効果は間違いないものの呼吸抑制等の副作用や依存が厄介なオピオイドの代わりとなりうる経口薬が第II相試験2つで有望な急性痛治療効果を示し、承認申請前の大詰めの第III相試験に進むことが決まりました1,2）。第II相試験の1つは外反母趾手術、もう1つは腹部脂肪切除（腹壁形成）手術の患者を募って実施され、米国マサチューセッツ州ボストン拠点バイオテックVertex Pharmaceuticals社の経口薬VX-548高用量の術後痛治療効果がどちらの試験でもプラセボを有意に上回りました。効果は上々で副作用は大したことなく、オピオイドの代わりを見つける試みにはそれら試験の成功で大いに前進したとUniversity College Londonの神経生物学専門家John Wood氏は言っています2）。痛みに携わる神経細胞表面にあり、それら神経細胞に電気信号を放たせるナトリウム（Na）チャネルの研究を背景にVX-548は誕生しました。VX-548はそれらNaチャネルの1つNav1.8を選択的に阻害します。Nav1.8は全身の神経から脊髄への痛み信号の受け渡しに不可欠で、その働き過ぎは痛みをより発生させます。たとえばNav1.8を過活動にする遺伝子変異がある人は傷を負わずとも痛みを被りうることが10年ほど前の研究で判明しています3）。しかしNav1.8や他のNaチャネルNav1.7に限った阻害の鎮痛の実現は困難でした。困難の1つはそれらの構造が心臓、筋肉、脳の機能を担う他のNaチャネルとよく似ていることに端を発します。安全を期すにはそれら臓器の働きに不可欠なNaチャネルにちょっかいを出さすことなく目当てのNaチャネルのみを相手する化合物を仕立てる必要があります。Nav1.8だけを阻害する化合物の実現の困難さはVertex社のこれまでの開発の道のりからも見て取れます。Vertex社にとってVX-548は4度目の正直のようなもので、先立つ3つのNaV1.8阻害薬が臨床開発の道半ばで倒れています。その1つVX-150は3つの第II相試験で好成績を収めたにもかかわらず第III相試験に進んでいません。必要な用量が多すぎて実用には不向きというのがその開発頓挫の一因です。Vertex社はもっと働きが良い化合物を求め、とうとう今回の第II相試験2つの成功に漕ぎ着けました。その1つには外反母趾手術患者274人が参加し、VX-548、プラセボ、オピオイド（ヒドロコドン）含有薬のいずれかの投与群に割り振られ、VX-548高用量投与群の48時間の痛さがプラセボ群に比べて有意に少なく済みました。腹壁形成手術患者303人が参加したもう1つの第II相試験でもVX-548高用量は同様にプラセボに勝りました。VX-548高用量群の痛み減少はヒドロコドン含有薬群も見た目上回りましたが、今回の試験は取るに足る比較ができるほど大規模ではありませんでした2）。VX-548の低用量と中用量の効果は残念ながらプラセボを上回りませんでした。外反母趾手術患者が参加した第II相試験ではVX-548の用量が多いほど有効という傾向はなく、気がかりなことにVX-548中用量の効果はVX-548低用量もプラセボも一見下回っていました1,4）。ともあれVertex社は高用量の効果が認められたことで良しとし、重篤な有害事象は幸いにして生じず中～高用量群の患者の脱落がプラセボやヒドロコドン投与群より少なくて済んだVX-548の急な痛みの治療効果を調べる第III相試験を間もなく今年後半に始めるつもりです。糖尿病性神経障害の痛みや炎症による痛みなどの複雑な事態を含む慢性痛へのVX-548の効果は未知数です。しかし幸先が良いことに神経障害の幾つかや炎症性の痛みでVX-548の標的Nav1.8が重責を担うことがすでに分かっています2）。参考1）Vertex Announces Statistically Significant and Clinically Meaningful Results From Two Phase 2 Proof-of-Concept Studies of VX-548 for the Treatment of Acute Pain / BUSINESS WIRE2）Non-opioid pain pill shows promise in clinical trials / Science3）Gain-of-function Nav1.8 mutations in painful neuropathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Nov 204）Vertex claims success with its fourth shot at acute pain / Evaluate

　エーザイ株式会社とバイオジェン・インクは、早期アルツハイマー病（AD）の治療薬として開発中の抗アミロイドβ（Aβ）プロトフィブリル抗体lecanemabに関する最新の知見を、3月15日から20日までスペイン・バルセロナおよびバーチャルで開催された「第16回アルツハイマー・パーキンソン病学会（International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases：AD/PDTM 2022）のシンポジウム「ADにおけるAβ標的治療法2」で発表した。lecanemabをaducanumabとgantenerumabの特許を基に作製した抗体と比較　lecanemabに関する最新の知見の主な発表内容は以下の通り。・lecanemabの結合プロファイルを調べた結果では、aducanumabとgantenerumabの特許に記載された配列を基に作製した抗体と比較して、lecanemabはAβに対し最も強力な結合力を示し、プロトフィブリルに対して高い親和性を示した。・早期ADを対象としたlecanemab臨床IIb相試験（201試験）および非盲検長期投与試験（OLE試験）より、lecanemabの最も有効な用量として10mg/kg biweekly投与を決定した。・201試験より、lecanemab投与後18ヵ月後のアミロイドPET SUVrと血漿Aβ42/40比、血漿P-Tau181のベースラインからの変化量に相関が認められた。・早期ADにおけるlecanemabの臨床効果と安全性を最適に検証する臨床第III相Clarity AD試験を設計し、グローバルで1,795例の被験者登録を完了した。主要評価データは2022年の秋に取得が予定されている。・プレクリニカルADを対象とした臨床第III相AHEAD 3-45試験に関して、2022年3月の時点で2,900例以上のスクリーニングが行われ、287例が登録された。　lecanemabは、米国食品医薬品局（FDA）から2021年6月にBreakthrough Therapy、12月にFast Trackの指定を受けている。また、2022年3月、日本においてlecanemabの早期承認取得を目指し、医薬品事前評価相談制度に基づいて独立行政法人医薬医療機器総合機構（PMDA）に対して申請データの提出を開始した。

