急性冠症候群（ACS）と虚血性脳卒中の患者の臨床的特徴の違いについて、順天堂大学の内藤 亮氏らが全国多施設レジストリのデータを分析したところ、患者背景の特性が有意に異なり、男女で違いがあることが認められた。Internal Medicine誌オンライン版2018年6月6日号に掲載。　著者らは、ACS（PACIFIC）および虚血性脳卒中（EVEREST）に関する2つの多施設レジストリのデータを分析し、臨床的特徴を調査した。　主な結果は以下のとおり。・計6,878例（PACIFIC：3,426例、EVEREST：3,452例）を評価した。・患者背景の特性は、2つの集団間で有意に異なっていた。・ACS患者のほうが脳卒中患者より若年傾向で、BMIが高く、糖尿病および脂質異常症の有病率が高く、現喫煙者が多く、虚血性心疾患の既往歴がある人が多かった。・高血圧の有病率は、ACS 患者より脳卒中患者で高かった。・男性ではACS患者と脳卒中患者の特性の違いはサンプル全体と同様であったが、女性における高血圧有病率は、サンプル全体とは異なりACS患者と脳卒中患者で同様であった。

　前化学療法歴のない転移を有する非扁平上皮非小細胞肺がん（non-Sq NSCLC）の治療において、標準治療のベバシズマブ＋化学療法にアテゾリズマブを追加すると、標準治療単独に比べ、PD-L1の発現やEGFR変異、ALK変異の有無にかかわらず、無増悪生存（PFS）および全生存（OS）が改善することが、米国・フロリダ・ホスピタル・キャンサー・インスティテュートのMark A. Socinski氏らが実施した「IMpower150試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2018年6月14日号に掲載された。抗PD-L1抗体製剤アテゾリズマブは、前化学療法歴のない患者において、プラチナ製剤を含む2剤併用化学療法との組み合わせで有望な有効性と許容可能な安全性プロファイルを有することが報告されている。また、アテゾリズマブのがん細胞殺傷特性は、ベバシズマブによる血管内皮増殖因子（VEGF）介在性の免疫抑制の遮断作用によって増強される可能性があるという。3群のうちABCP群とBCP群の比較の結果を報告　研究グループは、VEGF遮断は免疫療法の有効性を増強するか、免疫療法と化学療法の併用は有効かという2つの課題に答えるための検討を行った（F. Hoffmann-La Roche/Genentech社の助成による）。今回は、前者の課題に関して、PFSの最終解析およびOSの中間解析の結果を報告した。　前化学療法歴のない転移を有する再発non-Sq NSCLCで、全身状態（ECOG PS）が0～1の患者を対象とした。被験者は、アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル（ACP）、ベバシズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル（BCP）、アテゾリズマブ＋BCP（ABCP）を3週ごとに4または6サイクル投与後に、アテゾリズマブまたはベバシズマブ、あるいは双方による維持療法を行う群に、無作為に割り付けられた。　2つの主要エンドポイントは、1）野生型（WT）のintention-to-treat（ITT）集団（WT集団［EGFR変異およびALK変異を有する患者は除外］）と、腫瘍のエフェクターT細胞（Teff）の遺伝子シグニチャーが高発現のWT集団（高Teff WT集団）における治験担当医の評価によるPFS、2）WT集団における治験担当医の評価によるOSであった。ACP群とBCP群の比較に先だって、ABCP群とBCP群の比較を行った。　2015年3月～2016年12月の期間に、日本を含む26ヵ国240施設に1,202例（ITT集団）が登録され、ACP群に402例、ABCP群に400例（年齢中央値：63歳、＜65歳：53.8％、男性：60.0％）、BCP群に400例（63歳、56.5％、59.8％）が割り付けられた。WT集団は1,040例（86.5％）で、ACP群が348例、ABCP群が356例、BCP群は336例だった。追加により死亡リスクが22％低減　WT集団におけるPFS期間中央値は、ABCP群が8.3ヵ月と、BCP群の6.8ヵ月に比べ有意に延長した（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.52～0.74、p＜0.001）。1年PFS率は、ABCP群が36.5％であり、BCP群の18.0％の約2倍であった。　また、高Teff WT集団のPFS期間中央値は、ABCP群が11.3ヵ月と、BCP群の6.8ヵ月と比較して有意に長かった（0.51、0.38～0.68、p＜0.001）。EGFR変異、ALK変異例を含む全体のITT集団でも、PFS期間中央値はABCP群がBCP群よりも優れ（8.3 vs.6.8ヵ月、層別化HR：0.61、95％CI：0.52～0.72）、PD-L1が低発現または陰性の患者（8.0 vs.6.8ヵ月、非層別化HR：0.68、0.56～0.82）やTeff遺伝子シグネチャー低発現例（7.3 vs.7.0ヵ月、非層別化HR：0.76、0.60～0.96）、肝転移例（7.4 vs.4.9ヵ月、非層別HR：0.42、0.26～0.66）も同様であった。　WT集団におけるOS期間中央値は、ABCP群が19.2ヵ月と、BCP群の14.7ヵ月に比し有意に延長した（死亡のHR：0.78、95％CI：0.64～0.96、p＝0.02）。客観的奏効率は、ABCP群が63.5％、BCP群は48.0％であった。　ABCP群の安全性プロファイルは、個々の薬剤の既報のリスクと一致していた。Grade 3/4の治療関連有害事象は、ABCP群が55.7％、BCP群は47.7％に発現し、頻度の高いものとして、ABCP群では好中球減少（13.7％）、好中球数の減少（8.7％）、発熱性好中球減少（8.4％）が、BCP群では好中球減少（11.2％）、好中球数の減少（6.3％）、高血圧（6.3％）がみられた。Grade 5の有害事象として、ABCP群で発熱性好中球減少が3例に認められた。　著者は、「Teff遺伝子シグネチャーは、PD-L1発現および既存の免疫能のサロゲートマーカーとされ、その高発現は優れたPFSベネフィットをもたらしたが、ベネフィットの程度はPD-L1高発現の場合と同等であった」と指摘している。

