動画解説ある日、睡眠薬が処方された新患さん。とても悲しそうな表情をしていて、堀先生は思わず声をかけたそうです。「これでいいのか？」と自問自答しながらでも、薬剤師が目の前の“命”と向き合うには？

　抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症のマネジメントオプションおよび治療における有効性、忍容性、薬物相互作用、禁忌、投与計画などの考慮すべきポイントについて、米国・ミズーリ大学のMatthew M. Rusgis氏らが評価を行った。American Journal of Health-System Pharmacy誌オンライン版2021年2月26日号の報告。　主な内容は以下のとおり。・高プロラクチン血症は、抗精神病薬の使用により発現する副作用の1つである。・高プロラクチン血症のマネジメントにおいて、まずは以下の手段を検討する。　●高プロラクチン血症と関連してる可能性の高い抗精神病薬の減量　●高プロラクチン血症と関連してる可能性の高い抗精神病薬の中止　●高プロラクチン血症リスクの低い抗精神病薬への切り替え・これらのオプションは、必ずしも実用的であるとはいえず、精神症状の再発リスクを考慮する必要がある。・その他のマネジメントオプションとして、以下の薬剤による補助療法が検討可能である。　●アリピプラゾール　●ドパミン作動薬（カベルゴリン、ブロモクリプチン）　●メトホルミン　●ハーブサプリメント・Embase、PubMed、Google Scholarより、高プロラクチン血症や上記治療薬などのキーワードを用いて検索したところ、入手可能なエビデンスより、次の4点が抽出された。（1）アリピプラゾールは、プロラクチンレベルを正常範囲まで低下させるうえで、安全かつ有用な薬剤である。（2）カベルゴリン、ブロモクリプチンは、プロラクチンレベルを低下させる。しかし、カベルゴリンは、心臓弁膜症などの重篤な副作用と関連している可能性がある。（3）メトホルミンは、プロラクチンレベルの軽度な低下が期待できる。（4）抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症に対する漢方薬（カモミール、芍薬甘草湯）の使用に関するデータは限られていた。　著者らは「抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症のマネジメントにおいて、抗精神病薬の治療レジメンを変更できない患者でも利用可能な治療方法はいくつかある。抗精神病薬を使用している患者の多くは、慢性疾患であり、長期にわたる薬剤使用が必要であることを考慮すると、高プロラクチン血症に対する治療戦略の有効性、安全性を判断するためには、短期だけでなくより多くの長期的な研究が必要であろう」としている。

　HR+/HER2-の進行乳がんにおいてはCDK4/6阻害薬と内分泌療法の併用は標準治療だが、アジュバントにおけるCDK4/6阻害薬の評価は一定していない。イタリア・Hunimed UniversityのElisa Agostinetto氏らは、系統的レビューとメタ解析により、HR+/HER2-早期乳がんのアジュバントにおける内分泌療法へのCDK4/6阻害薬追加による生存および安全性アウトカムへの影響を評価した。その結果、無浸潤疾患生存（IDFS）におけるベネフィットの傾向と、毒性（全Grade）および投与中止リスクの増加がみられた。ESMO Open誌2021年3月17日号に掲載。　本研究では、2020年12月15日までPubMed、Cochrane、EMBASEデータベースおよび主要な学会抄録集の系統的レビューを行った。HR+/HER2-の早期乳がんのアジュバントでCDK4/6阻害薬と内分泌療法の併用および内分泌療法単独で治療されたすべての無作為化比較試験について、ランダム効果モデルを用いて生存および安全性アウトカムの各統合ハザード比（HR）またはオッズ比（OR）および95%信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・3件の研究から入手可能なデータ（1万2,647例）において、内分泌療法へのCDK4/6阻害薬の追加は、IDFSでのベネフィットを有する傾向がみられた（HR：0.85、95％CI：0.71～1.01、p＝0.071）。・遠隔無再発生存の有意な改善は見られなかった（HR：0.83、95％CI：0.58～1.19、p＝0.311）。・内分泌療法へのCDK4/6阻害薬の追加により、全Gradeの毒性（OR：9.36、95％CI：3.46～25.33、p＜0.001）および早期投与中止リスク（OR：22.11、95％CI：9.45～51.69、p＜0.001）が大きく増加した。　著者らは、「アジュバントでのCDK4/6阻害薬の役割については議論の余地があり、臨床診療の直接的な変化を支持する前にこれらの無作為化比較試験の長期のフォローアップが必要」としている。

