StageI～IIBのトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者に対して、12週間のニボルマブ＋非アンスラサイクリン系抗がん剤の術前免疫化学療法の前または後にニボルマブ単剤治療を組み合わせた第II相BCT1902/IBCSG 61-20 Neo-N試験の結果、ニボルマブ単剤治療の順番にかかわらず有望な病理学的完全奏効（pCR）率を示したことを、オーストラリア・Newcastle大学のNicholas Zdenkowski氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023、12月5～9日）で発表した。　これまで、早期TNBC患者に対する抗PD-L1抗体薬+化学療法の術前免疫化学療法では、すべての薬剤を同時に開始するよりも、抗PD-L1抗体薬を先行して投与したほうがより良好なpCRが得られたという報告1）がある。pCRは良好な予後と関連し、化学療法の期間の短縮が期待されていることから、研究グループはTNBC患者に対するニボルマブ単剤とニボルマブ＋化学療法併用の治療戦略を明らかにするために研究を行った。・対象：StageI～IIBのTNBC患者　108例・試験群：ニボルマブ（240mg、2週間）→ニボルマブ（360mg、21日ごと）＋カルボプラチン（AUC5、21日ごと）＋パクリタキセル（80mg/m2、21日ごとの1・8・15日目）を4サイクル→手術【ニボ先行群：53例】・対照群：ニボルマブ（360mg、21日ごと）＋カルボプラチン（AUC5、21日ごと）＋パクリタキセル（80mg/m2、21日ごとの1・8・15日目）を4サイクル→ニボルマブ（240mg）→手術【ニボ後行群：55例】・評価項目：［主要評価項目］pCR（ypT0/Tis ypN0）［副次評価項目］腫瘍残存率（RCB）、安全性、PD-L1陽性（≧1％）集団および腫瘍浸潤リンパ球（TIL）高値（≧30％）集団におけるpCR、無イベント生存期間（EFS）・層別化因子：年齢（40歳未満/以上）　主な結果は以下のとおり。・2020年7月～2022年4月に110例が両群に無作為に割り付けられ、治療を開始した108例が解析対象となった。追跡期間中央値は12ヵ月であった。・ベースライン時のニボ先行群およびニボ後行群の患者特性は、年齢40歳未満が26％/16％、閉経周辺期が53％/55％、StageIが34％/35％、TIL高値が34％/33％、PLD1陽性が43％/51％、Ki67中央値がそれぞれ70％であった。・pCR率は全体で53％（90％信頼区間：44～61）、ニボ先行群は51％（39～63）、ニボ後行群は55％（43～66）で、ニボルマブ単剤治療の先行によるpCRの優位性は認められなかった。・PD-L1発現状況によるpCR率は、陽性集団では71%、陰性集団では33%であった。・TIL値によるpCR率は、高値集団では67％、低値集団では47％であった。・全体のRCB 0～1の割合は69％で、ニボ先行群は64％、ニボ後行群は73％であった。・忍容性は良好で、新たな安全性シグナルは認められなかった。・EFSは未成熟であった。

　中外製薬は、未治療または治療歴の短い血液凝固第VIII因子に対するインヒビター非保有の重症血友病Aの乳児を対象とした第III相HAVEN 7試験の主要解析において、へムライブラ（一般名：エミシズマブ）の有効性および安全性が裏付けられたことを発表した。生後12ヵ月までの乳児において、ヘムライブラが臨床的意義のある出血コントロールを達成し、忍容性も良好であったことが示されたこの新しいデータは、2023年12月9日～12日にカリフォルニア州サンディエゴで開催された第65回米国血液学会（ASH：American Society of Hematology）年次総会で発表され、プレスプログラムにも採択された。　重症血友病Aによる乳児とその保護者や介護者への負担は大きい。これまでに複数の臨床試験により、早期からの出血抑制を目的とする治療が、長期にわたり転帰を改善し、かつ頭蓋内出血のリスクを低下させることが示されている。このことから、世界血友病連盟（WFH：World Federation of Hemophilia）の治療ガイドラインでは、定期的な出血抑制を目的とする治療を低年齢で開始することが血友病の標準治療とされている。ところが、多くの血友病Aの乳児では、生後1年までは出血抑制を目的とする治療が開始されていない。ヘムライブラは、すでに乳児に対しても承認、使用されており、出生時から皮下投与が可能である。また、維持投与においては複数のさまざまな投与間隔レジメンにより柔軟な治療選択が可能な薬剤である。　本剤の有効性、安全性、薬物動態および薬力学を評価する記述的な第III相単群試験であるHAVEN 7試験は、血液凝固第VIII因子に対するインヒビターを保有しない重症血友病Aの乳児を対象として、血友病Aコミュニティと協働して実施された。55例のデータを含む本解析結果において、追跡調査101.9週間（中央値）の時点で、治療を要する出血が認められなかった被験者の割合は54.5％（30例）、治療の要否にかかわらずすべての出血が認められなかった被験者の割合は16.4％（9例）であった。いずれの被験者でも治療を要する自然出血は認められず、治療を要した出血はすべて外傷性であった（46例［83.6％］で合計207件の出血が認められ、そのうち87.9％が外傷性）。治療を要する出血のモデルに基づく年間出血率（ABR：annualized bleeding rate）は0.4（95％信頼区間：0.30～0.63）であった。新たな安全性シグナルは認められず、本剤と関連のある重篤な有害事象、頭蓋内出血または死亡は報告されなかった。血液凝固第VIII因子インヒビター陽性となった被験者は3.6％（2例）であり、これは本剤の投与により第VIII因子製剤の使用が少なかったことが理由と推察された。また、抗薬物抗体陽性となった被験者はおらず、中間解析およびこれまでに実施された第III相HAVEN試験群の肯定的な結果と一致していた。　ASHでは、HAVEN 7試験におけるバイオマーカーの追加研究の結果も発表され、本試験の有効性に関する主要解析を支持するものであった。この追加研究により、乳児におけるヘムライブラの薬力学プロファイルは、これまでに、より年長の小児および成人の血友病Aで観察されたものと同様であることが示された。また、この年齢層においては本剤が結合する凝固因子の存在量が少ないものの、想定される薬力学的反応を示すことが明らかにされた。HAVEN 7試験の結果は、より広範に実施されたピボタルなHAVEN試験群から得られたデータを補完し、乳児における血友病A治療の進展、および出生時から予防投与を開始することの影響に関する洞察を提供するものである。主要解析後には7年間の追跡調査期間が設けられている。　中外製薬 代表取締役社長 CEOの奥田 修氏は、「重症血友病Aに対する出血抑制を目的とした治療において、静脈内投与が困難な乳児に対し、皮下投与可能なヘムライブラは治療負担を軽減する選択肢となります。今回の試験では、乳児に対して初めて、ヘムライブラが有効な出血コントロールを示しました。これは、これまでに実施された臨床試験において示された幅広い年齢層におけるデータを補完し、ヘムライブラによる乳児における出血抑制を目的とした治療をより早期に開始することを支持するものです。本剤を必要とする方々により安心してお使いいただけるよう、長期データの収集をはじめ、引き続きエビデンスの構築に努めてまいります」と語っている。

