慢性心房細動（AF）と心不全を伴う患者において、房室結節アブレーションと両心室ペースメーカー（CRT）による厳格かつ規則正しい心室レートの維持は、薬物療法に比べ、心不全の入院を減らすのに優れているが、予後の改善については未だ不明である。イタリア・ティグッリオ病院Brignole氏ら研究グループは、慢性AFと心不全を有する患者に対し、房室結節アブレーション＋CRTと薬物療法とを比較する無作為化試験を実施した。European Heart Journal誌オンライン版2021年8月28日号での報告。対象はQRS幅が狭い、慢性AF患者　本試験は、多国間オープンラベルの盲検試験である。重い症候性の6ヵ月以上持続する慢性AFで、QRSが狭く（＜110ms）、前年に心不全で少なくとも一度は入院したことがある患者を、房室結節アブレーション＋CRT群もしくは薬物療法によるレートコントロール群にランダマイズした。　著者らは、房室結節アブレーション＋CRT群が主要評価項目である全死亡をより減らすことができると仮定し、患者133例が無作為化された。平均年齢は73±10歳、62名（47％）は女性だった。なお、約60％の患者はEFが＞35％であった。房室結節アブレーション＋CRT群で全死亡が有意に良好　試験は、平均29ヵ月のフォローアップ期間における暫定的な分析で有効性が確認されたため、中止された。なお、薬物療法群に割り付けられた70例中18例が房室結節アブレーション＋CRT群へとクロスオーバーしていた。房室結節アブレーション＋CRT群では、心室レートは70拍/分、薬物療法群では82拍/分であった。主要評価項目（全死亡）は、房室結節アブレーション＋CRT群で7例（11％）、薬物群では20例（29％）だった（ハザード比［HR］：0.26、95％信用区間［CI］：0.10～0.65、p＝0.004）。推定された死亡率は、それぞれ2年で5％ vs. 21％、4年で14％ vs. 41％であった。房室結節アブレーション＋CRT群で得られるメリットは、EF≦35％および＞35％の患者で同様だった。副次評価項目である全死亡率と心不全での入院についても、房室結節アブレーション＋CRT群で有意に低かった（18例［29％］ vs.36例［51％］、HR：0.40、95％CI：0.22～0.73、p＝0.002）。房室結節アブレーション＋CRTはEFに関わらず、薬物療法よりも良好な予後　慢性AFでQRS＜110msの患者において、房室結節アブレーション＋CRTの組み合わせは薬物療法よりも死亡率を減少させ、その効果はベースラインのEFとは無関係に認められた。一般的に、洞調律患者に比べると、AF患者ではCRTの効果が低下すると言われている。しかしながら、この試験では、薬物療法群の心拍数がコントロールされていたのにも関わらず、房室結節アブレーション＋CRT群の予後が良かったのは、心室レートの規則性を維持することが心不全の予防と関連している可能性を示唆しているのではないかと考える。右室ペーシングは、生理的なペーシングではないため、心不全の増悪を引き起こす可能性がある。一度、房室結節アブレーションを行うと、心不全が増悪しても後戻りできないため、右室ペーシング＋房室結節アブレーションを行うことがためらわれる症例は多い。近年ではCRTに加えて、左脚ペーシングも生理的なペーシングとして、積極的に行われている。この論文の結果を踏まえると、心不全で入退院を繰り返す慢性AF患者では、たとええQRS幅が狭くても、CRTや左脚ペーシングと組み合わせて、房室結節アブレーションを行うことは有効な選択肢として考えるべきであろう。（Oregon Heart and Vascular Institute 　河田 宏）■関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　米国・モデルナ社は10月25日付のプレスリリースで、同社の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンについて、12歳未満の小児を対象にした第II/III相試験の中間解析のデータを公表した。公表したのは6歳～12歳未満のコホートで、良好な安全性プロファイルを有するmRNA-1273ワクチン50μg（通常100μgのところ、その半量）を2回投与したところ、強い中和抗体応答を示したという。モデルナは、本解析結果を近く米国食品医薬品局（FDA）をはじめ、海外諸国の規制当局に提出する。　モデルナが6ヵ月～12歳未満の小児を対象に実施している第II/III相試験（KidCOVE試験）では、6ヵ月～2歳未満、2～6歳未満、6歳～12歳未満の3つの年齢層に分け、mRNA-1273ワクチン50μgを2回接種した際の安全性、忍容性、反応原性および有効性を評価している。このうち6歳から12歳未満のコホートには4,753例が登録。第III相COVE試験（18歳以上対象、mRNA-1273ワクチン100μg×2回接種）で得られた若年成人と本コホートを比べたSARS-Cov-2血清中和抗体価の幾何平均比（GMR）は1.5（95％信頼区間［CI］：1.3～1.8）、血清反応率は99.3％だった。2回目接種の1ヵ月後に本コホートで強い免疫応答を示し、主要評価項目である第III相COVE試験を対照群として比較した免疫原性における非劣性を達成した。有害事象の大半は軽度または中等度で、最も一般的な誘発有害事象は、疲労、頭痛、発熱、注射部位の痛みだった。KidCOVE試験では、引き続き6ヵ月～6歳未満の小児の登録を継続し、研究が続いている。　COVID-19ワクチンを巡っては、米国・ファイザー社でも小児を対象とした臨床試験を進めている。同試験では、5～11歳の小児に対し、BNT162b2ワクチンの2回接種後7日以降の発症予防率が90.7％を示すデータが先ごろ公表され、FDAの諮問委員会は10月26日、ファイザー製ワクチンの緊急使用承認（EUA）の対象を5～11歳にも拡大するよう勧告した。

