糖尿病予備群の主要な原因であるインスリン抵抗性が、大動脈弁狭窄症のリスクを高めることを示唆するデータが発表された。クオピオ大学病院（フィンランド）のJohanna Kuusisto氏らの研究によるもので、詳細は「Annals of Medicine」に11月26日掲載された。　大動脈弁狭窄症（AS）は高齢者に多い心臓弁の病気の一つであり、心不全や死亡のリスクを高める。Kuusisto氏は、ジャーナル発のリリースの中で、「この新たな発見は、インスリン抵抗性がASの重大かつ修正可能なリスク因子である可能性を浮き彫りにしている。インスリンに対する感受性を高めることを意図した健康管理は、ASのリスクを減らし、高齢者の心血管アウトカムを改善するための新たなアプローチとなり得る」と語っている。　ASの発症後には、時間がたつにつれて大動脈弁が厚く硬くなっていき、心臓が血液を送り出す際の負担が大きくなる。しかし、胸痛や息切れ、動悸、疲労などが現れるまでに何年ものタイムラグがあり、それらの自覚症状が現れた時には既に重症化していることが少なくない。米国心臓協会（AHA）は、75歳以上の米国人の13％以上がASに罹患しているとしている。　一方、インスリン抵抗性は、血糖を細胞に取り込む時に必要なホルモンであるインスリンの作用が低下している状態のことで、2型糖尿病が発症する何年も前に起こり始めていることが多い。インスリン抵抗性がより進行すると、徐々に血糖値が高くなり、やがて糖尿病の診断基準を超える高血糖となる。　この研究では、ASのない45～73歳（平均年齢62歳）のフィンランド人男性1万144人を対象とする、メタボリックシンドロームの疫学調査のデータが解析に用いられた。平均10.8±1.4年の追跡期間中に、1.1％に当たる116人が新たにASと診断された。Cox回帰分析の結果、インスリン抵抗性を表す複数の指標が、ASの発症と関連していることが明らかになった。　例えば、血清Cペプチドが高い場合は、ASの発症ハザード比（HR）が1.47（95％信頼区間1.22～1.77）であった。血清Cペプチドが高いことはインスリン分泌が増加していることを示しており、インスリン抵抗性による血糖上昇の負荷が高まっていることを表している。また、Matsudaインデックスという指標が高い場合はHR0.68（0.56～0.82）だった。Matsudaインデックスは値が低いほどインスリン抵抗性がより強いことを意味する。これらの関連性は、ASの既知のリスク因子を調整した解析、および、糖尿病患者を除外した解析でも有意だった。　Kuusisto氏は、「体重管理や運動の励行などによってインスリン感受性を高めることが、ASの発症抑止につながるのかを確認するため、今後のさらなる研究が求められる」と述べている。

　脳卒中を経験した人では、傷害を受けた脳組織の神経細胞に過剰な電気的活動が生じててんかんを発症することがある。この脳卒中後てんかん（post-stroke epilepsy；PSE）は、特に、高血圧の人に生じやすいと考えられている。しかし、新たな研究で、降圧薬のうち、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）を使用している人では、他の降圧薬を使用している人に比べてPSEリスクがはるかに低いことが明らかになった。G・ダヌンツィオ大学（イタリア）てんかんセンターのGiacomo Evangelista氏らによるこの研究結果は、米国てんかん学会年次総会（AES 2024、12月6〜10日、米ロサンゼルス）で発表された。　この研究では、脳卒中を経験した高血圧患者528人を対象に、降圧薬の種類とPSEとの関連が検討された。対象者の中に、研究開始時にてんかんの既往歴があった者は含まれていなかった。全ての対象者が何らかの降圧薬を使用しており、うち194人は2種類以上の降圧薬を使用していた。内訳は、β遮断薬が164人、カルシウム拮抗薬が159人、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬が154人、利尿薬が136人、ARBが109人であった。　全体で38人（7.2％）がPSEを発症した。その多くは一種類の降圧薬を使用している人であった。解析の結果、ARB使用者に比べて、β遮断薬使用者では120％、カルシウム拮抗薬使用者では110％、ACE阻害薬使用者では65％、利尿薬使用者では60％、PSEリスクが高いことが示された。　ARBは、血圧を上昇させる作用のあるホルモンであるアンジオテンシンIIが結合する受容体を遮断することで、その作用を抑制する。研究グループは、アンジオテンシンIIを阻害することで、炎症が軽減し、脳内の血流が改善し、それによりてんかん発作のリスクが軽減する可能性があると推測している。一方、カルシウム拮抗薬とβ遮断薬は、脳を過度に興奮させることで、またACE阻害薬は脳内の炎症を増加させることで、てんかん発作のリスクを高める可能性があるとの考えを示している。　Evangelista氏は、「われわれの研究は、リアルワールドで、さまざまな降圧薬がPSEの予防にどの程度効果的であるかに焦点を当てた独自のものだ。どの降圧薬がPSEなどの合併症の予防に役立つかを理解することで、患者の転帰が改善される可能性がある」と話している。　一方、共同研究者であるG・ダヌンツィオ大学てんかんセンターの神経学者であるFedele Dono氏は、「これらの研究結果は、特に脳卒中患者の血圧管理における個別化医療の重要性を浮き彫りにしている。得られた結果を確認し、その根底にあるより詳細なメカニズムを明らかにするには、より多くの患者を対象にした研究の実施が必要だ」と話している。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

　スポーツを「する」のではなく、「見る（観戦する）」ことも、健康増進につながることを示した、国内での縦断的研究の結果が報告された。観戦頻度の高い人は1年後のメンタルヘルスや生活習慣の指標が良好だったという。ただし、テレビなどのメディアでの観戦では、一部の身体疾患のリスクが上昇する可能性も示唆されたとのことだ。公益財団法人明治安田厚生事業団体力医学研究所の川上諒子氏らの研究によるもので、詳細は「Preventive Medicine」12月号に掲載された。　スポーツを含む身体活動を実践することの健康効果については、膨大なエビデンスの裏付けがある。しかし、スポーツを観戦することが健康に与える影響については、因果関係の証明にはならない横断研究の報告があるものの、因果関係を検討可能な長期間の縦断研究は過去に行われていない。これを背景として川上氏らは、健診受診者対象の前向きコホート研究「明治安田ライフスタイル研究（MYLSスタディ）」のデータを用いた縦断的解析を行った。　この研究の解析対象は、2017～2019年度にMYLSスタディに参加した6,327人。主な特徴は、平均年齢50.7歳、女性48.9％、既婚者71.8％、大学卒以上81.7％であり、27.8％が週に1日以上、メディアでスポーツの試合を観戦し、21.7％は年に2日以上、現地で直接観戦していた。　ベースライン時点から1年後、身体的な健康や生活習慣、幸福感などに関する20項目のアウトカムを評価。結果に影響を及ぼし得る因子（年齢、性別、教育歴、就労状況、婚姻状況、独居/同居、暮らし向き、高血圧・糖尿病・脂質異常症・高尿酸血症・睡眠障害に対する処方薬数）を調整後、以下のような関連が明らかになった。　まず、現地でのスポーツ観戦が過去1年間に1日もなかった群（65.5％）に比較して、2日以上観戦していた群（21.7％）は、中等度の心理的ストレスを抱えるリスクが17％低く（リスク比〔RR〕0.83〔95％信頼区間0.72～0.95〕）、重度の心理的ストレスの該当者も有意に少なかった（オッズ比0.43〔同0.23～0.79〕）。　また、現地での観戦頻度が高いほど心理的ストレスを抱えるリスクが低下するという関連が認められた（傾向性P値が中等度ストレスについては0.011、重度ストレスは0.016）。同様に、現地で観戦した人は脂質異常症のリスクが低く（1年間に2日以上観戦でRR0.89〔0.79～1.00〕、傾向性P＝0.049）、さらに生活習慣の改善に前向きであった（行動変容ステージが前熟考期であることのRRが0.77〔0.64～0.93〕、傾向性P＝0.005）。　次に、メディアでの観戦が過去1カ月間に1日もなかった群（41.6％）に比較して、週に1日以上観戦していた群（27.8％）は、身体活動不足であることが少なく（RR0.94〔0.88～1.00〕、傾向性P＝0.038）、朝食欠食が少なく（RR0.85〔0.75～0.96〕、傾向性P＝0.008）、幸福感が高かった（RR1.08〔1.00～1.17〕、傾向性P＝0.048）。　ただし、メディアでの観戦は、BMIの上昇（β＝0.03〔0.00～0.05〕、傾向性P＝0.025）のほか、高血圧（RR1.09〔1.01～1.19〕、傾向性P＝0.026）や糖尿病（RR1.16〔1.02～1.31〕、傾向性P＝0.018）のリスク上昇と関連していた。　著者らは本研究を「スポーツ観戦の頻度と健康状態などとの関連を、大規模かつ縦断的に解析した初めての研究」と位置づけ、「現地観戦でもメディアでの観戦でも、スポーツを見ることでメンタルヘルスや生活習慣が良好になる可能性が示された。一方で、メディアでの観戦には肥満や生活習慣病のリスクが潜んでいることも示唆された」と総括している。なお、メディア観戦がいくつかのアウトカムに負の影響を及ぼし得る点については、「座ったままで飲食をしながら観戦するという、いわゆる“カウチポテト”になりやすいことの影響も考えられる」と考察している。