　アッヴィは、再発／難治性の慢性リンパ性白血病（CLL）および小リンパ球性リンパ腫（SLL）治療薬であるベネトクラクス（商品名：ベネクレクスタ）について、急性骨髄性白血病（AML）の適応追加承認を取得したことを発表した。この承認は、ベネトクラクスとアザシチジンの併用効果を見た試験（VIALE-A試験）※1とベネトクラクスとシタラビンの併用効果を見た試験（VIALE-C試験）※2の結果を受けたものとなる。　一部の血液がんでは、BCL-2タンパク質がアポトーシスと呼ばれるがん細胞の自然死または自己破壊の過程を阻止するが、ベネトクラクスはこのBCL-2を標的とし、がん細胞により失われたアポトーシスの過程を回復させる作用がある。ベネトクラクス単剤では十分な効果が得られなかったが、2つの試験による併用療法によって有効性が認められた。　AMLは悪性度が高く、治療困難な血液がんの1つであり、治療法やケアの進歩にもかかわらず、5年生存率は約28.7%に留まっている※3。現在、全世界の患者数は16万人、10万人当たりの新規発症数は103人※4、日本の患者数は約7,000人※5とされる。AMLの1次治療は多剤併用の化学療法が基本となるが、治療侵襲が高く、高齢等の理由から適応とならない患者が存在していた。ベネトクラクスは、限られていた高齢AML患者に対する新たな治療選択肢となる。

　エーザイとMSDは、2021年3月23日、エーザイ創製のマルチキナーゼ阻害薬レンバチニブ（商品名：レンビマ）について、「切除不能な胸腺癌」の効能効果追加の承認を取得した。同剤は、日本における「切除不能な胸腺癌」に対する初めての承認薬剤となる。　この承認は、国立がん研究センター中央病院を含む国内8施設で実施された非盲検単群多施設共同の医師主導治験（臨床第II相試験、REMORA試験）の結果に基づくもの。本試験では、少なくとも1レジメン以上のプラチナ製剤による前治療歴のある胸腺がん患者42例が登録され、レンバチニブ単剤の有効性・安全性が評価された。　主要評価項目である奏効率（中央判定による評価）は38.1％（90％CI：25.6〜52.0）であり、信頼区間の下限値が事前に設定した統計的基準である閾値奏効率10％を超えたことから、本試験の主要評価項目が達成された。主な治療関連有害事象（上位3つ）は、高血圧（88.1％）、蛋白尿（71.4％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群（69.0％）であり、既承認の適応と同様の安全性プロファイルであった。

　厚生労働省は、3月23日時点で確認された国内の新型コロナウイルスの変異株の累計感染者数は549例で、空港検疫で報告された100例を合わせて649例に上ると発表した。前週から164例の増加となる。緊急事態宣言が全都道府県で解除され、日々の新型コロナ感染者数および重症者数は早くも増加傾向を示している。来月から新年度がスタートし、さらに人の動きが活発化することは必至で、感染動向を注視する必要がある。　厚労省によると、国内で確認された変異株549例は、26都道府県から報告されたもの。このうち最も確認数が多かったのは兵庫県161例（前週比で+67）で、大阪府105例（+33）、埼玉県58例（+1）、新潟県32例（±0）、神奈川県30例（+2）などが続く。　変異株の内訳は、英国株501例（前週比で+127）、南アフリカ株13例（+5）、ブラジル株35例（+18）となっている。26都道府県のうち、23都道府県は英国株のみ、あるいは英国株が多数を占めているが、千葉県（18/20例）および山梨県（2/2例）はブラジル株のみ、あるいはブラジル株が多数を占めている。岐阜県（9/9例）で確認されたのは、すべて南アフリカ株だった。このほか、確定には至っていないものの、新型コロナウイルス感染者等情報把握・管理システム（HER-SYS）で把握した変異株PCR陽性者数は、累計で792例（速報値）となっている。

　メルク社は、2021年3月23日、米国食品医薬品局（FDA）が、局所進行または転移のある食道または胃食道接合部（GEJ）がん治療に抗PD-1抗体ペムブロリズマブを承認したと発表。この承認は組織学的またはPD-L1発現状態に関係なくOSおよびPFSを改善した第III相KEYNOTE-590試験の結果に基づくもの。 　KEYNOTE-590試験では、FU＋シスプラチン群に比べ、ペムブロリズマブとFU＋シスプラチン併用群では、OSリスクが27％（HR：0.73、95％CI：0.62〜0.86、p＜0.0001）、PFSリスクが35％（HR：0.65 、95％CI：0.55〜0.76、p＜0.0001）減少した。また、奏効率も、ペムブロリズマブとFU＋シスプラチン併用群は45％、FU＋シスプラチン群は29％とペムブロリズマブとFU＋シスプラチン併用群で良好であった（p＜0.0001）。