　2017年の承認以来、CDK4/6阻害薬パルボシクリブはホルモン受容体陽性/HER2陰性の手術不能または再発乳がん治療に使用されているが、治療ラインや併用薬、次治療についてのデータは限定的となっている。澤木 正孝氏（愛知県がんセンター）らは、日本におけるパルボシクリブによる治療状況を明らかにするために、リアルワールドデータを用いた後ろ向き観察研究を行い、第59回日本癌治療学会学術集会（10月21～23日）で報告した。　2017年12月から2021年2月までにMedical Data Vision（MDV）データベースでパルボシクリブが処方された患者の請求データが解析に用いられた。MDVデータベースには439病院（2021年4月時点）が参加しており、DPC病院全体の25％がカバーされている。　治療成功期間（TTF）中央値は、カプランマイヤー法を使用して推定され、併用内分泌療法についてはパルボシクリブ開始から30日以内を開始日とする乳がん治療として定義された。　主な結果は以下のとおり。・MDVデータベースに含まれる乳がんの診断を受けた約44万例のうち、パルボシクリブが投与された1,074例が解析対象とされた。追跡期間中央値は15.9ヵ月。・患者背景は年齢中央値が64（53～72）歳。女性が99.3％、閉経後が86.4％を占めた。チャールソン併存疾患指数の中央値は8、化学療法施行率は18.2％、術後内分泌療法施行率は52.0%で、45.7％は内分泌療法中あるいは内分泌療法開始1年以内の再発であった。・パルボシクリブが使用された治療ラインについて、半年ごとに期間を区切って変化をみると、1次治療は22.7％（2017年12月～2018年6月）から42.6％（2020年7月～12月）に増加し、4次治療以降は29.3％（2017年12月～2018年6月）から10.2％（2020年7月～12月）に減少していた。・併用内分泌療法はフルベストラントとレトロゾールが主に使用され、フルベストラントはLate lineになるほどその使用割合が増加していた。1次治療（357例）：フルベストラント（57.4％）、レトロゾール（34.5％）、エキセメスタン（2.2％）、アナストロゾール（1.7％）、タモキシフェン（0.6％）、トレミフェン（0.3％）、その他（3.4％）2次治療（336例）：フルベストラント（62.8％）、レトロゾール（23.5％）、エキセメスタン（5.1％）、アナストロゾール（3.9％）、タモキシフェン（0.3％）、トレミフェン（0.3％）、その他（4.2％）3次治療（150例）：フルベストラント（66.0％）、レトロゾール（20.0％）、エキセメスタン（6.0％）、アナストロゾール（4.0％）、タモキシフェン（1.3％）、その他（2.7％）・TTF中央値は1次治療が12.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：10.7～14.2）、2次治療が9.8ヵ月（95％CI：8.6～11.9）、3次治療が8.4ヵ月（95％CI：6.8～10.6）だった。・初回投与量は125mgが82.0％を占め、うち63.5％で1回以上の減量が行われ、32.7％で75 mgまで減量が行われていた。・パルボシクリブ投与後の次治療については、20～30％で内分泌療法＋CDK4/6阻害薬が使用されており、化学療法はLate lineになるほどその使用割合が増加していた。1次治療でのPAL投与後（194例）：内分泌療法＋CDK4/6阻害薬（29.4％）、化学療法単独（23.7％）、内分泌療法単独（17.0％）、内分泌療法＋mTOR阻害薬（12.9％）、化学療法＋ベバシズマブ（12.4％）、化学療法＋内分泌療法（2.1％）、その他（2.6％）2次治療でのPAL投与後（213例）：内分泌療法＋CDK4/6阻害薬（30.0％）、化学療法単独（29.1％）、内分泌療法＋mTOR阻害薬（13.6％）、化学療法＋ベバシズマブ（12.7％）、内分泌療法単独（8.9％）、化学療法＋内分泌療法（3.8％）、その他（1.9％）3次治療でのPAL投与後（93例）：化学療法単独（35.5％）、内分泌療法＋CDK4/6阻害薬（22.6％）、内分泌療法＋mTOR阻害薬（15.1％）、内分泌療法単独（12.9％）、化学療法＋ベバシズマブ（11.8％）、化学療法＋内分泌療法（1.1％）、その他（1.1％）　澤木氏は、PALOMA-2試験におけるPFS中央値（27.6ヵ月）1)と比較すると本結果におけるTTFは短いが、米国のリアルワールドデータと大きな差はみられないと考察。また、パルボシクリブによる治療後、一定の割合でCDK4/6阻害薬が使用されている点についても、米国でのリアルワールド研究2)において同様の傾向が報告されているとした。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）で入院したD-ダイマー高値の中等症患者において、治療量のヘパリンは主要評価項目の有意な改善には至らなかったが、28日死亡リスクは低下し、大出血リスクは低いと考えられることが、カナダ・トロント大学のMichelle Sholzberg氏らによる医師主導の多施設共同無作為化非盲検（評価者盲検）比較試験「RAPID試験」で示された。これまで、無作為化試験において、治療量のヘパリンは中等症のCOVID-19入院患者には有益であるが、重症患者には効果がなく、治療量ヘパリンの開始時期が重要であることが示唆されていた。BMJ誌2021年10月14日号掲載の報告。治療量または予防量のヘパリンを28日間投与　研究グループは、中等症のCOVID-19入院患者に対するヘパリンの治療量と予防量の有効性を比較する目的で、ブラジル、カナダ、アイルランド、サウジアラビア、アラブ首長国連邦および米国の28施設においてRAPID試験を実施した。　対象は、2020年5月29日～2021年4月12日に中等症COVID-19で入院し、D-ダイマー値上昇が認められた成人465例。治療量ヘパリン群（228例）または予防量ヘパリン群（237例）に、施設と年齢（≦65歳、＞65歳）で層別化し1対1の割合で無作為に割り付けた。無作為化後24時間以内にヘパリン（低分子ヘパリンまたは未分画ヘパリン）による各用量での治療を開始し、退院、28日目、試験中止または死亡のいずれか早い時期まで継続した。　主要評価項目は、28日目までの全死因死亡、侵襲的機械換気、非侵襲的機械換気または集中治療室（ICU）入室の複合エンドポイント。副次評価項目は、全死因死亡、全死亡または機械的換気の複合、および静脈血栓塞栓症などで、安全性評価項目は大出血などであった。治療量ヘパリン群、28日全死因死亡リスクが有意に低下　被験者465例の背景は、平均年齢60歳、264例（56.8％）が男性、BMI平均値は30.3であった。　28日時点で主要評価項目のイベントは、治療量ヘパリン群で16.2％（37/228例）、予防量ヘパリン群で21.9％（52/237例）に発生した（オッズ比[OR]：0.69、95％信頼区間[CI]：0.43～1.10、p＝0.12）。　死亡は、それぞれ4例（1.8％）および18例（7.6％）に発生（OR：0.22、95％CI：0.07～0.65、p＝0.006）、全死因死亡と機械的換気の複合イベントはそれぞれ23例（10.1％）および38例（16.0％）に認められた（0.59、0.34～1.02、p＝0.06）。　静脈血栓塞栓症の発生は、治療量ヘパリン群2例（0.9％）、予防量ヘパリン群6例（2.5％）で（OR：0.34、95％CI：0.07～1.71、p＝0.19）、大出血はそれぞれ2例（0.9％）、4例（1.7％）（0.52、0.09～2.85、p＝0.69）報告された。

　活動性非アルコール性脂肪肝炎（NASH）患者において、汎ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）作動薬lanifibranorの1,200mg、1日1回24週間経口投与は、プラセボと比較して肝線維化が増悪することなく脂肪変性・活動性・線維化（SAF）評価スコアの活動性（SAF-A）が2点以上低下した患者の割合を有意に増加させた。ベルギー・アントワープ大学のSven M. Francque氏ら、lanifibranorの無作為化二重盲検プラセボ対照第IIb相試験「NATIVE試験」の結果を報告した。NASHの治療はアンメットニーズであるが、lanifibranorはNASHの発症に重要な役割を果たす代謝、炎症および線維形成の各経路を調節し、前臨床研究では1種類または2種類のPPARに対する作動薬より高い効果が示唆されていた。今回の結果を受けて著者は、「第III相試験におけるlanifibranorのさらなる評価が期待される」とまとめている。NEJM誌2021年10月21日号掲載の報告。lanifibranor 1,200mg群、800mg群、またはプラセボ群を比較　研究グループは、18歳以上で活動性が高い非肝硬変NASH患者247例を、lanifibranor 1,200mg、800mg、またはプラセボ群に1対1対1の割合に無作為に割り付け、それぞれ1日1回24週間投与した。　主要評価項目は、線維化の悪化を伴わないSAF-Aスコア（肝細胞の風船様変性と炎症性細胞浸潤；スコアの範囲は0～4、スコアが高いほど疾患活動性が高いことを示す）の2ポイント以上の低下。副次評価項目は、NASHの消失と線維化の退縮であった。1,200mg群でプラセボ群より活動性（SAF-Aスコア）が有意に低下　無作為化された247例中、103例（42％）が2型糖尿病、188例（76％）が中等度または高度の線維化を有していた。　線維化の悪化を伴わないSAF-Aスコアの2ポイント以上低下を達成した患者の割合は、lanifibranorの1,200mg群がプラセボ群より有意に高く（55％ vs.33％、リスク比[RR]：1.69、95％信頼区間[CI]：1.22～2.34、p＝0.007）、800mg群では差はなかった（48％ vs.33％、1.45、1.00～2.10、p＝0.07）。　lanifibranorの1,200mg群および800mg群はいずれもプラセボ群と比較し、線維化の悪化を伴わないNASH消失率（49％および39％、vs.22％）、NASH悪化を伴わない線維化ステージ1段階以上改善率（48％および34％、vs.29％）、NASH消失かつ線維化ステージ1段階以上改善率（35％および25％、vs.9％）が高率であった。また、lanifibranorの両群で肝酵素値が低下し、ほとんどの脂質、炎症、線維化のバイオマーカーが改善した。　有害事象による投与中止の発現率はすべての群で5％未満であり、群間で類似していた（1,200mg群4％、800mg群5％、プラセボ群4％）。プラセボ群に比べてlanifibranor群で発現率が高かった主な有害事象は、下痢、悪心、末梢性浮腫、貧血、体重増加であった。

