日本薬剤師会より2022年版の政策提言が出されました。昨年のものから項目や具体性が増し、久しぶりに本腰を入れた政策提言に見えます。今回の提言は以下の9項目です。1.地域医薬品提供計画の策定2.医薬品の研究開発・製造・流通・安全確保体制の整備への支援3.中間年薬価改定の本来の趣旨や目的に沿った見直し4.医療用一般用共用医薬品（仮称）類型の創設5.医薬品・医療機器イノベーションの薬局での活用6.医療デジタルを基盤とした薬局業務の高度化7.医療機関の「敷地内薬局」に対する適正措置8.調剤業務の委受託および処方箋40枚規制の見直しに関する規制改革提案への反対9.科学に基づいた薬剤師業務の推進まったく新たな項目もあれば、今まで抽象的だったものを具体的に提示した項目、反対の意思表示をさらに強めた項目もあります。反対を強調したものは、「7. 医療機関の「敷地内薬局」に対する適正措置」です。敷地内薬局に対して、「地域包括ケアシステムの推進の阻害となる」「保険指定の拒否など適正な措置を講じる」などとこれまでよりも強く反対しています。「8. 調剤業務の委受託および処方箋40枚規制の見直しに関する規制改革提案への反対」でも、「その行為の一部をほかの薬局などに委受託することは薬物治療全体の責任が果たせないので、絶対に認められない」と、最近よく耳にするようになった調剤の外部委託についてもきっぱりと反対の意思を表しています。処方箋40枚規制に関しても見直しは不要と反対していますが、ほかの項目では地域医療の推進やデジタルデバイスの活用、薬局業務の高度化など、世の中の技術の進歩に追いつけと言わんばかりの内容も記載されていて、それとこの「40枚規制の見直しは不要」という主張は矛盾してるんじゃ…とも思います。零売を規制するため？ 新たなOTC医薬品の類型を提言新たに掲げられたもので私が驚いたものは、「4. 医療用一般用共用医薬品（仮称）類型の創設」です。医療用医薬品を処方箋なしで販売するという、いわゆる「零売」を規制するためと思われますが、医師と薬剤師の両者で患者対応を行うことができる一般用医薬品の新たな類型を創設するという提案です。最近、零売という言葉を目にすることが多くなってきたので何か動きがあるかなと思っていましたが、個人的には医療用医薬品という言葉が軽んじられるような気がして少しイヤな予感がします。具体的にどのような類型になるのか要チェックです。また、「9. 科学に基づいた薬剤師業務の推進」では、「薬学部・薬科大学入学定員総数の削減を行うべきである」と明言しています。これは何年も前から各所で検討されている事項で、それに職能団体として協力するという意思表示のように見えます。実現はいよいよ近いな、という緊張感を感じます。こういう政治的な提言は面倒くさいから読まない、という方も少なくないと思いますが、日本薬剤師会は薬局や薬剤師個人が会費を払って存在している職能団体です。どのような提言をするのか、それが適切なのか考えてみるというのは大切なことだと思います。ぜひ時間を作ってご一読ください。最後にちょっと余談ですが、この9項目のあとに参考資料というものがあり、かかりつけ薬局が評判だというアンケート結果や社会保障費の増大に関する資料が添付されています。その中に「薬局経営の実情」という資料があり、「約40％の保険薬局が赤字経営である」というかなりショッキングなデータがあります。この経営悪化はコロナ禍が原因なのか、それとも別の問題なのか。薬局の経営が今後どうなっていくのか少し心配です。

これまで、関連研究レビューのための情報ソースとして、1次情報ではなく、まずは、2次情報（診療ガイドラインやUpToDate®、コクラン・ライブラリー、など）の活用をお勧めし（連載第3回参照）、それらの実践的な使用方法について解説してきました。今回からは、医学研究における1次情報の最も代表的な検索インターフェースである、PubMedの活用方法について解説します。PubMedは米国国立医学図書館（United States National Library of Medicine：NLM）が作成している、生物医学系論文の書誌情報と抄録の電子データベースであるMEDLINEの検索プラットフォームです。PubMedの運営もNLMが行っており、無料で提供されています。その他の検索プラットフォームとデータベースについても、連載第17回で解説しましたので、ご参照ください。ここでは、まず、PubMed検索の際に有用なツールであるMeSH（Medical Subject Headings)について紹介します。PubMedの統制語辞書MeSHはじめに、統制語について説明します。統制語とは、いろいろな類語で表現されるひとつの概念を表す、代表的な単語です。MeSHは、NLMが作成した、さまざまな医学用語を統一し、上位語・下位語や同義語・類義語を整理した統制語辞書です。PubMedではMeSHを利用することで、より網羅的な検索ができるようになります。それでは、実際にMeSHを使ってみましょう。下記は、これまでブラッシュアップしてきた、われわれのClinical Question (CQ）とResearch Question（RQ)、 PECOです（連載第14回参照）。CQ：食事療法を遵守すると非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうかP：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O：1）末期腎不全（透析導入）、 2）eGFR低下速度の変化このCQのキーワードである、「低たんぱく食（low protein diet）」（連載第3回参照）で、MeSHを調べてみます。まず、PubMedのトップページを開きます。トップページの右下にMeSH Databaseというリンクがありますので、クリックします。MeSH Databaseの検索窓が出てきますので、"low protein diet"と入力してみましょう。すると、PubMedのリンクのように"Diet, Protein-restricted"が低たんぱく食のMeSH term（統制語）であることがわかります。下にスクロールしていくと、"Entry Terms"という小見出しの後に、下記のような類語が列記（一部略）されており、これらは上記のMeSH Term, "Diet, Protein-restricted"ひとつで統制されます。Low Protein DietProtein Restricted DietProtein-Restricted Diets…一方、個々の文献にはMeSH Termが10語程度付与されています。その論文のMajor TopicとなるMeSH Termにはアスタリスク（＊）がついています。実際に、これまで何度か取り上げた、われわれのCQの「Key論文」1）で見てみましょう。この論文のPubMedのリンクを下にスクロールすると、"MeSH terms"の小見出しがあり、この論文に下記の通り（一部略）のMeSH Termが登録されていることがわかります。Diet, Protein-restricted*Disease Progression*Glomerular Filtration Rate…PubMedではMeSH Termを利用することで、より網羅的な検索ができるようになります。今回、お示ししたように、自身のRQの「Key論文」（連載第8回参照）で登録されているMeSH Termを「逆引き」してみるのも良いと思います。1）Hahn D, et al. Cochrane Database Syst Rev 2020:CD001892.doi:10.1002/14651858.CD001892.pub4.

