アストラゼネカ（本社：英国ケンブリッジ、最高経営責任者（CEO）：パスカル・ソリオ）は、2018年4月18日、オシメルチニブ（一般名：タグリッソ）がEGFR変異（エクソン19欠失型もしくはエクソン21 L858R 置換型変異）を有し転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療として、米国食品医薬品局（FDA）から承認を取得したと発表。本承認は、2017年欧州臨床腫瘍学会（ESMO）年次学会において発表されたとともに、New England Journal of Medicineに掲載された第III相FLAURA試験の結果に基づくもの。　2017年、オシメルチニブは1次治療として画期的治療薬指定ならびに優先審査品目指定をFDAにより付与されていた。また、オシメルチニブは欧州連合および日本において1次治療としての使用が薬事審査中であり、当局判断は2018年下半期と予想されている。■参考FLAURA試験（New England Journal of Medicine）FLAURA試験（Clinical Trials.gov）■関連記事オシメルチニブ、EGFR変異肺がん1次治療の適応を国内申請／アストラゼネカオシメルチニブ、EGFR変異陽性NSCLCの1次治療でブレークスルー・セラピーに指定

1 疾患概要■ 概念・定義POEMS症候群の名称は、polyneuropathy、organomegaly、endocrinopathy、M-protein、skin changeの頭文字に由来する。「クロウ-深瀬症候群」、「高月病」とも呼ばれる。名称のとおり、多発ニューロパチーを中核症状とし、肝脾腫などの臓器腫大、内分泌異常、皮膚変化（色素沈着、剛毛、血管腫など）という多彩な症状を呈し、M蛋白を伴う全身性の疾患である。症状は多彩であるが、その病態基盤は形質細胞異常（plasma cell dyscrasia）とサイトカインである血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor：VEGF）の上昇であると考えられている。多発ニューロパチーが中核症状となることが多い一方で、plasma cell dyscrasia由来の疾患でもあり、神経内科または血液内科で診療することが多い。2015年1月に、新規に指定難病の1つとなった。■ 疫学わが国で行われた2003年の全国調査に基づく推定有病率は、10万人当たり0.3人であり、いわゆる希少疾病である。しかし、その多彩な症状ゆえに、診断が困難な例も少なくなく、実際の有病率はもう少し高い可能性がある。平均発症年齢は50代であるが、30代の発症もまれではない。男性に多い。■ 病因上述のごとく、POEMS症候群の病態の中心はplasma cell dyscrasiaとVEGFの上昇であると推定されている。VEGFは血管新生作用以外に強い血管透過性亢進作用を持ち、本症候群で特徴的に認められる浮腫、胸腹水などの所見とよく合致する。しかし、plasma cell dyscrasiaとVEGF上昇がどのように関連するかについては、現時点では不明である。また、多発ニューロパチー、内分泌異常、皮膚異常などの症状が生じるメカニズムについても明確になっていない。VEGF上昇とともに、TNFα、IL6、IL-12を含む複数の炎症性サイトカインの上昇も確認されており、複雑な病態に関与している可能性が高い。■ 症状POEMS症候群で認められる臨床症状として頻度が高いのは、多発ニューロパチー、浮腫、皮膚変化、リンパ節腫脹、女性化乳房である。典型的な多発ニューロパチーは、下肢優位の四肢遠位のしびれと筋力低下を呈する。重症度は症例により異なり、アキレス腱反射の低下のみの症例から重度の四肢麻痺の症例まで存在する。また、数ヵ月の経過で、歩行に介助が必要になるまで進行する例が多い。通常、浮腫は下腿以遠に目立つ。進行例では、明確な圧痕を残すほど顕著となり、腹部、上肢、顔面にも浮腫が出現する。皮膚変化は、色素沈着、剛毛の頻度が高い。色素沈着は独特のやや赤味を帯びた褐色を呈する（図）。剛毛は前腕や下腿に目立つ。画像を拡大する■ 予後POEMS症候群の機能・生命予後は、適切な治療が行われない場合、不良である。機能予後は、多発ニューロパチーの重症度に依存する。無治療では過半数の症例が、発症1年以内に杖歩行となる。また、1980年代は適切な治療が行われなかったため、平均生存期間は33ヵ月と報告されている。近年、疾患の認知度向上による診断技術の向上、ならびに骨髄腫治療の本症候群への応用による治療の進歩で、予後は大幅に改善しつつある。しかし、急速な悪化を認めうる疾患であり、また多臓器障害が生じることも少なくないので、治療方針検討や経過観察には、慎重を期す必要がある。低アルブミン血症、初回治療への反応性不良、高齢（50歳以上）、肺高血圧、胸水、腎機能障害などが、予後不良因子として挙げられている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）POEMS症候群の診断は診断基準に基づいて行われる。しかし、類似の診断基準が複数あり、いずれも感度・特異度について検討されていないのが、現在の問題点である。国際的に最も代表的な基準は、2012年のCochrane database systematic reviewで採用されているものである。しかし、わが国では、下表の診断基準が指定難病の認定に使用されている。本診断基準の特徴は、単クローン性形質細胞増殖が検出できない例であっても、積極的に診断できる点において優れている。そのため、日常診療で運用する上では、下表の診断基準を用いる方が、診断感度も高く、利便性にも優れる。表　POEMS症候群の診断基準●大基準多発ニューロパチー血清VEGF上昇（1,000 pg/mL以上）M蛋白（血清または尿中M蛋白陽性 [免疫固定法により確認] ）●小基準骨硬化性病変、キャッスルマン病、臓器腫大、浮腫、胸水、腹水、心嚢水、内分泌異常*（副腎、甲状腺、下垂体、性腺、副甲状腺、膵臓機能）、皮膚異常（色素沈着、剛毛、血管腫、チアノーゼ、爪床蒼白）、乳頭浮腫、血小板増多（1）Definite：大基準3つ＋小基準 少なくとも1つ（2）Probable：大基準2つ＋小基準 少なくとも1つ＊糖尿病と甲状腺機能異常は有病率が高いため、これのみでは本基準を満たさない。引用: Misawa S, et al. Clin Exp Neuroimmunol. 2013;4:318-325.以下に、検査、診断に際しての注意点を列記する。1）多発ニューロパチー明確な自覚症状を認めない場合もあり、神経伝導検査によるニューロパチーの有無の検索と性状の確認は必須である。原則は、本症候群のニューロパチーの性状は脱髄と二次的軸索変性である。非常に軽症例では、ごくわずかの異常しか認められない場合もある。2）単クローン性の形質細胞増殖血液・尿のM蛋白のスクリーニングにより、大部分の症例では検出可能である。しかし、POEMS症候群ではM蛋白の量は非常に微量のため、免疫固定法による確認が必須である。M蛋白のサブクラスの多くはIgGまたはIgAのλ型である。3）VEGF外注検査会社で測定可能である。VEGF値の測定は、診断確定、治療効果判定に非常に有用であるが、現時点では保険適用にないことが大きな問題点である。血清・血漿のいずれで測定すべきかの結論は出ていない。しかし、指定難病の認定は血清で行われている。外注検査会社に「血清で測定」の指示にて依頼する。4）骨病変硬化性変化が一般的である。しかし、溶骨性変化や混合性変化を認めることもある。胸腹水の検索目的で施行した胸腹骨盤部のCT検査の骨条件で胸骨、椎体、骨盤などの硬化性病変をスクリーニングすることが可能である。さらに精査を進める際には、PET検査が有用である。5）内分泌障害性腺機能異常、甲状腺機能異常、耐糖能異常、副腎機能異常などの頻度が高い。スクリーニング検査として、LH・FSH・E2（エストラジオール）・テストステロン・TSH・FT3・FT4・血糖・インスリン・ACTH・コルチゾールなどの検査を行う。鑑別診断として問題となりやすいのは、慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy：CIDP）、ALアミロイドーシスである。