多くの研究において、統合失調症患者に対する認知リハビリテーションが有用なアウトカムを示しているが、日常的および社会的機能に対する認知リハビリテーションの有効性は、よくわかっていない。また、認知リハビリテーションの内容や方法に関する検討は不可欠ではあるが、実施するタイミングも重要であると考えられる。東邦大学の根本 隆洋氏らは、急性期統合失調症患者に対する認知リハビリテーションの実現可能性および受容性について調査を行った。Early Intervention in Psychiatry誌オンライン版2020年3月26日号の報告。　入院病棟へ急性期入院した患者を15ヵ月間連続でエントリーし、入院後14日以内に8週間の認知リハビリテーションプログラムに参加できるかどうかを評価した。患者の状態や負担を考慮し、ワークブック形式の認知リハビリテーションプログラムを行った。　主な結果は以下のとおり。・エントリー期間中に新規入院した83例のうち、49例（59.0％）の患者が対象となった。・そのうち、22例（44.9％）が認知リハビリテーションプログラムへの参加に同意し、プログラムを開始した。・プログラムを完了した16例に対し、2回目の評価を行った。・実際に研究プログラムを完了した患者の割合は、適格患者の32.7％（49例中16例）であった。・参加者は、プログラムに対し、非常に満足していた。　著者らは「急性期統合失調症患者に対する認知機能改善の実現可能性および受容性を示す有望な結果が得られた。初回エピソード統合失調症患者に対する認知リハビリテーションの提供は、より良い機能アウトカムにつながることが期待できる」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の「濃厚接触者」の定義について国立感染症研究所 感染症疫学センターは、4月20日に「新型コロナウイルス感染症患者に対する積極的疫学調査実施要領」を発表し、定義を変更した。　新しい「濃厚接触者」の定義では、「患者（確定例）」の感染可能期間（症状を呈した2日前から隔離開始までの間）に接触した者のうち、次の範囲に該当する者として4項目を示した。・患者（確定例）と同居あるいは長時間の接触（車内、航空機内などを含む）があった者・適切な感染防護無しに患者（確定例）を診察、看護もしくは介護していた者・患者（確定例）の気道分泌液もしくは体液などの汚染物質に直接触れた可能性が高い者・その他：手で触れることのできる距離（目安として1m）で、必要な感染予防策なしで、「患者（確定例）」と15分以上の接触があった者（周辺の環境や接触の状況など個々の状況周辺の環境や接触の状況など個々の状況から患者の感染性を総合的に判断する）。　これにより、従来は発症日以降に接触した人から「発症の2日前から接触した人」に拡大され、また、「2m以内を目安に接触していた人」の定義を「1m以内を目安に15分以上接触した人」に変更された。　この定義は保健所などで聞き取り調査の際に使用され、より多くの感染疑い者の絞り込みに活用される。

　日本医学会連合、日本外科学会をはじめとする外科系12学会は4月1日、連名で「新型コロナウイルス陽性および疑い患者に対する外科手術に関する提言」を発出した。流行下での手術トリアージの目安のほか、気管挿管・抜管時のリスク回避策など、医療従事者の感染リスク防止のための方策がまとめられている。　本提言の内容は以下の通り：・患者および術式選択について・個人用防護具（PPE：Personal Protective Equipment）について・気管挿管・抜管時のリスク回避について・その他の手術リスクについて・手術後の対応について・帰宅時の対応について・緊急手術について　なお、今後の状況に応じて提言は適宜見直されるとし、日本外科学会では4月14日に外科手術トリアージ表の改訂版を発表。4月21日には、提言の中で推奨された排煙装置の使用について、日本外科教育研究会により「新型コロナウイルス感染症とサージカルスモーク」の解説が提供されていることを紹介。この解説では、サージカルスモークによる感染を防ぐため、関連の参考文献とともに医療用マスクや排煙装置の防護法などについて記載されている。　日本外科学会ホームページでは、「新型コロナウイルス（COVID-19）特設ページ」が設けられており、これらの情報が随時更新されている。

　急性増悪期統合失調症患者において、D2受容体に結合しない抗精神病薬SEP-363856はプラセボと比較し、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）合計スコアのベースラインからの変化量を有意に改善させることが、東欧および米国の5ヵ国計34施設で実施された4週間の第II相無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果、明らかとなった。米国・Sunovion PharmaceuticalsのKenneth S. Koblan氏らが報告した。SEP-363856は、ドパミンD2受容体に結合せず、微量アミン関連受容体1（TAAR1）とセロトニン5-HT1A受容体に対するアゴニスト活性を有する経口化合物で、統合失調症の精神病状態を治療する新しいクラスの向精神薬となる可能性があるという。NEJM誌2020年4月16日号掲載の報告。TAAR1/5-HT1AアゴニストであるSEP-363856の有効性と安全性をプラセボと比較検討　研究グループは、急性増悪期統合失調症の成人患者を、SEP-363856（50mgまたは75mg）群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付け、それぞれ1日1回4週間投与した。試験期間は2016年12月～2018年7月である。　主要評価項目は、投与4週後のPANSS（30～210点、点数が高いほど精神病症状が重度であることを示す）合計スコアのベースラインからの変化量、副次評価項目は臨床全般印象評価尺度（CGI-S）や簡易陰性症状尺度（BNSS）などの8項目のスコアのベースラインからの変化量で、修正intention-to-treat集団を対象に反復測定混合効果モデルを用いて解析した。PANSS合計スコアの平均変化量、SEP-363856で有意に改善　計245例がSEP-363856群（120例）およびプラセボ群（125例）に割り付けられた。　ベースラインのPANSS合計スコア平均値は、SEP-363856群101.4、プラセボ群99.7であり、投与4週後の平均変化量はそれぞれ－17.2および－9.7であった（最小二乗平均差：－7.5、95％信頼区間[CI]：−11.9～−3.0、P=0.001）。また、投与4週後のCGI-SスコアおよびBNSSスコアは、概して主要評価項目と同様に低下したが、多重比較は行わなかった。　SEP-363856の主な有害事象は傾眠、消化器症状などで、心臓突然死がSEP-363856群で1例報告された。錐体外路症状の発現頻度や、脂質、HbA1cおよびプロラクチン値の変化量は両群で類似していた。　著者は、試験期間が短いことや、18～40歳の患者を対象としたことなど、今回の研究の限界を挙げたうえで、「統合失調症患者に対するSEP-363856の有効性と副作用、ならびに既存薬との有効性の比較を明らかにするためには、さらなる長期で大規模な臨床試験が必要である」とまとめている。

