40歳未満の若年成人で、米国心臓病学会（ACC）/米国心臓協会（AHA）ガイドライン2017の「正常高値」「ステージ1高血圧」「ステージ2高血圧」の該当者は、正常血圧者と比較し、その後の心血管疾患（CVD）イベントのリスクが有意に高いことが示された。米国・デューク大学の矢野 裕一朗氏らが、前向きコホート研究「Coronary Artery Risk Development in Young Adults（CARDIA）研究」の解析結果を報告した。これまで、若年成人の血圧と中年期のCVDイベントとの関連についてはほとんど知られていない。著者は、「ACC/AHA血圧分類は、CVDイベントリスクが高い若年成人を特定するのに役立つと考えられる」とまとめている。JAMA誌2018年11月6日号掲載の報告。18～30歳の約5千人を30年追跡、血圧分類4群のCVDイベント発生を評価　CARDIA研究は、米国4都市（アラバマ州バーミングハム市、イリノイ州シカゴ市、ミネソタ州ミネアポリス市、カリフォルニア州オークランド市）の施設において、18～30歳までのアフリカ系アメリカ人および白人計5,115例を登録し追跡しているコホート研究で、1985年3月に開始された。今回、2015年8月までのアウトカムを入手し解析した。　最初の検査～40歳前の最後の検査における最高血圧を用いて、被験者を「正常血圧」群（120/80mmHg未満、2,574例）、「正常高値」群（120～129/80mmHg未満、445例）、「ステージ1高血圧」群（130～139/80～89mmHg、1,194例）、「ステージ2高血圧」群（140/90mmHg以上または降圧薬服用、638例）に分類した。　主要評価項目は、CVDイベント（致死的および非致死的冠動脈疾患［CHD］、心不全、脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢動脈疾患）であった。正常血圧群と比較し正常高値群1.67倍、ステージ1群1.75倍、ステージ2群3.49倍　解析対象4,851例の調査開始時の平均（±SD）年齢は35.7±3.6歳、女性2,657例（55％）、アフリカ系アメリカ人2,441例（50％）、降圧薬服用206例（4％）であった。　追跡期間中央値18.8年において、CVDイベントの発生は228件であった（CHD 109件、脳卒中63件、心不全48件、末梢動脈疾患8件）。1,000人年当たりのCVD発生率は、正常血圧群1.37（95％信頼区間[CI]：1.07～1.75）、正常高値群2.74（95％CI：1.78～4.20）、ステージ1高血圧群3.15（95％CI：2.47～4.02）、ステージ2高血圧群8.04（95％CI：6.45～10.03）であった。　多変量調整後の正常血圧群に対するCVDイベントのハザード比は、正常高値群1.67（95％CI：1.01～2.77）、ステージ1高血圧群1.75（95％CI：1.22～2.53）、ステージ2高血圧群3.49（95％CI：2.42～5.05）であった。　なお、著者は研究の限界として、食塩摂取量や心理的要因などの残余交絡の可能性、他の人種/民族集団に一般化できない可能性などを挙げている。

　麻疹ウイルスベクターを用いた弱毒生チクングニアワクチン（MV-CHIK）は、優れた安全性・忍容性と、麻疹ウイルスに対する既存免疫と独立した良好な免疫原性を発揮することが示された。ドイツ・Rostock University Medical CenterのEmil C. Reisinger氏らによる、MV-CHIKの第II相の無作為化二重盲検プラセボ/実薬対照試験の結果で、著者は、「MV-CHIKは、世界的に懸念されている新興感染症チクングニア熱の予防ワクチン候補として有望である」とまとめている。チクングニア熱は新興ウイルス性疾患で、公衆衛生上の大きな脅威となっている。チクングニアウイルスに対する承認されたワクチンはなく、治療は対症療法に限られていた。Lancet誌オンライン版2018年11月5日号掲載の報告。MV-CHIKの免疫原性、チクングニアウイルスに対する中和抗体の有無で評価　研究グループは、オーストリアとドイツの研究所4施設で、18～55歳の健康なボランティアを登録し、MV-CHIK（50％組織培養感染用量として5×104および5×105を筋肉注射）群、対照ワクチン（麻疹・流行性耳下腺炎・風疹の3種混合ワクチンの筋肉注射）群、麻疹ワクチン＋MV-CHIK群（麻疹ワクチンを初回投与後、2つの異なる投与レジメンでMV-CHIKを筋肉注射）に無作為に割り付けた（データ管理サービスによる封筒法）。被験者と評価者は治療の割り付けについて盲検化され、プラセボは無菌食塩水を用いた。　主要評価項目は、免疫原性（56日時点［1回/2回の接種後28日］でのチクングニアウイルスに対する中和抗体の存在と定義）である。有効性の解析対象は、治験を完遂した全被験者（per-protocol集団）、ならびに無作為化され治験薬の投与を1回以上受けた全被験者（修正intention-to-treat集団）。安全性の解析対象は、治験薬の投与を1回以上受けた全被験者とした。MV-CHIKは忍容性が良好で免疫原性が高い　2016年8月17日～2017年5月31日に、被験者263例が対照ワクチン群（34例）、MV-CHIK群（195例）、麻疹ワクチン＋MV-CHIK群（34例）に割り付けられ、per-protocol集団は247例であった。　チクングニアウイルスに対する中和抗体は、1回/2回の接種後の全MV-CHIK群で検出され、幾何平均抗体価は12.87（95％信頼区間[CI]：8.75～18.93）～174.80（95％CI：119.10～256.50）、抗体陽転率は投与量および投与スケジュールに応じ50.0～95.9％の範囲であった。　有害事象は両群間で類似しており、非自発的（solicited）に報告された有害事象の発現率はMV-CHIK群および麻疹ワクチン＋MV-CHIK群を合わせて73％（168/229例）、対照ワクチン群で71％（24/34例）（p＝0.84）、自発的（unsolicited）に報告された有害事象の発現率は、それぞれ51％（116/229例）および50％（17/34例）（p＝1.00）であった。重篤な有害事象は報告されなかった。　現在、流行地域および米国におけるMV-CHIKの治験が進行中である。

　アンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬（ARNi）は、2014年に報告されたPARADIGM-HF試験において、ACE阻害薬を上回る慢性心不全予後改善作用を示した。米国・シカゴで開催された米国心臓協会（AHA）学術集会ではそれに加え、急性心不全に対する有用性も示唆された。11月11日のLate Breaking Clinical TrialsセッションでEric J. Velazquez氏（米国・イェール大学）が報告したランダム化試験"PIONEER-HF"である。急性心不全入院例が対象　PIONEER-HF試験の対象は、急性非代償性心不全（左室駆出率[LVEF]≦40％、NT-proBNP≧1,600pg/mL または BNP≧400pg/mL）で入院後、血行動態が安定した881例である。平均年齢は61歳、72％が男性だった。　これら881例はARNi（海外商品名：Entresto）群とACE阻害薬（エナラプリル）群にランダム化され、二重盲検法で8週間追跡された（それぞれ対照薬のプラセボも服用）。ランダム化時のLVEFは約25％、収縮期血圧は118mmHgだった（いずれも中央値）。ARNiでNT-proBNP濃度が有意に低下、予後改善の可能性も　その結果、1次エンドポイントである8週間後のNT-proBNP濃度低下率は、ARNi群（46.7％）でACE阻害薬群（25.3％）に比べ、有意（p＜0.0001）に高値となった。両群ともNT-proBNP濃度は経時的に低下し続けたが、群間差は、試験開始1週間後の時点ですでに明らかになっていた。　また、探索的エンドポイントではあるものの、56週間の「死亡・心不全再入院・LVAD植え込み・心移植待機リスト登録」リスクも、ARNi群で有意に低くなっていた（ハザード比：0.54、95％信頼区間：0.37～0.79、9.3％ vs.16.8％）。14例をACE阻害薬からARNiに切り替えると、1例でこれらのイベントを回避できる計算になる。　これらの有効性は、「心不全既往の有無」「レニン・アンジオテンシン系阻害薬服用例の有無」にかかわらず認められた。　一方、2次エンドポイントである「腎機能増悪」や「高カリウム血症」「症候性低血圧」「血管浮腫」の発現率は、両群間に有意差を認めなかった。　本試験はNovartisの資金提供を受けて行われた。また報告と同時に、NEJM誌にオンライン掲載された。なおEntrestoは、HFpEF例の心血管系死亡・心不全入院抑制作用をARBと比較するランダム化試験"PARAGON-HF"が進行しており、来年3月に終了予定である。「速報！AHA2018」ページはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