　ウルソデオキシコール酸治療で効果不十分な原発性胆汁性胆管炎（PBC）の患者に対し、ベザフィブラートの追加投与はプラセボ追加投与と比較して、生化学的完全奏効率が有意に高いことが、フランス・Assistance Publique-Hopitaux de Paris（APHP）のChristophe Corpechot氏らによる第III相の二重盲検プラセボ対照無作為化試験の結果、示された。ウルソデオキシコール酸治療で効果不十分なPBC患者は、病勢進行のリスクが高いが、PPAR（peroxisome proliferator-activated receptors）アゴニストのフィブラート系薬を併用することでベネフィットがもたらされる可能性が示唆されていた。NEJM誌2018年6月7日号掲載の報告。ウルソデオキシコール酸治療が効果不十分のPBC患者にベザフィブラートを投与　試験は、ウルソデオキシコール酸治療が効果不十分であるとParis 2基準（血清中ALPまたはAST値が正常上限値の1.5倍超、または総ビリルビン値が異常値を示すなど）に基づき確認されたPBC患者100例を対象に、24ヵ月間にわたり行われた。被験者は無作為に2群に割り付けられ、ウルソデオキシコール酸治療は継続したまま、ベザフィブラートを400mg/日（50例）、またはプラセボ（50例）を投与された。　主要評価項目は、24ヵ月時点で評価した生化学的完全奏効（総ビリルビン、ALP、AST、アルブミンがいずれも正常値、かつプロトロンビン指数［プロトロンビン時間の派生尺度］が正常値を示す場合と定義）であった。PBC患者の生化学的完全奏効率、ベザフィブラート併用群31％ vs.プラセボ0％　24ヵ月時点で生化学的完全奏効が認められたPBC患者は、ベザフィブラート併用群31％、プラセボ群0％であった（群間差：31ポイント、95％信頼区間[CI]：10～50、p＜0.001）。また、ALP正常値であった患者は、ベザフィブラート併用群67％、プラセボ群2％であった。掻痒、疲労感、非侵襲的評価（肝硬度やELF［Enhanced Liver Fibrosis］スコアなど）による肝線維化の変化に関する結果も、主要評価項目の結果と一致していた。　ベザフィブラート併用群、プラセボ群とも2例のPBC患者が、末期肝疾患から合併症を呈した。　クレアチニン値のベースラインからの変化は、ベザフィブラート併用群は5％上昇、プラセボ群は3％低下であった。筋痛は、ベザフィブラート併用群20％、プラセボ群10％でみられた。

第5回　高校野球の熱気中学・高校を都心の満員電車に乗って通学していたため、混雑する車内での過ごし方は、私にとって大きなテーマでした。母が医療本のライターを始めた時期で、実家には山積みの参考書籍がありましたが、興味があっても通学中にハードカバーを広げられる空間的な余裕はありません。どうしたものかと、放課後は、進学塾近くの大型書店を巡るようになりました。その結果、狭い車内で読める文庫本、しかもJR中央線と山手線の厳しいラッシュを忘れさせてくる面白いジャンルに絞り込み、星新一のショートショートに熱中しました。SF主体ですから現実逃避できるだけでなく、巧妙なストーリー構成、まさかのオチ、軽妙な文体は現代文の勉強にもなる。「ほほう、こんな表現があるんだね」という小さな驚きが積み重なり、文章を書くことへの関心が高まっていきました。医学部志望の理系コースで文系科目がめっぽう強い、将来に向けて良いか悪いか判断できない状況でしたが、これが私の個性を育むことになりました。現在、満員電車での相棒は文庫本ではなく、Kindle Paperwhiteです。実物の本を買うと、幼い子供が無邪気に散らかし、保管場所にも難があります。この電子書籍リーダーはモノクロで、長時間読んでも目が疲れず、片手でも軽い（ケアネットの各種勉強で取得したポイントはAmazonギフト券に交換し、Kindle本の代金を支払うことができます）。そこで私の読書歴から、Kindleで購入できるお薦め電子辞書をご紹介します。今回は、日本社会のスーパーエリートを輩出し続ける都内男子校の御三家、開成高校のノンフィクションです。人気連載『Dr.倉原の“俺の本棚”』ばりに書かせていただくと・・・『弱くても勝てます』　開成高校野球部のセオリー髙橋 秀美/著出版社新潮社定価781円（Kindle版）サイズ6インチ画面刊行年2012年2014年に、嵐の二宮くん主演でテレビドラマ化されたので、そちらをご存じの方が多いかもしれません。「開成高校と二宮くん」＝「勉学と芸能のトップスター」による絶妙な取り合わせではありますが、私の場合、この原作があまりも面白かったので、テレビドラマをあえて観ていません。なぜか？ それは、作中に登場する開成高校生の思考パターンと発言が“あまりに超人的で示唆に富んでいる”ので、文章を読んだままの脳内イメージとして保っておきたいからです。文章を読み進めるたびに、自分の固定観念がおかしいのか、開成高校野球部の面々があらぬ方向に突き抜けているのか、著者同様に混乱してきます。けれども、何か表現しにくい情熱、常人ではない高校生の将来性に対する畏怖、野球常識の枠を打ち壊す（枠の存在意義すら疑われる）発想の数々が、読者を虜にすることでしょう。芸能人のようなルックスでなくとも、野球部員たちはそれぞれが格好良い。しかも微妙にヘン。長年の伝統を誇る国民的高校野球に対して、スポーツ理論を超越した独自解釈で、若き青春の日々を燃やしているのです。書籍の目次からして1章ではなく、“1回”の表記。どこか抜けた、でも渾身の取材ぶりを読み続けると、出会ってもいないのに開成高校野球部の全体イメージがどんどん膨らみます。もし先生が開成高校の卒業生であれば、山手線の西日暮里駅から校舎までの描写には青春の懐かしさを感じるでしょう。卒業生でなくとも、グラウンドの隅でバットを力ずくで振り回す野球部員たちを実際に取材しているような、抱腹絶倒のVR体験が待っています。ただの野球部員ではないのです。高級官僚や研究者、医師を含めて日本の各分野を相当な確率でリードするであろう、開成高校の野球部員。夏の甲子園で初戦から（相応の無茶をしながら）勝ち上がっていく姿には、淡い感動すら覚えます。全体としてスポーツ取材のノンフィクションでありながら、独創的な監督の発言や指導法を含めて、医療やビジネスのロジックにも通ずる名言が満載です。掛け値なしに面白いと思います。おまけとしては私が、都内の準御三家とされる男子高校出身者につき、山手線で遭遇したときの、開成バッジが思い浮かんでしまうことでしょうか。「うちだって学ランだ。海軍予備校が前身で、中学生から内房での遠泳が義務づけられてきたぞ。ふんどし装着ではなく、スイカ柄の海水パンツを履いていたけど」といった個人的な記憶が、自動的に呼び起こされてしまうのです。そういえば高校野球の東京都大会で勝ち上がったとき、母校でも学内が異様に盛り上がっていました。「今年はエースピッチャーの調子が良いから、創立以来の奇跡が起きて、本当に甲子園に行けるかもしれない！」という長老OBを含めた、あの無邪気な熱気と一体感。皆が等しく夢を描ける選抜大会なのかもしれません。さて、今年の夏の甲子園、開成高校野球部の戦いぶりや、いかに？