　アイスランドでは新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の感染陽性率が、10歳以上および男性と比較して、10歳未満児および女性では低いことが明らかになった。アイスランド・deCODE Genetics-AmgenのDaniel F. Gudbjarsson氏らが、同国における高リスクの特定集団と市民を対象に実施した住民ベースの調査結果を報告した。アイスランドでは2月末に初めてCOVID-19と診断された患者が発生したが、COVID-19の原因ウイルスSARS-CoV-2が、どのようにアイスランドの住民に感染・拡大したかについてはデータが限られていた。今回の調査では、SARS-CoV-2のハプロタイプは多様で経時的な変化が認められること、一般市民で確認された感染陽性率はスクリーニング期間中あまり変化していないことも示され、著者は「封じ込め策が有効であったと考えられる」との見解を示している。NEJM誌オンライン版2020年4月14日号掲載の報告。感染リスクが高い特定集団と一般市民を対象にPCR検査を実施し実態を調査　研究グループは、アイスランドで行われた2つのSARS-CoV-2検査（感染リスクが高い人を対象とした検査と集団スクリーニング）について分析する検討を行った。　同国では2020年1月31日より、感染リスクが高いと考えられる住民（咳・発熱・関節痛・息切れなどの症状を有し、最近、高リスク国/地域から帰国した人、または感染者と接触した人）を対象とした検査を開始（特定集団群）。これに加えて3月13日より、無症状または軽度の風邪症状の同国在住者にも検査を拡充し、オンラインでの登録・検査が開始された（公募群）。　研究グループはこれらのデータに加えて、集団スクリーニングのサンプリング法を評価する目的で、20～70歳のアイスランド人6,782例を無作為に抽出し、3月31日～4月1日に携帯電話へメッセージを送信し、4月4日までに検査を受けてもらった（無作為抽出群）。　さらに、陽性例のうち643例についてSARS-CoV-2のシークエンシングを行った。4月4日時点で市中感染率は0.6％、10歳未満と女性は陽性率が低い　4月4日時点のSARS-CoV-2陽性者は、1月31日～3月31日に検査を受けた特定集団群は9,199例中1,221例（13.3％）、集団スクリーニングのうち3月13日～4月1日に検査を受けた公募群は10,797例中87例（0.8％）、4月1日～4日に検査を受けた無作為抽出群は2,283例中13例（0.6％）であった。全体で、検査を受けたのは人口の6％であった。　特定集団群のうち、初期（1月31日～3月15日）に検査を受けた1,924例では、SARS-CoV-2陽性者が177例（9.2％）で、このうち65％（115/177例）に最近の海外渡航歴（高リスク国を含む）があったのに対し、後期（3月16日～31日）に検査を受けた7,275例では陽性者が1,044例（14.4％）で、このうち海外渡航歴があったのは15.5％（162/1,044例）であった。　いずれの検査群でも、平均年齢は参加者全体（特定集団の初期群、特定集団の後期群、公募群、無作為抽出群でそれぞれ40.0、40.4、38.6、45.4歳）に比べ陽性者（それぞれ44.4、41.3、40.8、50.5歳）で高かった。特定集団群では、10歳未満（38/564例、6.7％）は10歳以上（1,183/8,635例、13.7％）と比較して陽性率が低い傾向にあり、この傾向は集団スクリーニング群でも同様であった（10歳未満0％、10歳以上0.8％）。また、女性のほうが男性より陽性率が低く、特定集団群では11.0％ vs.16.7％（オッズ比[OR]：1.66、95％信頼区間[CI]：1.47～1.87）、集団スクリーニング群で0.6％ vs.0.9％（1.55、1.04～2.30）であった。多様なSARS-CoV-2 ハプロタイプが広がっている　643検体から抽出したSARS-CoV-2 RNAのシーケンシングの結果、ハプロタイプは多様で経時的に変化していることが明らかになった。すなわち、特定集団の初期と集団スクリーニング群とでハプロタイプの構成が異なっており、初期はイタリアやオーストリアが起源のタイプがほとんどであったのに対して、3月中旬以降の集団スクリーニング群では当初高リスク国と見なされていなかった英国などから帰国した人によってアイスランドに持ち込まれたと考えられた。　集団スクリーニングにおける感染陽性率は20日間にわたり安定しており、公募群と無作為抽出群とで感染率に大きな違いはなかった。