　赤血球造血刺激因子製剤（ESA）が無効または適応とならない、多量の輸血を受けた低リスク骨髄異形成症候群（LR-MDS）の治療において、テロメラーゼ阻害薬imetelstatはプラセボと比較して、赤血球輸血非依存（RBC-TI）の割合が有意に優れ、Grade3、4の有害事象の頻度が高いものの管理可能であることが、ドイツ・ライプチヒ大学病院のUwe Platzbecker氏らが実施した「IMerge試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年12月1日号で報告された。国際的な無作為化プラセボ対照第III相試験　IMerge試験は、17ヵ国118施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2019年9月～2021年10月に患者の登録が行われた（Janssen Research & DevelopmentとGeronの助成を受けた）。　年齢18歳以上、ESA投与で再燃または不応、あるいはESAが非適応のLR-MDS（国際予後予測スコアリングシステム［IPSS］基準で病変のリスクが低［low］～中等度-1［intermediate-1］）の患者を、imetelstat 7.5mg/kgまたはプラセボを4週ごとに2時間で静脈内投与する群に2対1の割合で無作為に割り付け、病勢進行、許容できない毒性、患者による同意の撤回のいずれかに至るまで投与を継続した。　主要エンドポイントは8週間のRBC-TIとし、ITT集団における無作為化の日から次のがん治療（治療法がある場合）の開始まで、少なくとも8週間連続して赤血球輸血を受けなかった患者の割合と定義した。RBC-TI期間、HI-Eも良好　178例（年齢中央値72歳［四分位範囲[IQR]：66～77］、男性62％）を登録し、imetelstat群に118例、プラセボ群に60例を割り付けた。全体で、過去8週間に受けていた赤血球輸血の中央値は6.0単位以上であった。また、160例（90％）がESA、11例（6％）が赤血球成熟促進薬luspaterceptの投与を受けていた。追跡期間中央値は、imetelstat群が19.5ヵ月（IQR：12.0～23.4）、プラセボ群は17.5ヵ月（12.1～22.7）だった。　RBC-TIが8週間以上持続した患者の割合は、プラセボ群が9例（15％、95％信頼区間[CI]：7.1～26.6）であったのに対し、imetelstat群は47例（40％、30.9～49.3）と有意に優れた（群間差：25％、95％CI：9.9～36.9、p＝0.0008）。　RBC-TIが24週間以上持続した患者の割合（28％ vs.3％、群間差：25％、95％CI：12.6～34.2、p＝0.0001）、主要エンドポイントを満たした患者におけるRBC-TIの期間中央値（51.6週間 vs.13.3週間、ハザード比[HR]：0.23、95％CI：0.09～0.57、p＝0.0007）は、いずれもimetelstat群で優れ、改訂IWG 2018基準による血液学的改善-赤血球反応［HI-E］に基づく血液学的奏効率（42％ vs.13％、群間差：29％、95％CI：14.2～40.8）も、imetelstat群で良好だった。Grade3、4の好中球減少、血小板減少の頻度が高い　主要エンドポイントを満たした患者における血中ヘモグロビン値の試験薬投与前から最も長いRBC-TI期間までの増分の中央値は、imetelstat群が3.55g/dL、プラセボ群は0.80g/dLであった。また、試験期間中における経時的な赤血球輸血量の減少の平均値はimetelstat群で大きかった（最小二乗平均差：－1.0単位、95％CI：－1.91～－0.03）。　試験期間中のGrade3、4の有害事象は、imetelstat群で91％（107/118例）に発現し、プラセボ群の47％（28/59例）に比べ高率であった。プラセボ群と比較してimetelstat群で頻度の高かったGrade3、4の有害事象として、好中球減少（68％ vs.3％）と血小板減少（62％ vs.8％）を認めたが、これらは可逆的で管理可能であった。治療関連死の報告はなかった。　著者は、「imetelstatは、LR-MDS患者の幅広い集団において治療選択肢となる可能性があり、この集団にはESAが奏効しなかった環状鉄芽球陰性の患者や、ESAが非適応の患者も含まれる」としている。

ゲノム編集技術、ヒトへの応用が始まる2023年11月12日にフィラデルフィアで開催されたAHA（米国心臓病協会学術集会）で「heart-1 trial」という遺伝子治療についての発表がありました1）。家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体の患者さんの遺伝情報（ゲノム）であるDNAを書き換えて治療したのです。「アデニン（A）」「グアニン（G）」「シトシン（C）」「チミン（T）」という4種類の塩基の無数の組み合わせで遺伝情報であるDNAはできています。生物の遺伝子情報を変化させるゲノム編集技術の中で、最も知られているのがCRISPR-Cas9です。「クリスパー・キャス・ナイン」と読みます。ゲノム上の特定の場所で遺伝子配列を「取り除く」、「付け加える」、「変化させる」ことを正確に可能にする技術です。DNAの組み合わせを狙い通りに書き換えることを可能にするこの技術を開発したJennifer A. Doudna氏とEmmanuelle M. Charpentier氏の2名の女性研究者は、2020年にノーベル化学賞を受賞しています。私は、このゲノム編集技術のことを知識として知っていましたが、実際のヒトへの応用は先のことで、細胞や動物を使って安全性を確認する段階にあると思っていました。ヒトへの実施報告であったので驚いたのです。抗体医薬からmRNA医薬へDNAの遺伝情報は、まずメッセンジャーRNA（mRNA）に転写され、次にタンパク質に翻訳されます。このDNA→mRNA→タンパク質の流れをセントラルドグマといい、分子生物学の根幹です。この過程のどこかを妨害すれば、遺伝子が機能しなくなります。LDLコレステロール（LDL-C）の調節に、PCSK9というタンパク質が重要な役割を果たしていることがわかっています。LDL-Cは動脈硬化を促進させる、いわゆる悪玉コレステロールです。このタンパク質を抑制すれば、LDL-Cを減少させることが可能となります。このPCSK9というタンパク質をターゲットにする抗体医薬品であるエボロクマブは商品化され実際に使用されています。2週間毎に抗体薬を注射する必要があります。PCSK9をコードするmRNAの働きを抑制する薬剤が、日本で最近使用が可能となりました。抗体医薬品がタンパク質をターゲットにするのに対し、セントラルドグマの1つ上流のmRNAをターゲットにします。インクリシランという薬剤で、標的タンパク質のmRNAに対して相補的な塩基配列を持つRNAを投与することによって、RNA干渉を誘発します。するとRNAどうしが邪魔し合って、標的タンパク質の発現を抑制し治療効果を発揮します。こちらは半年毎に注射する必要があります。このmRNAの作用薬については、この「論文・見聞・いい気分」の第26回で紹介しています。生涯に1度の治療で効果が永久に!?今回「heart-1 trial」で使用された遺伝子治療薬のVERVE-101は、セントラルドグマの究極の上流であるDNAそのものをターゲットとします。ゲノム編集でPCSK9遺伝子を不活化させた結果、下流にあるPCSK9が減少し、さらにLDL-C値も低下させることが報告されました。これは1度の投与で何年間にもわたって効果が持続するといいます。遺伝子治療は、究極的には生涯に1度の治療で永久に続く治療効果を目指しています。今回の報告は、実際に治療された患者数10人の第I相試験の中間解析報告です。遺伝子治療の概念を実証する研究で、今後10年以上にわたる長期追跡調査が予定されています。家族性高コレステロール血症への治療が進化したという意味よりも、CRISPR-Cas9という技術が開発されてから、あっという間にヒトに実際に応用されている事実が与えたインパクトのほうが大きいものでした。遺伝子治療はどこまで普及するか医療技術や科学技術による人の生命への介入を生命操作といいます。生命操作には、否定的でブレーキをかける立場から、技術の進化を礼賛する立場まで、幅広い考え方があります。また、時代によっても変化します。つい数十年前には、体外受精は新聞の一面でいっせいにセンセーショナルに報道された生命操作です。2018年のデータでは、体外受精児は16人に1人の割合にまで増加しているように、体外受精は日本の日常診療に組み込まれています。今後、DNAを操作する遺伝子治療が、どこまで普及するのかは不明ですが、もしかすると体外受精のように日常診療の一部となる日が来るのかもしれません。このような遺伝子治療は、人間の外見や能力を操作する「デザイナーベイビー」につながる懸念もあります。私は、髪を若年にして失うという外見的ハンディキャップ遺伝子を持っています。これを克服するには、髪を増やす遺伝子を導入するのか、髪を失わせる遺伝子を不活化するのかわかりませんが、そのような遺伝子操作技術も将来開発されるのでしょうか。そもそもすべての遺伝子が完璧な者などありえないのです。これは神の領域といってもいいかもしれません。神の領域の治療は怖い自分ですが、髪の領域の治療が待ち遠しい自分もいます。参考1）Science News from AHA2023

