概日リズム（サーカディアンリズム）と2型糖尿病の発症との間に関連があることが、この数年の研究で明らかになっている。　睡眠覚醒のサイクルを調節するメラトニンは、夜間に松果体から産生され、睡眠後3～5時間でピークとなり、起床時には低下する。メラトニン受容体の1つであるメラトニン受容体1B（MTNR1B：MT2）遺伝子は、インスリン抵抗性と関連しており、受容体の変異によりメラトニンのシグナル伝達が阻害された場合にはインスリン抵抗性が増強し、2型糖尿病の発症リスクが高まることが報告されている（Bonnefond A, et al. Nat Genet. 2012; 44 297-301.）。　サーカディアンリズムの障害と糖尿病の発症との関連が注目されているなかで、コホート研究というデザインでメラトニンの分泌の低下と2型糖尿病の発症リスクとの関連を示唆する研究が発表された。米国の大規模臨床試験の1つであるNurses' Health Studyをデータベースとした症例対照研究である。　2000年の時点で糖尿病を発症しておらず、尿および血液サンプルがそろっている登録者のうち、2000年から2012年に2型糖尿病を発症した370人を抽出し、年齢・採血時期・人種をマッチさせた糖尿病を発症していない370人を対照群として設定している。ベースラインのメラトニン分泌と2型糖尿病の発症の相関について、ライフスタイル、睡眠の質、炎症マーカー、内皮機能などについて多変量ロジスティック回帰がなされている。夜間におけるメラトニンの分泌を推定する指標として、代謝産物である尿中メラトニン分泌（6-sulfatoxymelatonin）/クレアチニン（Cr）比を測定している。　その結果、糖尿病を発症した群のメラトニン分泌/Cr比は28.2ng/mg（95%信頼区間：5.5～84.2ng/mg）、対照群は36.3ng/mg（95%信頼区間：6.9～110.8ng/mg）であり、メラトニン分泌/Cr比が低い場合には糖尿病の発症リスクが1.48倍（95%信頼区間：1.11～1.98）、メラトニン分泌/Cr比が26.1以下の群では2.17倍（95%信頼区間：1.18～3.98）になるという。また、糖尿病の推定発症率はメラトニン分泌/Cr比が49.1ng/mg以上の場合は4.72人/1,000人年、26.1ng/mg以下では9.27人/1,000人年と報告されている。　メラトニンの分泌低下が2型糖尿病の発症における独立したリスク因子であるとの結論であるが、前向きのデザインでのさらなる臨床研究の積み重ねが必要であろう。

　この数年で、関節リウマチの治療薬として生物学的製剤が次々と発売され、薬剤選択の幅が広がった。その一方で、既存の抗リウマチ薬で効果不十分な関節リウマチ患者に対し、どの生物学的製剤を選択すればよいのか迷うことが多いのではないだろうか。第57回日本リウマチ学会総会・学術集会（4月18～20日、京都）における教育研修講演「関節リウマチにおける生物学的製剤の選択とその使い方」では、生物学的製剤のTNF阻害薬、IL-6遮断薬、CD80/86阻害薬の6製剤について、京都大学医学部附属病院リウマチセンターの藤井隆夫氏が私見を含めそれぞれの特徴を紹介した。＜TNF阻害薬＞■インフリキシマブ（商品名：レミケード）・バイオフリー寛解の可能性がある・増量や投与期間短縮が可能・安定後は2ヵ月おきの点滴でよい・メトトレキサートとの併用が必須■アダリムマブ（同：ヒュミラ）・バイオフリー寛解の可能性がある・メトトレキサートと同時に開始することが可能■ゴリムマブ（同：シンポニー）・月1回皮下注射のため、投与の負担が少ない・皮下注射量が少なく、痛みが少ない・免疫原性が比較的低い■エタネルセプト（同：エンブレル）・免疫原性が低く、投与継続率が高い・25～50mg/週で調節可能＜IL-6遮断薬＞■トシリズマブ（同：アクテムラ）・メトトレキサート依存性が低い・免疫原性が低い・hepcidin抑制による貧血の改善・アミロイド蛋白を抑制・感染症合併時でも炎症反応が上がりにくい点に注意（日常臨床でカバー可能）＜CD80/86阻害薬＞■アバタセプト（同：オレンシア）・感染症が少ない・メトトレキサート依存性が低い・免疫原性が低く、投与継続性が高い・ESRやCRPが下がりにくい関連コンテンツ特集「関節リウマチ」