　再発または転移性の頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）治療では、プラチナ製剤による化学療法後の2次治療として、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ、ニボルマブの有効性が確認されており、本邦ではニボルマブが2017年3月に適応を取得している。ドイツ・ミュンヘンで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）で、HNSCCの1次治療におけるペムブロリズマブ単剤および、化学療法との併用療法が、抗EGFR抗体セツキシマブと化学療法の併用療法と比較して全生存期間（OS）を改善することが明らかになった。イェールがんセンターのBarbara Burtness氏が発表した第III相KEYNOTE-048試験の中間解析結果より。　KEYNOTE-048試験は、局所治療で治癒不能、全身治療歴のない再発/転移性の中咽頭、口腔、喉頭の扁平上皮がん患者（ECOG PS：0～1、PD-L1発現測定のための腫瘍組織があり、中咽頭のHPVステータス[p16]が既知）を対象に行われたオープンラベル無作為化試験。患者は、ペムブロリズマブ単剤群（P群）：3週おきにペムブロリズマブ200mgを35サイクルまで投与ペムブロリズマブ＋化学療法併用群（P+C群）：3週おきにペムブロリズマブ200mg、カルボプラチンAUC5またはシスプラチン100mg/m2、5-FU 1,000mg/m2/日の4日間投与を6サイクル、その後はペムブロリズマブ200mgを35サイクルまで投与セツキシマブ＋化学療法併用群（E群）：セツキシマブを初回のみ400mg/m2、その後は250mg/m2/週投与、3週おきにカルボプラチンAUC5またはシスプラチン100mg/m2、5-FU 1,000mg/m2/日の4日間投与を6サイクル、その後はセツキシマブ250mg/m2を毎週投与の3群に、ECOG PS 、PD-L1発現（TPS≧50%/＜50%）、p16ステータス（陽性/陰性）を層別化因子として1：1：1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、CPS≧20、CPS≧1および全集団における全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）。副次評価項目は6ヵ月/12ヵ月PFS率、奏効率、安全性など、探索的項目は奏効期間（DOR）だった。今回は、PFSの最終解析結果、OSの中間解析結果が発表されている。　主な結果は以下のとおり。・2015年4月～2017年1月までの間に882例の患者が組み入れられた（P群：301例/P+C群：281例/ E群：300例）。・2018年6月13日のデータカットオフ時点で、追跡期間中央値はP群：11.7ヵ月/P+C群：13.0ヵ月/ E群：10.7ヵ月）。・患者背景は、年齢中央値がP群：62歳/P+C群：61歳/E群：61歳、男性83%/80%/87%、ECOG PS1が全群で61%、p16陽性が21%/21%/22%、PD-L1発現はTPS ≥50%が22%/24%/22%であった。・結果はP群 vs.E群とP+C群 vs.E群に分けて発表された。［ペムブロリズマブ単剤群（P群）vs.セツキシマブ＋化学療法併用群（E群）］　・OS中央値は、CPS ≧20の患者において14.9ヵ月 vs. 10.7ヵ月（ハザード比[HR]：0.61、95％信頼区間[CI]：0.45～0.83、p＝0.0007）、CPS≧1において12.3ヵ月 vs. 10.3ヵ月（HR：0.78、95％CI：0.64～0.96、p＝0.0086）といずれもP群で有意に改善した。・PFS中央値は、CPS ≧20の患者において3.4ヵ月 vs. 5.0ヵ月（HR：0.99、95％CI：0.75～1.29、p＝0.5）とP群で延長されなかった。試験計画に基づき、それ以上のPFS解析は行われなかった。・CPS ≧20の患者において、ORR は23％ vs. 36％、DOR中央値は20.9ヵ月 vs.4.2ヵ月、CPS≧1においてORR は19％ vs. 35％、20.9ヵ月 vs.4.5ヵ月であった。・Grade 3 以上の薬剤関連有害事象の発生率は17％ vs. 69％であった。［ペムブロリズマブ＋化学療法併用群（P+C群） vs.セツキシマブ＋化学療法併用群（E群）］・中間解析時点でのOS中央値は、CPS ≧20およびCPS≧1の患者においてP+C群で有意な改善は見られなかった。全集団における解析では、13.0ヵ月 vs. 10.7ヵ月（HR：0.77、95％CI：0.63～0.93、p＝0.0034）とP+C群で有意に改善した。・全集団におけるPFS中央値は、4.9ヵ月 vs. 5.1ヵ月（HR：0.92、95％CI：0.77～1.10、p＝0.2）とP+C群で延長されなかった。・全集団におけるORR は36％ vs. 36％、DOR中央値は6.7ヵ月 vs.4.3ヵ月であった。・Grade 3 以上の薬剤関連有害事象の発生率は71％ vs. 69％であった。　Burtness氏は、「ペムブロリズマブを単剤で使うべきか、化学療法と併用するべきかはPD-L1発現に依存する可能性があり、現在この疑問に答えるための分析を行っている」と話している。また、ディスカッサントを務めたJean-Pascal Machiels氏（Cliniques universitaires Saint-Luc）は、ペムブロリズマブ単剤群と対照群のカプランマイヤー曲線が7ヵ月目付近で交差しており、その差がCPS≧1の患者においてよりクリアであることを指摘。「ペムブロリズマブ+化学療法併用群と対照群ではそのような差はみられない」と話した。

　ITヘルスケア学会は11月17日（土）、東京都大田区後援のもと、シンポジウム「2040年のケアマネジメント論～AIによってケアマネジャーの仕事はどう変わるか～」を開催する。　「地域包括ケアシステム」の構築が最終段階を迎える一方、介護の質の向上や、労働人口減少および働き方改革を背景とした介護人材不足解消のためのAI活用が実用段階に入りつつある。2040年には、日本はどのように変化するのか、3名の演者による講演と、パネルディスカッションを行う。司会：髙瀬 義昌氏（たかせクリニック理事長）第1部　基調講演「地域包括ケアの深化とケアマネジメント」　田中 滋氏（埼玉県立大学理事長　慶應義塾大学大学院名誉教授）第2部　講演「ケアマネジメントにおけるAI革命」　岡本 茂雄氏（株式会社シーディーアイ代表取締役社長）　講演「ケアマネジメントにAIを上手に活用するには -ケアマネジャーの立場から-」　岡島 潤子氏（株式会社やさしい手　コンサルティング事業部参与）第3部　パネルディスカッション　座長：宮島 俊彦氏（日本製薬団体連合会会長・元厚労省老健局長）　パネリスト：田中 滋氏／岡本 茂雄氏／岡島 潤子氏日時：2018年11月17日（土）14:00～17:30（開場13:30）場所：大田区池上会館参加費：ITヘルスケア学会会員3,000円、ITヘルスケア学会非会員8,000円　　　　情報交換会1,000円主催：一般社団法人ITヘルスケア学会　http://www.ithealthcare.jp/共催：特定非営利活動法人オレンジアクト後援：東京都大田区

　ブラックジャックなど昔の医療マンガやドラマで、よく緊急事態にカンフル！と医師が叫ぶ場面があった。このカンフルというのは、筆者も使ったことはないのだが、ものの本によると「カンフルとはいわゆる樟脳（しょうのう）であり、分子式C10H16Oで表される二環性モノテルペンケトンの一種」ということで、かつて強心剤や昇圧薬としてよく用いられたとのことである。　現在はエピネフリン（Epinephrine：エピ）の大量生産が可能となったため、このカンフルが用いられることはなくなった。そして、現代のカンフルであるこのエピは四半世紀ほど前からACLSによってその使用法が細かく規定されており、心肺蘇生の現場においては、だいたい1A（1mg）を3～5分ごとに静注投与することとなっている。エピの用量や投与間隔については、実はイヌの実験データを基にして設定されたものなのではあるが、その昇圧効果は目に見えて明らかであったので（血圧はすぐ上がる）、今のところほぼ唯一ACLSに必須の薬剤として幅広く使用されている。　今回のこのPARAMEDIC2試験は、院外での心肺停止例に対する早期の（蘇生現場での）エピ投与の効果を二重盲検（！）ランダム化デザイン（RCT）で検討したものである。この研究は英国で行われたものであるが、いつもながらこうした「究極の状況」であったとしてもRCTを組んでいこうという欧米の姿勢には、絶対に「予後を改善させる！」という強い意志を感じる。　この試験では2014～17年の間に8,014例が登録され、エピ群に4,015例、プラセボ群には3,999例が割り付けられた。その結果は記事にあるとおりだが、●入院までの生存率は、エピネフリン群が23.8％と、プラセボ群の8.0％に比し有意に高かった●が、退院時に良好な神経学的アウトカムを有する生存例の割合は、エピネフリン群が2.2％、プラセボ群は1.9％であり、両群間に有意な差を認めなかった●さらに、退院時に重度神経障害（修正Rankinスケール4～5点）を有する生存例の割合は、エピネフリン群が31.0％と、プラセボ群の17.8％よりも多かったということになる。この解釈は難しいが、筆者にはアミオダロンを巡る一連の臨床試験の結果が想起される。アミオダロンは21世紀初頭の臨床試験で、病院にたどり着くまでの生存率を伸ばしたが（比較対象はリドカイン：ALIVE試験）、その後数年前に行われた臨床試験で、そのことが「良好な神経学的なアウトカムを有する生存」の上昇に明確にはつながらないことが示された（CLEAR!ジャーナル四天王「アミオダロンは効く？効かない？よくわからない？」）。　エピに関しては、おそらく今後院内での使用に関してRCTが行われることは（さすがに）ないかと思うが、やはり使い過ぎということには注意を要する薬剤だということはいえるだろう。このPARAMEDICS2で使用されたエピの量は平均で5mg程度であったとのことだが、このあたりが妥当なセンであり、今後の課題としてはどの程度までSafety Marginを下げずに、エピの投与量を下げられるかということに移っていくのではないだろうか？