第15回　ないがしろにできない高齢者の関節痛、その注意点は？―Key Point―急性の単関節炎では、化膿性関節炎、結晶性関節炎（痛風/偽痛風）、関節内出血（外傷、血友病）を考える結晶性関節炎と化膿性関節炎は合併することがある関節液の白血球が5万/μL以上なら化膿性を示唆するが、それ以下でも否定はできない症例：81歳 男性主訴）左膝関節痛現病歴）2週間前に左肘関節痛あり。整形外科でシャント感染を疑われたが、治療ですぐに軽快。昨日深夜の転倒後から左膝関節腫脹を伴う関節痛あり。夕方からは発熱もあった。本日近医の検査でCRP 22だったため、救急室に紹介受診となった。既往歴）アルツハイマー型認知症、糖尿病腎症：3年前に血液透析を開始身体所見）意識清明、体温38.6℃、血圧149/61mmHg、脈拍108回/分、呼吸回数20回/分、SpO2 100%（室内気）眼瞼結膜は軽度の蒼白あり、胸腹部に異常所見なし、左膝関節に腫脹/熱感/圧痛あり経過）血液検査でWBC 12,000/μL、Hb 10.8 g/dL、Cr 6.15 mg/dL、CRP 23.9 mg/dLであった左膝関節のレントゲン写真では半月板に線状の石灰化を認めた関節穿刺を施行し、やや混濁した黄色の関節液を採取した（図1）。関節液のWBCは 9,000/μL（好中球86％）であった。白血球に貪食された菱形および長方形の結晶を認めた（図2）グラム染色および関節液培養では細菌を検出しなかった偽痛風と診断しNSAIDsにて軽快した画像を拡大する◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！高齢者における関節痛の訴えは多い化膿性関節炎を見逃すと関節の機能障害が起こる急性vs.慢性、単関節vs.多関節、炎症性vs.非炎症性を区別することで、鑑別診断を絞り込むことができる【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2-1】症状を確認する急性発症か慢性発症か。急性は2週間以内、慢性は6週間以上の症状持続である単関節炎か多関節炎か。単関節炎は1つの関節、多関節炎は5関節以上の関節に炎症がある【STEP2-2】炎症性か非炎症性か炎症性では30分以上続く朝のこわばり（多くは1時間以上）、安静後に増悪、体を動かしていると次第に改善する関節に熱感、発赤、腫脹があれば炎症性である炎症性は血沈やCRP上昇を認める【STEP3】鑑別診断を絞り込む2）3）脊椎関節炎には反応性関節炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患関連関節炎、強直性脊椎炎、分類不能脊椎関節炎が含まれる（表1）画像を拡大する＜参考文献・資料＞1）MKSAP19. Rheumatology. 2022. p1-17.2）Harrison’s Principles of Internal Medicine. 21th edition. 2022 p2844-2880.3）山中 克郎ほか. UCSFに学ぶできる内科医への近道. 南山堂. 2012. p211-221.

第34回　英語で「大きな病気をしたことはありますか」は？Have you ever had any serious illnesses before?（これまでに何か大きな病気をしたことはありますか？）Yes, I had a heart surgery 10 years ago.（はい、10年前に心臓の手術をしました）《例文1》Have you had any major illnesses  in the past?（過去に大きな病気をしたことはありますか？）《例文2》Do you have any pre-existing conditions?（何か持病はありますか？）《解説》「病気」を表す単語には“illness”や“disease”がありますが、“disease”のほうが“illness”よりも「より深刻な病気」というニュアンスがあり、“disease”というと、「がん」や「臓器不全」などの重い病気を連想させます。日本語でいう「大きな病気」の意味合いに近い表現は、“serious illness”や“major illness”となります。また、“pre-existing condition”は、「今も患っている＝持病」に相当する単語で、持病を聞きたいときには便利な表現です。とはいっても、患者さんが考える「大きな病気」や「持病」には個人差があり、聞きたい情報をうまく得られない場合もよくあります。そこで、詳しく問診するために、“Have you ever had any surgeries before?”（これまでに手術を受けたことはありますか）や“Have you ever been hospitalized before?”（これまでに入院したことはありますか）といった表現も、併せて覚えておくと便利です。講師紹介

サル痘の流行はいまのところ世界の緊急事態ではないと世界保健機関（WHO）は先週土曜日に判断しましたが1,2）、今春5月6日に最初の感染が確認された英国では増え続けています。同国では今月23日までの数日で117人の感染が新たに見つかって5月6日以降これまでに千人に迫る910人にサル痘が認められています3）。性別が判明している861人のほぼ全員（99％）は男性で、女性は5例のみです。男性の中でもサル痘をとくに被っているのはすでに報じられているとおりゲイ、バイセクシャル、男性とセックスする男性であり、詳しく調査されたイングランドのサル痘患者321人中308人（96％）がそういった同性愛男性でした4）。それら321人の半数を超える174人（54％）は先立つ1年間に性感染症（STI）を生じており、およそ3人に1人（32％；102/308人）は性交渉相手が先立つ3ヵ月間に10人以上いました。すなわちSTI伝播持続の後ろ盾である行ったり来たりの性交渉の循環（interconnected sexual network）がサル痘伝播の温床ともなっているようです。最近medRxivに掲載された解析でも過度に多数との交わりがある一握りが存在する性交渉事情が同性愛男性界隈でのサル痘流行持続を招いているらしいと示唆されています5,6）。その解析によると同性愛男性以外でサル痘が続くことはまずなさそうですが、有効な手立てや振る舞いの変化がなければ世界の同性愛男性の1万人超に及ぶ大規模なサル痘流行が続く恐れがあります。そうならないようにするには患者との接触者を同定してワクチンを接種するなどの対策が必要です。また、性交渉相手が多い同性愛男性に向けて説明し、支援を提供することがそういった感染予防対策を補完するでしょう5）。デルタ株に比べてオミクロン株感染のCOVID-19罹患後症状は生じ難い新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）オミクロン株が優勢の頃の感染者の方がその前のデルタ株優勢の頃の感染者に比べて疲労感、息切れ、集中困難、関節痛などの感染後長患い（COVID-19罹患後症状）の発生率が低くて済んでいました7-9）。Zoe社が開発した携帯通信端末（スマートフォン）アプリ・COVID Symptom Studyの使用者から集めた情報を使った観察試験の結果です。試験にはまずは健康な人が参加し、その後の症状やCOVID-19検査結果がスマートフォンアプリを使って記録されました。Lancet誌に掲載された今回の解析はワクチン接種後のPCR検査か抗原検査で感染が判明し、その感染判明から少なくとも28日間にアプリに少なくとも週1回の入力があった英国の被験者を対象としました。感染開始（start of acute COVID-19）から4週間以上続く症状が同国のガイドラインに基づいてCOVID-19罹患後症状（long COVID）と判断され、去年暮れから今春のオミクロン株優勢の頃（2021年12月20日～2022年3月9日）に感染した5万6,003人のCOVID-19罹患後症状の割合はおよそ20人に1人の4.5％（2,501/5万6,003人）でした。一方、デルタ株優勢の頃（2021年6月1日～2021年11月27日）に感染した4万1,361人のCOVID-19罹患後症状の割合はオミクロン株感染者のおよそ2倍の10.8％（4,469/4万1,361人）であり、年齢やワクチン接種からの期間に応じたCOVID-19罹患後症状発現率はオミクロン株感染者の方がデルタ株感染者より24～50％低いという結果となりました。しかしだからといってオミクロン株感染罹患後症状の患者数は少なくて済むというわけにはいきません。というのもオミクロン株感染者は多いからです。周知のとおりオミクロン株感染はより伝播しやすく、オミクロン株感染が英国で恐らく最多になった今春3月26日の新規COVID-19発症数は実に35万人を超えると推定されており、COVID-19罹患後症状患者は必然的に今後増えると著者は言っています7）。参考1）WHO says monkeypox is not yet a health emergency / Reuters2）Meeting of the International Health Regulations (2005) Emergency Committee regarding the multi-country monkeypox outbreak / WHO3）Monkeypox outbreak: epidemiological overview, 24 June 2022. gov.uk4）Investigation into monkeypox outbreak in England: technical briefing 2. gov.uk5）Heavy-tailed sexual contact networks and the epidemiology of monkeypox outbreak in non-endemic regions, May 2022. medRxiv. June 13, 20226）Why the monkeypox outbreak is mostly affecting men who have sex with men / Science7）Antonelli M, et al. Lancet. 2022 Jun 18;399:2263-2264.8）Long COVID risk less during Omicron compared to Delta / King’s College London9）Long Covid grows less likely / Science