　一般社団法人 日本がんサポーティブケア学会は、2018年5月22日、「JASCCがん支持医療ガイド翻訳シリーズ」として「がん悪液質：機序と治療の進歩 初版日本語版（編集：日本がんサポーティブケア学会　Cachexia 部会）」を公開した。　「がん悪液質：機序と治療の進歩 初版日本語版」は、がん悪液質の概要、機序や治療選択肢など5章88ページからなる。　同学会サイトでPDFデータが閲覧でできる。日本がんサポーティブケア学会 刊行物・ガイドライン

　児童・思春期における注意欠如多動症（ADHD）の有病率は、地域差が小さいが、ADHD治療薬の処方率には、大きな地域差があるといわれている。薬剤処方の地域差を理解することで、潜在的に過剰または過小な処方の状況に関する示唆が得られる。しかし、日本人におけるADHD治療薬の処方率についてはよくわかっていない。医療経済研究機構の奥村 泰之氏らは、日本の児童・思春期におけるADHD治療薬の処方、新規処方、継続率を明らかにするため、調査を行った。Epidemiology and psychiatric sciences誌オンライン版2018年5月28日号の報告。　対象は、2014年4月～2015年3月にADHD治療薬であるメチルフェニデート塩酸塩徐放錠（OROS-MPH）、アトモキセチン塩酸塩（ATX）を処方された、18歳以下の患者。厚生労働省が構築している、レセプト情報・特定健診等情報データベース（NDB）を活用し、分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・データベースより、ADHD治療薬処方患者8万6,756例、新規処方患者3万449例が抽出された。・ADHD治療薬の人口1,000人当たりの年間処方率は4.1％（95％CI：4.1～4.2）であり、男女ともに7～12歳でピークが認められた。・処方患者のうち、64％にOROS-MPHを処方されていた。・新規処方患者のうち、60.8％（95％CI：60.3～61.4）が150日目において薬物治療を継続していた。・ADHD治療薬の継続率は、7～12歳で最も高く（64.7％、95％CI：64.0～65.3）、16～18歳（42.8％、95％CI：40.8～44.7）で最も低かった。　著者らは、本研究結果のポイントとして、以下を挙げている。【ADHD治療薬の処方率について】・日本におけるADHD治療薬の人口当たりの年間処方率は、0.4％であった。この処方率は、米国（5.3％）、ノルウェー（1.4％）と比較して低く、イタリア（0.2％）、フランス（0.2％）、英国（0.5％）と同程度であった。・日本をはじめ処方率の低い国では、ADHD治療薬の処方制限施策を導入している。たとえば、日本では、ADHD治療に精通した医師のみが、OROS-MPHを処方することができる。このような処方制限施策が、相対的に低い処方率に影響を及ぼしていると考えられる。・ただし、この低い処方率が過小な処方状況の可能性を示唆している点には、留意が必要である。現状の処方が、過小なのか適正であるかについては、さらなる検討が必要である。【メチルフェニデート（MPH）の処方状況について】・日本において、ADHD治療薬が処方された患者のうち、64％にOROS-MPHが処方されていた。この処方率は、英国（94％）、ノルウェー（94％）、ドイツ（75～100％）と比較し、著しく低かった。・日本でMPHの処方が少ない要因として、以下の3点が考えられる。（1）短時間作用型MPHのADHDに対する承認が得られていない。（2）ATXに処方制限がない一方で、MPHのみ処方制限がある。（3）診療ガイドラインにおいて、MPHとATXの両方を第1選択薬としている。■関連記事2つのADHD治療薬、安全性の違いはADHDに対するメチルフェニデートは有益なのか日本における抗認知症薬の処方量に関する研究