　4月22日、日本医師会・釜萢 敏氏（常任理事）は、民間企業による新型コロナウイルスPCRキット販売に関して、「大変危惧の念を抱いている。（一般人が）自身で検体採取することはリスクが高いと考えざるを得ない」と強い懸念を示した。近日中に、問題点を具体的に示した専門家会議の意見が取りまとめられる見込み。東京都ほか4県の法人向けにPCR検査キットを販売　20日、楽天が「新型コロナウイルスPCR検査キット」を、東京都、神奈川県、千葉県、埼玉県、茨城県の法人向けに提供開始したことを発表した。同キットは、遺伝子検査キットを手掛けるジェネシスヘルスケアが、医療法人社団 創世会の協力を受けて開発したもの。定価は1キット1万4,900円（税込）で、100キットから購入できる。　なお、同社プレスリリースでは、「導入する法人は、検査キットを従業員等に配布し、利用者は同封されている説明書に従って、各自で自宅にて検査試料を自己採取後、防漏性容器に収めます。容器を三重密封できる封筒に入れていただき、封をして目安として2時間以上経過してから、法人が指定する場所に設置する専用回収ボックスに入れていただきます。ジェネシスヘルスケアによる回収後、結果通知までにかかる日数は最短即日から約3日以内（土日祝除く）となります」と説明している。自宅での検査実施は感染拡大リスクにつながる恐れ　これについて、釜萢氏は「検体の採取は正確に行うことが必要。それが不適切であれば、結果も不正確になりかねない」として、「検査を実施した企業が、本キットの結果を見て出勤の可否などを判断すると、実際の陽性・陰性とは異なる結果が含まれることで、感染拡大を引き起こすなどの問題につながりかねない。結果を医療機関に持って来られても、対応は困難である」と懸念を表明した。また、検査に伴う危険の周知も十分でなく、結果の取り扱いにおける個人情報保護の問題も残されている。　同氏は、同日開催された政府の新型コロナウイルス感染症対策専門家会議においても、同検査キットに対し問題意識が示されたことを説明した。実際に企業が同キットを購入し検査を実施した場合は、大きな混乱を来たす可能性がある。　PCR検査がなかなか実施されない、希望しても受けられないことに対する策なのではないか、という意見に対し、「PCR検査は医師が必要と認めたケースにのみ実施することが大事で、国民全員に実施すべきものではない」との認識をあらためて強調し、「今後同様の事例が起きないよう、厚生労働省と協議を行い、国民の安全を確保する視点で対応していく」と述べた。　なお、米国において、コロナウイルスについての自己検体採取キットが緊急使用認可されているが、「米国の検体採取自己キットは通常承認ではないものの、米国食品医薬品局（FDA）が緊急に使用を認可したものであり、政府機関が関与している」、「使用に当たっては医師の指示が必要」という2点が、今回わが国で発売されたキットと大きく異なる点だ。

原著論文Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19　COVID-19は、新興感染症であり、科学的な解明が不十分である。これまでの報告から、致死的な重症例から、軽症例・無症候例まで、幅広い臨床像を呈することがわかっており、重症化に関わる条件に注目が集まっている1,2）。中国からの報告により、疾病を有する高齢者、なかでも高血圧を有する高齢者が多く重篤化する可能性が指摘された3,4）。　SARS-CoV-2の類縁であるSARS-CoVは、SARS（Severe Acute Respiratory Syndrome）の原因ウイルスである。標的である肺胞上皮細胞に感染する際に、細胞表面にあるACE2（アンジオテンシン変換酵素2）を受容体として、ウイルス表面のスパイク蛋白と結合する。ACE2と結合したスパイク蛋白は、細胞表面の膜貫通型セリン・プロテアーゼであるTMPRSS2などにより切断され、標的細胞の細胞膜と融合することで細胞内に侵入することが知られている（『感染の成立』）5,6）。SARS-CoV-2の感染症であるCOVID-19でも、同様の機序が想定されている。　降圧薬（ACE阻害薬、ARB）の使用とCOVID-19との関係が注目されており、Vaduganathanらの手による、Special ReportがNEJM誌に掲載された7）。ACE2がSARS-CoV-2の感染の成立に重要な働きを有していることから、高齢者・高血圧患者におけるACE阻害薬、ARBの使用と、感染の重篤化との間に因果関係があるのではないかという疑問があがった。有効な治療法が確立していない現在、既存の蛋白分解酵素阻害薬である、ナファモスタット、カモスタットの、TMPRSS2の阻害作用により、SARS-CoV-2の感染を抑制する可能性があると報告されたことも、既存薬であるRA系阻害薬とCOVID-19との関連が注目された一因であろう8,9）。　図のように、ACE2はAng（1-7）-Mas受容体系に関与していると考えられており、ACE2の活性化はアンジオテンシンIIの働きに拮抗・相殺する作用であり、生体にとって好ましいとされている10）。ACE2が、SARS-CoV-2の感染の成立に重大な働きをすることから、直接的にCOVID-19の発症に関わっている可能性がある。ACE2活性の亢進や抑制が、COVID-19の発症・重篤化に関係しているのであれば、RA系阻害薬の内服によるACE2活性の変化によって、予後が決定される可能性がある。（原図：石上 友章氏）　個々の研究に目をやると、SARS-CoVによる重症肺炎が、ロサルタンの投与で軽快すると報告されている5）。またオルメサルタンには、ACE2活性化作用を介して、Ang II→Ang（1-7）への変換を促進し臓器保護作用があると報告されているが11）、いずれもげっ歯類を対象にした動物実験であり、ヒトではっきりと証明された報告はない。したがって、米国・欧州の主要な学会のポジション・ステートメントは、RA系阻害薬使用とCOVID-19との間の相関には否定的で、RA系阻害薬の内服の継続を推奨している。（https://www.eshonline.org/spotlights/esh-statement-covid-19/ほか）　ARB（ロサルタン）ならびに、ACE2賦活薬（APN01：recombinant human soluble ACE2）を使った、臨床研究（NCT00886353、NCT04311177、NCT04312009）が計画されている。ヒトでのPOCがとれるか否かで、今回の降ってわいたような疑問への回答を得られることが期待される。References1）Bouadma L, et al. Intensive Care Med. 2020;46:579-582.2）Wu Z, et al. JAMA. 2020 Feb 24. [Epub ahead of print]3）Zhou F, et al. Lancet. 2020;395:1054-1062.4）Pan X, et al. Lancet Infect Dis. 2020;20:410-411.5）Kuba K, et al. Nat Med. 2005;11:875-879.6）Imai Y, et al. Circ J. 2010;74:405-410.7）Vaduganathan M, et al. N Engl J Med. 2020 Mar 30. [Epub ahead of print]8）Yamamoto M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60:6532-6539.9）Hoffmann M, et al. Cell. 2020;181:271-280.e8.10）Ishigami T, et al. Hypertens Res. 2006;29:837-838.11）Agata J, et al. Hypertens Res. 2006;29:865-874.

