだけ減らすために、術者の時は朝食のメニューも同じにしており、手術中は院内PHSも切ってしまっています。若手「最近経験したのは30代男性の未破裂脳動脈瘤で、直径が10ミリ近くありました」中島「そりゃあ手術適応に関しては問題なしやな。でも、高齢者と違って若い人は脳が萎縮していないからやりにくかったやろ」若手「そうなんですよ。途中で代わってもらいました」中島「後で何回もビデオを見直して、自分の手技を振り返るこっちゃな」若手「ところが録画ボタンを押してなくて、映像が残ってなかったんですよ」中島「なんとまあ！　欲しいビデオにかぎってボタンを押し忘れるんや」私の場合、なぜか録画用ハードディスクが不調で、大切な手術の動画ファイルが壊れていたこともあります。こういうのは諦めるしかありません。それにしても、久しぶりに会った若手医師との雑談が症例検討になってしまった、というのも我々の業界ではありがちですね。結局、勉強を重ねて自分が進歩することが、医師にとっての何よりの喜びなのかもしれません。ということで最後に1句ひさしぶり　あるある話で　盛り上がり

第37回　油ものがなぜ胃酸の逆流を起こすのか知っていますか？1）本郷 道夫. 日本内科学会雑誌. 2001;90:386-891.2）Becker DJ, et al. Am J Gastroenterol. 1989;84:782-786.3）Malagelada JR, et al. J Clin Invest. 1976;58:493-499.

　クロモジエキスを配合した、あめの摂取によるインフルエンザ予防効果が示唆された―。養命酒製造株式会社（以下、養命酒）と愛媛大学医学部附属病院抗加齢・予防医療センターの共同研究グループは、2017/2018シーズンに実施した「クロモジエキス配合あめ」のインフルエンザ予防効果に関する二重盲検試験を実施。風邪症状（発熱、喉・鼻症状）の有無や有症日数についても同時に解析を行った結果、クロモジエキス配合あめ摂取群がプラセボあめ摂取群と比較して、インフルエンザ感染患者の抑制ならびに風邪症状の有症期間を有意に短縮した。対象者は同大学で勤務し、インフルエンザワクチン接種済みの看護師の男女134名で、1日3回、12週間にわたりクロモジエキス67mgを配合したあめ摂取群とプラセボあめ群に割り付けられていた。この報告はGlycative Stress Research誌オンライン版2019年9月30日号1）に掲載された。　また、今年9月20日には、養命酒と信州大学農学部の共同研究グループがクロモジエキスのインフルエンザウイルス増殖抑制効果の長時間持続に関する可能性を示唆し、「クロモジ熱水抽出物の持続的なインフルエンザウイルス増殖抑制効果」に関する論文を、薬理と治療（JPT）誌2019年8月号で発表した。2）　このような論文報告を受け、2019年11月11日、養命酒がメディアセミナー「国産ハーブ『クロモジ』の機能性研究におけるインフルエンザ予防の新たな可能性」を開催。伊賀瀬 道也氏（愛媛大学医学部附属病院 抗加齢・予防医療センター長）が「クロモジエキスのインフルエンザ・風邪予防に関するヒト試験について」、河原 岳志氏（信州大学学術研究院農学系 准教授）が「クロモジエキスの持続的な抗ウイルス活性～3回チャージで19時間キープ～」について講演し、報告研究の詳細を語った。クロモジとは…　クロモジ（黒文字、漢方名：烏樟［うしょう］）は、日本の産地に自生するクスノキ科の落葉低木である。クロモジから得られる精油はリラックス作用が期待されるリナロールを主成分とし、非常に良い香りがあることから、古くから楊枝や香木などに使用されてきた。また、耐久性もあるため、桂離宮の垣根や天皇の即位式後の大嘗祭でも使用された。　これまではクロモジをそのままで利用することが多かったが、近年では加工抽出される精油やアロマウォーターの活用が広がっている。今回の研究では、クロモジを煮出して濃縮、乾燥させて作られるエキス剤が用いられた。このように用途の広がるクロモジだが、近年ではさまざまな機能性研究がなされており、今回は抗ウイルス作用に着目した研究が行われた。食後のクロモジ摂取でインフルエンザの予防、症状緩和　現時点でクロモジの作用機序は解明されていないが、ノロウイルスやロタウイルスの代替ウイルス（ネコカリシウイルス）、日本脳炎ウイルスなどの細胞増殖抑制について報告されている。