第39回：米国の医師は本当にガイドラインを守っているの？（視聴者からの質問）キーワードNCCNPrior AuthorizationDrug Assistance Program

　ニボルマブ（商品名：オプジーボ）の非小細胞肺がん（NSCLC）の5年全生存率（5年OS）が、ジョンズ・ホプキンスBloomberg–Kimmel Institute for Cancer ImmunotherapyのJulie Brahmer氏らにより、米国がん学会年次総会（AACR2017）で明らかになった。この研究はニボルマブの第Ib相臨床試験CA209-003のコホートデータを解析したものであり、免疫チェックポイント阻害薬による転移性NSCLCの長期生存率に関する初めての報告である。5年OSは16％。3年目以降はプラトーに　CA209-003試験では、高度な前治療歴のある進行NSCLC患者が、PD-L1状態に関係なく登録された。ニボルマブが有望な有効性を示し、その後の米国食品医薬品局（FDA）による進行NSCLCの2次治療の承認につながっている。　5年（最低期間58.25ヵ月）のフォローアップの結果、全体の5年OSは16％であった。組織別にみると、扁平上皮がんでは16％、非扁平上皮がんでは15％であった。経時的にみると、1年42％、2年24％、3年18％、5年16％と、3年目以降は横ばい傾向であった。　5年以上生存した16例の患者における、PRは12例、SD、PDは各2例であった。この16例中12例では、さらなる治療を必要としなかった（8例は副作用なしに2年間治療、4例は副作用のため早期に中止）。　PD-L1発現状況と5年OSの関連をみると、PD-L1発現1％未満では20％、1％以上50％未満23％、50％以上43％と、発現が高くなると共に生存率が上昇する傾向にあった。しかし、対象患者の47％にあたる61例はPD-L1測定不能であった。従来の数倍の5年OSだが、予測にはさらなる研究が必要　米国国立がん研究所（NCI）のSEERデータによると、転移性NSCLC患者の5年OSは4.9％。この研究での5年OSは標準治療を受けている患者集団の数倍となる。しかし、5年以上の生存を予測する一貫したパターンは明らかにならなかった。効果の持続性は証明されたものの、免疫システムが、がんを完全に排除して治療が不要になったのか？治療が持続的に免疫記憶を呼び覚ましているのか？さらなる研究が必要である、とBrahmer氏は述べている。（ケアネット　細田 雅之）参考AACRニュースリリースブリストル・マイヤーズ スクイブ（グローバル）プレスリリース

　2型糖尿病（DM）患者の大腸がんリスクについて、オランダ・マーストリヒト大学のSander de Kort氏らが、DMの診断年齢に注目して検討したところ、大腸がんリスクの増加は、DMの診断年齢により変化し、55歳未満で診断された男性でリスクがより高いことが示された。Scientific reports誌2017年4月24日号に掲載。　本研究は、Eindhoven Cancer RegistryとリンクしたPHARMO Database Networkの薬局データ（1998～2010年）を用いた。多変量時間依存性Cox回帰分析を用いて、2型DMでない人と比べた2型DM患者の大腸がん発症のハザード比（HR）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・259万9,925人年の追跡期間中、大腸がんは、DM患者4万1,716例（平均64.0歳、男性48％）のうち394例、また非DM患者32万5,054例（平均51.2歳、男性46％）のうち1,939例に確認された。・男女共にDMが大腸がんリスクの増加に関連し（HR：1.3、95％CI：1.2～1.5）、とくに2型DMの診断後6ヵ月間、また近位結腸において増加が著しかった。このリスクは55歳未満の男性でより高かった（HR：2.0、95％CI：1.0～3.8）。

　抗認知症薬と抗コリン薬の併用は、頻繁に行われている。コリンエステラーゼ阻害薬と抗コリン薬の併用は、相互に作用を打ち消し、患者へのベネフィット低下、副作用の増加、ケアコストの増大につながる。米国・ハワイ大学のBrian R Schultz氏らは、アジア太平洋諸国の都市部の病院における、コリンエステラーゼ阻害薬およびメマンチンと抗コリン薬との併用処方の割合を確認した。Psychogeriatrics誌オンライン版2017年4月7日号の報告。コリンエステラーゼ阻害薬およびメマンチンと抗コリン薬の同時処方、減少傾向に　本研究は、2006年1月～2010年12月に、FDA承認の抗認知症薬（ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、メマンチン）と抗コリン薬を同時に投与された、一般病院の入院患者対象のレトロスペクティブレビューとして行った。コリンエステラーゼ阻害薬およびメマンチンと抗コリン薬との併用処方の割合を確認した主な結果は以下のとおり。・コリンエステラーゼ阻害薬およびメマンチンと抗コリン薬を同時に投与されていた患者は、全体で304例であった。・高力価抗コリン薬は64.1％、中力価抗コリン薬は35.9％であった。・抗コリン薬の適応は、泌尿器系（17.8％）、胃腸を除く消化器系（32.6％）、悪心（10.2％）、精神科系（7.9％）、その他（31.6％）であった。・アジア人（8.4％）は、ハワイ先住民（12.2％）または白人（13.3％）よりもコリンエステラーゼ阻害薬およびメマンチンと抗コリン薬を併用する割合が少なかった（χ2＝16.04、自由度＝2、p＜0.0003）。　著者らは「コリンエステラーゼ阻害薬およびメマンチンと抗コリン薬の同時処方は、民族間で違いはあるものの、以前の研究と比較し有意に少なかった。アジア人の同時処方の減少は、集団間の抗コリン薬に対する適応症の割合または忍容性の変化が原因であろう」としている。関連医療ニュース 米国の認知症有病率が低下、その要因は 白質の重症度で各抗認知症薬の効果に違い：岡山大 認知症高齢者5人に1人が抗コリン薬を使用