POEMS症候群の進行例では、浮腫・皮膚障害をはじめ、多彩な典型的症状を伴うため、鑑別が問題となることは少ない。しかし、発症初期で臨床症状や検査所見が揃わない場合には、ニューロパチーの臨床および神経伝導検査所見を詳細に比較することにより、鑑別が可能となる。CIDPの典型例の臨床症状は、左右対称性のしびれと近位筋を含む筋力低下であり、四肢遠位優位のしびれと筋力低下を呈するPOEMS症候群とは臨床症状が異なる。しかし、CIDP、POEMS症候群とも、神経伝導検査は脱髄所見を示すこと、CIDPのほうが有病率・認知度ともに高いことが影響し、POEMS症候群がCIDPと初期診断される確率は高い。典型的CIDPの多くの症例では、ステロイド、免疫グロブリン、血漿交換などの治療に反応する。したがって、治療抵抗例では診断の再考が必要な場合がある。ALアミロイドーシスは、POEMS症候群と同様、四肢遠位優位のしびれと筋力低下を呈する。しかし、神経伝導検査では軸索変性所見を呈するため、POEMS症候群とは異なる。その他、大量の胸水や腹水単独で発症する例もあり、原因が特定できない場合には、本症候群を鑑別疾患の1つとして挙げることも考慮する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）POEMS症候群の症状は多彩であるが、治療のターゲットはplasma cell dyscrasiaである。そのため、近年は骨髄腫の治療法が本症候群に応用されている。治療方針の原則は、若年者では自家移植、高齢者では免疫調整薬が第1選択とされてきた。移植適応年齢の上限は、65歳から70歳へと、近年引き上げられつつある。自家移植に伴う関連死や再発のリスクが明確になりつつあることを考慮すると、若年軽症例、とくに30代の患者では、リスクとベネフィットおよび長期にわたる疾患コントロールの観点から、移植が第1選択とは必ずしもいい切れなくなってきている。そのような症例では、免疫調整薬が第1選択となる可能性がある。以下に、現在有効であると考えられている治療法について概説する。しかし、いずれも保険適用がないのが、問題点となっている。■ 自己末梢血幹細胞を伴う高用量化学療法通常、骨髄腫とほぼ同様の方法で行われている。自己末梢血幹細胞採取は、顆粒球コロニー刺激因子単独またはシクロホスファミド（商品名：エンドキサン）併用で行われる。続いて、高用量のメルファラン（同：アルケラン）による前処置後に幹細胞移植が行われる。最近では、移植前にサリドマイド（同：サレド）、レナリドミド（同：レブラミド）やボルテゾミブ（同：ベルケイド）などの前治療を行い、病勢をコントロールしてから、自家移植へ進むこともある。移植後、VEGF値は約1～3ヵ月で速やかに低下し、引き続き臨床症状全般の改善が生じる。移植後の再発に関する報告も増えつつあり、無増悪生存率は1年で98％、5年で75％とされる。再発後の治療の選択肢としては再移植、サリドマイドなどの免疫調整薬などが選択されることが多い。■ 免疫調整薬現時点における免疫調整薬の選択肢は、サリドマイド、レナリドミドである。サリドマイド、レナリドミドとも、やはり骨髄腫と同様の用法・用量で使用されており、デキサメタゾン（同：レナデックス、デカドロンなど）が通常併用される。ポマリドミド（同：ポマリスト）は、レナリドミドの次に開発された免疫調整薬であるが、本症候群への使用の報告はまだない。サリドマイドは、本症候群における有効性が、プラセボ対照二重盲検ランダム化群間比較試験で、唯一示されている薬剤である。前記試験は、わが国において医師主導治験として実施されており、適用取得に向けて準備中である。レナリドミドについても、単群オープン試験が報告されており、やはり有効性が示されている。副作用として、サリドマイドでは徐脈、末梢神経障害などに、レナリドミドでは骨髄抑制に、とくに注意が必要である。若年軽症例では、現時点では自家移植ではなく免疫調整薬を選択しても、将来的には自家移植の適応となる可能性がある。その際には、レナリドミドの長期使用により、幹細胞採取が困難となる可能性があるため、長期的な展望の下に、薬剤の選択と治療期間の検討を行う必要がある。■ プロテアソーム阻害薬骨髄腫治療薬として主要な位置付けとなっているプロテアソーム阻害薬も、POEMS症候群に有効な可能性がある。本症候群においては、ボルテゾミブの有効性についての症例報告が集積されつつある。臨床試験の報告はない。カルフィルゾミブ（同：カイプロリス）については、1例の報告のみで、神経症状の安定化が認められたとされる。イキサゾミブ（同：ニンラーロ）については、現在、米国で臨床試験が進行中である。用法・用量は、骨髄腫と同様に使用されることが多い。しかし、プロテアソーム阻害薬の注意すべき副作用として、末梢神経障害がある。そのため、投与中は末梢神経障害の発現に注意しつつ、投与間隔の延長や治療の中断を考慮する。ボルテゾミブに関しての報告が最も多く、効果の発現が免疫調整薬と比較し、速やかな可能性がある。亜急性進行を示す例において、選択肢の1つとなる可能性がある。4 今後の展望現在、骨髄腫治療薬は、早いスピードで開発が進んでいる。これまでの免疫調整薬・プロテアソーム阻害薬の本症候群における有効性を鑑みると、新規薬もおそらく有効である可能性が高い。そのため、本症候群に応用できる選択肢が、今後も引き続き増加することが予測される。現時点では、本症候群における新規治療の試みは、希少かつ重篤な疾患であるがゆえに、1～数例の報告が主体である。しかし、サリドマイドの本症候群への適応拡大のために行われたランダム化群間比較試験のように、今後は適切な臨床試験を可能な限り行い、エビデンスを積み重ね、治療戦略を構築する試みを継続すべきである。治療の進歩に伴い、本症候群の認知度は確実に向上しており、早期診断・治療の加速により、予後は明らかに改善しつつある。また、稀少疾病の新規治療開発を加速させる手段の1つとして、本症候群の症例登録システムも構築されている。全国に散在している症例の情報を集積し、新規治療の有効性や予後について明らかにすることが目的である。さらに、未来の新規治療薬の臨床試験においては、適応となりうる患者に迅速に情報を届けることも、もう1つの主要な目的である。一方で、診断・病勢のマーカーとなるVEGF測定や有効とされる新規治療が、いまだ1つも保険適用とされていないことが、すべての患者さんが、いずれの医療機関でも標準的な診療を受けることへの大きな障壁となっている。このような問題点に関しても、今後の解決が期待される。5 主たる診療科神経内科または血液内科 ※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　クロウ・深瀬症候群（一般利用者と医療者向けのまとまった情報）千葉大学大学院医学研究院 神経内科学　J-POST trial（医療者向けのまとまった情報）千葉大学大学院医学研究院 神経内科学　患者登録システム（一般利用者と医療者向けの症例登録の窓口）患者会情報POEMS症候群 サポートグループ（本症の患者および家族の会）1）Kuwabara S, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012;6:CD006828.2）Misawa S, et al. Clin Exp Neuroimmunol. 2013;4:318-325.3）Dispenzieri A. Am J Hematol. 2014;89:214-223.4）Misawa S, et al. Lancet Neurol. 2016;15:1129-1137.5）Jaccard A. Hematol Oncol Clin North Am. 2018;32:141-151.6）Nozza A, et al. Br J Haematol. 2017;179:748-755.7）Mitsutake A, et al. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018.[Epub ahead of print]公開履歴初回2015年07月28日更新2018年04月24日