第37回　疲労困憊のコロナ電話対応しがない皮膚科勤務医デルぽんです☆新型コロナウイルスの流行で、公私共に落ち着かない日々が続きますが、皆さまいかがお過ごしでしょうか。私の皮膚科外来では、病院に来る患者さんの数がガクッと減り、少しずつ電話再診を希望する患者さんが増えてきています。緊急事態宣言の発令以降、病院が初診の受け付けを当面の間休止したこともあり、来られるのは定期処方の患者さんばかり。幼稚園や学童保育の休業により出勤できないスタッフもいるようで、スタッフも患者さんも少人数、広い外来棟が閑散としています。勤務医であるデルぽんは外来業務が減り、正直なところ手持ち無沙汰な状態です。一方、医師以外のスタッフは、電話での問い合わせ対応や、電話再診による処方箋の送付など、少ない人数でイレギュラーな業務に追われている様子。問い合わせの電話をしてくる患者さんの中には、芸能人の名前を出して30分間延々とクレームを言ってくる人や、無理難題を言ってごねる人も。身近な病院が、患者さんの不安な気持ちのはけ口になってしまっているようです。そうはいっても、医療者も限られた資源の中、精神をすり減らして対応しているので、どうかわかっていただきたいところ。感染症の最前線で戦う医療者の皆さまには、本当に頭があがりません。どうかご自愛ください。非日常で落ち着かない日々。早くこの事態が収まるとよいなと願っています。それでは、また～！

三百二十の段　新型コロナウイルスあれこれ（6）もう何もかもコロナ一色です。まずは最近観た映画「コンテイジョン」（contagion：伝染）から。アマゾンのオンラインレンタルでは199円。2011年に制作されたアメリカ映画ですが、これがよくできている！気味が悪いくらい正確に現在のコロナ・パンデミックを描写しています。内容は香港から発生したウイルスが全世界に伝播するというものです。cluster、social distancing、R0（アール・ノート）など、専門用語も同じ。また、広場での埋葬、無症候感染者の存在、空になったジムなどもそのまま。ちゃんとWHOやCDCも出てきます。驚いたのは、映画の医学監修を行ったイアン・リプキン医師が新型コロナウイルスに罹患したこと。FOXのインタビューに「私がかかるくらいだから、誰でもかかります」と言っていました。やはり9年前の映画だな、と思わされる点があるとすればただ1つ。人々を煽るのがユーチューバーでなくブロガーだということ。時代を感じさせますね。さて、私は今日も自分のエクセルに数値を手入力しては未来を予測しています。セルが縦にも横にも増えてきて、なんだか巨大な表になってしまいました。累積死亡者数から計算したニューヨーク州のdoubling time（倍加時間）は1週間前の6.0日から12.4日に延びています。指数関数的に増えていた累積死亡者数が直線的になり、徐々に頭打ちになってきました。素晴らしい！やはりアメリカらしく、力でコロナをねじ伏せつつあるのでしょう。もっとも英語版ウイキペディアを見ていると、ニューヨーク州のドタバタぶりも、日本に負けず劣らず。コロナウイルスに対して楽観派と悲観派が分かれて論争に明け暮れているのは何処も同じ。楽観派の最たるものが、ニューヨーク市の保健局長で小児科医のオキシリス・バーボット氏です。「皆さん、普通の生活をしましょう」とか「病気の人との同乗はリスクになりません」などと発言していました。民主党と共和党の市議が連名で「手遅れにならないうちに彼女をクビにしてくれ」とデブラシオ市長に手紙を送ったくらいです。また、ニューヨーク州のゴルフ場が過密状態になってしまったのも笑えるところ。隣接するニュージャージー州やペンシルベニア州から人々が殺到したのです。これらの州でゴルフ場がクローズされたのに、なぜかニューヨーク州ではゴルフ場がオープンのままだったのがその原因。あわててクオモ知事がゴルフ場を essential business のリストから外しました。日本でも茨城県のパチンコ屋の駐車場が県外ナンバーの車だらけになったそうですが、そっくりですね。東京と大阪に目を向けると、残念ながら累積死亡者数のdoubling timeが縮まりつつあります。1週間前と比べて東京が11.7日から8.0日へ、大阪が12.0日から7.0日へ。Nが小さすぎるために、誤差が大きく出ているのならいいのですけど。日常診療では、皆さんそれぞれに工夫を凝らしています。たとえば、コロナ疑いの患者さんの検体採取はできるだけ自家用車の中か屋外でやるようになりました。患者さん本人が検体容器に痰を出すので、こちらが感染するリスクはほぼゼロ。貴重なPPE（personal protective equipment：個人防護具）を消費することもありません。誰が作ったのか、手製のフェイスシールドも救急室には置いてありました。ヘッドバンドにクリアファイルを貼りつけた簡単なものですが、あれば随分心強いです。あと、大切なことは、常に明るい気持ちを持ち続けることでしょうか。ある芸人さんが「お笑いほど不要不急なものはない」と言ってましたが、とんでもない！今こそ笑って難局に立ち向かうことが大切だと私は思います。ということで最後に1句　コンテイジョン　工夫とギャグで　乗り切ろう！　