　2017年4月21～23日に都内で開催された第57回日本呼吸器学会学術講演会（会長：中西洋一、九州大学大学院附属胸部疾患研究施設 教授）において、新しい「成人肺炎診療ガイドライン」が発表された。　特別講演として「新しい肺炎診療ガイドラインとは」をテーマに、迎 寛氏（長崎大学大学院　医歯薬学総合研究科　呼吸器内科学分野 教授）が今回の改訂の背景、ガイドラインの概要について講演を行った。患者の意思を尊重した終末期の治療を　今までのガイドラインは、市中肺炎（CAP）、院内肺炎（HAP）、医療・介護関連肺炎（NHCAP）と3冊に分かれ、各疾患への細かい対応ができた反面、非専門医や医療従事者にはわかりにくかった。これに鑑み、新しいガイドラインは1冊に統合・改訂されたものである。　今回の改訂は、『Minds 診療ガイドライン作成の手引き』に準拠して行われ、第1部では“SCOPE”として肺炎の基本的特徴を解説、第2部では“Clinical Question”として25項目のCQが掲載されている。　CQ推奨の強さは、アウトカムへのエビデンスの強さ、リスクとプロフィットのバランス、患者の価値観や好み、コストパフォーマンスの視点から総合的に評価できることにある。とくに今回の改訂では、肺炎死亡の96.8％が65歳以上の高齢者が占めることから、高齢者の肺炎への対応も述べられている。　予後不良や誤嚥性肺炎といった肺炎における高齢者特有の問題は、終末期とも密接に関わっており、このような場合は治療を本人や家族とよく検討して対処することを推奨している。肺炎治療に抗菌薬を使うと死亡率は減少するが、QOLは低下することも多い。そのため、患者が不幸な終末期を迎えないためにも、厚生労働省や老年医学会のガイドラインなどが参照され、患者や患者家族の意思の尊重が考慮されている。大きく2つのグループに分けて肺炎診療を考える　新しいガイドラインは、わが国の現状を見据え、CAPとHAP＋NHCAPの大きく2つのグループに分けた概念で構成されている。　CAP診断の際には従来のA-DROPによる重症度分類に加えて、新たに敗血症の有無を判定することも推奨され、敗血症の有無や重症度に応じて治療の場や治療薬を決定する。　また、HAPとNHCAPは高齢者に多いことから、最初に重要なのは患者のアセスメントだという。疾患終末期や老衰、誤嚥性肺炎を繰り返す患者では、患者の意思を尊重しQOLに配慮した緩和ケアを中心とした治療を行う。上記に該当しない場合は、敗血症の有無、重症度、耐性菌リスクを考慮して、治療を行うこととしている。このほかに、予防の項目ではインフルエンザワクチン、肺炎球菌ワクチンの接種や、口腔ケアの実施を推奨している。　今回の新肺炎診療ガイドラインの特徴としては、　・CAP、HAP、NHCAPの診療の流れを1つのフローチャートにまとめたこと　・終末期や老衰状態の患者には個人の意思を尊重した治療を推奨すること　・重要度の高い医療行為は、CQを設定し、システマティックレビューを行い、　　リスクとベネフィット、患者の意思、コストを考慮しながら委員投票で推奨を　　決定したことが挙げられる。　最後に迎氏は「今後、新ガイドラインの検証が必要である。ガイドラインを精読していただき、診療される先生方のさまざまな提案や意見を取り入れてより良くしていきたい。次版の改訂に向け、動き出す予定である」と語り、講演を終えた。　なお、本ガイドラインの入手は日本呼吸器学会直販のみで、書店などでの販売はない。詳しくは日本呼吸器学会 事務局まで。（ケアネット　稲川 進）関連リンク　日本呼吸器学会 事務局　第57回日本呼吸器学会学術講演会

　スタチンによる動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の1次予防が推奨される患者は、米国心臓病学会（ACC）/米国心臓協会（AHA）ガイドライン2013年版よりも、米国予防医療サービス対策委員会（USPSTF）の2016年版勧告を順守するほうが少なくなることが、米国・デューク大学のNeha J. Pagidipati氏らの検討で示された。ACC/AHAガイドラインで対象だが、USPSTF勧告では対象外となる集団の約半数は、比較的若年で高度の心血管疾患（CVD）リスクが長期に及ぶ者であることもわかった。研究の成果は、JAMA誌2017年4月18日号に掲載された。1次予防におけるスタチンの使用は、ガイドラインによって大きな差があることが知られている。USPSTFによる2016年の新勧告は、1つ以上のCVDリスク因子を有し、10年間CVDリスク≧10％の患者へのスタチンの使用を重視している。年齢40～75歳の3,416例で2つの適格基準を比較　研究グループは、米国の成人におけるASCVDの1次予防でのスタチン治療の適格基準に関して、USPSTFの2016年勧告とACC/AHAの2013年ガイドラインの比較を行った（デューク臨床研究所の助成による）。　2009～14年の米国国民健康栄養調査（NHANES）から、年齢40～75歳、総コレステロール（TC）値、LDL-C値、HDL-C値、収縮期血圧値のデータが入手可能で、トリグリセライド値≦400mg/dL、CVD（症候性の冠動脈疾患または虚血性脳卒中）の既往歴のない3,416例のデータを収集し、解析を行った。USPSTF勧告で15.8％、ACC/AHAガイドラインで24.3％増加　対象の年齢中央値は53歳（IQR：46～61）、53％が女性であった。21.5％（747例）が脂質低下薬の投与を受けていた。　USPSTF勧告を完全に当てはめると、スタチン治療を受ける集団が15.8％（95％信頼区間[CI]：14.0～17.5）増加した。これに対し、ACC/AHAガイドラインを完全に適用すると、スタチン治療の対象者は24.3％（22.3～26.3）増加した。　8.9％（95％CI：7.7～10.2）が、ACC/AHAガイドラインではスタチン治療が推奨されるが、USPSTF勧告では推奨されなかった。このうち55％が年齢40～59歳であった。この集団は、CVDの10年リスクの平均値は7.0％（6.5～7.5）と相対的に低かったが、30年リスクの平均値は34.6％（32.7～36.5）と高く、28％が糖尿病であった。