これを踏まえて、伊賀瀬氏は「in vitroの実験ではインフルエンザウイルスの増殖抑制が達成されており、今回の臨床試験でも同様の結果が得られた。風邪症状の有症期間の短縮については、風邪に感染した後でもクロモジエキス配合あめを摂取することで予後が良好になったのではないか」と推測している。　クロモジは全国各地でお茶として販売されているが、本研究ではあめを利用している。その理由として、同氏は「インフルエンザウイルスは主に上気道で感染して増殖する。抗インフルエンザ効果が長期間発揮するには成分が長く滞留することが必要であり、あめならば咽頭から喉頭部分に滞留するため予防が可能と考えた」と述べた。加えて、「ただし、一般的な予防法（流行前のワクチン摂取、外出後の手洗いなど）を行いながらの摂取が前提」と、注意事項も伝えた。クロモジエキス、1日3回摂取でインフルエンザウイルスの抑制効果アップ　河原氏らは前述の伊賀瀬氏の研究報告を受け、培養細胞を利用したクロモジエキスによるインフルエンザウイルスの増殖抑制タイミングと、その効果の持続性について検証した。その結果、クロモジエキスを細胞培養液から取り除いた24時間後にウイルス感染させても、ウイルス増殖指標の抑制が確認できた。また、本研究では細胞にクロモジエキスを8分間処理して5時間後にウイルス感染させても効果が持続し、さらに、繰り返しクロモジエキス処理を行うことで抑制効果が高まることを実証した2）。これらの結果を踏まえ、同氏は「クロモジエキスはウイルス感染に対して予防的な働きをする」と述べ、今後の作用メカニズムなどの詳細解明について意気込んだ。

　中等度～重度のかゆみを呈する透析患者において、κオピオイド選択的受容体作動薬difelikefalin投与を受けた患者は、プラセボ投与を受けた患者と比べて、12週後のかゆみの強度は有意に軽減し、かゆみに関連したQOLは有意に改善したことが示された。米国・Donald and Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/NorthwellのSteven Fishbane氏らによる、第III相の多施設共同プラセボ対照無作為化二重盲検試験「KALM-1」試験の結果で、NEJM誌オンライン版2019年11月8日号で発表された。difelikefalinまたはプラセボを週3回12週間静脈投与　試験は米国内56ヵ所で行われ、2018年2月～12月に登録された中等度～重度のかゆみを呈する透析患者378例を無作為に2群に分け、一方にはdifelikefalin（0.5μg/kg体重）を、もう一方にはプラセボを、それぞれ週3回12週間静脈投与した。　主要アウトカムは、かゆみのない状態を0、想像しうる最悪のかゆみを10とした24時間自己評価「WI-NRS」スコアで、ベースラインから12週後までに、週の平均値が3ポイント以上改善（低下）した患者の割合とした。　副次アウトカムは、かゆみに関連したQOLスコアのベースラインからの変化や、WI-NRSスコアが4ポイント以上改善した患者の割合、および安全性などだった。 difelikefalin群の51.9％でWI-NRSスコア3ポイント以上改善　12週後の週平均WI-NRSスコアが3ポイント以上改善した患者の割合は、プラセボ群30.9％（165例中51例）に対し、difelikefalin群は51.9％（158例中82例）だった。WI-NRSスコアが3ポイント以上改善した患者の帰属割合予測値は、それぞれ27.9％、49.1％でdifelikefalin群が有意に高率だった（p＜0.001）。　difelikefalin群は、5-DかゆみスケールおよびSkindex-10スケールで測定したかゆみに関連したQOLスコアについても、有意な改善が認められた。　WI-NRSスコアが4ポイント以上改善した患者の帰属割合予測値も、プラセボ群17.9％に対し、difelikefalin群は37.1％と有意に高率だった（p＜0.001）。　一方で、下痢やめまい、嘔吐の発現頻度が、プラセボ群よりもdifelikefalin群で高かった。