「物質をレーザー照射によりイオン化（電荷を付加）する」技術（MALDI）と「真空中での飛行時間が質量によって異なる性質を利用し、物質を特定する」技術（TOF）を組み合わせた「MALDI-TOF*」。この質量分析法が、0.5mLの血液を用いるだけで、アルツハイマー病の前臨床段階から、脳内に蓄積するアミロイドの状態を推定することを可能にした。研究はNature誌で2018年2月に発表され、大きな話題となった。質量分析の研究（ソフトレーザー脱離イオン化法）で、2002年のノーベル化学賞を受賞した、島津製作所シニアフェロー（田中耕一記念質量分析研究所 所長）田中 耕一氏に、この発表内容について聞いた。*MALDI-TOF：matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight今回確立したアミロイドβの検出方法の概要をご紹介ください。一言でいうと、質量分析という高感度な方法を用いて、微量の血液0.5mLで、アルツハイマー病の原因といわれているアミロイド関連ペプチドを検出する方法です。0.5mLというと、だいたい小さじ10分の1に当たります。画像を拡大する抗体ビーズ法でAβ関連ペプチドを取り出す脳内で作られたアミロイドβ（Aβ）関連ペプチドが、血液中に漏出していることは以前から報告されていました。しかし、血液中には非常に多種多量のタンパク質やペプチドがあり、その中から極めて微量しかないAβ関連ペプチドの検出は、かなり難しい。草原の中から珍しい種子を探すようなものです。Aβ関連ペプチドの検出には、従来抗体を用いた質量分析（免疫沈降質量分析：IP-MS）が使われていましたが、精度は不十分でした。そのような中、当研究室の金子 直樹（島津製作所 田中耕一記念質量分析研究所 アプリケーショングループ 主任）が、Aβ関連ペプチドと結合する抗体を数多く付けた酸化鉄のビーズを用いた前処理方法（抗体ビーズ法）を大幅に改良し、Aβ関連ペプチドのみを血液から取り出すことに成功しました。その抗体ビーズからAβ関連ペプチドを分離して、マトリックス（イオン化補助剤）を添加し、レーザー照射でイオン化して、真空中の飛行時間からペプチドの質量を測定するのです。その結果、従来は存在すらわかっていなかったものも含め、22種類のAβ関連ペプチドが検出されました。ビーズ抗体に付着したAβ関連ペプチドを引き寄せ、取り出す原理（解説：田中 耕一氏）そこで検出されたAβ関連ペプチドから新たなバイオマーカーが発見されたわけですね？Aβ関連ペプチドとして、すでにAβ1-40とAβ1-42が知られていました。当初はAβ1-42の絶対量がバイオマーカーとして有用だと思っていたのですが、それより良い結果を示すものがありそうだと、この研究で新たに発見されたAβ関連ペプチドAPP* 699-711に着目したのです。Aβ1-42はアミロイド生成の原料となるため、血液への漏出が減少します。一方、Aβ1-40、APP 699-711は、血液への漏出はほぼ一定の割合です。この性質を利用し、APP 699-711/Aβ1-42のペプチド比からアミロイド蓄積の有無を高い精度で判別することができました。研究成果は2014年に発表しています。画像を拡大するその後、予備研究を行い、APP 699-711/Aβ1-42にAβ1-40/Aβ1-42を組み合わせた2つのペプチド比による複合バイオマーカーで、さらなる精度を証明したのが今回の発表です。有用性は、日本とオーストラリアの計373例のサンプルにおけるAβ蓄積について、PET画像判定と血漿の質量分析の結果を、ブラインドで検証しました。PET画像による脳内Aβ蓄積陽性・陰性例に対するROC解析のAUCが0.967、PET画像との正診率が約9割という良好な結果を示しました。従来はPETや脳脊髄液検査という負担の大きい検査が必要でしたが、質量分析によって、0.5mLの血液を用い、脳内Aβの蓄積量を前臨床段階から推定できました。*APP（Amyloid Precursor Protein）：アミロイド前駆タンパク質今回の検出方法の確立までに苦心されたことは？抗体ビーズ法でAβ関連ペプチドの取り出しに成功し、血液バイオマーカーの共同研究を行った金子 直樹氏まず1つは、今までお話しした、バイオマーカー候補の発見までです。次は、臨床情報が付帯している検体を持っている方と組むことでした。弊社の金子が前処理方法を開発し、道具はそろっていたものの、判定に使えるかどうかかわからないという状態でした。医学界とのコミュニケーションが十分ではなかったので、適切なパートナーを探せなかったのです。そんな時、国立長寿医療研究センターの柳澤 勝彦先生とお会いできました。柳澤先生とは進む方向が一緒だったので研究もうまくいき、2014年の発表につながったと思います。さらに、海外とも一緒に研究しようという話になり、Nature誌で発表した今回の研究に広がっていきました。本研究のアルツハイマー病治療への活用についてお聞かせください。画像を拡大する現時点ではあくまで可能性の段階ですが、応用としては、3つ考えられます。1つ目はアルツハイマー病の根本治療薬の開発です。現在、アルツハイマー病を前臨床期から見分けられるのはアミロイドPETあるいは脳脊髄液検査だけです。コストも高く受診者への侵襲度も高くなります。私達の方法であれば、低コストかつ低侵襲で超早期のアミロイド蓄積度合いが推定可能です。現在の治療は、認知障害や諸症状が現れてから介入される場合がほとんどであり、アミロイドが完全に蓄積する前の状態がわかれば、根本治療薬開発が容易になります。2つ目は認知症の鑑別への応用です。たとえば、脳内のアミロイド蓄積を血液で推定することで、アルツハイマー病とその他の認知症を見分けることが容易になると聞いています。3つ目は超早期診断への応用です。アミロイドがたくさん蓄積する前の状態が見つけられれば、将来、治療や予防法の開発が伴うことで、早期治療や発症予防に活用できると思います。今後、医療分野において挑戦したい研究、疾患領域は？質量分析は、特定かつ微量な物質だけの検出もできます。それは、様々な病気の早期の状態を見る準備ができた、ということです。フェニルケトン尿症を含む新生児マススクリーニング検査や、微生物の同定など、臨床現場でもすでに活用されています。解決すべき課題はいくつもありますが、今後は、心臓を含む内臓疾患や様々ながんなどについても、少量の血液で早期に診断できるようになるかもしれません。この研究成果をサービスとして提供する予定はありますか？治療方法が十分ない現段階で検査として用いると、アルツハイマー病の危険性だけを発症する約20年も先んじて示唆することになってしまいます。治療薬や予防的介入が確立するまでは、一般に幅広く行う検査としては用いないほうが良いと思います。研究成果は当面、大学や製薬会社などからの受託分析で、創薬やアルツハイマー病のメカニズムの解明などの基礎研究に提供することとしています。実際、日米欧の様々な公的機関や企業から問い合わせをいただいています。