　β遮断薬内服中で駆出率が40％以上の6ヵ月以前に発症した心筋梗塞患者で、β遮断薬を継続する群と中止する群で、死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心血管疾患による入院の複合アウトカムを1次アウトカムにしたランダム化比較試験（Randomized Controlled Trial：RCT）であるが、プラセボは使用せずオープン試験である1）。　このRCTは薬剤中止試験と呼ばれるもので、歴史的にはジギタリスの中止試験が有名である。ジギタリスの中止試験では、いずれも中止による心不全症状の悪化が報告されている2,3）。対象者がすでに治療を継続できている患者だけが対象であることに留意すべきで、新規の患者にどうするかというのはまた別問題と考えるのが重要である。　また、この論文は非劣性試験で、中止によっても予後が変わらないことを示すことを目標にした研究である。非劣性試験では、どの程度の差を許容して非劣性と判断するかのマージンの確認がまず必要である。さらに、優越性試験で重視されるITT解析では差を過小評価して非劣性と判断しやすいバイアスがあり、プロトコールを順守した群でのper-protocol解析の結果を確認することも重要である。　上記のポイントを考慮しながらこの論文を読んでみる。まずこの論文の非劣性のマージンであるが、イベントの差、絶対危険増加で3％、継続群でのイベントを12％と見積もり、相対危険増加で25％をマージンとして設定している。その結果、1次アウトカムのITT解析について、中止群で23.8％、継続群で21.1％、絶対危険増加と95％信頼区間は、2.8（＜0.1～5.5）と、相対危険では1.16（1.01～1.33）、相対危険増加では16％（1％～33％）と絶対危険のマージンの3％、相対危険のマージン25％を含んでおり、統計学的には非劣性という結果である。per-protocol解析の結果はappendixに記載されているが、絶対危険増加で1.12（－1.65～3.88）、相対危険で1.06（0.92～1.22）と、むしろ差が小さくなるという結果である。　しかし、この結果を優越性試験という点で見てみると、ITT解析の相対危険の1.16（1.01～1.33）というのは、中止群で統計学的に有意にイベントが増えるという結果である。95％信頼区間の上限では33％増えるかもしれないという解釈もある。　ただ上述したように薬剤中止試験では、中止薬剤を継続できている人のみを対象にするので中止の影響による効果を過大評価している面はある。マスキングも行われていないオープン試験であるので、中止の不安が悪化に関係しているかもしれない。ただ、現実の臨床ではプラセボを使うわけではないので、現実の臨床への適応を考えればオープン試験のほうが実際的であるという解釈もある。　この結果から、中止すればよいというのはあまりにナイーブな考えだろう。むしろ中止すると判断するのは危険である。新たにβ遮断薬を投与するという選択肢はないが、現在継続できている人はそのまま継続するというのも、現実の臨床では1つの選択肢であり続けるだろう。そうでなければ、臨床的な有意差と統計学的な有意差を混同した判断が広がるというネガティブな現実を示していると考えたほうがよいのではないだろうか。

毎週、さまざまな医療ニュースをお届けしていますが、今回は、これまでの厚生労働省の政策から、今後の医療のあり方などを考えてみたいと思います。2025年は、団塊の世代が全員75歳以上となり、全人口の18％が後期高齢者となる超高齢社会の節目となる年です。15年前の2010年には、死亡者数は119.7万人でしたが、高齢化の進展により死亡者数はさらに増加すると予想されていました（2023年には157.6万人）。全日本病院協会の「病院のあり方に関する報告書」に目を通すと、当時から人口減少・少子高齢社会の急速な進展で、生産年齢人口、労働力人口の減少で看護師や介護職員の不足が予見されていました。このため、政府は平成26年（2014年）に医療介護総合確保促進法を制定し、都道府県において、病床の機能ごとの将来の必要量など、地域の医療提供体制について、二次医療圏ごとに将来のあるべき姿として「地域医療構想」を策定して、バランスのとれた医療機能の分化・連携を進めてきました。成功したかのように思えた政府の計画人口動態などから、「医療需要は2025年がピークとなり、その後は減少傾向、介護需要は2035年がピーク」と導き出されましたが、東京や大阪など大都市圏では介護需要のピークが2040年になるなど地域差も見出されました。さらに入院医療においては「肺炎、骨折、脳卒中・虚血性心疾患、がん、糖尿病」が、外来医療では「循環器系疾患、筋骨格系疾患、神経系疾患、眼および付属器疾患」で患者数の増加が見込まれました。「病院のあり方に関する報告書（2015-2016年版）」では、2015年当時の病床数は125.1万床でしたが、「2025年の時点で152万床程度の病床が必要」との予測から、「病院のベッド数の不足などから死に場所に困る者が年間50万人にも上るのでは」と懸念されていました（当時は看取りの場が病院・診療所が約8割と大半を占めていたため）。このため、厚労省は平成26年（2014年）に医療法を改正し、2025年に向けて地域医療構想の実現を、各都道府県に働きかけてきました。毎年、病床を有する医療機関に対して、病床機能報告を行わせて、医療機関は病棟単位で現在の病床機能と今後の方向性などの報告を行い、それを地域の実情に応じて病床機能の転換、再編などについて協議をしてきました。あわせて、一般病床において医療資源投入量の少ない患者の在宅医療や介護施設への移行などを通じて、2025年に119.1万床となることを目標としていました。結果として、「病床機能報告上の病床数について、2015年から2023年にかけて、125.1万床から119.2万床になり、2025年の必要病床数である119.1万床と同程度の水準」となり、「2025年の必要病床数の方向性に沿って、全体として地域医療構想の進捗が認められる」とほぼ成功したと判断しています。一方、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の感染爆発で明らかになったように、感染患者の急増によって、救急医療がパンクしたのは事実ですが、政府がこのときに行った規制改革でICTなどを用いた遠隔診療の普及、ナーシングホームでの在宅医による看取りなどが急増したのも事実です。このため、COVID-19が落ち着いた現在では、むしろ患者不足によって病床稼働率が低下し、多くの医療機関や介護施設が赤字に苦しんでいます。病院や介護施設では、患者や利用者が減少しても、看護師やリハビリ職員などの専門職を簡単には解雇できないため、人件費の負担が大きくなり、経営状況の悪化に拍車をかけているのです。労働力不足の中での医療の未来図今後は、人口構造がさらに変化して後期高齢者が増え、労働者が不足する中で、医療や介護の担い手に対するニーズは増え続けるのにかかわらず、弾力的な対応ができません。COVID-19の流行が落ち着いた現在、厚労省は2040年に向けて新たな地域医療構想を策定するため、検討会での議論を経て、12月18日に「新たな地域医療構想に関するとりまとめ」が公表されました。2024年の骨太の方針に沿った形で「2040年頃を見据えて、医療・介護の複合ニーズを抱える85歳以上人口の増大や現役世代の減少等に対応できるよう、地域医療構想の対象範囲について、かかりつけ医機能や在宅医療、医療・介護連携、人材確保等を含めた地域の医療提供体制全体に拡大するとともに、病床機能の分化・連携に加えて、医療機関機能の明確化、都道府県の責務・権限や市町村の役割、財政支援の在り方等について、法制上の措置を含めて検討を行い、2024年末までに結論を得る」とされています。具体的には、さらなる医療機関の機能分化や連携強化、在宅医療の推進、ICTの活用のほか、アドバンス・ケア・プランニング（ACP）取組みの推進が含まれます。とくにACPについては2024年の診療報酬改定で、入院料の通則に人生の最終段階における意思決定支援と身体的拘束の最小化の取り組みを要件化しています。通則に盛り込まれたということは、実施しなければ、入院料の算定は認めないということであり、多くの入院医療機関は対応が必須となります。かかりつけ医機能報告制度の趣旨と狙いこの「新たな地域医療構想」に向けて用いられるのが、「かかりつけ医機能報告制度」です。これについては、12月22日に開催された「日本在宅療養支援病院連絡協議会」の第2回研究会（2024年12月22日）で、厚労省の高宮 裕介氏（大臣官房参事官救急・周産期・災害医療等、医療提供体制改革担当）の基調講演「かかりつけ医機能報告制度について」がYouTubeで公開されています。解説を聞きましたが、非常に詳細でわかりやすかったので視聴をお勧めします。この中でわかったことは、かかりつけ医機能の報告自体が目的ではなく、報告の結果を基に地域の協議の場で、医療関係者や自治体などともに在宅医療や時間外対応などの対応のほか、介護施設との連携などが図られることが理解できました。現在、在宅医療を行っている在宅医療機関としては、在宅療養支援診療所と在宅療養支援病院がありますが、最近は後者が増えており2,021施設になりました。日本全国で病院数は8,097施設なので、約25％は在宅医療を実施しており、今後も在宅医療ニーズが増えるのに応じて、急性期病院であっても中小規模の病院がさらに在宅医療に参入することが予想されます。日本在宅療養支援病院連絡協議会は、病院勤務医には馴染みがない訪問診療について、会員向けに在宅医療塾のほか、訪問栄養食事指導の講習会などを行うとのことです。ぜひご参考にされてください。2024年もご愛読ありがとうございました。また、2025年もよろしくお願いします。参考1）新たな地域医療構想に関するとりまとめ（厚労省）2）かかりつけ医機能報告制度（同）3）かかりつけ医機能報告制度について研修・説明会（同）4）地域医療構想に関する主な経緯や都道府県の責務の明確化等に係る取組・支援等（同）5）病院のあり方に関する報告書［2015-2016年版］（全日病）6）日本在宅療養支援病院連絡協議会