　ICU患者3,298例を対象として、ICUにおけるプロトンポンプ阻害薬（PPI）の有用性を検証する目的で、pantoprazole群（n＝1,645）とプラセボ群（n＝1,653）に分けた欧州6ヵ国の多施設共同無作為比較試験の結果がNEJM誌に報告された。主要評価項目である90日までの死亡者数はPPI群510例（31％）、プラセボ群499例（30％）で両群に差はなく、また、副次評価である臨床的に重要なイベント（肺炎、クロストリジウム・ディフィシル感染、心筋虚血の複合）の発生率にも差を認めなかった。さらに、臨床的に重篤な消化管出血は、PPI群（2.5％）に比べてプラセボ群（4.2％）が多かったが、症例数が少なく統計学的に有意な差といえなかった。　本論文は注意深い吟味が必要と思われた。論文の考察でも述べられているが、研究開始時にリクルートされた10,000例のうち胃酸分泌抑制薬内服者4,197例と消化性潰瘍患者207例を含む6,650例（66.5％）がエントリーから除外されている点は重要である。明らかな消化性潰瘍がなく胃酸分泌抑制薬の内服がない患者、すなわち出血性消化性潰瘍のリスクが低い集団を対象として、ICU在院中の死亡率低下に対するPPIの有用性を検討した研究として捉える必要がある。　以上の条件内でPPIの持続静注はICUにおける死亡率低下に対する有用性が乏しいことが示唆されたわけである。一方、臨床的に重篤な消化管出血はPPI群（2.5％）がプラセボ群（4.2％）に対して少ないことが示されているが、出血の原因が特定されていないため、本研究からPPIの胃酸分泌抑制作用による出血性潰瘍リスクに対する影響については不明である。さらに、考察で述べられているが、逆に消化性潰瘍患者や胃酸分泌抑制薬の内服者を対象とした試験を行っていれば、異なった結果が得られた可能性もある。　ICU入院に際して、胃酸分泌抑制薬の常用者でなく、明らかな消化性潰瘍を認めない患者において、消化管出血のリスク低下を目的とするPPI投与の有用性は乏しいことが立証された点が非常に重要な研究結果といえる。

二百四十七の段　夜の南京町全国140ほどの病院からなる国立病院機構では、国立病院総合医学会、略して「国病学会」というのを年に1回行っています。今年は神戸であったので、地元民として出席すべきではありましたが、結局参加したのは内輪の夜の懇親会だけ。なんとも本末転倒な状況となってしまいました。さて、その懇親会は神戸の南京町（なんきんまち）という中華街で行われました。南京町というのはJR元町駅の南側にある中華街です。東側の長安門と西側の西安門の距離をグーグルマップで測ると270メートルありました。南北は北側の元町商店街と南側の海榮門（南桜門）との間が130メートルほどです。地形的な理由で、神戸にあるものはなんでも横に長いのですが、ここも例外ではありませんでした。横浜の中華街に比べると規模ははるかに小さいのですが、ディープ感では負けません。夜に行ってみると中国語と怪しい日本語が飛び交っており、異国情緒たっぷりです。われわれの行った所は飲み放題で1人5,000円という安い店で、参加者には大変好評でした。参加者が酔っぱらうにつれ飛び出してきた話題の1つは、飛行機や新幹線でのドクターコールです。医師A「あれ何て言ったっけな、エスケープ何とかだよな」医師B「とにかく逃げ出せばいいんですよ」中島「それ、“Escape quickly.”じゃないですか？」医師A、B「そうだそうだ。中島先生はいつも逃げ出してんの？」中島「いやいや、僕は要領が悪くて捕まってしまうほうなんですよ」実際、ひき逃げ事故に遭遇して、救急車や警察を呼んだりしたことが覚えているだけでも2回くらいあります。もちろん救急車が来るまでは倒れている人の意識やバイタルを確認しなくてはなりません。通行人から「動かさない方がいいんじゃないですか？」とアドバイスされながら頑張ったのもいい思い出です。中島「確かAから始まってEまでありましたよね」「新・徒然草」の第105回で紹介した「救急の“裏”ABC」です。中島「まず、“Avoid the situation.”」一同「なるほど」「そのような状況に出くわすこと自体を避けよ」ってわけです。私もまだまだ修行が足りません。中島「次に“Behind the curtain.”」一同「ガッハッハ。まったくその通りだ」「カーテンの後ろに隠れておけ」とは名言です。情景が目に浮かんできますね。中島「それから“Call another doctor.”（ほかの医者を呼べ）」医師A「そうそう、俺なんかいても役に立たないからな」それ、堂々と言うことでもないと思うんですけど。中島「そして“Deny your responsibility.”（自分の責任はとことん否定せよ）」一同「素晴らしい！　まさしくリスク・マネジメントの基本だ」中島「最後に“Escape quickly.”」一同「ワッハッハ。それが一番大切だよ。それにしても中島先生はよく知ってるねえ。ちゃんと実行してるんだ」いやいやいや、いつも逃げ遅れてるって言うてまんがな。そんなこんなで盛り上がった2時間。最後に中国語なまりの日本語を話すおばちゃんが出てきました。おばちゃん「お飲物、ラストオーダーです。何か要りますか？」医師C「じゃあ、俺、ホットウーロン茶をもらおうかな」おばちゃん「えっ、ホットウーロン茶？（怒）」確かにメニューにはホットウーロン茶というのがありました。僕も頼もうかと思ったくらいなのでよく覚えています。でもおばちゃんの「もう片づけ始めているのに、そんなややこしい物を注文するなよ」と言わんばかりの表情を察した東北人のC先生、素早く変更しました。医師C「じゃあ、あの、オレンジジュースでいいです」おばちゃん「は～い、オレンジジュース1つね（機嫌回復）」なんかよくある展開ですね。というわけで、もし読者の皆さんが神戸に行くことがあれば、是非、夜の南京町に行ってみてください。とはいえ、午後9時すぎに店の外に出たら、もう誰も通りを歩いていなかったので、あまり遅くならない時間の方がよろしいかと思います。最後に1句おばちゃんの　機嫌に客が　対応だ

第13回　【副作用防止：手足症候群】衣類や靴はやわらかいものを選択1）厚生労働省　重篤副作用疾患別対応マニュアル　手足症候群

　男性医師と女性医師では、患者をケアする方法にわずかではあるが重大な違いがあるといわれており、女性医師は、ベストプラクティスの推奨事項を遵守する傾向が強いとするエビデンスもある。カナダ・トロント大学のPaula A. Rochon氏らは、認知症のマネジメントにおいて推奨用量より低用量でのコリンエステラーゼ阻害薬（ChEI）による薬物療法を開始することで、男性医師と女性医師で処方実態に違いがあるかを検討した。PLOS ONE誌2018年10月22日号の報告。　対象は、カナダ・オンタリオ州に在住し、2010年4月～2016年6月に経口ChEI（ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン）を新規に投与された66歳以上の認知症高齢者。医師の性別と推奨用量より低用量でのChEI治療開始との関連は、患者および医師の特徴で調整し、一般化線形混合回帰モデルを用いて分析した。データは、専門分野別に層別化を行った。副次的分析では、医師の性別と心臓スクリーニング、初期処方の期間短縮との関連性を分析した。　主な結果は以下のとおり。・分析対象は、男性医師5,811人、女性医師3,443人で、大多数はかかりつけ医であった（83％）。・女性医師は推奨用量よりも低用量でChEI治療を開始する傾向が強かった（調整オッズ比：1.43、95％CI：1.17～1.74）。・女性医師は男性医師と比較し、ChEI治療開始時の心臓スクリーニング（55.1％ vs.49.2％、p＜0.001）や初期処方の期間短縮（41.8％ vs.35.5％、p＜0.001）などの保守的な処方を実施する傾向が強かった。　著者らは「男性医師と女性医師では、ChEIの処方パターンにおいて統計学的に有意な差が認められ、女性医師の処方パターンは、より注意深く保守的である可能性が示唆された。今結果は、将来、推奨用量より低用量で治療を受けている患者において、良い結果が得られているかを判断するために役立つであろう」としている。■関連記事抗認知症薬処方前の甲状腺機能検査に関するレトロスペクティブ観察研究アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の安全性、専門家による評価なぜ、フィンランドの認知症死亡率は世界一高いのかコリンエステラーゼ阻害薬の副作用、全世界の報告を分析