　痛みを伴う変形性手関節症で、遠位・近位指節間（DIP/PIP）関節に炎症が認められた患者において、プレドニゾロン10mg投与は有効かつ安全であることが示された。オランダ・ライデン大学のFeline P B Kroon氏らによるプラセボ対照無作為化二重盲検試験「HOPE試験」の結果で、著者は、「われわれの試験結果は、疾患が再燃した変形性手関節症患者に対する新たな短期的治療オプションを臨床医に提示するものとなった」とまとめている。変形性手関節症は、疾患負荷が大きく、医療的ニーズを満たす効果的な治療オプションがない疾患である。Lancet誌オンライン版2019年11月11日号掲載の報告。ベースラインから6週間後の痛みの変化をVASで評価　HOPE（Hand Osteoarthritis Prednisolone Efficacy）試験は、局所炎症が骨関節炎の一因と考えられることから、痛みと滑膜炎を呈する変形性手関節症患者における、プレドニゾロンの短期投与の有効性と安全性の検証を目的とした。　オランダ2ヵ所のリウマチ外来診療所を通じて、痛みを伴う変形性手関節症でDIP/PIP関節に炎症が認められた患者を適格とみなした。包含基準は、（1）DIP/PIP関節結節が4ヵ所以上あり、（2）軟部組織腫脹または紅斑が1ヵ所以上、（3）超音波でパワードップラー陽性またはグレード2以上の滑膜肥厚が認められるDIP/PIP関節が1ヵ所以上、（4）48時間の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）ウォッシュアウト中に、100mm視覚評価スケール（VAS）で30mm以上を示した手指の痛みが発症（VAS 20mmで手指の痛みが悪化と定義）とした。　研究グループは適格患者を無作為に2群（1対1）に分け、一方にはプレドニゾロン10mg、もう一方の群にはプラセボをそれぞれ1日1回、6週間にわたり経口投与した。その後2週間はテーパリングで用量を漸減し、さらに6週間にわたり試験薬を投与せず追跡した。患者と試験チームは治療割付を知らされなかった。　主要エンドポイントは、ベースライン（外来受診時）から6週間後の手指の痛みの変化で、VASで評価した。6週間後の痛みの変化量、プレドニゾロン群－21.5、プラセボ群－5.2　患者登録のスクリーニングは2015年12月3日～2018年5月31日に行われた。患者のベースライン受診が完了し治療が開始されたのは2015年12月14日～2018年7月2日であり、最後の患者が最後に試験治療を受けるために外来を受診したのは2018年10月4日であった。　149例が適格性の評価を受け、57例（38％）が除外、92例（62％）が適格として包含された。除外理由は、大部分が1つ以上の包含基準を満たさなかったためで、最も多かったのはNSAIDウォッシュアウト後に滑膜炎症または再燃が認められなかったことだった。　92例は、プレドニゾロン群（46例、50％）、プラセボ群（46例、50％）に無作為化され、全例が主要エンドポイントの修正ITT解析に包含された。14週間の試験を完遂したのは、両群ともに42例（91％）だった。　ベースラインから6週間後の手指の痛みの平均変化値は、プレドニゾロン群－21.5（SD 21.7）、プラセボ群－5.2（24.3）で、群間差は－16.5（95％信頼区間[CI]：－26.1〜－6.9、p＝0.0007）だった。　非重篤有害事象の発生数は、両群で同等だった。重篤有害事象の報告は5件だったが、プレドニゾロン群での報告は1件（心筋梗塞）で、4件（手術を要した感染性外傷性脚部の血腫、腸手術、ペースメーカー植込み手術を要した心房細動、子宮摘出を要した症候性子宮筋腫）はプラセボ群での発生だった。　また、患者4例（4％）が有害事象のため試験が中断された。1例（2％）はプレドニゾロン群（心筋梗塞）、3例（7％）はプラセボ群（腸手術、感染性脚部血腫、膝のライム関節炎）だった。

　全般性不安症（GAD）の第1選択薬としては、SSRIやSNRIがガイドラインで推奨されている。中国・西安交通大学のHairong He氏らは、これら第1選択薬の有効性、受容性を比較するため、ネットワークメタ解析を用いて、エビデンスのアップデートを行った。Journal of Psychiatric Research誌2019年11月号の報告。　成人GADの急性期治療に使用された11種類の薬剤のプラセボ対照および直接比較試験について、1980～2019年1月1日のエビデンスを電子データベースより検索した。各研究より、人口統計、臨床、治療に関するデータを抽出した。主要アウトカムは、有効性（ハミルトン不安尺度の合計スコアのベースラインからの変化）および受容性（すべての原因による治療中止）とした。　主な結果は以下のとおり。・適格基準を満たしたランダム化比較試験は、41件であった。