第41回　新時代のタニマチをMASTER DAPT試験から考える2021年8月末に開催されたESC（欧州心臓病学会）においてMASTER DAPT試験の結果が報告されました。冠動脈内に薬剤溶出性ステントを留置した後は、ステント血栓症を予防するために抗血小板薬を2剤服用（DAPT）することが必要となります。高齢患者である場合や、他の疾患のため経口抗凝固薬の服用を余儀なくされる場合では、出血性合併症のリスクが高く、DAPT期間をどの程度に設定するかが問題となります。MASTER DAPT試験は、ステント留置から１ヵ月が経過した時点でDAPTから単剤治療に変更する群（短縮群）と、さらに最低2ヵ月以上DAPTを継続する群（継続群）にランダマイズし、割り付けから335日経過時点で両群の安全性と有効性を比較しています。心臓および脳の有害事象と出血イベントの複合として定義される主要評価項目で、短縮群と継続群の間で非劣性が満たされました。とくに出血イベントでは短縮群は継続群に対し優越性を示しました。このように、出血性合併症リスクの高い患者において、DAPT期間の短縮は予後の改善につながることを明らかにしました。本試験の結果は、発表と同時にNEJM誌に論文が公表されました（N Engl J Med. 2021 Aug 28. [Epub ahead of print]）。このMASTER DAPT試験は、欧州、日本、アジア、オーストラリア、南米地域の30ヵ国の140施設が参加し遂行されました。特筆すべき点は、この研究に登録された患者のすべてのステント治療は、日本企業であるテルモ社のUltimaster（アルチマスター）ステントを用いて行われたことです。DAPT期間の差異を正確に評価するためには、患者によってバラバラではなく統一したステントを用いるべきです。さらに、そのステントは現代のPCI治療に要求されるレベルをクリアしていなければなりません。この研究の結果がNEJM誌に掲載されるという快挙を成し遂げたことは、研究の根幹をなす治療器具であるステントが、世界規模の研究に求められる基準を満たしていることを意味します。こういった大規模な研究を推進し完遂するには大きな資金が必要となります。その金額は、おそらく読者の皆さまが思い浮かべる額よりも、ゼロが後ろに何個も必要な莫大なものです。営利企業の関与が大きいほど、研究という学術行為の社会的責任と産学連携活動に伴い生じる利益が衝突・相反する状態が必然的に発生します。医学系研究の独立性が損なわれたり、結果公表で企業寄りのバイアスも懸念されます。日本においても過去に社会問題化する事件もありました。MASTER DAPT試験に対してテルモ社が資金援助していることはNEJM誌の論文内にもしっかり記載されています。隠すのではなく堂々と開示することが求められる時代です。それに加えて、金銭的な援助はするが、研究デザイン・患者募集・モニタリング・解析・データ解釈・原稿執筆のいずれにもテルモ社は一切関与していないことまで具体的に論文に記載されています。「金は出すが口は出さない」ことが求められるのです。大相撲で、力士のひいき筋・後援者のことをタニマチ（谷町）と呼ぶ隠語があることはご存じでしょう。明治の末ごろ、大阪谷町筋4丁目の相撲好きの外科医である薄恕一（すすき・じょいち）が相撲取りからは治療代を取らなかったことに由来するそうです。タニマチの援助は、繁華街等での豪遊まで広範囲に及んでいたそうです。援助を受ける方にも、提供されるものは相手を精査せずに何でも頂く「ごっつぁん体質」があったようです。現在の社会では容認されない考え方です。我が家には、援助を受けることを当然として生きている、「ごっつぁん体質」の権化がいます。そうです。飼い猫のレオです。猫は支援を獲得する天才です。我が家は猫を飼っているのではなく猫に居ていただいている、猫に遊んでいただいている、援助させていただいているという謙虚な気持ちでお世話しております。これは猫をサポートすることによって、われわれ人間側が享受する歓びがあまりに大きいから成立しているのでしょう。研究を資金面で援助する企業が目に見える形の利益を求めるのではなく、もっと大きな社会的な歓びを獲得できることが肝要と思います。MASTER DAPT試験におけるテルモ社の役割から、新時代のタニマチのあり方を感じ取ってもらえればと思います。あらためまして、MASTER DAPT試験の成功おめでとうございます！Congratulations！

第75回　「トルリシティ」の名称の由来は？販売名トルリシティ®皮下注0.75mg アテオス®一般名（和名［命名法］）デュラグルチド（遺伝子組換え）（JAN）効能又は効果2型糖尿病用法及び用量通常、成人には、デュラグルチド（遺伝子組換え）として、0.75 mgを週に1回、皮下注射する。警告内容とその理由設定されていない禁忌内容とその理由禁忌（次の患者には投与しないこと）1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者2.糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者［インスリン製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない。］ 3. 重症感染症、手術等の緊急の場合［インスリン製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない。］※本内容は2021年10月27日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2021年3月改訂（第9版）医薬品インタビューフォーム「トルリシティ®皮下注0.75mgアテオス®」2）Lillymedical.jp：製品情報

第8回　自然と手術がうまくなるオペレコ習慣5選！こんにちは！ 手術を描く外科医おぺなかです。皆さんは普段、何を目的にオペレコを描いていますか？ 仕事の一環として仕方なくやらなきゃいけないものだと思っていませんか？ 多忙な中、せっかく時間をかけてオペレコを描くなら、手術の上達にもつなげたいものです。そこで今回は、「手術がうまくなるためのオペレコ習慣」として、僕が意識している5つのポイントを紹介したいと思います。1．できるだけ記憶が鮮明なうちにラフスケッチだけでも描く手術内容や術野のイメージは、手術後時間が経つほど記憶が薄れ曖昧になっていきます。オペレコに描きたい重要な場面などは、できればオペの直後にラフスケッチでもいいので描き残しておきましょう。付け加えて、手術のポイントやコツ、上司からのアドバイスなどのメモも記載しておきます。その後、業務をある程度終えて一息ついたら、先ほど描いたラフスケッチやメモを元に、できれば手術当日中にオペレコを完成させてしまいましょう。手術の記憶が鮮明なうちに描いたほうが、より事実に即したオペレコになるはずです。参考：手術直後のラフスケッチとメモ（※イメージ）2．手術、解剖の曖昧な点はその都度成書や実際の手術ビデオを確認するより正確なオペレコを描こうとすると、思うように描けない部分が必ず出てきます。曖昧な部分をそのままにせず、教科書や手術書、実際の手術ビデオなどで解剖や術野の見え方を確認し、正しく描く習慣を付けましょう。オペレコを描くことは、自身の曖昧な部分を浮き彫りにしてくれます。確認と修正を繰り返すことで、解剖や手術のイメージが正確で強固なものになり、手術前のイメージがより具体的になりますよ。3．上級医や手術参加者からオペレコのチェックを受ける描いたオペレコは、できれば手術に参加した上級医に確認してもらいましょう。術後カンファレンスで提示するのもいい方法です。周囲の指摘によって手術や解剖についての誤った認識や解釈に気付かされることもあります。また、オペレコは公的な記録なので、自分だけでなく他者が読んでも理解できる内容である必要があります。描いたイラストが本当に人に伝わるオペレコかどうかは、他者に見てもらわないとわかりません。欲を言えば、手術に参加していない人が見ても手術内容がわかるように描けているのが理想です。例：研修医のオペレコをアプリに取り込んで添削4．自分の執刀ではない手術後にもイラスト付きのメモを残す執刀ではない、助手やスコピストでの手術参加も、上達のチャンスです。術中に印象に残った場面や、解剖構造が曖昧で気になっていた箇所があれば、術後にメモやスケッチを残す習慣を付けましょう。もしいつか自分が同じ手術を執刀することになった際、術前にメモを見返して役立てることができます。オペレコを描く際に、以前一度でもイラスト化した経験があれば、うんと描きやすくなると思いますよ。5．自分が過去に描いたオペレコを定期的に見直す一生懸命に描いたオペレコでも、見返すことなくしまい込んでいませんか？ オペレコを見返さないのはとてももったいないです。頑張って描いたオペレコは自身の貴重な経験や反省、助言の詰まった紛れもない宝、自分だけの手術書なのです！ 僕は過去のオペレコを見直すと、その手術の反省点や上司の助言が鮮明に思い浮かんできます。それを見返しながら手術前にイメージを膨らませておくと、本番にきっと役立つでしょう。参考：振り返り用に、イラストをカテゴリごとに分けて保存まとめ1.できるだけ記憶が鮮明なうちにラフスケッチだけでも描く2.手術、解剖の曖昧な点はその都度成書や実際の手術ビデオを確認する3.上級医や手術参加者からオペレコのチェックを受ける4.自分の執刀ではない手術後にもイラスト付きのメモを残す5.自分が過去に描いたオペレコを定期的に見直す僕のかつての上司は、「オペレコがうまい外科医は手術もうまい！」とよく言っていました。手術がうまくなりたい外科医が、手術への熱意から無意識にこれらの習慣をこなし、オペレコも自然とうまくなっていくと考えると、その言葉も納得できます。挙げたすべてをいきなり習慣化するのは難しいかもしれませんが、まずは一つでも取り入れてみませんか？ せっかく貴重な時間を使ってオペレコを描いているのですから、おのずと手術がうまくなるような描き方が身に付くと最高ですね！