1）【胃がん】HER2陽性胃がん1次治療、化学療法＋トラスツズマブにペムブロリズマブの上乗せ効果KEYNOTE-811試験はHER2陽性胃がんに対する1次治療として、化学療法＋トラスツズマブにペムブロリズマブ（PEMB）の上乗せ効果を検証するプラセボ使用無作為化第III相試験であり、奏効率（ORR）および無増悪生存期間（PFS）の結果より、欧米においてはすでに臨床導入されている。ESMO2024で全生存期間（OS）の最終解析結果が報告され（#1400O）、同時に論文発表もされた（Janjigian YY, et al. N Engl J Med. 2024;391:1360-1362.）。OSはPEMB群vs.プラセボ群で20.0ヵ月vs.16.8ヵ月と有意に延長し（ハザード比[HR]：0.80、p＝0.0040）、PFSも10.0ヵ月vs.8.1ヵ月（HR：0.73）、ORRも72.6％ vs.60.1％とPEMB群で良好であった。サブグループ解析では、PD-L1 CPS1以上の場合にはOSが20.1 vs.15.7ヵ月（HR：0.79）、PFSが10.9ヵ月vs.7.3ヵ月（HR：0.72）かつORRが73.2％ vs.58.4％（奏効期間中央値：11.3ヵ月vs.9.5ヵ月）とより良好な結果であったのに対し、CPS1未満ではOSが18.2ヵ月vs.20.4ヵ月（HR：1.10）、PFSが9.5ヵ月vs.9.5ヵ月（HR：0.99）、ORRが69.2％ vs.69.2％と、PEMBの上乗せ効果が弱まる傾向があった。一方、論文ではCPSのカットオフを10としたサブグループ解析も報告されており、CPS10以上ではOSが19.9ヵ月vs.17.1ヵ月（HR：0.83）、PFSが9.8ヵ月vs.7.8ヵ月（HR：0.74）に対し、CPS10未満ではOSが20.1ヵ月vs.16.5ヵ月（HR：0.83）、PFSが9.8ヵ月vs.7.8ヵ月（HR：0.75）であった。現在、欧米ではHER2陽性かつPD-L1がCPS1以上の症例に対してPEMBの併用が推奨されているが、本邦でどのような条件で保険承認されるのかが注目される。2）【大腸がん】切除不能な大腸がん肝転移に対する化学療法後の肝移植の可能性TransMet試験（NCT02597348）では、原発巣切除後、肝外病変がなく、化学療法を3ヵ月以上かつ3ライン以下投与して効果があった切除不能大腸がん肝転移の患者において、化学療法に続いて肝移植を行った場合と化学療法のみを行った場合が比較された（ASCO2024、#3500）。観察期間中央値は59ヵ月で、主要評価項目であるOSはITT解析でHR：0.37（95％信頼区間[CI]：0.21～0.65）、5年OS率は肝移植群57％、化学療法のみ群13％。per protocol解析でOSのHR：0.16（95％CI：0.07～0.33）、5年OS率は肝移植群73％、化学療法のみ群9％となっていた。切除不能な大腸がん肝転移は化学療法が標準治療だが、TransMet試験により、肝移植をすることで長期予後を得られる可能性が示唆された。日本においても先進医療が現在進行中であり、本邦からのエビデンス創出にも期待したい。3）【大腸がん】MSI-H/dMMRの再発転移大腸がん患者へのニボルマブ＋イピリムマブCheckMate 8HW試験（NCT04008030）は、MSI-HまたはdMMRの再発または手術不能な進行大腸がん患者を対象に、ニボルマブ（Nivo）とイピリムマブ（Ipi）の併用投与とNivoの単剤投与、医師選択化学療法（mFOLFOX6またはFOLFILI±ベバシズマブまたはセツキシマブ）を比較した無作為化オープンラベル第III相試験である。医師選択化学療法群で増悪した患者は、Nivo＋Ipi併用投与群へのクロスオーバーが認められていた。主要評価項目は、1次治療におけるNivo＋Ipi併用投与群と医師選択化学療法群のPFSの比較、およびすべての治療ラインにおけるNivo＋Ipi併用投与群とNivo単剤投与群のPFSの比較である。ASCO-GI 2024（#LBA768）では、1次治療としてのNivo＋Ipi併用投与群と医師選択化学療法群のPFSが発表された。観察期間中央値24.3ヵ月でPFS中央値は、Nivo＋Ipi併用投与群と医師選択化学療法群で未達（95％CI：38.4～NE）vs.5.9ヵ月（95％CI：4.4～7.8）、HR：0.21（97.91％CI：0.13～0.35、p＜0.0001）と有意にNivo＋Ipi併用投与群で延長した。1年PFS率は、79％ vs.21％、2年PFS率は72％ vs.14％と大きな差がついた（Andre T, et al. N Engl J Med. 2024;391:2014-2026.）。近々、Nivo＋Ipi併用投与群vs.Nivo単剤投与群における比較の結果報告も予定されており、同対象に対するIO-IO combinationとIO単剤療法による治療成績の違いも楽しみだ。4）【直腸がん】dMMR局所進行直腸がん患者に対するdostarlimabdMMR局所進行直腸腺がん患者に対するdostarlimabは、すでに6ヵ月のdostarlimab投与が完了した最初の14例すべてで臨床的な完全奏効（cCR）が得られ、ORRは100％だったことが報告されている（Cercek A, et al. N Engl J Med. 2022;386:2363-2376.）。ASCO2024においては、投与を完了した42例の結果が追加報告された（#LBA3512）。本試験は、dMMRの臨床病期II期/III期局所進行直腸腺がん患者を対象にdostarlimab 500mgを3週おきに6ヵ月投与し、その後に画像学的な評価および内視鏡評価を行い、cCRが得られた場合は4ヵ月ごとに観察、cCRが得られなかった場合は化学放射線療法や手術を受けるというデザインで実施された。主要評価項目はORR、病理学的完全奏効（pCR）率または12ヵ月後のcCR率であり、試験に参加した48例のうち、T3～T4の患者が8割、リンパ節転移陽性も8割強を占めたが、観察期間中央値17.9ヵ月で、dostarlimabの6ヵ月投与が完了した42例すべてでcCRが得られ、cCR率は100％であった。