　LDLコレステロール（LDL-C）値について、“The lower, the better（低ければ低いほど良い）”という考え方があるが、日本人の冠動脈疾患（CAD）患者には必ずしも当てはまらないかもしれない。今回、日本人の安定CAD患者における最適なLDL-C目標値を検討すべく、REAL-CADの新たなサブ解析を行った結果を、第86回日本循環器学会学術集会（2022年3月11～13日）で佐久間 理吏氏（獨協医科大学病院 心臓・血管内科/循環器内科）が発表した。REAL-CADサブ解析により“The lower, The better”がアジア人で初めて検証　REAL-CADは、2010年1月31日～2013年3月31日に登録された20～80歳の日本人安定CAD患者の男女1万1,105例を対象に、ピタバスタチンによる積極的脂質低下療法と通常療法を比較したランダム化試験。ピタバスタチン1mg/日を1ヵ月以上服用するrun-in期間後、LDL-C値120mg/dL未満の参加者をピタバスタチン1mg群と4mg群に1:1でランダム化し、6ヵ月後のLDL-C値と5年間の心血管アウトカムを評価した。1次エンドポイントは、心血管イベント（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳梗塞、緊急入院を要する不安定狭心症のいずれか）の発生。REAL-CAD試験により、ピタバスタチン4mg投与による積極的治療のイベント抑制効果が認められ、アジア人において“The lower, The better”が検証された初のエビデンスとなった。　今回のREAL-CADの新たなサブ解析では、欧米人に比べて日本人の安定CAD患者は心血管リスクが低く、心血管イベント発生率も低いことを踏まえ、LDL-C値をそれ以上下げても心血管イベントの発症に影響しない最適な目標値、すなわち「閾値」の調査が行われた。今回のREAL-CADサブ解析では、人為的な閾値（LDL-C：0mg/dL）を共変量に含めた多変量Coxモデルを用いて、ハザード比（HR）が一定とされるLDL-C値の閾値を40～100mg/dLまで10mg/dL刻みで設定して分析を行い、モデルの適合性を対数尤度で評価した。　REAL-CADサブ解析で“The lower, The better”を検証した主な結果は以下のとおり。・ベースラインの年齢中央値は68.1±8.3歳、男性が82.8％、65歳以上が67.7％を占めた。・平均LDL-C値は、ベースラインで87.8±18.8mg/dL、6ヵ月後で81.1±21.6mg/dL（ベースラインから-6.6±19.1mg/dL）だった。・1次エンドポイント（心血管イベントの複合発生率）では、LDL-Cの閾値を70mg/dLと設定したときモデルの適合度が最も良好であった。このモデルにおいて、LDL-Cが10mg/dL増加した場合の調整HRは1.07（95％信頼区間：1.01～1.13）だった。・上記モデルによって標準化された1次エンドポイントの5年リスクは、LDL-C値が70mg/dLに低下するまでは単調に減少し、それ以下になるとLDL-C値とは無関係に減少することが明らかになった。　日本人の安定CAD患者において、心血管イベントの2次予防のためにスタチンを投与する場合、LDL-Cの閾値は70mg/dLが適切である可能性が示された。佐久間氏は「本結果は、新しい脂質低下戦略を提供するかもしれない」と発表を締めくくった。

　アストラゼネカ株式会社は、2022年3月30日、慢性閉塞性肺疾患（COPD）治療配合剤「ビレーズトリ®エアロスフィア®56吸入/120吸入」（一般名：ブデソニド/グリコピロニウム臭化物/ホルモテロールフマル酸塩水和物、以下「ビレーズトリエアロスフィア」）の新たな吸入デバイスの製造販売承認事項一部変更承認を取得したと発表。　COPD治療薬は吸入製剤が多く、患者が、医師や薬剤師の指示を理解したうえで、正しい手技で吸入することが求められる。ビレーズトリエアロスフィアの新たな吸入デバイスは主に外観を変更しており、有効成分、臨床成績、1回噴霧量および投薬方法に変更はない。　また、吸入デバイスの変更に合わせ、新たに120 吸入製剤も販売を開始する。これにより、1つの吸入器で1ヵ月分の投薬が可能となる。

　現在、主な社会的行動である笑いと認知症リスクとの関連を報告したエビデンスは、ほとんどない。大阪大学の王 雨氏らは、日本人高齢者における笑いのさまざまな機会と認知症リスクとの関連について調査を行った。Geriatrics & Gerontology International誌オンライン版2022年3月14日号の報告。　対象は、日本老年学的評価研究の6年間のフォローアップデータを用いて抽出した65歳以上の高齢者1万2,165人。笑いの機会の評価には質問票を用い、認知症の評価には、介護保険制度で標準化された認知症尺度を用いた。ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を推定するため、Cox比例ハザードモデルを用いた。 　主な結果は以下のとおり。・笑いの機会の多様性が低い高齢者と比較した、多様性が高い高齢者における認知症発症率の多変量HRは、0.84（95％CI：0.72～0.98、P for trend＜0.001）であった。・笑いの機会の高い多様性は、女性において認知症リスクの低下と関連が認められた（HR：0.78、95％CI：0.63～0.96、P for trend＜0.001）が、男性全体では認められず、多様性が中程度の場合のみで有意な関連が認められた。・友人との会話、子供や孫とのコミュニケーション、ラジオによる笑いの機会は、認知症リスクの低下と関連していた。　著者らは「個人的および社会的なさまざまな笑いの機会の創出は、認知症リスクの低下につながる可能性がある」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）で入院した低酸素血症を伴う非重症患者において、腹臥位の姿勢を増やす多面的介入はこの介入を行わない標準治療と比較して、院内死亡や機械的人工換気の導入、呼吸不全の悪化のリスクを改善せず、72時間の酸素飽和度/吸入酸素濃度比の変化も両群に差はないことが、カナダ・Sinai HealthのMichael Fralick氏らが実施した「COVID-PRONE試験」で示された。研究の詳細は、BMJ誌2022年3月23日号で報告された。北米15施設の実践的無作為化臨床試験　本研究は、腹臥位の姿勢は非重症COVID-19入院患者において死亡や呼吸不全のリスク低下に有効かの検証を目的とする実践的な無作為化臨床試験であり、2020年5月～2021年5月の期間に、カナダと米国の15施設で患者の登録が行われた（Sinai Health研究基金などの助成を受けた）。　対象は、検査でCOVID-19と確定されたか臨床的にCOVID-19が強く疑われ、酸素補給を要し（吸入酸素濃度50％以下）、口頭による指示で自立的に腹臥位の姿勢をとることが可能な患者であった。　被験者は、腹臥位療法（ベッドでは腹部を下にした姿勢で横になるよう指示）または標準治療（腹臥位の指示はない）を受ける群（対照群）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　腹臥位療法群の患者は、腹臥位の姿勢を1日に4回（1回につき最長2時間）とるよう推奨され、夜間は腹臥位で就寝するよう勧められた。これを入院中に最長で7日間、退院または酸素補給が不要となるまでのどちらか早いほうの期間行うよう推奨された。また、研究チームのメンバーは、患者に対し登録時に腹臥位の仕方やそれを維持する方法を指導し、3日目と7日目には電話で腹臥位をとるよう励ました。　主要アウトカムは、院内死亡、機械的人工換気（挿管または二相式気道内陽圧）の導入、呼吸不全の悪化（60％以上の吸入酸素濃度を少なくとも24時間必要とする状態）の複合とされた。　本試験は、事前に規定された主要アウトカムの無益性に基づき、2021年5月10日、早期中止となった。腹臥位の順守を向上させる方法の開発が必要　248例が登録され、腹臥位療法群に126例、対照群に122例が割り付けられた。入院から無作為化までの期間中央値は1日で、全体の年齢中央値は56歳（IQR：45～65）、女性は89例（36％）であり、無作為化の時点で222例（90％）が鼻プロングを介して酸素補給を受けていた。　試験開始から72時間までの腹臥位の時間中央値は、腹臥位療法群が6時間（IQR：1.5～12.8）、対照群は0時間（0～2）であった。72時間以内の退院やアウトカムの発生を考慮すると、1日あたりの腹臥位の時間は腹臥位療法群が約2.5時間、対照群は0時間だった。　主要アウトカムの発生割合は、腹臥位療法群が14％（18/126例）、対照群も14％（17/122例）であり、両群間に差は認められなかった（オッズ比[OR]：0.92、95％信頼区間[CI]：0.44～1.92）。　72時間までの酸素飽和度/吸入酸素濃度比の変化量の中央値は、腹臥位療法群が14（IQR：－52～94）、対照群は49（－32～102）であり、両群間に差はなかった（平均群間差：20、IQR：－17～36）。　退院までの期間中央値は、腹臥位療法群が5日（IQR：3～9）、対照群は4日（3～8）であった。また、重篤な有害事象はまれで、それぞれ5例（4％）および3例（2％）で発現した（OR：1.37、95％CI：0.32～6.96）。　著者は、「主要アウトカムの95％CIの幅は広く、有益性や有害性を断定的に除外することはできない。腹臥位を増やすためにさまざまな取り組みを行ったにもかかわらず、腹臥位の順守は不十分であったことから、今後の試験では、覚醒時の腹臥位の順守を向上させる方法の開発を目標とすべきと考えられる」としている。

