HIVリザーバー（潜伏感染細胞）に対するkick and kill法は、抗レトロウイルス療法（ART）単独と比較して有意な効果は確認されなかった。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのSarah Fidler氏らが、同国6施設で実施したART＋kick and kill法の有効性を検証する多施設共同非盲検無作為化第II相試験「RIVER試験」の結果を報告した。ARTではHIV潜伏感染細胞が長期に残存するため、HIV感染症を完全に治癒させることはできない。そこで、潜伏感染細胞でのHIVの転写を誘導してHIVを再活性化させ、HIV潜伏感染細胞を死滅させようというkick and kill法がHIV治療戦略として期待されていた。Lancet誌オンライン版2020年2月18日号掲載の報告。ART単独vs.ART＋V＋Vでkick and kill法の有効性を比較　RIVER試験の対象は、過去6ヵ月以内にHIV陽性と確認され確定診断後1ヵ月以内にARTを開始した18～60歳の男性患者で、ART単独群と、ART＋ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬ボリノスタット＋抗HIVワクチン2種（ChAdV63.HIVconsvおよびMVA.HIVconsvによるプライムブースト）のART＋V＋V群に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、無作為化後16週および18週時における末梢血CD4陽性T細胞中のHIV DNA量であった。　2015年6月14日～2017年7月11日の期間に、計60例が無作為に割り付けられ（ART単独群30例、ART＋V＋V群30例）、全例が試験を完遂した。ART単独とkick and kill法でHIV DNA量に有意差なし　無作為化後16週および18週時における平均HIV DNA量（CD4陽性T細胞100万個当たり）は、ART単独群で3.02 log10コピー、ART＋V＋V群で3.06 log10コピーであり、両群間に有意差は認められなかった（平均群間差：0.04 log10コピー、95％信頼区間[CI]：－0.03～0.11、p＝0.26）。　治療に関連した重篤な有害事象は確認されなかった。　なお、著者は「今回の結果は、kick and kill法が間違っていることを証明したわけではない。今後は、“kick”と“kill”の両方の薬剤を増強し、さらなる研究が必要である」とまとめている。

　冠動脈疾患（CAD）のリスク評価モデルpooled cohort equations（PCE）と多遺伝子リスクスコア（polygenic risk score）を組み合わせることで、CAD発症の予測精度がわずかではあるが統計学的に有意に改善し、一部の個人集団においてリスク分類を改善することが示された。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのJoshua Elliott氏らが、観察研究の結果を報告した。著者は、「PCEでの遺伝情報の使用は、臨床で実施される前にさらなる検証が必要である」とまとめている。JAMA誌2020年2月18日号掲載の報告。多遺伝子リスクスコアのみvs.PCEのみvs.両方の組み合わせで検証　研究グループは、2006～10年にUK Biobankに登録された参加者のうち、一般的なCADを有する1万5,947例、およびそれらと年齢・性別をマッチングした同数の対照例を用いて、公表されているゲノムワイド関連解析の要約統計に基づくCADの多遺伝子リスクスコアの予測性能を最適化した。　また、独立した35万2,660例（2017年まで追跡）のコホートを使用し、多遺伝子リスクスコア、PCEおよびその両方の組み合わせについて、CAD発症の予測精度を評価した。　主要評価項目はCAD（心筋梗塞とそれに関連する後遺症）で、リスク閾値を7.5％として判別（discrimination）、較正（calibration）、再分類について評価した。PCEに多遺伝子リスクスコア追加でCAD予測精度がわずかに改善　検証モデルの予測精度評価に用いた35万2,660例（平均年齢55.9歳、女性20万5,297例［58.2％］）において、追跡調査期間中央値8年でCADイベントの発生が6,272例確認された。　CAD判別のC統計量は、多遺伝子リスクスコアのみが0.61（95％信頼区間[CI]：0.60～0.62）、PCEのみが0.76（95％CI：0.75～0.77）、および両方の組み合わせでは0.78（95％CI：0.77～0.79）であった。後者の2モデル（PCEのみと両方の組み合わせ）間のC統計量の変化は、0.02（95％CI：0.01～0.03）であった。　モデルのキャリブレーション（較正）については、PCEによるリスクの過大評価が示唆され、再較正後に修正された。　リスク閾値を7.5％としてPCEに多遺伝子リスクスコアを追加すると、ネット再分類改善（net reclassification improvement：NRI）は、CAD発症例で4.4％（95％CI：3.5～5.3）、非発症例で－0.4％（95％CI：－0.5～－0.4）であった（全体のNRIは4.0％、95％CI：3.1～4.9）。

　政府は、新型コロナウイルス感染症対策本部の会合を連日開催し、25日に「新型コロナウイルス感染症対策の基本方針」を発表。26日には、全国的なスポーツ・文化イベントについて、今後2週間は中止もしくは延期、規模縮小するよう要請し、日本医師会もこれに準じた対応を呼び掛けている。今後、感染疑い患者の受け入れを想定した検討を　各地域の医療機関では、周辺の流行状況に応じた対策が求められるが、まずは標準予防策を徹底することが非常に重要だ。釜萢 敏氏（常任理事）は、「今後、一般の医療機関でも新型コロナウイルス感染疑い患者の受け入れが必要になる事態に備え、各医療機関では、診療時間や動線を区分するなどの感染対策がどこまで可能なのか、事前に確認してほしい」と呼び掛けた。　なお、感染疑い例を一般の医療機関で受け入れるかどうかは地域で協議し、診察を行わない医療機関（例：腎臓内科、産婦人科など）を事前に検討しなければならない。あわせて、重症患者を多数受け入れる感染症指定医療機関から順に、帰国者･接触者外来を段階的に縮小する見込みだ。標準予防策、共用設備の保護など、堅実な対策が有効　国内では、感染経路が明らかでない患者が散発的に発生しており、一部地域では、小規模患者クラスター（集団）が把握されている。この状況を受け、横倉 義武氏（会長）は、「今後1～2週間の行動がきわめて重要。国民が一体となって、感染拡大防止に努めなければならない」と強調した。　また、手指の消毒、手洗い・うがいなど、標準的な予防策に加え、ドアノブやエレベーターのボタンなど、不特定多数の人の手が触れる部分のこまめな消毒や、フィルムなどを貼って適宜交換することも有効だという。　同氏は「報道のインパクトから、新型コロナウイルスは“非常に危険”という印象を国民に与えてしまっている。しかし、多くの患者は通常の風邪症状で、重症患者の多くは基礎疾患などのリスクを持っていた可能性が高い。国民の皆さんには、ウイルスに抵抗する免疫力を高めるために、規則正しい生活・食事などをぜひ心掛けてほしい」と語った。 PCR検査の事例調査を開始、是正を求めていく姿勢　今は何としても、重症者の把握や集団感染の発生を徹底的に防ぐことが重要であり、そのためにも、PCR検査は有効な手段だ。しかし、検体の採取には感染の危険が伴うことから厳重な検査件数の増加には検査体制の確立も踏まえ、十分な感染管理が必要である。　PCR検査の必要性の判断は医師に委ねられている中で、現場からは「医師が検査が必要と判断したにもかかわらず、検査に結びつかなかった、あるいは不適切と考えられる事例」が寄せられている。同会は、都道府県医師会を通じて同様の事例に関する調査を行うとともに、その是正を求めていく考えを示した。