　米国・マサチューセッツ総合病院のLaura C. Politte氏らは、自閉症および広汎性発達障害患者への非定型抗精神病薬の使用に関する文献をレビューした。その結果、自閉症および広汎性発達障害にみられる興奮性に対し、現時点におけるファーストライン薬は非定型抗精神病薬であることを示唆した。Psychopharmacology誌オンライン版2013年4月4日号の掲載報告。　自閉症および広汎性発達障害（PDD）は、社会性とコミュニケーションの障害、興味・関心の偏り、常同的かつ画一的な行動パターンなどの特徴がみられる。PDD患者はしばしば興奮性を示し、かんしゃく、自傷行為、攻撃などの破壊的行動に出る。非定型抗精神病薬は、PDDに関連する興奮性の治療に適用可能な、現在最も効果的な薬物的介入とされる。本研究では、PDD患者への非定型抗精神病薬の使用に関する文献をレビューした。PubMedにおいて、「自閉症」「広汎性発達障害」「非定型抗精神病薬」「リスペリドン」「アリピプラゾール」「クエチアピン」「ジプラシドン」「オランザピン」「クロザピン」「パリペリドン」「イロペリドン（国内未承認）」「アセナピン（国内未承認）」「ルラシドン（国内未承認）」をキーワードとして検索を行った。検索用語は英語、試験対象はヒトに限定し、1999年以降現在までに報告された文献を検索対象とした。抽出された記事に関連する参考資料についてもレビューした。　主な結果は以下のとおり。・自閉症にみられる興奮性に対する治療として、リスペリドンおよびアリピプラゾールの有効性と忍容性は、多地域の無作為化対照試験により確立されていた。・その他の非定型抗精神病薬の使用を支持する研究は範囲が限られ、その知見は確固たるものではないが、ジプラシドンやパリペリドンのような新規薬剤は有望であることが示された。・小児PDDの興奮性とそれに関連する行動の治療において、非定型抗精神病薬は現時点におけるファーストラインの薬剤であった。・しかし、これら薬剤の大半について、その有効性と忍容性を明らかにするための、さらなるプラセボ対照試験が必要である。また、長期副作用プロファイルがより良好な新規標的薬の開発も求められる。関連医療ニュース ・小児双極I型障害に対するアリピプラゾールの効果は？ ・ADHDに対するメチルフェニデートの評価は？ ・摂食障害、成人期と思春期でセロトニン作動系の特徴が異なる！

　ダイエット炭酸飲料の消費量が多いほど2型糖尿病発症リスクが高まることが、日本人男性を対象にした検討で明らかになった。たとえ、ゼロカロリー表示でも、ダイエット炭酸飲料を週に1本以上飲むことは、2型糖尿病の予防に効果的とはいえないようだ。本研究は、金沢医科大学の櫻井 勝氏らによる検討で、European Journal of Nutrition誌オンライン版2013年4月11日号に掲載された。　試験対象は、日本国内の工場に勤務する従業員2,037人。自己記入式の食事歴質問票を用いて、砂糖入り清涼飲料水（SSB）とダイエット炭酸飲料の消費量を測定し、それぞれの糖尿病発症リスクを検討した。糖尿病発症率は、7年間に及ぶ毎年の健康診断結果をもとに調査し、糖尿病発症ハザード比（HRs）と95％信頼区間（CI）は、年齢、BMI、家族歴、食事、他のライフスタイル要因による調整後に算出した。　主な結果は以下のとおり。・試験期間中、170例が糖尿病を発症した。【砂糖入り清涼飲料水（SSB）と糖尿病リスク】・SSB消費量別に、「消費なし（もしくはまれ）群」、「1本/週 未満の群」、「1本/週以上～1本/日未満の群」、「1本/日以上の群」の4群にわけたところ、粗罹患率（/ 1,000人年）はそれぞれ15.5、12.7、14.9、17.4であった。・SSB「1本/日以上の群」の多変量調整後の糖尿病発症ハザード比は、「消費なし（もしくはまれ）群」に比べ、1.35（95％CI：0.80～2.27）であった。【ダイエット炭酸飲料と糖尿病リスク】・ダイエット炭酸飲料の消費量と糖尿病発症リスクに有意な相関がみられた（p for trend＝0.013）・ダイエット炭酸飲料の消費量が、「1本/週未満群」の多変量調整後の糖尿病発症ハザード比は、「消費なし（もしくはまれ）群」に比べ、1.05（95％CI：0.62～1.78）であった。・ダイエット炭酸飲料の消費量が、「1本/週以上群」の多変量調整後の糖尿病発症ハザード比は、「消費なし（もしくはまれ）群」に比べ、1.70（95％CI：1.13～2.55）であった。

　双極性障害患者では認知機能障害を呈することが少なくないが、これらの関係については十分に報告されていない。Ute Kessler氏らは、治療抵抗性の双極性障害I型およびII型の患者における、神経認知障害を評価した。その結果、認知障害はII型と比べてI型患者でより多く、とくに処理速度に関する障害の頻度が高かった。所見を踏まえて著者は「本結果は、臨床家は、とくに双極性障害I型の治療抵抗性の患者において神経認知障害が重度であることに留意すべきであることを示すものである」と述べている。BMC Psychiatryオンライン版2013年4月号の掲載報告。　本研究は、治療抵抗性の急性双極性障害が認められた入院患者の神経認知プロファイルを評価し、同I型とII型患者の神経認知について比較を行い、人口統計学的および臨床的疾患特性と認知機能との関連を特定することを目的とした。DSM-IV-TRで大うつ病エピソードが認められた急性期の双極性障害I型（19例）と同II型（32例）の入院患者について、MATRICS Consensus Cognitive Battery（MCCB）、Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence（WASI）、National Adult Reading Testなどで評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・神経認知障害は、MCCBの全評価において双極性障害I型およびII型の患者で明らかであった。・すべてのMCCB測定スコアが、II型群よりI型群で低値であった。あるカテゴリーについて名詞をどれだけ言えるか（category fluency）についての測定スコアは有意差が認められた。・I型患者の68.4％で、2つ以上の領域で障害（標準平均値より＞1.5 SD低下）がみられ、これはII型患者の37.5％と比べて有意に多かった（p＝0.045）。・発症前から直近にかけてのIQ低下は、I型患者では有意であったが、II型患者では有意ではなかった。・年齢が高いと、神経認知障害は年齢調整後標準値に比して大きかった。関連医療ニュース ・難治性双極性障害患者への併用療法は？ ・双極性障害の再発予防に対し、認知療法は有効か？ ・双極性障害の治療アドヒアランスを改善するには？