第58回：肺がんのEGFR-TKI、1次治療選択は何？（視聴者からの質問）キーワード肺がんメラノーマ動画書き起こしはこちら音声だけをお聞きになりたい方はこちら //playstopmutemax volumeUpdate RequiredTo play the media you will need to either update your browser to a recent version or update your Flash plugin.視聴者からの質問1「肺がんEGFR-TKI、1次治療は何？」薬剤師さんからご質問をいただいたとのことです。昨年のESMOでオシメルチニブ vs. エルロチニブの1stラインの臨床試験がEGFR陽性肺がんに対して行われました。そこで、PFSが17ヵ月と非常に大きな延長認めたんのすが、アメリカではまだオシメルチニブの1stラインの認可はとれていません。（FDAは2018年4月18日、オシメルチニブの1stラインを認可しました。このビデオは、その前に撮影したものです）ただ、なかには副作用でアファチニブが使えなかったとか、あるいはタルセバを使い出したけど、副作用が強かったという人は、比較的早期にスイッチするような形になってきています。実臨床では、T790Mを証明しなくてもスイッチするようなことが起こってきています。ただ、実際どうなるかというのは、まだわからないですよね。よく僕らが言うのは、Big Gunを先に使う方が良いのか、先にアファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブを使って、進行してT790Mがある患者、あるいはT790Mがなくても進行した患者に、オシメルチニブを使うほうが良いのか？臨床試験をしないことには結局のところ分からないのですが…僕が興味あるのはオシメルチニブを1stラインで使った患者さんで再発が起こった場合に、どのような治療行われて、どのようなレスポンスであったかということ。まだ発表はされていないようですけれども、興味がありますね。視聴者からの質問2「ALKインヒビターの使い分けは？」ALKインヒビターでは、アレクチニブが、Global ALEX study…日本ではJ-ALEX…クリゾチニブに比べて画期的にPFSを伸ばすということで、アメリカでは認可になっています。それで、ものすごいマーケティング攻勢があって、自宅にも病院のオフィスにも送られてくるいろいろな雑誌があるんですけども、その雑誌の中に袋とじで入ってくることが多いです。ビニール袋の中に、このような販促のパンフレットが入っています。厚紙で非常にしっかりしてるのですが、これを見ると「Alencensa is FDA approved for first-line treatment on ALK positive metastatic non-small cell lung cancer」と。ここには「Category １ reffered NCCN」NCCNで奨められていると。非常に丁寧でわかりやすいですが、少なくとも、もう10通ぐらい、このような同じものをもらっています。こういうふうに、一度FDAの認可があると、マーケティング攻勢がかけられるという状況です。僕からすると、こういうところに使うお金があったら、ほかのところに使ったほうが、いいんじゃないかな？と思うんですけれども、製薬会社の担当の方に言わせると、こういうOpportunityがあるのに、それを知らないのは、患者さんにとって不利益だと。だから、そういうことがないように、多くの人に知ってもらいたいんだ、といったことを言われます。同じように、PACIFIC trialの結果で、durvalumabがStageIIIの肺がんで化学放射線療法終了後に1年consolidationのような形で使われることが、認可になったのですけど、それもいろいろな販売促進のアピールがなされています。ここら辺が、オプジーボとかキイトルーダのTVコマーシャルが普通に送られてるアメリカと日本の違いだと思います。

　アルコール依存症患者における不眠症の有病率は、36～91％であり、アルコール離脱後も持続する可能性がある。禁酒患者の不眠症を、アカンプロサートが減少させることが示唆されている。フランス・モンペリエ大学のPascal Perney氏らは、アカンプロサートは実際に不眠症を軽減させるのか、そしてその作用機序をより理解するため、大規模臨床試験データベースを用いて有効性の評価を行った。Alcohol and alcoholism誌オンライン版2018年3月30日号の報告。　本研究の目的は、個々の患者データのメタ解析を行い、不眠症の軽減に対するアカンプロサートの有効性の評価をすることである。12件の研究より3,508例が抽出された。6ヵ月間のフォローアップ後、ベースラインからの平均不眠症減少率は、アカンプロサート群で45％、対照群で26％であった（p＜0.001）。　不眠症が記録されたアカンプロサートに関するすべてのランダム化試験より、患者データを抽出してメタ解析を行った。主要評価項目は、ハミルトンうつ病・不安評価尺度より得られた短時間睡眠指数（SSI：Short Sleep Index）により測定された、6ヵ月のフォローアップ後の不眠症の変化とした。メタ解析は、ランダム化治療効果、ランダム化試験効果およびベースライン重症度の共変量の調整を伴う、2レベルマルチレベル（患者/試験）混合モデルを用いて実施した。　主な結果は以下のとおり。・12件の研究より3,508例が抽出された。そのうち不眠症の患者は59.8％（95％CI：58.1～61.4）であった。・精神疾患既往歴、重度の依存、独居、γ-GTレベル異常が、不眠症のリスク因子であった。・6ヵ月間のフォローアップ後、ベースラインからの平均SSI減少率は、アカンプロサート群で45％、対照群で26％であった（治療効果：19％、95％CI：12.5～25.5、p＜0.001）。・単変量媒介モデルでは、不眠症に対する禁酒の媒介効果は、不眠症軽減に対するアカンプロサート全体的効果の55.7％であった。　著者らは「アルコール依存症患者では、不眠症が一般的に認められる。不眠症は、禁酒により減少するが、アカンプロサート治療で、より減少する」としている。■関連記事認知症発症に対するアルコール使用障害の影響に関するコホート研究アルコール依存症治療に期待される抗てんかん薬お酒はうつ病リスク増加にも関連

　中国の20歳以上の成人における慢性閉塞性肺疾患（COPD）の有病率は8.6％に達し、喫煙、環境大気汚染、痩せ、小児期の慢性咳嗽、親の呼吸器疾患歴、小学校以下の教育歴がリスク因子であることが、中国・中日友好病院呼吸器医療センターのChen Wang氏らが行ったChina Pulmonary Health（CPH）研究で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2018年4月9日号に掲載された。2002～04年に行われた40歳以上の中国人の調査では、COPDの有病率は8.2％（男性：12.4％、女性：5.1％）と報告され、リスク因子として環境大気汚染や喫煙の重要性が指摘されている。一方、若年成人におけるCOPD有病率の上昇を示唆する報告があるが、40歳未満の中国人のデータはこれまでなかったという。約5万人の横断研究　CPHは、中国本土の10の省、自治区、直轄市の20歳以上の成人を対象とする全国的な横断研究である（中国衛生部、科学技術部の助成による）。　すべての参加者は、気管支拡張薬吸入後に肺機能検査を受けた。COPDの診断は、GOLD判定基準（2017年版）に従い、非COPD、Grade I～IVのCOPDに分類した。多変量ロジスティック回帰分析で、全体および非喫煙者におけるリスク因子を同定した。　2012年6月～2015年5月の期間に、5万7,779人に参加を呼びかけ、そのうち信頼性の高い肺機能検査の結果が得られた5万991人（男性：2万1,446人、女性：2万9,545人）を解析に含めた。過去に肺機能検査歴のある患者は12.0％のみ　2015年の20歳以上の中国人におけるCOPD患者数は9,990万人（95％信頼区間[CI]：7,630万～1億3,570万）であり、全体のCOPD有病率は8.6％（7.5～9.9）であった。　男性の有病率は11.9％（95％CI：10.2～13.8）で、女性の5.4％（4.6～6.2）に比べ高率であった（p＜0.0001）。この男女間の差は、全体および非喫煙者でも全年齢層で認められた。また、40歳以上の有病率は13.7％（12.1～15.5）と、20～39歳の2.1％（1.4～3.2）に比し高かった（p＜0.0001）。さらに、農村部住民は都市部住民よりも有病率が高かった（9.6 vs.7.4％、p＝0.047）。過去に肺機能検査歴があるのは12.0％（95％CI：8.1～17.4）のみだった。　COPDのリスク因子として、20箱年以上の喫煙（オッズ比[OR]：1.95、95％CI：1.53～2.47、p＜0.0001）、直径2.5μm未満の粒子状物質（PM2.5）の平均年間曝露量が50～74μg/m3（1.85、1.23～2.77、p＝0.005）および75μg/m3以上（2.00、1.36～2.92、p＝0.001）の場合、BMI＜18.5の痩せ（1.43、1.03～1.97、p＝0.03）、小児期（14歳未満）のときどき（年に1～3ヵ月）発現する慢性咳嗽（1.48、1.14～1.93、p＝0.006）および頻繁（年に3ヵ月以上）に発現する慢性咳嗽（2.57、2.01～3.29、p＜0.0001）、親の呼吸器疾患歴（1.40、1.23～1.60、p＜0.0001）が挙げられた。このうち喫煙を除く6つの因子は、非喫煙者においても有意なリスク因子であった。　COPD発症のリスクが低い因子は、初級中学～高級中学（Middle and high school）の教育歴（OR：0.76、95％CI：0.64～0.90、p＝0.003）と、大学（college）以上の教育歴（0.47、0.33～0.66、p＝0.0002）であった。　著者は、「COPD関連合併症や死亡を低減するために、予防およびスパイロメトリーによるCOPDの早期検出を公衆衛生上の最優先課題とすべき」と指摘している。

