long COVIDを糖尿病治療薬メトホルミンが予防昔ながらの糖尿病治療薬メトホルミンの新型コロナウイルス感染症罹患後症状（long COVID）予防効果が米国の無作為化試験で認められ1）、「画期的（breakthrough）」と評するに値する結果だと有力研究者が称賛しています2）。COVID-OUTと呼ばれる同試験では駆虫薬として知られるイベルメクチンとうつ病治療に使われるフルボキサミンも検討されましたが、どちらもメトホルミンのようなlong COVID予防効果はありませんでした。COVID-OUT試験は2020年の暮れ（12月30日）に始まり、被験者はメトホルミン、イベルメクチン、フルボキサミン、プラセボのいずれかに割り振られました。被験者、医師、その他の試験従事者がその割り振りを知らない盲検状態で実施されました。また、被験者をどこかに出向かせることがなく、試験従事者と直接の接触がない分散化（decentralized）方式の試験でもあります。募ったのは肥満か太り過ぎで年齢が30～85歳、コロナ発症から7日未満、検査でコロナ感染が判明してから3日以内の患者です。箱に入った服用薬一揃いは試験参加決定の当日または翌日に被験者に届けられ、結果的に試験参加同意から最初の服用までは平均して1日とかかりませんでした。メトホルミンの服用日数は14日間で、用量は最初の日は500mg、2～5日目は500mgを1日に2回、6～14日目は朝と晩にそれぞれ500mgと1,000mgです。メトホルミン投与群とプラセボ群合わせて1,125例がlong COVIDの検討に協力することを了承し、1ヵ月に1回連絡を取ってlong COVIDの診断があったかどうかが300日間追跡されました。その結果、およそ12例に1例ほどの8.4％がその診断に至っていました。肝心のメトホルミン投与群のlong COVID発生率はどうかというと約6％であり、プラセボ群の約11％に比べて40％ほど少なく済んでいました。発症からより日が浅いうちからのメトホルミン開始はさらに有効で、発症から4日未満で開始した人のlong COVID発現率は約5％、4日以上経ってから開始した人では約7％でした。上述のとおりイベルメクチンやフルボキサミンのlong COVID予防効果は残念ながら認められませんでした。COVID-OUT試験のlong COVID結果報告はまだプレプリントであり、The Lancet on SSRNに提出されて審査段階にあります。メトホルミンの効果はlong COVIDの枠にとどまらずコロナ感染の重症化予防も担いうることが他でもないCOVID-OUT試験で示されています。その結果はすでに査読が済んで昨夏2022年8月にNEJM誌に掲載されており、第一の目的である低酸素血症、救急科（ED）受診、入院、死亡の予防効果は認められなかったものの、メトホルミン投与群のED受診、入院、死亡は有望なことにプラセボ群より42％少なくて済みました3）。さらに試験を続ける必要はあるものの、値頃で取り立てるほど副作用がないことを踏まえるにメトホルミンが用を成すことは今や確からしいことをCOVID-OUT試験結果は示していると米国屈指の研究所Scripps Research Translational Instituteの所長Eric Topol氏は述べています2）。Topol氏はbreakthroughという表現を安易に使いませんが、安価で安全なメトホルミンのCOVID-OUT試験での目を見張る効果はその表現に見合うものだと讃えています。メトホルミンの効果を重要と考えているのはTopol氏だけでなく、たとえばハーバード大学病院（Brigham and Women's Hospital）の救急科医師Jeremy Faust氏もその1人であり、「コロナ感染が判明したらすぐにメトホルミン服用を開始する必要があるかと肥満か太り過ぎの患者に尋ねられたら、COVID-OUT試験結果を根拠にして “必要がある”と少なくとも大抵は答える」と自身の情報配信に記しています4）。コロナ感染で顔がわからなくなってしまうことがあるコロナ感染で匂いや味がわからなくなることがあるのはよく知られていますが、顔が区別できなくなる相貌失認（prosopagnosia）が生じることもあるようです。神経系や振る舞いの研究結果を掲載している医学誌Cortexに相貌失認になってしまった28歳のコロナ感染女性Annie氏の様子や検査結果などをまとめた報告が掲載されました5,6）。Annie氏は2020年3月にコロナ感染し、その翌月4月中ごろまでには在宅で働けるほどに回復しました。コロナ感染してから最初に家族と過ごした同年6月に彼女は父親が誰かわからず、見た目で叔父と区別することができませんでした。そのときの様子をAnnie氏は「誰か知らない顔の人から父親の声がした（My dad's voice came out of a stranger's face）」と説明しています。相貌失認に加えて行きつけのスーパーまでの道で迷うことや駐車場で自分の車の場所が分からなくなるという方向音痴のような位置把握障害（navigational impairment）もAnnie氏に生じました。また、long COVIDの主症状として知られる疲労や集中困難などにも見舞われました。Annie氏のような症状はどうやら珍しくないようで、long COVID患者54例に当たってみたところ多くが視覚認識や位置把握の衰えを申告しました。脳損傷後に認められる障害に似た神経精神の不調がコロナ感染で生じうるようだと著者は言っています。参考1）Outpatient Treatment of COVID-19 and the Development of Long COVID Over 10 Months: A Multi-Center, Quadruple-Blind, Parallel Group Randomized Phase 3 Trial. The Lancet on SSRN :Received 6 Mar 2023.2）'Breakthrough' Study: Diabetes Drug Helps Prevent Long COVID / WebMD3）Carolyn T, et al. N Engl J Med. 2022;387:599-610.4）Metformin found to reduce Long Covid in clinical trial. Jeremy Faust氏の配信5）Kieseler ML, et al. Cortex. 9 March 2023. [Epub ahead of print]6）Study Says Long COVID May Cause Face Blindness / MedScape