　中国・疾病管理予防センターのRongbao Gao氏らは、2013年3月に新型の鳥インフルエンザA（H7N9）ウイルスに感染していることが同定された3例の患者について、臨床像、患者背景、ウイルス学的情報について報告した。3例は上海および安徽の住民で、いずれも死亡に至った感染例である。NEJM誌オンライン版2013年4月11日号掲載の報告より。N9亜型のヒトへの感染報告は初めて　H7ウイルスの鳥への感染はこれまでにも世界各国で報告されているが、同型のヒトへの感染が報告された高病原性鳥インフルエンザ（HPAI）ウイルス例の報告は、オランダで急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を併発し死亡に至ったH7N7ウイルスのみであったという。その発症も1例のみで、H5N1ウイルス感染による累積死亡率約60％（2003年以降）とは対照的であった。アジアではH7ウイルスの哺乳類への感染報告はほとんどなく、N9亜型のヒトへの感染報告はこれまで世界中どこからもなかったという。高熱、咳、呼吸困難の症状が共通　中国でH7N9ウイルス感染が同定された3例は、いずれも急速に進行した下気道感染症がみられ、発熱、咳、呼吸困難の症状が共通していた。具体的には、患者1（上海87歳男性、COPD・高血圧）は、初期には咳と痰の症状を報告し、その1週間後に高熱と呼吸困難を発症。患者2（上海27歳男性、HBs抗原陽性B型肝炎歴）は高熱と咳で入院。患者3（安徽35歳女性、うつ病・B型肝炎感染症・肥満歴）も高熱と咳を呈した。患者1は症状発現前2週間に生きた鳥と接した痕跡はなかったが、患者2は鳥を含む屠殺処理場のある食肉市場で働く豚肉販売業者で、患者3は発症1週間前に鳥肉市場を訪れていた。　その他の特徴的な臨床像としては、胸部X線検査で、びまん性の陰影および浸潤影が認められたこと、合併症としては3例ともにARDSを呈し、患者3は敗血症性ショックと急性腎障害を呈している。　3例には、抗菌薬併用療法、糖質コルチコイド、免疫グロブリン静注が行われた。抗ウイルス薬治療は発症後6～7日後に開始された。しかし患者1はICU搬送後に挿管、発症から13日後に難治性低酸素血症で死亡。患者2はICU入室後48時間後にARDSの進行で挿管となり4日後に難治性低酸素血症で死亡した。患者3は発症後6日後にARDSと敗血症性ショックを発症し、ICU入室後ECMO（体外式膜型人工肺）が開始されたがその後死亡（4月9日）に至ったという。ウイルスはヒトに感染しやすく変化？　3例の感染ウイルス同定は、咽頭スワブ法で入手した検体を用いて、リアルタイムRT-PCR法、ウイルス培養、塩基配列解析にて行われた。その結果、3例ともに共通した新型の再集合体鳥インフルエンザA（H7N9）ウイルスが同定された。また、塩基配列解析により、3例のウイルスとも鳥由来のものであること、内部遺伝子として鳥インフルエンザA（H9N2）由来の6つの遺伝子を有していることが明らかになり、3例のウイルスからは赤血球凝集素（HA）遺伝子に突然変異体や5つのアミノ酸欠損が認められたことなども報告されている。

　米国では1997年に地方病院閉鎖への対策としてCritical Access Hospitals（CAH）プログラムが策定され、地方に住むメディケア受給者に入院医療を提供する拠点となっている。CAHは25床以下、隣接入院施設と35マイル以上離れていることが開設条件だが、その要件は一部猶予され、コスト償還は101％、国の質改善プログラムも免除されている。しかし、その限られた医療資源、患者が社会的弱者であるといったことから、質の改善に関しては遅れがちとなるリスクが高いと言われていた。ハーバード公衆衛生大学院のKaren E. Joynt氏らは、このCAHと、非CAHで治療を受けた患者の死亡率について調査を行い医療の質を検証した。その結果、CAHでは死亡率が過去10年間で有意に増大していたことを報告した。JAMA誌2013年4月3日号掲載の報告より。2002～2010年のCAHと非CAHにおける3疾患の死亡率の変遷を調べ比較　CAHプログラムは2010年までに全米数百ある病院の多くが採用し、公立病院の4分の1がCAHを設置しているという。　Joynt氏らは、メディケアの診療報酬対象患者のデータを用いて、後ろ向き観察研究を行った。患者のデータは、2002～2010年に米国急性期病院に入院した、急性心筋梗塞（入院190万2,586例）、うっ血性心不全（同448万8,269例）、肺炎（同389万1,074例）であった。　主要評価項目は、CAHと非CAHのリスク補正後30日死亡率の傾向とした。当初は同程度であったが10年後は有意な格差が　解析の結果、患者、病院、地域特性別にみると違いはあるが、3つの疾患について統合したベースラインでの両施設の死亡率は同程度であった［複合死亡率　CAH：12.8％vs. 非CAH：13.0％、格差－0.3％（95％信頼区間[CI]：－0.7～0.2）、p＝0.25）。　しかし、2002年から2010年の間に、CAHでは死亡率が0.1％/年の割合で増大していた。一方で非CAHは－0.2％/年ずつ減少していた。そのため、年率0.3％（95％CI：0.2～0.3、p＜0.001）の有意な格差が起きていた。　そのため2010年には、CAHのほうが非CAHよりも死亡率が有意に高くなっていた［13.3％vs. 11.4％、格差：1.8％（95％CI：1.4～2.2）、p＜0.001］。同様の傾向は、疾患別にみた場合も認められた。またその他の小規模地方病院との比較でも同様の傾向がみられた。　著者は、CAH改善を支援する新たな手立てが必要と思われると指摘している。