　転移を有する腎細胞がん患者において、スニチニブ単独療法は、腎切除後にスニチニブ投与を受ける標準治療に対し、非劣性であることが示された。フランス・ジョルジュ・ポンピドゥー欧州病院のArnaud Mejean氏らによる、第III相の無作為化試験の結果で、NEJM誌オンライン版2018年6月3日号で発表された。この20年の間、転移を有する腎細胞がんの治療は、無作為化試験や大規模後ろ向き試験によって腎切除術が標準とされてきたが、研究グループは、近年の分子標的薬の台頭を受けて、腎切除術の役割について評価を行った。標準治療 vs.スニチニブ単独の無作為化試験　試験は、転移を有する腎細胞がんが生検で確認され腎切除術が至適であった患者を、手術を受けその後にスニチニブ投与を受ける（標準治療）群またはスニチニブ投与のみを受ける群に、無作為に1対1に割り付けて行われた。無作為化では、Memorial Sloan Kettering Cancer Center（MSKCC）分類に基づき予後リスク（中または高）による層別化も行った。　スニチニブの投与は、50mg/日を28日間、その後14日間休薬する6週間サイクルで行われた。主要エンドポイントは、全生存期間（OS）であった。OS中央値がスニチニブ単独群で延長、死亡HRは0.89で非劣性を確認　2009年9月23日～2017年9月8日に、フランス79施設およびその他の欧州の施設から、計450例の患者が登録された（フランス425例、英国14例、ノルウェー10例、スウェーデン1例）。　計画されていた中間解析の時点（2017年12月12日）で、追跡期間中央値50.9ヵ月、男性被験者が大半を占め（74.7％）、intention-to-treat集団（標準治療群226例、スニチニブ単独群224例）の年齢中央値は62歳、56.0％がECOG PSスコア0であった。両群のベースライン特性は均衡がとれており、MSKCC分類に基づく中リスク患者は、標準治療群55.6％、スニチニブ単独群58.5％、高リスク患者はそれぞれ44.4％、41.5％であった。　中間解析の時点で、326例（91.0％ががんに関連）の死亡が観察された。intention-to-treat集団のOS中央値は、スニチニブ単独群（18.4ヵ月、95％信頼区間[CI]：14.7～23.0）が標準治療群（13.9ヵ月、11.8～18.3）に比べて延長が認められた。MSKCCリスクスコアで層別化したOSの解析における死亡に関するハザード比は、0.89（95％CI：0.71～1.10）で、95％CI上限値は非劣性マージン（≦1.20）を満たした。　奏効率や無増悪生存は、両群間で有意な差はみられなかった。有害事象は、両群とも想定内のものであった。

　臨床試験の世界最大登録サイトであるClinicaltrials.govと医学文献データベースであるPubMedを使って、主にファンディング（財源）と臨床試験の品質との関係が調査された。登録された薬剤臨床試験として、最近の4万5,620件を対象にした。　ファンディングとスポンサリングとはちょっと異なる。ファンディングとは資金の出処（資金源）を指し、試験への関与は問わない。スポンサリング（主宰と訳す）とは資金提供とともに、試験への全面的関与も意味する。日本語では同じ意味で使われているようだが、区別しておきたい。A企業が資金提供して試験も全責任をもつ場合、ファンディングはA企業、スポンサリングもA企業となる。一方、A企業が資金提供するも、試験は研究グループが責任をもって実施する場合、ファンディングがA企業となるだけである。後者は、臨床研究法の中の「特定臨床研究」に該当する。　臨床試験など、いかなる研究にも財源が必須である。研究発表すると、「財源はどこですか」と聞かれる。「とくにない、手弁当だ」と答える日本人がいるが、それは欧米では通じないことが多い。外部資金を確保できない研究者は研究できないことになり、降格してカレッジなどへ移ることがある。もちろん、資金は外部からだけとは限らず、大学や病院から受けることもあるだろう。本調査では、財源を国家予算（NIH）、製薬企業（メガファーマ、中小ファーマ）、その他（財団、大学、病院など）に分けた。製薬企業52％（メガ31％、中小21％）、NIH11％、その他37％という結果であった。これは件数ベースの報告であり、金額ベースだと製薬企業の比率はもっと高いと思われる。　事前登録された臨床試験数は急速に伸びており、2017年には1万件を超えていた。それに伴い、品質の悪い臨床試験報告が増えている印象を持つ。査読の適当な雑誌も増えているのが原因だと思われる。量が増えると、平均的には必ず水準が下がる。統計的には「平均への回帰」と呼んでいる。1期生は優秀だが、どんどん水準が落ちていく例に似ている。だれでも臨床試験を手掛けられるよう、裾野が広がるためと思われる。ちなみに、事前登録はヘルシンキ宣言の35項に書かれている。　ヘルシンキ宣言には、「研究結果は必ず公表する」という研究者の義務についても書かれている（36項）。メガファーマやNIHが試験提供した臨床試験では60％程度の公表率であったが、その他の臨床試験では40％程度と低かった。これは何を意味しているだろうか。メガファーマやNIHの支援で実施された臨床試験のほうが、試験品質の良いことが推測される。品質の悪い試験は、雑誌の査読過程で棄却されがちだからである。　領域別の結果も出ていた。予想に反して、「がん・循環器・脳神経」領域で、ビッグファーマの割合が30％程度と最も低かった。この割合は件数ベースであり、金額ベースでは違うと推測される。これらの３領域は、規模が圧倒的に大きいことも影響していることだろう。