　日常生活で当たり前となったポイント付与と使用。最近では、ポイントを目当てに活動する「ポイ活」という言葉もうまれ、さまざまな情報交換がウェブサイトなどで行われている。　この「ポイ活」について、医師がどの程度の頻度で、どの分野で行い、貯めたポイントを何と変換しているのか、今回会員医師1,000人にアンケート調査を行った。アンケートは、2月22日にCareNet.comのWEBアンケートにて全年代、全診療科に対して実施した。医師のポイ活は医療系サイトが一番多い　質問1で「普段のポイ活の頻度」（単回答）について聞いたところ、「毎日」が719人（71.9％）、「数日おき程度」が160人（16％）、「週1回程度」が53人（5.3％）、「月数回程度」と「（ポイ活）やっていない」が同数で34人（3.4％）だった。　質問2で「どのような分野のポイ活をしているか」（複数回答）について聞いたところ、「医療系サイト」が791人（79.1％）と一番多く、次いで「IT系」が395人（39.6％）、「通信系」が318人（31.8％）の順で多かった。会員医師の間では、ウェブサイトでの買い物や携帯キャリアなどでのポイ活がほぼ横並びで、診療知識の習得などで視聴する医療系サイトは仕事に直結するために視聴が習慣化していた。　質問3で「どこの医療サイトでポイ活をしているか」（複数回答）について聞いたところ、「CareNet.com」が936人（93.6％）、「m3」が861人（86.1％）とほぼ並んでいた。また、「MedPeer」が610人（61％）、「日経メディカル」が601人（60.1％）という回答だった。　質問4で「医療系サイトを友人などに紹介したことがあるか」（単回答）について聞いたところ、「ない」が573人（57.3％）、「ある」が383人（38.3％）という結果となり、ウェブサイトの視聴勧奨には消極的な姿勢がうかがえた。　質問5で「貯まったポイントの使いみち」（複数回答）について聞いたところ、「商品券」が875人（87.5％）とダントツで多く、次いで「現金相当やマイレージ充当」が190人（19.0％）、「医書や電子書籍」が83人（8.3％）と続いた。ポイ活に積極的な20～50代医師　年齢別の「ポイ活の頻度」をみると、20～50代で「毎日」行っている会員医師が多く、高齢になるほど「やっていない」という回答が多かった。「ポイ活の分野」では、年齢にかかわりなく「医療系サイト」、「IT系」が均等に回答を得ていた。「貯まったポイントの使いみち」では、全年齢で「商品券」が多く、20～50代の方では「現金やマイレージ充当」も多かった。　「ポイ活」にまつわるエピソードについて、ポジティブなエピソードでは、「時間はかかるが、年間でみるとお得」（30代・麻酔科）や「ポイント集めの苦労からお金の大事さを再認識」（30代・内科）、「手軽に寄附できた」（30代・産婦人科）などが寄せられた。その一方で、ネガティブなエピソードでは、「ポイ活に熱中しすぎると診療がおろそかになる」（40代・神経内科）、「ポイントを貯めるために無駄使いしがち」（30代・循環器・心臓血管外科）などが寄せられた。参考医師は貯めたポイントを何に使っている？情報収集と学びでたまるケアネットポイントでポイ活［詳しくはこちら］

　幼児期に下気道感染症に罹患すると、肺の発達が阻害され、成人後の肺機能の低下や慢性呼吸器疾患の発症リスクが高まるといわれている。そのため、幼児期の下気道感染症の罹患は、呼吸器疾患による成人早期の死亡を引き起こすのではないか、という仮説も存在する。しかし、生涯を通じたデータが存在しないことから、この仮説は検証されていなかった。そこで、英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのJames Peter Allinson氏らは、1946年の出生コホートを前向きに追跡した。その結果、2歳未満での下気道感染があると、26～73歳の間に呼吸器疾患によって死亡するリスクが、約2倍となることが示された。Lancet誌オンライン版2023年3月7日号の報告。　1946年3月にイングランド、ウェールズ、スコットランドで出生した5,362例を前向きに追跡した。26歳まで生存し、適格基準（2歳未満での下気道感染や、20～25歳時の喫煙歴に関するデータが得られているなど）を満たした3,589例について、2歳未満での下気道感染の有無別に、26歳時点をベースラインとして生存分析を実施した。また、研究対象コホート内の死亡とイングランド・ウェールズの死亡を比較し、試験期間中の超過死亡を推定した。　主な結果は以下のとおり。・26歳時点からの追跡期間は最大47.9年であった。・追跡の対象となった3,589例のうち、2019年末時点で生存が確認されたのは2,733例であった（死亡：674例、移住：182例）。・2歳未満での下気道感染のある群（913例）は、下気道感染のない群（2,676例）と比べて呼吸器疾患による死亡リスクが高かった（ハザード比[HR]：1.93、95％信頼区間[CI]：1.10～3.37、p＝0.021）。・2歳未満での下気道感染の回数別にみると、下気道感染のない群（2,676例）と比べたHR（95％CI、p値）は、1回感染群（596例）が1.51（0.75～3.02、p＝0.25）、2回感染群（162例）が2.53（0.97～6.56、p＝0.057）、3回以上感染群（155例）が2.87（1.18～7.02、p＝0.020）であった。・２歳未満での初回の下気道感染の年齢別にみると、下気道感染のない群（2,676例）と比べたHR（95％CI、p値）は、1歳未満群（648例）が2.12（1.16～3.88、p＝0.015）、1歳以上2歳未満群（256例）が1.52（0.59～3.94、p＝0.39）であった。・2歳未満での初回の下気道感染時の治療別にみると、下気道感染のない群（2,676例）と比べたHR（95％CI、p値）は、未治療または外来治療群（856例）が1.79（1.00～3.19、p＝0.051）、入院治療群（52例）が4.35（1.31～14.5、p＝0.017）であった。・2歳未満での下気道感染は、1972～2019年のイングランド・ウェールズの呼吸器疾患による死亡の20.4％（95％CI：3.8～29.8）に関連していると推定され、これはイングランド・ウェールズにおける17万9,188例（95％CI：3万3,806～26万1,519）の超過死亡に相当した。　著者らは、「2歳までに下気道感染のある人は、呼吸器疾患による成人期の早期死亡のリスクが約2倍であり、2歳未満での下気道感染は成人期の呼吸器疾患による死亡の5分の1に関連していることが示唆された。幼児期の下気道感染と慢性閉塞性肺疾患などの成人呼吸器疾患の発症や予後との間には、特異な関連があると考えられる。成人呼吸器疾患の発症や子供の健康格差の発生を避けるためには、生涯にわたる予防戦略が必要である」とまとめた。

　心的外傷後ストレス障害（PTSD）およびうつ病のリスク因子として、ドパミンD2受容体遺伝子の変異が多くの研究で評価されているが、その結果は一貫していない。中国・北京林業大学のXueying Zhang氏らは、ドパミンD2受容体遺伝子変異とPTSDおよびうつ病リスクとの関連を明らかにするため、メタ解析を実施した。その結果、ドパミンD2受容体遺伝子の変異は、PTSDおよびうつ病の遺伝的な感受性に潜在的な影響を及ぼしている可能性が示唆された。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2023年2月4日号の報告。　2021年までの文献を、Web of Science、PubMed、Google Scholar、Excerpta Medica Database（EMBASE）、Springer、ScienceDirect、Wiley Online Library、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Chinese Biomedical Literature Database （CBM）、WANFANG Data、CQVIP、Chinese National Knowledge Infrastructure（CNKI）よりシステマティックに検索した。　主な結果は以下のとおり。・ドパミンD2受容体遺伝子の27の遺伝子変異が収集され、それらのうち選択基準を満たした7つをメタ解析に含めた。・メタ解析では、rs1800497（TaqIA）多型がPTSDのリスク増加と有意に関連していることが示唆された（優性モデルA1A1＋A1A2 vs.A2A2［オッズ比[OR]：1.49、95％信頼区間[CI]：1.08～2.04、Z＝2.46、p＝0.014］）。・人種によるサブグループ解析では、アジア人（優性モデルA1A1＋A1A2 vs.A2A2［OR：1.39、95％CI：1.08～1.79、Z＝2.60、p＝0.009］）と白人（優性モデルA1A1＋A1A2 vs.A2A2［OR：1.87、95％CI：1.02～3.41、Z＝2.04、p＝0.042］）において、PTSDリスクの有意な増加が観察された。・うつ病とドパミンD2受容体遺伝子の関連については、rs1799978（ホモ接合型の比較GG vs.AA［OR：0.60、95％CI：0.37～0.97、Z＝2.08、p＝0.038］）とrs2075652（ホモ接合型の比較AA vs.GG［OR：1.82、95％CI：1.32～2.50、Z＝3.67、p＜0.001］）多型の間に有意な関連の強固性が検出された。・累積メタ解析では、PTSDおよびうつ病の関連の強固性に、継続的な傾向が認められた。・PTSDおよびうつ病のリスク因子としてドパミンD2受容体遺伝子の変異を用いるためには、適切に設計された大規模ケースコントロール研究でさらに検証する必要がある。