　初期診断で切除不能なRAS/BRAFV600E変異肝臓に転移した大腸がん肝転移（CRLM）に対して、トリプレット（FOLFOXIRI）と抗VEGF抗体ベバシズマブの併用療法は、ダブレット（FOLFOX/FOLFIRI）とベバシズマブの併用療法に比べて無増悪生存期間（PFS）や治癒切除 (R0/R1)率を改善させることが第III相無作為化試験（CAIRO5試験）から示された。オランダ・University Medical Center UtrechtのCornelis J. A. Punt氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2022）で報告した。　初期診断で切除不能CRLMと診断されたが、腫瘍縮小により根治切除が可能になる場合がある。そのような患者に対しては薬物による導入全身薬物療法が用いられる。しかし、適切な全身導入療法を評価した研究はない。CAIRO5試験は、最適な全身導入療法について検討することを目的とした臨床試験である。・対象：切除不能なRAS/BRAFV600E変異and/or右側のCRLM患者（291例）・試験群：FOLFOXIRI＋ベバシズマブ2週ごと12サイクルまで→維持療法（144例）・対照群： FOLFOX/FOLFIRI＋ベバシズマブ2週ごと12サイクルまで→維持療法（147例）・評価項目：［主要評価項目］PFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、AE、R0/R1切除率など　主な結果は以下のとおり。・中央値41ヵ月の観察期間において、PFS中央値は試験群で9.0ヵ月、対照群で10.6ヵ月であり、試験群で有意な延長を認めた（ハザード比：0.77、95％信頼区間：0.60～0.99、p＝0.038）。・全生存期間中央値は両群とも未到達であった。・ORRは試験群で53.5％、対照群で33.3％であった（p＜0.001）。・Grade3以上のAEは試験群で75.7％、対照群で59.2％であり、試験群で有意に高かったが（p=0.003）、いずれのAEも管理可能であった。・アブレーションを含めた切除術は試験薬群の57％、対照群の46％に施行された（p＝0.08）。R0/R1切除率は試験群で51％、対照群で37％であり、試験群で有意に高かった（p＝0.02）。　初の前向き無作為化試験の結果、トリプレット化学療法＋ベバシズマブは初期に切除不能と診断されたRAS/BRAFV600E 変異and/or右側のCPLM患者に対し、PFSやORRを改善し、R0/1切除±アブレーションの実施率を増やした。

　米国立衛生研究所（NIH）のNational COVID Cohort Collaborative（N3C）データベースを用いた解析により、肺疾患および腎疾患の既往、がん治療などが多発性骨髄腫患者のCOVID-19重症化リスクを高めることが示された。米国・Auburn大学のAmit Kumar Mitra氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2022）で報告した。　高齢者に発症頻度が高い形質細胞腫瘍である多発性骨髄腫は、しばしば免疫不全を呈することから、COVID-19の重症化リスクを高める可能性がある。同研究では、NIHのNational Center for Advancing Translational Sciences（NCATS）が主導する全国一元公開データベースであるN3Cのデータセットを使用し、多発性骨髄腫患者のCOVID-19の重要化や死亡に関連するリスク因子について解析を行った。・対象：N3Cデータセットに登録された多発性骨髄腫患者26,064例の中で、COVID-19陽性が確認された8,588例・方法：多変量解析により多発性骨髄腫患者のCOVID-19重症化および死亡のリスク因子を検討・評価項目：COVID-19重症化、死亡に関するリスク因子　主な結果は以下のとおり。・対象患者の年齢（中央値）は65.9歳、46.8％が女性であり、喫煙歴は25.0％にみられ、腎疾患、肺疾患、糖尿病の既往歴はそれぞれ26.7％、19.8％、27.0％であった。・対象患者の55.8％は入院または救急搬送を要し、12.2％は入院中に急性腎障害を発症、3.2％は人工呼吸器を装着した。また、COVID-19の重症度については、17.8％が軽症（うち3.7％が救急搬送）、18.3％が中等度、0.9％が重症であり、6.7％がCOVID-19により死亡した。・ロジスティック回帰分析からは、肺疾患や腎疾患の既往、多発性骨髄腫のStage（中等度~重度）などがCOVID-19の重症化リスクを高め、ワクチン接種が重症化リスクを低下させていた。また、糖尿病の既往や多発性骨髄腫のStage（中等度～重度）などが死亡リスクを高め、ワクチン接種は死亡リスクも減少させていた。なお、喫煙歴はいずれのリスクとも相関していなかった。・多発性骨髄腫の治療との関連については、免疫調節薬、プロテアソーム阻害薬、デキサメタゾンがCOVID-19の重症化リスクを高め、プロテアソーム阻害薬は死亡のリスクも高めていた。一方で、骨髄移植はCOVID-19の重症化および死亡のリスクを低下させていた。

　統合失調症、双極性障害、うつ病などの重度の精神疾患は認知症と関連しているといわれているが、これらの関連を直接比較した研究はあまり行われていない。台湾・台北栄民総医院のYing-Jay Liou氏らは、重度の精神疾患と認知症リスクとの関連を明らかにするため、台湾全民健康保険データベースを用いてレトロスペクティブに分析を行った。その結果、重度の精神疾患患者は対照群と比較し、アルツハイマー病および血管性認知症リスクが高いことが示唆されたとし、中年および高齢の精神疾患患者では、認知機能の変化を綿密にモニタリングする必要があることを報告した。European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience誌オンライン版2022年4月26日号の報告。　対象は、2001～09年に統合失調症（1万4,137例）、双極性障害（1万4,138例）、うつ病（1万4,137例）のいずれかに診断された45～69歳の患者およびマッチさせた対照群（4万2,412例）。診断時年齢に基づき4群をマッチさせた。アルツハイマー病および血管性認知症を含むすべての認知症の発症は、2011年末までの診断データより特定した。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中のアルツハイマー病リスクは、統合失調症患者および対照群と比較し、双極性障害患者およびうつ病患者でより高かった。　【統合失調症】ハザード比[HR]：4.50、95％信頼区間[CI]：2.84～7.13　【双極性障害】HR：10.37、95％CI：6.93～15.52　【うつ病】HR：8.92、95％CI：5.93～13.41・フォローアップ期間中の血管性認知症リスクは、うつ病患者および対照群と比較し、統合失調症患者および双極性障害患者でより高かった。　【統合失調症】HR：4.55、95％CI：3.14～6.59　【双極性障害】HR：4.45、95％CI：3.13～6.31　【うつ病】HR：3.18、95％CI：2.21～4.58・信頼区間に重なりが認められることから、各群間における統計学的な有意差は認められなかった。