本邦においてもdMMR局所進行結腸がん患者に対するdostarlimabの臨床試験（AZUR-2試験）が開始されており、日本人に関する治療効果にも期待したい。本邦においてもdMMR局所進行結腸がん患者に対するdostarlimabの臨床試験（AZUR-2）が開始されており、日本人に関する治療効果にも期待したい。また、dMMR局所進行直腸がん患者に対しニボルマブによる術前治療を検討する医師主導治験であるVOLTAGE-2が症例登録中である（https://jrct.niph.go.jp/latest-detail/jRCT2031220484）。対象患者を認めた際にはぜひ、治験実施施設へご紹介ください。5）【結腸がん】NICHE-2追加報告,局所進行dMMR結腸がんに対する術前Nivo＋Ipi療法MSI-High（dMMR）の直腸がんについては、先のdostarlimabをはじめ、術前免疫療法が非常に奏効することが複数報告されている。一方、転移のあるdMMR結腸がんにおいても免疫チェックポイント阻害薬の有用性が報告されており、本邦でも切除不能dMMR結腸がんの1次治療の標準治療はPEMBであり、免疫チェックポイント阻害薬未投与例には2次治療以降でNivo＋Ipiも選択可能である。NICHE-2試験は局所進行dMMR結腸がんに対する術前治療としてのNivo＋Ipi療法の有効性を探索する単群第II相試験であり、1コース目にNivo＋Ipi療法を行い、2コース目にNivo単剤療法を行った後、手術が実施された。主要評価項目は安全性と3年無病生存（DFS）率である。すでに高い病理学的奏効率と安全性は報告されていたが、ESMO2024で3年無病生存（DFS）率とctDNAのデータが報告された（#LBA24）。115例が登録され、T4が65％でT4bが29％、リンパ節転移ありが67％と局所進行例が登録されていた。pCR率は68％、3年DFS率は100％と非常に良好な治療効果が示唆された。ctDNAは治療前の段階では92％で陽性であったが、1コース後に45％が陰性となり、2コース後には83％が陰性となった。術後のctDNAを用いたMRDの探索では、全例がctDNA陰性であった（Chalabi M, et al. N Engl J Med. 2024;390:1949-1958.）。本試験により、局所進行dMMR結腸がんに対するNivo＋Ipiは非常に魅力的な治療選択肢であることが示唆された。本治療は2コースで術前治療が終わり、手術まで6週と定義されており、短期間で良好な治療効果を認めている。ESMO2024では、同様の局所進行dMMR結腸がんに対してPEMBの有効性を探索したIMHOTEP試験や、Nivo＋relatlimab（抗LAG-3抗体）の併用療法の有効性を探索したNICHE-3試験も報告があった。局所進行MSI-H/dMMR結腸がんの術前治療としての免疫チェックポイント阻害薬の有効性は有望な治療法だが、至適投与期間や単剤/併用療法などについては、今後の検討が待たれる。6）【大腸がん】CodeBreaK 300最終解析KRAS G12C変異陽性の進行大腸がん患者に対する新規分子標的薬combinationCodeBreaK 300試験は、フルオロピリミジン、イリノテカン、オキサリプラチンを含む1ライン以上の治療歴があるKRAS G12C変異陽性の進行大腸がん患者を対象に、High-doseソトラシブ（960mg）とパニツムマブを投与する群、Low-doseソトラシブ（240mg）とパニツムマブを投与する群、医師選択治療群（トリフルリジン・チピラシルとレゴラフェニブから選択）が比較された。主要評価項目は盲検下独立中央判定によるRECISTv1.1に基づくPFSであり、ASCO2024における最終解析でKRAS G12C阻害薬ソトラシブと抗EGFR抗体パニツムマブの併用は、標準的な化学療法よりもOSを延長する傾向があることが報告された（#LBA3510）。High-doseソトラシブ群の医師選択治療群に対するOSのHRは0.70（95％CI：0.41～1.18、p＝0.20）、Low-doseソトラシブ群の医師選択治療群に対するOSは0.83（95％CI：0.49～1.39、p＝0.50）と、医師選択治療群では後治療として3割の患者がKRAS G12C阻害薬へクロスオーバーしていたにもかかわらず、高用量群で30％のリダクションを認めた。ORRもHigh-doseソトラシブ群で30％（奏効期間10.1ヵ月）、Low-doseソトラシブ群が8％、それに対して医師選択治療群は2％であり、高用量では腫瘍縮小効果が期待された。本邦においても比較的早い時期に臨床実装されることが見込まれており、新たな治療選択肢として期待される。7）【膵消化管神経内分泌腫瘍（GEP-NET）】NETTER-2試験（NCT03972488）は、高分化型（G2およびG3）の膵消化管神経内分泌腫瘍（GEP-NET）患者において、1次治療として、従来の標準治療である高用量オクトレオチド長時間作用型（LAR）と「ルテチウムオキソドトレオチド：ルタテラ（177Lu）＋低用量オクトレオチドLAR」併用療法とを比較した非盲検無作為化第III相試験である。主要評価項目はPFS、副次評価項目はORR、病勢コントロール率、奏効期間、有害事象（AE）など。対象患者はソマトスタチン受容体陽性（SSTR+）かつG2およびG3のGEP-NETと診断された患者であった。両群でバランスは取れており、原発部位は膵臓（55％）、小腸（30％）、直腸（5％）、胃（4％）、その他（7％）であった。PFS中央値はルタテラ群と対照群でそれぞれ22.8ヵ月vs.8.5ヵ月、HR：0.28（95％CI：0.18～0.42、p＜0.0001）とルタテラ群で有意に延長を認め、客観的奏効率は43％ vs.9.3％（p＜0.0001）とルタテラ群で良好な腫瘍縮小効果を認めた。ルタテラ群と対照群との比較において最もよく見られた（20％以上）全GradeのAEは、悪心（27.2％ vs.17.8％）、下痢（25.9％ vs.34.2％）、腹痛（17.7％ vs.27.4％）であり、Grade3以上のAE（5％以上）はリンパ球数の減少（5.4％ vs.0％）であった。進行期GEP-NET（G2/G3）患者における新たな第1選択薬として期待される結果であり、今後、OSおよび長期安全性を含む副次評価項目が報告予定である。