　日本癌治療学会は稀少腫瘍研究会の協力のもと、「GIST診療ガイドライン2022年4月改訂 第4版」を発刊し、2023年3月4日、本学会ホームページにWeb版を公開した。GIST（Gastrointestinal stromal tumor、消化管間質腫瘍）は、全消化管に発生する間葉系腫瘍で、疫学的には10万人に1～2人と消化器系の稀少がんであるため、患者の診療経験が少ない臨床医も多い。そのため、本ガイドライン（GL）に目を通し、いざという時のために備えていただきたい。そこで、今回、本GL改訂ワーキンググループ委員長の廣田 誠一氏（兵庫医科大学病院 主任教授/診療部長）に、本書の目的やおさえておく内容について話を聞いた。　なお、昨年発売された書籍では紹介できなかったHSP90阻害薬ピミテスピブ（商品名：ジェセリ錠40mg）について、Web版ではCQ（Clinical Question）の追加や関連箇所のアップデートがなされているので本編の後半に紹介する。診断・治療の迷いを払ってくれるアルゴリズム・参考図表　本GLはGIST診療にかかわる非専門医、医療者、患者・家族のために作成された。そのため、診療方針をわかりやすく示し、適切な医療の実践を通して患者の予後を改善することを目的に、MindsのGL作成マニュアル2014と2017に準拠し作成された。たとえば、今回改訂されたアルゴリズムを見ると、参考にすべきCQ/BQ（Background Question）が色付きタブで示されているので、推奨の強さやエビデンスの強さをすぐに確認することができる。また、診断や治療を8つのアルゴリズムで示しているので、診療の全体像をつかみやすいのも特徴である。＜アルゴリズム＞　－本ガイドラインの概要より1）消化管粘膜下腫瘍の診断・治療の概略2）紡錘形細胞型GISTの鑑別病理診断3）類上皮細胞型GISTの鑑別病理診断4）切除可能な限局性消化管粘膜下腫瘍の治療方針5）限局性GISTの外科治療6）限局性GISTの術後治療7）GISTの薬物治療（一次治療）8）イマチニブ耐性GISTの治療　廣田氏は、今回大きく改訂された項目として、アルゴリズム2、3、5を挙げた。病理の『アルゴリズム2：紡錘形細胞型GISTの鑑別病理診断』『アルゴリズム3：類上皮細胞型GISTの鑑別病理診断』はもともと1つのアルゴリズムであったが、KIT陰性GISTについて現場での勘違いが多いことを踏まえて2つに分け、後者には診断時に重要となるDOG1抗体の判定を追加した。同氏は「GISTには腫瘍の原因となる遺伝子異常が解明されているものが多く、どんな遺伝子型なのか（p.15参考図表1）を見極めて診断・治療できるような工夫が本書にはなされている」と説明した。さらに、「“本当の多発なのか播腫性転移なのか”も重要になるため、多発GISTの鑑別を示す参考図表2（p.15）もぜひチェックいただきたい」とコメントした。GLは診療領域ごとに区分も、実臨床では連携強化を求む　GISTを診断するためには、画像診断によるスクリーニングと病理診断による確定が非常に重要で、GIST治療では内科医・外科医を中心に病理医や放射線科医も連携を取って集約的な治療が必要になるが、多くの病院ではこれらの連携がネックにもなっている。「内科医が粘膜下腫瘍を疑い、放射線科医・病理医がそれをしっかり診断する。その後、外科的切除が必要かどうか、内科医と外科医の連携が患者の将来を左右するため、切除前にまずはしっかり立ち止まることが重要」と強調した。大型GISTなどの場合でとくに確認すべきは『アルゴリズム5：限局性GISTの外科治療』だと同氏は話す。これは黒川 幸典氏（大阪大学大学院医学系研究科外科系臨床医学専攻 准教授）の発表論文1）によるエビデンスなどが、外科CQ5に対する推奨文である「イマチニブによる術前補助療法を行うことを弱く推奨する（推奨の弱さ：弱い、エビデンスの強さ：弱）」に対し大きな影響を与えた、とも述べた。GIST治療薬ピミテスピブ、Web版に追補　2023年2月に改訂、3月に公開されたWeb版は書籍版から改良が加えられ、英語版も公開の準備がされている。Web版では、「内科CQ13：レゴラフェニブ不耐・不応の転移・再発GISTに対して、ピミテスピブは有用か―レゴラフェニブ不耐・不応の転移・再発GISTに対して、ピミテスピブの使用を強く推奨する（推奨の強さ：強い、エビデンスの強さ：中」が追加されたほか、『アルゴリズム8：イマチニブ耐性GISTの治療』や内科治療領域の総論内の転移・再発GISTの項目にピミテスピブの四次治療としての位置付けを追加。「内科CQ8：レゴラフェニブ耐性・不応の転移・再発GISTに対して、イマチニブまたはスニチニブの再投与は有用か」の解説に、イマチニブやスニチニブの再投与は推奨されるも再投与の前にピミテスピブの投与が推奨される旨、などが変更されている。　最後に同氏は「GISTはエビデンスの少ない疾患であることから、システマティックレビューのみならず、専門家間でコンセンサスが得られている事象が加味されていること、本書が成人GIST症例に重きを置いているため、病態が異なる若年・小児例では内容を十分に確認する必要があることに注意して欲しい」とコメントした。