　MSD株式会社は2020年2月21日、転移を有するトリプルネガティブ乳がん（mTNBC）に対する初回治療として、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）と化学療法の併用療法が、化学療法単独と比較して無増悪生存期間（PFS）を延長したと発表した（第III相KEYNOTE-355試験）。　KEYNOTE-355試験は、化学療法歴のない、手術不能な局所再発または転移を有するトリプルネガティブ乳がん患者を対象に、ペムブロリズマブと化学療法併用の有効性を評価する無作為化比較試験。本試験は2パートからなり、パート2では登録患者847例が、ペムブロリズマブ＋3種類の化学療法のうちの1つ（ナブパクリタキセル、パクリタキセルまたはゲムシタビン／カルボプラチンから医師が選択）の併用療法群と、プラセボ＋同3種の化学療法のうちの1つの化学療法単独群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、全患者およびPD-L1陽性（CPS≧1およびCPS≧10）患者における全生存期間（OS）とPFS。　今回、独立データ監視委員会（DMC）の中間解析により、CPS≧10のPD-L1陽性患者において、併用療法群で統計学的に有意かつ臨床的に意味のあるPFSの改善が認められた。ペムブロリズマブの安全性プロファイルはこれまでに報告されている試験で認められているものと一貫しており、新たな安全性の懸念は特定されていない。　同社はプレスリリースの中で、データは今後の学術集会において発表予定としている。また、DMCの推奨に基づき、もう一つの主要評価項目であるOSについても、変更なく評価を継続する。

　経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）は、重症大動脈弁狭窄症に対する治療として標準治療となったが、術後の抗血栓療法についての十分なエビデンスが存在しない。今までTAVR後の抗血栓療法としては3～6ヵ月のアスピリンとクロピドグレルによる2剤併用抗血小板療法（DAPT）が標準とされてきたが、この抗血小板療法についての大規模研究は少なく、とくにランダマイズトライアルは皆無である。TAVR後に抗血小板療法が良いのか抗凝固療法が良いのかが疑問であったため、低用量アスピリンに加えてリバーロキサバン10mgとクロピドグレル投与を無作為で比較するGALILEO試験が行われ、結果はすでに発表された。　この試験ではリバーロキサバンを用いた抗凝固療法は有効性の複合エンドポイントで抗血小板療法群に劣り、出血のエンドポイントである安全性エンドポイントでも劣る傾向にあった。したがって、TAVR後の抗血栓療法は抗血小板療法が標準ということが守られた形になっている。一方、TAVRでも外科的手術の生体弁でも、術後早期からの弁尖肥厚と可動性低下が4D-CTを使用することによってレポートされていて、これが血栓の付着によるものと考えられ、生体弁の耐久性を低下させる原因となっているとされていた。　そこで、GALILEO試験の主なサブスタディとして、このGALILEO 4-D試験がデザインされた。4-D CTとは3-Dに加え時間の要素を加えた実際の弁尖の厚みと可動性を評価できるもので、それぞれ5段階に半定量化されて評価された。GALILEO試験1,644例の患者のうち、このサブスタディには231例がエンロールされた。115例がリバーロキサバン群、116例が抗血小板療法群に割り当てられ、実際に4-D CTで評価できたのはそれぞれ97例と101例であった。結果は術後90日の時点で評価され、プライマリーエンドポイントである少なくとも1つの弁尖の可動性低下がグレード3以上であった割合は、リバーロキサバン群2.1％に対し抗血小板療法群10.9％と有意にリバーロキサバン群が良好であり、弁尖肥厚についても12.4％対32.4％とリバーロキサバン群が良好であった。これらの所見はエコーでも評価されたが、エコーでは検出されなかった。　このスタディの結果から言えることは、生体弁の耐久性を向上させるためには抗凝固療法が良い可能性があるが、抗凝固療法による短期臨床イベントの上昇のデメリットが今のところ上回っているということである。このスタディの問題点は抗凝固に低用量のDOACがアスピリンと組み合わされて使用されていることだろう。アスピリンと抗凝固の併用は心房細動でも最もイベントの多い組み合わせであり、出血リスクの高い患者の多いTAVRに適さなかったと考えられる。DOAC単剤であればどうだったのかが検証されることが望ましい。