　東京大学「経営のできる大学病院幹部養成プログラム」は、12月8日に東京大学山上会館で「東大発！攻める大学病院経営」と題したシンポジウムを開催する。このシンポジウムは、同大学が2019年5月に開講する「経営のできる大学病院幹部養成プログラム」に先立って行われるもの。東京大学教授の橋本 英樹氏、など同プログラムの講師4氏が、大学病院経営の在り方、持続可能かつ社会的意義を生み出し続ける「攻める経営」について講演、討議する。　同プログラムは文部科学省の平成29年度課題解決型高度医療人材養成プログラムとして採択され、大学病院など公的病院における次世代の幹部を養成することを目的とする社会人向け教育コース。受講者として若手・中堅の医師、医療スタッフを中心に、事務職員を想定しており、病院経営に必要な基礎知識や考え方についての初歩的理解を得たうえで、病院の経営戦略の立案、実行ができる人材を養成することを目指す。　シンポジウムでは、橋本氏のほか、KPMGヘルスケアジャパン代表取締役・パートナー松田 淳氏、東京大学教授で医学部附属病院副院長の南学 正臣氏、医療法人桂名会埼友クリニック院長の渡邊 光康氏が登壇する。各シンポジストが大学病院の未来について異なる視点から語り、アカデミア、民間といった枠を超えた議論を行う。　シンポジウムの開催要領は以下の通り。　日　　時：　2018年12月8日（土）14：00～16：10（開場13：30）　場　　所：　東京大学　山上会館　定　　員：　120名（参加費無料）　申込方法：　webからの事前申込制（先着順）　　　　　　　http://hep.m.u-tokyo.ac.jp/ 　　　　　　　※空席状況により当日参加可能≪本件に関する問合せ先≫東京大学 経営のできる大学病院幹部養成プログラム担当教員 井田 有亮（いだ ゆうすけ）、山田 恵子（やまだ けいこ）電話：03-5800-8750（直通）　　E-mail：hep@adm.h.u-tokyo.ac.jp

　症状が進行した慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者に対し、長時間作用性抗コリン薬（LAMA）、長時間作用性β2刺激薬（LABA）、吸入ステロイド（ICS）の3剤併用療法は、LAMA＋LABA、ICS＋LABAの2剤併用療法または単独療法に比べ、中等度/重度増悪リスクを低減し、肺機能および健康関連QOLは良好であることが示された。中国・Guangdong Medical UniversityのYayuan Zheng氏らが、21の無作為化比較試験についてメタ解析を行い明らかにしたもので、BMJ誌2018年11月6日号で発表した。研究グループは、既報のメタ解析では3剤併用療法と2剤併用療法を比較した増悪予防に関するエビデンスは十分ではなかったとして、本検討を行ったという。単剤療法、2剤併用療法、3剤併用療法を比較したRCTを解析　メタ解析は、2018年4月時点でPubMed、Embase、Cochrane databases、および臨床試験レジストリを検索し、COPDの患者を対象に単剤療法、2剤併用療法、3剤併用療法を比較した無作為化試験を適格とした。　主要な有効性および安全性のアウトカムのデータを、2人のレビュワーがそれぞれ入手。率比、ハザード比、リスク比、平均差を95％信頼区間（CI）とともに算出し評価した。エビデンスの質については、GRADE法（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）に基づきまとめた。FEV1やQOLも、3剤併用療法がより良好だが肺炎リスクが1.53倍に　21試験（19試験が公表）をメタ解析に包含した。　解析の結果、3剤併用療法は単剤療法や2剤併用療法に比べ、中等度/重度増悪リスクを有意に低減した。具体的には、3剤併用療法のLAMA単剤療法に対する同増悪に関するリスク比は、0.71（95％CI：0.60～0.85）、LAMA＋LABAの2剤併用療法は0.78（同：0.70～0.88）、ICS＋LABAの2剤併用療法は0.77（同：0.66～0.91）だった。　また、FEV1とQOLも、3剤併用療法のアウトカムが良好だった。　一方で、3剤併用療法の安全性プロファイルは、全体的には安心できるものといえたが、肺炎発症リスクについて、3剤併用療法はLAMA＋LABAの2剤併用療法に比べ有意に高かった（相対リスク：1.53、95％CI：1.25～1.87）。なお、全死因死亡については、3剤併用療法による改善は認められなかった。　これら結果を踏まえて著者は、「3剤併用療法は、COPDの症状が進行しており2剤併用療法では十分な管理ができない患者に対して限定的に用いるべきであろう」とまとめている。また、単一吸入器での3剤併用と個別吸入器での3剤併用の比較検討も行われたが、その結果については「臨床的有効性に関して単一吸入器服用の個別吸入器服用に対する非劣性が認められたが、これについてはさらなる調査が必要である」と述べている。■「COPD増悪」関連記事COPD増悪抑制、3剤併用と2剤併用を比較／Lancet

　韓国の若年成人（20～39歳）において、米国心臓病学会（ACC）/米国心臓協会（AHA）が2017年に発表した高血圧ガイドライン（ACC/AHAガイドライン2017）の定義でステージ1・2の高血圧症者は、男女ともに正常血圧者と比較して、その後の心血管疾患（CVD）イベントリスクの増大と関連することが示された。韓国・ソウル大学校病院のJoung Sik Son氏らが、約249万例を中央値10年追跡して明らかにしたもので、ステージ1群の男性は1.25倍、女性は1.27倍高かったという。これまで、若年成人におけるACC/AHAガイドライン2017とその後のCVDリスクとの関連は検討されていなかった。JAMA誌2018年11月6日号掲載の報告。ACC/AHAガイドライン2017により4群に分類　研究グループは、韓国国民健康保険サービスに加入する20～39歳で、2002～05年に測定した血圧値が得られた248万8,101例を対象に、2006年1月1日～2015年12月31日まで追跡し、40歳未満の時点における血圧値と、その後のCVDリスクについて評価した。　具体的には、ACC/AHAガイドライン2017に基づき、40歳未満の血圧測定値で被験者を、正常血圧（120/80mmHg未満）、正常高値（120～129/80mmHg未満）、ステージ1高血圧（130～139/80～89mmHg）、ステージ2高血圧（140/90mmHg以上）の4つに分類し、追跡評価した。　主要評価項目は、CVDによる2日以上の入院またはCVD死亡で定義した「CVD」。副次評価項目は、冠動脈疾患（CHD）、脳卒中だった。ステージ1高血圧症、CVD、CHD、脳卒中リスクが男女ともに増大　被験者248万8,101例は、年齢中央値31歳（四分位範囲：27～36）、女性は78万9,870例（31.7％）だった。追跡期間中央値10年において、CVDイベントの発生件数は4万4,813件だった。　男女ともに、ベースラインでステージ1高血圧症群は、正常血圧群に比べ、CVDイベント、CHD、脳卒中のリスクがいずれも高かった。　男性では、CVDイベント発生率は、ステージ1群の215/10万人年に対し正常血圧群は164/10万人年（群間差：51/10万人年、補正後ハザード比[HR]：1.25、95％信頼区間[CI]：1.21～1.28）だった。またCHD発生率は、それぞれ134/10万人年、103/10万人年（群間差：31/10万人年、補正後HR：1.23、95％CI：1.19～1.27）、脳卒中発生率は、90/10万人年、67/10万人年（群間差：23/10万人年、補正後HR：1.30、95％CI：1.25～1.36）だった。　女性では、CVDイベント発生率は、ステージ1群の131/10万人年に対し正常血圧群は91/10万人年（群間差：40/10万人年、補正後HR：1.27、95％CI：1.21～1.34）だった。CHD発生率は、それぞれ56/10万人年、42/10万人年（群間差：14/10万人年、補正後HR：1.16、95％CI：1.08～1.25）、脳卒中発生率は、79/10万人年、51/10万人年（群間差：28/10万人年、補正後HR：1.37、95％CI：1.29～1.46）だった。　ステージ2群についても、同様にリスク増大が認められた。