・有効性に関しては、fluoxetineとボルチオキセチンを除くすべての薬剤において、プラセボよりも有効であった。ハミルトン不安尺度スコアの加重平均差は、エスシタロプラムの－3.2（95％信頼区間[CI]：－4.2～－2.2）からvilazodoneの－1.8（95％CI：－3.1～－0.55）の範囲であった。・受容性については、vilazodone（オッズ比：1.7、95％CI：1.1～2.7）のみがプラセボよりも悪化が認められており、その他の薬剤では有意な差は認められなかった。・直接比較試験では、ボルチオキセチンは、受容性および忍容性が優れていたが、有効性と奏効率が悪かった。・全体として、デュロキセチンとエスシタロプラムは有効性が高く、ボルチオキセチンは受容性が良好であった。

　最近の日本では、ピロリ菌感染率の著明な低下や食事の欧米化による酸分泌の増加や高齢化に伴う下部食道括約筋圧の低下などによる胃食道逆流症（GERD）が増加して、国民の罹患率が10％以上に達している。GERDの主たる症状は胸焼けであり、治療の主役はプロトンポンプ阻害薬（PPI）など薬物による酸分泌抑制である。PPI抵抗性胸焼けとは、強力な胃酸分泌抑制薬であるPPIを投与しても改善しない胸焼け症状の総称である。PPI抵抗性の原因としては、不十分な胃酸分泌抑制、酸以外の逆流、逆流と症状の関連を認めない機能性胸焼け、食道運動障害、好酸球性食道炎、食道過敏、心理的要因、心疾患など食道以外の臓器に原因がある場合など非常に多彩である。　今回、米国において通常診療でのPPI抵抗性胸焼け患者を対象として、GERD以外の疾患と機能障害を除外し、さらに内視鏡検査、食道内圧測定、食道インピーダンス、MII-pHモニタリング検査で逆流関連と判定された「真の逆流によるPPI抵抗性胸焼け」患者を抽出して、腹腔鏡下噴門形成術群（外科治療群）、PPI＋バクロフェン（薬物治療群）、PPI＋プラセボ群の3群に分けて施行したRCTの結果、胸焼けに対する有効性は薬物治療より外科的治療のほうが有意に高いとする結果がNEJM誌に発表された。　本研究結果は興味ある知見が多くある。まず、通常診療におけるPPI抵抗性胸焼け366例のうち78例（20％）のみが「真の逆流によるPPI抵抗性胸焼け」であった点は、日本人で同様の結果なのかは非常に興味深い。次に、PPIの作用が局所のpHに依存するため投与時間を食前に統一しただけで胸焼けの改善が10％以上の症例においてみられた結果も重要な知見であり、欧米で市販されずに日本で使用可能なP-CABはpHに依存せずにPPIよりさらに強力な酸分泌抑制力を有するので、米国のPPI抵抗性胸焼けに対するP-CABの効果も興味深い。さらには、今回の詳細な検査により診断された食道過敏による胸焼けの70％が外科的噴門形成術により改善したことは新たな発見であり、日本での追試が楽しみである。　最後に、日本を中心として噴門形成術に代わりうる内視鏡的逆流防止術の開発が進んでおり、今後、さらに増加するGERD治療の変遷が期待される。

第17回　AFIRE試験を複数形で祝福しよう！この日がやってきました。夢ではなく現実の出来事として、夢のような吉報がもたらされました。世界中の医学雑誌の中でも頂点に位置するNEJM誌に、日本からの臨床研究が紹介されたのです。その名も「AFIRE試験」です。2019年9月2日、フランスのパリで開催されたヨーロッパ心臓病学会（ESC）の満員のHot Line Session会場で、国立循環器病研究センター病院の安田 聡先生により発表され、同時にエンバーゴが解除されてNEJM誌掲載となりました（N Engl J Med 2019; 381:1103-1113）。エンバーゴの意味を知りたい方は、「第3回 エンバーゴ・ポリシーで言えませんと言ってみたい！」を参考にしてください。心房細動を合併した安定冠動脈疾患では、これまでは複数の抗血栓薬が必要と考えられてきました。この研究は、むしろ薬剤を減らして単剤とする治療のほうが、心血管イベントの発生を増加させることなく、出血性イベントを有意に減らすことを明らかにしました。病態に応じて複数の薬剤を組み合わせることで濃厚な治療になりがちな中で、"薬剤を減らす"という選択肢の意義を証明したのです。数多くの医療機関によるAll Japan体制の結果として成果が得られたことも、特筆すべきことです。発表会場では、満場の拍手が贈られました。