　デンマークでは2020年2月～12月の期間に、毎週平均で国民の約10％がPCR検査を受けており、全体の新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染後の再感染防御率は80％を超えたものの、65歳以上では50％未満と低く、これら高齢の既感染者へのワクチン接種が重要であることが、同国Statens Serum InstitutのChristian Holm Hansen氏らの調査で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2021年3月17日号に掲載された。SARS-CoV-2への感染が、その後の再感染をどの程度まで防御するかはよくわかっていない。2020年、デンマークでは、大規模な無料PCR検査戦略の一環として、約400万人（人口の69％）が1,060万件の検査を受けたという。再感染防御効果を評価する観察研究　研究グループは2020年の全国的なPCR検査データを用いて、SARS-CoV-2への再感染に対する防御効果を評価する目的で、観察研究を実施した（特定の研究助成は受けていない）。　デンマーク微生物学データベース（Danish Microbiology Database）から2020年の個人レベルのデータを収集し、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）流行の第2波期間中（2020年9月1日～12月31日）の感染率を、第1波期間中（同年3月～5月）のPCR検査の陽性率および陰性率と比較した。主解析では、第1波と第2波の間に初めて検査で陽性となった集団や、第2波の前に死亡した集団は除外された。　また、代替的解析の手法を用いて、第2波だけでなく流行期全体を通じた再感染率の検討を実施。日付に関係なく、3ヵ月以上前に感染が確定された集団と確定されていない集団で、年間を通じた感染率を比較した。また、この代替コホート解析では、年齢層別、性別、感染後の経過期間別の違いを評価した。　潜在的な交絡因子を補正した率比（RR）を算出し、再感染防御率を1－補正後RRの式で推定した。性別、感染後の経過期間別の再感染防御率に差はない　デンマークにおけるSARS-CoV-2のPCR検査の施行能力は、2月の最初の検査から年末にかけて、2020年を通じて急速に向上し、毎週平均、人口の約10％が検査を受けた。感染流行が急増した第1波期間中（6月以前）に、53万3,381人がPCR検査を受け、そのうち1万1,727人（2.20％）が陽性で、第2波の時期まで追跡された52万5,339人のうち、第1波期間中に陽性だったのは1万1,068人（2.11％）であった。　第1波期間中のPCR検査陽性者のうち、72人（0.65％、95％信頼区間[CI]：0.51～0.82）が第2波期間中に再び陽性であったのに対し、第1波で陰性の51万4,271人のうち、第2波で陽性となったのは1万6,819人（3.27％、3.22～3.32）で、補正後RRは0.195（95％CI：0.155～0.246）であり、感染後の推定再感染防御率は80.5％（95％CI：75.4～84.5）であった。代替コホート解析では、初回感染から90日以降の再感染防御率は、ほぼ同様の結果であった（補正後RR：0.212［95％CI：0.179～0.251］、再感染防御率：78.8％［95％CI：74.9～82.1］）。　また、代替コホート解析では、年齢65歳以上の再感染防御率は47.1％（95％CI：24.7～62.8）と、他の年齢層（0～34歳82.7％、35～49歳80.1％、50～64歳81.3％）に比べて低かった（p＜0.0001）。一方、性別（男性78.4％［95％CI：72.1～83.2］vs.女性79.1％［73.9～83.3］）および感染後の経過期間別（3～6ヵ月79.3％ vs.≧7ヵ月77.7％）の再感染防御率には有意な差はなかった。　著者は、「これらの知見は、人口のどの層にワクチンを接種すべきかの判断に有益な可能性があり、とくに自然の防御能が低下している高齢の人々においては、既感染者への接種を提唱するものである」としている。