三百十二の段　新型コロナウイルスあれこれ（2）相変わらず猛威を振るっている新型コロナウイルスですが、一連のニュースを見ていると、こちらも色々と考えさせられます。そのあたりの事をいくつか述べましょう。その1：清潔とはなんぞや、不潔とはなんぞや厚生労働省副大臣がツイッターに投稿して話題となったダイヤモンド・プリンセス内部の写真。そのドアには「清潔」「不潔」の表示がありました。医療従事者にはなじみの深い「清潔」「不潔」ですが、よく考えてみると場面によって複数の意味が使い分けられているようです。つまり手術室の中では無菌状態のことを「清潔」と呼び、無菌状態でないことを「不潔」と呼んでいます。一方、感染症と戦う時には、汚染された状態を「不潔」と呼び、汚染されていない状態を「清潔」と呼んでいます。これらのことをわかりやすく整理すると、無菌、通常、汚染という３つの状態のうち、手術室での「清潔」は無菌状態、「不潔」は通常状態および汚染状態ということになります。一方、ダイヤモンド・プリンセス号の中での「清潔」は無菌状態および通常状態であり、「不潔」は汚染状態だけに使われる用語になります。我々医療従事者は、いつも「清潔」「不潔」という用語を用いていますが、無意識のうちに２種類の「清潔」と２種類の「不潔」を正確に使い分けていたんですね。今回のことではじめて気付きました。その2：自主的に行う手洗い、マスクこれまでは、院内でICT（Infection Control Team：感染制御チーム）の人たちに「手洗いをしましょう」「マスクをしましょう」と何度言われても無視していた医師たちが、自分からこまめに手洗いやマスクをするようになりました。もちろん私もその１人で、接触感染の恐怖から丹念に速乾性アルコールを用いて手を消毒し、少しでも飛沫感染を避けるためにサージカル・マスクの着用をしています。現段階ではさすがにN95マスクまではしていません。一方、あのカモノハシみたいなマスクを他の人がしているのをみると、つい手で摘まんで引っ張りたくなってしまいます。そんな事を考えているのは私だけでしょうか？その3：ランダムの恐怖コロナウイルス感染では、高齢者や持病のある人が重症化しやすい、ということになっていますが、北海道では20代の女性が重症化し、中国では武漢の新型肺炎を「告発」した李文亮医師が33歳の若さで亡くなっています。「重症化するのは高齢者であり、若者は大丈夫だ」というのならわかりやすいのですが、そんな単純な話でもなさそうです。「大部分の感染者は治療しなくても自然に回復するが、中には重症化する人もおり、重症化するかしないかは運だ」と言う方が正しいのかもしれません。とはいえ、ランダムに人が死ぬなどというのは、恐怖そのものです。その4：中国を見直した有無を言わせずあの1,000万都市の武漢を封鎖し、コロナウイルスと戦いながらもLancetやNew England Journal of Medicineにどんどん論文を発表しているのを見ると、中国の底力を認めざるを得ません。日本からもダイヤモンド・プリンセス号のデータを用いた英語論文が出てほしいものです。というわけで、新型コロナウイルスのニュースを見ながら思ったこと感じたことを自由に述べました。読者の皆様はどのようにお考えでしょうか。最後に1句コロナ見て　あれこれ思う　冬の空

手取り6割のお給料ドイツでは、“GKV”と呼ばれる公的医療保険に必ず入る必要があり、保険料は所得の15％程度となります。給料をもらっても所得税やら年金やらと一緒に差っ引かれて、手元に残るのは6割程度です。給与明細を見るたびに切なく、ため息が出ます。しかし、医療費は全額無料となっており、プライベートの保険（PKV）に加入すれば、さらに高度な医療を希望し、受診することもできます。たとえば心臓外科であれば、入院部屋が個室になったり、術者に教授を指名できたりします。公的保険を請け負う会社はいくつかあり、少しずつサービスに差があります。マイナー疾患の予防接種に保険が適用されたり、歯の検診が年4回まで認められたりします。それらを見比べた上で、自分で加入する保険会社を決めなくてはなりません。ドイツでの受診の流れ実際にドイツで受診する場合、具体的にどういった手順になるのか説明します。まず、かかりつけ医を指定します（かかりつけ医が決まると保険会社に連絡しなくてはなりません）。かかりつけ医は、薬を飲んで寝ていれば治る程度の病気は診てくれますが、基本的には定期的な内服処方と専門医への紹介が主な業務です。カルテすら書きません（ちなに“Karte”カルテはドイツ語で「カード」の意味で、診療録は“Akte”アクテと呼んでいます）。かかりつけ医から渡されるのは病名を書いた紙切れのみ。「後は自分で専門医を探して、詳しい話はそこでしろ」と言うのです。清々しいくらいのブン投げっぷりです。それに対して専門医は治療が終わると詳細な経過と今後の内服処方やフォローについての手紙をかかりつけ医に送ります。このようにすべての情報がかかりつけ医に集まるようにできているので、二重処方やフォロー漏れといった事態を避けることができます。かかりつけ医には簡単になれないこのかかりつけ医は“Hausarzt”と呼ばれています。緩やかな勤務が売りのドイツ医療界においても、トップクラスの待遇を誇るお仕事です。長期休暇だってしっかり取ります。その期間は患者さんに多めの処方をするか、近所の診療所に振ってしまうかでアッサリと乗り切ってしまいます。「じゃあ、みんな Hausarztになればいいんじゃないか」というとそうはいきません。Hausarztになるには、まず、総合診療（“Allgemeinmedizin”と呼ばれます）の専門医を取得しなくてはなりません。これは5～6年かけて外科やら内科やら救急やらのローテーションを行い、口頭試験を受けて初めて取得できます。専門医になっても簡単に開業とはいきません。ドイツでは、基本的に新たに開業することはできず、どこかの開業医が引退するのを待って、その診療所を譲ってもらうのを待たないといけないらしいです（この制度は、州によって違うのかもしれません）。何にせよ、かかりつけ医の制度は、ドイツ医療界の医師の待遇向上の大きな要因の1つといえます。画像を拡大するドイツではスポーツ系のイベントがよく開催されていて、保険会社が協賛していることが多いです。「スポーツして健康になって、保険を使うことなく生活してね！」と言うことです。