急性心筋梗塞に代表される冠動脈疾患の予防、治療にはアスピリンが標準治療である。長年のエビデンスの蓄積により、有効性、安全性、経済性の観点から、アスピリンに勝る抗血小板薬はなかった。　クロピドグレルは、CAPRIE試験によりアスピリンに勝る有効性を示した。さらに、多くの国で特許を喪失しつつあるため、経済性もアスピリンに競合可能となった。冠動脈インターベンションを受ける症例では、アスピリン＋クロピドグレルの抗血小板併用療法を受けることになる。　脳卒中リスクのある心房細動の症例では、抗凝固薬の服用も標準治療となった。抗血小板併用療法に抗凝固療法を併用すれば、長期間の観察期間における出血リスクが増加することは自明である。長期治療ではどれかを止めることが好ましいかも知れない。　脳卒中リスクを有する心房細動症例の脳卒中発症率は年間2％程度、抗凝固薬による予防効果は60％程度、ステント血栓症の発症率は年間0.2～0.5％。抗血小板併用療法による予防効果は相当程度であるが、数値化はされていないのが現状である。リスクの大きさと、薬剤の確立された効果を考えれば、抗凝固薬は残すというのが妥当な判断であろう。そこで、アスピリンを止めるか？、クロピドグレルを止めるか？、は極めて重要な決断である。　本研究は比較的小規模、オープンラベル、症例登録基準が広いという欠点を持ちながら、「アスピリンを止めてもいいかも？」という常識を覆す結果を支持した点で価値が高い。検証すべき臨床的仮説の重要性があまりにも大きいので、本研究に基づいて標準治療が変わることはない。しかし、「仮説の検証のためのランダム化比較試験を考えてもいいですよ」程度の意味はある。

　非がん性慢性疼痛患者ではしばしば、抑うつや不安といったネガティブ感情がみられる。こうしたネガティブ感情は疼痛の強さと関連しており、オピオイド治療が長期化する可能性が高い。米国・ハーバード大学ブリガム・アンド・ウィメンズ病院のRobert N. Jamison氏らは、ヒドロモルフォン徐放性製剤のプラセボ対照二重盲検試験について2次分析を行い、ネガティブ感情はオピオイド療法のベネフィットを減弱させ、臨床試験においては脱落の予測因子となることを報告した。Pain Practice誌2013年3月号（オンライン版2012年1月11日号）の掲載報告。　慢性腰痛を有するオピオイド耐性患者を対象としたヒドロモルフォン徐放性製剤のプラセボ対照二重盲検試験の2次分析を行い、試験開始時のネガティブ感情のレベルが治療関連予後を予測できるかについて検証した。　2～4週間の用量調節／変更期に459例が参加し、このうち268例がヒドロモルフォン群またはプラセボ群に無作為化された（二重盲検期）。　試験開始時、病院不安およびうつ尺度（HADS）を用いて評価し、そのスコアに基づきネガティブ感情が低群（157例）、中群（155例）、高群（147例）の3群に均等に分け、試験期間中に自宅や病院で測定した疼痛スコア、ローランドモリス障害スコア、主観的オピオイド離脱症状スコア（SOWS）を分析した。　主な結果は以下のとおり。・二重盲検期を完了したのは268例中110例であった。・ネガティブ感情が中および高群は、低群と比較して用量調節／変更期に有害事象または無効のため脱落例がより多かった（p＜0.05）。・ネガティブ感情が中および高群は、低群と比較して疼痛スコア（p＜0.05）およびローランドモリス障害スコア（p＜0.01）が有意に高く、SOWSで高頻度に禁断症状がみられた（p＜0.05）。・ネガティブ感情のスコアの高さは、用量調節期における試験薬に対する好感度の低さも予測した（p＜0.05）。・プラセボ群では、ネガティブ感情が高群で最も大きな疼痛改善が示された（p＜0.05）。～進化するnon cancer pain治療を考える～ 「慢性疼痛診療プラクティス」連載中！・「痛みの質と具体性で治療が変わる？！」痛みと大脳メカニズムをさぐる・「痛みの質と具体性で治療が変わる？！」神経障害性疼痛の実態をさぐる・「不適切なオピオイド処方例（肩腱板断裂手術後難治性疼痛）」ケースレポート