　非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）2次治療におけるアテゾリズマブ単剤療法の有効性を評価した2つの無作為化試験（第III相OAK試験、第II相POPLAR試験）において、腫瘍遺伝子変異量（TMB）が高レベルの患者で、PFSのベネフィットが大きいことが確認されている。血液中のTMB（bTMB）がアテゾリズマブの効果予測因子となりうるかについて評価したB-F1RST試験の中間解析結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で、米国・クリーブランド・クリニックのVamsidhar Velcheti氏により発表された。　B-F1RST試験は、次世代シーケンサー（NGS）パネルを用いて、bTMBのバイオマーカーとしての有効性を前向きに評価した第II相シングルアーム試験。対象は、免疫療法未施行のStage IIIB～IVBのNSCLC患者で、アテゾリズマブ1,200mgが3週間ごとに投与された。　78例が中間解析集団（IAP）に組み入れられ、うち58例が、血中循環腫瘍DNA（ctDNA）を十分に検出可能な血液試料（MSAF≧1％）を有する、バイオマーカー評価可能集団（BEP）であった。BEPにおける臨床的有効性を評価するために、bTMBスコアのカットオフ値は16と事前指定された（高bTMB群：≧16、低bTMB群：＜16）。　主な結果は以下のとおり。・年齢、性別、全身状態、PD-L1発現状況などのベースライン時の特性は、IAPとBEPで同様であった。・BEPにおける無増悪生存期間（PFS）中央値（最少追跡期間：6ヵ月）は、高bTMB群（11例）で9.5ヵ月、低bTMB群（47例）で2.8ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.51、90％信頼区間[CI]：0. 24～1.08、p＝0.1315）。・BEPにおけるPFSのハザード比は、bTMBスコアが高くなるに従い改善された。・BEPにおける客観的奏効率（ORR）は12.1%であった（高bTMB群：36.4%、低bTMB群：6.4%、オッズ比：8.38 、90% CI：2.02～34.79、p＝0.02)。・IAP全体において、治療関連の重篤な有害事象は15.4%、grade3以上の有害事象は19.2%で発現した。これまでのアテゾリズマブ単剤療法における報告と異なる安全性シグナルは確認されなかった。　B-F1RST試験は進行中であり、153例の患者が登録を完了している。■参考ASCO2018 AbstractB-F1RST試験（Clinical Trials.gov）■関連記事atezolizumabによる長期生存NSCLC患者の特徴：OAK／WCLC※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

まさかの場所に魚の骨が!? いらすとやより使用 魚骨って消化器系の異物論文ではよく見掛ける原因なんですが、基本的に頸部周辺では簡単に摘出できるものが多く、異物論文としての報告例自体は少ないです。そんな中、異彩を放つ論文がありました。 Wu E, et al.Migratory Fish Bone in the Thyroid Gland: Case Report and Literature Review.Case Rep Med. 2018;2018:7345723.そもそも魚骨は咽頭に引っ掛かって、救急外来で「ほら、取れたよ」というシーンになることが多いのですが、咽頭に刺さった骨がそのまま移動してしまって…というシナリオはあまり想定されていません。この症例報告は、なんと31歳の女性の甲状腺で魚骨が見つかったというものです。食道から胃のほうへ流れていくのならともかく、なぜに甲状腺…!?この女性、ディナーパーティーの時にパクパクといろんなものを食べていたら、突然、喉の痛みを感じたらしいです。魚の骨だと気付き、米やら飲み物やらジャカジャカ飲み食いして流そうとしましたが、ダメでした。仕方なく病院を受診し、ファイバーで喉頭をのぞいてもらいました。しかし、どこにも異物はなく、「ま、おそらく流れていったんでしょう」という結果になりました。いつしか、彼女の咽頭の違和感も消えていました。さて、このエピソードから2ヵ月経ったころでしょうか。首を回転させると、左頸部に違和感があるのです。グルン、イタッ。グルン、イタッ。なにこれ。超音波をしてみました。痛い場所は甲状腺です。……アレッ！！！ 甲状腺に魚の骨がある！！！とりあえず、甲状腺に骨があってはタイヘンなので、外科手術で摘出されました。なんと、長さ2.45cmの魚の骨が甲状腺から出てきたのです。珍しい経過ですが、実は過去に20例近い甲状腺魚骨の症例が報告されており、“長い魚の骨”というのがリスク因子ではないかと考えられています。鋭く尖った骨が、食事によって運悪く甲状腺に押し込まれてしまうのです。

　睡眠障害と衝動性は、双極性障害（BD）の経過を予測する重要な因子である。睡眠障害は衝動性を強めることが示唆されており、これら2つの要因が、BDにおいてどのような相互作用を有するかについての研究は、あまり行われていない。思春期は、BD発症において非常に重要な時期であり、衝動性の増大や実質的な睡眠の変化と関連することが多い。米国・スタンフォード大学のAnda Gershon氏らは、睡眠障害が思春期の衝動性を高めること、その作用がBD患者においてより顕著であるとの仮説の検証を試みた。Bipolar disorders誌オンライン版2018年5月20日号の報告。　対象は、13～19歳の双極I型障害（BD-I）患者33例（平均年齢：16.2±1.66歳、女性：54.5％）と健常対照群26例（平均年齢：15.5±1.45歳、女性：55.6％）で、過去1週間の就寝時刻、起床時刻、睡眠時間を就学日と週末に分けて報告し、衝動性に関する自己報告アンケートを完了した。衝動性に対する睡眠の影響およびBD患者での影響について、ステップワイズ回帰分析を用いて調査した。　主な結果は以下のとおり。・思春期のBD患者では、対照群と比較し、有意に高い衝動性、より遅い起床時刻、起床時刻の変動、就学日の就寝時刻や睡眠時間の変動が認められた。・思春期のBD患者における、就学日と週末の睡眠時間のより大きな変動は、対照群と比較し、衝動性との有意な関連が認められた。　著者らは「本検討より、思春期のBD患者の衝動性に対し、睡眠は重要な影響を及ぼすことが示唆された。睡眠の習慣を確立することが、思春期のBD患者にとって重要な治療目標となりうることを示すエビデンスは増加している」としている。■関連記事双極性障害で高率にみられる概日リズム睡眠障害：東医大境界性パーソナリティ障害の自殺リスク、ポイントは睡眠の改善か不眠症になりやすい食事の傾向