＜先週の動き＞1.研修医がGLP-1受容体作動薬を不正処方／東大病院2.5シーズンぶりのインフルエンザ警報、早期対策を／厚労省3.オンライン診療、メリットあるも要件の厳格化へ／厚労省4.処方箋なしで医薬品を販売する「零売薬局」、規制強化へ／厚労省5.レカネマブが保険適用、1年間で298万円／厚労省6.来年度診療報酬改定、医療従事者の賃上げに本体は0.88％引き上げ／政府1．研修医がGLP-1受容体作動薬を不正処方／東大病院東京大学医学部付属病院の臨床研修医2人が、病気ではないにも関わらず、互いに処方箋を発行し、GLP-1受容体作動薬を入手していたことが明らかになった。この報道に対して、病院側は「自己使用目的であって転売目的ではなく、常習性もなかった」と判断し、病院長から厳正な指導を行ったことを明らかにした。GLP-1受容体作動薬は、インターネット上で「やせ薬」として紹介されており、自由診療目的で処方を行う医療機関が急増している。一方、日本糖尿病学会は、11月28日に「2型糖尿病治療薬であるGLP-1受容体作動薬及びGIP/GLP-1受容体作動薬の適応外使用に関する見解」を発表しており、本来は糖尿病治療薬であるのに、美容、痩身、ダイエット目的での自由診療による処方が一部のクリニックで行われており、需要増加による供給不足が生じている。糖尿病治療薬の適切使用は重要であり、医療専門家による不適切な薬剤使用は、専門医の信頼を損なう行為であり、日本糖尿病学会はこれを厳しく警告している。参考1）GLP-1受容体作動薬およびGIP/GLP-1受容体作動薬の適応外使用に関する日本糖尿病学会の見解（日糖会）2）研修医、病気装い糖尿病薬入手＝供給不足の「やせ薬」－東大病院（時事通信）3）東大病院の研修医2人、病気装って糖尿病薬を入手 「やせ薬」と話題（朝日新聞）2．5シーズンぶりのインフルエンザ警報、早期対策を／厚労省厚生労働省は、2023年12月15日に全国約5,000の定点医療機関から報告されたインフルエンザの感染者数が1医療機関当たり33.72人となり、警報レベル（30人超）に達したことを発表した。警報は2019年1月以来、5シーズンぶりの事態で、とくに北海道では60.97人と最多。全国で33道県が警報レベルを超え、1週間で6,382ヵ所の保育所や学校が休校や学級閉鎖に追い込まれた。慶應義塾大学の菅谷 憲夫客員教授は、「新型コロナウイルス感染症の流行中にインフルエンザの流行が抑えられたことで、とくに子どもを中心に免疫が落ちている」と指摘。基本的な感染対策の継続と、症状があれば早期受診を呼びかけている。また、菅谷教授は、2つのタイプのA型インフルエンザウイルスが同時に流行していることや、約3年間に大規模な流行がなかったことを、早期警報の要因として挙げている。高齢者や妊婦、基礎疾患を持つ人は、とくに注意が必要であり、発熱などの異常を感じたら早期受診が推奨されている。冬休みに小児のピークが過ぎる可能性があるが、年末年始の休暇シーズンで全国的な感染拡大の恐れもあるため、手洗い、うがい、マスク着用などの基本的な感染対策の徹底が求められている。参考1）インフルエンザ、全国で「警報レベル」…コロナ禍の感染対策で識者「免疫落ちている」（読売新聞）2）インフルエンザ、今季初の警報レベル 1医療機関33.72人 厚労省（毎日新聞）3．オンライン診療、メリットあるも要件の厳格化へ／厚労省厚生労働省は、12月15日に中央社会保険医療協議会（中医協）総会を開き、オンラインで患者を診療した際に医療機関が算定する初・再診料の要件を2024年度の診療報酬改定で厳格化する案を了承した。新たな要件には、「初診では向精神薬を処方しないこと」を医療機関のホームページに掲示することが含まれている。さらに、遠方の患者を多く診療する医療機関に対しては、対面診療の連携先を報告させることも検討されている。厚労省は、新型コロナウイルス禍を経て、オンライン診療は重要であるとして、保険診療だけでなく自由診療も対象にガイドラインを策定し、規制緩和を行なってきたが、初診時に向精神薬の処方を行ったり、メールやチャットだけで診察や薬の処方を行うなど、ガイドラインで認めていない方法で診療を行っている医療機関が問題視されてきた。今後、厚労省では、オンライン診療を行っている医療機関がガイドラインを遵守しているか実態調査を行うため、スケジュールや調査方法などを検討するほか、患者がオンライン診療を適切に行っている医療機関を選択できるよう、情報発信の強化に乗り出すことにした。一方、慶應義塾大学などの研究グループは、うつ病や不安症などの精神科診療において、オンライン診療が対面診療と同等の治療効果があることを発表した。この研究結果は、オンライン診療の普及に向けた政策的議論に貢献するもので、さらに、オンライン診療は、通院に要する時間の短縮や費用の削減といった副次的効果もあり、今後もデジタルトランスフォームを通して医療現場に浸透していくとみられる。参考1）オンラインの初・再診料要件、厳格化案を了承「向精神薬初診で処方せず」の掲示必須に（CB news）2）オンライン診療 不適切な医療機関の実態調査へ 厚労省（NHK）3）オンライン診療、対面と遜色なし 普及に弾み（日経新聞）4．処方箋なしで医薬品を販売する「零売薬局」、規制強化へ／厚労省厚生労働省は、処方箋なしで医療用医薬品を販売する「零売薬局」に対する規制を強化する方針を固めた。不適切な販売方法や広告が増加していることに対応するために打ち出されたもの。2022年時点で60店舗以上の零売薬局が存在し、例外的に処方箋なしで医療用医薬品を販売できるが、これまで大規模災害時など「正当な理由」がある場合に限られていた。しかし、一部の薬局が通知を逸脱し、やむを得ない状況ではないにも関わらず日常的に医療用医薬品を販売する薬局が増加していることや、不適切な広告などが確認されており、重大な疾患や副作用が見過ごされるリスクが高まっていた。厚労省は、処方箋に基づく販売を原則とし、やむを得ない場合に限って認めることを法令で明記する方針。また、医療用医薬品の販売を強調する広告も禁止する方向で調整している。厚労省は12月18日に開かれる医薬品の販売制度に関する検討会で取りまとめを行い、医薬品医療機器制度部会に報告した後、厚生労働省から正式に通知が発出される見込み。参考1）医薬品の販売制度に関する検討会（厚労省）2）「零売薬局」の販売規制へ 処方箋なしで医療用医薬品－認める条件明確化・厚労省（時事通信）3）特例のはずが…処方箋なし薬「零売」横行 副作用や疾患見逃す恐れ（毎日新聞）5．レカネマブが保険適用、1年間で298万円／厚労省厚生労働省は、アルツハイマー病の新薬「レカネマブ（商品名：レケンビ）」を公的医療保険の適用対象とし、体重50kgの患者の1回当たりの価格を約11万4千円、年間約298万円と設定した。この薬は、アルツハイマー病の原因物質「アミロイドβ（Aβ）」を取り除くことを目的とした初の治療薬で、軽度認知障害や軽度の認知症の人が対象。投与は2週に1度の点滴で行われる。レカネマブの投与は、副作用のリスクを考慮し、限られた医療機関でのみ行われる予定で、副作用には脳内の微小出血やむくみが含まれ、安全性を重視するため、認知症専門医が複数いる施設でMRIやPETを備えていることなどの条件に合致する限られた医療機関で処方される。臨床治験では、レカネマブを1年半投与したグループは、偽薬を投与したグループより病気の悪化を27％抑える結果が得られた。レカネマブの市場規模は、ピーク時に年間986億円に上ると予測されており、医療保険財政への影響が懸念されている。また、薬価の決定に際しては、社会的価値の反映が議論されたが、最終的には製造費や薬の新規性を考慮した通常の算定方法で算出された。専門家や関係者からは、新薬の保険適用により治療が前進することへの期待とともに、検査費用や治療に関する不安の意見も上がっている。また、効果が見込める患者の適切な選別や、新しい治療薬に対応できる認知症医療システムの構築が今後の課題とされている。参考1）新医薬品の薬価収載について（厚労省）2）認知症薬エーザイ「レカネマブ」 年298万円 中医協、保険適用を承認（日経新聞）3）見えぬ全体像、処方可能な医療機関は限定的 アルツハイマー病新薬（毎日新聞）4）アルツハイマー病新薬 年間約298万円で保険適用対象に 中医協（NHK）6．来年度診療報酬改定、医療従事者の賃上げに本体は0.88％引き上げ／政府政府は来年度の診療報酬改定において、医療従事者の人件費に相当する「本体」部分を0.88％引き上げる方針を固めた。今回の診療報酬の改定をめぐっては、各医療団体から物価高騰や医療従事者の賃上げに対応する意見が上がっていた。一方、薬の公定価格である「薬価」は約1％引き下げとなり、全体としてはマイナス改定となる見通し。岸田 文雄首相は、財務省と厚生労働省の間での議論を経て、賃上げ方針を医療従事者にも波及させるために、最終的に引き上げを決定した。診療報酬改定は原則2年に1度行われ、今回の改定は前回2022年度の0.43％引き上げを上回る水準となる。今回の改定により、医療従事者の処遇改善が期待される一方で、国民の保険料負担の増加が懸念される。また、診療所の利益剰余金の増加や医療費の抑制が課題となっており、国民負担の抑制が今後の大きな課題になっている。参考1）「本体」0.88％引き上げ＝賃上げ対応、全体ではマイナス－24年度診療報酬改定（時事通信）2）診療報酬「本体」0.88％上げ、政府方針…「薬価」は1％引き下げで調整し全体ではマイナス改定（読売新聞）3）診療報酬改定 人件費など「本体」0.88％引き上げで調整 政府（NHK）