第11回　オシメルチニブ耐性：メカニズムから頻度、期待される治療まで1)Leonetti A, Sharma S, Minari R, et al. Resistance Mechanisms to Osimertinib in EGFR-mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Br J Cancer. 2019;121:725-737.2)G.R.Oxnard, J.C.-H.Yang, H Yu, et al. TATTON: A multi-arm, phase Ib trial of osimertinib combined with selumetinib, savolitinib or durvalumab in EGFR-mutant lung cancer. Ann of Oncol. In press.FLAURA試験の結果、EGFR変異陽性例に対する初回治療はオシメルチニブというコンセンサスが得られたものの、日本ではサブセットに関する賛否両論もある。一方、今後の治療戦略を考えるうえで、オシメルチニブの多彩な耐性機序を整理しておくことは非常に重要であり、今回British Journal of Cancer誌によくまとまったレビューが掲載されているので紹介したい（論文1 Fig 1は必見）。本稿では耐性機序をOn-target / Off-target /組織型の転化に分け、頻度は初回治療・既治療（T790M陽性）に基づいて記載した。末尾にそれぞれに関する治療戦略も付記しているが、多くの治療が前臨床・治験レベルであることはご了解いただきたい。1. On-target（EGFR遺伝子）の獲得耐性頻度　初回治療 7％（FLAURA）　　　既治療 21％（AURA3）いずれにおいてもC797X変異が最多であり、それ以外にもL792X、G796X、L718Qなどが報告されている。L792Xは他のEGFR変異と併存することが多く、逆にL718QはC797Xとは独立して生じるようで、これらが今後の薬剤選択にどのように影響するのかは現時点で不明。FLAURAでは、T790Mの出現は認められていない。T790M陽性例では、治療期間が短い一因として、耐性時にT790M変異が消失している例が挙げられ、こうした症例ではKRAS変異（最近注目のG12Cではない）やMET遺伝子増幅など他の耐性機序を生じている症例が多かった。2. Off-target（EGFR遺伝子以外）の獲得耐性Off-targetによる耐性は、初回治療としてオシメルチニブを用いた場合に多くなる傾向があり、EGFR変異は保持されたままであることが多い。これは腫瘍のheterogeneityを反映しているのでは、と考察されている。機序は多種多様だが、報告されている中ではMET遺伝子増幅が最多。頻度　初回治療 15％（FLAURA）　　　既治療 19％（AURA3）またMET遺伝子の近傍に位置するCDK6やBRAFなどの遺伝子増幅を同時に認める症例があるとのこと（Le X, et al. Clin Cancer Res. 2018;24:6195-6203.PMID: 30228210）。近年いくつかの薬剤の有効性が示されているMET exon14 skippingも症例報告レベルではあるが報告されている（Schoenfeld AJ, et al. ASCO 2019. abst 9028.）。ほかにはHER2遺伝子増幅（FLAURA 2％、AURA3 5％）、NRAS変異、KRAS G12S変異、BRAF V600E変異（同3％、3％）、PIK3CA変異（4％、4％）、cyclin D1などcell cycle関連の変異（同12％、10％）、融合遺伝子変異（FGFR・RET/NTRK1・ROS1・BRAFなど3～10％、初回投与では少ない？）などがそれぞれ報告されている。3. 組織型の転化小細胞肺がんへの転化が4～15％でみられ、これらの症例では治療前からRB1やTP53の不活性化が確認されている。最近では扁平上皮がんへの転化も報告されている（治療ラインにかかわらず7％前後、Schoenfeld AJ, et al. ASCO 2019. abst 9028.）。4. 有効な治療方針は？耐性例ではとくに、空間的・時間的な不均一性が問題になることが指摘されている（現時点で何か解決策があるわけではないが）。つまり1ヵ所の再生検のみでは全体を十分に把握できていない可能性がある。一方で上記の頻度は解析材料（組織生検か、リキッドバイオプシーか）にも左右されうることには注意が必要。耐性時点でのT790M変異消失は予後不良とする報告がある（Oxnard GR, et al. JAMA Oncol. 2018;4:1527-1534.）。耐性機序が多彩であることを踏まえてNEJ009レジメンに倣った化学療法の併用について前臨床での報告がなされている（La Monica S, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2019;38:222.）。C797S変異：前臨床の段階だが第4世代EGFR-TKI（EAI045）やアロステリック阻害薬（JBJ-04-125-02）の開発が進行中（To C, et al. Cancer Discov. 2019;9:926-943.）。MET遺伝子増幅/変異に対してはクリゾチニブをはじめとしたc-MET阻害薬の併用やcabozantinibの有効性が少数ながら報告されている（Kang J, et al. J Thorac Oncol. 2018;13: e49-e53.）。HER2遺伝子増幅例に対しては前臨床でオシメルチニブとT-DM1の併用が有望とされている（La Monica S, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2017;36:174.）。その他BRAF阻害薬、AXL阻害薬、ベバシズマブ、Bcl-2阻害薬、mTORC阻害薬、CDK4/6阻害薬など多くの薬剤が検討中であるが、総じて臨床データは乏しい。最近ではTATTON試験においてc-MET阻害薬savolitinibやMEK阻害薬selumetinibとの併用が報告された。安全性は確認されたものの、対象が雑多なこともあり有効性について目立った成果は示せていない（Oxnard GR, et al. Ann Oncol. 2020 Jan 24. [Epub ahead of print]）。特殊な治療として、本論文の末尾にはCRISPRを用いた‘molecular surgeon’についても紹介されていた（Tang H, et al. EMBO Mol Med. 2016;8:83-85.）。

　抗精神病薬の有効性プロファイルの違いは、初回エピソード統合失調症患者に最適な治療選択肢を与え、長期的なアウトカムに影響を及ぼす重要なポイントとなる。スペイン・カンタブリア大学のMarcos Gomez-Revuelta氏らは、3年間のフォローアップにおける初回エピソード統合失調症患者に対する、オランザピン、リスペリドン、ハロペリドール、アリピプラゾール、ziprasidone、クエチアピンの有効性について比較検討を行った。The International Journal of Neuropsychopharmacology誌オンライン版2020年1月24日号の報告。　2001年2月～2011年1月まで、プロスペクティブランダム化オープンラベルのフェーズII試験を実施した。薬物治療未実施の初回エピソード統合失調症患者376例を、オランザピン群（55例）、リスペリドン群（63例）、ハロペリドール群（56例）、アリピプラゾール群（78例）、ziprasidone群（62例）、クエチアピン群（62例）にランダムに割り付け、3年間フォローアップを行った。主要評価項目は、すべての原因による治療中止とした。また、臨床的な有効性の分析にはITT解析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・3年間の脱落率は、全体で20.75％であった。・治療中止率は、薬剤間で有意な差が認められた（χ2＝79.86、p＝0.000）。　●オランザピン群：69.09％　●リスペリドン群：71.43％　●アリピプラゾール群：73.08％　●ziprasidone群：79.03％　●ハロペリドール群：89.28％　●クエチアピン群：95.53％・有効性、アドヒアランス、忍容性の欠如に関する有意な差によって、すべての原因による治療中止までの時間が決定することが、3年のフォローアップ期間中に薬剤間で観察された（Log Rank＝92.240、p＝0.000）。・薬剤間の有意な差は、眠気/鎮静、睡眠時間の延長、アキネジア、体重増加、射精機能障害、錐体外路症状、無月経で認められた。　著者らは「有効性の観点から、初回エピソード統合失調症患者に対する第1選択薬として、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールの利点が示唆された。異なる中断パターンを特定することで、初回エピソード統合失調症患者に対する治療選択の最適化につながる可能性がある」としている。