私自身も、パリの会場で快挙の場に立ち会った瞬間の高揚感と、日本人としての誇らしい気持ちを忘れることができません。座長の先生の第一声は「Congratulations!」で、その後のディスカッションでも「Congratulations!」が飛び交っておりました。ここで注意すべきは、Congratulationは複数形であることです。「コングラッチュレーション！」と叫びたくなりますが、コングラッチュレーション”ズ”が正解です。単数形では単に「祝い」という意味になり、複数形にすることではじめて、「おめでとう！」と祝福の気持ちを伝える言葉になるそうです。正しい英語を使いたいものです。さらには、「Congratulations!」は、同じ「おめでとう！」でも、努力の対価として得られた成果を祝福する際に用いる言葉で、大学受験合格・就職・昇進などの場面で使うのが適切な言葉です。この「AFIRE試験」は、研究の立案から遂行、そしてNEJM誌編集部の厳しい査読、これらすべての難題を克服した成果ですから、まさに「Congratulations!」が相応しいといえます。「新年おめでとう！」「誕生日おめでとう！」などは季節が巡れば自然とやってくる事象ですから、「Congratulations」は使わないようです。この場合は「Happy」が使われます。「Happy New Year!」、「Happy Birthday!」です。この世で、最も努力や苦労という言葉とは無縁の世界にいるのが、ノウノウと暮らす家猫です。猫は気まぐれで気難しく、風来坊で横着です。我が家の愛すべき猫様も勤勉とは無縁の生き物です。「びよーん」と尻尾を伸ばしたまま、日当たりの良い場所で寝て過ごします。野生ネコのように身体に尻尾を巻き付ける緊張感はありません。思わず尻尾を踏みつけそうになります。一度だけ思い切り踏んでしまったことがあるのですが、悲鳴を上げて1m以上も猫が飛び上がった姿は忘れられません。「足元に注意」です。これは「Watch your step.」です。日本人的にはなぜstepがstepsではないのか気になるところです。本当に英語は難しいですね。最後に改めて「AFIRE試験」に関与した皆様に心から祝福と敬意を表します。「Congratulations!」

　今回は、整形外科領域で処方頻度の高い芍薬甘草湯による副作用の初期徴候と経過を把握することがキーとなった症例を紹介します。普段から症状や併用薬を確認することが副作用の早期発見に功を奏しました。処方提案後には、副作用が軽減したかモニタリングすることも重要です。患者情報80歳、女性（外来）、体重：70kg基礎疾患：腰部脊柱管狭窄症、高血圧症、脂質異常症血　　圧：おおよそ130/70台を推移月1回整形外科を受診しており、薬剤は薬袋で自己管理している。処方内容（すべて継続処方薬）1.アムロジピン錠5mg 1錠 分1 朝食後2.フロセミド錠20mg 1錠 分1 朝食後3.リマプロストアルファデクス錠5μg 3錠 分3 毎食後4.メコバラミン錠500μg 3錠 分3 毎食後5.芍薬甘草湯7.5g 分3 毎食後6.ロスバスタチン錠5mg 1錠 分1 夕食後7.酸化マグネシウム錠500mg 2錠 分2 朝夕食後本症例のポイントこの患者さんは、腰部脊柱管狭窄症による下肢の痛みや冷えのため芍薬甘草湯が処方されていました。投薬対応中に普段と何か変わったことはないか確認したところ、「最近、手足がだるくて、筋肉痛やこむら返りが起きる。市販薬を購入して服用しているけれど、むしろひどくなっている気がする」と聴取しました。市販薬の内容を確認すると、こむら返りや筋肉の痙攣に良いと聞いて購入した芍薬甘草湯エキス2.4g（商品名：コムレケア）であり、処方されている芍薬甘草湯と重複（甘草として12.0g/日）していました。市販薬の名称からは同じ漢方薬であるとは思わなかったようです。処方薬の芍薬甘草湯を服用中に手足のだるさや筋肉痛、こむら返りなどの症状が生じていることから偽アルドステロン症の可能性が疑われ、さらに市販薬を追加服用したことで症状の増悪に至ったと考察しました。さらに、双方の芍薬甘草湯によって降圧コントロールで服用しているフロセミドによる低カリウム血症が生じて、筋力低下や筋肉痛が生じている可能性もあると考え、医師への連絡が必要と考えました。＜偽アルドステロンの注意点＞偽アルドステロン症は甘草に含まれるグリチルリチンの活性代謝物であるグリチルリチン酸が、ナトリウム貯留や血圧上昇などのミネラルコルチコイド様作用を発揮することにより生じる。