営業時間短縮の要請解除こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。各都道府県に出されていた緊急事態宣言とまん延防止等重点措置が解除されて3週間余り、東京、神奈川、千葉、埼玉の1都3県では、飲食店の21時までの営業時間短縮要請が10月24日で解除され、25日からは通常営業が可能となりました。ということで先週末は、通常営業再開の事前お祝いのために、大学時代の山仲間と丹沢の塔ノ岳（お昼の頂上は200人近くの登山者で大賑わいでした）に登った後、「第75回 行動制限緩和の前に、あのナンセンスな制限だけは先行して撤廃を」でも書いた、横浜・関内にある友人が経営する焼肉屋に行ってきました。「お客さんに、ウーロン茶やノンアルコール飲料で焼肉を食べてもらわなければならないのがつらかった。時短要請解除はありがたい」と話す友人は本当にほっとした表情でした。思わず皆で高いワインを数本空けてしまいました。一方で、第6波を想定しての国の準備も進んではいるようです。今回は後藤 茂之厚生労働大臣が10月19日に行った、独立行政法人国立病院機構と独立行政法人地域医療機能推進機構（JCHO）の病院に対する新型コロナウイルス感染症の患者向け病床の確保要求について書いてみたいと思います。今夏の感染拡大のピーク時より2割以上増やせ後藤厚労相が国立病院機構、JCHOに対して行った今回の要求は、以下のようなものです1)。1）新型コロナウイルス感染症患者等の最大入院受入数及び確保病床数（人材供給を行った医療機関や臨時の医療施設等の病床数を含む）について、それぞれ今夏の感染拡大のピーク時と比べ2割以上増加させること。2）1の検討は、貴法人の有する施設・設備、人材をできる限り活用するとともに、一般医療の制限等を視野に入れ、行うこと。その際、重症用病床の確保に特段の配慮をすること。また、病床確保を第一としつつ、特段の事情によりこれが難しい場合には、臨時の医療施設等に対する人材供給を行うこと。3）現在、都道府県において策定中の保健・医療提供体制確保計画の策定に最大限協力すること。また、都道府県から即応病床化の要請があった場合にはできる限り速やかに対応するとともに、新型コロナウイルス感染症患者等の入院受入要請があった場合は、できる限り対応し、正当な理由なく断らないこと。端的に言えば、「重症病床中心に、今夏の感染拡大のピーク時と比べて2割以上増加させよ。都道府県からの即応病床化の要請や入院受け入れ要請には、できる限り対応せよ」ということです。国立病院機構とJCHOに対しては、10月29日までに対応方針を、11月22日までに対応の具体的内容を回答するよう求めています。厚労省によると、両機構の病院でのコロナ病床はこれまで計3,000床程度を確保しており、今回の要求によって600床以上の増床につながるとしています。法律に基づくコロナ病床の「要求」は初めてこれまでのコロナ病床の確保は“お願い”ベースの「要請」でした。しかし、今回はより強制力がある「要求」。法律に基づくコロナ病床の要求は、今回が初めてです。ここでいう法律とは、両機構の業務内容などを定めた、独立行政法人国立病院機構法（第21条第1項）と独立行政法人地域医療機能推進機構法（第21条第1項）です。これらの法律は、公衆衛生上重大な危害が生じる緊急事態に対処するため、厚労相が必要な業務の実施を求めることができると規定しており、その条項をコロナ病床の確保に適用したかたちです。ただし、これらの法律に罰則規定は設けられていません。日本赤十字社、済生会、労災病に対しては文書要請今回の要求は政府が10月15日に示した、第6波を想定した今後の新型コロナ対策の骨格に基づいて行われました。この骨格では、ウイルスの感染力が今夏の第5波の2倍になっても対処できる医療提供体制の整備を基本とし、（1）感染拡大時の確保病床の確実な稼働（利用率8割以上）、（2）公的病院の専用病床化・現行法下での権限の発動、（3）臨時医療施設・入院待機施設の確保、（4）医療人材の確保、（5）ITを活用した稼働状況の徹底的な見える化──などの施策を盛り込んでいます。この中の「公的病院の専用病床化・現行法下での権限の発動」を、国立病院機構とJCHOを対象に行ったというわけです。なお、厚労省は省の関連3法人（日本赤十字社、済生会、労災病院）やその他の公的病院に対しても、それぞれの管理部局から文書要請を行う予定です。こちらは法に基づかない要請として、入院患者の受け入れ数は「今夏のピーク時から2割以上」、確保病床数は「1割以上」の増加を求めるとしています。2機構への要求は「遅きに失した」感も岸田政権、そして後藤厚労省のコロナ関連の初仕事としては、とても意味のあることだとは思います。ただ、第5波が収まってからの病床確保の要求は、遅きに失した感が否めません。どちらの病院も、厚労省管轄で法律による要求が可能なのはわかっていたはずです。どうして菅政権下で行わなかったのか謎です。これまで、法律での要請はほとんど効果を上げていません。第5波ピーク時の9月初旬、東京都と厚生労働省が2月に改正した感染症法に基づいて出した病床確保の協力要請（「第72回　今さら「手紙」で協力求める日医・中川会長、“野戦病院”提言も動かない会員たちにお手上げ？」参照）では、すぐ使える病床の上積みはわずか150床に留まり、失敗に終わっています。幸いなことに第5波は収束に向かい、緊急の病床確保の必要度は下がりました。しかし、感染症法に基づく協力要請が無力に終わったことは、国や厚労省にとっては相当ショックだったはずです。ゆえに、来たるべき第6波に向けた病床確保には、強制力を発揮できる厚労省管轄の病院への「要求」が優先事項として上がったのかもしれません。中等症2や重症用ベッドにどこまで対応できるかは未知数今回、国立病院機構140病院、JCHO57病院への病床確保要求が行われたわけですが、単に病床を確保するだけでは不十分であることを、第5波などの経験から現場は十分認識していることでしょう。たとえば、第5波では、軽症、中等症、中等症2、重症といった各種コロナ病床の需給のバランスが大きく崩れました。中等症2以上の入院が優先された結果、中等症、重症者用ベッドが満床になる一方で、軽症用のベッドはガラガラという地域もあったと報告されています。今回、病床確保の要求がなされた国立病院、JCHO病院は、すべてが急性期の先進病院というわけではありません。中小の民間病院と同程度の医療内容、陣容だったり、慢性期主体だったり、医師や看護師不足にあえいでいたりする病院も少なくありません。厚労相の要求は「重症用病床の確保に特段の配慮」となっていますが、どれだけの数の病院が中等症2や重症用病床の確保に対応できるかは未知数です。厚労省は来年の通常国会を見据え、医療従事者や病床の確保などで強制力のある措置を可能にする感染症法改正を検討していると伝えられています。今回の「要求」で重症病床の確保が実現すれば、民間病院等にも「要求」できる法改正へとコマが進められると考えられます。その意味では、国立病院機構、JCHOへの「要求」は、民間にも対象を広げるための”前哨戦”と言えるかもしれません。その成否が気になります。参考1）独立行政法人国立病院機構及び独立行政法人地域医療機能推進機構への要求等について