＜先週の動き＞1.医師国家試験合格発表、合格率は91.6％とほぼ例年並み／厚労省2.後期高齢者の医療保険、法案改正に向け、衆議院で審議入り／衆院3.がん5年後生存率66.2％、改善傾向続く／国立がん研究センター4.医療DXの推進に向けパブリックコメントを実施／政府・厚労省5.光熱費・物価高のため入院基本料の引き上げを要求／日病6.電子処方箋の導入に向けQ&Aを公表／厚労省1.医師国家試験合格発表、合格率は91.6％とほぼ例年並み／厚労省厚生労働省は、3月16日に令和5年2月4～5日に実施した第117回医師国家試験の合格者を発表した。今回は受験者数1万293人のうち、合格者は9,432人（合格率：91.6％）となり、合格率は前年の91.7％とほぼ同率だった。男女別の合格率は女性93.0％と男性の91.0％を上回り、合格者の34.6％は女性だった。なお、今年度初めて医学部の卒業生を送り出した国際医療福祉大学は、124人が合格し、合格率は99.2％、うち15人はベトナム、モンゴル、インドネシア、カンボジア、ミャンマーからの留学生だった。（参考）第117回医師国家試験の合格発表について（厚労省）医師国家試験2023、順天堂大100％合格…学校別合格率（ReseMom）医師国家試験、合格率91.6％ 6年連続で合格者9千人超（CB news）医師国試合格発表、9432人の新医師が誕生（日経メディカル）医師国家試験に留学生15人が合格 学校別合格率は99.2％（国際医療福祉大学）2.後期高齢者の医療保険、法案改正に向け、衆議院で審議入り／衆院今年の4月から出産育児一時金（1児につき42万円）が50万円に引き上げられるため、75歳以上の後期高齢者にも負担を求める健康保険法などの改正案が3月16日、衆議院本会議で審議入りした。岸田 文雄首相は「給付と負担のバランスを確保しつつ、すべての世代が能力に応じて社会保障制度を公平に支え合う仕組みを構築することが重要」として、社会保障の持続可能性を高めたいと強調した。現在、年3千億円規模の出産育児一時金の大半を現役世代の医療保険料でまかなっている。来年の2024年度からは、7％分を後期高齢者が負担する内容となっている。これに合わせて、後期高齢者のうち、年金収入が年間153万円を超える人の約4割の保険料の上限額が、2024年度から段階的に引き上げられる。また、かかりつけ医機能報告制度について、都道府県が医療機関の機能を公表する仕組みを新たに設ける。（参考）全世代対応型の持続可能な社会保障制度を構築するための健康保険法等の一部を改正する法律案の概要（厚労省）後期高齢者保険料上限引き上げ 健康保険法改正案 衆院審議入り（NHK）75歳以上の4割、保険料増 医療保険法案審議入り 負担増に懸念も（朝日新聞）3.がん5年後生存率66.2％、改善傾向続く／国立がん研究センター国立がん研究センターは、3月15日に全国のがん診療連携拠点病院など447施設の「院内がん登録」のデータを集計し、院内がん登録全国集計報告書を公表した。これによると、2014～15年にがんと診断された人の5年後の生存率は66.2％、2010年の10年生存率は53.3％となった。今回よりがんが原因で亡くなった人だけを推定して算出する「ネット・サバイバル」を採用したため、前回までの集計とは単純比較はできないが、徐々に改善している傾向をみせている。（参考）院内がん登録2010年10年生存率、2014-2015年5年生存率報告書（国立がん研究センター）がん5年後生存率66.2％ 14～15年に診断の94万人集計（毎日新聞）がん10年生存率53.3％「改善傾向変わらない」…新たにネット・サバイバルで算出（読売新聞）がん10年後生存率53.3％種類・ステージ別の詳細算出方法が変更（NHK）4.医療DXの推進に向けパブリックコメントを実施／政府・厚労省政府は2022年6月7日に閣議決定した「経済財政運営と改革の基本方針2022」において、「全国医療情報プラットフォームの創設」、「電子カルテ情報の標準化等」および「診療報酬改定DX」の取組を進めるため、10月12日に総理大臣を本部長とする医療DX推進本部を設置して議論を重ねてきた。3月8日に医療DX推進本部幹事会を開催し、「医療DXの推進に関する工程表骨子案」について議論を行い、3月8日から「医療DXの推進に関する工程表（骨子案）」についてパブリックコメントの募集を開始した。締め切りは4月6日まで。集められた意見をもとに「医療DXの推進に関する工程表」を作成し、各省庁で取組を推進していく。（参考）医療DXの推進に関する工程表（骨子案）に関する御意見の募集について（政府・厚労省）「医療DX推進の工程表」（誰が何をいつまでに実現するのか）の作成に向け、広く国民から意見募集（GemMed）5.光熱費・物価高のため入院基本料の引き上げを要求／日病日本病院会の相澤 孝夫会長は、3月14日に厚生労働省を訪れ、加藤 勝信厚生労働大臣に「入院基本料の引き上げに関する要望書」を手渡した。昨年から電力、ガス料金が相次いで値上げされたことによって、病院の経営が大きな影響を受けているとして、安定的な病院経営による安定的な医療提供体制を確保するために、入院基本料の引き上げを求めた。要望書によると、医業利益の比較について、4年続けて赤字病院割合が60％を超え、2020年度の79.1％が最も高く、2021年度は72.5％であり、緊急包括支援事業などコロナ関連の補助金を除くと、経常利益の赤字病院割合は2020年度が30.8％から65.9％に、2021年度は19.9％から55.9％へと大幅に増加していた。また、100床あたりの経常利益は2020、21年度で黒字となったが、コロナ関連の補助金を除くと赤字となる。（参考）入院基本料の引き上げに関する要望書（日病）光熱水費高騰などで病院経営は危機的な状況、本来のあるべき姿として「入院基本料の引き上げ」を要請－日病・相澤会長（GemMed）6.電子処方箋の導入に向けQ&Aを公表／厚労省厚生労働省は、令和5年1月26日から開始された電子処方箋について、3月18日に令和4年度第4回オンライン説明会を行うとともに、電子処方箋導入後の着実な運用を確保するため、医療機関・薬局向けの確認事項として、電子処方箋に関する「運用開始におけるよくあるご質問・ご意見について」を掲載し、解説や対応例を公開している。厚労省は導入に関する質問に対しては、問い合わせフォームやコールセンターを用意しており、FAQやチャットボット（24時間365日対応）でも対応する。また、社会保険診療報酬支払基金も電子処方箋ポータルサイトを開設し、電子処方箋の導入事例を紹介している。（参考）電子処方箋（厚労省）電子処方箋よくあるご質問・ご意見に対する解説・対応例（同）電子処方箋の導入事例記事サイト（社会保険診療報酬支払基金）