【皮膚疾患】鶏眼（魚の目）◆症状足の裏の角質が固くなり、くさび状に深く食い込みます。これが刺激して歩くときに痛みをもたらします。いわゆる「魚の目」です。◆原因足のサイズや形に合わない靴を履いたり、姿勢や歩行時のバランスが悪いことなどで発生します。◆治療と予防・治療では、「鶏眼を削る」ことが基本です。角質を軟化させる貼り薬などはお勧めしません。ウイルス性のイボなどと鑑別が必要です。・予防では、きちんと足のサイズや形に合った靴を履く、正しい歩き方をすることです。また、適切な靴の中敷きの作成が必要な場合もあります。監修：ふくろ皮膚科クリニック 院長Copyright © 2017 CareNet,Inc. All rights reserved.袋 秀平氏

第3回　医療滞在ビザはどんなときに必要？観光ビザとの違いは？＜Case3＞ある外国人患者さんが日本で働く家族を頼って治療目的で来日し、医療機関を受診。短期滞在のつもりだったため、観光ビザ（短期滞在ビザ）を取得していましたが、医師が診察したところ、治療には長期入院が必要なことが判明し…。対談相手IMS（イムス）グループ 株式会社アイセルネットワークス 国際事業部 課長　山本 修 氏澤田：本日はIMSグループ病院全体の国際部機能を果たされている、アイセルネットワークスの山本さんにお話を伺います。御社は医療滞在ビザの取得サポートを行うなど、医療ツーリズムを目的とした訪日も積極的に支援されていますね。山本：はい、当社では健診、治療ともに、中国、ベトナム、モンゴルなどの患者さんを対象に、医療滞在ビザの取得を始めとする医療ツーリズムのサポートを行っています。澤田：「医療滞在ビザ」というのは、どういったものなのでしょうか。山本：医療滞在ビザとは、日本において医療行為を受けることを目的として訪日する外国人患者と同伴者に発給されるものです。このビザを申請するためには、身元保証機関として政府に登録された国際医療コーディネーターもしくは旅行会社などにより身元保証を受けなければなりません。そのため、日本の医療機関における外国人患者の受け入れをアレンジする国際医療コーディネーターは、身元保証機関として、経済産業省へ登録されている必要があります。弊社も国際医療コーディネーターとして登録されています。澤田：観光ビザでは健診や治療は行うことができないのでしょうか。山本：可能です。たとえば最近は、中国から健診のために観光ビザで訪日する方も増えてきました。ただし、医療滞在ビザは患者の病態等により、最大3年間数次有効のものも発給可能であるのに対し、観光ビザは有効期間が90日以内ですので、長期の治療を要する場合は、医療滞在ビザが必要となります。今回のケースも本来ならば医療滞在ビザを取得して来日されていれば、そのまま治療を継続できましたが、この患者さんの場合は結局一度、自国へ戻られたようです。澤田：そうなんですね。医療滞在ビザ申請のため、医療機関側が必要とする手続きはどのようなものになるのでしょうか。山本：医療機関は「医療機関による受診等予定証明書及び身元保証機関による身元保証書」という用紙の上半分「医療機関による受診等予定証明書」を記入する必要があります。下半分の「身元保証機関による身元保証書」をわれわれコーディネーターが記入し、現地の大使館もしくは総領事館に提出をします。忘れてはならないのは、翌月10日までに、前月に申請手続きをした医療滞在ビザを経産省の担当課に報告することです。タイミングによっては慌ただしい作業となるため、このあたりのマネジメントは重要になってきます。澤田：なるほど。入国後は在留資格に関わるので法務省への問い合わせもあることを考えると、作業に抜け漏れのないよう、管理は重要ですね。山本：はい、そのために国際医療コーディネーターが存在します。澤田：なかなか聞けないお話で、大変勉強になりました。今日はありがとうございました。＜本事例からの学び＞医療滞在ビザ申請手続きは事前に管理体制を整備！取得後の各所への報告も忘れずに