　米国・メリーランド大学のO' Mareen Spence氏らは、小児における抗うつ薬治療開始後最初の6ヵ月間の抗うつ薬の投与量を調査し、その投与量と他の向精神薬による増強との関連について評価を行った。Pharmacoepidemiology and Drug Safety誌オンライン版2021年9月16日号の報告。　対象は、米国の商業保険患者に関する包括的なデータベースであるIQVIA PharMetrics Plusを用いて特定された、2007年1月～2015年6月に新規で抗うつ薬治療を開始した3～18歳のうつ病患者5,655例。新規抗うつ薬使用の定義は、治療開始前1年以内での抗うつ薬使用がないこととした。抗うつ薬治療開始6ヵ月間における投与量の推移は、潜在クラス成長分析を用いて分類した。アウトカムは、レジメンの変更（他の向精神薬による増強療法、他の抗精神病薬への切り替えの有無にかかわらず抗うつ薬の中止）とした。抗うつ薬治療開始前6ヵ月間に測定したベースラインの共変量は、人口統計学的要因、精神医学的併存疾患、医療サービスの利用であった。抗うつ薬の投与量の推移とレジメン変更とのオッズ比（OR）の算出には、多項ロジスティック回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・抗うつ薬の投与量の推移は、以下の5つに分類された。　●急激な減量：897例（16％）　●ゆっくりと減量：1,029例（18％）　●最小用量で安定：1,397例（25％）　●最大用量で安定：1,783例（32％）　●高用量への増量：549例（10％）・最小用量で安定した患者と比較し、急激な減量およびゆっくりと減量を行った患者では、抗うつ薬を中止する可能性が高かった。【他の向精神薬への切り替え】　●急激な減量（OR：5.91、95％CI：3.23～10.80）　●ゆっくりと減量（OR：1.67、95％CI：1.04～2.68）【すべての向精神薬中止】　●急激な減量（OR：6.64、95％CI：4.24～10.39）　●ゆっくりと減量（OR：1.62、95％CI：1.22～2.13）・最大用量で安定および高用量への増量を行った患者は、他の向精神薬への切り替えよりも、治療を中止する可能性が低かった。【どちらかの切り替え】　●最大用量で安定（OR：0.38、95％CI：0.24～0.61）　●高用量への増量（OR：0.30、95％CI：0.16～0.59）【すべての向精神薬中止】　●最大用量で安定（OR：0.15、95％CI：0.12～0.20）　●高用量への増量（OR：0.02、95％CI：0.01～0.03）　著者らは「抗うつ薬治療開始6ヵ月間の抗うつ薬の投与量の推移は、他の向精神薬による増強療法に影響を及ぼしていることが示唆された」としている。

　腸管糞線虫症または疥癬の経口治療薬のイベルメクチン（商品名：ストロメクトール）を新型コロナウイルス治療薬として使用することに対し、製薬メーカーや米国食品医薬品局（FDA）、欧州医薬品庁（EMA）などから、安全性と有効性を支持するデータはなく使用を推奨しない旨の声明が重ねて出されている。さらに、イベルメクチン服用後の中毒症状を訴えて医療機関を受診する人が急増しているとの報告が、NEJM誌オンライン版2021年10月20日号「CORRESPONDENCE」に掲載された。イベルメクチンの不適切使用は重篤な副作用を引き起こす可能性　この報告は米国・ポートランドのオレゴン健康科学大学のCourtney Temple氏らによるもの。米国では獣医によるイベルメクチン使用が増加しており、人に対する処方数もパンデミック前の24倍になっており、2021年8月の処方数は前月比4倍と急増している。　オレゴン州のOregon Poison Centerは、専門的な訓練を受けた看護師、薬剤師、医師が常駐する電話相談センターであり、オレゴン・アラスカ・グアム州において、一般市民への治療アドバイスや患者をケアする医療従事者への包括的な治療相談を行っている。同センターには、最近、COVID-19に関連したイベルメクチン暴露に関する問い合わせが増えている。　イベルメクチンに関する通報の全通報に対する割合は、2020年には月0.25件だったが、2021年1月～7月までは月0.86件に増加し、2021年8月にセンターは21件の通報を受けた（毒物曝露に関する全通報数は2020年と2021年で大きな差はなかった）。　8月のイベルメクチンに関する通報21例のうち11例が男性で、大半が60歳以上だった（年齢中央値64、範囲20～81）。約半数（11例）はCOVID-19の予防目的で、残り10例は治療目的でイベルメクチンを使用していた。3例は医師または獣医師から処方を受け、17例は獣医師用の製剤を購入して使用していた（残り1例の入手先は未確認）。　大半の人は初回の大量かつ単回の投与後2時間以内に症状が発現した。6例では、1日おきまたは週2回の服用を数日から数週間繰り返した後、症状が徐々に現れた。1例は治療または予防目的でビタミンDも併せて摂取していた。　動物用医薬品の使用者は、1.87％ペーストで6.8mg～125mg、1％溶液で20～50mgのイベルメクチンを使用していた。人用錠剤の使用者は、予防目的で1回21mgを週2回使用していた。　通報した21例中6例がイベルメクチン使用による中毒症状で入院したが、処方により入手した 3例を含め、6例全員が予防目的の使用だった。4例は集中治療室で治療を受けたが、死亡例はなかった。症状は、胃腸障害が4例、錯乱が3例、運動失調と脱力が2例、低血圧が2例、痙攣が1例だった。入院しなかった人の多くは、胃腸障害、めまい、錯乱、視覚症状、発疹などの症状を報告した。　著者らは、これらの症例は、錯乱、運動失調、痙攣、低血圧などの重篤なエピソードを含むイベルメクチンの潜在的な毒性作用と不適切な使用が増加していることを表しており、COVID-19の治療や予防を目的としてイベルメクチンを使用することを支持する十分な証拠はなく、不適切な使用や薬物相互作用の発生は、入院を必要とする重篤な副作用を引き起こす可能性がある、と警告している。