IL-13を特異的に中和するアトピー性皮膚炎治療薬「アドトラーザ皮下注」今回は、アトピー性皮膚炎治療薬「トラロキヌマブ（遺伝子組換え）製剤（商品名：アドトラーザ皮下注150mgシリンジ、製造販売元：レオファーマ）」を紹介します。本剤は、アトピー性皮膚炎の増悪に関与するIL-13を特異的に中和するモノクローナル抗体であり、中等症～重症のアトピー性皮膚炎患者の新たな治療選択肢となることが期待されています。＜効能・効果＞既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎の適応で、2022年12月23日に製造販売承認を取得しました。本剤は、ステロイド外用薬やタクロリムス外用薬などの抗炎症外用薬による適切な治療を一定期間受けても十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が広範囲に及ぶ患者に使用します。＜用法・用量＞通常、成人にはトラロキヌマブ（遺伝子組換え）として初回に600mgを皮下投与し、その後は1回300mgを2週間隔で皮下投与します。本剤による治療反応は、通常使い始めてから16週までには効果が得られるため、16週までに効果が得られない場合は投与の中止を検討します。＜安全性＞全身療法が適用となる中等症～重症のアトピー性皮膚炎患者を対象とした臨床試験において、5％以上の頻度で認められた副作用は、上気道感染（上咽頭炎、咽頭炎を含む）、結膜炎、注射部位反応（紅斑、疼痛、腫脹など）でした。重大な副作用として、重篤な過敏症（頻度不明）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.アトピー性皮膚炎の増悪に関与し、過剰に発現しているインターロイキン-13（IL-13）を特異的に中和するモノクローナル抗体です。2.この薬を投与中も、症状に応じて保湿外用薬などを併用する必要があります。3.寒気、ふらつき、汗をかく、発熱、意識の低下などが生じた場合は、すぐに連絡してください。＜Shimo's eyes＞本剤は、末梢での炎症を誘導する2型サイトカインであるIL-13を選択的に阻害することで、中等症～重症のアトピー性皮膚炎（AD）に効果を発揮する生物学的製剤です。IL-13は皮膚の炎症反応の増幅、皮膚バリアの破壊、病原体の持続性増強、痒みシグナルの伝達増強などに作用し、IL-13の発現量とADの重症度が相関するとされています。そのため、IL-13を阻害することによって、皮膚のバリア機能を回復させ、炎症や痒み、皮膚肥厚を軽減することが期待されています。現在、ADの薬物療法としては、ステロイド外用薬およびタクロリムス外用薬（商品名：プロトピックほか）が中心的な治療薬として位置付けられています。近年では、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害作用を有するデルゴシチニブ外用薬（同：コレクチム）、ホスホジエステラーゼ（PDE）4阻害作用を有するジファミラスト外用薬（同：モイゼルト）も発売されました。さらに、これらの外用薬でも効果不十分な場合には、ヒト型抗ヒトIL-4/IL-13受容体モノクローナル抗体のデュピルマブ皮下注（遺伝子組換え）（同：デュピクセント）、ヒト化抗ヒトIL-31受容体Aモノクローナル抗体のネモリズマブ皮下注（遺伝子組換え）（同：ミチーガ）、JAK阻害薬のバリシチニブ錠（同：オルミエント）などが発売され、治療選択肢が広がっています。本剤は、医療施設において皮下に注射され、原則として本剤投与時もADの病変部位の状態に応じて抗炎症外用薬を併用します。IL-13を阻害することにより2型免疫応答を減弱させ、寄生虫感染に対する生体防御機能を減弱させる恐れがあるため、本剤を投与する前に寄生虫感染の治療を行います。また、本剤投与中の生ワクチンの接種は、安全性が確認されていないため避けます。臨床効果としては、16週目にEASI75（eczema area and severity index［皮膚炎の重症度指標］が75％改善）を達成した割合は、ステロイド外用薬＋プラセボ群では35.7％でしたが、ステロイド外用薬＋本剤併用群では56.0％でした。また、32週目のEASI-75達成率は92.5％でした。16週時までのステロイド外用薬の累積使用量はステロイド外用薬＋プラセボ群では193.5gでしたが、ステロイド外用薬＋本剤併用群では134.9gでした。初期投与期間での主な有害事象はウィルス性上気道感染、結膜炎、頭痛などですが、アナフィラキシーなど重篤な過敏症の可能性があるので十分注意する必要があります。投与は大腿部や腹部、上腕部に行い、腹部へ投与する場合はへその周りを外し、同一箇所へ繰り返しの注射は避けます。遮光のため本剤は外箱に入れたまま、30℃を超えない場所で保存し、14日間以内に使用します。使用しなかった場合は廃棄します。本剤は、海外ではEU諸国、イギリス、カナダ、アラブ首長国連邦、アメリカ、スイスで承認を取得しており、中等度～重度のAD療薬として使用されています（2022年8月現在）。参考1）Silverberg JI. et al. Br J Dermatol. 2021;184:450-463.2）レオファーマ社内資料：アトピー性皮膚炎患者を対象とした国際共同第III相TCS併用投与試験（ECZTRA3試験）

第45回：循環器の世界的な権威に推薦状を書いてもらうまで前回まではマサチューセッツ総合病院（MGH）の面接から、そこのポジションをゲットするに至るまでをご説明いたしました。今回はそのなかでも重要な推薦状についてご説明いたします。推薦状は、多くのレジデントまたはフェローの出願で必要になるのが4通。現在の施設のボス（レジデント、フェローであればプログラムディレクターと呼ばれる人）から1通、臨床的なレターを2通、研究のレターを1通、というのが一般的です。とくに私のように米国経験がない状態でレジデントに入る際は、レターをもらうのが大変です。海軍病院など含めた米国経験がないと、月単位で米国での病院実習をしてレターをもらうのが通例です。しかし、私はそのような時間があまり取れなかったので、東京海上日動メディカルサービス主催のNプログラムのような仕組みは合理的でした。いざ米国に来れば、いろいろなレターをもらう機会があります。私の場合は日本の専門医等の臨床的な能力にアドバンテージがあるため、今回はまずプログラムディレクターに臨床的なレターを書いてもらいました。プログラムディレクター以外には、カテ室のトップの先生から、日本での経験を鑑みてカテーテルの経験に問題がないことを示してもらい、あと2通は、研究レターを2人の大御所から書いてもらうことにしました。1人は世界的に有名な循環器内科医のGregg Stones先生で、先日のACC（American College of Cardiology）でCOAPT trial（機能性MR［僧帽弁閉鎖不全症］に対するMitraClipの有効性を調べた論文）の筆頭著者です1）。ひょんなことから渡米直後より面倒を見ていただき、EXCEL trialという左主幹部病変に対する経皮的冠動脈インターベンション（PCI）vs.冠動脈バイパス術（CABG）のサブ解析でご指導もいただきました2,3）。現時点でも数個のプロジェクトのご指導をいただいています。もう1人は同じく世界的に有名な循環器内科医のDeepak Bhatt先生で、Roxana Mehran先生の研究室にいた時に書いた論文4）の共著者で、2年半前の循環器フェローの面接の時期に親身になって相談に乗っていただきました。そしてCirculation誌の姉妹誌に1件の論文が掲載されたこともあり5）、推薦状を書いていただきました。現在この方はMount Sinaiにいるのですが、それまではBrigham and Women’s Hospitalに在籍されていたため、MGHの方々にコネクションがあり、採用に至ったのだと思います。このようなResearch Giantとの研究はもちろん、繋がりを今後も大切にして米国での展開をしていきたいと思います。Column画像を拡大する2023 ACC/WCC @ニューオーリンズの写真です。Moderated Posterで発表した演題は先ほどのDeepak Bhatt先生に共著者に入っていただき、JACC Advances誌に同時発表となりました6）。ニューヨークからの便が5時間遅れて、あやうく空港泊かと思いましたが、なんとかニューオーリンズに着いての発表でした。参考1）Stone GW, et al. N Engl J Med. 2023 Mar 5. [Epub ahead of print]2）Stone GW, et al. N Engl J Med. 2019;381:1820-1830.3）Kuno T, et al. J Invasive Cardiol. 2021;33:E619-E627.4）Kuno T, et al. J Thromb Thrombolysis. 2021;52:419-428.5）Kuno T, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2022;15:e011990.6）Kuno T, et al. JACC Adv. 2023 Mar 13. [Epub ahead of print]

第145回：臨床試験募集ページのアクセス改善に医師も協力

第72回　英語で「声が途切れ途切れです」は？Your voice is breaking up.（あなたの声が途切れ途切れです）Sorry. Let me fix my microphone.（ごめんね。マイクを直させて）《例文1》You are breaking up a bit.（あなたの音声がちょっと途切れ途切れです）《例文2》Your voice is breaking up a lot and I can’t hear you well.（あなたの声がかなり途切れ途切れで、よく聞こえません）《解説》“break up”は恋愛のシーンで恋人同士が別れてしまったときに使うフレーズとして記憶している人も多いかもしれません。その場合には、“We recently broke up.”（私たちは最近別れてしまった）なんていうふうに用いられます。しかし、ここではそういう意味ではなく、「音声が途切れ途切れである」ことを示すために用いられています。新型コロナのパンデミック以降、リモート会議が増えた人も多いでしょう。そんな折に、電波が悪くて相手の声が聞き取りにくい、なんていうシーンにも頻繁に遭遇します。そんなときによく用いる表現がこの“Your voice is breaking up.”です。このように表現することで、相手の音声が割れてしまっていることを伝えることができます。また、単に“You are breaking up.”と言うだけでも同じ意味で用いることができます。加えて、その後に“a lot”や“a bit”などを付けることにより、「ひどく」「ちょっと」というような音声の途切れ方の程度を示すこともできます。これらの表現は、リモート会議だけでなく、電話中などにも使うことができ、比較的登場頻度の高い表現です。これがうまく伝えられないと、話し相手はどんどん話を続けてしまい、コミュニケーションエラーのもとになります。“break up”、ぜひマスターしてくださいね。講師紹介