　新型コロナウイルスにおけるオミクロン株感染後の中和抗体プロファイルについては、ほとんどわかってない。オーストリア・Medical University of InnsbruckのAnnika Rossler氏らは、オミクロンBA.1株に感染した人の回復後の血清サンプルについて6つの変異株に対する中和抗体価を分析し、他の株への感染歴やワクチン接種歴別に検討した。その結果、オミクロンBA.1株にのみ感染したワクチン未接種者は、オミクロンBA.1株以外の株による感染を予防できない可能性があることが示唆された。NEJM誌オンライン版2022年3月23日号のCORRESPONDENCEに掲載。オミクロン株のみの感染後は他の株に対する中和抗体がほとんど含まれていなかった　本研究は後ろ向き研究で、BA.1株に感染しPCR検査陽性となった日の5〜42日後に血清サンプルを採取。BA.1株に感染する前に、他の新型コロナ感染歴なしのワクチン接種者（15例）、他の新型コロナ感染歴なしのワクチン未接種者（18例）、野生株またはアルファ株またはデルタ株への感染歴ありのワクチン接種者（11例）、野生株またはアルファ株またはデルタ株への感染歴ありのワクチン未接種者（15例）の4群で検討した。野生株、アルファ株、ベータ株、ガンマ株、デルタ株、オミクロンBA.1株に対する中和抗体価を分析した。　オミクロン株感染後の中和抗体価を分析した主な結果は以下のとおり。・オミクロンBA.1株に感染したワクチン接種者と、オミクロンBA.1株感染前に野生株またはアルファ株またはデルタ株に感染歴のあるワクチン接種者またはワクチン未接種者において、すべての株に対する中和抗体価が高かった。・ワクチン接種者でのオミクロンBA.1株に対する中和抗体価の平均は、他の株に対する中和抗体価の平均より低かったが、オミクロンBA.1株感染前に野生株またはアルファ株またはデルタ株への感染歴のあるワクチン未接種者での他の株に対する中和抗体価の平均と同等だった。・オミクロンBA.1株感染前に新型コロナ感染歴のないワクチン未接種者から得られた血清サンプルでは、大部分がオミクロンBA.1株に対する中和抗体で、他の株に対する中和抗体はほとんど含まれていなかった。　著者らは、「本研究にはサンプル数の少なさ、後ろ向き研究といった限界はあるが、オミクロンBA.1株が強力に免疫を回避し、他の株との交差反応性がほとんどないという仮説を支持している。したがって、ワクチン未接種で、以前の株の感染歴がなくオミクロンBA.1株にのみ感染した人は、オミクロンBA.1株以外の株による感染を十分に予防できない可能性があり、完全に予防するにはワクチン接種が必要」と考察している。