　世界の高血圧診療には、神話のような定説がある。その1つとして、『米国の黒人の高血圧は、食塩感受性で治療抵抗性である』という説がある。日本で診療している以上、この説を検証する機会は皆無だろうし、日常的にどうしても解決しなくてはならないClinical Questionとして取り上げられることもないだろう。したがって、日本人の研究者が、このCQを仮説化して臨床研究を行うこともない。しかしながら本論文のように、一流誌といわれる医学ジャーナルに、この仮説を事実として、何らかの介入によって検証する目的の、臨床研究が掲載されることは、決してまれではない。　われわれは、世界的な規模の人類遺伝学的解析によって、中央アフリカが起源とされる人類の足跡（migration）に一致した、アンジオテンシノーゲン遺伝子型の分布を明らかにした1,2）。（図）アンジオテンシノーゲン遺伝子は、高血圧症の成因に重要な、倹約遺伝子（thrifty gene）の1つであり、この研究の結果は、乾燥・高温の環境から、湿潤・低温の環境に適応していく過程で、倹約遺伝子型が淘汰された結果を観察しているといえる。そのほかに、これまでのさまざまな研究エビデンスから、ヒトのアンジオテンシノーゲン遺伝子は、食塩感受性・高血圧をもたらす倹約遺伝子の有力な1つである3-6）。しかし、人種＝遺伝（子）ではない。遺伝子型が共通であれば、人種を越えて、表現型が一致する可能性がある。　本研究は、臨床試験としては、クラスターランダム化を採用した、質の高いエビデンスといえる。介入は、トレーニングされた薬剤師による、ヘルスプロモーションであり、非専門家である理容師による生活習慣の改善への動機付けと、医師とのアポイントメントの勧めを、能動的な対照に置いている。検証のしにくい研究仮説に対して、米国における特徴的な文化（Black Barbershop）を利用したうえ、ランダム化にあたっては、上記のようにクラスターランダム化の手法を用いて、治療抵抗性高血圧に対する、専門家による個別カウンセリングの有効性を証明した。　しかしこの結果が、特定の人種にだけ限定しているのかというと、疑問が残る。この研究の結果から導かれるステートメントは、本コメントのタイトルのように、より普遍化した形が望ましいのではないか。■参考1）Nakajima T, et al. Am J Hum Genet. 2002;70:108-123.2）Nakajima T, et al. Am J Hum Genet. 2004;74:898-916.3）Ishigami T, et al. Hypertension. 1997;30:1325-1330.4）Ishigami T, et al. Hypertension. 1999;34:430-434.5）Lantelme P, et al. Hypertension. 2002;39:1007-1014.6）Gociman B, et al. Kidney Int. 2004;65:2153-2160.

　米国がん研究会議年次集会（AACR2018）で、アテゾリズマブの第III相臨床試験IMpower-150の主要なサブグループの解析結果が発表され、非扁平上皮非小細胞肺がん（NCSLC）の1次治療において、アテゾリズマブの化学療法への追加によって、PD-L1発現、EGFR、ALKステータスに関わらないPFSの改善が示された。　IMpower-150試験はオープンラベル無作為化多施設共同試験・対象：転移を有する非扁平上皮NSCLC 1次治療患者（EGFR変異・ALK再構成陽性＝EGFR＋/ALK＋含む）・試験群　A群：アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル（Atezo+CP）→アテゾリズマブ　B群：アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ（Atezo+CP+Bev）→アテゾリズマブ＋ベバシズマブ・C群（コントロール）：カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ（CP+Bev）→ベバシズマブ・評価項目：複合主要評価項目は治験担当医によるPFSおよびOS（ともにEGFR/ALK野生型のITT解析対象患者）、副次評価項目は治験担当医評価によるPFS（全ITT解析対象患者）、独立評価機関（IRF）評価によるPFS、その他ORR、DOR、安全性であった。　ESMO Immuno Oncology 2017おいて、EGFR/ALK野生型のITT解析対象（692例）でのPFSデータが報告され、Atezo+CP+Bev群の8.3ヵ月に対しCP+Bev群6.8ヵ月(HR：0.62、p＜0.0001)という結果であった。今回はAtezo+CP+Bev群対CP+Bev群における、PD-L1発現、エフェクターT細胞の関連遺伝子（Teff）発現、EGFR変異・ALK再構成、肝転移の有無といった主要なサブ解析の結果が発表された。　主な結果は以下のとおり。・PD-L1高発現患者（TC3またはIC3）のPFSは、Atezo+CP+Bev群12.6ヵ月、CP+Bev群6.8ヵ月（HR：0.39）、低発現患者（TC1/2またはIC1/2）のPFSは、それぞれ8.3ヵ月と6.6ヵ月（HR：0.56）、発現なしのPFSは、それぞれ7.1ヵ月と6.9ヵ月（HR：0.77）であった・Teff高発現患者のPFSは、Atezo+CP+Bev群11.3ヵ月、CP+Bev群6.8ヵ月（HR：0.51）、低発現患者のPFSは、それぞれ7.3ヵ月と7.0ヵ月（HR：0.76）であった・EGFR＋/ALK＋患者を含むITT解析対象全体（800例）のPFSは、Atezo+CP+Bev群8.3ヵ月、CP+Bev群6.8ヵ月（HR：0.61）であった・EGFR＋/ALK＋患者のみ（108例）のPFSは、Atezo+CP+Bev群9.7ヵ月、CP+Bev群6.1ヵ月（HR：0.59）であった・肝転移陽性（110例）のPFSは、Atezo+CP+Bev群8.2ヵ月、CP+Bev群5.4ヵ月（HR：0.40）であった。肝転移陰性（690例）のPFSは、それぞれ、8.3ヵ月と7.0ヵ月（HR：0.64）であった　一方、本年（2018年）3月にEGFR/ALK野生型におけるOSの改善が公表されたが、今回の会議では、具体的な数値は明らかにされなかった。■参考IMpower150試験（Clinical Trials.gov）■関連記事atezolizumab併用療法、進行肺がん1次治療の第III相試験でPFSに有意差（IMpower150）／ESMO Immuno Oncology 2017