生活習慣の改善（10）食事療法7Q58動脈硬化性疾患予防への有効性が期待されているビタミンは？

【3月20日　未病の日】〔由来〕季節の変わり目の3月20日は体調を崩しやすく、「未（3）病（20）」と読む語呂合わせにもなっていることから、日頃の生活習慣に目を向けてもらいたいとの願いにより、株式会社ブルックスホールディングスが2017年に制定。関連コンテンツ生活習慣の改善（1）禁煙【一目でわかる診療ビフォーアフター】生活習慣の改善（2）飲酒1【一目でわかる診療ビフォーアフター】低血糖予防の簡単なルールを患者さんに！【患者指導画集 Part2】認知症発症を抑える食材、新たな候補はビフィズス菌？内視鏡での大腸がん検診、がんリスクを減らせるか／NEJM

第23回日本抗加齢医学会総会が2023年6月9日（金）～11日（日）の3日間、東京国際フォーラムにて開催される。今回のテーマは『老若男女の抗加齢 from womb to tomb（子宮から墓まで）』。大会長である大須賀 穣氏（東京大学大学院医学系研究科産婦人科学 教授）はこのテーマにどんなメッセージを込めたのか、話を聞いた。児の将来を見据えアンチエイジングを目指す産婦人科とは、女性患者さんの健康について広く長くお付き合いする診療科です。妊娠・出産のみならず、若年期の月経、更年期や更年期以降のホルモンに関することなど、あらゆる問題に耳を傾けるため、女性の家庭医という側面も持ち合わせています。そのため、産婦人科は抗加齢医学（アンチエイジング）に密接に関わり、診療の一部として学ぶのは当然のことだとも言えるでしょう。近年では胎児期またはそれ以前の環境がエピゲノムの変化や胎児（次世代）の健康に影響するという科学的知見も得られているため、女性や母体をケアすると同時に次世代を管理する役割が産婦人科医の中でも一層強まってきているのではないでしょうか。また、母体のやせや高齢出産の増加も合併症の増加の一つの要因になっていることは言うまでもありません。今、母になろうとしている女性の体重や血圧、血糖管理などは次世代が健康長寿になるかどうかを決める要素となるため非常に重要なんです。たとえば、内科医の皆さまには、妊娠前の健康状態が非常に重要であることを念頭に置き、若い女性を診察する場合には、妊娠する可能性を視野に入れ、やせが認められる場合には適正体重になるよう指導していただきたいのです。妊娠前の健康がご本人と未来の児のためであるということをどうかご理解ください。そして、食事から摂取用量が不足するビタミンや葉酸はサプリメントで取ることが望ましいため、その点もご指導いただきたいです。このような社会を皆で考えるべく、本大会では会長企画プログラム「妊娠出産の記憶とエイジング」「エイジングと妊娠出産」「生殖器のエイジングケア」などを予定しています。お腹にいるときからアンチエイジングを考慮する必要性、現状を科学的データよりご理解いただきたいと考えおります。今回、海外からは世界妊娠高血圧学会（ISSHP）の会長を務めるProf. Laura Magee氏（英・キングス・カレッジ・ロンドン）をお招きし、妊娠高血圧症候群と母親の将来リスクに関するご講演もお願いしています。大会長の一押しシンポジウムこのほか、招聘講演では大月 敏雄氏（東京大学大学院工学系研究科建築学専攻 教授/東京大学高齢社会総合研究機構メンバー）に高齢者に住みやすい町づくりやアンチエイジングに役立つ建築物に関するお話をしていただきます。教育講演では堀江 重郎氏（順天堂大学大学院医学研究科泌尿器外科学 教授）による、アンチエイジングの視点から食に関する「選食の時代」を、田中 孝氏（田中消化器科内科クリニック 理事長）による「開業医が進めるアンチエイジング医療」の講演などを予定しています。一般演題には200を超える応募が寄せられ、盛り上がる予感です。事前参加の登録受付期間は4月21日（金）までですので、ご興味がある方はぜひご登録をお願いいたします。参考第23回日本抗加齢医学会総会

　米国食品医薬品局（FDA）は3月15日、ファイザーの新型コロナウイルスのオミクロン株BA.4/BA.5対応2価ワクチンについて緊急使用許可（EUA）を修正し、生後6ヵ月～4歳の小児において、同社の1価ワクチンの3回接種（初回シリーズ）が完了してから少なくとも2ヵ月後に、2価ワクチンによるブースター接種1回を行うことができることを発表した。　2022年12月に、生後6ヵ月～4歳の小児は、1価ワクチンの初回シリーズの2回目までを接種した者に対して、3回目に2価ワクチンを接種することが承認されていた。今回の生後6ヵ月～4歳への2価ワクチンブースター接種の承認では、上記の3回目に2価ワクチンを接種した小児は対象外となり、初回シリーズをすべて1価ワクチンで3回接種した者のみが対象となる。　FDAは、生後6ヵ月～4歳の小児に対する臨床試験で、ファイザーの1価ワクチンを3回接種し、同社の2価ワクチンのブースター接種を1回受けた60例の免疫応答データを評価した。2価ワクチンのブースター接種から1ヵ月後、被験者はSARS-CoV-2起源株とオミクロン株BA.4/BA.5の両方に対して免疫応答を示した。　安全性のデータは、55歳以上への2価ワクチンのブースター接種、生後6ヵ月以上への初回シリーズ接種、5歳以上への1価ワクチンのブースター接種を評価した臨床試験、1価および2価ワクチンの市販後の安全性データに基づいている。加えて、6ヵ月以上に対して、以下の2つの臨床試験が行われた。　1つの試験では、1価ワクチンを3回接種し、2価ワクチンのブースター接種を1回受けた生後6～23ヵ月の被験者24例において、主な副反応として、イライラ感、眠気、注射部位の発赤、痛みおよび腫脹、食欲低下、疲労感、発熱が報告された。5～11歳の113例の被験者では、主な副反応として、疲労、頭痛、筋肉痛、関節痛、悪寒、発熱、嘔吐、下痢、注射部位の痛み、腫脹、発赤、注射部位と同じ腕のリンパ節の腫脹などが報告された。　もう1つの試験では、1価ワクチンを2回、1価ワクチンのブースター接種を1回、2価ワクチンのブースター接種を1回受けた12歳以上の316例において、主な副反応は5～11歳の被験者で報告されたものと同じであった。