　協和キリンは、ペグフィルグラスチム（商品名：ジーラスタ）の自動投与デバイスに関する国内臨床試験を本年2月19日に開始した。　ペグフィルグラスチムは持続型G-CSF製剤。がん化学療法による発熱性好中球減少症の発症抑制を適応症とし2014年より日本にて販売している製品で、がん化学療法を行った翌日以降に医療機関にて投与が行われる。　ペグフィルグラスチムが翌日に自動投与される仕組みを搭載した同デバイスをがん化学療法と同日に使用することにより、ペグフィルグラスチム投与のための通院が不要となり、患者の通院負担、さらには医療従事者の負担の軽減にもつながることを期待している。　同試験は、第I相多施設共同非対照非盲検試験で、対象はがん化学療法による発熱性好中球減少症の発症抑制。主要評価項目は安全性で、予定被験者数は30例である。第I相臨床試験の位置づけだが、本臨床試験のデータを使用し厚生労働省へ製造販売承認申請を行う予定だという。

　中外製薬は、2020年2月21日、エヌトレクチニブ（商品名: ロズリートレク）に関し、ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん（NSCLC）の適応拡大の承認を厚生労働省より取得したと発表。　エヌトレクチニブは、ROS1およびTRKファミリーを選択的に阻害するチロシンキナーゼ阻害薬で、「NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形がん」の効能効果にて2019年6月18日に承認を取得し、同年9月4日に発売している。　今回の承認は、主にオープンラベル多施設国際共同第II相臨床試験（STARTRK-2試験）の成績に基づいている。　なお、エヌトレクチニブの「ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん」の適応判定は、FoundationOne CDx がんゲノムプロファイルによって行う。FoundationOne CDxがんゲノムプロファイルのコンパニオン診断機能の追加については、2019年12月25日に厚生労働省より承認を取得している。

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）関連肺炎の重症例について、臨床経過・転帰などを調査する目的で中国・華中科技大学のXiaobo Yang氏らがレトロスペクティブスタディを実施。その結果、SARS-CoV-2感染症による重症肺炎患者の死亡率の高さが明らかとなった。また、死亡者の生存期間は集中治療室（ICU）入室後1〜2週間以内の可能性があり、併存疾患や急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を有する高齢者（65歳以上）では死亡リスクの上昇もみられた。Lancet誌オンライン版2020年2月24日号掲載の報告。　研究者らは、2019年12月下旬～2020年1月26日の期間、武漢市・Jin Yin-tan hospitalのICUに入院したSARS-CoV-2関連肺炎の重症患者52例を登録。人口統計、症状、検査値、併存疾患、治療、および臨床結果などのデータを収集し、生存者と死亡者のデータを比較した。2020年2月9日時点での主要評価項目は28日間の死亡率だった。副次評価項目は、SARS-CoV-2関連のARDSの発生率と人工呼吸器を使用した患者割合だった。　主な結果は以下のとおり。・SARS-CoV-2関連肺炎710例のうち、重症患者は52例だった。・52例の内訳は、平均年齢：59.7歳（±SD:13.3）、男性：35例（67％）、慢性疾患を有する：21例（40％）で、51例（98％）が発熱した。・32例（61.5％）が28日で死亡し、死亡者のICU入室から死亡までの中央値は7日（四分位範囲：3～11日）だった。・死亡者は生存者と比較して高齢（64.6歳±11.2 vs.51.9歳±12.9）で、ARDSを発症する可能性が高い（26例［81％］vs.9例［45％］）、侵襲的または非侵襲的な機械的換気を受ける可能性が高い（30例［94％］vs.7 例［35％］）患者だった。・ほとんどの患者は臓器機能の障害を有し、ARDS：35例（67％）、急性腎障害：15例（29％）、心機能障害：12例（23％）、肝機能障害：15例（29％）、気胸：1例（2％）が含まれた。・37例（71％）が人工呼吸器を必要とした。・院内感染は7例（13.5％）で認められた。・治療として抗ウイルス薬が投与されたのは23例（44％）で、18例にオセルタミビル、14例にガンシクロビル、7例にロピナビルが投与された。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が拡大を続ける中、東北医科薬科大学は市民向けにCOVID-19の基礎知識と対応策をまとめた感染予防ハンドブックを作成し、PDFをサイトで公開している。医療者にとって、患者からの問い合わせに応える一助となる内容だ感染予防ハンドブックで触れられていない情報　2月25日に公開されたこの「新型コロナウイルス感染症～市民向け感染予防ハンドブック」は、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）そのものに関する情報からはじまり、感染した場合の症状、潜伏期間、感染経路の可能性などについて解説。とくに「かからない・うつさないための対策」として手洗いや咳エチケットについてイラストを交え、ページを割いて丁寧に解説している。同大の感染症学教室特任教授の賀来 満夫氏の監修のもと、2月25日時点の情報に沿ってまとめられたもので全19ページ、出典を記載したうえで自由に印刷・配布ができる。　感染予防ハンドブックに掲載されているのは感染症予防における普遍的な内容であり、逐次変更される可能性の高い「医療機関受診の目安」や「問い合わせ窓口」などの情報は触れられていない。そうした問い合わせに対しては厚労省サイト（新型コロナウイルスに関するQ&A／新型コロナウイルス感染症についての相談・受診の目安／新型コロナウイルスに関する帰国者・接触者相談センター一覧）などをあわせて案内する必要がある。