　スタチン服用下でトリグリセライド（TG）高値を呈する例への介入は、今日に至るまで、明確な心血管系（CV）イベント抑制作用を示せていない。そのような状況を一変させうるランダム化試験がREDUCE-IT試験である。その結果が、米国・シカゴで開催された米国心臓協会（AHA）学術集会の11月10日のLate Breaking Clinical Trialsセッションで報告された。精製イコサペンタエン酸エチル（EPA-E）を用いた服用で、プラセボに比べ、CVイベントリスクは、相対的に25％の有意減少を認めた。スタチン服用下で高TGを呈するCV高リスク例が対象　REDUCE-IT試験の対象は、スタチン服用下でTG「150～499mg/dL」の、1）CV疾患既往例（2次予防：5,785例）、2）CVリスクを有する糖尿病例（高リスク1次予防：2,394例）である。LDLコレステロール（LDL-C）「≦40mg/dL」と「＞100mg/dL」例、魚類に対する過敏症例などは除外されている。　平均年齢は64歳、30％弱が女性だった。試験開始時のTG値の平均は216mg/dL、全体の60％が「TG≧200mg/dL」だった。　これら8,179例はEPA-E群とプラセボ群にランダム化され、二重盲検法で4.9年間（中央値）追跡された。EPA-EでTGは低下、HDL-Cは増加せず　まず脂質代謝の変化を見ると、試験開始1年後、EPA-E群のTG値は175mg/dLへ有意に低下し（p＜0.001）、プラセボ群では逆に221mg/dLへ上昇していた（p＜0.001）。またHDLコレステロール（HDL-C）は、EPA-E群で39mg/dLへの有意低下と、プラセボ群における42mg/dLへの有意上昇を認めた（いずれもp＜0.001）。CVイベント4.9年間NNTは21例　その結果、プライマリーエンドポイントである「CV死亡・心筋梗塞・脳卒中・冠血行再建術・不安定狭心症」の発生率は、EPA-E群で17.2％、プラセボ群で22.0％となり、EPA-E群における有意なリスク低下が認められた（ハザード比[HR]：0.75、95％信頼区間[CI]：0.68～0.83）。21例でプラセボをEPA-Eに切り替えれば、4.9年間（中央値）に1例でプライマリーエンドポイントを回避できる計算になる。　EPA-E群におけるプライマリーエンドポイント抑制作用は、「2次予防と1次予防」や治療前TG値「200mg/dLの上下」「150mg/dLの上下」、「糖尿病合併の有無」など、さまざまなサブグループで検討しても一貫していた。　有害事象は、EPA-E群で「末梢浮腫」が有意に多く（6.5％ vs.5.0％、p＝0.002）、同様に「便秘」（5.4％ vs.3.6％、p＜0.001）、「心房細動」（5.3％ vs.3.9％、p＝0.003）の発現も、EPA-E群で有意に多かった。一方、「下痢」（9.0％ vs.11.1％、p＝0.002）と「貧血」（4.7％ vs.5.8％、p＝0.03）の発現は、EPA-E群で有意に少なかった。　その結果、試験薬服用中止に至った有害事象発現率は、EPA-E群（7.9％）とプラセボ群（8.2％）の間に有意差を認めなかった（p＝0.60）。重篤な出血も、EPA-E群2.7％、プラセボ群2.1％で、有意差はなかった（p＝0.06）。　本試験はAmarin Pharmaの資金提供を受けて実施された。また発表と同時に、NEJM誌オンライン版で公開された。（医学レポーター／J-CLEAR会員　宇津 貴史（Takashi Utsu））「速報！AHA2018」ページはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

第1回　トリガーポイントとは何か？ 第2回　トリガーポイントを見つける　診察の基本 第3回　肩痛で触るべき筋肉 第4回　腰痛は、ヘルニアを探すよりも筋肉を触る 第5回　膝痛では大腿から下腿まで触る 第6回　頭痛のトリガーポイント 第7回　胸痛・腹痛のトリガーポイント 慢性的な痛みを訴える患者さんに出会うのは日常茶飯事。根本的な解決にはならないけれど、唯一の選択肢として鎮痛薬や貼付剤を処方していませんか？整形外科領域の疾患やレッドフラッグを除外しても続く痛みの原因の多くは実は筋肉にあります。 トリガーポイント注射は、これにアプローチする、新しい治療方法です。　なぜ筋肉が原因で身体のあちこちに痛みが生じるのか？そのメカニズムは、実にシンプル。筋肉に痛い箇所がひとつあれば、それを代償するように体を使い、さらに痛みが連続していくのです。遭遇頻度の高い肩痛、腰痛、膝痛、そして、ときに筋肉が原因となっている腹痛や頭痛について、それぞれ診察、触診、注射のポイントを伝授します。第1回　トリガーポイントとは何か？ 腰や膝の痛みを訴える患者さんに、鎮痛薬や貼付剤を処方するだけ？これからはトリガーポイント注射も選択肢に入れてください！”筋肉”が原因で慢性的な疼痛が生じるのはしばしばあること。トリガーポイント注射は、筋肉が原因の痛みにアプローチする、新しい治療方法です。　普段、筋骨格系の診察をしない先生でも、明日から実践できるよう、筋肉の位置や名称は３DCGでわかりやすく提示。トリガーポイント注射を第一線で実践する斉藤先生が、診察と注射のノウハウを実技で伝授します。第2回　トリガーポイントを見つける　診察の基本 痛みの原因になっている筋肉はどこなのか。注目すべきは、「痛みがある箇所よりも、つっぱりを感じるところ」。筋肉が短縮しているところにトリガーポイントがあります。今回は、視診、動作、触診とトリガーポイントを特定するための診察ノウハウを伝授。もちろん、見つけたトリガーポイントにどうやって安全に注射をしていくか、そのコツをお伝えします。第3回　肩痛で触るべき筋肉 肩痛で見るべきは、筋肉は3つ。どの筋肉にTPがあるかで、痛みの場所が違います。原因になる筋肉を特定する診察の方法、トリガーポイントを探す触診まで実技でわかりやすく解説します。第4回　腰痛は、ヘルニアを探すよりも筋肉を触る 腰痛の原因は椎間板ヘルニア？もちろんそういう場合は多いですが、神経所見をとると痛みやしびれの原因がヘルニアでないことはよくあります。ヘルニアがあってもなくても、一度トリガーポイントを探索してみましょう。今回は、腰痛を訴える場合に触るべき脊柱起立筋群、殿筋群の診察ノウハウを解説します。さらに、意外な部位にある腰痛の原因も紹介します。第5回　膝痛では大腿から下腿まで触る 膝関節だけに注目しても、痛みが取れない原因は、膝痛には大腿から下腿までの筋肉がかかわっているから。大腿から下腿まで、確認すべき筋肉を、CG、触診、超音波を駆使して立体的に解説します。膝の前面か後面か、痛む部位に応じたトリガーポイントを見つけるコツを詰め込みました。第6回　頭痛のトリガーポイント 緊張性頭痛や片頭痛といった頭痛には肩、首、顔、頭の筋肉が関与している可能性があります。レッドフラッグを除外しても、鎮痛薬を処方しても、継続する頭痛に、トリガーポイントを取り入れることで苦痛を和らげられる可能性が大きく広がります。触るべき筋肉の位置とトリガーポイント、触診のコツを押さえましょう。第7回　胸痛・腹痛のトリガーポイント 筋肉があれば、そこにはトリガーポイントが形成される可能性があります。人間は全身筋肉に覆われているので、どの部位であってもトリガーポイントによる痛みが生じるとも言えます。胸部のトリガーポイントでは狭心症と見まがう痛みを生じることがあります。腹部では逆流性食道炎や過敏性腸症候群、胃潰瘍など消化器疾患と似た症状がでることも。いずれも触るべき筋肉の解剖と触診、超音波像で診察のポイントを解説します。