＜先週の動き＞1.「医師労働時間短縮計画作成ガイドライン 第1版」公表／厚労省2.急性期充実体制加算取得に「敷地内薬局」はNG、疑義解釈と訂正通知3.不正受給問題で医療法人が負債20億円を抱え破産／金沢市4.社会保障に医療介護分野でもデジタル技術の活用を／内閣府5.サイバー攻撃対策を盛り込んだ医療情報システムGL第5.2版／厚労省1.「医師労働時間短縮計画作成ガイドライン 第1版」公表／厚労省厚労省は、「医師の働き方改革の推進に関する検討会」において、制度施行に向けて議論が一通り完了したことから、『医師労働時間短縮計画作成ガイドライン 第1版』を1日に公表した。24年4月からすべての医師に時間外労働の上限規制が適用される。医師の時間外・休日労働等の上限については、「36協定上の上限および、36協定によっても超えられない上限をともに、原則年960時間（A水準）・月100時間未満（例外あり）」とした上で、「地域の医療提供体制の確保のために暫定的に認められる水準（連携B・B水準）および集中的に技能を向上させるために必要な水準（C水準）」として、年1,860時間・月100時間未満（例外あり）の上限時間数を設定する。医療機関全体として医師の働き方改革を進めていくことが重要とし、年960時間を超える医師（＝A水準超の時間外・休日労働を行う医師）が勤務する医療機関に対して、23年度末までにガイドラインに基づいた医師労働時間短縮計画の作成を努力義務とした。また、連携B・B・C水準の指定を目指す医療機関に対しては、医療機関勤務環境評価センターによる第三者評価を受審する前に、2024年度以降の計画案（取り組み実績と24年度以降の取り組み目標など）の作成を義務付けている。（参考）医師労働時間短縮計画作成ガイドライン及び医療機関の医師の労働時間短縮の取組に関するガイドライン（評価項目と評価基準）の公表について（厚労省）医師の働き方改革推進検討会、2024年度への準備整う　C-2水準の審査組織の大枠固まる（日経メディカル）2.急性期充実体制加算取得に「敷地内薬局」はNG、疑義解釈と訂正通知厚労省は、22年度の診療報酬改定の疑義解釈資料（その1）を31日に公表した。医科診療報酬点数表関係257項目、不妊治療に関して90項目、DPCに関して15項目、費用請求に関して28項目など、歯科診療報酬と調剤報酬、訪問看護療養費についても同資料にまとめられている。また、同日に通知された「令和4年度診療報酬改定関連通知及び官報掲載事項の一部訂正について」では、急性期充実体制加算に関する施設基準として、特定の保険薬局との間で不動産取引等その他の特別な関係がないことが求められることとなった。要は、「急性期充実体制加算をする病院に対して敷地内薬局を設けることを認めない」ということ。今年度の改訂内容だけでなく、追加資料の更新にもしばらくは注視が必要だろう。（参考）急性期充実体制加算の緊急手術・看護必要度II・敷地内薬局NG等の考え方整理―疑義解釈1【2022年度診療報酬改定】（Gem Med）令和4年度診療報酬改定について（厚労省）3.不正受給問題で医療法人が負債20億円を抱え破産／金沢市石川県金沢市で旧藤井病院を経営していた医療法人社団 博洋会が、負債総額約20億円を抱え、先月16日に自己破産を東京地裁に申請し、受理されたことが明らかになった。一般病床40床、回復期リハビリ25床、医療療養40床の計105床を有し、ピーク時の06年9月期には売上高約17億9,000万円を計上していた。当院は20年9月、入院基本料の不正請求などの問題が発覚し、21年2月には東海北陸厚生局から、過去5年にわたって看護師らの勤務実態を偽って診療報酬約1億5,900万円を不正受給していたことを公表された。保険医療機関の指定が取り消されることになっていた今年1月に先立ち、21年8月に竜山会へ病院事業を譲渡していたが、債権者は1,000人を超え、負債総額はおよそ20億円を超える見通し。（参考）（医）社団博洋会～2021年2月に診療報酬不正受給を公表されていた～（東京商工リサーチ）負債総額は“約20億円超”か…金沢市で藤井病院を運営していた医療法人・博洋会が自己破産を申請（石川テレビ）診療報酬不正の医療法人が破産 負債総額20億円以上（北陸放送）4.社会保障に医療介護分野でもデジタル技術の活用を／内閣府社会保障のあり方を見直す「全世代型社会保障構築会議」の第3回が29日に開かれ、本格的に討論が開始された。医療・介護・福祉サービスについては人材の確保・育成のためにデジタル技術の活用や高齢・地域人材の活用を検討するほか、子育て支援や勤労者皆保険の実現のため、パート労働者やフリーランスの社会保障の適用などを取り組む対象に加えた。また、家庭における介護の負担軽減策としては、今後の介護ニーズが急増する首都圏や大都市での対策や介護離職の防止策、ヤングケアラーへの支援策についても論点として取り上げた。（参考）全世代型社会保障会議が「議論の整理」　医療・介護で「ICT活用による人材配置の効率化」を明記（JOINT）全世代型社会保障の当面の論点に係る議論の整理について（全世代型社会保障構築会議）5.サイバー攻撃対策を盛り込んだ医療情報システムGL第5.2版／厚労省厚労省は、30日に「健康・医療・介護情報利活用検討会医療等情報利活用ワーキンググループ」を開催し、外部ネットワークを利用する上で医療機関等が負うべき管理内容を明示した「医療情報システムの安全管理に関するガイドライン 第5.2版」が了承された。近年、医療機関等の医療情報システムに対するサイバー攻撃の多様化・巧妙化が進み、診療業務に大きな影響が生じるような被害が増えている。万が一障害が発生しても速やかに回復するためにはバックアップが重要であり、安全対策を行う上での具体的な方法などを記載している。（参考）医療情報システムガイドライン改訂を決定、ランサムウェアなどサイバー攻撃対策強化を―医療等情報利活用ワーキング（Gem Med）相次ぐ医療機関へのサイバー攻撃でガイドライン見直し　厚労省 バックアップデータでも“トリアージ”が必要（CB news）

　アスピリンおよび未分画ヘパリンは、虚血性脳卒中の血管内治療において、再灌流とアウトカムを改善するためにしばしば使用される。しかし、その適応に関する抗血栓薬の効果とリスクは明らかではなかった。そこで、虚血性脳卒中患者の血管内治療中に開始した静脈内アスピリンと未分画ヘパリンの両方あるいは片方の安全性と有効性を評価した。オランダ15施設で非盲検無作為化試験を実施　MR CLEAN-MED研究グループは、オランダ15ヵ所の医療センターを通じて、非盲検多施設共同無作為化比較試験を2×3要因デザインにて実施した。登録被験者は、発症から6時間以内で血管内治療が可能だった前方循環系の主幹脳動脈閉塞による虚血性脳卒中の18歳以上の患者とした。適格基準はNIHSSスコアが2以上で、CTまたはMRIで頭蓋内出血患者は除外した。Webベースの無作為化法にてブロック化と登録施設の層別化を行い、被験者を無作為に1対1の割合で周術期静脈内アスピリン（300mgボーラス）投与群またはアスピリン非投与群に割り付け、また1対1対1の割合で未分画ヘパリン中等量（5,000 IUボーラス、その後1,250 IU/時を6時間）投与群、同低量（5,000 IUボーラス、その後500 IU/時を6時間）投与群、未分画ヘパリン非投与群に割り付けた。主要アウトカムは、90日時点の修正Rankinスケール（mRS）スコアとした。安全性に関する主要アウトカムは、症候性頭蓋内出血とした。解析はintention to treatベースで行い、治療効果は、ベースライン予後因子で補正後のオッズ比（OR）または共通（common）ORとした。症候性頭蓋内出血のリスクがアスピリン・未分画ヘパリンで高率　2018年1月22日～2021年1月27日にかけて、被験者数は663例で、同意を得た人または同意前に死亡した628例（95％）を、修正ITT解析の対象とした。2021年2月4日時点で、データの非盲検化と解析の結果、試験運営委員会は新たな被験者の組み入れを停止し、試験は安全性への懸念から中止となった。症候性頭蓋内出血のリスクは、非アスピリン群（7％、23/318例）よりもアスピリン投与への割付群（14％、43/310例）で高率だった（補正後OR：1.95、95％信頼区間[CI]：1.13～3.35）。同様に、非未分画ヘパリン群（7％、22/296例）よりも未分画ヘパリン投与への割付群（13％、44/332例）でリスクが高かった（1.98、1.14～3.46）。有意差は示されなかったが、mRSスコアを悪化させる傾向が、アスピリン群（共通OR：0.91、95％CI：0.69～1.21）と未分画ヘパリン群（0.81、0.61～1.08）のいずれにおいても認められた。　血性脳卒中への血管内治療において、周術期の静脈内アスピリンまたは未分画ヘパリン投与はいずれも、症候性頭蓋内出血リスクを増大し、機能的アウトカムの有益な効果に関するエビデンスはない。虚血性脳卒中の血管内治療手技の再考を促す　虚血性脳卒中の血管内治療において、アスピリンおよび未分画ヘパリンは、治療手技に伴う血栓形成を抑制し、再灌流を促進する薬剤としてしばしば使用されてきた。MR CLEAN-MED研究グループによって実施された本試験において、周術期の静脈内アスピリンまたは未分画ヘパリン投与はいずれも、症候性頭蓋内出血リスクを2倍に増加させ、機能的アウトカム（90日時点のmRSスコア）を悪化させる傾向が認められ、有益な効果に関するエビデンスは確認されなかった。本試験は、試験運営委員会の解析により安全性への懸念から途中中止となったが、試験が継続された場合には、90日時点のmRSスコアを有意に悪化させるといった結果がもたらされた可能性さえある。　虚血性脳卒中に対する血管内治療は、わが国でも標準的治療として普及しつつあるが、本試験の結果は、血管内治療手技中の抗血栓薬の使用方法について注意喚起をもたらし、安全性と有効性の観点から再考を促すものと思われる。