外傷の処置（7）消化管出血へのトラネキサム酸Q97前回に続き、トラネキサム酸関連で話題をもう1つ。外勤先の診療所に黒色便を主訴として76歳男性が受診した。ピロリ菌除菌歴があるが、その後の内視鏡フォローはされていない。最近、元々の腰痛が増悪し、近医でNSAIDs定期内服が始まっていたようだ。粘膜保護薬程度で、制酸薬の内服はない。バイタルサインは安定しており、身体所見上貧血を示唆する所見はないようだ。後方医療機関に送る上で、前投薬はどうしようか。

レカネマブついに発売：4つのポイントアルツハイマー病の新薬レカネマブについて、12月20日に薬価収載されることが、12月13日の厚生労働省の中央社会保険医療協議会（中医協）で了承された。薬価収載と同日から発売となる。薬剤価格は、患者の体重にもよるが、基本は年間約298万円と決まった。また、最適使用推進ガイドライン1）についても了承された。使用に当たって4つのポイントをここに紹介する。１．治療ができる医療機関実際に治療対象となる患者さんの多くを治療しているクリニックや小さな病院の認知症専門医の多くが、レカネマブで治療できそうにないことは大きな注目点である。なぜなら、まずMRI機器が自施設にあり、ARIA（Amyloid-related imaging abnormalities）の読影ができることが求められるからである。以前に述べたように、ARIAは本剤の投与開始から数ヵ月間、多くは6ヵ月以内に発生する。その間、定期的にMRI画像を撮像することによってARIAの発生を的確に見いださなければならない。なお血管周囲の浮腫であるARIA-Eについては、薬剤の投与をやめると数ヵ月以内にほぼ消失することがわかっている。けれども原則として出血であるARIA-Hについては治らない。それだけに認知症の関連学会では、ARIA読影の講習会なども積極的に実施している。こうしたものを修了していることが治療者の条件に求められる。しかし実際には、ARIAの出現・消失の読影はそう簡単なものではない。事実、脳神経関連の放射線科医といえども読影の責任を負うことについては、慎重な態度を示す人が少なくない。ところで、レカネマブの治療の対象になるには、MMSEが22点以上であること、アミロイドPET陽性であることが求められる。このPET撮像に関しては、1つの医療機関だけではなく協力体制のもとでの実施も可能とされる。なおPETのみならず脳脊髄液の測定によって、アミロイドβの減少を証明することも可能である。2．医療保険、高額療養費制度が適用本剤の発売に当たって、患者数をもとに推計される10年間の市場規模予測がなされた。年度別では、9年度目の2031年が最大となり、投与患者数が3万2,000人で986億円と予測されている。薬剤価格は患者の体重にもよるが、体重50kgの場合、年間約298万円となる。幸いにして、従来の医療保険制度の適用が可能であることも決まり、患者負担は1～3割となる。加えて、医療費が高額になった場合の自己負担に上限を設ける高額療養費制度も利用できる。それだけにこの決定は患者にとって大きな福音である。3．アミロイドPETにも保険が利くこれまでアミロイドPETには保険が利かなかった。市価では30～50万円とされ、普通の患者さんにはなかなか手の届かない検査法であった。今回のレカネマブ発売に備えて、アミロイドPETの保険収載に関する検討もなされた。その結果、13万円台で保険が利く検査法になったと聞く。しかも一般的にはこうした保険関連の変更は、年度初めの4月より執行されるのだが、今回はレカネマブの発売と同時に保険収載になる。4．原則18ヵ月の投与世界規模の本剤の治験では18ヵ月間にわたって月に2回の点滴投与が行われた。これからの承認後の投与においても、月2回、18ヵ月間の原則が順守されるようだ。実際にこの治験に参加した経験として、筆者はactiveドラッグ（本物）が当たった人は、ほぼ皆アミロイドベータが減少したり、消えたりしていることを経験している。けれどもそのことと、臨床的な効果とが相関したという印象は乏しい。いずれにしてもさまざまな面で貴重な薬剤であるだけに、その臨床効果の厳密な測定は不可欠である。6ヵ月以降はクリニックでも治療可に最後に課題について言及したい。多くの課題があるのだが、最大の懸念は、おそらくこうした治療を実施する医療機関は、当面は限られた数になるだろうということである。全国的にみると、100万人もの治療希望者がいる可能性がある。けれども治療をしてくださる医療機関の数を考えた時、実際に治療ができるのは、どれぐらいの人数になるのだろうか、きわめて心細い。しかも18ヵ月間の治療期間にわたって、月2回の点滴を行わなければならない。いかに大病院といえども、すぐにキャパオーバーのパンク状態に陥ってしまうことが目に見えている。ここに対する対策は、今すぐに考えておきたい。本剤が持つ危険性や効果を考えた時、確かに安直な治療はしてはならない。最大の懸念は、やはりARIA、とくにARIA-Hであろう。これについては既述したように、投与開始から6ヵ月以内に、そのほとんどが発生する。だからARIAの発生がほぼ終わると思われる6ヵ月以降は、クリニックや小規模の病院の専門医でも医療機関との連携体制があれば、本治療を行ってもよいということになった。参考1）厚生労働省：中央社会保険医療協議会 総会（第572回）議事次第（令和5年12月13日）

　統合失調症は、重度の精神疾患の中で最も顕著な服薬アドヒアランスの課題を有する疾患であるが、患者の服薬アドヒアランスの予測や改善に関する利用可能なプロスペクティブ研究のデータは限られている。フランス・ボルドー大学のDavid Misdrahi氏らは、大規模コホートにおける1年間の服薬アドヒアランスの予測因子を特定するため、クラスタリング分析を用いた検討を行った。Translational Psychiatry誌2023年11月7日号の報告。　統合失調症を専門とする10施設より募集した外来患者を対象に、臨床医と患者による服薬アドヒアランス測定を含む1日の標準化バッテリーで評価を行った。2段階クラスタリング分析および多変量ロジスティック回帰を用いて、服薬アドヒアランス評価スケール（MARS）とベースラインの予測因子に基づいた服薬アドヒアランスのプロファイルを特定した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は485例。・1年間のフォローアップ調査で、服薬アドヒアランスの有意な改善が認められた。・1年後のアドヒアランス低下と関連していた因子は、抑うつ症状スコアの高さ、洞察力の低さ、自殺企図歴、若年、アルコール使用障害であった。・開始時にアドヒアランスが不良であった患者203例のうち、86例（42％）は1年間のフォローアップ調査でアドヒアランスが良好に変化したが、117例（58％）はアドヒアランスが不良のままであった。　著者らは、「洞察力が低く、自殺企図歴、アルコール使用障害、抑うつ症状を有する若年の統合失調症患者に対し、識字能力や教育的療法プログラムを通じた介入を優先すべきである。統合失調症患者のアドヒアランスは年ごとに大きく変化するため、改善のための介入が受け入れられる可能性がある」としたうえで、「最初はアドヒアランスが良好であった患者でも、1年後には5人に1人が不良となることに注意する必要がある」としている。