【EVTとPCI】　同じインターベンションでも冠動脈領域（PCI）と末梢動脈領域（EVT）には似て非なる点が多い。まずは両者の違いを列挙してみる。・対象血管の太さ：冠動脈と比較すると腸骨動脈は2～3倍、浅大腿～膝窩動脈は1.5～2倍、膝下動脈は同程度。・病変の長さ：末梢動脈のほうが数倍長い。・ステントプラットホーム：冠動脈では菲薄化と強い支持力を可能とするCoCrやPtCrを用いたballoon-expandable（バルーン拡張型）が、末梢動脈では屈曲・伸展・捻れのストレスにさらされるため柔軟性と支持力を兼ね備えたNitinolを用いたself-expandable（自己拡張型）が主体。・再狭窄のピーク：冠動脈では半年程度だが、自己拡張型ステントにより血管へのストレスが遷延するためか末梢動脈では1年以降も緩徐に再狭窄が進行する。・対象症例・マーケットの大きさ：最新の循環器疾患診療実態調査報告書では国内の症例数はPCI：EVT＝4：1である。したがってEVT分野では大規模な臨床試験が遂行しにくい。【大腿～膝窩領域は群雄割拠】　さらに、病変部位によって治療戦略や成績が異なるのがEVTの大きな特徴である。腸骨動脈ではbare metal stentとくにbare nitinol stent（BNS）が5年開存率80～90％と安定した結果を残しているのとは対称的に、重症下肢虚血のみが適応となる膝下領域では閉塞性病変も多く、とくにバルーン治療しか適応されない本邦においては、その高い再狭窄率を打開する糸口が見いだせていないのが現状である。　そして大腿～膝窩動脈は最もホットな領域で、デバイスの進化と相まってガイドラインが改定されるたびに適応病変も拡大している。デバイスは従来のバルーン・BNSに加え、薬剤コーティングステント（DCS）・薬剤溶出性ステント（DES）・薬剤コーティングバルーン（DCB）、さらにはステントグラフト・アテレクトミーまで多岐に渡る。進化の過程はPCIのそれに類似するが、再狭窄予防に用いられる薬剤はlimus系が席巻しているPCIと異なり、冠動脈では一線を退いたパクリタキセルが主役を演じている。この分野にも依然として残るデバイスラグにより、本邦ではバルーン・BNS・DCS・ステントグラフトのみが使用可能であったが、新たに2017年12月からDCB：Paclitaxel-coated balloon（IN. PACT Admiral）が保険適用となった。【IMPERIAL studyについて】　本試験は大腿～膝窩動脈領域のEVTにおいて、非吸収ポリマー被覆・パクリタキセル溶出性ステント（Eluvia）の非ポリマー・パクリタキセル被覆ステント（Zilver PTX）に対する非劣性を検証した多施設単盲検無作為試験である。Eluvia stentはPCI領域（Xience stent / Promus stent）と同じポリマーにより薬剤溶出スピードがコントロールされ、再狭窄のピークとされる1年後までパクリタキセルを放出し続ける。対してポリマーのないZilver PTX stentは24時間で95％のパクリタキセルが放出され、約2ヵ月で血管壁からも消失する。すなわち前者はDrug-Eluting Stent（DES）であり、後者はDrug-Coated Stent（DCS）なのである。　試験の詳細は別項に譲るが、病変長8cm台と長くはないものの、完全閉塞が3割、高度石灰化30～40％のリアルワールドに近い病変が対象で、1年後の有効性・安全性のエンドポイントにおいてEluviaの非劣性が示されただけではなく、1次開存率はEluviaが勝り、再治療率・ステント血栓症もZilver PTXのおよそ半分だった。【Eluvia stentへの期待と懸念】　DESの優劣にはステントプラットホーム、ポリマー、薬剤とその溶出期間などが複合的に影響する。PCI領域でのCypher stent（Sirolimus-eluting stent）に少し遅れ、EVT領域で2000年代に相次いで登録されたlimus系DES：Sirolimus-eluting stent（SIROCCO I・II study）やEverolimus-eluting stent（STRIDES study）は、BNSへの優位性が示せず早々に表舞台から姿を消した。その後のZilver PTXの登場はCypher stentの時のような期待感を抱かせたが、今回のEluvia stentはPCI領域での第2世代DESのイメージである。　しかしまだ1年間の結果であり、課題も多い。たとえばパクリタキセルが溶出し終えた1年以降の長期成績が未確定である。現時点ではfirst-in-manのMAJESTIC試験（n＝57、病変長：7cm、完全閉塞：46％、高度石灰化：65％）が3年次までを報告、TLR回避率85.3％と悪くない結果だった。一方、薬剤長期溶出の懸念についてはMunster all-comers registry（n＝62、病変長：20cm、完全閉塞：79％、中～高度石灰化：42％）が1年後に8％の動脈瘤形成（あるいは高度の陽性リモデリング）を報告している。　いまだこのDESを持たない日本では、ステントを留置しない「leave nothing behind」の概念が注目されDCB市場がにわかに活気付いている。冠動脈とは比較にならないほどの大量の新生内膜への対応策が確立していないためである。臨床試験もIN. PACT AdmiralによるIN. PACT SFA試験（n＝220、病変長：8.9cm）の3年間1次開存率は69.5％、TLR回避率84.8％と良好である。しかし完全閉塞：26％、高度石灰化：8％と重症病変は少なく、7％でステントの追加留置が必要だった。当然のことながらステント（DES・DCS）とDCBは競合的ではなく補完的に使い分けるべきなのだろう。　2016年2月にCEマークを取得、本年9月FDAに認可されたEluvia stentは、おそらく来年にはわれわれの手元に届く。今後の長期成績を見据えながら、各デバイスをどう使い分けていくのかが問われることになる。　Eluviaが“帝国”を築けるかどうか、今後も大腿～膝窩動脈領域のパクリタキセル戦争に注目である。

　肺がんの組織型は非小細胞がんが多くを占め、とりわけ扁平上皮がんと腺がんが中心となっている。1980年代までは扁平上皮がん、なかでも肺門型（中枢型）の扁平上皮がんが多かったが、その後徐々に腺がんが多数となり、扁平上皮がんを診療する機会が減少していた。ところが近年になり、以前の肺門型扁平上皮がんではなく、肺野末梢に発生する扁平上皮がんを経験する機会が増加してきている。なぜ再増加しているのか理由は定かではない。また、切除不能であるIV期の非小細胞肺がんの治療面では、2000年代以降になり遺伝子変異陽性の腺がんに対しチロシンキナーゼ阻害薬などの分子標的治療薬が急速に普及し、腺がんの標準治療は大きく変化してきた。一方で、IV期扁平上皮がん治療に有効な分子標的薬は導入できておらず、細胞障害性抗腫瘍薬または免疫チェックポイント阻害薬が現時点における治療の主役だが、まだまだ十分な効果は得られていない状況にある。　本論文は、非扁平上皮がんに対する治療としてプラチナ製剤を含む化学療法＋ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）が生存期間延長をもたらす可能性が示された既報を受けて、扁平上皮がんへの同併用療法の効果を検証した二重盲検無作為化第III相試験である。全例がカルボプラチンをベースにした化学療法を受け、その半数にペムブロリズマブ、残りの群はプラセボが投与され、両群が比較検討された。主要エンドポイントである全生存期間中央値は、ペムブロリズマブ群15.9ヵ月がプラセボ群11.3ヵ月に比べ有意に延長した。無増悪生存期間中央値もペムブロリズマブ群が6.4ヵ月で、プラセボ群4.8ヵ月に比し良好であった。ペムブロリズマブ群がプラセボ群を上回ることはある程度予想された結果と考えられる。一方、投与薬剤が増えるため有害事象発現も重要課題で、有害事象による治療中止はペムブロリズマブ群が高かった（13.3 vs.6.4％）。治療関連死はそれぞれ3.6％、2.1％にみられた。　2018年ノーベル生理学・医学賞受賞により、がんの免疫療法、チェックポイント阻害薬がますます脚光を浴びている。かつて日本で話題になった丸山ワクチンのような免疫療法と現在の免疫チェックポイント阻害薬はまったく別の機序で作用しており、チェックポイント阻害薬が著効する症例も数多く報告されている。しかし同薬が万能薬ではないことも事実であり、今後、扁平上皮がん治療のキードラッグとしてどのような投与法が最適なのか、まさに研究が進行している。