　筆者は全症例をカバーする大規模な臨床データベースの構築に価値があると考える（日本の保健医療データベースも経済データでなく臨床データベースとして使用するのがよい）。本研究は米国の公的保険Medicareと2つの私的保険のデータベースである。抗凝固薬を90日以上処方されていた静脈血栓症6万4,642例のデータベースには価値がある。単純に6万4,642例を記述する研究であれば、「90日以上抗凝固薬を服用している静脈血栓症のリスク因子、治療、予後の実態」論文として価値のある研究であったと思う。残念ながら、本研究ではリスク因子と予後をアピキサバン、リバーロキサバン、ワルファリンに分けて解析してしまっている。個別の医師におけるこれらの薬剤の選択バイアスはいかなる統計方法を用いても調整できないと思う。　いわゆるDOACは猛烈に宣伝されているが、米国の実臨床では6万4,642例中4万3,007例がワルファリン治療を受けていた。Table 1ではアピキサバン、リバーロキサバン、ワルファリン服用例のbaseline characteristicsが記載されている。一見して大きな差異はない。薬剤選択を規定した因子はやはり個別の医師と患者の判断なのだと思う。90日以上抗凝固薬を服用している静脈血栓症の症例では死亡、血栓・出血による入院・死亡のリスクが最も高く、いずれの薬剤服用下でも年率5％程度である。静脈血栓症の再発率は1％前後と低いが、薬剤間に差異があったと強調されている。私が論文を書くとなれば「90日以上抗凝固薬を服用している静脈血栓症ではワルファリン使用者が多く、いずれの抗血栓薬を使用した場合でも死亡リスクが高い」ことを結論とする。しかし、本論文ではアピキサバン使用例における静脈血栓症発症の低さが強調されている。本研究は製薬企業の直接のスポンサーではない。研究資金はPatient-centered outcomes research institute由来であった。PCORIのホームページを読んでも筆者には実態はわからなかった。　若手の読者がいたらベン・ゴールドエイカー著『悪の製薬―製薬業界と新薬開発がわたしたちにしていること』を勧めたい。資本主義の国にて、巨大資本の影響力は計り知れない。論文を読むときには中身を十分に読んで、数値データに基づいて自ら考えることを勧めたい。

DPP-4阻害薬の効果を高めるには？1）Iwasaki M, et al. J Diabetes Investig. 2012;3:464-467.

過降圧の概念Q9高血圧は下げれば下げるだけよいとされてきたが、高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）では、過降圧となる血圧レベルについて言及している。主に収縮期血圧で判断されるが、その数値は何mmHgか？

　バイオジェン・インクは2022年3月16日、The Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease（JPAD）誌が、早期アルツハイマー病治療薬であるaducanumab（米国での商品名：Aduhelm）点滴静注100mg/mLについて、第III相EMERGE/ENGAGE試験の詳細データに関する査読付き論文を掲載したことを発表した。このaducanumabの論文には臨床試験における主要、副次、3次評価項目をはじめ、安全性情報およびバイオマーカーに関するサブ試験の結果が含まれる。aducanumab、EMERGE試験の高用量投与群で臨床症状悪化を有意に抑制　EMERGE/ENGAGE試験は50～85歳までの軽度認知障害あるいは軽度認知症の患者を対象に実施され、最終的にEMERGE試験では1,638人、ENGAGE試験では1,647人の患者のデータを用いてaducanumabについて試験結果が解析された。EMERGE/ENGAGE試験の主要評価項目にはClinical Dementia Rating-Sum of Boxes（CDR-SB）、副次評価項目にはMini-Mental State Examination （MMSE）、Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale-13 items（ADAS-Cog13）、Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory-Mild Cognitive Impairment（ADCS-ADL-MCI）、3次評価項目にはNeuropsychiatric　Inventory-10（NPI-10）が設定された。　aducanumabは、ENGAGE試験においては主要評価項目を達成しなかったが、EMERGE試験においては高用量投与群において78週でのベースラインからのCDR-SBスコア変化量が－0.39であり、プラセボ投与群と比較して臨床症状悪化を統計学的に有意に抑制した（22％抑制、p＝0.012）。副次評価項目についても、aducanumabの高用量投与群ではプラセボ投与群と比較して、MMSEが18％抑制（p＝0.049）、ADAS-Cog13が27％抑制（p＝0.01）、ADCS-ADL-MCIが40％抑制（p＜0.001）と、それぞれ抑制傾向を示した。また、aducanumabは3次評価項目であるNPI-10もプラセボ投与群と比較して87％抑制した（p＝0.022）。さらに、EMERGE試験とENGAGE試験の両方において、aducanumab投与群ではプラセボ投与群と比較して、アルツハイマー病のバイオマーカーとされる血漿中のリン酸化タウを用量および時間依存的に有意に低下させた。両試験において最も多くみられたaducanumabの有害事象はアミロイド関連画像異常（ARIA-E（浮腫））であった。　論文の著者の一人である、南カリフォルニア大学Alzheimer’s Therapeutic Research InstituteのPaul Aisen氏は、「これらデータの査読付き論文が発表されたことは、サイエンス領域ならびにアルツハイマー病コミュニティにとってこの知見が重要であることを示している。アルツハイマー病はきわめて複雑な病態であり、これら一連のデータが第III相試験結果への理解を促進するために非常に重要である」とコメントしている。