　尿路感染症のために入院している患者は年間約10万人と推定され、高齢になるほど患者は増え、90歳以上では1年間で100人に1人が入院し、その入院医療費は年間660億円にのぼると見積もられている。その実態はどのようなものであろう。　国立国際医療研究センターの酒匂 赤人氏（国府台病院総合内科）らは、東京大学などとの共同研究により、尿路感染症で入院した23万人の大規模入院データをもとに、尿路感染症による入院の発生率、患者の特徴、死亡率などを明らかにすることを目的に調査を行い、今回その結果を発表した。　その結果、年間約10万人が入院し、患者平均年齢は73.5歳で、女性が64.9％を占め、入院中の死亡率は4.5％だった。また、年代や性別にかかわらず、夏に入院患者が多く、冬と春に少ないという季節変動がみられた。23万人のデータを解析【研究の背景・目的】　尿路感染症は敗血症やDIC（播種性血管内凝固症候群）といった重篤な状態に至ることもあり、死亡率は1～20％程度と報告され、高齢、免疫機能の低下、敗血症などが死亡の危険因子だと言われているが、日本での大規模なデータはなかった。わが国の大規模入院データベースであるDPCデータを利用し、尿路感染症による入院の発生率などを明らかにすることを目的に研究を行った。【方法】　DPCデータベースを用い、2010～15年に退院した約3,100万人のうち、尿路感染症や腎盂腎炎の診断により入院した15歳以上の患者23万人のデータを後ろ向きに調査（除く膀胱炎）。年間入院患者数を推定し、患者の特徴や治療内容、死亡率とその危険因子などを調査した。【結果】・患者の平均年齢は73.5歳、女性が64.9％を占めた・年代や性別にかかわらず、夏に入院患者が多く、冬と春に少ないという季節変動がみられた・尿路感染症による入院の発生率は人口1万人当たりで男性は6.8回、女性は12.4回・高齢になるほど入院の発生率が高くなり、70代では1万人当たり約20回、80代では約60回、90歳以上では約100回・15～39歳の女性のうち、11％が妊娠していた・入院初日に使用した抗菌薬はペニシリン系21.6％、第1世代セフェム5.1％、第2世代セフェム18.5％、第3世代セフェム37.9％、第4世代セフェム4.4％、カルバペネム10.7％、フルオロキノロン4.5％・集中治療室に入ったのは2％、結石や腫瘍による尿路閉塞に対して尿管ステントを要したのは8％だった・入院日数の中央値は12日で、医療費の中央値は43万円・入院中の死亡率は4.5％で、男性、高齢、小規模病院、市中病院、冬の入院、合併症の多さ・重さ、低BMI、入院時の意識障害、救急搬送、DIC、敗血症、腎不全、心不全、心血管疾患、肺炎、悪性腫瘍、糖尿病薬の使用、ステロイドや免疫抑制薬の使用などが危険因子だった尿路感染症の死亡の危険因子で体型が関係　今回の調査を踏まえ、酒匂氏らは次のようにコメントしている。「尿路感染症は女性に多いことが知られているが、高齢者では人口当たりの男性患者は女性と同程度であることもわかった。夏に尿路感染症が多いことが、今回の研究でも確かめられ、さらに年代や性別によらないことがわかった。また、冬に死亡率が高いこともわかった。一方で、なぜ季節による変化があるのかについてはわからず、今後の他の研究が待たれる。患者一人当たりの平均入院医療費は約62万円（日本全体で年間約660億円と推定）がかかっており、医療経済的な観点でも重要な疾患であることが確かめられた。尿路感染症には軽症から重症なものまであり、死亡率は1～20％とかなり幅があるが、今回の研究では4.5％だった。死亡の危険因子として、従来わかっている年齢や免疫抑制などのほかにBMIが低いことも危険因子であることがわかった。近年、さまざまな疾患で太り過ぎよりもやせ過ぎていることが体によくないということがわかってきたが、今回の研究でもBMI18.5未満の低体重ではそれ以上と比べて死亡率が高いことがわかった」。　なお、今回の研究にはいくつかの限界があり、内容を解釈するうえで注意を要するとしている。

　1万8,329例中607例、8.1％。C-CATに登録されたわが国のがん遺伝子パネル累積検査数と、そこから治療に結び付いた症例数および割合である。　2021年10月21～23日に開催された第59回日本癌治療学会学術集会のワークショップにおいて、わが国のがん遺伝子パネル検査の現状が発表された。大幅な検査の増加とともに、いくつかの課題が示されている。検査数も治療に結びついた症例割合も増加　東北大学の小峰 啓吾氏は、がんゲノム医療中核拠点病院における、がん遺伝子パネル検査の経時的な解析結果を発表した。　調査は、がんゲノム医療中核拠点病でのがん遺伝子パネル検査を対象に行われ、2019年6月～2020年1月の第1期と、2020年2月～2021年1月の第2期に分けて分析された。　がん遺伝子パネル検査数は、第1期754例、第2期では2,295例、と第2期で大きく増加した。また、検査から治療に結び付いた症例の割合も、第1期3.7%、第2期7.7%、と第2期で有意に増加した（p＜0.001）。　治療に結び付いた症例の治療内訳では治験がもっとも多く、割合は第1期で2.1%、第2期では4.7%と増加していた。また、治験登録数は治療に結びつく症例数と相関していた(R=0.72)。　遺伝カウンセリングが推奨された割合についても、第1期2.4%、第2期では11.1%、と第2期で増加した（p

　食事によるα-リノレン酸（ALA）の摂取量が多い集団は少ない集団に比べ、全死因死亡や心血管疾患（CVD）死、冠動脈疾患（CHD）死のリスクが有意に低いが、がんによる死亡リスクがわずかに高く、ALAの血中濃度が高いと全死因死亡とCHDによる死亡のリスクが低下することが、イラン・テヘラン医科大学のSina Naghshi氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2021年10月14日号に掲載された。ALA食事摂取量と死亡の関連を評価するメタ解析　研究グループは、ALAの食事摂取量やその組織バイオマーカーと、全死因死亡、CVD死、がん死との関連の評価を目的に、前向きコホート研究を系統的にレビューし、メタ解析を行った（イラン・アバダン医科大学の助成を受けた）。　2021年4月30日の時点で、医学データベース（PubMed、Scopus、ISI Web of Science、Google Scholar）に登録された文献を検索した。解析には、成人（年齢18歳以上）を対象とした前向きコホート研究で、ALAの食事摂取量または組織バイオマーカー（脂肪組織、血液）と、全死因死亡、CVD死、CHD死、がん死との関連の相対リスク推定値（ハザード比[HR]、オッズ比[OR]、95％信頼区間[CI]）のデータを記載した論文が含まれた。　メタ解析では、食事によるALA摂取量が最も多い集団の最も少ない集団に対する要約相対リスクと95％CI値が算出された。また、用量反応解析で、ALA摂取量と死亡の用量反応的関連の評価が行われた。全死因死亡やCVD死、CHD死のリスクが有意に低下　前向きコホート研究の41の論文（1991～2021年に出版、年齢幅18～98歳、各試験の参加者数の範囲162～52万1,120例、全参加者数119万7,564例）が、系統的レビューとメタ解析の対象となった。各試験の追跡期間は2～32年で、この間に19万8,113例が死亡し、このうち6万2,773例がCVD死、6万5,954例はがん死であった。　変量効果モデルによるメタ解析では、ALA摂取量が最も多い群（1日当たりの摂取量中央値：1.59g、IQR：1.26～2.25）は最も少ない群（0.73g、0.36～0.89）に比べ、全死因死亡（統合相対リスク：0.90、95％CI：0.83～0.97、I2＝77.8％、15試験）のリスクが有意に低かった。絶対リスク差は－113（95％CI：－192～－34）であり、最高摂取量群では1万人年当たり113件の全死因死亡が回避されることが示された。　また、最高摂取量群は最低摂取量群に比べ、CVD死（統合相対リスク：0.92、95％CI：0.86～0.99、I2＝48.2％、16試験）およびCHD死（0.89、0.81～0.97、I2＝5.6％、9試験）のリスクも有意に低下したが、がん死（1.06、1.02～1.11、I2＝3.8％、10試験）のリスクはわずかに増加した。　一方、線形用量反応解析では、ALA摂取量が1日当たり1g（キャノーラ油大さじ1杯またはクルミ0.5オンス相当）増加すると、全死因死亡（統合相対リスク：0.95、95％CI：0.91～0.99、I2＝76.2％、12試験）とCVD死（0.95、0.91～0.98、I2＝30.7％、14試験）のリスクがいずれも5％低下した。　ALA組織内濃度が最も高い群は最も低い群に比べ、全死因死亡のリスクが有意に低かった（統合相対リスク：0.95、95％CI：0.90～0.99、I2＝8.2％、26試験）。また、ALA血中濃度の1標準偏差の増加ごとに、CHDによる死亡のリスクが有意に低下した（0.92、0.86～0.98、I2＝37.1％、14試験）。　著者は、「メタ解析に含まれた試験の多くは欧米の研究であるため、これらの知見を全世界の人口に当てはめるには慎重を期すべきと考えられる。また、ALAの潜在的な健康効果をより包括的に評価し、ALAを多く含む特定の食品が、がんや他の原因による死亡とは異なる関連を持つかを評価するために、ALAとより広範な死因の関連について検討する研究を行う必要がある」としている。