　睡眠と認知症リスクは関連しているが、主観的な睡眠の質との関連ははっきりしない。今回、オランダ・エラスムス医療センターのThom S. Lysen氏らがロッテルダム研究で検討したところ、主観的な睡眠の質の低さと認知症リスクの関連は認められなかったという。Journal of Alzheimer's disease誌オンライン版2018年5月31日号に掲載。　本研究は集団ベースの前向き研究で、2002～06年に4,835人（平均年齢72歳、女性58％）に対して、睡眠の質を評価するために自宅でピッツバーグ睡眠質問票（PSQI）を含むインタビューを行った。2015年まで、参加者自身のスクリーニングや医療記録の継続的モニタリングを通して、認知症の発症について追跡調査を行った。年齢、性別、教育、喫煙、雇用状況、コーヒー摂取、飲酒、日常生活動作、心血管リスク因子、不安、うつ症状、認知力、いびきについて調整し、Cox回帰モデルを用いて睡眠の質と認知症リスクの関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・4万1,385人年（平均8.5年）の間に、420人が認知症を発症し、そのうち320人がアルツハイマー病であった。・より低い主観的な睡眠の質は、認知症全体のリスク（PSQIスコアのSD増加当たりのハザード比[HR]：0.91、95％信頼区間[CI]：0.82～1.02）およびアルツハイマー病のリスク（HR：0.92、95％CI：0.81～1.05）と関連していなかった。・PSQIの個々の要素についても、認知症と関連していなかった。

　気管支喘息治療の根幹はステロイド薬を中心とした吸入薬であり、正しい吸入操作を行うことが必要不可欠である。今回、藤田保健衛生大学の堀口 高彦氏らは、吸入デバイスの操作だけでなく、目に見えない口腔内の状況、とくに舌に焦点を当て、吸入薬使用時の望ましい舌の位置について検討を行った。その結果、舌を下げて吸入薬の通り道をつくることで、より多くの薬剤が咽頭に到達し、気管方向に流入していく様子が確認できた。舌が吸入薬の流入経路の妨げにならないよう、舌と舌根をなるべく下げ、喉の奥を広げるよう患者に指導することが望ましい。今回の結果は、The journal of allergy and clinical immunology：In practice誌2018年5～6月号に掲載された。吸入薬は舌を下げたほうが有意に多くの粉末が咽頭領域に達する　本研究では、28～41歳の健康な非喘息のボランティア6人（男女各3人）を対象とした試験が行われた。プラセボがセットされた粉末吸入器（DPI：Dry Powder Inhaler）とエアゾール吸入器（pMDI：pressurized Metered Dose Inhaler）を用い、吸入する際に意識して舌を下げない場合と、吸入口の下に舌を入れ、舌を下げて喉の奥を広げるようにした場合の、気管への薬剤流入量の違いを内視鏡を用いて撮影した。撮影した動画から、最も多くの粉末もしくはエアロゾルが流入した静止画を抽出し、DPIでは粉末の量を、pMDIではエアロゾルの濃度を画像解析で比較した。　吸入薬使用時の望ましい舌の位置について検討した主な結果は以下のとおり。・DPI使用例において、選択された画像全体で粉末が占める割合は、舌を下げたとき60.7％だったのに対し、舌を下げていないときは17.4％だった。・DPI全使用例において、舌を下げたほうが有意に多くの粉末が咽頭領域に達した（p＝0.0116）。・pMDI使用例において、選択された画像でエアロゾル濃度を示す平均ピクセル強度は、舌を下げたとき255だったのに対し、舌を下げていないときは154だった。・pMDI全使用例において、舌を下げたほうが有意に多くのエアロゾルが咽頭領域に達した（p＝0.00165）。外来で患者に「ホー」吸入を説明する方法（1）「ホー」と歌うつもりで舌を下げてもらう。　　舌と舌の根元を下げ、喉の奥の広がりを感じることができる。（2）息を十分に吐いた後、大きく息を吸って、気流が喉の奥（咽頭の後壁）に当たるのを感じたか患者に確認する。感じない場合は、繰り返し練習してもらう。（3）吸入練習器で音が鳴るか実践してもらう。　患者がこの技法を習得できれば、気管内への薬の送達が改善され、吸入薬の有効性を最大限に高めることができる。医療者は、外から見えない口腔内の状況まで考慮する必要があると考える。■関連記事吸入薬使い方ガイド