メディアは日々、新型コロナウイルスの感染症数や死亡者数を報じている。コロナの終息のみならず、休業要請などによりわれわれの生活ですら見通しが立たない中、増加する一方の感染者数や死亡者数の累積数ばかりを見せつけられては不安感が増すばかりだ。そうしたことが、買い占めなどを誘発している面がある。都内から茨城県内のパチンコ店への“遠征”や、長野県・軽井沢や沖縄県・石垣島などへの“コロナ避難”も、行く先の地域のコロナ患者の受け入れ態勢の情報がないことから、自身が感染したり、当地の人に感染させてしまったりした場合の地域へのダメージや、医療機関の受け入れの可否に思いが至らない面があるのではないだろうか。都道府県内の自治体ごとに、退院者数・完治者数、確保されているベッド数や使用されているベッド数、軽症者の宿泊療養施設数なども、行政やメディアには日々公表してほしい。地域の住民は、地元の細やかな情報をこそ求めているのだ。買い物なども、そのような情報があれば違う地域へ行く選択肢ができる。商店街の混雑情報などもスマホなどで見ることができるサービスがあれば、なお良い。自治体で情報提供専属の人材を採用すれば、雇用対策にもなる。市民目線の欠如という点では、安倍晋三首相の「何様」批判を招いたSNS動画、麻生 太郎副総理兼財務相の「手を挙げたら10万円給付」発言、国会議員の歳費2割削減などがある。安倍・麻生両氏は苦労知らずの3世議員だ。とくに麻生副総理は、国民への現金給付に関して限定的な給付にこだわる一方で、国際通貨基金（IMF）の途上国支援基金にはポンと5,500億円を追加、融資枠を2倍に引き上げる気前の良さを見せた。途上国支援も重要だが、今は国内対策で少しでも国民の不安を払拭するのが優先ではないだろうか。官僚においても同様だ。政府の新型コロナウイルス感染症対策専門家会議で現状分析や提言などを行っているが、医療系の構成員の視点に対し、事務方の官僚からの経済的な視点が入ってしまい、感染症や公衆衛生の「専門家」の提言としては政治色を帯びた内容にならざるを得ない。このような状況下、日本医師会は4月18日、アカデミアと臨床医による「COVID-19 医学有識者会議（仮称）」を立ち上げ、初会合を開いた。医療現場の症例からデータベースを作り、治療や検査の知見を現場で共有したり、対策を提言したりしていくという。新型コロナ対策ではエビデンス不足が指摘されているだけに、医療現場からの期待は大きそうだ。座長は永井 良三氏（自治医科大学学長）だが、立ち上げの中心は副座長の笠貫 宏氏（早稲田大学特命教授）だ。構成員の1人は「笠貫教授がアカデミアの動きが鈍いことに憤りを覚え、3日前に日医の横倉 義武会長らに声を掛け、賛同した医療界を代表するような医療人16人で立ち上げた」と打ち明ける。新型コロナ対策では政府らの対応の遅さがたびたび批判される中、この会議の設立はスピーディーだった。ある意味、市民目線の動きといえる。