　HR+/HER2-リンパ節転移陽性の高リスク早期乳がんに対する術後内分泌療法（ET）にアベマシクリブ追加の有用性を検討したmonarchE試験では、無浸潤疾患生存期間（iDFS）と無遠隔再発生存期間（DRFS）が有意かつ臨床的に意義のある改善が示され、さらに併用療法終了から5年後にiDFSとDRFSの絶対的ベネフィットがさらに大きくなったことが報告されている。今回、原発腫瘍組織の分子プロファイルと臨床転帰の関連について検討した結果を、英国・The Royal Marsden Hospital, Institute of Cancer ResearchのNicholas C. Turner氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023）で発表した。　今回の解析は、層別無作為抽出ケースコホートデザインを用いて、ITT集団から層別化されたランダムサンプル症例、および主要評価項目のデータカットオフ（2020年7月8日）までにiDFSイベントを発症した全症例について、ベースライン時の原発腫瘍サンプルのバイオマーカー解析を実施した。全エクソームシーケンスで1,173例（ET＋アベマシクリブ：580例、ET：593例）、RNAシーケンスで1,190例（ET＋アベマシクリブ：605例、ET：585例）の結果が得られた。　主な結果は以下のとおり。・アベマシクリブの4年iDFSのベネフィットはすべての内因性サブタイプで一貫していた。・21遺伝子再発スコア（Oncotype DX）が25以下の低リスク患者および26以上の高リスク患者とも、アベマシクリブによるベネフィットを示した。・アベマシクリブによるベネフィットは、最も一般的なゲノム変化で一貫して観察された。MYCのみ、増幅患者のハザード比（HR）が1.30（95％信頼区間[CI]：0.77～2.20）、野生型患者のHRが0.62（95％CI：0.47～0.80、相互作用のp＝0.014）で、増幅患者でベネフィットがみられなかった。　今回のトランスクリプトーム解析により、すべての内因性サブタイプ、また21遺伝子再発スコアによる高リスクおよび低リスクのどちらの患者においても、アベマシクリブの一貫した有用性が示された。一般的なゲノム変化においても、MYC増幅を除いて一貫した有効性が示された。Turner氏は「これらのデータは、HR+/HER2-リンパ節転移陽性の高リスク早期乳がん患者において、内因性サブタイプ、21遺伝子再発スコア、最も一般的なゲノム変化に関係なく、アベマシクリブの使用を支持するもの」と結論した。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のワクチンが普及し、その効果に関してさまざまな報告がなされている。ワクチンと体型、とくにBMI高値の肥満の人にはどのように関係するのであろう。この疑問に対し、オーストラリア・クイーンズ大学化学・分子バイオサイエンス学部のMarcus Zw Tong氏らの研究グループは、COVID-19から回復した被験者から血液サンプルを採取し、ワクチン接種前後の抗体反応を測定・解析した。その結果、高いBMIがワクチンの抗体応答低下と関連することが示唆された。Clinical & Translational Immunology誌2023年12月3日号の報告。BMIの上昇がワクチンの体液性免疫応答の障害と関連　方法としてSARS-CoV-2感染から約3ヵ月後および13ヵ月後に回復した被験者から血液サンプルを採取（これらの対象者はSARS-CoV-2に曝露されておらず、また、その間にワクチン接種も受けていない）。そして、2回目のCOVID-19ワクチン接種後約5ヵ月経過した人（大多数はSARS-CoV-2感染歴なし）から血液サンプルを採取。SARS-CoV-2に対する体液性反応を測定し、BMIが25以上かそれ以下かでグループ分けし、結果を解析した。　主な結果は以下のとおり。・年齢および性差を考慮した場合、高いBMI（25以上）がSARS-CoV-2感染後のワクチン抗体応答の低下と関連することが示された。・感染後3ヵ月では、高いBMIはワクチン抗体価の低下と関連していた。・感染後13ヵ月では、高いBMIはワクチン抗体価の低下およびスパイク陽性B細胞の割合の低下と関連していた。・2次ワクチン接種後5ヵ月目では、BMI≧25とSARS-CoV-2に対する体液性免疫との間に有意な関連は認められなかった。　これらの結果を受けて、Tong氏らは「高いBMIはSARS-CoV-2感染に対する体液性免疫応答の障害と関連していることが示された。BMIが25以上の人における感染誘導性免疫の障害は、感染誘導性免疫に依存するのではなく、ワクチン接種のさらなる促進を示唆する」と結論付けている。

　切除不能な局所進行または転移のある胃・胃食道接合部がんの1次治療において、化学療法へのsintilimabの上乗せはプラセボと比較して、すべての患者およびPD-L1複合陽性スコア（CPS）5以上の患者の全生存期間（OS）を有意に改善したことが示された。中国・Chinese PLA General HospitalのJianming Xu氏らが同国の62病院で行った第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験「ORIENT-16試験」の結果を報告した。胃・胃食道接合部がんと診断される人は、世界で年間100万人以上に上るが有効な治療はほとんどない。sintilimabは、プログラム細胞死1（PD-1）に結合する組換えヒトIgG4モノクローナル抗体で、化学療法との併用による有望な有効性が示されていた。JAMA誌2023年12月5日号掲載の報告。化学療法＋sintilimab併用のOSを評価　研究グループは、切除不能な局所進行または転移のある胃・胃食道接合部がん患者について、sintilimab＋化学療法vs.プラセボ＋化学療法のOSを比較した。また、CPS（スコア範囲：1～100）が5以上の患者のサブグループについても比較した。　2019年1月3日～2020年8月5日に、中国の62病院で切除不能な局所進行または転移のある胃・胃食道接合部がん患者650例を登録。最終フォローアップは2021年6月20日であった。　被験者は1対1の割合で無作為に2群に割り付けられ、カペシタビン＋オキサリプラチン（CapeOXレジメン）にsintilimabまたはプラセボの併用投与を受けた（3週ごとに最大6サイクル）。維持療法として、sintilimabまたはプラセボ＋カペシタビンの併用は最長2年間投与された。　主要評価項目は、全無作為化患者およびCPS5以上の患者におけるOSであった。全患者およびCPS5以上の患者で、sintilimab併用によりOSが有意に延長　650例（平均年齢59歳、男性483例［74.3％］）のうち、327例がsintilimab＋化学療法群に、323例がプラセボ＋化学療法群に無作為化された。　無作為化された患者650例において、397例（61.1％）がPD-L1 CPS5以上の腫瘍を有しており、563例（86.6％）が試験を中断、388例（59.7％）が死亡となった。追跡不能は1例（＜0.1％）。　全無作為化患者において、sintilimabはプラセボと比べてOSを有意に改善したことが示された（中央値15.2ヵ月vs.12.3ヵ月、層別ハザード比[HR]：0.77［95％信頼区間[CI]：0.63～0.94］、p＝0.009）。　CPS5以上の患者においても、sintilimabはプラセボと比べてOSを有意に改善した（中央値18.4ヵ月vs.12.9ヵ月、層別HR：0.66［95％CI：0.50～0.86］、p＝0.002）。　最も多くみられたGrade3以上の治療関連有害事象は、血小板数の減少（sintilimab併用群24.7％ vs.プラセボ併用群21.3％）、好中球数の減少（20.1％ vs.18.8％）、貧血（12.5％ vs.8.8％）であった。

　MRI検査で単病巣性の乳がん（unifocal breast cancer）が認められた病状良好な女性患者は、術後の放射線療法を安全に省略できることが示された。オーストラリア・王立メルボルン病院のGregory Bruce Mann氏らが、多施設共同前向き2アーム非無作為化試験「PROSPECT試験」の結果を報告した。早期乳がんに対する術後の乳房放射線治療は、標準的な乳房温存療法として行われているが、多くの女性にとって過剰治療となる可能性が示唆されている。また、乳房MRIは、局所腫瘍の最も感度の高い評価法である。本試験は、MRIと病理学的所見の組み合わせによって、放射線治療を安全に回避可能な局所乳がんを有する女性の特定が可能であることを見極める目的で行われた。Lancet誌オンライン版2023年12月5日号掲載の報告。単病巣性の乳がんで術後のpT1N0またはN1miは放射線治療省略、5年後IIRRを評価　PROSPECT試験は、術前のMRI検査と術後の腫瘍の病理学的所見により選択した患者を対象とした、放射線治療省略に関する試験であり、オーストラリアの大学病院4施設で行われた。cT1N0非トリプルネガティブ乳がんで50歳以上の女性を適格とした。　適格となった女性のうちMRIで単病巣性の乳がんが認められた患者は、乳房温存手術（BCS）を受け、pT1N0またはN1miの場合は放射線治療が省略された（グループ1）。それ以外の患者には、MRIで検出された他のがん切除など標準治療が行われた（グループ2）。また、全患者が薬物療法を受けた。　主要評価項目は、グループ1の5年後の同側浸潤性乳がん再発率（IIRR）とした。　主要解析は、グループ1で100人目の患者の追跡調査が5年に到達した後に行われた。本試験の鑑別法（PROSPECT pathway）により治療を受けた患者の質調整生存年（QALY）と費用対効果についても分析した。5年後IIRRは1.0％、再発1件目は4.5年時点　2011年5月17日～2019年5月6日に、乳がん患者443例がMRI検査を受けた。年齢中央値は63.0歳。MRI検査によって48例（11％）で、指標となるがんとは別に61個の潜在的な悪性病変が検出された。　放射線治療を省略したBCSを受けたグループ1（201例）において、5年後のIIRRは1.0％（95％信頼区間[CI]上限値：5.4％）であった。グループ1の局所再発は、1件目が4.5年時点で、2件目が7.5年時点で報告された。　グループ2（242例）では、9例が乳房切除術を受けており（コホート全体の2％）、5年IIRRは1.7％（95％CI上限値6.1％）であった。　コホート全体で報告された唯一の遠隔転移は、指標となるがんとは遺伝子学的に異なるものであった。　PROSPECT pathwayにより、QALYが0.019（95％CI：0.008～0.029）増加し、患者1例当たり1,980オーストラリアドル（95％CI：1,396～2,528）（953ポンド［672～1,216］）の節減効果が認められた。