　多遺伝子リスクスコアは、冠動脈疾患（CHD）のイベント発生を予測するが、2013年米国心臓病学会/米国心臓協会（ACC/AHA）による動脈硬化性疾患のリスク予測モデル（pooled cohort equations：PCE）と比べて、識別能、キャリブレーション（較正）、リスク再分類を有意に改善しないことが示された。米国・ヴァンダービルト大学のJonathan D. Mosley氏らが、被験者数合計7,000例超の2つの米国成人コホートからを後ろ向きに解析し明らかにした。多遺伝子リスクスコアは、何百万もの一塩基遺伝子多型（SNP）の情報を含むため、幅広い集団のCHDスクリーニングに役立つ可能性が示唆されていた。著者は「今回の結果は、多遺伝子リスクスコアは、一般白人中高年の集団においてはリスク予測能を強化しないことを示唆するものである」とまとめている。JAMA誌2020年2月18日号掲載の報告。欧州系白人被験者約4,900例と多民族約2,400例のコホートを追跡評価　　研究グループは、地域における動脈硬化症リスク（ARIC）スタディの欧州系白人被験者4,847例と、アテローム性動脈硬化症の多民族（MESA）スタディの被験者2,390例を対象に後ろ向きコホート試験を行い、多遺伝子リスクスコアの予測精度を検証した。ARICスタディの被験者は試験開始時45～64歳で、試験期間は1986～2015年だった。MESAスタディの被験者は試験開始時45～84歳で、2000～02年に試験を開始し、2015年まで追跡された。　多遺伝子リスクスコアと、2013年ACC/AHAによるPCEモデルを比較した。遺伝子リスクは、663万149 SNP（一塩基多型）のアレル量から加重合計で求めた。　主要アウトカムは、モデル識別能により評価した10年初回CHDイベント（心筋梗塞、致死的冠動脈イベント、無症候性心筋梗塞、血行再建術、蘇生心停止）の予測と、キャリブレーション（較正）、NRI（スコアの再分類により純増した改善）だった。多遺伝子リスクスコアと10年CHDリスクには有意な関連　ARICスタディの被験者の平均年齢は62.9（SD 5.6）歳、女性は56.4％で、MESAスタディの被験者の平均年齢は61.8（9.6）歳、女性は52.2％だった。両コホートの追跡期間中央値はそれぞれ、15.5年（四分位範囲[IQR]：6.3年）と14.2年（2.5年）で、その間のCHDイベント発生はそれぞれ696例（14.4％）と227例（9.5％）だった。　多遺伝子リスクスコアは、10年CHDイベントリスクと有意な関連が認められ、1標準偏差増加ごとのハザード比は、ARICコホート1.24（95％信頼区間[CI]：1.15～1.34）、MESAコホート1.38（1.21～1.58）だった。　ACC/AHAによるPCEモデルに多遺伝子リスクスコアを追加しても、C統計量はいずれのコホートでも増加しなかった（ARICコホートのC統計量の変化：－0.001［95％CI：－0.009～0.006］、MESAコホートの同変化：0.021［－0.0004～0.043］）。　10年CHDリスク7.5％を閾値にしてPCEモデルに多遺伝子リスクスコアを追加しても、ARICコホート、MESAコホートともにNRIの有意な改善は認められなかった（ARICコホートのNRI変化：0.018［95％CI：－0.012～0.036］、MESAコホートの同変化：0.001［－0.038～0.076］）。また、多遺伝子リスクスコアを追加しても、いずれのコホートにおいてもキャリブレーション（較正）を有意に改善しなかった。

　2017年の世界の慢性腎臓病（CKD）の推定有病率は9.1％で、1990年から29.3％増大していたことが明らかにされた。また、同年の全世界のCKDによる推定死亡者数は120万人に上ることも示され、CKDの疾病負荷は、社会人口指数（SDI）五分位のうち低いほうから3つに該当する国に集中しているという。イタリア・Mario Negri研究所のBoris Bikbov氏ら「GBD Chronic Kidney Disease Collaboration」研究グループが、システマティックレビューとメタ解析の結果を報告した。ヘルスシステムの計画策定には、CKDを注意深く評価する必要があるが、CKDに関する罹患率や死亡率といったデータは乏しく、多くの国で存在すらしていないという。研究グループは、世界的、および地域、国ごとのCKDの疾病負荷の状況、さらには腎機能障害に起因した心血管疾患および痛風の疾病負荷を調べるGlobal Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2017を行った。Lancet誌オンライン版2020年2月13日号掲載の報告。CKDの罹患率や有病率を透析や腎移植に関するデータから推算　研究グループは、PubMedやEmbaseを基にシステマティックレビューを行い、1980年以降に発表された研究結果を選び出した。また、2017年までに報告された腎代替療法に関する年間レジストリから、透析や腎移植に関するデータを抽出した。　それらのデータを基に、Cause of Death Ensembleモデル（CODEm）とベイズ・メタ回帰分析ツールを用いて、CKDの罹患率や有病率、障害生存年数（YLD）、死亡率、損失生存年数（YLL）、障害調整生存年数（DALY）を推算した。比較リスク評価アプローチにより、腎機能障害に起因する心血管疾患の割合や痛風の負荷についても推算した。1990～2017年でCKD有病率は3割増加した　2017年の全世界のCKDによる推定死亡者数は、120万人だった（95％不確定区間[UI]：120万～130万）。1990～2017年にかけて、CKDによる世界の全年齢死亡率は41.5％（95％UI：35.2～46.5）増加したが、年齢調整死亡率に有意な変化はなかった（2.8％、－1.5～6.3）。　2017年のステージを問わない全世界の推定CKD症例数は6億9,750万例（95％UI：6億4,920万～7億5,200万）で、全世界の有病率は9.1％（95％UI：8.5～9.8）だった。その3分の1は、中国（1億3,230万例、95％UI：1億2,180万～1億4,370万）とインド（1億1,510万例、1億680万～1億2,410万）で占められていた。また、バングラデシュ、ブラジル、インドネシア、日本、メキシコ、ナイジェリア、パキスタン、ロシア、米国、ベトナム各国のCKD症例数がいずれも1,000万例超だった。195ヵ国のうち79ヵ国において2017年のGBDにおけるCKDの有病症例が100万例超だった。　全世界の全年齢CKD有病率は、1990年から29.3％（95％UI：26.4～32.6）増加した一方で、年齢調整有病率は安定的に推移していた（1.2％、－1.1～3.5）。　CKDによる2017年のDALYは3,580万DALY（95％UI：3,370万～3,800万）で、その約3分の1は糖尿病性腎症によるものだった。また、CKDの疾病負荷のほとんどが、SDIの五分位のうち低いほうから3つに該当する国に集中していた。　腎機能障害に起因する心血管疾患関連死は140万例（95％UI：120万～160万）、心血管疾患DALYは2,530万例（2,220万～2,890万）と推定された。　結果を踏まえて著者は、「腎疾患は、世界の人々の健康に重大な影響を与えており、世界の罹患や死亡の直接的な要因であり、心血管疾患の重大なリスク因子となっている」と述べ、「CKDの多くは予防および治療が可能であり、世界のヘルス政策の意思決定で最も注目に値するものである。とくに低・中SDIの国や地域では注視すべきである」とまとめている。