喘息コントロールの確認問題36歳男性。気管支喘息のため通院中である。ブデソニド/ホルモテロール吸入（商品名：シムビコート）を使用していて、喘息の症状は落ち着いている。喫煙の習慣はない。吸入器の使い方も問題がない。身体診察ではバイタルサインを含め異常なし。呼気一酸化窒素濃度（FeNO）を測定し、喘息のコントロールがうまくいっているかどうかを確かめた。

画像を拡大するTake home messageミノサイクリンを使用する際には、皮膚症状の副作用を中心とした5つの副作用を覚えておこうミノサイクリンはテトラサイクリン系抗菌薬の1つで、あらゆる感染症に対して効果を発揮します。腎機能にかかわらず使用できるため便利な反面、いくつかの重要な副作用には注意する必要があります。今回は、とくに気を付けるべき5つの副作用を学んでいきます。1. 皮膚：光線過敏症まれに光線過敏症が生じることがあります。日光に長時間さらされることを避け、外出時には日焼け止めの使用や遮光性の高い衣類の着用を推奨します。2. 皮膚：色素沈着（青灰色・褐色）青灰色や褐色の色素沈着がみられることがあり、長期使用で患者の3～15％に発現するという報告もあります。この色素沈着は、タイプ1～4が報告されており、分布や機序が異なります。高用量のミノサイクリンを長期間使用した場合に発生率が高くなるといわれますが、短期間の使用における報告もあります。色素沈着の改善には時間を要することが多く、一部では不可逆的な場合の報告もあるため、注意が必要です。3. 消化器系および前庭神経症状（嘔気・嘔吐、めまい・運動失調）最も一般的な副作用として、消化器系症状（嘔気・嘔吐）および前庭系症状（めまい・運動失調）が挙げられます。前庭神経症状は、ミノサイクリンがほかのテトラサイクリンと異なり、血液脳関門を通過しやすい特性を持つために発生すると考えられています。とくに女性に多くみられる傾向があり、対症療法で改善する場合が多いものの、症状が継続する場合は薬剤変更を検討します。4. 良性頭蓋内圧亢進症（偽脳腫瘍）これもまれですが、良性頭蓋内圧亢進症（偽脳腫瘍）が発生することがあります。とくに女性に多くみられ、頭痛が主な症状です。偽脳腫瘍が疑われる場合は、眼科での診察を依頼し、乳頭浮腫の有無を確認することが重要です。この副作用は通常は可逆的ですが、まれに視覚障害が回復しないケースも報告されているため、早期発見と対応が重要です。5. 小児/胎児における歯の変形および着色、骨発達の遅延小児/胎児において歯の変形および着色、骨発達の遅延を引き起こす可能性があるとされています。ミノサイクリンは胎盤を通過するため、妊婦には禁忌とされています。また、8歳未満だけでなく、歯冠がすべて発達する（13～19歳）までミノサイクリンの使用は避けるべきという報告もあるため、ほかに選択肢がある場合は小児への使用は避けたほうがよい、という意見が多いです。このように、ミノサイクリンは頻度の高いものからまれなものまで多様な副作用があり、十分に理解しておくことが重要です。とくに色素沈着に関しては青黒色や灰色の外観が非常に印象的であること、回復まで時間を要することが多いため、患者に対する十分な説明と理解が必要です。ほかの抗菌薬と同様に、可能な限り短期間の使用にとどめることが重要です。1）Wang P, et al. JAMA Dermatol. 2021;157:992.2）Katayama S, et al. N Engl J Med. 2021;385:2463.3）Martins AM, et al. Antibiotics (Basel).4）Smilack JD, Mayo Clin Proc. 1999;74:727-729.5）Mouton RW, et al. Clin Exp Dermatol. 2004;29:8-14.6）Raymond J, et al. Australas Med J. 2015;8:139-142.

　日本人高齢者の大規模コホート研究において、高血圧は65～74歳および75～84歳では全死亡リスクおよび心血管系死亡リスクを上昇させたが、85歳以上では上昇させなかったことを岡山大学/就実大学の赤木 晋介氏らが報告した。Geriatrics Gerontology International誌オンライン版2024年12月12日号に掲載。　本コホート研究は、2006年4月～2008年3月にベーシックな健康診断を受診した岡山市の65歳以上の5万4,760人を登録した。参加者は血圧によりC1からC6までの6つのカテゴリーに分けた（C1：SBP＜120、DBP＜80、C2：120≦SBP＜130、80≦DBP＜85、C3：130≦SBP＜140、85≦DBP＜90、C4：140≦SBP＜160、90≦DBP＜100、C5：160≦SBP＜180、100≦DBP＜110、C6：180≦SBP、110≦DBP）。血圧と全死亡および心血管疾患死亡との関連を評価するため、Cox比例ハザードモデルを用いて、C3を基準に各カテゴリーの全死亡のHRと95％信頼区間（CI）を計算した。心血管疾患死亡については、他の死亡を競合リスクと見なすFine and Grayモデルを使用し、部分分布HRと95％CIを推定した。さらに年齢層（65～74歳、75～84歳、85歳以上）ごとに解析した。　主な結果は以下のとおり。・全死亡の完全調整済みHRは、C5で1.11（95％CI：1.04～1.19）、C6で1.23（同：1.09～1.38）であった。・心血管死亡の完全調整済み部分分布HRは、C4で1.11（95％CI：1.01～1.21）、C5で1.19（同：1.05～1.34）、C6で1.36（同：1.09～1.70）であった。・年齢層別では、C4、C5、C6 の 全死亡の完全調整済みHRは、65～74 歳では1.14、1.26、1.75、75～84 歳では1.06、1.16、1.19、85 歳以上では 0.95、0.99、1.22であった。・高齢になるほど低血圧のリスクが増加し、C1のHRは85歳以上で1.28（95％CI：1.16～1.41）であった。

　腫瘍細胞上に発現するDLL3とT細胞上に発現するCD3に対する特異性を有するBiTE（二重特異性T細胞誘導）抗体タルラタマブ。既治療の小細胞肺がん（SCLC）患者を対象とした国際共同第II相試験「DeLLphi-301試験」において、タルラタマブ10mg投与例の奏効率は40％、無増悪生存期間（PFS）中央値は4.9ヵ月、全生存期間（OS）中央値は14.3ヵ月と良好な成績を示した1）。本試験の結果に基づき、本邦では2024年12月27日に「がん化学療法後に増悪した小細胞肺癌」の適応で製造販売承認を取得した。また、『肺癌診療ガイドライン2024年版』では、全身状態が良好（PS0～1）な再発SCLCの3次治療以降にタルラタマブを用いることを弱く推奨することが追加されている2）。欧州臨床腫瘍学会アジア大会（ESMO Asia2024）において、DeLLphi-301試験のアジア人集団のpost-hoc解析結果を、赤松 弘朗氏（和歌山県立医科大学 内科学第三講座 准教授）が発表した。　本試験は3つのパートで構成された。対象は、プラチナダブレットを含む2ライン以上の治療歴を有するSCLC患者とした。パート1（用量探索パート）では176例を登録し、タルラタマブ10mg群（88例）と100mg群（88例）に1対1の割合で無作為に割り付け、投与した。パート2（用量拡大パート）では12例を登録し、パート1の結果に基づいてタルラタマブ10mgを投与した。パート3（reduced inpatient monitoringパート）では34例を登録し、タルラタマブ10mgを投与した。　投与方法は、割り付けられた治療群に基づき1日目にタルラタマブ1mgを投与し、8、15日目に10mgまたは100mgを投与、その後は2週ごとに10mgまたは100mgを投与することとした。評価項目は以下のとおりであった。［主要評価項目］ORR［副次評価項目］病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DOR）、PFS、OS、安全性など　今回はタルラタマブ10mgを投与されたアジア人集団43例（有効性の解析は41例）の結果が報告された。主な結果は以下のとおり。・対象患者の年齢中央値は64.0歳（範囲：43～79）、男性の割合は81％であった。喫煙歴あり/なしの割合は84％/16％で、2ライン/3ライン以上の治療歴を有する割合は65％/35％であった。・ORRは46.3％（全体集団の10mg投与例：40.0％）、DCRは80.5％（同：70.0％）であった。また、DOR中央値は7.2ヵ月で、データカットオフ時点において奏効例の32％（6/19例）が1年以上治療を継続中であった。・PFS中央値は5.4ヵ月であり、6ヵ月PFS率は41.7％、12ヵ月PFS率は21.4％であった。・OS中央値は19.0ヵ月であり、12ヵ月OS率は67.4％、18ヵ月OS率は53.3％であった。・最も多く認められた有害事象は、サイトカイン放出症候群（CRS）で49％に発現したが、全例がGrade1/2であった。CRSのほとんどが1サイクル目に発現した。・免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）は、9.3％に発現したが、全例がGrade1/2であった。ICANSのほとんどが3ヵ月以内に発現した。・治療中止に至った有害事象は認められなかった。　本結果について、赤松氏は「既治療のSCLC患者に対するタルラタマブは、アジア人集団でも新たな安全性に関するシグナルは認められず、持続的な奏効と注目すべき生存成績がみられ、良好なベネフィット/リスクプロファイルを示した」とまとめた。なお、SCLCへのタルラタマブについては、再発SCLC患者を対象としてタルラタマブと化学療法を比較する国際共同第III相試験「DeLLphi-304試験」が進行中である。