　米国食品医薬品局（FDA）は2022年6月17日付のプレスリリースで、生後6ヵ月以上の小児に対して、モデルナ製とファイザー製の新型コロナワクチンについて緊急使用許可（EUA）したことを発表した。5歳未満への新型コロナワクチンの接種が許可されたのはこれが世界初となる。　モデルナ製ワクチン（商品名：スパイクバックス）は、米国でこれまで18歳以上の成人のみに使用が許可されていたが、今回の承認で、生後6ヵ月以上のすべての小児に対して使用が可能となり、それぞれの年齢層に合わせた用量を、初回シリーズとして1ヵ月間隔で2回投与する。年齢層別の1回の用量は、生後6ヵ月～5歳では25μg（0.25mL）、6～11歳では50μg（0.5mL）、12～17歳では100μg（0.5mL）となっている。また、免疫不全のある小児については、2回目の少なくとも1ヵ月後に3回目を投与することができる。　モデルナ製ワクチンについて、米国とカナダで実施された無作為化盲検プラセボ対照臨床試験によると、各年齢層で上記と同量のワクチンを2回接種した小児を、18～25歳のワクチンを2回接種した成人と比較したところ、成人と同等の免疫反応が確認された。また、COVID-19の既往がない6ヵ月～5歳約5,400例、および12～17歳340例において、2回目の接種から14日以降のCOVID-19に対する予防効果は、6～23ヵ月では50.6％、2～5歳では36.8％、12～17歳においては93.3％の有効性が示された。　すべての小児年齢層で安全性と忍容性が確認されており、死亡例や心筋炎・心膜炎を発症した例は報告されていない。ワクチンの副反応として、生後6ヵ月～5歳で最も多く報告された局所症状は、注射部位の痛み、発赤、腫脹、発熱、注射をした腕（または大腿部）のリンパ節の腫脹・圧痛だった。生後6～36ヵ月の年少児では、神経過敏/泣く、眠気、食欲不振、37ヵ月～5歳の年長児では、疲労、頭痛、筋肉痛、悪寒、吐き気・嘔吐、関節のこわばりなどが多く報告された。6～17歳では、注射部位の痛み、発赤、腫脹、疲労感、頭痛、筋肉痛、悪寒、関節痛、注射と同じ腕のリンパ節の腫れ、吐き気と嘔吐、発熱などの副反応が報告された。　一方、ファイザー製ワクチン（商品名：コミナティ）については、すでに5～17歳に対する3回の接種が承認されていた。今回承認された6ヵ月～4歳へのワクチン接種では、初回シリーズとして用量3μg（0.2mL）を3回行い、最初の2回の投与は3週間間隔で投与し、3回目は2回目の少なくとも8週間後に投与することとなっている。　Pfizer（米国）の同日付のプレスリリースによると、ファイザー製ワクチンについて、6ヵ月～4歳の小児4,526人を対象とした第II/III相無作為化比較試験結果において、オミクロン株流行期に、2回目の接種から少なくとも2ヵ月後に3回目の3μgの接種によって、ワクチンによる強い免疫反応が確認され、プラセボ群と同様の安全性も認められたという。本試験でのSARS-CoV-2に対する中和幾何平均抗体価（GMT）は、3回目の接種から1ヵ月後で、2～4歳では1,535.2（95％信頼区間[CI]：1,388.2～1,697.8）、6～23ヵ月では1,406.5（95％CI：1,211.3～1,633.1）であり、両年齢層で30μgを2回接種した16～25歳と同等の抗体反応が確認された。　本ワクチンの副反応については、6ヵ月～4歳の小児において3回目の投与後少なくとも2ヵ月間追跡し、神経過敏、食欲不振、発熱と痛み、圧痛、発赤、注射部位の腫脹が最も多く報告されたという。

　加齢とともに減少する筋肉量がどのような生活習慣と関連するのか、東海大学の増田 由美氏らが比較的健康な成人男子を調査し解析した結果、睡眠の満足感との有意な関連が示された。睡眠時間との関連は有意ではなかったという。さらに、60歳未満では20時までの夕食摂取、60歳以上では毎日の朝食摂取が筋肉量の維持に効果的であることが示唆された。第22回日本抗加齢医学会総会（6月17～19日）で発表した。筋肉量は睡眠障害の自覚レベルと飲酒に有意に関連　本研究の対象は、2014年4月1日～2020年6月30日に東海大学医学部付属東京病院で抗加齢ドックを受診した成人男性160名のうち、睡眠時無呼吸症、脳血管障害、肝機能障害の治療中の5名を除いた155名。In-bodyによる筋肉量、BMI、HDLコレステロール、LDLコレステロール、アディポネクチンを検査し、自記式質問票による睡眠時間（6時間未満/6時間以上）、睡眠障害の自覚レベル、喫煙習慣・飲酒習慣・運動習慣・朝食の有無、夕食開始時刻（18時以前/18～20時/20時以降）、入眠剤の服用の有無について、筋肉量との関係を相関分析および重回帰分析で検討した。さらに、60歳未満76名と60歳以上79名の2群に分け、各群において睡眠、朝食摂取、夕食時刻と筋肉量との関係を調べた。　筋肉量が睡眠などの生活習慣とどのように関連するのか調査し解析した主な結果は以下のとおり。・年齢、BMI、入眠剤の服用、喫煙習慣を調整した場合、睡眠障害の自覚レベル（睡眠の満足感）、飲酒が筋肉量と有意に関連していた。・60歳未満では、睡眠障害の自覚レベルが悪いほど、また夕食開始時刻が遅いほど、筋肉量が有意に減少した。・60歳以上では、睡眠障害の自覚レベルが悪いほど、また朝食を毎日摂取していない場合に筋肉量が有意に減少した。　増田氏は、本研究の結果から良質な睡眠による筋肉疲労の回復を示唆する可能性、睡眠の満足感が睡眠リズムの障害を反映している可能性を考察している。睡眠リズムの障害があると成長ホルモンの分泌低下や、グリア細胞の機能低下があることが報告されているという。なお本研究の限界として、横断研究であり、対象者数が少なく、運動強度を設定していないことなどを挙げている。

　6月13日に日本静脈学会は『新型コロナウイルス感染症（COVID-19）における血栓症予防および抗凝固療法の診療指針 Ver.4.0』を発刊した。今回の改訂点は、コロナに罹患した際の国内での血栓症の合併頻度や予防的抗凝固療法の実態を調査したCLOT-COVID研究のエビデンスが追加されたこと。また、今回より日本循環器学会が参加している。　本指針は、日本静脈学会、肺塞栓症研究会、日本血管外科学会、日本脈管学会の4学会合同で、出血リスクの高い日本人を考慮し、中等症II、重症例に限って選択的に保険適用のある低用量未分画ヘパリンを推奨するために、昨年1月にVer.1.0が発表された。

　マスタープロトコル研究計画（master protocol research programs：MPRPs）は、複数の問いに答えるために1つの包括的な研究プロトコルに基づき複数のサブ試験を行う方法で、対象の特性（疾患、組織型、分子マーカーなど）や治療の種類・数に基づきバスケット試験、アンブレラ試験、プラットフォーム試験に分けられ、現在、主にがん（ALCHEMIST試験、NCI-MATCH試験など）や新型コロナウイルス感染症（COVID-19）（RECOVERY試験など）の研究に使用されている。MPRPは、さまざまな利点を有する一方で、複数のサブ試験についてプロトコルで詳細に指定された試験デザイン情報を1つの登録記録にまとめると、各サブ試験の解析集団や主要評価項目、試験終了日などの重要な記述の詳細が不明瞭化し、その全体像の迅速な把握が困難になるという問題が指摘されている。そこで、米国国立衛生研究所（NIH）のRebecca J. Williams氏らは、既存の優れた試験報告とは矛盾せずに、構造化された情報を用いてマスタープロトコル全体と各サブ試験のデザインを伝達するための、MPRPの適切な報告の仕方について検討した。研究の詳細は、BMJ誌2022年6月10日号に掲載された。ClinicalTrials.govの登録データを定性的に解析　本研究は、ClinicalTrials.govの試験登録のデータを用いた定性的な解析であり、マスタープロトコルの登録と結果の報告に特有の新たな問題点を記述し、ClinicalTrials.govを含む臨床試験データベースに、透明性や完全性が高く、時宜を得た報告を行うための支援の方法を提案する目的で行われた（米国国立生物工学情報センター［NCBI］などの助成を受けた）。　主要評価項目として、試験報告システムの確立された目標と、それに関連する実践の概要が記述され、MPRPの例と主な特徴について再検討された。また、1つのプロトコルにつき1つの試験というモデルに立脚する従来の臨床試験デザイン用に設計されたデータベースにMPRPを登録し、要約された結果を報告する際の課題が明らかにされた。サブ試験ごとの個別の登録記録を提案　報告の方法として、1つのMPRP全体を単一の記録に統合するのではなく、各サブ試験の意義を説明し、透明性と説明責任のよりよい支援を行うために、1つのMPRP内のサブ試験ごとに、個別の登録記録を使用することが提案された（例外の可能性も示すこと）。　論文では、サブ試験ごとに個別の登録記録を使用する方法により、各サブ試験の事前に規定されたデザインに関する明確かつ記述的で構造化された情報が得られ、各サブ試験終了後に結果を適宜報告できることを説明するために、複数の登録記録を用いた架空のMPRPの1例が図解されている。また、複数のサブ試験記録を用いて、MPRPをClinicalTrials.govに報告する際の主な検討事項が表にまとめられている。　残された課題としては、MPRPの登録と結果報告の調整法や、MPRP関連記録を特定するための支援の方法、世界各国の試験登録の統一の問題などが挙げられている。　著者は、「この研究では、ClinicalTrials.govへの報告に焦点が当てられているが、この方法は臨床試験の登録・結果報告データベース全般に応用が可能である。また、本論文は、関係者間において、この方法に関するさらなる議論を喚起することを意図し、MPRPの報告を改善する必要性への認識を高め、世界各地の臨床試験登録における協調の促進をも目的とする」としている。