　円形脱毛症と地毛の色には有意な関連がみられ、より暗い色（黒髪や暗褐色の髪）のほうが有意にリスクが高い。米国・ウェストバージニア大学のAhmed Yousaf氏らが、英国の白人種男女を対象とした適合ケースコントロール試験の結果を報告した。円形脱毛症は、複合的な免疫異常によって非瘢痕性脱毛を引き起こすとされている。　先行研究では、病変部における白髪を形成する毛包の色素細胞、非色素細胞を標的とした報告がされ、メラノサイトおよびケラチノサイトにおけるメラニン形成に関連したタンパク質の免疫標的化が、円形脱毛症の成長期の毛髪を標的とする炎症のメカニズムを表すものと示唆されていた。著者は、「われわれの結果はそうしたモデルを支持するものである。ただし、円形脱毛症と髪の色の免疫原性の関連性をより正確に解き明かすには、さらなる研究が必要だ」と述べている。JAMA Dermatology誌オンライン版2021年3月10日号掲載の報告。　研究グループは2020年10月に、英国居住の白人種における円形脱毛症と髪の色の関連を調べる適合ケースコントロール試験を行った。試験には、前向きに収集された大規模コホートが用いられ、UK Biobank（成人の表現型および遺伝子型の決定因子を研究するためにデザインされた大規模前向きリソース）から集めたデータを包含した。　UK Biobankの被験者計50万2,510例をレビューし、髪の色が報告されていた円形脱毛症1,673例（ケース群）を抽出し、1対4のマッチング法を用いて年齢と性別で適合した非円形脱毛症6,692例（対照群）と比較検証した。　アウトカム変数は円形脱毛症、主な予測因子を白髪になる前の地毛の色として、条件付きロジスティック回帰分析にて評価した。考慮した変数は糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、白斑などであった。　主な結果は以下のとおり。・被験者46万4,353例において、25万4,505例（54.8％）が女性であった。・円形脱毛症を呈した被験者の平均年齢（SD）は46.9（16.5）歳であった。・円形脱毛症は、薄茶色の髪の被験者と比較して、黒髪（補正後オッズ比[aOR]：2.97、95％信頼区間[CI]：2.38～3.71）、暗褐色（1.26、1.11～1.42）の被験者で有意に多く認められた。・対照的に、金髪の被験者では、薄茶色の髪の被験者と比較して、円形脱毛症が有意に少なかった（aOR：0.69、95％CI：0.56～0.85）。・赤毛の被験者と薄茶色の髪の被験者に、有意差はみられなかった。

様々なNASH治療薬が開発されており、近い将来、NASH診療が大きく変わると予想されている。愛知医科大学の角田 圭雄氏が、NASH診療の現状と今後の展望を解説する。

　1月20日のNEJM誌に乳がんリスク遺伝子を網羅的に解析した大規模試験が2本掲載された。そのうちの1つは英国からの報告であり、11万3,000例以上のBreast Cancer Association Consortiumに参加した乳がん患者と対象者において34遺伝子を搭載したパネルで5つ（ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2）の乳がんリスク遺伝子を同定した。また4つの遺伝子（BARD1、RAD51C、RAD51D、TP53）におけるタンパク切断型変異も乳がんリスクと関連した。　もう1つは米国からの同様の研究であり、こちらは6万5,000例以上を解析し、BRCA1、BRCA2、PALB2、BARD1、RAD51C、RAD51D、ATM、CDH1、CHEK2の9遺伝子がリスクを増加させる遺伝子として報告され、またそれぞれの遺伝子ごとにリスクの高い乳がんのサブタイプが示された。　これらの遺伝子のほとんどは相同組み換え修復に関わるものであり、よく知られたものである。また、TP53はLi-Fraumeni症候群の原因遺伝子として知られており、若年乳がん（30歳以下）ではTP53の遺伝学的検査が考慮される。CDH1はびまん性胃がん症候群の原因遺伝子として知られており、小葉がんの発症が多いことが知られている（つまり、エストロゲン受容体陽性が多い）。　これらの研究の画期的である点は、パネル検査を用いて生殖細胞系列の遺伝子変異を網羅的に測定している点である。両者共通の10遺伝子を搭載したカスタムパネルを作ることで、乳がん発症リスクが高い人を同定し、サーベイランスやリスク低減手術などの健康管理に役立てることが可能になる。今後は網羅的に生殖細胞系列を測定する時代が訪れるのであろう。その一方でBRCA1、2やTP53以外の遺伝子に対してはサーベイランスやリスク低減手術のエビデンスは十分ではない。これらのハイリスクの集団に対する対策プログラムを構築し、エビデンスを作っていくことが重要である。　なお、これらの研究では家族歴が不明の症例が多く含まれていたり、第1度近親者までしか家族歴がわかっていない症例がほとんどであることに注意が必要である。すなわち、原因遺伝子として見つかっているものの多くは遺伝性腫瘍の原因遺伝子であり、家族歴で検査の対象を絞り込むことが可能になるかもしれない。日本から発表された研究では対照群をがんの罹患歴も家族歴もない人に絞っており、11遺伝子を網羅的に調べてそのうち8遺伝子（BRCA2、BRCA1、PALB2、TP53、PTEN、CHEK2、NF1、ATM）の頻度が乳がん患者で高いことを示している（Momozawa Y, et al. Nat Commun. 2018;9:4083.）。リスク因子となっている遺伝子が今回提示した2報と異なっていることが家族歴によるものなのか、それとも人種によるものなのか、など今回の結果を臨床に役立てるうえで確認すべきデータは多いであろう。