■症例：65歳　女性　腰椎圧迫骨折後の慢性腰痛症自転車で転倒して腰部を打撲した直後から、腰部の持続痛と体動時の激痛を自覚し臥床して過ごしていた。近医整形外科を受診したところ腰椎レントゲン検査によって第4腰椎圧迫骨折と診断され、非ステロイド性消炎鎮痛薬（NSAIDs）を処方された。しかし疼痛、とくに体動時痛が非常に強いことから1%リン酸コデイン40mgを処方されたものの、疼痛に変化がなかった。そこで、転倒のエピソードから2週間目に塩酸モルヒネ散20mgを導入された。吐き気と便秘に対しては適切に制吐剤や緩下剤が使用されたため、オピオイド鎮痛薬による副作用はなかった。効果不十分のためモルヒネは30→50→60mgまで約2週間かけて漸増され、転倒から約1ヵ月後には持続痛と体動時痛のいずれも著明に改善し、日中も臥床して過ごしていた状態から体動時痛が増強しない程度に家事を行えるまでにADLは改善した。残存している痛みに対してモルヒネが漸増され、20～30mgずつ増量されると1～2週間程度は疼痛が緩和するが再び増悪することを繰り返すようになった。さらに、主治医から疼痛が増強しないように安静にするように指導されたことと、患者本人が体動時痛を過度に恐れることから、再び日中もほぼ臥床して過ごすようになりADLは低下していった。また、疼痛が増強した際の頓用薬には当初NSAIDsが処方されていたが、疼痛の増強の訴えに応じてモルヒネを頓用するように指導されていた。転倒から6ヵ月目にはモルヒネの服薬量は200mgになっていたが日中も臥床していることが多くなり家事のほとんどは夫が担当し、痛み以外に緩下剤に抵抗性の便秘や口渇、不眠も出現していた。モルヒネの頓用をしても鎮痛効果を実感していなかったが1日に数回はモルヒネの頓用を続けていた。転倒から約9ヵ月後、オピオイド鎮痛薬に抵抗性の難治性腰痛として当科を紹介され夫とともに受診した。当院受診時に下肢痛はなかったが、転倒当初の腰部に限局した疼痛ではなく腰背部全体の疼痛を訴え、痛みの増減は体動とは無関係であった。疼痛部位の感覚低下はなかった。また、両下肢の筋力低下は認められなかった。痛みの訴え以外には、不眠（入眠困難感と中途覚醒）を強く述べたが、夫から日中はしばしば傾眠傾向であることや夜間はいびきをかいて寝ていることが聴取された。患者本人は気分の落ち込みが強いが食欲はあり、夫が作った食事を食べておりADLの低下・不活動状態と相まって体重は増加していた。腰部MRIでは第4腰椎椎体に圧迫骨折所見があるが、新鮮な炎症所見や偽関節はなかった。現在の腰背部痛は、腰椎圧迫骨折に伴う侵害受容性疼痛ではなく、痛みの原因として妥当な器質的な障害を伴わない非特異的腰痛と診断した。オピオイド鎮痛薬の鎮痛効果を実感していないにもかかわらず、定期内服に加えて頓用を繰り返しており、オピオイド鎮痛薬の不適切使用（aberrant drug taking behavior）状態と評価した。モルヒネの頓用を禁止するとともに、1日量200mgから30mgずつ1週間毎に漸減し、夫にもモルヒネを中心とした鎮痛薬についての知識を教育しそれらの管理を患者と一緒に行うように指導した。加えて、痛みを理由とした行動制限を解除すること（具体的には、日中の臥床時間を減らすこと、積極的に家事に参加するようにすること）を指導し、ADLの改善とともに行動目標（散歩、ショッピング、家事全般）を段階的に増加させていった。当院初診から4ヵ月程度で腰痛は軽度残存しているが許容範囲内であり、不眠は解消した。モルヒネは漸減・中止でき、ADLおよびQOLは転倒前の状態に回復した。

　DA-EPOCH-R（用量調整エトポシド/ビンクリスチン/シクロホスファミド/ドキソルビシン/プレドニゾン＋リツキシマブ）療法は、原発性縦隔B細胞性リンパ腫の治療として、放射線療法を行わなくとも高い治癒率をもたらすことが、米国国立がん研究所（NCI）のKieron Dunleavy氏らの検討で示された。原発性縦隔B細胞性リンパ腫はびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（DLBCL）のサブタイプで、結節硬化型ホジキン病と密接な関連を持ち、若年者に多く、巨大な縦隔腫瘤を形成する。標準治療は確立されておらず、免疫化学療法だけでは不十分なため縦隔への放射線照射による地固め療法がルーチン化しているが、遅発性の重篤な有害事象が懸念されるという。NEJM誌オンライン版2013年4月11日号掲載の報告。前向き単群第II相試験を、その他の後ろ向き解析と比較　研究グループは、原発性縦隔B細胞性リンパ腫の治癒率を改善し、放射線療法を不要にする治療戦略の開発を目的に、G-CSF（フィルグラスチム）併用下DA-EPOCH-R療法のプロスペクティブな単群第II相試験を実施した。　未治療の原発性縦隔B細胞性リンパ腫に対し、フィルグラスチム投与下にDA-EPOCH-R療法を6コースまたは8コース施行した。4コースおよび6コース目の終了時に病変の評価を行った。4～6コース目に20％以上の減量を要した場合は8コースまで治療を継続し、この間の減量が20％以下の場合は6コースで治療を終了することとした。　比較のために、スタンフォード大学医療センターの2007～2012年の診療記録の中から、放射線療法は施行されずにDA-EPOCH-R療法を受けた未治療の原発性縦隔B細胞性リンパ腫患者のデータを抽出し、レトロスペクティブな解析を行った。放射線療法なしでEFS 93％、OS 97％を達成、リツキシマブ追加の効果も確認　NCIの前向き第II相試験には、1999年11月～2012年8月までに51例（年齢中央値30歳、腫瘍径5～18cm、女性59％）が登録された。65％がbulky腫瘍（≧10cm）で、78％に乳酸脱水素酵素（LDH）上昇を認め、29％はStage IVであった。90％が6コースで治療を終了した。　スタンフォードの後ろ向き試験には16例［年齢中央値33歳（p＝0.04）、腫瘍径7～18cm、女性56％］が登録された。bulky腫瘍（56％）、LDH上昇（69％）、Stage IV（44％）の頻度はNCI第II相試験と同等であったが、節外病変が有意に少なかった（53 vs 19％、p＝0.02）。　NCI前向きコホートでは、フォローアップ期間中央値63ヵ月の時点で無イベント生存率（EFS）が93％、全生存率（OS）は97％であった。スタンフォード後ろ向きコホートでは、フォローアップ期間中央値37ヵ月におけるEFSは100％、OSも100％で、放射線治療を受けた患者はいなかった。　遅発性の合併症や心毒性は観察されなかった。フォローアップ10ヵ月から14年までの間に、2例（4％）を除く全例がDA-EPOCH-R療法により完全寛解に到達した。非完全寛解の2例は放射線療法を受けフォローアップ期間中は無病状態が維持された（1例は後に急性骨髄性白血病で死亡）。　なお、リツキシマブを併用しないDA-EPOCH療法の第II相試験（18例）では、フォローアップ期間中央値16年におけるEFSが67％、OSは78％であり、リツキシマブの追加によってEFS（p＝0.007）、OS（p＝0.01）が有意に改善することも確認された。　著者は、「DA-EPOCH-R療法は、原発性縦隔B細胞性リンパ腫の治療において、放射線療法を必要とせずに高い治癒率をもたらす」と結論付けている。また、確定的なエビデンスを得るために、小児を対象とするDA-EPOCH-R療法の国際的な臨床試験がすでに開始されているという。