　FDAが第II相の結果で迅速承認した抗がん剤を対象に、承認後の第III相試験で有効性が立証できなかった18件を調べたものです。第II相試験で代替エンドポイントの腫瘍縮小効果は有効であったのに、第III相試験の延命効果は有効でなかった事例が2016年から2020年の間に18件もあったのです。18件のそうした事例のうち、製薬企業が自主的に取り下げたのは11件、FDAが取り下げを命令したのが1件、残る6件は取り下げなかったというのです。　日本での承認が初の抗がん剤、オプジーボは皆さんご存じでしょう。肝がんへの適応拡大を目指していましたが、第II相までの試験結果で2017年にFDAは迅速承認しました。承認後に行われた第III相試験で延命効果は有意に優れなかったことを受け、2021年4月にFDAの諮問委員会が開かれました。そこの投票で5：4と不支持が勝ったため、開発企業のBMSは自主的に承認を取り下げたようです。　抗がん剤の延命効果を立証する第III相試験は数年かかります。このため、とくに必要とされる抗がん剤については第II相までの結果で条件付き承認し、その後に第III相試験を行ってもらうという方針は現実的だろうと思います。また、コロナウイルスのように緊急性を要する場合、または代替治療がなく医療上の必要性が高い場合、そのようなときも迅速承認は必要だろうと思います。しかし、いったん承認したものを撤回するのはなかなか難しいし、撤回しないこともあることがわかりました。このような事実から、緊急性を除き、安易に迅速承認を認めるべきではないと考えます。あとで有効ではないとわかったら、その間、無駄な医療費が使われてしまうことになるからです。　条件付き承認するにしても、代替エンドポイントの有効性が統計学的有意だけでなく、真のエンドポイントの有効性も一部確認すべきではないでしょうか。たとえば、有効である事後確率が70％（あるいは80％）以上などの縛りが必要ではないでしょうか。統計学的有意なら、有効である事後確率は95％（片側なら97.5％）以上ということです。第II相試験の例数や観察イベント数の観点から、そこまで求めるのはさすがに無理でしょう。かといって、事後確率が50％以上では甘すぎます。点推定が効果0（プラセボとの差はなし）だからです。これでは、さすがに効果があるとはいえないでしょう。効果があるかないかは五分五分だからです。

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に感染した成人はほとんど（90％超）が抗体反応を示し、それらの抗体は少なくとも12ヵ月間は持続するようです1)。感染を経て抗体ができた成人の更なる感染は7～9割ほど少なくて済むようになることが示されています2,3)。一方、SARS-CoV-2感染（COVID-19）小児のどれほどが抗体を備えるかはわかっていませんでした。無症状や軽症の小児はなおさらそうです。そこでオーストラリアのMurdoch Children’s Research Instituteの感染/免疫研究者Paul Licciardi氏等は同国メルボルンの非入院の無症状か軽症のSARS-CoV-2感染患者108人を募って小児の抗体反応が成人とどう違うかを調べました4,5)。その結果、小児と成人のウイルス量は同程度だったにもかかわらずSARS-CoV-2への抗体ができていた小児の割合は成人のおよそ半分ほどでしかありませんでした。小児57人の年齢中央値は4歳で、それらのうち解析が可能だった54人のおよそ4割（37％；20/54人）にしかSARS-CoV-2への抗体ができていませんでした。成人は51人（年齢中央値37歳）のうち解析が可能だった42人の8割ほど（76％；32/42人）に抗体ができていました。抗体ができていた成人には細胞免疫も認められましたが、小児はそうなっておらず、小児が感染で確かな細胞免疫を確立することは難しいのかもしれません。SARS-CoV-2感染小児のほとんどは無症状か軽症で済んでいて入院を必要とすることはほとんどありません。しかしデルタ変異株をはじめとするSARS-CoV-2変異株の出現を受けて小児のSARS-CoV-2感染は2021年になって増えており、小児の免疫を危ぶむ声も上がっています。SARS-CoV-2に感染しても抗体ができなかった小児は再感染する恐れがあり、抗体ができ難い小児は長い目で見て成人に比べてSARS-CoV-2感染をより許してしまうのかもしれません。今回の結果によると小児をCOVID-19から守るためにワクチン接種を含む手立てを講じる必要があるようです5)。実際COVID-19ワクチンは成人や10代の若者と同様に幼い小児の感染予防の手立てとなりうることが今週開催される米国FDA諮問委員会に先立って先週末に公表された解析結果6,7)で示されています。第II/III相試験の第1集団2,268人の10月8日までのデータ解析の結果、Pfizer/BioNTechのmRNAワクチンBNT162b2は5～11歳小児のCOVID-19発症のほとんどを防ぎました。2,268人は2対1の割合でBNT162b2かプラセボに割り付けられ、BNT162b2投与群は1,518人、プラセボ群はその約半数の750人となりました。先立つ感染経験がない小児のCOVID-19発症数はBNT162b2投与群ではわずか3人でした。一方、プラセボ群はBNT162b2投与群より人数が少ないにもかかわらず16人がCOVID-19を発症し、BNT162b2は先立つ感染経験がない5～11歳小児のCOVID-19発症の90.7％を防ぎました。米国FDAの承認や疾病管理予防センター（CDC）の後押しが得られて事がすべてうまく運べば同国の5～11歳小児へのワクチン接種は来月11月の最初の週かその次の週には可能になるだろうと同国政府感染症対策のリーダーAnthony Fauci（アンソニー・ファウチ）氏は述べています8)。参考1）Feng C,et al. Nat Commun. 2021 Aug 17;12:4984.2）Rovida F,et al. Int J Infect Dis. 2021 Aug;109:199-202.3）Lumley SF, et al. N Engl J Med. 2021 Feb 11;384:533-540.4）Children with mild COVID-19 may lack antibodies afterward / Reuters5）Reduced seroconversion in children compared to adults with mild COVID-19. medRxiv. October 18, 20216）Pfizer Briefing Document / Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting October 26, 20217）FDA Briefing Document / Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting October 26, 20218）Wuhan research theory 'molecularly impossible': Fauci / abcNEWS

　若年性認知症は、65歳未満で発症した認知症と定義されており、頻度はまれであるものの、その社会的影響は大きい。千葉大学の平野 成樹氏らは、千葉県の認知症センター11施設における若年性認知症患者の診断や臨床的および社会的な特徴について調査を行った。Dementia and Geriatric Cognitive Disorders誌オンライン版2021年8月26日号の報告。　レトロスペクティブに1年間調査を実施した。臨床診断、発症年齢、調査年齢、神経心理学的検査、家族歴、就業、生活状況に関するデータを収集した。　主な結果は以下のとおり。・若年性認知症患者208例が特定された。その内訳は、以下のとおりであった。　●アルツハイマー病：123例（59.4％）　●血管性認知症：24例（11.6％）　●前頭側頭葉変性症：21例（10.1％）　●レビー小体型認知症/パーキンソン病認知症：17例（8.2％）　●アルコール関連認知症：10例（4.8％）・ミニメンタルステート検査（MMSE）スコア24未満は、50～75％の患者で観察されており、これは罹病期間との相関は認められなかった。・若年性認知症の家族歴を有する患者は、24例（16.4％）であった。・若年性認知症患者は、早期退職のリスクが高かった。また、家族と同居していた患者は133例、子供と一緒に暮らしていた患者は64例（30.8％）であった。　著者らは「認知症センターでは、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症、レビー小体型認知症の割合が比較的高かった。若年性認知症患者とその家族に対する、雇用、経済、社会的な支援が早急に求められる」としている。

　国立感染症研究所は、10月18日に同研究所のホームページでアルファ株とデルタ株の組換え体のウイルスを6体検出したと発表した。　この検体は8月12日～9月1日に採取された検体で、検体の遺伝子配列のアライメント解析を行ったところ、21A（デルタ）系統であるものの、ORF6遺伝子からN遺伝子にかけて、20I（アルファ、V1）系統と同一の変異プロファイルを有する配列が存在した。また、ORF6遺伝子とORF7a遺伝子の間に組換えが起きた箇所と考えられる部位が存在した。　遺伝子解読において、当該検体に2種類のウイルスが混入していた可能性を示す所見はなく、両変異株の同時感染や他検体の混入によるものではないと考えられる。　6検体の遺伝子配列はほぼ同一で、共通起源を有するウイルスと考えられ、デルタ株の部分は国内で流行するデルタ株由来と考えられ、組換えが生じた箇所はORF6遺伝子以降で、感染性・免疫逃避に影響が生じる箇所ではなく、デルタ株と比較して感染・伝播性や免疫等への影響が強くなる可能性はないと考えられるという。よって、現時点では、本組換え体による追加的な公衆衛生リスクはないと考えられるが、今後の動向に注意するとしている。　異なる系統間のSARS-CoV-2ウイルスの組換え事例については、英国から報告があるが、アルファ株とデルタ株の組換え事例はこれまで報告がなかった。　これらの遺伝子配列はすべてGISAIDに登録済みであり、当該ウイルスの分離に成功しており、現在配列の確認作業を行っているという。　研究所では、引き続きゲノムサーベイランスによる発生動向の監視を行っていくとしている。