＜先週の動き＞1.コロナ受け入れ病院、専用病棟の開設は不要に／厚労省2.アジアにも広がるサル痘、現時点では緊急事態に当たらず／WHO3.日本医師会長選、新会長は常任理事の松本 吉郎氏に4.相次ぐサイバー攻撃、今年3月に続きガイドライン再改定へ／厚労省5.医師不足の地域、新研修医制度の特別枠で対応を／厚労省6.手術動画提供で現金受け取り、さらに4病院で判明1.コロナ受け入れ病院、専用病棟の開設は不要に／厚労省厚生労働省は20日、新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボードの提言をもとに、都道府県に対して事務連絡を発出した。これまで医療機関において、新型コロナウイルス感染患者を受け入れる場合は専用病棟の開設を求めていたが、今回の通知では、個室での療養を行えば、病棟全体のゾーニングは行わずともコロナ患者の受け入れが可能とした。（参考）コロナ患者の入院「専用病棟設けなくても可能」…厚労省、受け入れ拡大狙う（読売新聞）効果的かつ負担の少ない医療現場における感染対策について（厚労省）2.アジアにも広がるサル痘、現時点では緊急事態に当たらず／WHO世界保健機関（WHO）は23日、アフリカから欧州・北米と世界に広がっている動物由来のウイルス感染症「サル痘」について、「国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態（PHEIC）」に該当するかを検討する緊急委員会を開催した。PHEIC（Public Health Emergency of International Concern）とは「他の国々に公衆衛生上の危険をもたらすと認められ、緊急に国際的な調整が必要な事態が発生したとき」に宣言が出される。WHOのテドロス事務局長は25日、現時点では「国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態には当たらない」と表明した。アジアにおいても韓国・台湾などで確認されているが、木原官房副長官は23日の記者会見で「注視する」とコメントしている。（参考）WHO 「サル痘」は緊急事態にはあたらずと発表（NHK）サル痘、緊急事態宣言せず＝抑止へ集中対応を―WHO（時事通信）サル痘の流行について　現時点で分かっていること（忽那 賢志）（Yahoo!）3.日本医師会長選、新会長は常任理事の松本 吉郎氏に25日、中川 俊男氏の任期満了により、日本医師会の会長選が日医会館にて行われ、常任理事の松本 吉郎氏が副会長の松原 謙二氏を破り、新会長として選出された。任期は2年。副会長には大阪の茂松 茂人氏、東京の猪口 雄二氏、角田 徹氏がそれぞれ副会長として選出された。これまで新型コロナ対策やオンライン診療に対する規制緩和に批判的な意見もあり、医師会に対する信頼回復が求められる。（参考）第151回日本医師会定例代議員会 選挙結果報告（日本医師会）日本医師会の新会長に松本吉郎氏、埼玉の皮膚科形成外科医院の院長…中川会長は出馬見送る（読売新聞）日医会長選　新会長に松本吉郎氏　副会長に茂松氏、猪口氏、角田氏の3氏　副会長候補の今村氏は及ばず（ミクスonline）4.相次ぐサイバー攻撃、今年3月に続きガイドライン再改定へ／厚労省19日、徳島県鳴門市の「鳴門山上病院」がランサムウェア（身代金ウイルス）によるサイバー攻撃を受け、電子カルテへのアクセスが困難となり、20日から新規患者の受け入れを停止していた。幸いにもサイバー攻撃以前に行っていたバックアップから復旧したが、厚労省は、今回のような事件が相次ぐため、今年3月に改定した「医療情報システムの安全管理に関するガイドライン第5.2版」を今年度内に再改定することとなった。また、日本医師会や関係団体が厚労省と協力して、サイバー攻撃に関する情報を収集・分析する新組織を年内に発足させることも明らかとなった。（参考）サイバー攻撃受けた徳島の病院、22日から通常診療　電子カルテ復旧（朝日新聞）医療界がサイバー攻撃対策で新組織　厚労省と協力、年内にも（産経新聞）医療情報システムの安全管理に関するガイドライン 第5.2版（厚労省）5.医師不足の地域、新研修医制度の特別枠で対応を／厚労省医道審議会・医師分科会の「医師専門研修部会」が22日に開催され、医師がきわめて不足している東北地域において、新専門医制度のシーリング枠外として「特別連携プログラム」という新たな仕組みの創設が検討された。具体的には、3年の研修期間のうち1年以上を「医師の不足度合がきわめて顕著な地域（医師充足率が70％未満）」で研修することを義務付けるほか、特別連携プログラムの専攻医には「地域医療講習の受講を免除する」などのインセンティブ付与などが提案されたが、参加した委員からは懸念が表明された。厚労省はあらためて部会で議論を行う見込み。（参考）「医師不足が極めて顕著な地域」（主に東北）で1年以上研修する新専門医研修の新たな仕組み検討―医師専門研修部会（Gem Med）令和4年度 第1回医道審議会医師分科会　医師専門研修部会 資料（厚労省）6.手術動画提供で現金受け取り、さらに4病院で判明医療機器メーカー「スター・ジャパン」が、全国の眼科医から学術目的として自社のレンズを使った手術動画の提供を受け、提供者に現金を支払っていた問題について、さらに4病院で新たに発覚した。今回明らかになったいずれの病院においても、医師側はあくまでも学術・教育目的として動画を提供していたが、メーカー側はレンズの売り上げを確保する目的で謝礼金を渡していたと見られる。（参考）“手術動画提供で現金”新たに4病院の医師が無断提供（NHK）眼科医の動画提供新たに4病院判明　メーカーから謝礼（産経新聞）