日本では「教授」といえば大学におけるヒエラルキーのトップである役職ですが、ドイツにおける“Professor”というのは意味合いが少し変わってきます。ドイツでは教授というのは役職ではなく、称号（Titel）を指します。ドイツでは男性は“Herr”、女性には“Frau”という敬称を付けるのですが、これが教授になると、“Herr prof.”とか、“Frau prof. ”と変わります。どのくらい変わるのかというと、パスポートの表記から役所の住所登録まで、公の書類も含めて全部書き換えるそうです。このProfessorという称号は、あくまで学術的な仕事に対して与えられます。ですから、実際の職場での役職とは関係がないことになります。極端な例になりますが、ごくまれに研修医の中に教授がいたりします。研修医の中に教授がいて、上級医に怒られたりしているなんて、日本で考えると奇妙な現象です。とは言っても、施設の長となる人はおおむねProfessorであることがほとんどです。Professorへの道のりProfessorになるためにはまず医学博士号を取得する必要があります。その後、数年にわたり学術活動を続け、ある程度論文が溜まったところで“Habilitation”という大学教授になるための資格取得をするための手続きを行います。そして“Verteidigung”、英語だと“defense”（日本語だと「防御」の意味でしょうか）と呼ばれる、学位審査みたいな論文の発表会に挑むことになります。自分の研究テーマについて発表を行い、あちこちから飛んでくる質問から、自分の論文を「守る」ことになります。Habilitationの際のVerteidigungのプレッシャーは相当なものらしく、発表前はβブロッカーを内服して緊張の症状を和らげたりするそうです。発表終了後、内服を中断して飲み歩いていたらリバウンドが発生して救急車で運ばれた、っていうのが教授の鉄板ネタで、術中に3～4回聞かされました。Habilitationを終えれば晴れて教授になるのかといえば、それも違います。まずは“Privatdozent”という称号を貰います。正直、何度説明を聞いてもいまいち理解できないのですが、どうやら「教授になることができる」という証明のような称号らしいです。Privatdozentになった後、どこかしらの大学がその学術的業績を認めた際に、ようやく教授を拝命できるらしいです。このPrivatdozentは、ドイツ特有の制度と聞いたことがあります。東欧から来ている同僚たちも「いまいちよく分からん」と言っていました。 Klinikum Karlsburgのホームページより。2020年1月より着任した心臓外科の主任が、Privatdozentでした。Professorとどう違うの？　と同僚に聞いても、みんなフワッとしか理解していませんでした。実は現在も、（私が知っているだけでも）数名の日本人の先生がドイツで教授の称号を得て働いておられます。長い長い道のりを乗り越えて辿り着かれたんだろうな、と頭が下がる思いです。