オリジナルニュース新型肺炎は母子感染するのか？妊婦9例の後ろ向き研究／Lancet(2020/02/17掲載)　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関する論文が次々と公表され、一般集団における臨床像、画像所見の特徴などが少しずつ判明してきた。これまで妊婦に関するデータは限定的であったが、今回、新型コロナウイルス肺炎と確定診断された妊婦9例の臨床症状と、児への垂直感染の可能性を検討した論文がLancet誌オンライン版（2020年2月12日号）に報告された。　妊婦9例の年齢は26～40歳で基礎疾患はなく、全例妊娠第3期だった。臨床症状としては、発熱（7例）、咳嗽（4例）、筋肉痛（3例）、咽頭痛（2例）、倦怠感（2例）を認めた。2月4日時点で感染妊婦に重症例、死亡例は確認されなかった。子宮内垂直感染の有無を確認するために、9例中6例で羊水、臍帯血、新生児の咽頭拭い、母乳中のRT-PCR検査が実施されたが、すべて陰性だった。　本論文では、新型コロナウイルス肺炎を発症した妊婦の臨床症状の特徴は妊娠していない成人と同様であり、妊娠後期に感染した妊婦から児へ垂直感染することを示すエビデンスは得られなかった。感染妊婦において重症例、死亡例を認めなかったのは朗報であるが、9例という少数の後ろ向き調査の結果のみで判断することには限界があり、さらなる症例の蓄積が必要である。　今回の妊婦はすべて妊娠第3期に新型コロナウイルス肺炎を発症しており、妊娠早期に感染した場合の妊婦や胎児への影響については評価できない。また、全例帝王切開術で分娩しており、経膣分娩した場合の産道感染のリスクについても評価することはできない。これらの疑問に対する答えは、今後の研究結果を待ちたい。　本邦でも感染者数が増加すると、妊婦の患者も含まれてくることが予想される。インフルエンザや風疹など妊娠中に感染すると妊娠経過や胎児へ影響を及ぼす感染症が多く存在するため、新型コロナウイルス感染妊婦においても慎重に経過を追う必要があると考える。