　バッテリー駆動型電熱線が内蔵され手指全体を温められるミトンタイプの手袋（電熱グローブ）は、手の変形性関節症（OA）患者の痛みや機能の改善に効果があるのか。デンマーク・Bispebjerg and Frederiksberg HospitalのCecilie Bartholdy氏らは無作為化対照試験を行い、6週間にわたる電熱グローブ使用は対照グローブ（温熱なし）使用と比較して、身体面および機能面に好ましい変化は認められなかったことを報告した。著者は「電熱グローブは、手OAに関連した問題や握力の評価に追加のベネフィットをもたらさなかった。手の痛みについてはわずかなベネフィットが検出されたが、過大評価されている可能性があった」と述べている。手OAはありふれた疾患で痛みや機能低下を引き起こす。既治療法の効果はわずか～中程度であり、米国リウマチ学会2020ガイドラインで「温めること」が症状緩和法として推奨されているが、その効果を裏付けるエビデンスの質は低かった。BMJ誌2024年12月17日号クリスマス特集号「SEASONS OF LOVE」掲載の報告。厳冬期6ヵ月間に介入、電熱グローブvs.対照グローブ　研究グループは、現行の温熱療法は特殊な機器と診療所などへの受診に時間を要するため非実用的と考え、入手が簡易な市販の電熱グローブによる温熱療法について検証した。手OA治療に電熱グローブを使用する試験はこれまで行われていない。　試験は、デンマークの首都コペンハーゲンの外来クリニックで42～90歳の手OA患者200例を対象に行われ、100例が電熱グローブ（介入）群に、100例を対照グローブ（対照）群に無作為に割り付けられた。　被験者は、ベースラインと6週間後にクリニックを受診する間に介入を受けた。ベースラインでは、試験の目的（電熱グローブが手OAに有益かを評価する）を教えられ、温熱機能があるまたはないいずれかのグローブを受け取ることが伝えられ、6週間にわたって毎日少なくとも15分グローブを着用するよう指示された。その後2週時と4週時に、グローブに関するあらゆる問題を解消するためと、グローブと鎮痛剤の使用日記を付けるよう促す電話フォローを受け、オンラインアンケートが実施された。6週間の介入は、温熱のあらゆるベネフィットが顕著になる可能性があるとして、デンマークで最も寒い月（10月1日～3月31日）に限定して実施。その結果、試験は2020～21年、2021～22年、2022～23年の3期にわたる冬シーズンで完了した。　主要アウトカムは、オーストラリア・カナダ手OA指数（AUSCAN、スコア範囲：0～100点）の機能サブスケールで測定した6週時点の手機能の変化。重要な副次アウトカムはいずれも6週時点で評価した、AUSCAN手疼痛サブスケール（スコア範囲：0～100点）、手OA関連問題の総合評価（VASスコア、スコア範囲：0～100）、握力（ニュートン単位）であった。副次アウトカムの解析は、階層的ゲートキーピングアプローチ法を用いて行った。有意差を示す群間差は示されず　介入群91例と対照群95例が、試験を完了した。被験者の平均年齢は71歳、女性が87％（173例）、BMI値は24.9（SD 4.4）。罹病期間中央値は10年（四分位範囲：5～15）であった。　6週時点のAUSCAN機能スコア変化は群間差：3.0点で、介入群でより良好な可能性が示唆された（95％信頼区間[CI]：－0.4～6.3、p＝0.09）。　重要な副次アウトカムについては、介入群でより良好な傾向が観察されたのは、AUSCAN手疼痛スコアのベースラインからの変化であった（群間差：5.9、95％CI：2.2～9.5）。手OA関連問題の総合評価および握力は、そのような群間差は観察されず、それぞれ群間差は2.8点（－3.7～9.2）、2.3ニュートン（－16.3～21.0）であった。

　未治療の進行期低腫瘍量濾胞性リンパ腫（LTB-FL）では、診断後にすぐに治療を行わずに経過を診る、いわゆる無治療経過観察（watchful waiting、WW）が標準治療とされているが、高腫瘍量（HTB）への進行や組織学的形質転換といったリスクが懸念される。　一方、リツキシマブ単剤療法は、LTB-FLに対する初回治療の選択肢としてその有効性が示されているが、同剤を開始する最適な時期は明らかになっていない。そこで、未治療の進行期LTB-FL患者を対象に、WWに対する早期リツキシマブ導入の優越性を検証する無作為化第III相JCOG1411/FLORA試験が行われた。なお、同試験は、2024年6月に事前に計画された2回目の中間解析により、JCOG効果・安全性評価委員会から早期終了が勧告された。同試験の結果を東北大学の福原 規子氏が第66回米国血液学会（ASH2024）で発表した。・試験デザイン：無作為化第III相比較試験・対象：未治療の進行期・超低腫瘍量FL（Grade 1〜3A）※本試験では、GELF規準による低腫瘍量FLを、超低腫瘍量（腫瘍の最大長径が5cm未満、長径3cm以上の腫大リンパ節が2領域以下、胸腹水貯留なし）と、中腫瘍量（最大長径5cm以上7cm未満、長径3cm以上の腫大リンパ節3領域、重篤な胸腹水貯留なし、のうち1つ以上該当）の2つに分け、超低腫瘍量を試験の対象とし、中腫瘍量をリツキシマブ投与規準と定義した。・試験群：リツキシマブ（375mg/m2 day1、8、15、22）（RTX群、144例）・対象群：無治療経過観察　（WW群、148例）　両群とも中腫瘍量に進行した場合はリツキシマブ（375mg/m2 day1、8、15、22）投与・評価項目：【主要評価項目】無イベント生存期間（EFS）（イベント：高腫瘍量（HTB）への進行、細胞傷害性化学療法±放射線療法の開始、組織学的形質転換、または死亡）【副次評価項目】無細胞傷害性化学療法生存期間、無組織学的形質転換生存期間、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、全奏効割合（ORR）、有害事象など　主な結果は以下のとおり。・2016年12月〜2023年3月にJCOGリンパ腫グループ54施設から292例が登録された。・第2回中間解析（データカットオフ2023年12月）の観察期間中央値2.5年時点で、主要評価項目であるEFSにおいて、中央値はRTX群6.9年に対しWW群4.5年であり、有意にRTX群で改善した（HR：0.625、95％CI：0.425～0.918、片側p＝0.0078）。・EFSのイベント内訳は、HTBへの進行（RTX群18.8％、WW群32.4％）、組織学的形質転換（RTX群8.3％、WW群12.8％）、化学療法の開始（RTX群11.8％、WW群8.8％）などであった。・PFS中央値はRTX群、WW群とも3.0年で両群間に差はみられなかった（HR：0.911、95％CI：0.666～1.247）。・ORRはRTX群70.8％、WW群3.4％であった。・OS中央値は両群とも未到達、3年OS割合はRTX群97.5％、WW軍98.5％で両群間に差は見られなかった（HR：0.908、95％CI：0.329〜2.506）。・無組織学的形質転換生存期間中央値は両群とも未到達、同3年割合はRTX群91.4％、WW群87.4％であった。・主なGrade2～4の非血液毒性（＞5％）はインフュージョンリアクション（RTX群24.1％、WW群8.9％）、上気道感染症（RTX群6.4％、WW群2.1％）、高血圧（RTX群5.7％、WW群1.4％）であり、主なGrade3～4の血液毒性（＞5％）はリンパ球減少であった（RTX群11.4％、WW群8.5％）。　以上の結果から福原氏は、未治療の進行期超低腫瘍量FL患者において、リツキシマブ早期介入は高腫瘍量への進行や化学療法の開始時期を遅らせることが示され、OSや組織学的形質転換に関しては長期のフォローアップが必要であるものの、リツキシマブ早期投与は未治療の進行期超低腫瘍量FLの初期治療に推奨されると結んだ。