　ボストン大学のMatthew P Pase氏らが、Framingham Heart Study Offspringコホートにおいて、甘味飲料の摂取と脳卒中や認知症の発症リスクを調査したところ、ダイエットコーラなどの人工甘味料入り清涼飲料の摂取と脳卒中・認知症リスクとの関連が認められた。なお、砂糖入り飲料の摂取とは関連がみられなかった。Stroke誌オンライン版2017年4月20日号に掲載。　脳卒中の発症については45歳を超える2,888人（平均62歳［SD:9歳］、男性45％）と、認知症の発症については60歳を超える1,484人（平均69歳［SD:6歳］、男性46％）を調査した。コホート調査5（1991～95年）、6（1995～98年）、7（1998～2001年）において食事摂取頻度調査票を用いて飲料摂取量を数値化した。また、調査全体の平均化により、調査7での最近の摂取量と累積摂取量を数値化した。イベント発症のサーベイランスを調査7から10年間継続し、脳卒中97例（82例は虚血性脳卒中）、認知症81例（63例はアルツハイマー病）を認めた。　主な結果は以下のとおり。・年齢、性別、教育、摂取カロリー、食事の質、身体活動、喫煙について調整後、人工甘味料入り清涼飲料の最近の摂取量や累積摂取量がより多いほど、虚血性脳卒中、アルツハイマー病および認知症全体のリスクが高かった。・人口甘味料入り飲料の累積摂取量について、0単位/週を対照とした場合、1単位/日以上におけるハザード比は、虚血性脳卒中で2.96（95％信頼区間：1.26～6.97）、アルツハイマー病で2.89（同：1.18～7.07）であった。　※1単位は、1グラスまたは1瓶または1缶・砂糖入り飲料（加糖清涼飲料、フルーツジュース、コーラなど）は脳卒中、認知症と関連していなかった。

　眼圧は、血圧やほかの心血管リスク因子と関連していることがよく知られている。眼圧に対する全身性の心血管薬、とくに降圧薬の影響はいまだ論争の的であるが、非緑内障者では眼圧と心血管薬（とくにβ遮断薬）との間に関連はないことを、ドイツ・マインツ大学のRene Hohn氏らが、コホート研究にて明らかにした。著者は、「局所および全身性β遮断薬の長期のドリフト現象（drift phenomenon）が、この結果を説明するかもしれない」とまとめている。British Journal of Ophthalmology誌オンライン版2017年4月12日号掲載の報告。　研究グループは、ドイツ中西部の住民1万3,527例を対象とした前向き観察コホート研究（グーテンベルク健康研究）において、全身性の心血管薬の使用と眼圧との関連について検討した。　眼圧は、非接触圧平眼圧計で測定された。調査した薬剤の種類は、末梢血管拡張薬、利尿薬、β遮断薬、カルシウム拮抗薬、レニン・アンジオテンシン系阻害薬、硝酸薬、ほかの降圧薬、アスピリンおよびスタチンである。薬剤の使用と眼圧との関連について、多変量線形回帰分析を用いて解析した（p＜0.0038）。なお、眼圧欠測例、眼圧低下点眼薬使用歴または眼手術既往歴のある参加者は解析から除外された。　主な結果は以下のとおり。・選択的β遮断薬も非選択的β遮断薬も、眼圧低下との間に統計学的に有意な関連は認められなかった（それぞれ、−0.12mmHg、p＝0.054および−0.70mmHg、p＝0.037）。・BMI、収縮期血圧および中心角膜厚を調整後、ACE阻害薬の使用と眼圧は関連しなかった（0.11mmHg、p＝0.07）。

　統合失調症患者におけるカルボニルストレスは、末梢ペントシジンレベルの増加により反映されることが報告されている。順天堂大学の三戸 高大氏らは、ペントシジンの蓄積が疾患の重症度または治療（抗精神病薬高用量投与）と関連しているかをコホート研究により検討した。Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry誌オンライン版2017年3月7日号の報告。　独自調査より得た急性期統合失調症患者137例と健常対照者45例および2つのコホート研究よりプールした合計274例について分析を行った。血清ペントシジンレベル、ピリドキサールレベルと教育期間、推定投与期間、症状重症度および抗精神病薬、抗パーキンソン病薬、抗不安薬の1日投与量との関連を、重回帰分析を用い評価した。　主な結果は以下のとおり。・ペントシジンは、異常に高い血清レベルが示され、診断の統計学的有意性なく抗精神病薬の1日投与量の高さと推定投与期間の長さと関連していた。・これは、抗精神病薬の多剤併用療法患者においても観察されたが、第1または第2世代抗精神病薬の単剤療法で治療された患者の血清ペントシジンレベルでは、関連が認められなかった。　著者らは「高血清ペントシジンレベルは、抗精神病薬の多剤併用療法患者において、抗精神病薬の高用量投与、薬物療法期間の長さと関連していた」としている。関連医療ニュース 統合失調症の新たなバイオマーカー：順天堂大学 カルボニルストレス、統合失調症との関連を解析：都医学研 日本のDPCデータより統合失調症診断患者を分析