※本症例は、患者さんのプライバシーに配慮し一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》類似した患者特性と同種のがん薬物治療を受けたにも関わらず、極めて異なる心不全治療経過をたどったHER2陰性乳がん術後再発の2症例症例1年齢・性別50代・女性既往歴心疾患、糖尿病、脂質異常症なし生活歴喫煙歴なし治療歴/経過HER2陰性乳がん術後で初発手術時の補助化学療法実施はなし。5年間のホルモン療法完遂後。術後9年目に多発他臓器転移、リンパ節に再発。再発乳がんに対してCEF （シクロフォスファミド［Cyclophosphamide］＋エピルビシン［Epirubicin］＋フルオロウラシル［Fluorouracil］）を約半年間かけて計8クール実施（エピルビシン総積算量 800mg/m2）。積算アントラサイクリン量から心毒性を懸念しCEFを終了した。CEF終了時の左室駆出率 （LVEF）70％台と左室機能低下は認めず。パクリタキセル（PAC）＋ベバシズマブ治療に移行した約1年半後にLVEFが低下した心不全 （HFrEF） を発症。急性期は肺うっ血を呈し、LVEF 20％台まで左室機能は低下しており各種検査からがん治療関連性心機能障害 （CTRCD）と診断した。HFrEF発症後は急性心不全治療および心保護治療を開始。その後の経過は良好で比較的速やかな経過をたどり、心不全治療開始後約1年の時点でLVEF 60%台とほぼ正常に回復を示した （症例1経過図）。心不全発症後最高BNP値：485 pg/mL、心不全発症後最高トロポニンI（TnI）値：20 ng/mL。※経過中に虚血性心疾患の関与は除外した。症例1経過図画像を拡大する症例2年齢・性別50代・女性既往歴糖尿病、脂質異常症なし生活歴喫煙歴なし治療歴/経過HER2陰性乳がん術後で初発手術時の補助化学療法実施はなし。術後ホルモン療法治療中にリンパ節および他臓器転移での再発を確認。PAC＋ベバシズマブ治療を導入。治療後1年4ヵ月でPD判定、CEF治療へ移行した。CEF移行時のLVEFは 70％台と左室機能は維持されていた。CEF治療移行後の約半年後にHFrEF発症 （エピルビシン［EPI］600 mg/m2）．HFrEF診断時、LVEF 20%台と左室機能は高度に低下し、BNP 664と上昇。速やかに利尿剤、心保護治療の導入と拡充を開始したがBNPは更に増悪傾向を示し、経過中は一時的にピモベンダン併用も余儀なくされた。その後、BNPおよびトロポニンは徐々に回復傾向を示したが、長期間に渡りLVEFの回復は極めて緩慢で、LVEF 20%前後が長期に渡り遷延し心不全治療導入後の約2年経過後もLVEF 42%程度の回復にとどまった（症例2経過図）。心不全発症後最高BNP値：1014 pg/mL、心不全発症後最高TnI値：96 ng/mL。※経過中に虚血性心疾患の関与は除外した。症例2経過図画像を拡大する2症例の対比表画像を拡大する【問題】類似した患者特性を有し類似した薬物治療を受けた2症例にも関わらず、心不全治療後の心機能回復が極めて異なる転帰をたどった。その理由について、筆者が最も疑っている2つの理由はなにか？講師紹介

創部の洗浄Q21症例とくに既往のない28歳男性、左中指DIP腹側に深さ3～4mm程度、長さ20mm程度の切創あり。明らかな神経障害や動脈性出血、腱損傷はなさそう。バイタルは安定しているが、止血をえられず、縫合処置が必要と判断される。外科医のいる二次救急病院に送るのもためらわれるため、自分で縫ってみる。非滅菌手袋もつけたし、1%リドカインで皮線上皮下1回局注法で麻酔したぞ、よし、創部を洗おう。ここの夜間診療所には洗えるもの何かあったかな？

解説2022年度改定から導入された「リフィル処方箋」とは、「医師の処方に基づいた調剤薬局の薬剤師による服薬管理の下で、最大3回まで反復使用して長期にわたる処方が可能な処方箋」のことです。この処方箋で患者にとっては、通院回数が減るというメリットがあります。実質的には長期処方ですが、1回の使用当たり29日分以内であれば、院外処方箋料の長期減算の対象外となります。患者にとって通院回数が減るということは、対面による患者の医学管理も定期的に行えなくなるデメリットが生じます。患者には、おかしいなと感じたら躊躇せずに当院を受診されるように伝えておくことが肝要です。60日分を超える長期処方の受診が多い医療機関にはメリットがありますが、毎月受診を奨励されている医療機関が導入されると診察料と指導管理料の減収にもつながります。毎月の受診をしていただくためには、医学的な管理と服薬状況の確認の必要性を患者に適切に伝え、毎月の受診が必要であることを理解していただけるように、さらなる工夫が必要となるでしょう。リフィル処方箋の最大の特徴と言えるのは、「調剤薬局の薬剤師による服薬管理」です。調剤薬局の薬剤師は、2回目以降の調剤時に患者の状態を確認して、医師の診察が必要と判断したら、患者に受診を促さなければなりません。医療機関では調剤薬局薬剤師の判断に誠実に対応しなければなりません。また、リフィル処方箋では投与できる薬剤が制限されています。療養担当規則で投薬量の限度が定められている医薬品（麻薬、向精神薬や抗不安薬など）と湿布薬です。これらの薬剤をリフィル処方箋に含めていると病院の診療報酬からの相殺が考えられます。処方箋は2枚発行する必要があります。さらに、リフィル対応薬剤であっても、投薬期間が異なる複数の薬剤を処方された場合には、期間に応じた枚数のリフィル処方箋に分ける必要があることを申し添えます。