オンライン診療、対象となるケースとならないケース情報通信機器の登場によって、離島やへき地などで遠隔診療を行えば医師不足を補えるのではないか、という考えのもと、1997年に遠隔診療と「医師は、自ら診察しないで治療を（中略）してはならない」という医師法第20条との関係が整理されました。その際、対象となるのは「離島、へき地、別表の患者」として、（別表）「在宅酸素療法を行っている患者、在宅難病患者、在宅糖尿病患者、在宅喘息患者、在宅高血圧患者、在宅アトピー性皮膚炎患者、褥瘡のある在宅療養患者、在宅脳血管障害療養患者、在宅がん患者」が示されたのです。ところが、2015年に「“遠隔診療の対象は1997年に示した患者に限定されず”、別表の患者は単なる“例示”であって、それ以外の患者でも認められる」としたことから、急速に対象が広がっていきました。さらに、2016年に「対面診療を行わず遠隔診療だけで診療を完結することは医師法違反になりうる」とされた通知が、翌2017年には「患者側の理由で診療が中断した場合は、ただちに医師法違反にならない」として、禁煙外来での柔軟な対応が認められ、テレビ電話や電子メール、SNSなどを組み合わせた診療が可能との通知が発出され、さらに一部で広がりをみせました。そこで、今後適切な普及を図るためにも、一定のルールが必要ということで、今年3月にオンライン診療のガイドライン（「オンライン診療の適切な実施に関する指針」）がまとめられました。その検討会に構成員として参加した立場から、このガイドラインについてご紹介したいと思います。このガイドラインでは、そもそも「遠隔医療」とは、情報通信機器を活用した健康増進や医療に関する行為と広く定義しています。そして、その遠隔医療の一部として、医師と患者が情報通信機器を通して診察をリアルタイムで行う行為を「オンライン診療」と定義しました。また、情報通信機器を用いて患者の状態を確認し、症状や訴えから疑わしい病気を判断して、受診すべき適切な科を選択するなど、最低限の医学的判断を行う行為を「オンライン受診勧奨」と位置付けて、これもガイドラインの対象にしています。一方、常識的にどう考えても受診するほどではない症状の人に「しばらく様子をみてはどうか」「受診の必要はない」といった指示を行うことや、医学的な判断を行わず「気になるようだったら内科を受診してみては？」といった一般的な受診の勧めをした場合は「遠隔医療相談」とし、ガイドラインの対象にはなりません。ただ、これらはいずれの境目にもグレーゾーンが存在するだけに、なかなか微妙なニュアンスによって判断が難しくなる部分もあるように思います。「医師と患者の直接的な関係がすでに存在していること」が基本ガイドラインでは、オンライン診療の基本理念として、①患者から日常生活の情報も得て、医療の質のさらなる向上に結び付けていくこと②情報通信機器へのアクセスしやすさを確保して、患者がより良い医療を得る機会を増やすこと③患者が治療に能動的に参画することで、治療の効果を最大化することとしています。これは何もオンライン診療に特別のことではなく、通常の医療でも基本となる事柄です。そして、医師と患者の直接的な関係がすでに存在している場合にオンライン診療が利用されることを基本として、最初から一度も直接会うことなくオンライン診療を行わないよう、「原則として初診は対面診療」を求めています。また、オンライン診療を行っている途中で、十分な情報が得られず適切な診断ができないと判断すれば、オンライン診療を中断して対面による診療に切り替えること、としています。また、オンライン診療では触診や聴診などができず、視覚的にも画像によっては直接見る場合と色合いなどが異なる場合があります。そのため、オンライン診療では対面診療に比べて、医師が直接取得できる情報が限定されます。そのようなオンライン診療上の不利益についても、事前に患者に説明しなければならない、としています。当然ながら、治験や臨床試験などを経ていないような、安全性が未確立な医療はオンライン診療で行うべきでないと明記されました。そして、オンライン診療における利点、生じる恐れのある不利益などについて患者がしっかり理解したうえで、患者が望んだ場合に実施されるべきであり、医師側の都合のみでオンライン診療を行ってはいけないとされています。次回はより具体的な場面を想定して、ガイドラインに示されているオンライン診療の適用について、例を挙げてご紹介します。

　小児の咳症状は、外来受診の理由となることが多い。蜂蜜は、小児の咳症状を和らげるために、家庭で一般的に用いられている。University of Calabar Teaching HospitalのOlabisi Oduwole氏らは、小児の急性咳嗽に対する蜂蜜の有効性を評価するためにシステマティックレビューを実施し、2018年4月10日、Cochrane Database of Systematic Reviewsに公開した。本レビューは、2010、2012、2014年に続く更新。本レビューの結果、蜂蜜は、無治療、ジフェンヒドラミン、プラセボと比較して、咳症状を多くの面で軽減するが、デキストロメトルファンとはほとんど差がない可能性が示唆された。また、咳の持続時間についてはサルブタモール、プラセボより短縮する可能性はあるが、蜂蜜使用の優劣を証明する強固なエビデンスは認められなかったと結論している。　著者らは、MEDLINE、Embase、CENTRAL（Cochrane Acute Respiratory Infections Group's Specialised Registerを含む）などをソースとして、2014～18年2月のデータを検索した。また、2018年2月にはClinicalTrials.govとWHOのInternational Clinical Trial Registry Platformも同様に検索した。対象とした試験は、急性の咳症状で外来受診した12ヵ月～18歳の小児に対する治療（蜂蜜単独、蜂蜜と抗菌薬の併用、無治療、プラセボ、蜂蜜ベースの咳止めシロップ、その他の咳止め薬）における無作為化比較試験で、899例の小児を含む6試験。今回の更新で、3試験331例の小児が追加された。これらの試験では、蜂蜜をデキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、サルブタモール、ブロメライン（パイナップル科の酵素）、無治療、プラセボと比較していた。　主な結果は以下のとおり。・蜂蜜は、無治療、プラセボより咳の頻度を減らす可能性がある。無治療との平均差（MD）は－1.05（95％CI：－1.48～－0.62、I2＝0％、2試験・154例、エビデンスの確実性は中）、プラセボとのMDは－1.62（95％CI：－3.02～－0.22、I2＝0％、2試験・402例、エビデンスの確実性は中）であった。・蜂蜜は、デキストロメトルファンと同じ程度、咳の頻度を減らす可能性がある（MD：－0.07、95％CI：－1.07～0.94、I2＝87％、2試験・149例、エビデンスの確実性は低）。・蜂蜜は、ジフェンヒドラミンより咳の頻度を減らす可能性がある（MD：－0.57、95％CI：－0.90～－0.24、1試験・80例、エビデンスの確実性は低）。・咳症状の緩和を目的とした蜂蜜の投与は、3日以内は効果的である可能性があるが、3日を超える投与は、咳の重症度、わずらわしい咳、親子の睡眠への咳の影響を減少させることにおいて、プラセボやサルブタモールを上回る優位性がない（エビデンスの確実性は中）。・咳尺度を用いた5試験では、蜂蜜と、蜂蜜を混ぜたブロメラインを比較して、咳の頻度と重症度を下げる効果にほとんど差がなかった。・有害事象については、蜂蜜群と対照群に差はなかった。

　全身麻酔が認知症リスクを増加させる可能性があることについて、関心が高まっている。しかし、麻酔とその後の認知症との関連については、まだよくわかっていない。韓国・翰林大学校のClara Tammy Kim氏らは、全身麻酔実施後に認知症リスクが増加するかについて検討を行った。Journal of Alzheimer's disease誌オンライン版2018年3月29日号の報告。　2003年1月～2013年12月までの50歳以上の21万9,423例を対象に、Korean National Health Insurance Service-National Sample Cohortのデータベース分析を用いて、人口ベースのプロスペクティブコホート研究を実施した。　主な結果は以下のとおり。・全身麻酔群4万4,956例、対照群17万4,469例を、12年間フォローアップした。・全身麻酔の経験に関連する認知症リスクは、性別、年齢、ヘルスケア訪問頻度、併存疾患などのすべての共変量で調整した後、増加していた（ハザード比：1.285、95％CI：1.262～1.384、時間依存型Coxハザードモデル）。・さらに、投与した麻酔薬の数、全身麻酔の回数、累積時間、手術における臓器カテゴリは、認知症リスクと関連が認められた。　著者らは「認知症による社会的な負担の増大を考えると、全身麻酔後の患者に対する認知症の注意深い観察や予防ガイドラインが必要とされる」としている。■関連記事高齢者に不向きな抗うつ薬の使用とその後の認知症リスクとの関連電気けいれん療法での麻酔薬使用、残された課題は？乳がんの手術方法とうつ病発症に関するメタ解析