第16回　医師団体・政治家・行政担当者のための新型タバコに対処する方法（2)Key Pointsタバコ対策が不十分な日本では、電子タバコによるハーム・リダクションを検討する前に、紙巻タバコへの規制を強化すべき通常、商品から規制値を超えるホルムアルデヒドが検出されると、その商品は回収されることとなるが、タバコは回収されない特別扱い新型タバコも含めた「タバコの煙」全てを有害物質だと判定し、タバコ対策を進めていくことが必要今回は、まず（加熱式タバコではない）電子タバコに対する規制方策について紹介します。次に、現実社会におけるタバコや新型タバコの扱いについて検討し、新型タバコも含めたタバコの有害性についてどういう捉え方ができるのか、国際がん研究機関（IARC）の判断をみていき、新型タバコへの対処方法について考えてみたいと思います。※加熱式タバコと電子タバコの違いについては、第1回および第2回を参照ください（加熱式タバコを含まない）電子タバコに対する規制は今どうなっている？新型タバコといっても、加熱式タバコではない、電子タバコの規制については国際的に一致した見解が得られていないのが現状です。英国政府は電子タバコを医薬品として承認して、ハーム・リダクションの手段として積極的に活用する方針であるのに対して、米国では若年者における電子タバコの蔓延による悪影響が考慮され、規制が強化されてきています。こうした背景には、各国におけるタバコ対策の進捗状況の違いがあります。英国には、国際的にトップランナーとしてタバコ対策を進めてきた実績があります。タバコ1箱当たりのタバコ税が約900円と高く設定されており、飲食店やホテル等のサービス産業も含め、屋内を全面禁煙化することが罰則付きで法律により定められています。英国ではタバコ対策はかなり進められているが、それでもまだタバコを吸っている人に対してどうするか、という文脈で、電子タバコの禁煙効果に期待が集まっているわけです。しかし、電子タバコに禁煙させる効果があるとは証明されていません。また、電子タバコにも有害性がないわけではありません（第10回記事参照）。分かっていないことも多いのです。そのため、米国など多くの国で電子タバコへの規制強化が検討されています。タバコ対策が十分に進んでいない国であればあるほど、電子タバコがタバコ対策や社会に悪影響を与える可能性があると考えられます。英国と比べて、日本のタバコ対策はかなり不十分といえるでしょう。日本では、電子タバコによるハーム・リダクションを検討する前に、まず本丸である紙巻タバコへの規制を強化することが重要です。日本ではタバコは安すぎるし、屋内禁煙は徹底できておらず、脱タバコ・メディアキャンペーンはほぼ実施されていないのです。この現状では、ハーム・リダクションとして新型タバコを導入することよりも、これらのタバコ対策を進めることが優先されるものと考えられます。他の商品とタバコとで異なるアルデヒド検出への対応タバコからは5,000種類以上の化学物質、70種類以上の発がん性物質が放出されており、中でもタバコの煙から多量に検出されるホルムアルデヒドは、発がん性などのタバコの有害性を形づくる主要な有害物質の一つです。通常、商品から規制値を超えるホルムアルデヒドが検出されると、その商品は回収されることとなります（図）。規制値を下回るレベルであったとしても発生原因が調査され、健康被害に配慮した厳格な対応が取られ、回収されているのです。しかし、タバコの場合には、これとは全く異なった対応となっています。すべてのタバコ製品から規制値をはるかに上回るレベルのホルムアルデヒドが検出されており、日本だけでも年間10万人以上がタバコが原因で死亡しており、非常に多くの重篤な健康被害が発生していると分かっているものの、タバコは回収とはならないのです。画像を拡大するそれはなぜか。タバコだから、です。たばこ事業法などの法律の下、タバコは通常の商品ではなく、タバコとして扱われます。本来であれば（在るべき姿としては）、タバコは有害性が実証された段階で禁止されていてしかるべきものです。しかし、タバコの有害性が実証された1950～60年代には、タバコ利権が巨大過ぎて、タバコを禁止できませんでした。その後、世界のタバコ使用を減らすことができていればタバコ利権が弱まり、タバコを禁止する方向へと話を進められたかもしれません。しかし、現実には世界のタバコ消費量は近年拡大しており、タバコ産業の利権は1950～60年代当時よりもはるかに巨大なものとなっているのです。「タバコの煙」自体が有害物質と認定されているこのように歪められたタバコへの対応を改善してタバコのない社会を目指すために、次に示す考え方は参考にできるのではないでしょうか。国際がん研究機関（IARC）は、科学的根拠に基づき、「タバコの煙」自体を有害物質（発がん性物質）だと判定しています。この判定の根拠となったデータは、現実社会における人々の記録です。人々が「タバコの煙」を吸ったかどうか記録され、その人が追跡され、がんにかかったかどうかが調べられてきたのです。そのようなデータを沢山集め、科学的根拠に基づいて「タバコの煙には発がん性がある」と判定したのです。実は、これまでの50年以上にわたるタバコのリスク研究全部をもってしても、紙巻タバコの有害性の全容は分かっていません。途中のメカニズムには不明な点もありますが、タバコの煙を吸うと、肺がん、心筋梗塞や脳卒中などの病気になってしまうと分かっているのです。ここで重要な予防の観点は、途中のメカニズムがどうであろうと、とにかくタバコの煙を吸うのを防ぐことができれば、病気を防げるということです。人々をがんなどの病気から守るためにも、われわれは人々を「タバコの煙」からできるだけ遠ざけなければなりません。具体的には、禁煙支援を実施したり、受動喫煙を防止するために屋内を禁煙にしたり、学生にタバコの害を教えたり、社会的にタバコは許容できるものではないとの規範を広めたり、タバコを規制する法律を作ったりしていかなければならないのです。「タバコの煙」自体を有害物質だと判定し、タバコの害についての認識を共有したことが、世界的なタバコ対策の発展へとつながっているのです。新型タバコにはまだ長期間の記録がありません。新型タバコの研究は難しく、新型タバコによって病気になるリスクはしばらく解明されないかもしれません。しかし、第5回でみたように、新型タバコからは明らかに有害物質が出ています。新型タバコからも「タバコの煙（もしくはエアロゾル）」が出ているのです。その「タバコの煙（エアロゾル）」自体を、由来がどのタバコだろうとも、規制の対象であるとすべきだと考えられます。新型タバコに対してどのように規制していけばいいのか、これから最良の対応方法を模索していかなければならないと思います。第17回は、「禁煙をし続けるために本当に必要なこと（1）」です。

動画解説今回は大分県まえはら薬局の前原理佳社長にインタビュー。OTC専門、OTC&調剤薬局、門前薬局の種類の異なる3店舗の薬局を経営するに至ったこれまでの薬剤師人生を語っていただきます。未病から関わりたいというその熱い思いは「地域に恩返ししなさい」という母の家訓によるものだった！

　trastuzumab deruxtecan（T-DXd）は2019年12月、米国食品医薬品局（FDA）より「転移乳がんに対する治療として2つ以上の抗HER2療法を受けたHER2陽性の手術不能または転移乳がん」に対して迅速承認された。今回、HER2低発現（IHC 1+もしくは2+ / ISH-）の乳がん患者における推奨展開用量（RDE）の効果と安全性について、米国・Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのShanu Modi氏らがJournal of Clinical Oncology誌オンライン版2020年2月14日号で報告。本剤の有望な抗腫瘍活性が示され、毒性は消化管または血液毒性がほとんどだったが、重要なリスクとして間質性肺疾患（ILD）が特定された。　本試験の適格患者は、標準治療に不応/不耐の進行/転移HER2低発現乳がん患者（米国は18歳以上、日本は20歳以上）。T-DXdを、同意の撤回、許容できない毒性発現、または病勢進行まで、3週ごとに1回、5.4または6.4mg/kgを静脈内投与し、抗腫瘍活性と安全性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・2016年8月～2018年8月に54例が登録され、RDEで1回以上T-DXdを投与した。・前治療の中央値は7.5であった。・独立中央判定による奏効率は20/54（37.0％、95％CI：24.3～51.3％）、奏効期間中央値は10.4ヵ月（95％CI：8.8ヵ月～未達）であった。・治療関連有害事象（TEAE）は、患者のほとんど（53/54、98.1％）で1つ以上認められた（Grade3以上：34/54、63.0％）。・Grade3以上の主な（5％以上）TEAEは、好中球減少症、血小板減少症、白血球減少症、貧血、低K血症、AST上昇、食欲不振、下痢などであった。・6.4mg/kgで治療された3例で、T-DXdによる間質性肺疾患（ILD）/肺臓炎関連の致死的イベントを認めた（独立中央判定委員会による）。