自撮りで事故死した人の臨床的検討Unsplashより使用私はすべてのSNSを網羅しているわけではないので、自撮りといえば基本的にInstagramだと思っているのですが、キレイに見せるために映える場所や修正をほどこすというのはよくあるそうで。承認欲求の高まりが抑えられず、世の中にはとても危ない場所で自撮りをする観光客がいるみたいです。それに関連した事故死が時にニュースで報道されています。そんな恐怖症例をまとめた論文があります…。Linares M, et al. Selfie-related deaths using web epidemiological intelligence tool (2008-2021): a cross-sectional study.J Travel Med. 2022 Aug 20;29(5):taab170.スマホの自撮りによって起こった事故死を調査した、稀有な研究グループからの報告です。自撮り関連事故死は、サファリパーク、線路、橋など、いろいろな場所で発生しています。線路で自撮りとか、即死することもあるわけで、もう見てられないですよね。2008年1月1日～2021年7月27日にオンラインで確認できた自撮り関連事故死を抽出しました。医学論文を抽出したわけではなく、民間・公的情報・新聞などの情報を集めたグローバルシステムであるHeimdllr-Projectツールを使っています。詳しくは知りませんが、AIが組み込まれたツールのようです。13年半の調査期間中に、292件の事故で379人が自撮り中に死亡したことがわかりました。多いですねぇ…。死亡者のうち141人（37.2％）が旅行者でした。最初の自撮り関連事故死の報告例は2008年で、2011年には5例に増えています。そして、2019年には一気に68例に増加。COVID-19パンデミックの間はこの事故死は減少しており、2020年には37例が報告されています。さて、自撮り関連事故死の平均年齢は24.4歳でした。「映え」を狙っているわけですから、さすがに若いですね。死亡が最も多く報告されているのはインド（n＝100、26.4％）で、次いでアメリカ（n＝39、10.3％）、ロシア（n＝33、8.7％）となっています。死因としては、高所からの転落が半数で（49.9％；216人中17人が滝）、次いで交通機関（n＝123；28.4％；56人が電車）、溺死（n＝66；13.5％）となっています。高所からの転落および動物による負傷は、男性よりも女性に多く（それぞれ46.6％ vs.58.8％、p＝0.031；0.9％ vs.5.3％、p＝0.001）、交通機関による死亡は男性よりも女性のほうがわずかに少なかったようです（29.6％ vs.20.3％、p＝0.053）。というわけで、結論としては、危ない場所では自撮りしないように。

中央社会保険医療協議会（中医協）総会が12月13日に開催され、軽度認知障害、軽度のアルツハイマー病を適応とする抗アミロイドβ抗体レカネマブ（商品名：レケンビ）の薬価が決定した。原価計算方式を用いて算出された薬価は、200mgが4万5,777円、500mgが11万4,443円。適応に従って体重50kgの人に500mg製剤を使用した場合、年間1人当たりの推計薬剤費は298万円となる。この薬価に個人的には特段驚きはなく、想定の範囲内である。メーカー側が公表しているピーク時売上予測は2031年の986億円（投与患者3.2万人）。以前、本連載で投与対象患者数を粗く予測してみたが、まあ当たらずとも遠からずという感じだろうか？ もっともこの予測は医療提供体制の変化などによって容易に変わり得る。改めて今回の中医協総会で了承されたレカネマブの最適使用推進ガイドライン（以下、GL）に目を通してみた。目を通す際、とくに注目したのは医師・施設要件である。そもそも、薬剤がどれだけ使われるのかを考える場合、患者要件もさることながら、医師・施設要件のほうが大きなファクターであることは改めて議論をするまでもないだろう。処方を決定するのは医師だからだ。一応、患者要件も念のため目を通してみると、ほぼ目新しいことはないが、1.5テスラ以上のMRI検査が実施可能※という項目はやや目を引く。ちなみに国内のMRI保有施設数は5,000施設強で、1.5テスラ以上のMRI保有施設はその半数強。もちろん大都市圏ならば、ほぼ該当する施設は存在するだろうが、これだけでも診断できる施設、診断を受ける患者は絞られそうである。※金属を含む医療機器（MR装置に対する適合性が確認された製品を除く）を植込み又は留置した患者は不可また、投与施設の条件を見ると、これがなかなかに厳しい。まず、初回投与から6ヵ月までは同一施設での投与とし、その施設に必要な体制を「施設における医師の配置」「検査体制」「チーム体制」に分けて記述している。医師の配置に関する記述を原文通り引用すると「認知症疾患の診断及び治療に精通する医師として、以下のすべてを満たす医師が本剤に関する治療の責任者として常勤で複数名配置されていること」と定められている。「以下のすべて」を要約・箇条書きにすると、こんな感じである。アルツハイマー病の診療に関連する日本神経学会、日本老年医学会、日本精神神経学会、日本脳神経外科学会の専門医医師免許取得後2年の初期研修修了後、10年以上の軽度認知障害の診断、認知症疾患の鑑別診断などの専門医療を主たる業務とした臨床経験を有している画像所見からARIA（アミロイド関連画像異常）の有無を判断したうえで、臨床症状の有無と併せて本剤の投与継続・中断・中止を判断し、かつ必要な対応ができる製造販売業者が提供するARIAに関するMRI読影研修を受講日本認知症学会または日本老年精神医学会が実施するアルツハイマー病の病態、診断、本剤の投与対象患者及び治療に関する研修を受講すでに冒頭の各学会の専門医資格を持ち、かつMCI、認知症診療経験を10年以上有するという時点でかなりの医師がふるい落とされるだろう。しかも複数名の配置が必要なのである。実はこの前段では「認知症疾患医療センター等の、アルツハイマー病の病態、経過と予後、診断、治療を熟知し、ARIAのリスクを含む本剤についての十分な知識を有し、認知症疾患の診断及び治療に精通する医師が…」、後段では「認知症疾患医療センター以外の施設で本剤を使用する場合、認知症疾患医療センターと連携がとれる施設で実施すること」との記述がある。要は認知症に関する超高度医療機関のみに限るということだ。そして、なぜ複数名の医師を配置するのかは、後段の「チーム体制」のところを見ると、おぼろげながら推測ができる。要約すると、「投与対象患者の選定、投与期間中の有効性・安全性の評価、投与継続・中止の判断のために」ということのようだ。ちなみにGLでは有効性について、半年おきにミニメンタルステート検査（MMSE）、臨床的認知症尺度（CDR）を実施したうえでのスコア推移、患者・家族・介護者から自他覚症状の聴取などで評価をし、有効性が期待できないと考えられる場合に投与中止を求めている。もちろんこれ自体はとくに不思議はなく当然のことではあるが、MMSE、CDRのような定性的なものを定量化した評価は、単独の医師での評価よりも複数の医師での評価を突き合せるほうが妥当性は高まることが多い。つまり、より踏み込んだ解釈をするならば、“有効性・安全性は単独の医師ではなく、複数の医師で判断せよ”ということではないだろうか？その意味では前述の基準はある意味妥当とも言えるが、同時に私見ながら「よくもここまで論理的に治療開始対象患者を絞り込んだものだ」とも思ってしまう。治療開始対象患者を“公費負担”と入れ替えても良いかもしれない。ちなみに初回から6ヵ月以降の投与施設では、この「複数名」の記載はなく、縛りがやや緩和される。そして今回、投与期間は原則18ヵ月とされた。治験でこの投与期間しかデータがないことが最大の理由だろうが、既存の承認薬剤を考えれば、この点もかなり厳格に対応したと言えるだろう。もっとも前述のような有効性やARIAなどの有害事象を踏まえた総合的な評価で医師が継続の必要性があると判断した場合は投与継続が可能である。また、ご存じのように中等度以上は治験対象になっておらず、投与開始時は適応がない。ただ、投与開始後に中等症となった場合は一旦投与を中止して再評価を行い、この場合も医師が投与を必要と判断すれば再開は可能だ。ただし、中医協に提出された「保険適用上の留意事項」の案では、投与継続理由を具体的にレセプトに明記しなければならない。この点は世間が注目する高額薬剤だけに医師側もそこそこ以上にハードルの高い作業だろう。このようにして見ると、再度の私見になってしまうが、よくぞここまでと言いたくなるくらい、合理的に患者絞り込みを行ったものだと半ば感心してしまっている。参考厚生労働省：中央社会保険医療協議会 総会（第572回）議事次第