　日本感染症学会（理事長：四柳 宏氏［東京大学医学部教授］）は、10月11日に新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療薬について指針として「COVID-19に対する薬物治療の考え方第9版」をまとめ、同会のホームページで公開した。　今回の改訂では、前回8版以降の新しい知見やエビデンスの追加のほか、抗ウイルス薬、中和抗体薬に関しての追記、とくにソトロビマブが新しく追加された。中和抗体薬の項目をさらに厚く解説　新しく改訂、追加された項目は下記の通り。【抗ウイルス薬】　レムデシビル（商品名：ベクルリー点滴静注液100mgなど）についてRCTの記載が追加。軽症肺炎例を対象にしたレムデシビル5日投与群、レムデシビル10日投与群、標準治療群の3群に割り付け、11日目の評価にて5日投与群は標準治療群と比較し有意に臨床的改善を認めた患者が多かったものの、10日治療群ではプラセボ群に比し有意差が認められなかった。また、入手方法についても、2021年10月18日より一般流通することが追加された。　ファビピラビル（商品名：アビガン錠200mg）については、海外での臨床報告が追加された。　インドで行われたRCTで、主要評価項目であるPCR陰性化までの期間の中央値がファビピラビル投与群で5日、標準治療群では7日だった（P=0.129）。また、副次評価項目である臨床的軽快までの期間の中央値が前者で3日、後者で5日（P=0.030）だった。　また、国内での臨床報告として発熱から10日以内の中等症I患者156例を対象としたプラセボ対照単盲検RCT（企業治験）では、主要評価項目（解熱、酸素飽和度改善、胸部画像改善、PCR陰性化の複合アウトカム）の達成がファビピラビル群で11.9日、プラセボ群で14.7日であった（P=0.0136）ことが追加された。【中和抗体薬】　新しく特例承認されたソトロビマブ（商品名：ゼビュディ）が追加された。ソトロビマブはSARS（重症急性呼吸器症候群）に感染した患者から得られた抗体を基にしたモノクローナル抗体。少なくとも1つ以上の重症化リスク因子を持つ軽症COVID-19患者を対象とした第III相のランダム化比較試験では、中間解析においてソトロビマブ500mg単回投与群（291例）では、プラセボ投与群（292例）と比較して、主要評価項目である投与29日目までの入院または死亡が85％減少した(p=0.002)。また、重篤な有害事象は，ソトロビマブ投与群で2％、プラセボ投与群で6％と，ソトロビマブ投与群のほうが少なかった。・投与方法通常、成人および12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、ソトロビマブ（遺伝子組換え）として 500mg を単回点滴静注する。・投与時の注意点カシリビマブ/イムデビマブ参照・入手方法本剤は、一般流通は行わず、厚生労働省が所有した上で、対象となる患者が発生した医療機関からの依頼に基づき、無償で譲渡される。■関連記事ゾコーバ緊急承認を反映、コロナ薬物治療の考え方第15版／日本感染症学会

　インフルエンザ流行期の健康な小児/青少年における感染予防では、細胞培養由来4価不活化インフルエンザワクチン（IIV4c、Flucelvax Quadrivalent、英国・Seqirus製）は非インフルエンザワクチンと比較して、インフルエンザワクチン接種歴の有無を問わず良好な有効性が認められ、有害事象の発現は両者でほぼ同様であることが、オーストラリア・メルボルン大学のTerence Nolan氏らの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌2021年10月14日号で報告された。3回の流行期、8ヵ国の無作為化第III/IV相試験　研究グループは、8ヵ国の小児/青少年において、Madin-Darbyイヌ腎臓（MDCK）細胞株を用いたIIV4c（A/H1N1、A/H3N2、B/Yamagata、B/Victoria）の有効性、免疫原性、安全性の、非インフルエンザワクチン（髄膜炎菌ACWY［A、C、W-135、Y群］ワクチン）との比較を目的に、観察者盲検化層別無作為化第III/IV相試験を行った（Seqirusの助成による）。　3回のインフルエンザ流行期に、8ヵ国（39施設）で参加者（2～＜18歳）が募集された。各流行期の参加国は、シーズン1（2017年の南半球の流行期［～2017年12月31日］）がオーストラリア、フィリピン、タイ、シーズン2（2017～18年の北半球の流行期［～2018年6月30日］）がエストニアとフィンランドで、シーズン3（2018～19年の北半球の流行期［～2019年6月30日］）はエストニア、フィンランド、リトアニア、ポーランド、スペインだった。　参加者は、IIV4cまたは髄膜炎菌ACWYワクチンの接種を受ける群（比較群）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。全参加者が、試験ワクチンの1回目の接種を受けた。インフルエンザワクチン接種歴がなく、IIV4c群に割り付けられた2～＜9歳の小児は、29日目に2回目の接種を受け、比較群に割り付けられた小児にはプラセボが接種された。有効性と安全性に関して、少なくとも180日間の追跡が行われた。　インフルエンザ様疾患に罹患した参加者は、鼻咽頭拭い液を採取され、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）法およびウイルス培養でインフルエンザウイルスの有無が確定された。　主要エンドポイントは、2～＜18歳の集団における、最終接種から14日以降、流行期最終日までに検査で確認されたA型またはB型インフルエンザの初回発生であった。有効率は、A/H1N1が80.7％、A/H3N2は42.1％、B型は47.6％　3回の流行期に4,514例（平均［SD］年齢8.8±4.1歳、女性48.5％）が登録され、IIV4c群に2,258例、比較群に2,256例が割り付けられた。全体の65.9％がインフルエンザワクチン接種歴を有し、50.7％が2～＜9歳であった。　全体のインフルエンザウイルス感染者は、IIV4c群が7.8％（175/2,257例）、比較群は16.2％（364/2,252例）であり、IIV4c群の有効率は54.6％（95％信頼区間[CI]：45.7～62.1）であった。　A型インフルエンザのうちA/H1N1に対するIIV4c群の有効率は80.7％（95％CI：69.2～87.9）、A/H3N2に対する有効率は42.1％（20.3～57.9）であり、B型インフルエンザに対する有効率は47.6％（31.4～60.0）であった。年齢別、性別、人種別、インフルエンザワクチン接種歴の有無別のサブグループで、IIV4c群の有効性（有効率42.1～82.3％）が一貫して認められた。　免疫原性の評価には721例（2～＜9歳、IIV4c群364例、比較群357例）が含まれた。IIV4c群における2つの流行期（シーズン2と3）のワクチン接種後の幾何平均抗体価（GMT）は、A/H1N1で283.5から380.7へ、B/Victoriaで45.3から66.8へ、B/Yamagataでは52.8から108.5へと、それぞれ増加した。比較群では、シーズン2と3で接種後のGMT増加は観察されなかった。　接種後6時間～7日までに非自発的に報告された有害事象の割合は、IIV4c群が51.4％、比較群は48.6％であった。発熱（体温≧38.0℃）は、IIV4c群が5.3％、比較群は4.5％にみられ、重度発熱（≧40.0℃）はそれぞれ0.3％および0.2％で発現した。また、重篤な有害事象は、1.1％および1.3％に認められた。担当医によってワクチン関連と判定された有害事象はなく、試験中止の原因となった有害事象もなかった。　著者は、「IIV4cは、卵を使用しないインフルエンザワクチン製造プラットフォームで作製されており、卵馴化変異の回避や、新型のインフルエンザウイルス発生時の対応に要する時間の短縮など、一定の利点を有する」と指摘している。