主な初期徴候は、手足のだるさ、しびれ、ツッパリ感、こわばり、筋肉痛、四肢脱力など。甘草2.5g/日以上、グリチルリチン100mg以上で発生リスクが高まるが、それ未満でもリスクはあるので注意が必要。利尿薬（とくにカリウム排泄型）が投与されている場合には、低カリウム血症を生じやすく、重篤化しやすい。処方提案とその後の経過患者さんに事情を話して投薬対応を一旦待っていただき、医師へ電話連絡することにしました。継続処方されている芍薬甘草湯による偽アルドステロン症の可能性があり、市販薬の芍薬甘草湯を購入して服用したことでさらに症状を助長させている可能性について報告し、今後の対応を相談しました。また、フロセミド服用で低カリウム血症が生じている可能性も考えられるため、血清カリウムの採血も提案しました。その結果、医師より処方薬と市販薬の芍薬甘草湯を中止するよう指示があったうえで、患者さんはすぐに再診となり、血清カリウムの評価のため採血検査が行われました。その2週間後に診察フォローがありましたが、予想どおり血清カリウム値が2.6mEq/Lと低カリウム血症でした。血圧推移は安定しており、浮腫もないことからフロセミドも中止となりました。今回問題となった手足のだるさや筋肉痛、こむら返りについては、芍薬甘草湯を中止して症状は改善し、再燃なく経過しています。ポケット医薬品集2019年版重篤副作用疾患別対応マニュアル　偽アルドステロン症

　「代謝的に健康な肥満者」については不明な点が多く、意見が分かれている。今回、スウェーデン・スコーネ大学のJohan Korduner氏らが調査したところ、「代謝的に健康な肥満者」は「代謝的に不健康な肥満者」に比べて身体活動度が高く、脂質および血糖プロファイルが良好で、約20年の追跡調査での全死亡および心血管（CV）リスクが低かった。また、非肥満者と比べると全死亡およびCVリスクに有意差がみられなかった。Obesity Research & Clinical Practice誌オンライン版2019年11月8日号に掲載。　本研究は、スウェーデンのMalmo diet cancer study（2万8,403人）の参加者から選択した肥満者3,812人の横断分析。ベースライン前に身体的疾患のための入院記録がない肥満者（1,182人）を「代謝的に健康な肥満者」（metabolically healthy obesity：MHO）、1回以上入院したことのある肥満者（2,630人）を「代謝的に不健康な肥満者」（metabolically unhealthy obesity：MUO）として比較し、さらに非肥満者（non-obese cohort control：NOC、2万4,591人）と比較した。また、全死亡リスク、CVリスクも予測した。　主な結果は以下のとおり。・MHOはMUOと比較して、座りがちな生活様式の割合が有意に低く（p＝0.009）、HbA1c（p＝0.012）、空腹時血糖（p＝0.001）、トリグリセライド（p＝0.011）も有意に低かった。・Cox回帰分析（追跡期間：20±6年）の結果、MHOはMUOと比較して全死亡リスク（p＝0.001）、CVリスク（p＝0.001）とも有意に低かった。・MHOとNOCとを比較すると、全死亡リスクもCVリスクも有意な差はなかった。

　早発性アトピー性皮膚炎（AD）児の皮膚生検を低侵襲で行える再現性ある手法として、テープストリッピング法が有用であることが示された。米国・マウントサイナイ医科大学のEmma Guttman-Yassky氏らによる検討で、小児ADの病変もしくは非病変の皮膚バイオマーカーとなり、治療反応の追跡や将来的な経過、並存疾患の予測に有用である可能性が示された。AD表現型の評価には皮膚生検の分子プロファイリングが標準であるが、皮膚生検は小児にとって常に適しているとは限らない。縦断研究や臨床試験で皮膚疾患を追跡評価できる、再現性ある低侵襲のアプローチが不足していた。JAMA Dermatology誌オンライン版2019年10月9日号掲載の報告。　研究グループは、テープストリッピング法により特定した皮膚バイオマーカーが、全組織生検によって特定したバイオマーカーの代替となり得るかを断面調査にて評価した。　2016年1月22日～2018年4月20日の間、シカゴのAnn & Robert H. Lurie小児病院の皮膚科外来で計51例の5歳未満児を登録。