Pfizer/BioNTechのmRNAワクチンBNT162b2が引き出す新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）抗体免疫はどうやら長続きすることを示す確かで息長い胚中心（germinal center）反応がマウスに続いて待望のヒト試験でも認められました1,2）。リンパ節に形成される胚中心は長く備わる抗体生成B細胞を生み出します。胚中心の暗領域（dark zone）ではそれぞれ独自の抗体を備えたB細胞が数多く作られ、明領域（light zone）で教官役のT細胞と手合わせして目当てのタンパク質の認識性能が検査されます。不合格のB細胞は暗領域に戻されて洗練されるか消され、合格したB細胞は不死化してメモリーB細胞かプラズマ細胞になって抗体が担う防御効果を数年あるいは長ければ何十年も発揮し続けます。胚中心反応はPfizer/BioNTechのmRNAワクチン接種2回を済ませた12人のリンパ節検体の観察で明らかになりました。細針吸引で採取したリンパ節検体にはSARS-CoV-2スパイクタンパク質に結合する胚中心B細胞が1回目接種の後に12人全員に認められました2）。2回目の接種後に胚中心B細胞の割合は上昇し、ほとんどの人で少なくとも7週間後まで高い水準を保ち、メモリーB細胞やプラズマ細胞の順調な生成が伺われました。胚中心反応が長いほど抗体生成B細胞はより徹底的な訓練を受けることができ、メモリーB細胞やプラズマ細胞へとより分化することができます。去年12月にImmunity誌に発表された報告3）によるとマウスへのSARS-CoV-2 mRNAワクチン接種の胚中心反応はタンパク質ワクチンを上回ります。非mRNAワクチンのヒトでの胚中心反応はまだ不明ですが、現状ではmRNAワクチンにどうやら分があるようです。mRNAワクチンに分がありそうなことは他にもあります。たとえば、Pfizer/BioNTechのmRNAワクチン接種者のリンパ節のスパイクタンパク質標的形質芽細胞の多くは血中を巡るIgG抗体を作るものでしたが、意外にも、大抵は感染した鼻や腸などの粘膜組織で作られるIgA抗体を作る形質芽細胞もかなり存在しました2）。それらIgA生成細胞は先立つ季節性コロナウイルスの上気道感染で備わったIgA生成メモリーB細胞を起源とするのかもしれません。mRNAワクチンが引き出すIgA生成細胞の効果がどれほどのものかはこれから調べる必要がありますが、おそらくはIgG抗体を上回る働きを担う粘膜組織に出向いて感染防御機能を担うのでしょう1）。また、興味深いことにスパイクタンパク質を標的とする胚中心B細胞のいくつかはSARS-CoV-2以外の風邪原因コロナウイルス（季節性ベータコロナウイルスOC43やHKU1）のスパイクタンパク質に反応しました2）。mRNAワクチンは新顔を生み出すだけでなく先立つ感染で備わった古参のメモリーB細胞を胚中心で再び訓練するように仕向ける働きもあるようです。mRNAワクチンがまさに期待通りの効果を担うことを示した今回の結果はどのコロナウイルスも抑制する抗体や防御するワクチンを見つける取り組みを助けるだろうとワシントン大学の免疫学者Ali Ellebedy氏は言っています1）。今回の研究を率いた同氏等はインフルエンザワクチン接種後の胚中心反応を数年前から調べ始めてその成果、血球凝集素に結合する胚中心B細胞の発見を天下の科学誌Natureに昨夏に報告4）しており、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチン接種が始まる頃にはそれらではどうかを調べる準備ができていました1）。参考1）Pfizer Vaccine Induces Immune Structures Key to Lasting Immunity / TheScientist2）SARS-CoV-2 mRNA vaccines induce a robust germinal centre reaction in humans. Research Square. 09 Mar, 20213）Lederer K,et al, Immunity.2020 Dec 15;53:1281-1295.e5.4）Turner JS, Nature. 2020 Oct;586:127-132.

　田辺三菱製薬株式会社は、「視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防」を適応症とした治療薬イネビリズマブ（商品名：ユプリズナ 点滴静注 100mg）の製造販売承認を2021年3月23日に取得した。失明や呼吸不全を起こす視神経脊髄炎　視神経脊髄炎スペクトラム障害（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder：NMOSD）は、わが国での有病率が10万人あたり2～4人と少ない疾患で、重度の視神経炎と横断性脊髄炎を特徴とする中枢神経系の自己免疫疾患であり、指定難病となっている。　疾患の機序・症状として身体の免疫システムが、健康な細胞（一般的には視神経、脊髄および脳）を攻撃し、再発や重篤な傷害をもたらすことで、眼の痛みや失明、重度の筋力低下、麻痺、しびれ、腸や膀胱の機能低下および呼吸不全を引き起こす。　病態には、主に抗アクアポリン4（AQP4）抗体が関与し、NMOSD患者の約73～90％で抗AQP4抗体が検出されるという。半年に1回投与の治療薬　イネビリズマブは、ヒト化抗CD19モノクローナル抗体で、抗体を産生する形質芽細胞や形質細胞を含むB細胞に発現するCD19というタンパク質に結合し、これらの細胞を循環血液中から速やかに除去することで、NMOSDにおける再発を予防する。また、イネビリズマブは、新規メカニズムによるNMOSD治療薬であり、投与間隔が半年に1回という利便性から、再発予防期のNMOSD患者に新たな治療選択肢として提供できるものと考えられている。今回の承認では、わが国のNMOSD患者を含むグローバル臨床試験の成績に基づきなされた。米国では2020年6月11日に「UPLIZNA」の製品名で、同症の適応承認を受けている。　そのほかイネビリズマブは、重症筋無力症およびIgG4関連疾患について、グローバル（日本を含む）III相臨床試験を実施している。なお、本剤の販売時期、薬価は未定。