　日本医療企画は、主要都市で開催している「糖尿病透析予防指導管理料　～組織的算定のための実践ワークショップ～」を5月31日に札幌で開催する。　2012年度診療報酬改定において、糖尿患者に対するチーム医療として、「糖尿病透析予防指導管理料」が350点というきわめて高い点数で新設された。しかし、臨床現場からは「算定推進の具体的な方法がわからない」、「連携をうまく機能させるにはどうしたらよいのか？」という声が多く聴かれている。　このような臨床現場の声に応えるために、組織的算定のポイント解説に加え、多数算定している各地の病院の推進工夫も紹介する。過去開催のセミナーはいずれも満員で、札幌では初めてとなる。算定推進のためのより実践的なワークショップや対象患者抽出のデータベース作成や栄養指導ツールの作成も行う。　講師は、本管理料の1,400件以上の通産算定実績のある平井愛山氏（千葉県立東金病院院長）。　概要は次の通りである。・日時 平成25年5月31日(木) 13:00～・会場 かでる2・7　　　（〒060-0002　札幌市中央区北2条西7丁目 道民活動センタービル）・対象 医師、看護師、管理栄養士、療養指導士、事務職等・定員 30名・受講料 21,000円（税込・『「糖尿病透析予防指導管理料」算定ハンドブック』1冊含む）・プログラム　講演　組織的な算定推進のポイント 　ワークショップ1　疾病管理ＭＡＰパートⅠ「層別化」 　ワークショップ2　疾病管理ＭＡＰパートⅡ「介入優先度」　ワークショップ3　あいうえお塩分表　総合検討■詳しくは日本医療企画まで

　統合失調症の早期では認知障害がみられる。この認知障害にGABA作動性機能障害の関与が注目されるようになっている中、和歌山県立医科大学神経精神医学教室の高橋 隼氏らは、発症間もない統合失調症患者の認知機能障害に、皮質GABA作動性抑制が低下しワーキングメモリ機能を障害していることが示唆されることを報告した。Schizophrenia Research誌2013年5月号（オンライン版2013年3月22日号）の掲載報告。　著者らは、皮質GABA作動性抑制が、2連発経頭蓋磁気刺激法（ppTMS）による短間隔皮質内抑制（SICI）によって評価が可能であることから、この手法を用いて、発症間もない統合失調症患者の皮質GABA作動性抑制と認知機能との関連について調べることを目的とした。被験者は、健康対照被験者（HC群）20例と統合失調症発症から3年未満の患者（SZ群）20例であった。すべての被験者に対し、ppTMS測定によるSICI、および皮質内促通（ICF）の評価を行い、またSZ群については、統合失調症認知機能簡易評価尺度日本語版（BACS日本語版）を用いた認知機能の評価を行った。解析では、ppTMS測定値（安静時運動閾値、SICI、ICF）の群間差を調べ、SZ群のSICIと認知機能の関連、またSICIと年齢、疾患期間、薬物治療、精神病理との関連を調べた。　主な結果は以下のとおり。・SZ群はHC群と比べて、SICIの有意な低下がみられた。また、SICI低下とワーキングメモリ領域の実行機能の障害との間に有意な関連が認められた。・HC群とSZ群の間に、安静時運動閾値とICFに関する有意な差はみられなかった。・SZ群において、SICIと年齢、疾患期間、薬物療法および精神病理について、いずれも有意な関連はみられなかった。関連医療ニュース ・統合失調症認知評価尺度SCoRS、臨床での有効性を実証 ・ベンゾジアゼピン系薬物による認知障害、α1GABAA受容体活性が関与の可能性 ・統合失調症患者の認知機能改善にフルボキサミンは有効か？