持ち家と賃貸はどちらがお得なのか？ 長年にわたって議論になっている興味津々な話題ですね。いろいろな立場の人が、自分のポジショントークを繰り広げています。そこにエンドユーザーの私たちが、ああでもない、こうでもないと悩んでいる…。不景気になると賃貸派が勢いを増し、景気が良くなると持ち家派が息を吹き返す。日本の人口が減り続けると空き家だらけになるので、持ち家なんてトンデモないという人まで出てくる始末。一体何が正解なのかわからなくなりますね。しかし、これらの議論はすべて一般論にすぎません。それぞれのバックグランドはまったく異なるという視点が抜け落ちています。もちろん、私たちが最も気になるのは、医師にとっての最適解でしょう。医師にとって、持ち家と賃貸はどちらがお得なのか。すでに持ち家がある人だけではなく、賃貸派の人にとっても、気になって仕方ない話題ではないでしょうか。現在社会を生きる医師の視点で、持ち家と賃貸はどちらがお得なのか考えてみましょう。「持ち家vs.賃貸」論争に答えはない？持ち家か賃貸かの論争が白熱する原因は、経済的な損得勘定だけでは判断できない点にあります。将来的なライフスタイルや家族の夢などによって、最適な選択肢が異なります。持ち家と賃貸の一般的なメリットとデメリットを比較してみましょう。【持ち家】メリット住宅ローンを払い終えると持ち家が残る自分の家なので改築やリフォームを自由にできる住宅ローンを払い終えると支出が減るデメリット転勤や転職があっても引越ししにくい突然の病気や失職で住宅ローンの返済が滞る可能性がある固定資産税、火災保険料、修繕費用がかかる【賃貸】メリット比較的簡単に引越しできる固定資産税、火災保険料、修繕費用がかからない不動産市場が下落してもリスクがないデメリット家賃を払っても自分の資産にならない改築やリフォームができない高齢になると借りられない可能性があるこのように、持ち家と賃貸にはメリットとデメリットがあります。それぞれ一長一短があり、各個人の価値観やライフスタイルによって、優先するべき点が異なります。このため「持ち家vs.賃貸」論争に答えはないといえます。医師にとってはどちらがトクなのか一般的には答えのない「持ち家vs.賃貸」論争ですが、医師にとってはどちらがトクなのでしょうか。医師の中では、賃貸派よりも持ち家派が多いといわれています。その事実は、医師にとって持ち家の方がトクなことを示唆しているのでしょうか。多くの医師が抱いている感覚と同様に、私も持ち家の方がトクだと考えています。持ち家は住宅ローンを払い終えると自宅が手に入りますが、賃貸は何も残りません。もちろん、30年後の持ち家はボロボロで住み続けるのが難しいかもしれません。それでも、私は持ち家の方が有利だと考えています。その理由は、建物がボロボロになっても土地が残るからです。区分マンションにはほとんど土地部分がないですが、好立地というプレミアがあります。この差は意外なほど大きいです。なぜなら、不動産の本質的な価値は、建物よりも土地にあるからです。そして土地は「スペースを使用する権利」という実態のない資産です。つまり、土地の所有権は物理的に劣化しないため、好立地の資産性は永遠なのです。医師のように高額な住宅ローンを組むことができる人は、持ち家を購入して最終的に土地を手に入れることが望ましいでしょう。そして購入する持ち家は、できるだけ好立地の物件にするべきです。なぜなら、本当に手に入れるべきものは、好立地の土地だからです。インフレを考えると都市中心部の持ち家に軍配！持ち家か賃貸かを選ぶ時に、考慮するべき点はインフレだと思います。少し前まで日本ではデフレが永遠に続くと思われていました。しかし、米中の覇権争いや世界的な資源高のため、日本でも物価が上がる状況が定着しました。デフレからインフレに転換したのです。インフレではモノの価格が上昇します。そして、価格上昇は不動産も例外ではありません。一方、過去の歴史を紐解くと、インフレになっても全国一律に不動産価格が上昇するわけではありません。最も価格が上昇するのは都市の中心部です。インフレが日本に定着した場合、おそらく過去の例と同様に不動産価格も上昇する可能性が高いです。そして最も価格が上昇するのは都市の中心部でしょう。長期的な目線では、この波に乗るのが得策です。もちろん、少子高齢化は都市部においても例外ではありません。しかし、人口減少のために都市中心部でも大量の空き家が発生して、不動産価格が暴落する状況は想定しがたいです。多少空室率が上昇しても、不動産価格は保たれると考えるのが妥当でしょう。インフレが趨勢となった場合には、都市中心部の持ち家に軍配が上がります。そして医師であれば、都市中心部の高額な物件であっても、住宅ローンで購入できる可能性が高いです。この優位性を使わない手はありません。もちろん、都市部の医療機関に勤務する医師が有利なことは否めません。しかし地方圏であっても政令指定都市の中心部であれば、インフレに勝てる可能性が高いと思います。三大都市圏や政令指定都市に住むチャンスがあれば、持ち家を検討してもよいかもしれません。

　双極性障害患者において、糖尿病の合併は、罹患率や死亡率の増加に影響を及ぼす可能性がある。中国・遼寧師範大学のLi Mu氏らは、慢性期双極性障害患者の糖尿病の有病率およびホモシステインとの相関関係を調査した。International Clinical Psychopharmacology誌オンライン版2023年11月20日号の報告。　双極性障害入院患者195例を対象に、横断的調査を実施した。双極性障害患者における糖尿病の有病率およびその臨床人口統計とホモシステインとの関連を調査した。対象患者の人口統計学的特徴、身体計測変数、臨床変数、血漿ホモシステインレベルは、アンケート、臨床測定、臨床検査により収集し、評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・中国人双極性障害患者の糖尿病（1型、2型、特殊型含む）有病率は、14.9％であった。・分散分析またはカイ二乗検定では、糖尿病合併の双極性障害患者は、非合併例と比較し、年齢が高い、既婚者が多い、罹病期間が長い、オランザピン処方が少ない、高血圧の頻度が高いことが示唆された。・糖尿病合併と非合併例の双極性障害患者の間に、BMIとホモシステインレベルとの有意な関連は認められなかった。・ロジスティック回帰分析では、年齢、オランザピン処方、高血圧、BMI、ホモシステインレベルを調整した後、双極性障害患者の糖尿病合併と独立して関連していた因子は、婚姻状況と罹病期間であった。　著者らは「これらの発見は、双極性障害患者における糖尿病有病率の増加は、いくつかの代謝リスク因子との相関ではなく、臨床人口学的相関に注目する必要があることを示唆している」としている。

　米国・テキサス大学ヒューストン健康科学センターのJose-Miguel Yamal氏らは降圧薬による長期試験後のリスクを判定するため、ALLHAT試験の2次解析を実施。その結果、心血管疾患（CVD）の死亡率は全3グループ（サイアザイド系利尿薬［以下、利尿薬］、カルシウムチャネル拮抗薬［CCB］、アンジオテンシン変換酵素［ACE］阻害薬）で同様であることが明らかになった。なお、ACE阻害薬は利尿薬と比較して脳卒中リスクを11％増加させた。JAMA Network Open誌12月1日号掲載の報告。ALLHAT試験2次解析でACE阻害薬群は脳卒中死亡リスクが19％増加　本研究は冠動脈疾患（CHD）の危険因子を持つ高血圧症の成人集団を利尿薬、CCB、ACE阻害薬のいずれか3グループに無作為に割り付けたランダム化比較試験のALLHAT試験を2次解析したもの。試験実施期間のうち1994年2月23日～2017年12月31日の最長23年間を追跡し、統計分析は2022年1月～2023年10月に行われた。1次エンドポイントはCVDによる死亡率。2次エンドポイントは全死因死亡、致死性/非致死性（罹患）CVDの複合、CHD、脳卒中、心不全、末期腎不全、がんによる死亡率や罹患率の複合。　ALLHAT試験2次解析の主な結果は以下のとおり。 ・ALLHAT試験2次解析は55歳以上の3万3,357例が対象となった。・全死因死亡は3万2,804例（平均年齢±SD：66.9±7.7歳、男性：1万7,411例［53.1％］）を利尿薬（1万5,002例）、CCB（8,898例）、ACE阻害薬（8,904例）のいずれかにランダムに割り付けて調査した。・また、致死性/非致死性CVDは2万2,754例（平均年齢±SD：68.7±7.2歳、男性：9,982 例［43.9％］）を利尿薬（1万414例）、CCB（6,191例）、ACE阻害薬（6,149例）に割り付けて調査した。・平均追跡期間±SDは13.7±6.7年で、最長は23.9年だった。・ランダム化23年後の100人当たりのCVD死亡率は、利尿薬群：23.7、CCB群：21.6、ACE阻害薬群：23.8であった（CCB vs.利尿薬の調整ハザード比[AHR]：0.97［95％信頼区間[CI]：0.89～1.05］、ACE阻害薬vs.利尿薬のAHR：1.06［95％CI：0.97～1.15］）。・2次エンドポイントの長期リスクは3グループ間でほぼ同様で、利尿薬群と比較してACE阻害薬群では脳卒中死亡リスクが19％増加（AHR：1.19［95％CI：1.03～1.37］、致死的/非致死的脳卒中入院の複合リスクが11％増加した（AHR：1.11［95％CI：1.03～1.20］）。