　中等症から重症の尋常性乾癬患者を対象に、インターロイキン（IL）-12およびIL-23を構成するサブユニットp40に対する抗体であるウステキヌマブと、IL-23のもう1つのサブユニットp19に特異的に結合しIL-23経路を阻害するヒト化IgG1モノクローナル抗体risankizumab（BI 655066）を比較した第II相試験において、risankizumabによるIL-23の選択的阻害はウステキヌマブよりも臨床効果が優れていることが示された。カナダ・K Papp Clinical ResearchのKim A Papp氏らが、北米および欧州の32施設で実施した48週間の多施設共同無作為化用量範囲探索試験の結果を報告した。IL-23は、乾癬の発症に極めて重要な役割を担っていることが知られている。IL-23経路を阻害する乾癬治療薬として最初に登場したのがウステキヌマブであるが、ウステキヌマブはIL-23とIL-12の両方を阻害する。そのため、IL-23を選択的に阻害する乾癬治療薬の開発が進められていたが、これまでIL-12/IL-23阻害薬と選択的IL-23阻害薬の有効性について直接比較した検討は行われていなかった。NEJM誌2017年4月20日号掲載の報告。患者約160例を対象に、ウステキヌマブとIL-23選択的阻害薬による乾癬重症度の改善を評価　研究グループは、中等症から重症の尋常性乾癬患者166例を、risankizumab 18mg群（単回皮下投与）、90mg群（0週、4週、16週時に皮下投与）、180mg群（0週、4週、16週時に皮下投与）、ウステキヌマブ群（体重に応じて45mgまたは90mgを0週、4週、16週時に皮下投与）に1対1対1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、12週時の乾癬重症度（PASIスコア）がベースラインから90％以上改善した患者の割合（PASI 90達成率）。有効性の副次評価項目は12週時のPASI 50、PASI 75、PASI 100および24週時のPASI 75、PASI 100などで、intention-to-treat解析にて評価した。IL-23選択的阻害薬群のPASI 90達成率、ウステキヌマブ群の約2倍　12週時におけるPASI 90達成率は、risankizumab群（90mg群と180mg群の合計）が77％（64/83例）であったのに対して、ウステキヌマブ群は40％（16/40例）であった（p＜0.001）。PASI 100達成率は、risankizumab群（同）45％、ウステキヌマブ群18％であった。有効性は、risankizumab（90mgまたは180mg）の最終投与20週後までおおむね維持された。　重篤な有害事象はrisankizumab 18mg群で5例（12％）、risankizumab 90mg群で6例（15％）、ウステキヌマブ群で3例（8％）に発生し（基底細胞がん2例、主要心血管イベント1例）、risankizumab 180mg群では確認されなかった。　著者は、研究の限界として安全性に関して結論付けるには試験の規模と期間が不十分であることを挙げ、「プラセボと実薬を用いた大規模な比較臨床試験においてrisankizumabの有効性と安全性をさらに検証する必要がある」とまとめている。

　重症再生不良性貧血患者に対する免疫抑制療法へのエルトロンボパグの追加は、血液学的奏効率の著明な改善と関連することが示された。米国・国立衛生研究所のDanielle M Townsley氏らが、治療歴のない重症再生不良性貧血患者を対象に、標準免疫抑制療法とエルトロンボパグの併用について検討した第I/II相試験の結果を報告した。後天性再生不良性貧血は、免疫介在性の骨髄破壊により生じ、免疫抑制療法が有効であるが、残存する幹細胞数の減少によりその効果が限られる可能性がある。これまでの研究で、免疫抑制療法では難治性の再生不良性貧血患者において、エルトロンボパグ（合成トロンボポエチン受容体作動薬）の投与により、約半数の患者で臨床的に有意な血球数の増加が得られることが示されていた。NEJM誌2017年4月20日号掲載の報告。エルトロンボパグ併用を過去の臨床試験における標準的な免疫抑制療法と比較　研究グループは2012年6月～2015年11月に、免疫抑制療法（抗胸腺細胞グロブリンとシクロスポリン）＋エルトロンボパグの第I/II相試験（研究者主導の非無作為化歴史的コホート対照研究）に連続症例92例を登録した。登録したコホートを、エルトロンボパグの投与開始時期および期間により3つに分類（コホート1：14日目～6ヵ月、コホート2：14日目～3ヵ月、コホート3：1日目～6ヵ月）。この3つのコホートについて個別に解析を行い、歴史的コホート（過去の無作為化比較対照試験においてウマ抗胸腺細胞グロブリン＋シクロスポリンの投与を受けた102例）と比較した。　主要評価項目は、6ヵ月時の血液学的完全寛解（CHR）、副次評価項目は全般的血液学的寛解（OHR）、生存、再発、骨髄がんへのクローン進化などであった。エルトロンボパグ併用で、6ヵ月時に3分の1以上の患者が完全寛解　6ヵ月時のCHR率はコホート1で33％、コホート2で26％、コホート3で58％、OHR率はそれぞれ80％、87％、94％であった。　3つのコホートを合わせた全体のCHR率およびOHR率は、歴史的コホートより高かった（歴史的コホートのCHR率は10％、OHR率は66％）。追跡期間中央値2年における生存率は97％であった（試験期間中の死亡は1例で、非血液学的な原因によるものだった）。骨髄細胞密度、CD34陽性細胞数、および初期造血前駆細胞発現頻度の顕著な増加が確認された。再発およびクローン進化の割合については、過去の経験と類似していた。患者2例に重篤な皮疹が生じ、エルトロンボパグは早期に中止された。　今回の結果を検証するため、欧州において大規模無作為化プラセボ対照比較試験（RACE試験）が進行中である。著者は、「今回の長期追跡データとRACE試験により、その後の再発と骨髄がんリスクをより明確にできると考えられる」と述べている。