　現在、多くの国で、食塩の1日摂取量は約9～12g/日から5～6g/日へという減塩の推進が行われている。そのような減塩の降圧効果のエビデンスも多く示されるようになり、より少ない食塩摂取（3g/日）は心血管疾患リスクの低下と関連するとの前向きコホート研究の結果も示されている。しかし最近のメタ解析報告で、減塩はホルモンや脂質には逆効果で降圧のベネフィットが軽減される可能性があり、正常血圧の一般集団における減塩効果は疑問とする報告がなされた。英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のFeng J He氏らは、その解析には20g/日を4～5日間だけ1g/日とするといった最近の流れとは異なる多量・短期の減塩効果をみた試験が含まれているとして、少量・長期の減塩効果に的を絞ったメタ解析を行った。その結果、－4.4g/日、4週以上の減塩継続が、高血圧患者、正常血圧の人、また性別、人種を問わず、有意に大きな降圧効果をもたらし心血管疾患予防に結びつくことを報告した。BMJ誌オンライン版2013年4月3日号掲載の報告より。少量・長期の減塩効果に的を絞った34試験・3,230例についてメタ解析　He氏らは、減塩量が少量で試験期間が4週間以上であった無作為化試験を適格基準とし、Medline、Embase、Cochrane Hypertension Group Specialised Registerなどから該当文献を検索した。2人の独立レビュワーがデータ抽出を行い、ランダムエフェクトメタ解析、サブグループ解析、メタ回帰分析を行った。　解析には、34試験・3,230例が組み込まれた。試験期間中央値は4週間（範囲：4週～3年）、被験者の年齢中央値は50歳、24時間尿中Na量中央値160mmol、食塩摂取量中央値9.4g/日（範囲：7.3～11.7g/日）、血圧中央値141/86mmHgであった。　プール解析の結果、被験者の24時間尿中Na量の平均低下値は75mmol、食塩相当量で4.4g/日の減塩を行っており、この減塩に伴い血圧中央値は収縮期血圧が－4.18mmHg（95％信頼区間［CI］：－5.18～－3.18、I2＝75％）、拡張期血圧は－2.06mmHg（同：－2.67～－1.45、68％）低下していた。　メタ回帰分析では、年齢、人種、血圧状態（高血圧あるいは正常血圧）、24時間尿中Na量はすべて、収縮期血圧低下と有意に関連していた（試験間のバリアンス68％）。　また、24時間尿中Na量100mmol（食塩6g/日相当）の低下は、収縮期血圧5.8mmHg（95％CI：2.5～9.2、p＝0.001）の低下（年齢、人種、血圧状態で調整後）をもたらした（拡張期血圧、年齢、人種、血圧状態、24時間尿中Na量変化値で補正後の試験間のバリアンスは41％）。食塩1日摂取量5～6g/日の減塩推奨、将来的には3g/日を目標値に　高血圧患者についてのメタ解析では、収縮期血圧－5.39mmHg（95％CI：－6.62～－4.15、I2＝61％）、拡張期血圧－2.82mmHg（同：－3.54～－2.11、52％）の減塩効果が認められた。また正常血圧者のメタ解析でもそれぞれ－2.42mmHg（同：－3.56～－1.29、66％）、－1.00mmHg（同：－1.85～－0.15、66％）の減塩効果が認められた。人種や性別にみたサブグループ解析でも、収縮期血圧の有意な低下が認められた。　本解析ではホルモン、脂質への効果も検証された。その結果、血中レニン活性（変化値中央値：0.26ng/mL/時、95％CI：0.17～0.36、I2＝70％）、アルドステロン（同：73.20pmol/L、44.92～101.48、62％）、ノルアドレナリン（同：187pmol/L、39～336、5％）ではわずかだが減塩と各値上昇との関連が認められた。しかし、脂質とは有意な関連はみられなかった［総コレステロール（同：0.05mmol/L、－0.02～0.11、0％）、LDL-C（同：0.05mmol/L、－0.01～0.12、0％）、HDL-C（同：－0.02mmol/L、－0.06～0.01、16％）、トリグリセリド（同：0.04mmol/L、－0.02～0.09、0％）］。　解析の結果を踏まえて著者は、「本結果は、一般集団において減塩が降圧とそれによる心血管疾患発生の低下に結びつくことを支持するものである」と結論。「観察された24時間尿中Na量低下と収縮血圧値低下との関連は、減塩量が大きいほど収縮期血圧値の低下も大きくなることを示すものである」と述べた上で、「最近の潮流である食塩の1日摂取量約9～12g/日から5～6g/日へという減塩の推奨は血圧に大きな効果をもたらすと思われる。さらに3g/日への減塩がより大きな効果をもたらすと思われ、人々の食塩摂取量の長期の目標値とすべきである」とまとめている。