　米国における疾病負荷について、州レベルで格差が認められることが、米国・ワシントン大学のChristopher J. L. Murray氏らUS Burden of Disease Collaboratorsによる検討で明らかにされた。特異的疾患やリスク因子（薬物使用障害、BMI高値、貧しい食生活、空腹時高血糖、アルコール使用障害など）が増大しており、さらなる注意喚起が必要だという。米国の健康アウトカム調査は複数あるが、州ごとの健康評価を統合したものはなかったという。JAMA誌2018年4月10日号掲載の報告。州レベルの平均余命や健康寿命、DALYなどを比較　研究グループは、世界疾病負荷（GBD）研究の結果を用いて、1990～2016年の州レベルの疾病負荷、負傷、リスク因子の傾向を調べた。公表されている試験および入手可能なデータソースを系統的に解析し、年齢・性・地理・年別に疾病負荷を推算した。　333の要因、84のリスク因子について、有病率、罹患率、死亡率、平均余命、健康寿命（HALE）、早期死亡による損失生存年数（YLL）、障害生存年数（YLD）、障害調整生命年（DALY）を95％不確実性区間（UI）とともに求めて評価した。タバコ、BMI高値、アルコール・薬物使用がDALYリスクの3大要因　米国の総死亡率は、1990年は10万人当たり745.2（95％UI：740.6～749.8）であったが、2016年は同578.0（569.4～587.1）へ低下していた。同期間に20～55歳の死亡が、31州およびワシントンD.C.で減少した可能性があった。　2016年において、平均余命はハワイ州が最も長く（81.3年）、ミシシッピ州が最も短く（74.7年）、6.6年の差があった。健康寿命が最も長かったのはミネソタ州で（70.3年）、ウェストバージニア州が最も短く（63.8年）、その差は6.5年であった。　1990～2016年の米国におけるDALYの主な要因は、虚血性心疾患と肺がんであった。3番目は、1990年では腰痛だったが、2016年ではCOPDであった。また、オピオイド使用障害は、1990年ではDALYの11番目の要因であったが、2016年には7番目になっていた（平均変化74.5％［95％UI：42.8～93.9］）。　2016年において、タバコの消費、BMI高値、貧しい食生活、アルコールおよび薬物使用、空腹時高血糖、高血圧の6つのリスクが、DALYへのリスク寄与度5％以上であった。　全米各州でDALYのリスク要因のトップは、タバコの消費（32州）、BMI高値（10州）、アルコールおよび薬物使用（8州）の3つで占められた。

　マラリア対策は、広範囲にわたる殺虫剤抵抗性マラリア媒介蚊の存在によって、進展が脅威にさらされている。英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のNatacha Protopopoff氏らは、近年開発された2つのマラリア媒介蚊の対策製品である、共力剤ピペロニルブトキシド（PBO）含有長期残効性殺虫剤ネットと、殺虫剤ピリミホス-メチルの長時間屋内残留タイプの噴霧製品を評価する検討を行った。いずれも、標準的な長期残効性殺虫剤ネットと比べて、ピレスロイド系薬抵抗性媒介蚊によるマラリアが流行している地域で、マラリア伝播コントロールの改善が示されたという。Lancet誌オンライン版2018年4月11日号掲載の報告。クラスター無作為化対照試験で有効性を評価　研究グループは、PBO長期残効性殺虫剤ネットと標準的長期残効性殺虫剤ネットの単独介入の効果を比較し、また、ピリミホス-メチル屋内残留噴霧を組み合わせた場合の効果について、2×2要因デザインを用いた4群クラスター無作為化対照試験を行った。　タンザニア北西部にあるカゲラ州の40村から48集団を集めて、「標準的長期残効性殺虫剤ネット群」「PBO長期残効性殺虫剤ネット群」「標準的長期残効性殺虫剤ネット群＋屋内残留噴霧群」「PBO長期残効性殺虫剤ネット＋屋内残留噴霧群」の4群に無作為に割り付けた。標準ネットとPBOネットは2015年に配布、噴霧は2015年に1回だけ実施した。住民と血液検体を採取した現地調査スタッフには、受け取ったネットのタイプは知らされなかった。　主要評価項目は、生後6ヵ月～14歳の小児のマラリア感染症有病率で、介入後4、9、16、21ヵ月時点に断面サーベイを行い評価した。屋内残留噴霧の評価のエンドポイントは9ヵ月時点、PBOネットについては21ヵ月時点であった。マラリア感染症の有病率、両製品の単独使用で標準的ネット使用よりも有意に低下　1万560世帯のうち7,184（68.0％）世帯が、介入後調査対象に選択された。また、4回のサーベイの適格児1万7,377例のうち1万5,469例（89.0％）がintention-to-treat解析に包含された。　2つの噴霧群に割り付けられた878世帯のうち、827世帯（94％）が噴霧を受けた。長期残効性殺虫剤ネットの使用は全体で、1年後の時点では住民1万5,341/1万9,852例（77.3％）だったが、2年目は1万2,503/2万1,105例（59.2％）に減少していた。　9ヵ月時点のマラリア感染症有病率について、PBO長期残効性殺虫剤ネットを受け取った2群は、標準的長期残効性殺虫剤ネットを受け取った2群よりも有意に低率であった（531/1,852児［29％］vs.767/1,809児［42％］、オッズ比[OR]：0.37、95％信頼区間[CI]：0.21～0.65、p＝0.0011）。　同一の評価時点で、屋内残留噴霧を受けた2群は、同噴霧を受けなかった群と比べて、マラリア感染症有病率が有意に低率であった（508/1,846児［28％］vs.790/1,815児［44％］、OR：0.33、95％CI：0.19～0.55、p＜0.0001）。PBO長期残効性殺虫剤ネットと屋内残留噴霧の間には、組み合わせた場合に冗長性（redundancy）が示され、両者間の相互作用のエビデンスが認められた（OR：2.43、95％CI：1.19～4.97、p＝0.0158）。　PBO長期残効性殺虫剤ネットの効果は21ヵ月後も持続しており、標準的長期残効性殺虫剤ネット群よりも、マラリア感染症有病率が有意に低率であった（865/1,930児［45％］vs.1,255/2,034児［62％］、OR：0.40、95％CI：0.20～0.81、p＝0.0122）。　結果を踏まえて、WHOは現在、PBO長期残効性殺虫剤ネットの適用範囲拡大を推奨しているという。なお、PBO長期残効性殺虫剤ネット＋ピリミホス-メチル屋内残留噴霧は、PBO長期残効性殺虫剤ネット単独の場合や、標準的長期残効性殺虫剤ネット＋屋内残留噴霧と比べて、付加的なベネフィットは得られなかったという。