このうち21例は早期発症（罹病期間6ヵ月未満）の中等度～重度AD児であり（AD児群）、30例は非AD児または本人・家族のAD歴がない児であった（非AD児群）。　AD児においては、可能な限り、16枚のD-Squameテープストリップで連続的に肘前窩の病変皮膚を集めた。また、同じ腕の近接皮膚から非病変皮膚を集めた。非AD児の皮膚検体も同一期間に同一部位から集めた。　テープストリップは連続的にラベリングをし、最初の2枚は破棄。定量リアルタイムPCR法および免疫組織化学法で、遺伝子およびタンパク質を評価した。　主な結果は以下のとおり。・AD児21例は、平均（SD）年齢1.7（1.7）歳で、大半が男児（15例、71.4％）・白人（15例、71.4％）であった。非AD児30例は、1.8（2.0）歳で、大半が女児（20例、66.7％）、白人（22例、73.3％）であった。・評価した79種の免疫およびバリア遺伝子産物のうち77種が検出された（遺伝子検出率97％）。・それらはテープストリップ71枚のうち70枚で検出された（サンプル検出率99％）。・79種のうち53種について、AD児の病変および/または非病変でマーカーとして識別ができ、また非AD児においても識別ができた。・T細胞（CD3）、AD関連の樹状細胞（FcεRIとOX40リガンド受容体）、炎症性のキー細胞（マトリックス金属ペプチダーゼ12）、自然免疫細胞（IL-8、IL-6）、ヘルパーT細胞2（TH2［IL-4、IL-13］、ケモカインCCL17とCCL26）、TH17/TH22（IL-19、IL-36G、S100Aタンパク質）といった多くの細胞マーカー遺伝子が、正常皮膚からのテープストリップ検体と比べて、AD児の病変および非病変では有意に増大していた。たとえば、IL-4は病変皮膚では平均（SE）－15.2（0.91）であり、正常皮膚では－19.5（0.48）であった（p＜0.001）。・表皮性バリア遺伝子産物（FLG、CLDN23、FA2H）と負の免疫レギュレータ（IL-34、IL-37）では、平行して低下が発生していた。たとえば、FLGは皮膚病変では平均（SE）－2.9（0.42）と低下していたが、正常皮膚では2.2（0.45）であった（p＜0.001）。・重症度や経表皮水分蒸散量と、AD病変および非病変皮膚（SCORing Atopic Dermatitis［SCORAD］、Eczema Area and Severity Index［EASI］、Pruritus Atopic Dermatitis Quickscore［ADQ］ツールで評価）のTH2（IL-33、IL-4R）やTH17/TH22（IL-36G、S100As）産生との間で、関連性が認められた。

　米国・フィラデルフィア小児病院のBrian T. Fisher氏らは、小児～若年成人の急性骨髄性白血病（AML）患者を対象に、侵襲性真菌症（IFD）の予防におけるカスポファンギンとフルコナゾールの有効性を比較検討した。予定されていなかった中間解析で無益性（futility）が示唆されたため、それ以上の患者登録を中止し、登録済みの患者で試験を継続したところ、カスポファンギンのIFD予防効果が優れることが示された。AMLの小児～若年成人患者では、酵母菌および糸状菌の双方による生命を脅かすIFDのリスクが高いとされる。フルコナゾールが酵母菌に対してのみ活性を示すのに対し、カスポファンギンは酵母菌および糸状菌の双方に活性を有することから、カスポファンギンのほうがIFDの予防効果が高い可能性が示唆されている。JAMA誌2019年11月5日号掲載の報告。IFDとIAの予防効果を比較する北米の無作為化試験　本研究は、化学療法施行後の好中球減少発症期のAML患者における、カスポファンギンとフルコナゾールによるIFDの予防効果を比較する多施設共同非盲検無作為化試験。2011年4月～2016年11月の期間に、カナダと米国の115施設で患者登録が行われた（米国国立がん研究所［NCI］の助成による）。　対象は、年齢3ヵ月～30歳、新たに診断された初発（de novo）、再発、2次性のAML、または混合表現型急性白血病など他の診断により、AMLの標準的化学療法が予定されている患者であった。　被験者は、初回化学療法中に、カスポファンギンまたはフルコナゾールを予防投与する群に無作為に割り付けられた。