解説

　発症後間もない1型糖尿病患者に対する、抗インターロイキン1薬の単独投与について、β細胞機能の改善効果は示されなかったことが報告された。米国・ミネソタ大学のAntoinette Moran氏らが、約140例について行った、2つの無作為化試験の結果、明らかにしたもので、Lancet誌オンライン版4月5日号で発表した。1型糖尿病は先天免疫が発症に寄与している自己免疫疾患であるが、これまで先天免疫のキーメディエーターであるインターロイキン1を遮断するということに関して、無作為化対照試験は行われていなかったという。カナキヌマブ、アナキンラを投与し、9ヵ月、12ヵ月後のアウトカムをプラセボと比較　研究グループは、発症して間もない1型糖尿病患者138例を対象に、ヒトモノクロナール抗インターロイキン1抗体のカナキヌマブ（商品名：イラリス、CAPS治療薬として承認）と、ヒトインターロイキン1受容体拮抗薬のアナキンラ（国内未承認）について、それぞれプラセボ対照試験を行い、β細胞機能の改善効果について分析した。被験者の混合食負荷試験でのCペプチド値は、0.2nM以上だった。　カナキヌマブ試験は米国とカナダの12施設で行われ（2010年11月12日～2011年4月11日）、被験者の年齢は6～45歳であった。アナキンラ試験はヨーロッパの14施設で行われ（2009年1月26日～2011年5月25日）、被験者は18～35歳だった。　カナキヌマブ試験では被験者69例が、カナキヌマブ2mg/kg（最大300mg）を月1回12ヵ月間皮下注射（47例）またはプラセボを投与する群（22例）に無作為化された。アナキンラ試験（69例）では、アナキンラ100mg/日（35例）またはプラセボ（34例）を9ヵ月間投与する群に無作為化された。　主要エンドポイントは、混合食負荷試験のCペプチドの曲線下面積2時間値（ベースライン値で補正後）だった。カナキヌマブ、アナキンラいずれもプラセボと有意差なし　カナキヌマブ試験を完了したのはカナキヌマブ群45例とプラセボ群21例であり、アナキンラ試験ではアナキンラ群25例、プラセボ群26例だった。　12ヵ月後の混合食負荷試験のCペプチドの曲線下面積2時間値について、カナキヌマブ群とプラセボ群の差は0.01nmol/L（95％信頼区間：－0.11～0.14、p=0.86）であり有意差はみられなかった。9ヵ月後の同値のアナキンラ群とプラセボ群の差も、0.02nmol/L（同：－0.09～0.15、p=0.71）と有意差はみられなかった。　有害事象の発生件数や重症度については、カナキヌマブ試験では両群で同等だったが、アナキンラ試験ではアナキンラ群がプラセボより有意に重度の発生が高率だった（p＝0.018）。大半は注射部位反応によるものであった。　著者は、「発症後間もない1型糖尿病患者に対し、カナキヌマブ、アナキンラともに安全ではあったが、単剤投与の有効性は認められなかった。インターロイキン1の遮断は、臓器特異的な自己免疫不全で適応免疫をターゲットとした併用療法においては効果的であるのかもしれない」と述べている。

　米国・ボストン大学医学部のShalini Reddy氏らは、ステロイド依存性皮膚症に対するトリアムシノロンアセトニド筋注（商品名：ケナコルト）の有効性と安全性を評価する前向き観察試験を行った。その結果、6週間隔で2回にわたる接種についての安全性と、有意な改善が認められたことを報告した。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2013年3月29日号の掲載報告。　Reddy氏らは、皮膚疾患に対するコルチコステロイド筋注に関して、投薬・投与に関する勧告がないことや、接種による視床下部・脳下垂体・副腎系への影響のリスクが不明なこと、および有効性が明らかになっていないことが使用を制限している可能性があるとして本検討を行った。　トリアムシノロンアセトニド筋注（IM TAC）を受けた患者の医原性クッシング症候群および続発性副腎機能低下症の発症と期間を評価することを目的とし、医師と患者のアウトカムの報告についても評価した。　試験は、ステロイド依存性皮膚症の診断を受けている14例に対し、IM TACを6週間隔で1回または2回の接種を行い、コルチゾル量、副腎皮質刺激ホルモン、医師・患者の全般的疾患活性評価尺度によるスコア、かゆみの視覚的アナログスケールスコアを、ベースラインと6週、12週時点で評価した。　主な結果は以下のとおり。・総コルチゾル値の平均値は、ベースラインと比べて6週、12週時点で有意に減少した。・一方で、IM TACによる医原性クッシング症候群や続発性副腎機能低下症は、いずれの患者においてもみられなかった。・医師・患者の全般的疾患活性評価尺度スコアの平均値は、ベースラインと比べて6週、12週時点で有意に改善した。・視覚的アナログスケールかゆみスコアの平均値は、ベースラインと比べて6週時点で有意な改善が認められた。・本試験はコホートサイズが小さく比較群がないという点で限定的なものであるが、以上の結果から、IM TACは6週間隔で2回の投与は安全であり、ステロイド依存性皮膚症について有意な改善をもたらすことは明らかであった。・今回の結果は、IM TACの臨床での適正使用を考慮している皮膚科医に対して、接種対象患者、接種回数および投与に関する指針となる可能性がある。

　これまで、アジア人を対象とした認知症リスクと食事との関係を評価した報告はない。九州大学の小澤 未央氏らは、日本人における食習慣と認知症のリスクに関して潜在的な関連性を調査した。The American journal of clinical nutrition誌オンライン版2013年4月3日号の報告。　対象は認知症でない60～79歳の日本人1,006人。追跡期間中央値は15年。食習慣を効率的に調査するために縮小ランク回帰を用いた。特定の食習慣による認知症発症の推定リスクは、Cox比例ハザードモデルを用い算出した。　主な結果は以下のとおり。・7つの食習慣を抽出した。そのうち食事パターン1は「大豆・大豆製品」、「野菜」、「藻類」、「牛乳・乳製品」の高摂取量および「米」の低摂取量と関連していた。・フォローアップ期間中、271人が認知症を発症した（アルツハイマー病144人、血管性認知症88人）。・潜在的な交絡因子の調整後、食事パターン1スコアの最低四分位の被験者と比較して最高四分位の被験者では、すべての原因による認知症リスクは0.66（95％CI：0.46～0.95）、アルツハイマー病リスクは0.65（95％CI：0.40～1.06）、血管性認知症リスクは0.45（95％CI：0.22～0.91）減少した。関連医療ニュース ・認知症、アルツハイマー型とレビー小体型の見分け方：金沢大学 ・認知症に対する非定型抗精神病薬処方、そのリスクは？ ・Aβ沈着は認知機能にどのような影響を与えるか