　抗うつ薬の漸減や中止は、うつ病患者のマネジメントを行ううえで重要であり、診療ガイドラインを考慮して進める必要がある。デンマーク・コペンハーゲン大学病院のAnders Sorensen氏らは、うつ病に関する主要な診療ガイドラインにおける抗うつ薬の漸減および中止に関するガイダンスの内容や質を評価するため、システマティックレビューを行った。Therapeutic Advances in Psychopharmacology誌2022年2月11日号の報告。抗うつ薬中止、いずれの診療ガイドラインも治療アルゴリズムに包含せず　英国、米国、カナダ、オーストラリア、シンガポール、アイルランド、ニュージーランドの保健当局および主要な国家的または国際的な専門機関より発行された、うつ病に関する診療ガイドラインをシステマティックにレビューした。2021年5月25日までにPubMed、14件のガイドラインレジストリおよび関連団体のウェブサイトを検索し、診療ガイドラインの抗うつ薬の漸減および中止に関連する推奨事項について評価した。抗うつ薬の漸減および中止に関する診療ガイドラインの質の評価ツールとして、AGREE IIを用いた。　診療ガイドラインの抗うつ薬の漸減および中止に関連する推奨事項について評価した主な結果は以下のとおり。・21件の診療ガイドラインのうち15件（71％）において、抗うつ薬の漸減は徐々に、またはゆっくりと行うことが推奨されていた。しかし、減量、離脱症状と再発を鑑別する方法、離脱症状のマネジメント方法についてのガイダンスは示されていなかった。・心理的課題については、いずれの診療ガイドラインにおいても取り扱われておらず、治療アルゴリズムおよびフローチャートは、抗うつ薬の中止について包含していなかった。・診療ガイドラインの質は、全体的に低かった。　著者らは「現在、抗うつ薬の中止または漸減に関して、離脱症状の軽減やマネジメントの観点から記載している主要な診療ガイドラインは見当たらなかった。そのため、診療ガイドラインに従った抗うつ薬の漸減および中止により症状が悪化した患者を、再発と結論付けることはできなかった。より良いガイダンスを作成するためにも、抗うつ薬の漸減および中止のための介入を調査するランダム化比較試験が必要とされる」としている。

　気管支肺異形成症は超早産の生存児の約半数にみられる合併症で、機械的人工換気による炎症もその発症に寄与している可能性があるという。米国・ニューメキシコ大学健康科学センターのKristi L. Watterberg氏らEunice Kennedy Shriver国立小児保健・人間発達研究所（NICHD）新生児研究ネットワーク（NRN）は、出生後に挿管を受けた早産児を対象に出生から2週以降にヒドロコルチゾンの10日間漸減治療を開始する方法の有効性を検討し、プラセボと比較して中等度または重度の気管支肺異形成症のない生存割合を改善しなかったと報告した。研究の詳細はNEJM誌2022年3月24日号に掲載された。米国19施設のプラセボ対照無作為化試験　本研究は、米国の19施設が参加した二重盲検プラセボ対照無作為化試験であり、2011年8月22日～2018年2月4日の期間に新生児の登録が行われた（米国国立衛生研究所［NIH］の助成を受けた）。　対象は、在胎週数が30週未満と推定され、生後14～28日に少なくとも7日間、気管内チューブによる機械的人工換気を受けた乳児であった。これらの乳児が、ヒドロコルチゾン（4mg/kg体重/日で開始し、10日間で漸減）を静脈内あるいは経口投与する群、またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。抜管の閾値が規定され、抜管はこれに基づき担当医の裁量で行われた。　有効性の主要アウトカムは、最終月経から36週の時点における中等度または重度の気管支肺異形成症（酸素飽和度＞90％の維持に酸素補給または陽圧換気、あるいはこれら両方を使用）のない生存であった。安全性の主要アウトカムは、修正月齢22～26ヵ月時の中等度または重度の神経発達障害（Bayley乳幼児発達検査第3版［Bayley-III］の認知複合スコア＜85点など）のない生存とされた。降圧薬治療を要する高血圧の頻度が高い　800例の乳児が登録され、ヒドロコルチゾン群に398例、プラセボ群に402例が割り付けられた。全体の平均（±SD）出生時体重は715±167g、平均在胎週数は24.9±1.5週であった。プラセボ群で男児が多かった（46.7％ vs.58.5％）が、これ以外のベースラインの背景因子に大きな差は認められなかった。　最終月経後36週時の中等度または重度の気管支肺異形成症のない生存割合は、ヒドロコルチゾン群が16.6％（66/398例）、プラセボ群は13.2％（53/402例）であり、両群間に差はみられなかった（補正後率比：1.27、95％信頼区間[CI]：0.93～1.74）。また、36週までの死亡（ヒドロコルチゾン群4.8％ vs.プラセボ群7.0％、補正後率比：0.66、95％CI：0.38～1.16）および中等度または重度の気管支肺異形成症の発生（82.6％ vs.85.8％、0.96、0.91～1.02）にも差はなかった。　2年後のアウトカムのデータは91.0％の乳児で得られた。22～26ヵ月時の中等度または重度の神経発達障害のない生存割合は、ヒドロコルチゾン群が36.9％（132/358例）、プラセボ群は37.3％（134/359例）であり、両群間に差はなかった（補正後率比：0.98、95％CI：0.81～1.18）。　治療期間中の抜管成功の割合はヒドロコルチゾン群で高かった（44.7％ vs.33.6％、補正後率比：1.54、95％CI：1.23～1.93）。また、機械的人工換気の日数中央値は、最終月経後36週以内（37日vs.40日、群間差中央値：－3日、95％CI：－5～－1）および生後120日以内（37日vs.41日、－4日、－7～－1）のいずれもヒドロコルチゾン群で良好だったが、36週以内の抜管乳児数や総酸素補給期間、入院期間には差がなかった。　一方、降圧薬治療を要する高血圧はヒドロコルチゾン群で多かった（4.3％ vs.1.0％、補正後率比：4.27、95％CI：1.45～12.55）。これ以外の有害事象の頻度は両群でほぼ同等であった。プロトコル違反の割合もほぼ同等で、最も頻度が高かったのは投与または飲み忘れ（7.0％ vs.8.0％）と、14日以内のデキサメタゾン投与（6.8％ vs.5.7％）だった。　著者は、「大多数の乳児（634/753例、84.2％）は最終月経後36週の時点で中等度または重度の気管支肺異形成症と診断されており、これは機械的人工換気を36日以上受けた乳児に関する先行研究と同程度であった。したがって、今回の結果は、抜管が早いほど中等度または重度の気管支肺異形成症および死亡の発生は減少するとのわれわれの仮説を支持するものではなかった」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重篤例では、抗血小板薬による治療はこれを使用しない場合と比較して、集中治療室（ICU）で呼吸器系または心血管系の臓器補助を受けない生存日数が延長される可能性は低く、生存退院例の割合も改善されないことが、英国・ブリストル大学のCharlotte A. Bradbury氏らREMAP-CAP Writing Committee for the REMAP-CAP Investigatorsが実施した「REMAP-CAP試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌オンライン版2022年3月22日号で報告された。8ヵ国105施設の適応プラットフォーム試験　本研究は、重度の肺炎患者における最良の治療法を確立するために、複数の介入を反復的に検証する適応プラットフォーム試験で、COVID-19患者ではこれまでにコルチコステロイド、抗凝固薬、抗ウイルス薬、IL-6受容体拮抗薬、回復期患者血漿の研究結果が報告されており、今回は抗血小板療法の有用性について検討が行われた（欧州連合のPlatform for European Preparedness Against［Re-］Emerging Epidemics［PREPARE］などの助成を受けた）。　この試験では、2020年10月30日～2021年6月23日の期間に8ヵ国105施設で患者の登録が行われ、90日間追跡された（最終追跡終了日2021年7月26日）。　対象は、年齢18歳以上、臨床的にCOVID-19が疑われるか微生物学的に確定され、ICUに入室して呼吸器系または心血管系の臓器補助を受けている患者であった。呼吸器系臓器補助は侵襲的または非侵襲的な機械的人工換気の導入、心血管系臓器補助は昇圧薬または強心薬の投与と定義された。　被験者は、非盲検下にアスピリン、P2Y12阻害薬、抗血小板療法なし（対照群）の3つの群に無作為に割り付けられた。標準治療として抗凝固薬による血栓予防療法が施行され、これとの併用で最長14日間、院内での介入が行われた。　主要エンドポイントは、21日間における臓器補助不要期間（ICUで呼吸器系または心血管系の臓器補助を受けない生存日数）とされた。院内死亡を－1、臓器補助なしでの21日間の生存を22とし、この範囲内で評価が行われた。主解析では、累積ロジスティックモデルのベイズ解析が用いられ、オッズ比が1を超える場合に改善と判定された。無益性により患者登録は中止に　アスピリン群とP2Y12阻害薬群は、適応解析で事前に規定された同等性の基準を満たし、次の段階の解析のために抗血小板薬群として統計学的に統合された。また、事前に規定された無益性による中止基準を満たしたため、2021年6月24日、本試験の患者登録は中止された。　全体で1,549例（年齢中央値57歳、女性521例［33.6％］）が登録され、アスピリン群に565例、P2Y12阻害薬群に455例、対照群に529例が割り付けられた。　臓器補助不要期間中央値は、抗血小板薬群および対照群ともに7（IQR：－1～16）であった。抗血小板薬群の対照群に対する有効性の補正オッズ比中央値は1.02（95％信用区間[CrI]：0.86～1.23）で、無益性の事後確率は95.7％であり、無益性が確認された（オッズ比が1.2未満となる無益性の事後確率が、95％を超える場合に無益性ありと判定）。また、生存例における臓器補助不要期間中央値は、両群とも14だった。　生存退院患者の割合は、抗血小板薬群が71.5％（723/1,011例）、対照群は67.9％（354/521例）であった。補正後オッズ比中央値は1.27（95％CrI：0.99～1.62）、補正後絶対群間差は5％（95％CrI：－0.2～9.5）で、有効性の事後確率は97％であり、有効性は示されなかった（オッズ比が1を超える有効性の事後確率が、99％を超える場合に有効性ありと判定）。　大出血は、抗血小板薬群が2.1％、対照群は0.4％で発生した。補正後オッズ比は2.97（95％CrI：1.23～8.28）、補正後絶対リスク増加は0.8％（95％CrI：0.1～2.7）で、有害性の事後確率は99.4％であった。　著者は、「抗血小板薬は、臓器補助不要期間に関して無益性が確認されたが、生存退院を改善する確率は97％で、死亡を5％低減し、90日間の解析では生存を改善する確率は99.7％であった。本試験に参加した8ヵ国では、抗血小板薬は安価で広範に入手可能で、投与も容易であることから、世界規模での適用が可能かもしれない」と考察している。