　新型コロナワクチン接種を世界でいち早く進めたイスラエルにおいて、ワクチン2回接種の完了者が多い70歳以上で、人工呼吸器を必要とする重症者数がワクチン接種開始前と比べて大幅に減ったことがわかった。米国疾病対策センター（CDC）が発行するMorbidity and Mortality Weekly Report3月5日号掲載の報告。　イスラエルではファイザー社製ワクチンを使用し、60歳以上、医療従事者、基礎疾患を持つ人を優先して接種するキャンペーンを展開。2021年2月9日までに計360万6,858人が初回接種を受け、そのうち222万3,176人（62％）が2回目の接種を完了した。年代別に見た2回目接種完了率は70歳以上、60〜69歳、50〜59歳、50歳未満で、それぞれ84.3％、69.0％、50.2％、9.9％だった。　COVID-19の重症判定を人工呼吸器の使用とし、2回接種の完了率が最も高い70歳以上（84.3％）と最も低い50歳未満（9.9％）との間で、人工呼吸器を必要とした患者数を比較した。　主な結果は以下のとおり。・2020年10月2日～2021年2月9日に、人工呼吸器を必要とした1日当たり患者数の中央値は、50歳未満で15（範囲：6～63）、70歳以上で84（範囲：45～127）だった。 ・2020年10月8日～12月30日において、70歳以上と50歳未満の人工呼吸器装着患者の比率の平均は5.8：1だった（99％信頼区間［CI］：5.5～6.1、範囲：4.2～8.5）。・2021年1月の最終週に、70歳以上の1日当たり人工呼吸器装着患者数が減少しはじめたが、50歳未満は依然として増加していた。・2021年2月9日時点での人工呼吸器装着患者の7日間移動平均数において、70代以上は109例、50歳未満は57.7例、両者の比率は1.9：1となり、70歳以上の比率は10月～12月時点から67％減となった。　レポートは、この結果は新型コロナワクチンには、COVID-19重症化予防効果もあることを示すものだとしている。

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）はさまざまな体液などを介して感染するが、人間の涙液内のウイルスの存在に関する情報は不十分である。イタリア・インサブリア大学のClaudio Azzolini氏らが横断研究を行った結果、結膜スワブで陽性を示し鼻咽頭スワブで陰性を示す可能性があることから、結膜スワブの使用は診断・検査の補足になることを明らかにした。ただし、研究者らは「感染力までは決定づけられなかった」としている。JAMA Ophthalmolmology誌オンライン版2021年3月4日号掲載の報告。　研究者らは結膜スワブ検査利用への可能性と適用性を評価することを目的に、2020年4月9日～5月5日の期間、所属先のAzienda Socio-Sanitaria Territoriale （ASST）Sette-Laghi Hospitalの集中治療室にて、リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（rRT-PCR）法を用いて、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の結膜と鼻咽頭におけるSARS-CoV-2の割合を調査した。また、それを基にウイルスの存在に付随する臨床状態の関連性について調査した。　主な結果は以下のとおり。・対象者はCOVID-19で入院した91例と無症状の健康ボランティア17例を含む合計108例で、平均年齢±SDは58.7±14.2歳、女性55例、男性53例だった。・COVID-19にて入院した91例に対し鼻咽頭スワブを実施したところ58例が陽性（63.7％、95％信頼区間[CI]：53.0～73.6％）だった。また、COVID-19診断と臨床症状からの経過時間による結膜スワブ陽性者数に差は見られなかった。・一方、91例に結膜スワブを実施したところ、52例の眼表面にSARS-CoV-2が検出された（57.1％、95％CI：46.3～67.5％）。ただし、両眼からの平均ウイルス量に大きなばらつきがあった（中央値[範囲]：284コピー/μL[29～4万5,000]）。・結膜スワブからウイルスが検出された入院患者52例のうち31例は両目から検出された。・健康ボランティアの結膜スワブ検査は全員が陰性だった。・患者サブセット41例に対し、結膜スワブと鼻咽頭スワブ検査の両検査を2日以内に実施した場合、両方で陽性だったのは63.0％（95％CI：41.0～81.0％）だった。・この41例のうち7例は両検査とも陰性だった。一方、10例は鼻咽頭スワブの結果は陰性だったものの、結膜スワブの結果が陽性だった（平均ウイルス量[範囲]：881.7コピー/μL[29～6,900]）。・結膜スワブ陽性の52例のウイルス量中央値は25〜75パーセンタイルで、ウイルス量中央値は、1週目で1,120コピー/μL、2週目で303コピー/μL、3週目で424コピー/μL、4週目で295コピー/μLだった。・今回の研究ではウイルス検出と併存疾患との間に関連は見られなかった。結膜スワブ陽性患者のほうが陰性患者よりも、少なくとも片眼の徴候または表面炎症の有病率がわずかに高かった。