潜在性甲状腺機能低下症とその頻度　血中サイロキシン（T4）あるいは遊離サイロキシン（FT4）値は基準範囲にありながら、血中TSHのみが基準値上限を超えて高値を示している場合が潜在性甲状腺機能低下症である。血清TSHが10μU/mLを超え、血清FT4が基準値を下回っている場合は顕性甲状腺機能低下症と診断される。潜在性甲状腺機能低下症の診断には血清TSHの測定が最も重要であるが、TSH値の基準値の上限は加齢に伴い変化し、40歳以上では10歳ごとに0.3μU/mL上昇すると報告されており1）、日本人においても同様の傾向が確認されている2）。　日本における潜在性甲状腺機能低下症の疫学を検討した聖路加国際病院予防医療センターの成績によれば、頻度は、健診受診者のうち4.03％（38万6,846人中1万5,540人、男性1.99％、女性2.03％）、男女とも加齢とともに頻度が増加することが報告されている3）。潜在性甲状腺機能低下症の治療　潜在性甲状腺機能低下症であることのデメリットとしては、倦怠感などの自覚症状の出現、脂質代謝への悪影響、動脈硬化の進展、心機能の低下、妊婦においては流・早産の増加、児の精神発育遅延などが挙げられる。しかし、潜在性甲状腺機能低下症を治療することに対しての十分なエビデンスは確立しておらず、一般的には、TSHが10μU/mL以上の場合に甲状腺ホルモンを補充することが多いものの、TSHが10μU/mL未満の「軽症」患者にどのように対応するかについては意見の一致をみていない。日本甲状腺学会の「Subclinical hypothyroidism潜在性甲状腺機能低下症：診断と治療の手引き」にはTSHが10μU/mLを持続して超える場合に補充を行うとしながらも、甲状腺ホルモンを補充することの有用性と危険性を勘案し、個々の患者の状況を総合的に判断して補充の適応を考慮すべきとしている4）。一般に、抗甲状腺ペルオキシダーゼ（TPO）抗体が陽性の場合には顕性甲状腺機能低下症に移行しやすいことが知られており、慢性甲状腺炎などの疾患が背景に隠れていないかどうかを判定することも重要である。また、甲状腺ホルモンを補充することの有害性としては、潜在性冠不全の顕性化、心房細動の誘発、骨粗鬆症の進行などが挙げられ、80歳以上の高齢者では慎重に治療の適否を判定すべきである。高齢潜在性甲状腺機能低下症患者への対応　NEJM誌オンライン版2017年4月3日号に65歳以上の高齢潜在性甲状腺機能低下患者を対象として甲状腺ホルモンを投与することの有用性を検討した無作為二重盲検プラセボ対照試験の結果が掲載されている5）。737名（女性396名）、平均年齢74.4歳の潜在性甲状腺機能低下症患者に甲状腺ホルモンを投与しても、甲状腺機能低下症の症状や甲状腺関連QOLに関した質問票の疲労感のスコアには差を認めないという結論が示されている。甲状腺ホルモンを補充することの有害事象である、心房細動や心不全、骨粗鬆症の出現についても差はなかったという。甲状腺自己抗体の測定は実施しておらず、慢性甲状腺炎患者の頻度などは勘案されていない。この臨床試験の結果を日常診療の現場に即座に置き換えることの有用性についてはさらなる検証が必要である。とはいえ、顕性の甲状腺機能低下症患者はもちろん治療の対象となるが、TSHの異常のみを指摘された潜在性甲状腺機能低下症の高齢者に対しては、慌てることなく、十分な経過観察を行い、甲状腺ホルモンの補充の必要性についても慎重に考えてよいといえる。参考文献1）Boucai L, et al. Thyroid. 2011; 21: 5-11.2）Yoshihara A, et al. Thyroid. 2011; 58: 585-588.3）武田京子．日本甲状腺学会誌.2015;6:95-98.4）網野信行ほか．ホルモンと臨床.2008;56:705-724.5）Stott DJ, et al. N Engl J Med. 2017 Apr 3. [Epub ahead of print]

百六十七の段　コッツン外傷の恐怖（その1）前回は「高齢者のコッツン外傷には注意しろ」ということを述べました。受診時に意識清明で、頭部CTが異常なしであっても、高齢者の場合、数時間後に急変することがあるからです。今回は、私自身が経験したコッツン外傷にまつわる恐怖体験を紹介します。30年以上前のこと。某大学病院に勤務していた私のところに、アルバイト先の個人病院から電話がかかってきました。「頭部CTをみてほしい」というものです。30分ほど後に、その病院の事務長がCTを持って大学病院にやってきました。聞けば、近所の高齢女性が勢いよく転倒して頭を打ち、病院にやってきたとのこと。とりあえず意識は清明だそうです。中島「うーん。特に脳には異常はなさそうですけどね」事務長「大丈夫ですか！」たまたま隣に脳外科の講師の先生がおられたので、そのCTを見てもらいました。講師「確かに異常はないな」事務長「よかった！」講師「この患者さんは何歳の人？」事務長「75歳の女性です」講師「じゃあ『今は何ともないけど、何が起こっても不思議ではない』と説明して入院させといて」事務長「わかりました」ということで、事務長はCTを持って個人病院に戻っていきました。再びその病院の院長先生から私に電話があったのは5～6時間後でした。院長「中島先生、大変なことになったんや！　すぐ来てくれ」中島「ええっ！　ホンマですか」急いで行った個人病院で見たCTには、大きな脳内血腫とその血腫に押しつぶされた脳が写っていました。入院中に呂律が回らなくなり、意識レベルも悪くなったので頭部CTを再度撮影したところ、誰が見てもわかるくらいの巨大血腫ができていたのです。事ここに至ってできることは何もありません。この患者さんはすぐに亡くなってしまいました。まさしく数時間前に耳にした「今は何ともないけど、何が起こっても不思議ではない」という予言の通りでした。「あの正常のCTから数時間後にこんな事が起こるのか」「もう少し何とかできなかったのだろうか」「ちょっとでも神経症状が出た段階で頭部CTを再検して手術をしていれば、この患者さんは助かっていたかもしれない」頭の中をいろいろな思いが駆け巡りました。そして、私は「次こそ何とかして助けるぞ」と心に決めたのです。でも世の中、そんなに甘いものではない、ということを思い知らされるのに時間はかかりませんでした。ということで、次の話に行く前にとりあえず1句高齢者　何があっても　驚くな