レポーター紹介はじめに2022年6月3日～7日に、2022 ASCO Annual Meetingが開催された。世の中は徐々に渡航を緩和しつつあるが、残念ながら今年も日本からvirtualでの参加になってしまった。今年も消化管がん分野において標準治療を変える発表が複数報告されたが、その中でもとくに重要と考える発表をここで報告する。食道がん・胃がん昨年の2021 ASCO Annual Meetingでは、食道がん・胃がんにおいて免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の有効性を検証する大規模臨床試験の結果が複数報告されたが、今年は大きな結果の報告は乏しかった。一方でClaudin18.2（CLDN18.2）に対するchimeric antigen receptor（CAR）T細胞の安全性・有効性の報告など、今後の治療開発につながる報告が行われており、これらを中心に報告を行う。CLDN18.2-redirected CAR T-cell therapy（CT041）Claudinは4つの膜貫通ドメインと2つの細胞外ループを持つ分子量23kDの小さな4回膜貫通タンパク質であり、隣り合う細胞の両側から細胞接着部位に集積し、タイトジャンクションの細胞膜密着構造と膜内のストランド構造を形成している。Claudin18.2は、胃腸腺がんの80％、膵臓がん、胆管がん、卵巣がん、肺がんでは60％と複数のがんで高発現しているとされている。抗Claudin18.2抗体薬であるzolbetuximab（IMAB362）が無作為化第II相試験（FAST試験）で無増悪生存期間（PFS）の有意な改善を認めており、現在国際共同第III相試験であるSPOTLITE試験が進行中である。CAR T細胞療法では、患者からT細胞を採取し、遺伝子医療の技術を用いてCAR（キメラ抗原受容体）と呼ばれる特殊なタンパク質を作り出すことができるようT細胞を改変する。そして厳重な品質管理の下で増幅し、リンパ球除去化学療法の後に患者に投与を行う。CT041（CLDN18.2-redirected CAR T-cell therapy）は免疫染色でCLDN18.2陽性（2+/3+を≧40％の腫瘍細胞で認める）の前治療歴のある進行胃がん症例に対して行われた第Ib/II相試験である。報告の時点で14例の症例が登録され、最も多いGrade3以上の有害事象はlymphodepletionに伴うリンパ球減少であったが、Dose limited toxicities（DLTs）となるものは存在しなかった。Cytokine release syndromeも認められたが、多くの症例はGrade1～2であり、許容されるものであった。有効性では奏効率（ORR）が57.1％、病勢制御率（DCR）が78.6％、PFS中央値が5.6ヵ月、全生存期間（OS）中央値が10.8ヵ月と、全例2つ以上の前治療を受けていることを考えると非常に有望な結果であり、現在第II相パートが進行中である。大腸がん今年のASCOにおける大腸がん分野の最大のトピックは、本邦から報告された切除不能・転移性大腸がんに対して、最適な1次治療を前向きに検証する第III相試験である、PARADIGM試験である。そのほか、StageII結腸がんの術後補助化学療法実施の要否を、血漿循環腫瘍DNA（ctDNA）を用いて前向きに検証する無作為化第II相試験であるDYNAMIC試験と、米国のMemorial Sloan Kettering Cancer Center（MSKCC）が行ったミスマッチ修復異常を認める（dMMR/MSI-H）直腸がんに対する抗PD-1抗体の有効性の報告が、発表と同時にNew England Journal of Medicineにpublicationされた。今回はこれらの結果を報告する。PARADIGM試験切除不能転移再発大腸がんに対する1次治療の標準はFOLFOX/FOLFIRI等の化学療法と、抗EGFR抗体もしくはVEGF抗体であるベバシズマブの併用であり、生存期間中央値がおおよそ30ヵ月と報告されている。過去に行われた6つの無作為化試験の統合解析では、RAS野生型かつ左側大腸がん（下行結腸・S状結腸・直腸）症例には抗EGFR抗体薬の併用が、RAS変異型もしくはRAS野生型かつ右側大腸がん（盲腸・上行結腸・横行結腸）症例にはベバシズマブの併用が有意に優れていることが示されていたが1）、前向きの検証試験の報告は行われていなかった。PARADIGM試験は、周術期のオキサリプラチン（フッ化ピリミジン単剤は許容）を含む前治療のない切除不能転移再発大腸がんを対象に、mFOLFOX6＋パニツムマブ（Pmab群）とmFOLFOX6＋ベバシズマブ（Bmab群）を1対1に無作為化割り付けした第III相試験である。主要評価項目は左側大腸がん症例における全生存期間（OS）であり、それが有意であれば全症例で全生存期間を解析する計画であった。合計802例（Pmab群400例、Bmab群402例）が有効性の解析対象であり、そのうち左側大腸がん症例が312例、292例であった。左側大腸がん症例における、OS中央値はPmab群で37.9ヵ月、Bmab群で34.3ヵ月（ハザード比[HR]：0.82、p＝0.03）と有意にPmab群が優れていたが、生存曲線は24ヵ月あたりまでほぼ重なっており、それ以降Pmab群が上回る結果であった。全症例におけるOS中央値はPmab群36.2ヵ月、Bmab群31.3ヵ月（HR：0.84、p＝0.03）とPmab群が有意に優れた結果であった。また右側大腸がん症例の解析では、OS中央値がPmab群で20.2ヵ月、Bmab群で23.2ヵ月（HR：1.09）と治療成績に大きな差はないが、Pmab群のメリットが乏しく、過去の無作為化試験の統合解析と同様の結果であった。PFSは、左側大腸がん症例においてPmab群が中央値で13.7ヵ月、Bmab群が13.2ヵ月（HR：0.98）、全症例において中央値で12.9ヵ月、12.0ヵ月（1.01）と両群で差を認めない結果であった。一方、ORRは左側大腸がん症例においてPmab群が80.2％、Bmab群が68.6％、全症例において74.9％、67.3％であり、Depth of Response（DoR）もPmab群で優れていた。FIRE-3試験2）などと同様にORR、DoRの改善が結果的にOSの改善につながった可能性が考察できる。2次治療以降の化学療法実施割合も両群で差を認めなかった。これまでESMOガイドラインや本邦のガイドラインは、RAS野生型左側大腸がん症例は化学療法＋抗EGFR抗体薬を推奨し、NCCNのガイドラインは前向き試験のデータがないことから化学療法＋抗EGFR抗体薬、化学療法＋ベバシズマブを併記していた。PARADIGM試験の結果でRAS野生型左側大腸がん症例には化学療法＋抗EGFR抗体薬が第1選択であることが前向きに検証されたことで、切除不能転移再発大腸がんの1次治療における標準治療がようやく整理されたことになる。DYNAMIC試験StageII結腸がんは手術のみで80％治癒する対象であり、現在の臨床では臨床病理学的にhigh risk（T4、低分化がん、脈管侵襲など）とされる症例のみに術後補助化学療法が行われている。一方、治癒切除後のctDNA陽性症例はその後80％以上再発するとされており、この対象に対する術後補助化学療法の意義も臨床試験では証明されていない。DYNAMIC試験は治癒切除が行われたStageII症例を対象に、術後4週と7週にctDNAの検査を行い、ctDNA陽性であれば術後補助化学療法をctDNA陰性であれば経過観察を行う試験治療群と、臨床病理学的特徴によって術後補助化学療法の実施を決める標準治療群に2対1に無作為化割り付けを行う第II相試験である3）。主要評価項目は2年無再発生存（RFS）率である。合計455例が無作為化され、解析対象は試験治療群で294例、標準治療群で153例であった。両群ともにhigh riskの症例が40％であったが、実際に術後補助化学療法が行われた症例が試験治療群で15％、標準治療群で28％（p＝0.0017）と試験治療群で有意に少なく、オキサリプラチンbasedの術後補助化学療法を行った症例の割合が試験治療群で62％、標準治療群で10％（p＜0.0001）と試験治療群で有意に高い結果であった。これは、試験治療群で術後再発のリスクがより高い症例に、より強力な化学療法が実施されたことを意味している。最も再発リスクが高いとされるT4症例でも試験治療群で術後補助化学療法の実施が少なく、ctDNA陽性が従来の臨床病理学的な再発リスクとは独立している可能性が示唆された。主要評価項目である2年RFS率は、試験治療群で93.5％、標準治療群で92.4％と両群の差は＋1.1％（95％CI：－4.1～6.2％）と信頼区間の下限が事前に設定した－8.5％を下回っており、試験治療群の非劣性が確認された。サブグループ解析では、T4症例における試験治療群の再発が少ない（HR：1.88）結果であった。試験治療群におけるctDNA陽性・陰性症例の比較では、2年RFS率がctDNA陽性群で86.4％、陰性群で94.7％（HR：1.83）と差が認められた一方で、ctDNAと臨床病理学的なhigh risk/low riskを組み合わせると、ctDNA陰性かつlow riskとctDNA陽性でHRが3.69、ctDNAとT stageを組み合わせると、ctDNA陰性かつT3とctDNA陽性でHRが2.62と、ctDNAと従来の臨床病理学的なriskを組み合わせることでさらに精度の高い再発予測が可能である可能性が示された。本試験により、StageII症例においてctDNA陽性・陰性によって術後補助化学療法の実施を決めることにより、術後補助化学療法の対象を減らしても治療成績が劣らないことが示された。一方でctDNA陽性症例に術後補助化学療法を行う意義、ctDNA陰性に術後補助化学療法を行わない意義はまだ検証されておらず、今後の前向き試験による検証結果が待たれる。ミスマッチ修復異常を認める（dMMR/MSI-H）直腸がんに対する抗PD-1抗体薬の有効性切除不能転移再発のdMMR/MSI-H大腸がんに対して抗PD-1抗体薬のペムブロリズマブがすでに1次治療の第1選択として確立しており4）、いくつかの少数例の検討では切除可能なdMMR/MSI-H大腸がんにも抗PD-1抗体薬の有効性が報告されている5）。局所進行直腸がんに対する標準治療は化学療法、放射線療法、手術の併用であるが、術後の直腸機能の低下が大きな問題であり、化学療法、放射線療法で完全奏効（cCR）に至った症例には、手術を行わず経過を見ていくWatch and Wait（W&W）が普及しつつある。dMMR/MSI-H直腸がんは直腸がんの5～10％（本邦の報告では2％程度）に認められる、まれな対象であるが、今回MSKCCが行っているStageII/IIIのdMMR/MSI-H直腸がんに対する抗PD-1抗体薬の有効性を見る第II相試験の結果が、試験の途中で報告された。試験治療として抗PD-1抗体薬であるdostarlimabを6ヵ月行った後に、画像と内視鏡でcCRと判定された症例にはW&Wを行い、遺残が認められた症例には化学放射線療法を実施し、それでも遺残がある症例には救済手術を行う計画であった。目標症例数は30例であったが、14例まで登録が行われ、全例が6ヵ月のdostarlimabでcCRと判定された。観察期間中央値は6.8ヵ月と短いが、現時点で再増大を認める症例は認めなかった6）。長期的な観察を行わなければPD-1抗体薬のみで治癒に至るかの結論は出ないが、臓器横断的にdMMR/MSI-H固形がんに検討すべき画期的な結果であり、発表と同時にNew England Journal of Medicineにpublicationされた。おわりに食道がん、胃がん、dMMR/MSI-H大腸がんの1次治療におけるICIの有効性が大規模臨床試験で検証され、標準治療としてすでに実臨床に組み込まれている。今後は、周術期治療における有効性の検証結果が報告されてくるものと思われ、またDYNAMIC試験のようなctDNAを用いた術後再発モニタリングは、大腸がんのみならず固形がん全般で主流になってくるものと考える。また、胃がんのような固形がんに対してCAR T細胞療法の有効性が示されるなど次の治療開発が進捗する兆しが認められ、今後の報告に期待したい。1）Arnold D, et al. Ann Oncol. 2017;28:1713-1729.2）Heinemann V, et al. Lancet Oncol. 2014;15:1065-1075.3）Tie J, et al. N Engl J Med. 2022 Jun 4. [Epub ahead of print]4）Andre T, et al. N Engl J Med. 2020;383:2207-2218.5）Chalabi M, et al. Nat Med. 2020;26:566-576.6）Cercek A, et al. N Engl J Med. 2022 Jun 5. [Epub ahead of print]