　アストラゼネカは「フォシーガ錠5mg、10mg（一般名：ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物、以下フォシーガ）」の添付文書が改訂されたことを機に、「慢性心不全治療に残された課題と選択的SGLT2阻害剤フォシーガが果たす役割」と題して、2023年3月2日にメディアセミナーを開催した。　セミナーでは、はじめに阪和病院・阪和記念病院 統括院長・総長　北風 政史氏より、「慢性心不全治療の現状とDELIVER試験を踏まえた今後の展望」について語られた。DELIVER試験でフォシーガがLVEFにかかわらず予後を改善　日本では、主な死因別死亡において心疾患による死亡率が年々増加しており1）、2021年では14.9％と、がん（26.5％）に次いで多かった。心疾患の中でも心不全は5年生存率が50％と予後が不良な疾患であることが知られている。　心不全は左室駆出率（LVEF）の値によって、3つの病態（HFrEF：LVEF40％未満、HFmrEF：LVEF40％以上50％未満、HFpEF：LVEF50％以上）に分類されるが、これまで治療法が確立されていたのはHFrEFのみであった。しかし、このたびDELIVER試験により、フォシーガがLVEFにかかわらず予後を改善するという結果が示され、添付文書が改訂された。DELIVER試験のポイント・幅広い層を対象にしている2,3）組み入れ時にLVEF40％を超える患者（組み入れ前にLVEF40％以下であった患者も含む）を対象とした。・投与開始後早い時点で有効性が示された2,4）主要評価項目である主要複合エンドポイント（心血管死、心不全による入院、心不全による緊急受診）のうち、いずれかの初回発現までの期間は、フォシーガ10mg群でプラセボ群と比較して有意に低下し、この有意なリスク低下は投与13日目から認められた。・LVEFの値によらず有効性が認められた2,4）全体集団とLVEF60％未満群で、主要複合エンドポイントのうちいずれかの初回発現までの期間を比較したところ、フォシーガ群におけるリスク低下効果が同等であった。この結果から、LVEF60％以上の心不全患者にもフォシーガが有効であることが示唆された。DELIVER試験でHFpEF治療におけるSGLT2阻害薬の知見が蓄積　現在、HFpEFの薬物療法におけるSGLT2阻害薬の位置付けは、海外のガイドラインではIIa5）、国内ではガイドラインへの記載はない。しかし、DELIVER試験などでHFpEF治療におけるSGLT2阻害薬の知見が蓄積された今、ガイドラインによる位置付けが変更される可能性がある。　続いて矢島 利高氏（アストラゼネカ メディカル本部 循環器・腎・代謝疾患領域統括部 部門長）より「慢性心不全領域におけるダパグリフロジンの臨床試験プログラム」について語られた。　矢島氏はDAPA-HF試験とDAPA-HF/DELIVER試験の統合解析結果について解説し、DAPA-HF/DELIVER試験の統合解析によれば、LVEFの値によってフォシーガの有効性に差はないことが示されている6）と述べた。　今回、フォシーガの効能または効果に関する注意が、LVEFによらない慢性心不全に変更されたことで、今後、慢性心不全治療がどのように変化していくか注視したい。■参考文献1）厚生労働省／平成29年（2017）人口動態統計2）アストラゼネカ社内資料：国際共同第III相試験－DELIVER試験－（承認時評価資料）、Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2022;387:1089-1098.3）Solomon SD, et al. Eur J Heart Fail. 2021;23:1217-1225.本試験はAstraZenecaの資金提供を受けた4）Vaduganathan M, et al. JAMA Cardiol. 2022;7:1259-1263.本試験はAstraZenecaの資金提供を受けた5）Heidenreich PA, et al. Circulation. 2022;145:e876-e894.6）Jhund PS, et al. Nat Med. 2022;28:1956-1964.本論文作成に当たっては、AstraZenecaの資金提供を受けた

　ベンゾジアゼピンの漸減や中止を行うと、さまざまな症状が一定期間発現することがある。このように数ヵ月～数年間続くこともある症状のメカニズムは、数十年前から報告されているものの、いまだ解明されていない。米国・Benzodiazepine Information CoalitionのChristy Huff氏らは、ベンゾジアゼピンの使用および中止に関連する急性および慢性的な離脱症状を明らかにするため、インターネット調査結果の2次解析を行った。その結果、ベンゾジアゼピンの漸減および中止でみられる急性で一過性の症状は、多くのベンゾジアゼピン使用患者が経験する持続的な症状とは性質や期間が異なる可能性が、改めて示唆された。Therapeutic Advances in Psychopharmacology誌2023年2月6日号の報告。ベンゾジアゼピンの離脱症状で回答者の85％以上が報告した症状　1,207人を対象に、ベンゾジアゼピンの使用に関連する離脱症状や長期的な症状に関する情報をインターネット調査より収集した。　ベンゾジアゼピンに関連する離脱症状の調査結果を解析した主な結果は以下のとおり。・調査回答者が報告したベンゾジアゼピンに関連する離脱症状の平均数は、23症状中15症状であった。・23症状のすべてを報告した回答者は、6％に及んだ。・報告頻度が低かった症状は、全身の震え、幻覚、発作などであり、数日～数週間しか継続していなかった。これらの症状は、継続期間の短い症状としての報告頻度が高かった。・回答者の85％以上が報告したベンゾジアゼピンに関連する離脱症状は、緊張/不安/恐怖、睡眠障害、低エネルギー、集中困難/注意散漫であり、記憶の喪失を含めたこれらの症状は、継続期間が長かった。・ベンゾジアゼピンを中止した患者の多くは、不安や不眠症状の継続期間が長かったが、これらの患者の50％以上は、適応外でベンゾジアゼピンを使用していた。・各症状が、ベンゾジアゼピンの曝露により誘発される神経適応、神経毒性の変化に起因しているかどうかは、不明であった。・ベンゾジアゼピンの離脱症状は、アルコールの場合と同様に、さまざまなメカニズムに起因する急性および慢性的な症状と関連している可能性が示唆された。

　スタチン療法を受ける患者において、高感度C反応性蛋白（CRP）で評価した炎症のほうがLDLコレステロール（LDL-C）値で評価したコレステロールよりも、将来の心血管イベントおよび死亡リスクの予測因子として強力であることが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のPaul M. Ridker氏らが行った、3つの無作為化試験の統合解析の結果、示された。著者は、「示されたデータは、スタチン療法以外の補助療法の選択を暗示するものであり、アテローム性疾患のリスク軽減のために、積極的な脂質低下療法と炎症抑制治療の併用が必要である可能性を示唆するものである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2023年3月6日号掲載の報告。3つの国際無作為化試験データを統合解析　研究グループは、炎症と高脂質血症はアテローム性動脈硬化の原因となるが、スタチン療法を受けていると将来の心血管イベントリスクに対する両因子の相対的な寄与が変化する可能性があり、補助的な心血管治療の選択について影響を与えるとして今回の検討を行った。スタチン治療を受ける患者の主要有害心血管イベント、心血管死、全死因死亡のリスクの決定因子として、高感度CRPとLDL-Cの相対的な重要性を評価した。　アテローム性疾患を有する/高リスクでスタチン療法を受ける患者が参加する、3つの国際的な無作為化試験「PROMINENT試験」「REDUCE-IT試験」「STRENGTH試験」のデータを統合解析した。　ベースラインの高感度CRP（残留炎症リスクのバイオマーカー）の上昇と同LDL-C（残留コレステロールリスクのバイオマーカー）の上昇の四分位値を、将来の主要有害心血管イベント、心血管死、全死因死亡の予測因子として評価。年齢、性別、BMI、喫煙状況、血圧、心血管疾患の既往、無作為化された割り付け治療群で補正した分析で、高感度CRPとLDL-Cの四分位数にわたって、心血管イベントと死亡のハザード比（HR）を算出した。炎症は将来リスクを有意に予測、コレステロールの予測は中立もしくは弱い　統合解析には患者3万1,245例が包含された（PROMINENT試験9,988例、REDUCE-IT試験8,179例、STRENGTH試験1万3,078例）。　ベースラインの高感度CRPとLDL-Cについて観察された範囲、および各バイオマーカーとその後の心血管イベント発生率との関係は、3つの試験でほぼ同一であった。　残留炎症リスクは、主要有害心血管イベントの発生（高感度CRPの四分位最高位vs.最小位の補正後HR：1.31、95％信頼区間[CI]：1.20～1.43、p＜0.0001）、心血管死（2.68、2.22～3.23、p＜0.0001）、全死因死亡（2.42、2.12～2.77、p＜0.0001）のいずれとも有意に関連していた。　対照的に、残留コレステロールリスクの関連は、主要有害心血管イベントについては中立的なものであったが（LDL-Cの四分位最高位vs.最小位の補正後HR：1.07、95％CI：0.98～1.17、p＝0.11）、心血管死（1.27、1.07～1.50、p＝0.0086）と全死因死亡（1.16、1.03～1.32、p＝0.025）については弱かった。