法人設立のススメこんにちは、自由気ままな整形外科医です。これまで1年にわたって資産形成のお話をしてきました。各論の最後は起業で締めくくりましたが、先生方は自分に合った資産形成ツールを見つけられたでしょうか？さて、今回は「法人」についてお話をしたいと思います。資産形成というフレーズを聞いて、多くの人が思い浮かべるのは、やはり株式投資、投資信託、不動産投資だと思います。もちろん正しいのですが、これらはあくまで投資対象やツールにすぎません。有用なツールを利用して殖やした資産を、どうやって維持していくのかを考えることも重要です。資産形成を実践する中で、その資産を所有する主体は個人でよいのか、家族名義がよいのか、もしくは法人が望ましいのか。私や周囲の資産家の事例から、このことについて検証したいと思います。税・社会保障費用負担率の動向先生方もご承知のように、日本の財政状況は1,000兆円を軽く超える財政赤字のために窮迫しています。このため、政府は財政赤字解消のため、国民に負担を求めざるを得ません。国民負担といっても多岐にわたりますが、私たちの生活に直結するものとしては個人の所得税増税が挙げられます。とくに、医師のような高額所得者層は、増税対象の筆頭に位置付けられています。私は医師になって20年以上経ちますが、この間に税・社会保障の負担率が上がったことはあっても、下がったことは一度もありません。ほぼ一本調子に高額所得者の負担は増えているといえます。おそらく、この傾向は今後も変わることはないでしょう。一方、法人税に関してはこの限りではありません。経済がグローバル化した現在では、多国籍企業は世界中で税負担の最も少ない国を探して血眼になっています。多国籍企業が、法人税の高い国から低い国へ移転することは当たり前になりました。この結果、国家間の法人税引き下げ競争が激しくなり、日本もこの状況から逃げることはできません。グローバル企業と日本国内でとどまっているドメスティック企業の税率を変えれば問題は解決すると考える人もいるかもしれません。しかし、グローバル企業のみを優遇する政策が受け入れられる訳はなく、またIT技術が発達した現在では、このようなダブルスタンダードを採ることは実質的に不可能です。このため、国家間の税獲得競争に勝ち抜くためには、法人税を減税せざるを得ない状況です。このように、個人は税・社会保障負担が漸増する一方で、法人は漸減していく動向が続くことになります。資産形成は法人でこのような状況を念頭に置いて、資産形成の戦略を練る必要があります。税・社会保障費用負担を最小にすることが、効率的な資産形成を可能にします。これらを総合的に考えると、資産形成を行う場合には、できるだけ個人ではなく法人に資産を集めて維持管理することが得策となります。このことを実践するためには、まず法人を設立しなければなりません。法人設立というと非常にハードルが高いように思われがちですが、手続きを行政書士や司法書士に依頼することで簡単に設立可能です。もちろん設立した法人を維持していく必要がありますが、こちらも決算書作成や税務申告を税理士に依頼できます。法人所得税と税理士報酬を合わせると、最低年間20万円程度の出費で法人を維持することができます。このように、法人を維持するハードルは思いのほか低いことがわかります。法人所有でできること法人を所有することのメリットは大きいです。私が最も恩恵を受けているのは、「小規模企業共済」に加入できたことです。小規模企業共済とは、国の機関である中小機構が運営する制度で、小規模企業の経営者や役員、そして個人事業主のための積み立てによる退職金制度です。掛金の全額を個人所得から控除できるため、課税所得金額1,800万円以上の人では、掛金の50％の還付を受けることができます。掛金は年間84万円までなので、最大42万円の還付となります。勤務医では利用できない小規模企業共済を利用した節税も、法人を所有することで実践可能となります。私の場合は、事業所得や不動産所得を法人所得に振り替えることで、個人所得にかかる税負担を圧縮しています。税率が20％違うと資産形成のスピードが加速することを実感します。個人ですべての資産を所有していると、重りを付けたまま走っているのと同じことになります。これ以外にも、資産を法人所有とすることで、次世代への継承、悪意ある第三者からの保護、匿名性の担保などのメリットを享受することができます。まだ法人設立をしていない方は、一度検討されてはいかがでしょうか。

Q1　予想される原因菌は？Escherichia coli（大腸菌）･･･11名全員Staphylococcus saprophyticus（腐性ブドウ球菌）※1･･･8名Klebsiella pneumoniae（肺炎桿菌）･･･3名Proteus mirabilis（プロテウス・ミラビリス）※2･･･2名※1 腐性ブドウ球菌は、主に泌尿器周辺の皮膚に常在しており、尿道口から膀胱へ到達することで膀胱炎の原因になる。※2 グラム陰性桿菌で、ヒトの腸内や土壌中、水中に生息している。尿路感染症、敗血症などの原因となる。大腸菌か腐性ブドウ球菌 清水直明さん（病院）若い女性の再発性の膀胱炎であることから、E.coli、S.saprophyticusなどの可能性が高いと思います。中でも、S.saprophyticusによる膀胱炎は再発を繰り返しやすいようです1）。単純性か複雑性か 奥村雪男さん（薬局）再発性の膀胱炎と思われますが、単純性膀胱炎なのか複雑性膀胱炎※3 なのか考えなくてはいけません。また、性的活動が活発な場合、外尿道から膀胱への逆行で感染を繰り返す場合があります。今回のケースでは、若年女性であり単純性膀胱炎を繰り返しているのではないかと想像します。単純性の場合、原因菌は大腸菌が多いですが、若年では腐性ブドウ球菌の割合も高いとされます。※3 前立腺肥大症、尿路の先天異常などの基礎疾患を有する場合は複雑性膀胱炎といい、再発・再燃を繰り返しやすい。明らかな基礎疾患が認められない場合は単純性膀胱炎といQ2　患者さんに確認することは？妊娠の可能性と経口避妊薬の使用 荒川隆之さん（病院）妊娠の可能性について必ず確認します。もし妊娠の可能性がある場合には、スルファメトキサゾール・トリメトプリム配合錠（ST合剤）の中止、変更を提案します。妊婦の場合、抗菌薬の使用についても再度検討する必要がありますが、セフェム系薬の5～7 日間投与が推奨されています2）。ST合剤は相互作用の多い薬剤ですので、他に服用している薬剤がないか必ず確認します。特に若い女性の場合、経口避妊薬を服用していないかは確認すると思います。経口避妊薬の効果を減弱させることがあるからです。副作用歴と再受診予定 中堅薬剤師さん（薬局）抗菌薬の副作用歴と再受診予定の有無を確認し、医師からの指示がなければ、飲み切り後に再受診を推奨します。また、可能であれば間質性膀胱炎の可能性について医師から言われていないか確認したいところです。中高年女性だと過活動膀胱（OAB）が背景にあることが多いですが、私の経験では、若い女性では間質性膀胱炎の可能性が比較的あります。ストレス性やトイレを我慢してしまうことによる軽度の水腎症※4のようなケースを知っています。※4 尿路に何らかの通過障害が生じ、排泄されずに停滞した尿のために腎盂や腎杯が拡張し、腎実質に委縮を来す。軽症の場合は自然に軽快することが多いが、重症の場合は手術も考慮される。相互作用のチェック 奥村雪男さん（薬局）併用薬を確認します。若年なので、薬の服用は少ないかも知れませんが、ST合剤は蛋白結合率が高く、ワルファリンの作用を増強させるなどの相互作用が報告されています。併用薬のほか、初発日や頻度 ふな3さん（薬局）SU薬やワルファリンなどとの相互作用があるため、併用薬を必ず確認します。また、単純性か複雑性かを確認するため合併症があるか確認します。可能であれば、初発日と頻度、7日分飲みきるように言われているか（「3日で止めて、残りは取っておいて再発したら飲んで」という医師がいました）、次回受診予定日、尿検査結果も聞きたいですね。治療歴と自覚症状 わらび餅さん（病院）可能であれば、これまでの治療歴を確認します。ST合剤は安価ですし、長く使用されていますが、ガイドラインでは第一選択薬ではありません。処方医が20歳代の女性にもきちんと問診をして、これまでの治療歴を確認し、過去にレボフロキサシンなどのキノロン系抗菌薬を使ってそれでも再発し、耐性化や地域のアンチバイオグラムを考慮して、ST合剤を選択したのではないでしょうか。発熱がないとのことですが、自覚症状についても聞きます。メトトレキサートとの併用 児玉暁人さん（病院）ST合剤は妊婦に投与禁忌です。「女性を見たら妊娠を疑え」という格言（？）があるように、妊娠の有無を必ず確認します。あとは併用注意薬についてです。メトトレキサートの作用を増強する可能性があるので、若年性リウマチなどで服用していないか確認します。また、膀胱炎を繰り返しているとのことなので、過去の治療歴がお薬手帳などで確認できればしたいところです。Q3　疑義照会する？する･･･5人複雑性でない場合は適応外使用 中西剛明さん（薬局）疑義照会します。ただ、抗菌薬の使用歴を確認し、前治療があれば薬剤の変更については尋ねません。添付文書上、ST合剤の適応症は「複雑性膀胱炎、腎盂腎炎」で、「他剤耐性菌による上記適応症において、他剤が無効又は使用できない場合に投与すること」とあり、前治療歴を確認の上、セファレキシンなどへの変更を求めます。処方日数について 荒川隆之さん（病院）膀胱炎に対するST合剤の投与期間は、3日程度で良いものと考えます（『サンフォード感染症ガイド2016』においても3日）。再発時服用のために多く処方されている可能性はあるのですが、日数について確認のため疑義照会します。また、妊娠の可能性がある場合には、ガイドラインで推奨されているセフェム系抗菌薬の5～7日間投与2）への変更のため疑義照会します。具体的には、セフジニルやセフカペンピボキシル、セフポドキシムプロキセチルです。授乳中の場合、ST合剤でよいと思うのですが、個人的にはセフジニルやセフカペンピボキシル、セフポドキシムプロキセチルなど小児用製剤のある薬品のほうがちょっと安心して投薬できますね。あくまで個人的な意見ですが･･･妊娠している場合の代替薬 清水直明さん（病院）もしも妊娠の可能性が少しでもあれば、抗菌薬の変更を打診します。その場合の代替案は、セフジニル、セフカペンピボキシル、アモキシシリン/クラブラン酸などでしょうか。投与期間は7 日間と長め（ST合剤の場合、通常3 日間）ですが、再発を繰り返しているようですので、しっかり治療しておくという意味であえて疑義照会はしません。そもそも、初期治療ではまず選択しないであろうST合剤が選択されている段階で、これまで治療に難渋してきた背景を垣間見ることができます。ですので、妊娠の可能性がなかった場合、抗菌薬の選択についてはあえて疑義照会はしません。予防投与を考慮？ JITHURYOUさん（病院）ST合剤は3日間の投与が基本になると思いますが、7日間処方されている理由を聞きます。予防投与の分を考慮しているかも確認します。しない･･･6人再発しているので疑義照会しない 奥村雪男さん（薬局）ST合剤は緑膿菌に活性のあるニューキノロン系抗菌薬を温存する目的での選択でしょうか。単純性膀胱炎であれば、ガイドラインではST合剤の投与期間は3日間とされていますが、再発を繰り返す場合、除菌を目的に7日間服用することもある3）ので、疑義照会はしません。残りは取っておく！？ ふな3さん（薬局）ST合剤の投与期間が標準治療と比較して長めですが、再発でもあり、こんなものかなぁと思って疑義照会はしません。好ましくないことではありますが、先にも述べたように「3日で止めて、残りは取っておいて、再発したら飲み始めて～」などと、患者にだけ言っておくドクターがいます...。Q4　抗菌薬について、患者さんに説明することは？服用中止するケース 清水直明さん（病院）「この薬は比較的副作用が出やすい薬です。鼻血、皮下出血、歯茎から出血するなどの症状や、貧血、発疹などが見られたら、服用を止めて早めに連絡してください。」薬の保管方法とクランベリージュース 柏木紀久さん（薬局）「お薬は光に当たると変色するので、日の当たらない場所で保管してください」と説明します。余談ができるようなら、クランベリージュースが膀胱炎にはいいらしいですよ、とも伝えます。発疹に注意 キャンプ人さん（病院）発疹などが出現したら、すぐに病院受診するように説明します。処方薬を飲みきること 中堅薬剤師さん（薬局）副作用は比較的少ないこと、処方分は飲み切ることなどを説明します。患者さんが心配性な場合、副作用をマイルドな表現で伝えます。例えば、下痢というと過敏になる方もいますので「お腹が少し緩くなるかも」という感じです。自己中断と生活習慣について JITHURYOUさん（病院）治療を失敗させないために自己判断で薬剤を中止しないよう伝えます。一般的に抗菌薬は副作用よりも有益性が上なので、治療をしっかり続けるよう付け加えます。その他、便秘を解消すること、水分をしっかりとり、トイレ我慢せず排尿する（ウォッシュアウト）こと、睡眠を十分にして免疫を上げること、性行為（できるだけ避ける）後にはなるべく早く排尿することや生理用品をこまめに取り替えることも説明します。水分補給 中西剛明さん（薬局）尿量を確保するために、水分を多く取ってもらうよう1日1.5Lを目標に、と説明します。次に、お薬を飲み始めたときに皮膚の状態を観察するように説明します。皮膚障害、特に蕁麻疹の発生に気をつけてもらいます。Q5　その他、気付いたことは？地域の感受性を把握 荒川隆之さん（病院）ST合剤は『JAID/JSC感染症治療ガイドライン2015』などにおいて、急性膀胱炎の第一選択薬ではありません。『サンフォード感染症ガイド2016』でも、耐性E.coli の頻度が20％以上なら避ける、との記載があります。当院においてもST合剤の感受性は80％を切っており、あまりお勧めしておりません。ただ、E.coli の感受性は地域によってかなり異なっているので、その地域におけるアンチバイオグラムを把握することも重要であると考えます。治療失敗時には受診を JITHURYOUさん（病院）予防投与については、説明があったのでしょうか。また、間質性膀胱炎の可能性も気になります。治療が失敗した場合は、耐性菌によるものもあるのかもしれませんが、膀胱がんなどの可能性も考え受診を勧めます。短期間のST合剤なので貧血や腎障害などの懸念は不要だと思いますが、繰り返すことを考えて、生理のときは貧血に注意することも必要だと思います。間質性膀胱炎の可能性 中堅薬剤師さん（薬局）膀胱炎の種類が気になるところです。間質性膀胱炎ならば、「効果があるかもしれない」程度のエビデンスですが、スプラタストやシメチジンなどを適応外使用していた泌尿器科医師がいました。予防投与について 奥村雪男さん（薬局）性的活動による単純性膀胱炎で、あまり繰り返す場合は予防投与も考えられます。性行為後にST合剤1錠を服用する4）ようです。性行為後に排尿することも推奨ですが、カウンターで男性薬剤師から話せる内容でないので、繰り返すようであれば処方医によく相談するようにと言うに留めると思います。後日談（担当した薬剤師から）次週も「違和感が残っているので」、ということで来局。再度スルファメトキサゾール・トリメトプリム配合錠1回2錠　1日2回で7日分が継続処方として出されていた。その後、薬疹が出た、ということで再来局。処方内容は、d-クロルフェニラミンマレイン酸塩2mg錠1回1錠　1日3回　毎食後5日分。スルファメトキサゾール・トリメトプリム配合錠は中止となった。1）Raz R et al. Clin Infect Dis 2005: 40(6): 896-898.2）JAID/JSC感染症治療ガイド・ガイドライン作成委員会．JAID/JSC感染症治療ガイドライン2015．一般社団法人日本感染症学会、2016．3）青木眞．レジデントのための感染症診療マニュアル．第2版．東京、医学書院．4）細川直登．再発を繰り返す膀胱炎．ドクターサロン．58巻6月号、 2014．[PharmaTribune 2017年5月号掲載]