　バイエル薬品は、2021年3月23日、神経栄養因子チロシンキナーゼ受容体（NTRK）融合遺伝子陽性の進行・再発固形がん治療薬として、ラロトレクチニブ（商品名：ヴァイトラックビ）の製造販売承認を取得した。　ラロトレクチニブは、NTRK遺伝子融合陽性の進行・再発の固形がんの治療に特化した経口トロポミオシン受容体キナーゼ（TRK）阻害薬として開発され、TRK融合を有する成人および小児固形がん患者に対し、高い奏効割合と持続的な奏効を示し、TRK融合を有する中枢神経系原発腫瘍に対して高い病勢コントロール率を示している。　日本におけるヴァイトラックビの承認は、成人および青年期の患者を対象とした第II相試験NAVIGATE、および小児を対象とした第I/II相試験SCOUTのデータに基づくもの。　また、同剤のコンパニオン診断としては、ファウンデーション・メディシン社の「FoundationOne CDx がんゲノムプロファイル」が、本年1月22日に適応追加の承認を取得している。

　昨年、ダイジェスト版が先行発表されていた日本集中治療医学会・日本救急医学会の合同作成による「日本版敗血症診療ガイドライン2020」の正式版が、3月に発刊された。本ガイドラインは、小児から成人まで敗血症・敗血症性ショック患者およびその疑いのある患者の診療において、医療従事者が患者の予後改善のために適切な判断を下す支援を行うことを目的に作成されている。また、敗血症診療に従事または関与する専門医、一般臨床医、看護師、薬剤師、理学療法士、臨床工学技士、管理栄養士などのすべての医療従事者への利用を促している。　今回の改定版は、敗血症疾患の予後改善のために適切な判断を下すことを目的に、一般臨床医にもわかりやすく作成されている。．新たな項目として4領域（神経集中治療、Patient-and Family-Centered Care、Sepsis Treatment System、ストレス潰瘍）を追加し、敗血症診療を計22領域で構成、CQ：118題について解説されている。＜Clinical Question―全22領域＞CQ1：敗血症の定義と診断CQ2：感染の診断CQ3：画像診断と感染源のコントロールCQ4：抗菌薬治療CQ5：免疫グロブリン（IVIG）療法CQ6：初期蘇生・循環作動薬CQ7：ステロイド療法CQ8：輸血療法CQ9：呼吸管理 CQ10：痛み・不穏・せん妄の管理CQ11：急性腎障害・血液浄化療法CQ12：栄養療法CQ13：血糖管理CQ14：体温管理CQ15：DIC診断と治療CQ16：静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism：VTE）対策CQ17：Post-intensive care syndrome（PICS）と ICU-acquired weakness（ICU-AW）CQ18：小児CQ19：神経集中治療CQ20：Patient- and Family-Centered Care CQ21：Sepsis treatment systemCQ22：ストレス潰瘍　制作委員長を務めた江木 盛時氏（神戸大学大学院医学研究科外科系講座麻酔科学分野）と小倉 裕二氏（大阪大学医学部附属病院高度救命救急センター）らは、「集中治療室に限らず、一般病棟や救急外来で、診断・治療を受ける患者を包括するが、敗血症患者は高度な全身管理を必要とすることから、敗血症およびその疑いの強い患者では、状況が許す限り、速やかに集中治療室へ移送しての管理が望ましい」と強調している。

　自閉スペクトラム症（ASD）患者は、他の疾患を合併しているケースが少なくない。多くの研究において、ASD患者を対象に精神医学的合併症の有病率が報告されているものの、合併症の発生率は明らかになっていない。台湾・国立台湾大学医学院附設病院のYi-Ling Chien氏らは、台湾レセプトデータベースを用いて、ASD患者における主な精神医学的合併症の発生率および性別、ASDサブタイプ、自閉症関連の神経発達状態と発生率との関連について調査を行った。Autism Research誌2021年3月号の報告。ASD患者の統合失調症スペクトラム障害併発は9.7人/1,000人年　対象は、ASD患者3,837例（自閉症：2,929例、アスペルガー症候群：447例、特定不能な広汎性発達障害：461例）および年齢、性別をマッチさせた対照群3万8,370例。統合失調症スペクトラム障害、双極性障害、うつ病の発生率を調査した。　主な結果は以下のとおり。・3つのASDサブタイプすべてにわたる対照群と比較し、ASD患者の精神医学的合併症の発生率は、有意に高かった。　●統合失調症スペクトラム障害：9.7人/1,000人年　●双極性障害：7.0人/1,000人年　●うつ病：3.2人/1,000人年・特定不能な広汎性発達障害は、自閉症よりも、うつ病リスクが高かった。・アスペルガー症候群の女性は、男性よりも、統合失調症スペクトラム障害リスクが有意に高かった。・自閉症関連の神経発達状態を考慮すると、合併症の発生率は大幅に低下した。　著者らは「ASD患者では、精神医学的合併症の発生率は高く、ASDサブタイプ、性別、自閉症関連の神経発達状態の影響を受けることが示唆された」としている。