　近年、とくにCOVID-19後において睡眠・覚醒障害の有病率が増加した。これに伴い、市販のサプリメントとしてメラトニンを使用するケースが有意に上昇した。メラトニンは、不眠症のマネジメントに有効であることは知られているが、使用用途はそれだけにとどまらないといわれている。その中でも、片頭痛の予防や治療に関しては、メラトニンの抗炎症、抗酸化、鎮痛作用が有効である可能性が示唆されており、研究者の大きな関心事項となっている。米国・California Institute of Behavioral Neurosciences & PsychologyのBhavana Nelakuditi氏らは、片頭痛予防に対するメラトニンの役割を評価し、標準療法およびプラセボと比較したメラトニンの有効性および副作用プロファイルを明らかにするため、システマティックレビューを実施した。Cureus誌2024年10月28日号の報告。　2024年6月までに公表された研究（英語または英語翻訳、ヒト対象、ランダム化比較試験）を6つのデータベースより検索し、関連文献735件を特定した。データの品質評価には、ROB-2評価ツールを用いた。　主な結果は以下のとおり。・適格基準、品質評価を満たしたランダム化対象試験7件（1,283例）を分析に含めた。・すべての研究において、メラトニンまたはアゴメラチン治療を行った片頭痛患者であり、従来の予防治療群またはプラセボ群との比較が行われていた。・レビューの結果、メラトニンは、片頭痛の頻度および重症度の軽減に対する有意な効果が示唆された。・用量依存的な作用およびベネフィットについては、以前として議論の余地が残った。・メラトニンは、体重管理にも役立つ可能性があり、追加研究の必要性が示唆された。

　リンパ節転移陰性のcT1またはcT2浸潤性乳がん患者では、腋窩郭清術を省略してもセンチネルリンパ節生検に対して非劣性であった。ドイツ・ロストック大学のToralf Reimer氏らがドイツの142施設およびオーストリアの9施設で実施した前向き無作為化非劣性試験「Intergroup Sentinel Mamma：INSEMA試験」の追跡期間中央値6年の解析結果を報告した。乳房温存療法の一環として、生存率を損なうことなく腋窩手術を省略できるかどうかは不明のままであった。NEJM誌オンライン版2024年12月12日号掲載の報告。主要評価項目は無浸潤疾患生存期間　研究グループは、18歳以上で浸潤性乳がんを有し乳房温存術を受ける予定の女性で、腫瘍径≦5cmのcT1またはcT2、かつ臨床的評価および画像診断でリンパ節転移陰性（cN0、iN0）の患者を、腋窩手術省略群とセンチネルリンパ節生検群に1対4の割合で無作為に割り付けた（初回無作為化）。その後、センチネルリンパ節生検群でセンチネルリンパ節転移陽性と診断された患者を、腋窩リンパ節郭清実施群と非実施群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　本論では、初回無作為化の結果が報告された。主要評価項目は、初回無作為化における無浸潤疾患生存期間（iDFS）で、per-protocol解析を行った。腋窩手術省略群のセンチネルリンパ節生検群に対する非劣性は、5年iDFS率が85％以上で、浸潤性疾患または死亡のハザード比の95％信頼区間（CI）の上限が1.271未満と規定した。腋窩手術省略はセンチネルリンパ節生検に対して非劣性　2015年9月～2019年4月に5,502例が初回無作為化を受け、4,858例がper-protocol解析集団となった（腋窩手術省略群962例、センチネルリンパ節生検群3,896例）。　追跡期間中央値73.6ヵ月において、per-protocol集団における5年iDFS率は腋窩手術省略群91.9％（95％CI：89.9～93.5）、センチネルリンパ節生検群91.7％（90.8～92.6）であった。ハザード比は0.91（95％CI：0.73～1.14）であり、事前に規定された非劣性マージンを満たした。　主要評価項目のイベント（浸潤性疾患の発症または再発、あるいは死亡）は525例（10.8％）に発生した。腋窩手術省略群とセンチネルリンパ節生検群の間で、腋窩再発発生率（1.0％ vs.0.3％）、および死亡率（1.4％ vs.2.4％）について、明らかな違いが認められた。　安全性については、腋窩手術省略群はセンチネルリンパ節生検群と比較して、リンパ浮腫の発現率が低く、腕の可動域が大きく、腕や肩の動きに伴う痛みが少なかった。

　甘いものが心臓の健康にもたらす影響は、その種類により大きく異なる可能性のあることが新たな研究で明らかになった。論文の筆頭著者であるルンド大学（スウェーデン）のSuzanne Janzi氏は、「この研究結果で最も印象的だったのは、異なる摂取源の添加糖が心血管疾患（CVD）リスクに、それぞれ異なる影響を与えることを示した点だ」と述べている。例えば、加糖飲料の大量摂取は脳卒中や、心不全、不整脈の発症リスクを大幅に高めることが示された一方で、オートミールに蜂蜜を加えたり、甘いペストリーを時々食べたりしても心臓の健康に大きな害はなく、むしろ改善する可能性もあるという。この研究の詳細は、「Frontiers in Public Health」に12月9日掲載された。　この研究では、2件の長期健康研究に参加した45〜83歳のスウェーデン人6万9,705人（女性47.2％）から収集したデータを用いて、加糖食品・飲料の摂取と7種類のCVD（脳梗塞、出血性脳卒中、心筋梗塞、心不全、大動脈弁狭窄症、心房細動、腹部大動脈瘤）との関連が検討された。試験参加者は、研究の一環として1997年と2009年に食事とライフスタイルに関する質問票に回答し、2019年12月31日まで追跡されていた。追跡期間中に2万5,739人が1種類以上のCVDの診断を受けていた。主な診断は、脳梗塞6,912件、出血性脳卒中1,664件、心筋梗塞6,635件、心不全1万90件、大動脈弁狭窄症1,872件、心房細動1万3,167件、腹部大動脈瘤1,575件であった。　分析の結果、添加糖の摂取量と脳梗塞および腹部大動脈瘤のリスクとの間に正の関連が認められ、特に、摂取量が最も多い群では最も少ない群に比べて両疾患のリスクがそれぞれ11％と31％上昇することが明らかになった。しかし、ほとんどのCVDで、添加糖の摂取量が最も低いカテゴリーの群でのリスクが最も高い傾向が認められ、リスクが最も低かったのは低～中程度の摂取カテゴリーの群であった。　さらに、加糖食品（おやつ）、トッピング、加糖飲料といった添加糖の摂取源別に分析を行った。その結果、心臓の健康に特に大きな悪影響を与えるのは加糖飲料の摂取であり、1週間に8サービング超の加糖飲料の摂取は、脳梗塞リスクで19％、心不全リスクで18％、心房細動リスクで11％、腹部大動脈瘤リスクで31％の増加と関連することが示された。一方、ペストリー、アイスクリームなどの加糖食品では、摂取量が少ない群（週に2回以下）でCVDリスクが最も高くなるという負の関連が認められた。さらに、蜂蜜や砂糖などのトッピングについては、摂取量が少ないと心不全および大動脈弁狭窄症のリスクが増加し、摂取量が多いと腹部大動脈瘤リスクが増加する傾向が認められた。　Janzi氏は、「この驚くべき対比は、添加糖の摂取量だけでなく、その摂取源や摂取状況を考慮することの重要性を浮き彫りにしている」と話している。同氏は、「甘い飲み物に含まれる液糖は、一般的に固形のものよりも満腹感が少ないため、過剰摂取につながる可能性がある。また、甘いものを摂取する状況も重要だ。お菓子は社交の場や特別な機会で楽しまれることが多いが、甘い飲み物はそれ以上の頻度で消費されている可能性がある」と付言する。　一方で、甘いお菓子を時々摂取することは、全く摂取しない場合よりも健康に有益であったという結果について、Janzi氏は、「これは、根本的な食習慣を表している可能性がある。添加糖をほとんど摂取しない人は、非常に制限的な食事をしているか、または、もともと何らかの健康状態を理由にそれを制限している可能性が考えられる」との見方を示している。その上で同氏は、「われわれの観察研究では因果関係を立証することはできないが、得られた結果は、添加糖の摂取量を極端に減らすことが、心血管の健康に必ずしも有益であるとは限らないことを示唆している」と述べている。