第13回　化学療法＋ICI、初の長期フォローアップデータ1)Gadgeel S, Rodriguez-Abreu D, Speranza G, et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2020 Mar 9. [Epub ahead of print]NSCLCの標準治療を大きく変えることになったKEYNOTE-189試験（化学療法＋免疫チェックポイント阻害剤［ICI］vs.化学療法の第III相試験）。ICIを用いた多くの試験同様、アップデート解析が今回報告された。長期生存・長期無再発はどのような集団で得られているのか、PD-L1検査の意義は…簡潔に紹介する。アップデートの内容フォローアップ期間の中央値は当初報告（Gandhi L, et al. NEJM. 2018;378:2078-2092.）における10.5ヵ月から、今回23.1ヵ月となった。PFS、OSのアップデートに加え、PFS2の解析が追加されている。なおPFS2の定義は「ランダム化から、（1）主治医判断による2次治療の病勢進行（PD）まで、もしくは（2）2次治療をPD以外で終了した場合は3次治療開始まで、あるいは（3）これら以外の死亡まで」とされている。IＭpower試験（アテゾリズマブ）で話題となった、肝・脳転移の有無に関するサブセット解析が追加された。なおKN189試験では全体の16～18％の症例が肝・脳転移を有している。結果以下、Pembro群vs.Placebo群：初回報告→アップデートの順に紹介する（単独の結果記載はアップデートデータのみ）。MST：未到達vs.11.3ヵ月（HR 0.49）→22.0ヵ月vs.10.7ヵ月（HR 0.56）2年生存率：45.5％ vs.29.9％PD-L1別のHR（≧50％/1～49％/＜1％）：0.42/0.55/0.59→0.59/0.62/0.52mPFS：8.8ヵ月vs.4.9ヵ月（HR 0.52）→9.0ヵ月vs.4.9ヵ月（HR 0.48）2年PFS率：20.5％ vs.1.5％PD-L1別のHR（≧50％/1～49％/＜1％）：0.36/0.55/0.75→0.36/0.51/0.64PFS2：17.0ヵ月vs.9.0ヵ月（HR 0.49）PD-L1別のHR（≧50％/1～49％/＜1％）：0.47/0.59/0.46肝転移・脳転移の有無は予後不良因子ではあるが、ペムブロリズマブ追加の効果予測因子ではなかった。追加期間において、新規の免疫関連有害事象の発生は少なかった。解説本研究の強み・興味深い点化学療法＋ICIにおける初めての長期フォローアップデータ。PD-L1の有無によらず、同程度のHRが示された。一方で、長期無再発の観点でPFSを見てみると、PD-L1 50％をカットオフとして差が顕著になっている。PD-L1≧50％で曲線がプラトーになりつつある一方で、1～49％、＜1％ではほぼ全例が増悪を呈している。まとめると、3剤併用はPD-L1の有無によらず選択可能、ただしその後の戦略は大きく異なる。PD-L1≧50％では3人に1人が2年間以上無増悪を期待できる。PD-L1 50％未満では、10ヵ月前後で増悪する可能性が高く、次治療を考慮する。肝転移・脳転移の有無は治療選択には大きく影響しない。総じて、日常臨床に影響するようなデータはなし。その他のポイントコントロールアームの治療成績（MST 10.7ヵ月）が本邦の一般的な印象に比してかなり悪いので、HRの解釈には少し注意が必要かもしれない。PD-L1 50％未満に対して今後はどのような治療戦略が期待されるのか？ 化学療法＋ICIにさらなる薬剤追加はなかなか難しいと思われる（ベバシズマブは症例を選べば可能だが…）。2019年にはKRAS変異とPD-L1発現・化学療法＋ペムブロリズマブの有効性を検討したサブ解析が話題を呼んだ（Gadgeel S, et al. ESMO-IO 2019.）。バイオマーカーについて、今後追加の報告があるのか、にも注目したい。

　血圧の来院時変動と一般集団における認知症発症率および認知症サブタイプとの関連を調査するため、韓国・Seoul National University HospitalのJung Eun Yoo氏らは、人口ベースのレトロスペクティブコホート研究を実施した。Hypertension誌2020年4月号の報告。　韓国国民健康保険データベースを用いて、2005～12年に3回以上の健康診断を受けた認知症既往歴のない784万4,814例を対象とした。血圧変動性（BPV）は、平均、変動係数、SDとは独立した変動性を用いて測定した。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間の中央値6.2年間で、認知症の発症は以下のとおりであった。　●すべての認知症：20万574例（2.8％）　●アルツハイマー病：16万5,112例（2.1％）　●血管性認知症：2万7,443例（0.3％）・高BPVとアウトカム測定値との間に、線形の関連が認められた。・多変量調整モデルでは、すべての認知症発症における、平均とは独立したBPVの最高四分位のハザード比は、最高四分位以外と比較し、以下のとおりであった。　●拡張期血圧のみ：1.06（95％CI：1.04～1.07）　●収縮期血圧のみ：1.09（95％CI：1.08～1.11）　●収縮期血圧、拡張期血圧の両方：1.18（95％CI：1.16～1.19）・他の変動性の指標、さまざまな感度分析、サブグループ解析において、アルツハイマー病と血管性認知症で、一貫したアウトカムが認められた。　著者らは「BPVは、認知症およびそのサブタイプの発症を予測する独立した因子であった。より高いBPVと認知症発症率との間に、用量反応関係が認められた。BPVの低減は、一般集団が認知症を予防するための目標となりうる可能性がある」としている。