　2022年3月28日、小野薬品工業とブリストル マイヤーズ スクイブは、尿路上皮がんの術後補助療法に対して、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）の効能または効果の追加に係る製造販売承認事項一部変更承認を受けたことを発表した。今回発表されたのは、CheckMate-274試験（ONO-4538-33）の結果に基づいたものである。　CheckMate-274試験は、膀胱または上部尿路（腎盂または尿管）が原発である根治切除後の再発リスクが高い筋層浸潤性尿路上皮がん患者を対象に、ニボルマブ単剤療法群とプラセボ群を比較評価した多施設国際共同無作為化二重盲検第III相試験。ニボルマブが尿路上皮がんの術後補助療法として統計学的に有意な結果　主要評価項目は全無作為化患者およびPD-L1発現レベルが1%以上の患者における無病生存期間（DFS）であり、ニボルマブ単剤療法群で統計学的に有意な延長を示した。全無作為化患者におけるDFS中央値はニボルマブ単剤療法群で20.8ヵ月、プラセボ群で10.8ヵ月であり、ニボルマブ単剤療法群はプラセボ群と比較して、2倍近く延長し、再発または死亡リスクを30％低減した（ハザード比[HR]：0.70、98.22％信頼区間[CI]：0.55～0.90、p＝0.0008）。PD-L1発現レベルが1％以上の患者におけるDFS中央値は、ニボルマブ単剤療法群で未達、プラセボ群で8.4ヵ月と、ニボルマブ単剤療法群はプラセボ群と比較して、再発または死亡リスクを45％低減した（HR：0.55、98.72％CI：0.35～0.85、p＝0.0005）。ニボルマブ単剤療法の安全性プロファイルは、これまでにニボルマブの固形がんの試験で認められているものと一貫していた。　尿路上皮がんは腎盂、尿管、膀胱および尿道に発生する悪性腫瘍で、そのほとんどが膀胱がんである。膀胱がんの標準治療は術前補助化学療法とそれに続く根治的切除術であるが、転移性がんとして再発した患者の予後は不良であるため、再発抑制を目的とした術後補助療法への医療ニーズは高いと考えられている。