　HER2陽性進行乳がん患者の1次治療として標準的なHPD（トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋ドセタキセル）療法は、高齢患者では有害事象により相対用量強度を維持できないケースやQOLが損なわれるケースがある。そのため、毒性は低く、有効性は劣らない高齢者における新たな治療オプションが求められる。国立国際医療研究センター病院の下村 昭彦氏は、HPD療法とトラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）を比較した第III相HERB TEA試験（JCOG1607）の結果を、サンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023）で報告した。・対象：65歳以上のHER2陽性進行乳がん患者（転移乳がんに対する治療歴なし、ECOG PS 0～2［75歳以上は0～1］）・試験群（T-DM1群）：T-DM1（3週間間隔で3.6mg/kg、増悪まで）　73例・対照群（HPD群）：トラスツズマブ（6mg/kg、初回8mg/kg）、ペルツズマブ（420mg、初回840mg）、ドセタキセル（3週間間隔で60mg/m2、増悪まで）　75例・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）、［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、累積乳がん特異的死亡率、奏効率、安全性など　主な結果は以下のとおり。・2018年1月～2023年3月に148例が登録された（データカットオフ：2023年6月15日）。・ベースラインにおける患者特性は両群でバランスがとれており、年齢中央値はT-DM1群72歳vs.HPD群71歳、PS 0は70％ vs.73％、ホルモン受容体陽性は55％ vs.51％、stageIVは66％ vs.65％、脳転移ありは0％ vs.3％、内臓転移ありは66％ vs.65％であった。・主要評価項目であるOSについて、HPD群に対するT-DM1群の非劣性は示されなかった（ハザード比[HR]：1.263、95％信頼区間[CI]：0.677～2.357、片側p＝0.95322）。・PFS中央値はT-DM1群11.3ヵ月vs.HPD群15.6ヵ月であった（HR：1.358、95％CI：0.907～2.033、p＝0.1236）。・Grade3以上の有害事象は、T-DM1群34.7％、HPD群56.8％で発現した。HPD群ではとくに白血球減少（0％ vs.26.0％）、好中球減少（0％ vs.30.1％）、下痢（0％ vs.12.2％）、疲労（5.6％ vs.21.6％）が多くみられた。　下村氏は、「HPD療法に対するT-DM1のOSおよびPFSにおける非劣性は示されず、HPD療法は今後もHER2陽性進行乳がん患者の1次治療として、年齢を問わず標準治療となる。しかし有害事象の頻度はT-DM1と比較して高く、高齢者機能評価結果を含めた詳細な解析によって、T-DM1による治療が適している患者群について検討していく必要がある」と結論付けた。

　エーザイとバイオジェンは12月13日付のプレスリリースにて、アルツハイマー病の新たな治療薬であるヒト化抗ヒト可溶性アミロイドβ凝集体モノクローナル抗体のレカネマブ（商品名：レケンビ点滴静注200mg、同500mg）について、薬価基準収載予定日である12月20日より、日本で発売することを発表した。米国に次いで2ヵ国目となる。薬価は200mgが4万5,777円/バイアル、500mgが11万4,443円/バイアル。用法・用量は、10mg/kgを2週間に1回、約1時間かけて点滴静注で、患者が体重50kgの場合、年間約298万円になる。保険適用となり、さらに、治療費が高額になった場合は高額療養費制度も利用できる。　本薬は、2023年9月25日に「アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症の進行抑制」の効能・効果で製造販売承認を取得し、12月13日の中央社会保険医療協議会総会において、薬価基準収載および最適使用推進ガイドラインが了承された1）。エーザイが本剤の製造販売元として販売を行い、エーザイとバイオジェン・ジャパンが共同販促を行う。　本薬の承認は、エーザイが実施した大規模グローバル臨床第III相試験であるClarity AD試験のデータに基づく。主要評価項目の全般臨床症状の評価指標であるCDR-SBにおいて、18ヵ月時点の臨床症状の悪化をプラセボと比較して27％抑制した。副次評価項目として、患者が自立して生活する能力を介護者が評価する指標のADCS MCI-ADLにおいて、プラセボと比較して37％の統計学的に有意なベネフィットが認められた。なお、投与群で最も多かった有害事象（10％以上）は、Infusion reaction、ARIA-H（ARIAによる脳微小出血、脳出血、脳表ヘモジデリン沈着）、ARIA-E（浮腫/浸出）、頭痛および転倒であった。本結果は、NEJM誌2023年1月5日号に掲載2）。　本薬の承認条件に従い、一定数の症例データが集積されるまでの間は、投与されたすべての患者を対象に特定使用成績調査（全例調査）が実施される。また両社は、医療関係者に対するアミロイド関連画像異常（ARIA）の管理とモニタリングの推進に向けた研修資材の提供をはじめ、添付文書や最適使用推進ガイドラインに則した適正使用を推進する。　本薬の概要は以下のとおり。製品名：レケンビ点滴静注200mg、レケンビ点滴静注500mg一般名：レカネマブ（遺伝子組換え）効能又は効果：アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症の進行抑制用法及び用量：通常、レカネマブ（遺伝子組換え）として10mg/kgを、2週間に1回、約1時間かけて点滴静注する。薬価（12月20日収載予定）：200mg 4万5,777円/バイアル、500mg 11万4,443円/バイアル

　葉酸受容体α（FRα）高発現プラチナ製剤抵抗性の高異型度漿液性卵巣がん患者において、mirvetuximab soravtansine-gynx（MIRV）は、化学療法と比較して無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）および客観的奏効率（ORR）を有意に改善したことが、米国・オクラホマ大学ヘルスサイエンスセンターのKathleen N. Moore氏らにより21ヵ国253施設で実施された無作為化非盲検第III相試験「MIRASOL試験」の結果で示された。MIRVは、FRα抗体に微小管阻害剤を結合させたFRαを標的とするファーストインクラスの抗体薬物複合体で、米国では2022年11月14日に「SORAYA試験」の結果に基づき、1～3レジメンの前治療のあるFRα高発現プラチナ製剤抵抗性卵巣がんの治療薬として、迅速承認されている。NEJM誌2023年12月7日号掲載の報告。MIRV vs.化学療法、PFSで有効性を主要評価項目に検討　研究グループは、1～3レジメンの前治療があるFRα高発現（腫瘍細胞の75％以上で染色強度が2＋または3＋）のプラチナ製剤抵抗性高悪性度漿液性卵巣がん患者を、MIRV群（補正後理想体重1kg当たり6mgを3週ごと静脈内投与）または化学療法単剤群（パクリタキセル、ペグ化リポソームドキソルビシンまたはトポテカン：治験責任医師が選択）に、1対1の割合に無作為に割り付けた。　主要評価項目は治験責任医師評価によるPFS、重要な副次評価項目はORR、OSおよび患者報告アウトカムで、ITT集団を対象として解析した。　2020年2月3日より登録が開始され（主要解析のデータカットオフ日は2023年3月6日）、計453例が無作為化された（MIRV群227例、化学療法群226例）。MIRV群でPFS、OSが有意に延長、ORRも有意に改善　PFS中央値は、MIRV群5.62ヵ月（95％信頼区間[CI]：4.34～5.95）、化学療法群3.98ヵ月（2.86～4.47）であり、MIRV群が有意に延長した（層別log-rank検定のp＜0.001）。　ORRもMIRV群（42.3％、95％CI：35.8～49.0）が化学療法群（15.9％、11.4～21.4）より有意に高く（オッズ比：3.81、95％CI：2.44～5.94、p＜0.001）、OSもMIRV群（中央値16.46ヵ月、95％CI：14.46～24.57）が化学療法群（12.75ヵ月、10.91～14.36）よりも有意に延長した（死亡のハザード比：0.67、95％CI：0.50～0.89、p＝0.005）。　治療期間中のGrade3以上の有害事象の発現率はMIRV群（41.7％）が化学療法群（54.1％）より低く、重篤な有害事象（23.9％ vs.32.9％）および投与中止に至った有害事象（9.2％ vs.15.9％）も同様であった。