　新型コロナウイルス感染症（coronavirus disease 2019、COVID-19）の予測モデルに関する公表・公表前の試験結果についてシステマティック・レビューを行ったところ、31個の予測モデルが見つかったが、大半でバイアスリスクが高く、それら予測モデルを医療現場で活用することには、信頼性の点で懸念があることが示された。オランダ・マーストリヒト大学のLaure Wynants氏らによる検討で、BMJ誌2020年4月7日号で発表した。COVID-19は世界中の医療システムに負荷をもたらしており、効果的な早期検出、診断および予後に関する差し迫ったニードが生じている。ウイルス学的検査、胸部CTは診断の標準方法となっているが時間を要する。一方、先行研究報告で、高齢で、慢性疾患（COPD、心血管疾患、高血圧）がある患者や呼吸器症状のある患者は、重症となりやすく死亡率も高まることが示唆されていた。PubMed、Embase、medRxivなどをレビュー　研究グループは、COVID-19の感染が疑われる患者の診断に関する予測モデル、および罹患者の予後に関する予測モデル、さらにCOVID-19で入院となるリスクがある人を一般集団で検出するための予測モデルについて、公表・公表前の報告をレビューおよび批評した。　PubMed、Embase、Ovid、Arxiv、medRxiv、bioRxivを基に、2020年3月24日までに発表されたCOVID-19に関する試験結果についてシステマティック・レビューを行った。COVID-19関連の多変量予測モデルの開発または検証に関する試験を抽出し、評価した。2人以上の著者がCHARMSチェックリスト（予測モデル試験のシステマティック・レビューのためのクリティカルな評価とデータ抽出を行うためのツール）を用いてそれぞれがデータの抽出を行った。診断モデル18件、予後予測モデルは10件　スクリーニングを行った2,696本の論文中に、27試験・31個の予測モデルの記述があった。　そのうち、一般集団における肺炎およびその他イベント（COVID-19肺炎の代替アウトカムとして）による入院の予測モデルは3個、COVID-19感染を検出する診断モデルは18個（うちCT画像検査の結果に基づく機械学習が13個）、死亡リスクや重症化進行リスク、および入院日数を予測する予後モデルは10個だった。また、中国以外の患者データを用いていたのは1試験のみだった。　感染が疑われる患者について最も多かった予測因子は、年齢、体温、徴候および症状であり、また、重症化について最も多かった予測因子は、年齢、性別、CT画像検査の所見、CRP、乳酸脱水素酵素値、リンパ球数だった。　予測モデルのC統計量は、一般集団を対象としたモデル（3モデルすべてで報告）は0.73～0.81、診断モデル（18モデルのうち13モデルで報告）は0.81～0.99超、予後モデル（10モデルのうち6モデルで報告）は0.85～0.98だった。　一方で、全試験についてバイアスリスクが高く、予測モデルを実際に活用した際の予測能は試験結果より低い可能性が高いとの評価が示された。理由としては、被験者にCOVID-19患者以外が含まれていない（診断モデル）、試験終了までに評価アウトカムが発生しなかった被験者は除外されている（予後モデル）、およびサンプルサイズが小さいことによるモデルの過剰適合などだった。　結果報告の質にもばらつきがあり、多くが試験対象集団や予測モデルの使用意図についての説明がなく、また予測の較正はほとんどされていなかったという。

　世界保健機関（WHO）は2008年にヘルシンキ宣言を改訂し、その後2015年に臨床試験登録国際プラットフォームを設置して、臨床試験の事前登録を勧告している。カナダ・トロント総合病院のMustafa Al-Durra氏らによる検討の結果、勧告にのっとり事前登録した試験の割合は、全登録試験の約42％と低いことが明らかになった。無作為化試験（RCT）の事前登録は、試験結果の選択的な報告を減らすものと見なされている。これまで行われた研究では、RCTの事前登録の順守率は低いものでは4％、高いものでは77％と報告されていた。BMJ誌2020年4月14日号掲載の報告。PubMed、17の臨床試験レジストリなどへの登録を調査　研究グループは、公表されたRCTの事前登録とレジストリの登録番号（TRN：trial registration number）の対応状況を評価し、また論理的根拠を解析し、選択的登録バイアス、遡及的な試験登録を検出する検討を行った。　PubMed、WHOの臨床試験登録国際プラットフォームに含まれる17の臨床試験レジストリ、トロント大学図書館、国際医学編集者会議（ICMJE）の会員雑誌、文献間の引用・被引用関係を分析したInCites Journal Citation Reportsを対象に調査を行った。　WHO臨床試験レジストリに登録されたRCTと、2018年までにPubMedに登録された雑誌に公表された試験について断面解析を行った。レジストリへの事前・事後登録率と、ICMJE会員雑誌での発表との関連などを検証した。ICMJE会員雑誌で発表の試験、TRN記載は約5.8倍に　医学雑誌2,105誌で研究結果が発表された、1万500試験について分析を行った。　全体では、TRNが報告されていたのは71.2％（7,473/1万500試験）だった。また、レジストリへの登録日や被験者の参加日などが確認できた7,218試験のうち、事前登録を行っていたのは41.7％（3,013/7,218試験）だった。　単変量・多変量解析の結果、TRNの報告とインパクトファクターおよびICMJE会員雑誌の間には有意な関連が認められた（p＜0.05）。試験結果へのTRNの記載は、ICMJE会員雑誌の場合、非会員雑誌に比べ5.8倍多かった（オッズ比[OR]：5.8、95％信頼区間[CI]：4.0～8.2）。また、公表試験のレジストリへの事前登録率は、ICMJE会員雑誌で発表されていた試験が非会員雑誌に比べ1.8倍多かった（1.8、1.5～2.2）。　また、レジストリ登録日と試験結果の雑誌への投稿までの期間が1年未満だった試験のうち85.2％（616/723試験）が雑誌投稿後に事後登録しており、選択的登録バイアスという新たなバイアスが存在する実態も判明したという。事後登録は、被験者登録開始後3～8週間で行われている割合が高かった。　事後登録され、ICMJE会員雑誌に公表された286試験（RCT）のうち、著者が登録の遅れを正当化するステートメントを表明していたのは2.8％（8/286試験）だった。理由としては、認識不足、作為のない誤り、予想より登録プロセスに時間を要した、などであった。