予防投与は、個々のサイクルの全身化学療法施行後24～72時間に開始され、絶対好中球数が最低値から100～500/μLに達するか、または次回の化学療法が開始されるまで行われた。　主要アウトカムは推定診断または確定診断されたIFDとし、盲検下に中央判定が行われた。副次アウトカムは、推定/確定診断された侵襲性アスペルギルス症（IA）、経験的抗真菌薬治療（empirical antifungal therapy）、全生存（OS）であった。　394例（予定登録患者数の72％）に関して、事前に予定されていた2回目の有効性の中間解析と、予定外の無益性解析を行ったところ、無益性が明らかとなったため、2016年11月11日、本試験の患者登録は終了となった。登録済みの患者は、プロトコルに従って試験を完遂した。IFDとIAの予防効果は優れる、経験的治療とOSに差はない　517例（年齢中央値9歳［範囲0～26歳］、女性44％）が登録され、508例（98％、カスポファンギン群253例、フルコナゾール群255例）が試験を完遂した。　23例でIFD（カスポファンギン群6例、フルコナゾール群17例）が認められ、7例が酵母菌、14例が糸状菌であり、2例は特定不能であった。　5ヵ月時の推定/確定診断されたIFDの累積発生率は、カスポファンギン群が3.1％（95％信頼区間[CI]：1.3～7.0）、フルコナゾール群は7.2％（4.4～11.8）であった（p＝0.03、log-rank検定）。　また、糸状菌に起因する14例のIFDのうち、8例（57％）が推定/確定診断されたIAであった。5ヵ月時の推定/確定診断されたIAの累積発生率は、カスポファンギン群が0.5％（95％CI：0.1～3.5）、フルコナゾール群は3.1％（1.4～6.9）であった（p＝0.046、log-rank検定）。　経験的抗真菌薬治療（カスポファンギン群71.9％ vs.フルコナゾール群69.5％、p＝0.78、log-rank検定）および2年OS率（68.8％ vs.70.8％、p＝0.66、log-rank検定）には、両群間に差はみられなかった。　有害事象は、カスポファンギン群が32.8％、フルコナゾール群は38.4％で認められた。最も頻度の高い有害事象は、低カリウム血症（カスポファンギン群22例vs.フルコナゾール群13例）、呼吸器不全（6例vs.9例）、アラニントランスアミナーゼ（ALT）上昇（4例vs.8例）であった。　著者は、「カスポファンギンは、IFDの予防法とみなされる可能性が示唆されるが、予定外の中間解析で無益性が明らかとなり、試験は早期終了となったため、研究結果の解釈は限定的となる」としている。

　米国・Analysis GroupのRajeev Ayyagari氏らは、統合失調症、双極性障害、うつ病患者における、抗精神病薬の切り替えと再発および医療資源利用との関連について評価を行った。Journal of Medical Economics誌オンライン版2019年10月30日号の報告。　6年にわたる米国6州のメディケイド請求データより、抗精神病薬の切り替えと非切り替えの比較について、レトロスペクティブに分析を行った。ベースライン時に統合失調症、双極性障害、うつ病と診断されたすべての患者および1つ以上の錐体外路症状（EPS）が認められた患者について、現疾患の再発、他の精神疾患の再発、すべての原因による救急受診、すべての原因による入院、EPS診断までの期間を分析した。　主な結果は以下のとおり。・切り替え群（1万548例）は、非切り替え群（3万1,644例）よりも、現疾患の再発、他の精神疾患の再発、入院、救急受診、EPS診断までの期間が短かった（各々、log-rank p＜0.001）。・切り替え群では、入院までの期間中央値は21.50ヵ月、救急受診までの期間中央値は9.07ヵ月（非切り替え群13.35ヵ月）であった。・現疾患の再発、他の精神疾患の再発、EPS診断については、2年間の研究期間中に、50％未満の患者で認められた。・1つ以上のEPSが認められた患者のサブグループ解析では、同様の関連性が認められた。・本研究の限界として、因果関係ではなく関連性のみが推測されている可能性があり、未評価のパラメータが群間で異なる可能性がある。　著者らは「抗精神病薬の切り替えは、再発リスクと関連している可能性が示唆された。これは、重度の患者では軽度の患者よりも治療反応が不良であり、多くの切り替えエピソードを必要とするためであると考えられる」としている。