患者の不満が不信に変わるとき27年間で5万7,000件を超える電話相談に対応してきた中に、患者の不満が不信感に発展してしまったケースが数多くあります。不満や不信感の矛先が向けられる対象は、多くは医師になりがちです。これは、患者・家族の期待がいまだに医師に一極集中している裏返しで、実に相談全体の45％が医師への不満を挙げています。この中には、本来ならほかの職種に向けられるべき内容ではないかと思うものも多くあります。それだけに、チーム医療の現状や医師以外の職種の専門性や役割を伝える必要性を感じています。医師に対する不満としてよく挙げられるのは、「不十分な説明」「いい加減な対応」「話や思いを聞いてくれない」「逆ギレによる暴言」「結果に納得がいかない」といった内容です。これらが複数重なるとき、不満が不信感へと発展しやすくなります。患者に不信感を募らせる対応の共通点とは？不信感を募らせた相談者からの訴えの中で最も多いのは、急変による患者の死亡について、「（患者側に言えないような不都合が）何かあったに違いない」というものです。予期せず家族が亡くなった際に、「医師から十分な説明がない」、あるいは説明があっても「納得できる内容ではなかった」というときに不信に陥りがちです。このようなケースにおける共通点は、急変の知らせを受けて医療機関に駆け付けた家族に対して、医療側からの言葉掛けやサポートがほとんどなされていないということです。処置中だからと病室に入れてもらえず、延々と廊下で待たされると、家族は患者の状態を想像するしかありません。医療者側としては、「検査結果が出そろった」「説明できる材料がそろった」といった状態になってから説明しようと準備をしているのだとは思いますが、そこに至るまでにはかなりの時間を要しているのです。その間、あれこれ家族で想像しているうちに、マイナスの想像ばかりが膨れ上がってしまうのです。患者側の気持ちが収まるか、不信へ突き進むのかを分けるものそれだけに、まずは駆け付けた家族に声を掛けて心配している気持ちを和らげ、「今はまだ説明できる情報がない」ことを説明するという発想の転換が必要だと思います。そして、何かその後に判明したり、変化があったりしたら短い時間でいいので状況を伝えていれば、不安であることに変わりはなくとも、そこまでの不信感に至らずに済んだのではないかと思う相談が多々あります。また、情報の共有については、第3回で解説しましたが、これができていない場合も、後々の不信感に発展してしまうことがあります。そして、真摯な対応があったか否かも、何かマイナスの事態が起きた場合の患者側の気持ちを大きく左右します。真摯な対応の基本としては、迅速な初期対応、適切な言葉遣い、逃げ腰ではなく向き合う姿勢、一貫性のある説明が挙げられます。そのような対応があるかどうかで、患者側の気持ちが収まるのか不信感へ突き進むのかを二分するように感じています。

　大量飲酒で悪性前立腺がん（APC）リスクがわずかに増加することが最近の研究で示されているが、飲料の種類ごとの関連は一致していない。今回、オーストラリア・Cancer Council VictoriaのN P Papa氏らが調査したところ、ビールでは摂取量がAPCリスクと相関し、スピリッツでは摂取量に相関する可能性が示され、ワインでは用量反応関係はみられなかった。また、ビールを週5日以上飲む人は飲まない人に比べてAPCリスクが高かったが、ワインを飲む人はすべての摂取頻度で、飲まない人に比べてAPCリスクが低かった。Prostate cancer and prostatic diseases誌オンライン版2017年4月18日号に掲載。　本研究は、自記式質問票を用いたケースコントロール研究で、APC 1,282例とコントロール951例が組み込まれた。登録前2年間の飲酒頻度・飲酒量とAPCの関連を調査し、ビール、赤ワイン、白ワイン、スピリッツの摂取との関係を調べた。　主な結果は以下のとおり。・ビールを週5日以上摂取していた場合、摂取していなかった場合に比べてAPCリスクが高かった（オッズ比［OR］：1.66、95％信頼区間［CI］：1.12～2.48）が、ワインでは、すべての摂取頻度で摂取していなかった人と比べて保護的であった。・ビールによるエタノール摂取量が週に10g増加するにつれて、APCのオッズは3％上昇した（OR：1.03、95％CI：1.02～1.05）。このようなリスクの増加は、赤ワインや白ワインではみられなかったが、スピリッツではきわめて弱い用量反応関係がみられた（OR：1.03、95％CI：0.99～1.07）。

　統合失調症患者では、進行性の脳体積減少が認められ、抗精神病薬曝露との関連が報告されている。南アフリカ・ステレンボッシュ大学のR Emsley氏らは、抗精神病薬ナイーブの初発エピソード統合失調症患者における脳体積の変化と抗精神病薬の投与量との関連を調査した。Psychological medicine誌オンライン版2017年3月28日号の報告。　抗精神病薬ナイーブの初回エピソード統合失調症または統合失調感情障害に対し、flupenthixol decanoateデポ製剤の最低有効量で治療された患者23例とマッチした健常者53例を対象に、ベースラインから12ヵ月までの灰白質および白質体積の変化量を比較した。総抗精神病薬投与量を正確に計算し、脳体積の変化との関連を調べた。体積の変化と治療との関連は、治療レスポンス（精神病理学的、機能的変化）および治療関連副作用（錐体外路症状、体重増加）の観点からさらに調査した。主な結果は以下のとおり。・患者群（-4.6［6.6］％）では、対照群（-1.12［4.0］％）と比較し過度な皮質体積減少が観察されたが（p＝0.009）、皮質下灰白質体積および白質体積の変化に有意な差は認められなかった。・重回帰モデルでは、皮質体積の変化で唯一の有意な予測因子は、総抗精神病薬投与量であった（p＝0.04）。・皮質体積の変化は、精神病理学的、機能的、錐体外路症状の変化、BMIまたは年齢、性別、未治療の精神疾患持続期間との間に有意な関連を示さなかった。　著者らは「抗精神病薬治療に伴う脳体積減少は、アウトカムの悪い患者だけでなく、また抗精神病薬の最低有効用量でも起こりうる。治療レスポンスまたは治療関連副作用との関連性の欠如は、少なくとも短期間での神経毒性を反映する皮質体積減少を意味している。一方で、体積の減少は、抗精神病薬の治療ベネフィットとは関連していなかった」としている。関連医療ニュース 統合失調症患者の脳ゲノムを解析：新潟大学 統合失調症、大脳皮質下領域の新発見：東京大学 統合失調症患者の性生活に対する満足度は