　2剤以上のTKI治療歴のある慢性期慢性骨髄性白血病（CML-CP）患者に対して、BCR-ABL特異的アロステリック阻害薬であるasciminibの効果や忍容性は、2年を超えても持続することが示された。米国・Georgia Cancer CenterのJorge E. Cortes氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2022）で報告した。　2剤以上のTKI治療歴を有するCML-CP患者に対するasciminibの投与は、ボスチニブに比べて24週時点での分子遺伝学的大奏効（MMR）率が高いことが、オープンラベルの無作為化第III相ASCEMBL試験によって報告されている。今回は、重要な副次評価項目として設定されていた96週時点の結果について評価した。・対象：2剤以上のTKIによる治療歴を有するCML-CP患者（233例）・試験群：asciminib　40mg✕2/日を投与（157例）・対照群：ボスチニブ　500mg/日を投与（76例）・評価項目：［主要評価項目］24週時点におけるMMR率［重要な副次評価項目］96週時点におけるMMR率　主な結果は以下のとおり。・観察期間中央値2.3年の時点で、試験群の84例（53.5％）と対照群の15例（19.7％）で服薬が継続していた。服薬期間の中央値は試験群で23.7ヵ月、対照群では7.0ヵ月であり、試験群の7.0％、対照群の25.0％は有害事象（AE）により服薬中止となっていた。・96週時点のMMR率は試験群が37.6％、対照群が15.8％であり、両群間の差は21.7％で、試験群は対照群の2倍以上のMMR率を達成していた。・試験群と対照群のMMR率を経時的にみると、24週時点では25.5％と13.2％（差は12.2％）、48週時点では29.3％と13.2％（差は16.1％）であり、時間の経過に伴い試験群のMMR率は上昇し、対照群との差も広がっていた。・いずれのサブグループで解析しても、も96週時点のMMR率は試験群で高かった。・96週時点でBCR-ABL1ISが1％以下だった患者は、試験群で45.1％、対照群では19.4％であった。

　転移のある手術不能の尿路上皮がん（mUC）に対するカボザンチニブとアテゾリズマブの併用療法の有効性と安全性の初期データが、米国臨床腫瘍学会年次総会（2022 ASCO Annual Meeting）において米国・City of Hope Comprehensive Cancer CenterのSumanta Pal氏より報告された。　これは、前立腺がんや腎がん、肺がんなども対象にしたカボザンチニブ＋アテゾリズマブ併用療法の国際共同の第I相b試験COSMIC-021の結果で、今回はmUCの3つのコホートの解析結果である。・対象：未治療のmUCである下記の3つのコホート　コホート3：シスプラチン不適応の症例（30例：C3）　コホート4：シスプラチンに適応の症例（30例：C4）　コホート5：免疫チェックポイント阻害剤既治療でチロシンキナーゼ阻害剤未治療の症例（31例：C5）・介入：カボザンチニブ40mg/日連日＋アテゾリズマブ1,200mg 3週ごと・評価項目：　［主要評価項目］主治医判定による奏効率（ORR）　［副次評価項目］安全性　［探索的評価項目］奏功期間（DoR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）　主な結果は以下のとおり。・2021年11月時点での追跡期間中央値は、C3で27.9ヵ月、C4、C5でそれぞれ19.1ヵ月と32.9ヵ月であった。・ORRはC3で20％（CR3％を含む）、C4で30％（CR7％）、C5で10％（CRなし）であった。・DoR中央値は、C3で7.1ヵ月、C4で未到達、C5で4.1ヵ月であった。・PFS中央値は、C3で5.6ヵ月、C4で7.8ヵ月、C5で3.0ヵ月であった。・OS中央値は、C3で14.3ヵ月、C4で13.5ヵ月、C5で8.2ヵ月であった。・有害事象によるカボザンチニブの減量はC3で43％に、C4で27％に、C5では35％に認められた。同様にアテゾリズマブの投与延期は、それぞれ63％、40％、52％に認められた。・治療関連の有害事象で両剤とも投与中止となったのは、C3で13％、C4で17％、C5で19％であった。・Grade3以上の有害事象は、C3で63％に、C4で43％に、C5で45％に発現した。Grade3以上の全身倦怠感はC3で3％、C4で3％、C5で6％、有症候性肝炎はそれぞれ0％、7％、3％、膵炎は13％、10％、6％であった。

　米国・疾病対策センター（CDC）のJefferson M. Jones氏らによる献血検体での調査の結果、感染由来およびワクチン由来を合わせた抗体陽性率は2021年12月には94.7%に達していたことがわかった。それにもかかわらず、2022年初めにオミクロン変異株の記録的なレベルの感染と再感染が報告された。これには、オミクロン変異株の感染性や免疫逃避変異の増加、ワクチンや感染による免疫の低下が関係している。著者らは「抗体陽性率が高い状況においても、変異株は広く感染を引き起こす能力があることから、感染からの防御を最大化するために追加接種を含めたワクチン接種は価値がある」としている。JAMA誌オンライン版2022年6月13日号のリサーチレターに掲載。　本研究では、米国の全50州、ワシントンD.C.、プエルトリコを含む66研究地域の16歳以上の献血者の血清について、総免疫グロブリンアッセイでスパイク抗体（感染由来）とヌクレオカプシド抗体（感染由来とワクチン由来の複合）を調べ、2021年12月の抗体陽性率および5月から12月までの変化を、年齢、性別、人種、民族、地域別に推定した。また、2021年1月～12月の感染由来の抗体陽性率の増加をワクチン接種率と比較した。ワクチン完全接種の定義は、mRNAワクチン2回以上接種もしくはヤンセン製ワクチン1回以上接種とした。　主な結果は以下のとおり。・2021年5月から12月までに、感染由来の抗体陽性率は20.2%（95%CI：19.9～20.6）から28.8%（同：28.4～29.2）に増加し、感染由来とワクチン由来を合わせた抗体陽性率は83.3%（同：82.9～83.7）から94.7%（同：94.5～94.9）に増加した。・2021年12月の感染由来の抗体陽性率は16～29歳で最も高く40.0％（同：38.9～41.0）だった。・2021年12月31日時点の各調査地域の18歳以上のワクチン完全接種率と2021年の1年間における感染由来の抗体陽性率の増加は逆相関を示した（傾き：－0.32、p＜0.001）。感染由来の抗体陽性率の増加は、完全接種率が80％を超える地域では10.64％（同：10.62～10.66）であるのに対し、60％未満の地域では19.84％（同：19.82～19.86）と高かった。