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新型コロナ感染後、認知機能に変化2022年1月に始まったCOVID-19のオミクロン株によるコロナ第6波はピークは越えたものの、感染者数は3月時点でも高止まり状態が続く。これまでの波のうち、最大、最長のものになっている。さて2020年初頭の流行初期から嗅覚低下・脱失の症状は報道されてきた。これを除くと従来は、COVID-19と脳あるいは認知機能との関係はそう注目されてこなかった。しかしこれは重要な観点である。スペイン風邪（Spanish Influenza）は第1次世界大戦中にパンデミックとなった最初の人畜共通感染症である。実はこの疾患においても、認知症症状（Brain fog：脳の霧）の発生が気づかれていたのである。さて流行開始からでも2年余りが過ぎて、このCOVID-19による認知機能障害に関して本格的な臨床研究が報告されるようになった。まず武漢における縦断研究は、感染による認知機能の変化に注目している。平均年齢69歳で感染者1,438名を対象、平均年齢67歳の438名をコントロールにして、1年間の認知機能の推移を比較している1）。対象をCOVID-19の身体症状から重篤と非重篤に分けて比較している。また認知機能は重篤度に応じて4段階に分けられている。その結果、軽度の認知機能低下を生じる危険性はCOVID-19の身体症状重篤群でオッズ比が4.87、非重篤群で1.71であった。さらに驚くべきは、身体症状重篤群では進行性認知機能低下を生じるオッズ比が19.0と極めて高かったことである。嗅覚異常の背景に、脳の構造学的な異常かさて次に、感染による脳構造変化についての画像研究が英国から報告されている2）。401名の感染者（51～81歳）が対象で、平均141日間隔で頭部MRI画像が撮像されている。なおコントロールは384名である。その結果、次の3つの所見が得られている。1）前頭葉の眼窩皮質との萎縮がみられたこと。前頭眼窩面には嗅覚や味覚情報が収斂している。またここは、有名な報酬系、動機付けや学習行動と関連する部位であり、偏桃体を中心とする辺縁系と深い結びつきがある。とくに臨床的に有名なのは、ここに病巣をもつピック病では、抑制欠如や脱抑制の表れとして反社会的行為が生じることである。また海馬傍回は海馬の周囲に位置し、記憶の符号化と検索の役割を担っている。なおこの前部は嗅内皮質を含んでいる。このような機能を持つ大脳領域に萎縮を認めたのである。2）一次嗅覚路と機能的に結ばれている脳部位の組織破壊が認められたこと。さてヒト嗅覚系には2種類あるが、一次および二次嗅覚皮質は下図において、それぞれ青と緑で表される。一次嗅覚系は、匂い物質を受容する嗅神経が存在する嗅上皮、嗅神経の投射先である主嗅球、さらに嗅球からの投射を受ける梨状皮質などの嗅皮質から構成されている。こうして一次嗅覚系は主に一般的な匂い物質の受容に関わっている。このように、流行当初から指摘されてきた「臭わなくなった」症状の基盤として、こうした形態学的な異常がわかったのである。3）脳全体の萎縮が認められた。このことは、COVID-19の大脳への影響は、嗅覚路を中心に前頭葉と辺縁系で大きいが、脳全体にも及ぶことを意味している。さてなぜこのような病理学的変化がもたらされるのだろうか？ まずCOVID-19感染によって脳低酸素症が誘発される。これは、脳のエネルギー産生工場といわれるミトコンドリア機能不全が関わると考えられてきた。この低酸素脳症が基盤にあることは納得できる。一方でこの脳画像研究の筆者たちは、今回の研究結果から2つの可能性を考えている。まず感染が、嗅覚路を侵略経路として大脳辺縁系を中心とする系統的変性が生じさせる可能性である。次に嗅覚脱失によって臭いの感覚の入力がなくなることが大脳辺縁系変性につながっている可能性である。そして最後にこの嗅覚の障害が治るか否かについては、まだわからないとされている。第7波にも注意が喚起されるようになった今日、COVID-19による中枢神経系障害に対する注意がさらに求められるだろう。参考1）Liu YH,et al. JAMA Neurol. 2022 Mar 8. [Epub ahead of print]2）Douaud G, et al. Nature. 2022 Mar 7. [Epub ahead of print]

年初から始まったオミクロン株による新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）の感染者急増、通称・第6波。全国各地に発出されていた新型インフルエンザ等対策特別措置法に基づく「まん延防止等重点措置」は、3月21日をもって最後まで残っていた18都道府県でも解除された。しかし、何とも嫌なことに翌日の22日から新規陽性者数はジリジリと増加傾向となって約10日が経過している。また、日ごとに報告されている死者数は二桁後半で、感染時に重症化しやすいと言われたデルタ株による第5波時よりも多いという現実も重なっている。オミクロン株に対するメッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンの効果は、重症化予防効果も含め対デルタ株に比べて低下傾向にあるとはいえ、今でも主要な対抗手段の一つであることには変わりはない。最新の3回目接種完了率は3月29日現在、全人口の39.8％、65歳以上の高齢者では80.7％となっている。高齢者ではかなり進展してきたものの、全人口で見るとやや心もとない。ほかのワクチンに比べ、発熱など患者が自覚できる副反応の頻度が高いことが3回目接種完了率の伸びに影響している可能性は少なくなさそうだ。また、この副反応問題とmRNAワクチンがまったくの新規技術ワクチンであることが相まって、小児対象の接種開始とともにワクチンに否定的な運動も活発化している。各地の医療機関には無差別に小児への接種を止めるよう求める文書が届いているという。そしてSNS上などを眺めていると、3回目接種もまだ進展中の環境で、4回目接種の議論が出てきたことで、これまでそれほど新型コロナワクチンに否定的ではなかった層からも懐疑的な意見が目立つようになった。この件はとくにイスラエルから発表された4回目接種の結果から、こと感染予防効果に関して言えば、ほとんど期待できないことが明らかになったことが拍車をかけているようにも見える。その意味では今のmRNAワクチンを軸とした対策もターニングポイントに差し掛かっているともいえそうだ。そうした中で私個人が気になっているのは、国内では昨年12月に製造承認申請が行われた米・ノババックス社の組み換えタンパクワクチンの導入だ。米を中心に約3万人を対象に行った臨床試験では、発症予防効果が90.4％、重症化予防効果が100％と良好な成績が示されている。また、最近では英国で約1万5,000人を対象に実施した第III相試験の長期データから、2回接種完了から6ヵ月後の無症候も含む感染予防効果が82.5％であることも示されている。ちなみにこの半年後の長期効果は評価期間が2020年11月～2021年5月で、現在主流のオミクロン株での効果は不明であるため、同社はすでにオミクロン株用ワクチンの開発にも着手している。そして何よりもこのワクチンの注目点は現在判明している有害事象が、mRNAワクチンよりは軽度と言えそうなことだ。主な副反応は頭痛、接種部位（筋肉）疼痛、倦怠感など。2回目接種の同ワクチンは、やはり2回目のほうが副反応頻度は高くなるが、その場合でも前述の主要な有害事象の発現率は40％前後。発熱に至っては数％である。また、このワクチンは冷蔵保存が可能である。超低温冷凍庫による保管が必要で、温度変化に弱いmRNAワクチンと比べれば扱いやすさは比較にならないだろう。また、ノババックス社は日本国内で武田薬品と提携し、同社の山口県光市の工場で生産されるため、安定供給に対する不安もかなり解消される。さらにmRNAワクチンを嫌う人たちが組み換えタンパクワクチンだから受け入れるという単純なことにはならないだろうが、それでもmRNAワクチンの接種を迷っている動揺層や自分自身は接種しながら子供に関しては様子見という大人には、ある程度考慮しうる選択肢になるだろうと個人的には想像している。少なくともすでに使われている技術を応用したワクチンという点でも安心感を提供できる側面もある。これまでの経緯からすると、ノババックス社ワクチンに関して厚生労働省はアメリカでの緊急使用許可の承認を待ってからの承認を狙っているのかもしれない。もっともすでに日本と医薬品承認のレギュレーションレベルにほとんど差がないEUや韓国で承認されていることを考えれば、日本はこの点ではそろそろ一歩前進しても良いのではないか。前回言及した塩野義製薬の3CLプロテアーゼ阻害薬に対して条件付き早期承認を与えることと比べれば、ノババックス社ワクチンを承認することは科学的合理性も含め、ほとんど問題ないだろうと、個人的には考えている。