CKD診療ガイドラインが全面改訂　日本腎臓学会は6月、5年ぶりの改訂となる「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018」を発行した。今回は専門医だけではなく、かかりつけ医や非専門医の利用を想定して制作されており、全面改訂する際に「CKD診療ガイド2012」と「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2013」を一元化させている。　前回同様、全章がクリニカルクエスチョン（CQ）形式の構成。CKD診療ガイドライン2018の主な改訂ポイントとして“STOP-DKD宣言”で注目を集めた、糖尿病性腎臓病（DKD）が章立てられているほか、高血圧・心血管疾患（CVD）、高齢者CKDについても詳しく取り上げられている。CKD診療ガイドラインの役割　本ガイドラインはすべての重症度のCKD患者を対象とし、診療上で問題となる小児CKDの特徴と対処法、CKD患者の妊娠時についても簡潔に記載されている。ただし、末期腎不全（ESKD）に達した維持透析患者や急性腎障害（AKI）患者は除外されているため、必要に応じて他のガイドラインを参照する必要がある。本来であれば病診連携が必要とされる疾患だが、本ガイドラインは専門医が不在とする地域での、かかりつけ医によるCKD診療のサポートに配慮した構成となっている。CKD診療ガイドライン2018では75歳以上は150/90mmHg未満を推奨　CKD診療ガイドライン第4章の「高血圧・CVD」では、血圧基準値を「糖尿病の有無」「尿蛋白の有無（軽度尿蛋白［0.15g/gCr］以上を尿蛋白ありと判定）」「年齢（75歳で区分）」の3つのポイントで定めている。・75歳未満の場合　CKDステージを問わず、糖尿病および尿蛋白の有無で判定　糖尿病なし：尿蛋白（－）140/90mmHg未満、尿蛋白（＋）130/80mmHg未満　糖尿病あり：尿蛋白（＋）130/80mmHg未満・75歳以上の場合　糖尿病、尿蛋白の有無にかかわらず150/90mmHg未満　起立性低血圧やAKIなどの有害事象がなければ、140/90mmHg未満への降圧を目指すが、80歳以上の120/60mmHg以下での管理において、Jカーブ現象が見られたという研究報告もあることから過降圧への注意も提案されている。CKD診療ガイドライン2018では高齢者への対応に変化　CKD診療ガイドライン第12章「高齢者CKD」では、高齢者CKDの年齢が“75歳以上”と改訂されており、これは2017年に日本老年学会・日本老年医学会 高齢者に関する定義検討ワーキンググループ において、「75歳以上を高齢者」と定義付けたことが反映されている。また、同章にはフレイルに対する介入のCQが盛り込まれており、これは厚生労働省が今年度より本格実施を始めた「高齢者の低栄養防止・重症化予防等の推進」に沿った改訂であることが伺える。DKDの推奨検査項目と管理目標値　CKD診療ガイドライン第16章「糖尿病性腎臓病（DKD）」では4つのCQが挙げられており、「尿アルブミン尿の測定」「浮腫を伴うDKDへのループ利尿薬投与」「HbA1c7.0％未満」「集約的治療」を推奨している。とくに血管合併症の発症・進行抑制ならびに総死亡率抑制のために集約的治療が重要とされ、以下の管理目標値を推奨としている。・BMI 22（生活習慣の修正［適切な体重管理、運動、禁煙、塩分制限食など］）・HbA1c7.0％未満（現行のガイドラインで推奨されている血糖）・収縮期血圧130mmHg未満かつ拡張期血圧80mmHg未満・LDLコレステロール120mg/dl、HDLコレステロール40mg/dl、中性脂肪150mg/dl未満（早朝空腹時）　ただし、「多因子の厳格な治療を推奨することで、投与薬剤数の増加や薬剤に関連する低血糖、過降圧、浮腫、高カリウム血症などのリスクが高まることにも注意が必要であり、適切なモニタリングと患者背景や生活環境を十分に勘案するように」といった注意事項も明記されている。PKD病診連携の架け橋に　常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）は透析導入原因の第4位となる疾患であるが、指定難病のため腎臓専門医・専門医療機関への紹介が必要となる。CKD診療ガイドライン第17章-3には、かかりつけ医による診療ポイントとして「脳動脈瘤」「トルバプタンによる治療」「血圧管理」について記載されているが、詳細については「エビデンスに基づく多発性嚢胞腎（PKD）診療ガイドライン2017」を参照とされている。今後の方針　今後の方針として「同改訂委員会が継続しメディカルスタッフや患者を利用者に想定したCKD療養ガイド2018を作成、出版する」と記され、医療者と患者が一体となって治療に取り組むことで、透析導入予防や医療費抑制につながることが期待される。

　臨床試験のデザインと結果の公表は、疾患領域だけではなく資金提供組織のタイプや規模によっても大きく異なるという。英国・ユニヴァーシティ・カレッジ・ロンドンのMagdalena Zwierzyna氏らが、資金提供組織と専門領域別に臨床試験の実施状況、デザインの特性および公表（dissemination）について調査した記述分析の結果を報告した。登録された臨床試験であっても、試験デザインが最適でなかったり、結果の公開が遅れることはよくあり、全試験のほぼ半数が試験完遂後何年も公表されないままである。現在、さまざまな組織が臨床試験に資金提供を行っており、報告される割合やその他の研究の質は、資金提供組織のタイプによって異なる可能性が指摘されていた。BMJ誌2018年6月6日号掲載の報告。Clinicaltrials.govに登録された臨床試験計4万5,000件を検証　研究グループは、Clinicaltrials.govにおける試験のプロトコール情報、PubMedにおける試験結果に関する学術論文のメタデータ、Scimago Journal & Country Rankのデータベースにおける関連学術誌の品質測定法を用い、2006年1月以降2015年7月以前に完了した全臨床試験相にわたる無作為化試験および非無作為化試験で、分子標的治療、生物学的製剤、アジュバントおよびワクチンを評価した計4万5,620件について記述的分析を行った。大企業やNIHから資金提供を受けた臨床試験、結果の公表率は約6～7割　企業は非営利組織に比べ大規模な国際共同無作為化試験に資金提供しているようであったが、時間とともに資金提供する試験方法に差はみられなくなった。試験を完遂した有効性評価試験（第II～IV相試験）2万7,835件のうち、結果が公表されていたのは1万5,084件（54.2％）であった。　企業は非営利組織よりも試験結果を公表する可能性が高く（59.3％［1万444/1万7,627件］vs.45.3％［4,555/1万66件］）、大規模製薬会社は小規模の製薬会社よりも公表率が高かった（66.7％［7,681/1万1,508件］vs.45.2％［2,763/6,119件］）。また、米国国立衛生研究所（NIH）から資金提供を受けた試験は、他の非営利組織から資金提供を受けた試験よりも公表率が高かった（60.0％［1,451/2,417件］vs.40.6％［3,104/7,649件］）。　大規模製薬会社ならびにNIHから資金提供を受けた試験の結果は、非営利組織から資金提供を受けた試験と比較して、Clinicaltrials.govに掲載されていることが多く、主に学術論文として公表されていた。無作為化試験は非無作為化試験に比べ学術雑誌で公表される可能性が高く（34.9％［6,985/19,711件］）vs.18.2％［1,408/7,748件］）、学術雑誌で発表される割合は腫瘍学で20％、自己免疫疾患では42％と、疾患領域によって差異があった。　なお著者は、Clinicaltrials.govに登録された臨床試験に限定していること、登録ミスや不適切な登録・不明確な用語といったデータの質に関する要因がある可能性を、研究の限界として挙げている。