　野菜を先に食べる習慣のある高齢糖尿病患者は、高次生活機能が高いとする研究結果が報告された。一方で最初にタンパク質や炭水化物の食品を食べることは、高次生活機能との関連が有意でないという。伊勢赤十字病院糖尿病・代謝内科の井田諭氏らの研究によるもので、詳細は「BMC Nutrition」に9月27日掲載された。　高齢の糖尿病患者が増加していることを背景に、糖尿病臨床においては血糖管理のみならず、患者の高次生活機能の低下を防ぐことが重要な課題となってきている。高次生活機能とは、買い物や金銭の管理などの手段的日常生活動作（IADL）のほか、知的な活動や社会的な活動を積極的に行うための機能であり、食後の高血糖がこの機能を低下させるリスク因子の一つである可能性が指摘されている。一方、食事の際に野菜を最初に食べることは、食後高血糖の抑制に役立つ。これらを背景として井田氏らは、野菜から食べ始めることが、糖尿病患者の高次生活機能の維持に対して保護的に働いているのではないかとの仮説の下、以下の横断的研究を行った。　研究参加者は、2022年7～12月の同院糖尿病外来受診者のうち、60歳以上の346人（平均年齢72歳、男性59％、HbA1c7.6％）。このうち、野菜を最初に食べると回答した患者は39.7％で、炭水化物が最初は28.6％、タンパク質が最初は14.4％であり、19.3％の患者は食べる順序を意識していなかった。　高次生活機能の評価には、東京都長寿医療センターで開発された「老研式活動能力指標（TMIG-IC）」を用いた。TMIG-ICは13項目の質問で評価され、スコアが高いほど高次生活機能が高いと判定する。前記の4群のTMIG-ICスコアは、野菜優先群は11.1±2.3、炭水化物優先群は10.2±2.9、タンパク質優先群は10.0±2.3、決まった順番なし群が9.7±2.8だった。　次に、結果に影響を及ぼし得る因子（年齢、性別、BMI、HbA1c、運動習慣、併存症、社会的フレイル〔外出頻度が少ないことなどで判定〕）を調整変数に含めた重回帰分析を行い、食べる順番とTMIG-ICとの関連の偏回帰係数を求めた。すると、男性、運動習慣なし、社会的フレイルは、TMIG-ICと負の有意な関連が認められた一方、野菜を最初に食べる習慣は有意な正の関連が認められた（係数1.00〔95％信頼区間0.33～1.66〕）。炭水化物またはタンパク質を最初に食べる習慣は、TMIG-ICと有意な関連がなかった。　続いて、調整変数として栄養不良（MNA-SFスコア）と認知機能（自記式質問票のスコア）を追加した解析を行ったところ、野菜を最初に食べる習慣は、係数0.77（95％信頼区間0.23～1.31）とやや関連性が弱まったが、引き続き正の有意な関連因子だった。なお、性別に解析した場合、男性では全体解析と同様に有意な関連が認められた一方、女性では関連が非有意となった。　これらの結果から、野菜を最初に食べるという習慣は高次生活機能を保護するように働くと考えられ、その関連の一部は栄養状態や認知機能によって媒介されることが示唆された。著者らは、本研究が専門外来受診者を対象とした横断研究であり、教育歴や摂取エネルギー量などが考慮されていないことなどの限界点を挙げた上で、「野菜を最初に食べるという簡単な食習慣が、糖尿病患者の高次生活機能の維持につながる可能性がある」と総括している。　なお、性別の解析で女性では関連が示されなかったことについて、「女性は男性に比べて食習慣が良好であるためではないか」との考察が加えられている。実際、本研究における野菜優先の割合は、男性が31.9％に対して女性は48.8％と、ほぼ半数に及んでいた。

　アルツハイマー型認知症では「もの忘れ」もあるが、視空間障害が特徴的である。臨床現場では「知っている場所での迷子」とか、キツネさんの手の模倣の失敗があると、アルツハイマー型認知症の可能性を考える（あとはレビー小体型認知症）。さらには逆さキツネテスト（キツネさんの手を両手で作り、上下逆でくっつける）1）などで失敗すると、強く疑う。　となると、空間的に道順をいつも考えている職業は、鍛えられており、アルツハイマー型認知症になりにくいのではないかと考えるのは自然だ。いきなり「○○まで行ってください」と言われて、頭の中で必死に道順を考える職業といえば…タクシーと救急車の運転手だ！　米国の大規模公開データを用いて、さまざまな職業におけるアルツハイマー型認知症による死亡率を調べたところ、確かにタクシーと救急車の運転手は、最も低かったのだ。　ただし、運転という行為が効いている可能性はある。ではそれを検証するにはどうするか？ 運転はするがルートの決まっている（つまり視空間の訓練になっていない）バスの運転手、航空機のパイロット、船の船長などを調べればよい。その結果は、なんとアルツハイマー型認知症による死亡率は高かった！ 航空機のパイロットではアルツハイマー型認知症の死亡率はむしろとても高かった。　突っ込みどころはあるが見事な論文だ。臨床家の疑問、たとえば病院のバックヤードや医局で冗談ぽく話していることを、既存のデータで検証して、結果も出している。誰も傷つけないし、学問的にも妥当である。既存の公開データの分析だから倫理委員会から「ふざけた研究してんじゃないよ」と怒られることもない。この論文で世の中は変わらないかもしれないが、クスリと笑い、平和になる。同時にアルツハイマー型認知症の症状についての学びになる。　ただ問題はこれがクリスマス号だということだ。高等なジョークと取るべきか。真面目な論文なのか。おそらくその中間なのだろう。　近年BMJのクリスマス号も徐々に真面目になっているように思う。今号で最もツボにはまったのは、Age against the machineという原著論文2）である。もちろん元ネタはRage against the machineという愛すべきバンドである。ライブで星条旗を逆さに吊るし、チェ・ゲバラを信奉する、ロサンゼルス出身のバンドだ。論文の内容も、さまざまな生成AIに認知機能検査を受けさせることで高齢者と対決させるというパンクなものであった。いつも若い研究者には言っているが、研究は楽しくなければいけない。インパクトファクターとか、偉くなりたいから、そんなものではロクな研究はできない。人を押しのけて、マウントを取るための研究なんてすぐにゴミ箱行きだろう。そういう研究者は多いが…。クリスマスのたびにBMJはそういうメッセージを送っているように思う。　メリークリスマス、そしてハッピーニューイヤー。

冬季入浴中の事故を防ぐための6つの対策■入浴事故防止のために1）入浴前に脱衣所や浴室を暖めておく2）湯温は41℃以下、お湯に浸かる時間は10分までを目安にする3）浴槽から急に立ち上がらない4）食後すぐの入浴や、飲酒後、医薬品服用後の入浴は避ける5）お風呂に入る前に、同居する家族にひと声かける6）高齢者の家族は入浴中の高齢者の動向に注意する政府広報オンラインより引用（2024年12月16日閲覧）https://www.gov-online.go.jp/useful/article/202111/1.htmlCopyright © 2024 CareNet,Inc. All rights reserved.

第170回：医療は医師の自己犠牲の上に成り立つのか？研修プログラム改善のための聞き取り調査