まとめる月曜日バイオの火曜日ざわつく水曜日NYから木曜日現場から木曜日はこちら裏側から木曜日はこちらバズった金曜日

オリジナルニュース重症COVID-19へのremdesivir、68%で臨床的改善か／NEJM　現在、COVID-19に対する有効な治療薬はない。そこでSpO2 94％以下の低酸素症を伴うCOVID-19患者61例にremdesivirを使用した。しかし、結果の不明な7例と薬物使用量の不適切だった1例を除外し53例で解析が成された。投与開始中央値18日（IQR：12～23日）において53例中36例（68％）で酸素投与法の改善をみた。一方、有害事象として60％に肝臓酵素の上昇、下痢、発疹、腎機能障害、低血圧を認めた。23％に多臓器不全、敗血症性ショック、急性腎障害、低血圧を、人工換気をしている患者に認めた。　SARS-CoV-2はRNAウイルスであり、remdesivirのRNAポリメラーゼ阻害作用に期待しての人道的使用によるデータを集めての報告である。データを解釈するうえで気になった点は以下の4つである。1.　除外された8例の詳細がない2.　アウトカム評価の方法が事前に決められていない3.　有害事象が多い4.　製薬会社（Gilead Sciences）主導の研究である　結論にも記載があるように、現在ランダム化プラセボ比較試験が進行中であり、その結果が待たれるところである。　SARSにおいてHIV治療薬の１つであるロピナビル・リトナビルを41例に投与したところ21日以内に呼吸窮迫症候群ないし死亡したケースは1例のみであった（2.4％）。一方、ロピナビル・リトナビルを投与しない過去のSARS 111例では、同アウトカムが32例（28.8％）に発生した1）。この研究デザインはhistorical controlであるが、今回のCOVID-19に対して非盲検ランダム化プラセボ比較試験が実施された2）。199例のCOVID-19患者を対象としたが、臨床症状の改善までの日数、死亡率ともに両群で有意差を認めなかった。　第II相試験で比較的良好な結果であり、第III相試験に進んでも効果が実証されないことは多い。米国の大規模臨床腫瘍グループの実施した第III相試験では、わずか28％（26/94試験）のみが、主要評価項目で既存治療に対する優越性を示したと報告した3）。　remdesivirのCOVID-19に関してもランダム化プラセボ比較試験の結果が待たれるところである。1）Chu CM, et al. Thorax. 2004;59:252-256.2）Cao B, et al. N Engl J Med. 2020 Mar 18. [Epub ahead of print]3）Unger JM, et al. JAMA Oncol. 2016;2:875-881.

第92回：新型コロナ、米国がんセンターの状況　その2

大好評だった「斬らレセプト」が帰ってきました。シーズン2では、2020年の改定を踏まえ、間違いやすい項目などについて解説します。つい起こしがちな間違い、漏れ、ミスなどを確認することで、請求漏れのないようにしていきましょう。解説執筆は、医療事務のエキスパートとして経営全般をサポートする、株式会社ソラスト。

解説査定とは、レセプト請求内容が保険診療にそぐわないとして、バッサリと斬られて報酬が支払われないことを示します。多くの査定は、根拠がどこかに示されているにもかかわらず、気付かなかったことにあります。算定にかかる留意事項や添付文書の洪水に加えて難解な文章が、多忙な医師の手を煩わせることにつながっています。無駄な査定を避けるため、事例と解説をお届けします。医療安全と適正請求の一助にしていただけると幸いです。令和2年4月に診療報酬の定期改定が実施されました。初診料は、凍結されていた妊婦加算が廃止されたことを除き、点数と算定留意に変更はありませんでした。今回お届けする査定事例は改定前ですが、改定後も取扱いは同じとなります。事例を見てみます。何らの違和感がないにもかかわらず、初診料が再診料に査定されています。調べてみると、この患者は、前月にも急性胃炎の受診歴がありましたが、次回診療予約はなく、受診中止後の急性疾患の再燃として初診料を算定されていました。前回受診時の処方箋内容を見てみると、28日分処方されており、今回の初診と判断した診療日がこの処方日数内でした。審査支払機関において保存された電子データを照らし合わせる縦覧点検の結果、急性胃炎は、処方日数から判定して引き続きの服薬中と認められるため初診料の対象ではないと査定になったものと推測できます。さらに、事例の急性胃炎は「特定疾患療養管理料」の対象疾患となっていますので、処方期間内の受診であれば、再診料＋外来管理加算＋特定疾患療養管理料＋処方箋料＋特定疾患処方管理加算2（28日以上処方の場合）の算定となり査定を防ぎ、増収につながったものと思われます。