　開発中のetrasimodは、中等症～重症の活動期潰瘍性大腸炎（UC）の導入および維持療法として有効であり、忍容性も良好であることが示された。米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のWilliam J. Sandborn氏らが、2つの第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果を報告した。etrasimodは、1日1回経口投与のスフィンゴシン1-リン酸（S1P）受容体モジュレーターであり、S1P受容体サブタイプの1、4および5を選択的に活性化し（2、3は活性化しない）、UCを含む免疫系疾患の治療のために開発が進められている。今回の結果を踏まえて著者は、「etrasimodは独自の組み合わせでUC患者のアンメットニーズに応える治療オプションとなる可能性がある」と述べている。Lancet誌オンライン版2023年3月2日号掲載の報告。2つの試験で導入療法と維持療法としての有効性・安全性を評価　2つの第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験「ELEVATE UC 52試験」と「ELEVATE UC 12試験」は独立して行われた。　被験者は、中等症～重症の活動期UCで、1つ以上の承認されたUC治療効果が不十分または減弱が認められる、もしくは不耐の成人患者であり、無作為に2対1の割合で、etrasimodを1日1回2mgまたはプラセボを経口投与する群に割り付けられた。ELEVATE UC 52試験の患者は40ヵ国315施設から、ELEVATE UC 12試験の患者は37ヵ国407施設から登録された。無作為化では、生物学的製剤またはJAK阻害薬の既治療有無、ベースラインでのコルチコステロイド使用有無、およびベースラインの疾患活動性（修正Mayoスコア［MMS］4～6 vs.7～9）で層別化が行われた。　ELEVATE UC 52試験は、12週の導入療法期間＋40週の維持療法期間からなる治療を完了するデザインで構成された。ELEVATE UC 12試験では、12週時に独自に導入療法を評価した。　主要な有効性エンドポイントは、ELEVATE UC 52試験では12週時と52週時に、ELEVATE UC 12試験では12週時に、臨床的寛解を示した患者の割合であった。安全性は両試験で評価された。臨床的寛解を達成した患者の割合はetrasimod群で有意に高率　ELEVATE UC 52試験の患者は2019年6月13日～2021年1月28日に登録され、ELEVATE UC 12試験の患者は2020年9月15日～2021年8月12日に登録された。それぞれ821例、606例の患者がスクリーニングを受け、433例、354例の患者が無作為化を受けた。　ELEVATE UC 52試験の完全解析セットでは、etrasimod群に289例、プラセボ群に144例が割り付けられ、ELEVATE UC 12試験の同セットでは、238例、116例が割り付けられた。　ELEVATE UC 52試験で、臨床的寛解を達成した患者の割合は、12週の導入期間終了時（74/274例［27％］vs.10/135例［7％］、p＜0.0001）、および52週時（88/274例［32％］vs.9/135例［7％］、p＜0.0001）のいずれにおいても、プラセボ群と比較してetrasimod群で有意に高かった。　ELEVATE UC 12試験で、12週の導入期間終了時に臨床的寛解を達成した患者は、プラセボ群17/112例（15％）に対して、etrasimod群は55/222例（25％）であった（p＝0.026）。　有害事象は、ELEVATE UC 52試験ではetrasimod群206/289例（71％）、プラセボ群81/144例（56％）、ELEVATE UC 12試験ではetrasimod群112/238例（47％）、プラセボ群54/116例（47％）で報告された。死亡や悪性腫瘍の報告例はなかった。

　NEJM誌2023年2月23日号に血友病Aと血友病Bの遺伝子治療の結果が同時に掲載され、「NEJM、粋なことをするなぁ」と世界中が思っているはずだが、注目ポイントはdurability（耐久性）とanti-AAV5 capsid antibodiesの存在だ。　valoctocogene roxaparvovecはBioMarin Pharmaceuticalが開発したAAV5ベースの血友病Aの遺伝子治療で、2022年に欧州医薬品庁（EMA）に承認されRoctavianという商品名で販売許可を得ている。残念ながら2023年3月11日時点では米国食品医薬品局（FDA）からの承認は得ていない。　etranacogene dezaparvovecはAAV5ベースの血友病Bの遺伝子治療で、2022年11月にFDA、2023年2月にはEMAに承認された。Hemgenixが商品名だ。HemgenixはuniQureが開発し、2021年5月、CSL Behringが全世界で商業化する独占権を提供するライセンス取引を完了している。　Hemgenixは18ヵ月までのデータを掲載しており、第IX因子活性のレベル（合成基質法）は6ヵ月目平均16.5±8.8％、12ヵ月17.9±10.1％、18ヵ月19.7±11.7％と観察期間は短いものの平均活性値は安定しており、長期のデータが楽しみになる結果だった。　一方、Roctavianは260週（5年）までのデータが掲載されており、第VIII因子活性のレベル（合成基質法）は2年目平均22.3±29.7、3年目16.9±25.0、4年目13.6±22.4、5年目11.8±21.0と低下傾向にある。以前の報告から1年目の平均活性値は42.9±45.5％（合成基質法）なので（Ozelo MC, et al. N Engl J Med. 2022;386:1013-1025.）、5年でだいぶ活性が低下するようで、durabilityが心配になる結果かもしれない。　遺伝子治療のdurabilityを規定する要素は明確にはなっていないが、遺伝子治療そのものの要素はもちろんあるものの、AAV5がターゲットとする肝臓細胞の健康をいかに保つかという点も知られている。アセトアミノフェンの使用や飲酒を制限する必要があるとされており、飲酒か遺伝子治療か選ぶ、なんていうICをする日が来るかもしれない。　また、Roctavianはexclusion criteriaにanti-AAV5 capsid antibodies陽性を規定しているが、Hemogenixは規定していない（anti-AAV5 capsid antibodiesがあろうがなかろうが治験に参加できる）。さすがにanti-AAV5 capsid antibodies titerの高い患者のFIX活性は低値傾向だったことから、筆者が米国で実際に見てきたHemgenixの添付文書は実施前に抗体価測定を推奨するような書きっぷりだった。が、投与前にanti-AAV5 capsid antibodiesが陽性の場合、投与もできないRoctavianとは大きな違いだ。