　慢性不眠症患者におけるレジスタンスエクササイズやストレッチが、睡眠、気分、QOLに及ぼす影響について、ブラジル・サンパウロ連邦大学のCarolina V. R. D'Aurea氏らが検討を行った。Revista Brasileira de Psiquiatria誌オンライン版2018年10月11日号の報告。　レジスタンスエクササイズ群10例、ストレッチ群10例、対照群8例に対し、4ヵ月間の治療を行った。睡眠の評価には、睡眠ポリグラフ検査、アクチグラフ測定、アンケートを用いた。気分の評価には、POMS（気分プロフィール検査）、QOLの評価にはSF-36を用いた。　主な結果は以下のとおり。・レジスタンスエクササイズ群とストレッチ群の治療に、有意な差は認められなかった。・レジスタンスエクササイズ群とストレッチ群は、対照群と比較し、不眠症重症度指数、睡眠潜時のアクチグラフ測定、入眠後の目覚め、睡眠効率について有意な改善が認められた。　●不眠症重症度指数（レジスタンスエクササイズ群：－10.5±2.3、ストレッチ群：－8.1±2.0、対照群：2.3±1.8）　●睡眠潜時のアクチグラフ測定（レジスタンスエクササイズ群：－7.1±4.6分、ストレッチ群：－5.2±1.9分、対照群：2.2±2.1分）　●入眠後の目覚め（レジスタンスエクササイズ群：－9.3±2.8分、ストレッチ群：－7.1±3.0分、対照群：3.6±4.2分）　●睡眠効率（レジスタンスエクササイズ群：4.4±1.8％、ストレッチ群：5.0±0.8％、対照群：－2.3±2％）・レジスタンスエクササイズ群とストレッチ群は、対照群と比較し、ピッツバーグ睡眠質問票（PSQI）総スコア、睡眠持続時間においても改善が認められた。　●PSQI総スコア（レジスタンスエクササイズ群：－5.3±0.8、ストレッチ群：－3.9±1.5、対照群：－0.1±0.8）　●睡眠持続時間（レジスタンスエクササイズ群：1.2±0.3時間、ストレッチ群：1.6±0.6時間、対照群：－0.1±0.2時間）・PSQI-睡眠効率は、対照群と比較し、レジスタンスエクササイズ後に増加が認められた（レジスタンスエクササイズ群：19.5±3.9％、対照群：2.1±4.3％）。・睡眠ポリグラフ検査またはQOLの評価では、有意な差は認められなかった。・ストレッチ群では、対照群と比較し、不安緊張が少なかった。　著者らは「中等度のレジスタンスエクササイズおよびストレッチは、慢性不眠症患者の客観的および主観的な睡眠において、同様の改善をもたらす」としている。■関連記事音楽療法が不眠症に有用不眠症の人おすすめのリラクゼーション法とは就寝時、部屋は暗くしたほうがよいのか：奈良医大