　1型糖尿病患者への網膜症スクリーニングについて、当初の網膜症の程度と平均糖化ヘモグロビン値を鑑みることで、適切な実施頻度が明らかになった。現在、同患者には毎年の広角眼底検査が推奨されているが、それに比べて検診の頻度は約6割少なく済み、コスト削減にもつながるという。「糖尿病のコントロールと合併症に関する試験」（DCCT試験）とその長期追跡試験「糖尿病への介入と合併症に関する疫学試験」（EDIC試験）に参加した米国・マサチューセッツ総合病院のDavid M Nathan氏らDCCT/EDIC研究グループが、両試験結果に基づくモデルを検証した結果で、NEJM誌2017年4月20日号で発表した。Markovモデルで増殖糖尿病網膜症などへの進行リスクを予測　研究グループは、DCCT/EDIC試験参加者の眼底写真を用いることで、理に適った網膜症スクリーニングの頻度を明らかにする検討を行った。DCCT/EDIC試験では、30年にわたり、1型糖尿病患者を対象とした糖尿病網膜症スクリーニングの眼底写真撮影を6ヵ月～4年間隔で実施した。　その結果から、当初の網膜症の程度（網膜症なし、非増殖網膜症[軽症・中等症・重症]）によって患者を分類。増殖糖尿病網膜症または臨床的に重要な黄斑浮腫に進行する確率を、Markovモデルを用いて確定した。同モデルには、網膜症の進行に関連する既知のリスク因子を盛り込んだ。眼検診頻度は58％減少、大幅コスト削減に　全体として、増殖糖尿病網膜症または臨床的に重要な黄斑浮腫に進行する確率は、「網膜症なし・4年間隔」「軽症・3年間隔」「中等症・6ヵ月間隔」「重症・3ヵ月間隔」の患者モデル（当初の程度とスクリーニングを受けた間隔）では、いずれも約5％にとどまった。　しかし、より詳細な患者特性を反映したモデルで、増殖糖尿病網膜症または臨床的に重要な黄斑浮腫に進行するリスクが、平均糖化ヘモグロビン値と密接に関連していることが明らかになった。具体的には、「網膜症なし・糖化ヘモグロビン値6％」の患者の進行リスクは5年間で1.0％だったが、「網膜症なし・糖化ヘモグロビン値10％」の患者では3年間で4.3％だった。　研究グループは、「エビデンスに基づく実用的な計画によって、眼検診の頻度はルーチンの毎年の検査と比較して、20年間で58％低下し、大幅なコスト削減につながった」と述べている。

　急性咽頭痛で抗菌薬の即時投与を必要としない成人患者に対し、経口デキサメタゾンの単回投与が、48時間後の症状完全消失に効果があることがわかった。なお24時間後の症状完全消失については、有意な改善はみられなかったという。英国・Nuffield Department of Primary Care Health SciencesのGail Nicola Hayward氏らが、英国プライマリケアベースで565例を対象に行った、プラセボ対照無作為化二重盲検試験で明らかにしたもので、JAMA誌2017年4月18日号で発表した。急性咽頭痛はプライマリケアで最も多い症状の1つで、それに対する不適切な抗菌薬投与も少なくないのが現状だという。24時間、48時間後の症状完全消失の割合を比較　研究グループは、2013年4月～2015年4月にかけて、南・西イングランドのプライマリケア診療所42ヵ所で、急性咽頭痛の症状があり、抗菌薬の即時投与を必要としない成人患者565例を対象に試験を行った。被験者を2群に分け、一方には経口デキサメタゾン10mgを、もう一方にはプラセボをそれぞれ投与し、28日間追跡した。　主要評価項目は、24時間後に症状が完全消失した人の割合。副次評価項目は、48時間後に症状が完全消失した人の割合や、中等症・重症症状の持続期間などだった。抗菌薬の遅延処方有無にかかわらず、デキサメタゾンが2日後症状完全消失に効果　被験者の年齢中央値は34歳（範囲：26.0～45.5歳）、女性の割合は75.2％だった。　結果、24時間後に症状が完全消失した人の割合は、プラセボ群が17.7％（277例中49例）に対し、デキサメタゾン群は22.6％（288例中65例）と、両群で有意差はなかった（相対リスク[RR]：1.28、95％信頼区間[CI]：0.92～1.78、p＝0.14）。　一方、48時間後の同割合は、プラセボ群が27.1％（277例中75例）に対し、デキサメタゾン群は35.4％（288例中102例）と有意に高率だった（RR：1.31、95％CI：1.02～1.68、p＝0.03）。抗菌薬を遅延処方されなかった人についても、48時間後の同割合はそれぞれ27.2％、37.6％と、デキサメタゾン群で高率だった（RR：1.37、95％CI：1.01～1.87、p＝0.046）。　その他の副次評価項目には、両群で有意差はなかった。■「デキサメタゾン」関連記事術前デキサメタゾン追加で術後24時間の嘔吐が低減／BMJ