　わが国の救命救急士制度は米国の制度に倣う形で1991年に創設された。このモデルとされた米国のパラメディックには気管挿管が認められていたが、わが国では主として麻酔科学会の強い反対から許可されず、救命救急士は点滴、除細動、器具を使った気道確保だけが許可される形でスタートした。　ところが2001年に報道されたニュースにより、救命救急士の業務に対して大きな議論が巻き起こることになった。秋田県の消防では救命救急士が日常的に気管挿管を行っており、しかもそれが秋田県の消防の組織ぐるみの行為であることが明らかになったからだ。この問題の根は深く、その後の調査で、1996年から6年間にわたり、14の消防本部で心肺停止患者2,007人の8割、1,592人に気管挿管が行われていたことが明らかになるに至った。結局この問題はさまざまな議論の末、世論に押される形で2004年に「全身麻酔の臨床30例以上の成功」という条件付きで救命救急士の気管挿管が許可されることとなり、現在に至っている。　心肺停止患者蘇生時の気管挿管は、しばしば問題になる嘔吐への対応を容易にするだけでなく、心臓マッサージとの同期に必要以上気を使う必要もない。つまり、きちんと挿管されさえすれば、その後の作業がやりやすいのである。しかし同時に、これは救命救急士だけではなく医師も含めて、設備の整わない慌ただしい環境下での気管挿管には常に危険がつきまとうことも事実である。食道挿管や片肺挿管となっていて長時間気づかれなかったなどという、通常の臨床現場ではあり得ないような事故も決して珍しくはない。　この論文評を上記のような社会問題から書き起こしたが、このような救急処置の問題を論ずる場合には救命救急士がどうといった、「誰が」が問題なのではなく、エビデンスが問題なのであって、エビデンスがないならば医師でも行うべきではないという議論の方向こそ“まともな”議論の方向なのではないかと思うのである。評者には今世紀はじまりの一連の議論は、エビデンスがはっきりしないままの感情論であった気がしてならない（実は救急医学会では「気管挿管には救命率向上のエビデンスがない」という議論がむしろ主流だったともいわれる…）。　本論文の主旨はきわめて単純である。院外心肺停止患者約2,000例を対象として、バックマスクにより人工呼吸を行った場合と気管挿管を行った場合とで、28日後に神経学的な生存率を比較したもので、少なくとも気管挿管に優位性は見られなかったと結論したものである。研究の対象から統計学的に複雑な問題は発生しようがなく、著者らは謙虚に研究の限界を提示してはいるが、結果は明らかであろう。気管挿管にその後の操作上のメリットがあることは確かであるにせよ、たまたまきわめて気管挿管に熟練した術者が居合わせたといったまれなケースを例外として、心肺蘇生時の人工呼吸はバッグマスクで行うことが適当で、それが“医師であろうと救命救急士であろうと”原則無理な挿管は試みるべきではない、というのが結論であり、現場へのメッセージである。同時に、議論を蒸し返すようだが、エビデンスのない感情論には意味がないことを言外に教授したものといえる。　何か問題が起こったら頭を冷やして、冷静にエビデンスを求める。この当たり前のことを当たり前にやってみせた論文として、高く評価したい。

麻雀がもたらした悲劇的な1例 いらすとやより使用 私は医学生の頃、三度の飯より麻雀が好きというくらい麻雀を打っていました。も、も、も、も、もちろん、お金なんて1円も賭けていない、健康麻雀ですよッ！麻雀は現在では全自動卓が当たり前になっていますが、安くても数十万円するあんな大きなモノが学生に買えるはずがなく、仲間内では“手積み”でプレイするのが一般的でしょう。金持ちの同級生は自動麻雀卓を買っていましたが。 Zhang GS, et al.Mah-Jong-related deep vein thrombosis.Lancet. 2010;375:2214.かの有名なLancetに、麻雀の論文があることをご存じでしょうか。これは、麻雀の本場である中国から投稿された短報です。2009年、左下肢痛を訴えた40歳女性が来院しました。下肢は赤くパンパンに腫脹していました。問診してみると、どうやら彼女は連続8時間も麻雀に興じており、なんとその間ほとんど水分を摂らなかったというのです。下肢エコーを見てみると、見事なドデカイ深部静脈血栓症があるではありませんか。経口避妊薬を常用しており、もともと多少なりとも血栓症があったのかもしれませんが、8時間に及ぶ死闘が引き金になったのは確かなようです。あまりにひどかったので、入院して低分子ヘパリンで治療が施されました。その後、リハビリなどを経て、無事2ヵ月後に退院したそうです。麻雀は、全自動卓でないと、1局あたり1時間に及ぶこともあります。その間、足を動かさずにじっとしているわけですから、ほとんどエコノミークラス症候群と同じ状況です。麻雀の対局中は、立ち上がって対戦者の手牌をのぞき込むわけにはいきませんので、ふくらはぎを揉んだり足を動かしたり、工夫をしないといけないかもしれませんね。熱中して、水分を摂るのを忘れないようにしたいです。ちなみに長時間の麻雀は痙攣のリスクもあると報告されています。てんかんの既往がある人は注意したほうがよいかもしれません1）。というわけで、麻雀に熱中している医学生・医師諸君、気を付けたまえ！1）An D, et al. Epilepsy Behav. 2015;53:117-119.

デキる人ほど危ない！初期臨床研修医がうつを経験する割合は約30%。長時間労働、上司・患者・看護師との人間関係等々、研修医生活は想像以上に過酷です。 研修生活を実りあるものにするために、心身の負荷を冷静に把握し積極的に対処できる能力が欠かせません。 産業医・精神科医の鈴木瞬氏と、内科医師・経営コンサルタントの鈴木裕介氏が伝授するストレスマネジメント術の数々はこれからの医師人生を快適に過ごすための一生モノのスキルです。自分自身のために、そして家族や患者さんのために、このスキルを身に付けてください！第1回はデキる人ほどうつになりやすいカラクリとその対処方法を経営コンサルタント・内科医師の鈴木裕介氏がレクチャーします。(視聴時間 16:35)研修生活は仕事自体も人間関係も思うようにならないことの連続。今回はなぜ研修期間がつらく感じられるのかを3つの学術モデルを使って解剖します。理由がわかれば対処はシンプル。明日からできる簡単なストレス対処術を伝授します。 追いつめられる前に、ぜひ確認しておきましょう！(視聴時間 12:31)病棟看護師さんに苦手意識を持っていませんか？それなら今すぐに番組を見てください！ 鈴木瞬先生が彼・彼女たちの価値観と行動原理を観察して発見した、看護師さんとの上手な付き合い方「TNM」を伝授します。 使い処がわかる講師自ら演じたスキットも必見です。(視聴時間 12:52)想像してください。オーベン、チューベンの逆鱗に触れずに指導してもらえたら…研修生活はかなり楽しくなりませんか？今回は忙しい上級医がキレるポイントを避け、穏やかなコミュニケーションをとるための関わり方を伝授します。(視聴時間 11:07)医療現場で怒りや悲しみといった陰性感情がわき起こるのは日常茶飯事。ですが感情に任せたコミュニケーションでは、人間関係を壊したり、信頼を失いかねません。 ネガティブな感情をどう捉え、対処していけばよいのか？3つの原則に基づいた具体的な対策を伝授します。(視聴時間 8:46)今回は効果的な休養を取るための4つのテクニックを紹介します。正しい休養作法を知っていれば、少ない休みでも心身の疲労を回復することは十分に可能です。 働き続けるための必須スキルをぜひマスターしてください！(視聴時間 13:20)「メンタル不調の同期研修医にどう接する？」「明らかに問題のある上級医にどう対応すればいい？」2つのテーマで裕介先生と瞬先生が実体験を交えて本音でトーク！ 気楽に見られて、“研修医あるある”に対応するヒントが詰まった対談です。(視聴時間 29:59)