　進行皮膚扁平上皮がん患者において、抗PD-1抗体cemiplimabは、約半数の患者に奏効し、有害事象は免疫チェックポイント阻害薬で一般的にみられるものと同じであった。米国・テキサス州立大学MDアンダーソンがんセンターのMichael R. Migden氏らが、cemiplimabの有効性および安全性を検討した第I/II相臨床試験の結果を報告した。進行皮膚扁平上皮がんは、腫瘍の遺伝子変異量が高く疾患リスクは免疫抑制と強い関連があることから、免疫療法が奏効する可能性があり、cemiplimabの第I相用量漸増試験では、転移を有する皮膚扁平上皮がんに対する持続的かつ深い奏効が観察されていた。NEJM誌オンライン版2018年6月4日号掲載の報告。第I相および第II相試験を実施し、奏効率を評価　研究グループは2016年3月～2017年1月に、局所進行/転移を有する皮膚扁平上皮がん患者26例を対象に第I相拡大コホート試験を、2016年5月～2017年4月に、転移を有する皮膚扁平上皮がん患者59例を対象に第II相ピボタル試験を行った。両試験とも対象患者にcemiplimab 3mg/kgを2週間ごとに静脈内投与し、8週ごとに評価した。　第II相の主要評価項目は、独立中央判定委員会の評価による奏効率（intention-to-treat解析）であった。奏効率は第I相試験で50％、第II相試験で47％　第I相拡大コホート試験では、追跡期間中央値11.0ヵ月において、26例中13例で奏効が確認された（奏効率50％、95％信頼区間[CI]：30～70）。　第II相ピボタル試験では、追跡期間中央値7.9ヵ月において、59例中28例で奏効が確認された（奏効率47％、95％CI：34～61）。奏効例28例のうち、57％で奏効期間が6ヵ月を超え、82％で奏効が持続し、データカットオフ日までcemiplimabの投与が継続されていた。　第II相ピボタル試験においてみられた主な有害事象（発現率15％以上）は、下痢、倦怠感、悪心、便秘、発疹であった。7％の患者が有害事象により投与を中止した。　なお、免疫不全状態の患者における有効性は検証できていない。現在、局所進行皮膚扁平上皮がん患者を対象にした第II相試験が進行中である。

　現在、循環器疾患患者の生命予後、生活の質を改善するうえで、心臓リハビリテーションが非常に注目されている。末梢動脈疾患患者においても、監視下の運動療法が歩行距離を延ばすことが報告され、ガイドラインでも推奨されている。しかし、そのためには頻回に医療機関に通院しないといけないが、それは遠方在住者や末梢動脈疾患患者にとってはしばしば困難なことである。　一方、家庭で運動療法が継続できれば、便利であり、現実的である。しかし、患者に家庭での運動療法を勧めても、実際には、1人もしくは家族のサポート下ではなかなかできずに、せっかく入院中に改善した心肺機能が、退院後、家庭に戻って低下していることを、心臓リハビリテーションの診療でよく経験する。　そこで、本研究では、現在話題のウエアラブル技術と電話によるコーチングによって、家庭での運動療法が効果的に行えるかどうかを調べている。200例の末梢動脈疾患患者を2群に分けた。99例は運動介入群で、最初の1ヵ月間は週1回の頻度で計4回、メディカルセンターで運動指導を受け、その後、ウエアラブル活動モニターを装着して家庭で歩行訓練を継続した。その間、週1回～月1回の頻度で電話によるコーチングを受けた。残りの101例はそのような介入を受けず通常ケア群であった。主要評価項目である9ヵ月後の6分間歩行距離の変化は、介入群が5.5mだったのに対し、通常ケアのほうは14.4mであり、介入による改善効果は認められなかった。9ヵ月後のPROMISの痛みの影響に関するスコアは、介入群で逆に悪化した。　介入群で良い結果が得られなかった原因としては、やはり、電話によるカウンセリング下の家庭での運動療法が、メディカルセンターでの直接顔を合わせた、手取り足取りの監視下運動ほど効果的でなかったためと思われる。今後、ICTの活用やより高度なウエアラブル装置の開発により、遠隔からの運動指導が効果的に行えるシステムの確立が期待される。

二百二十五の段　コードホワイト今週の月曜日の朝、看護師さんたちとの間で出た話題は、あの悲惨な新幹線殺傷事件のニュースです。この事件が他人事と思えないのは、我々の働く病院の中でも起こり得ることであり、実際、酔っ払った患者さんに胸ぐらをつかまれるくらいのことは時々あるからです。我々の病院では、ERで何かあったらボタンを押せと言われています。そうすると警備員さんが駆けつけてくることになっていますが、その効果の程度は不明です。ある病院ではコードブルーならぬコードホワイトというのがあると聞きました。つまり、職員が危害を加えられそうになった場合に、応援を求めてコールするというものです。院内放送で「コードホワイト、コードホワイト、ER」というアナウンスがあると、その時点で手を空けることのできる者は一斉にERに集合します。あっという間に15人程度は集まるので、その人数に圧倒されて暴言暴力の主は戦意喪失してしまうのだそうです。時には逆効果になってしまい、「なんでこんなに大勢集まってくるんや！　俺が何したっちゅうねん！」と余計に激高する人もいるのだとか。ですから、このシステムにはまだまだ改良の余地がありますが、コードホワイトという手段があると分かっていれば、暴力的なトラブルに巻き込まれても職員が落ち着いて対応することができます。もちろんコードホワイトに関わるのは怖いし勘弁して欲しい、という人も少なくありません。そんなこともあってか、現場に1番乗りした人は周囲から称賛の目で見られるのだそうです。かつては、この病院、乱暴者が数多くやってきたので、コードホワイトも月に数件あったそうです。でも現在は落ち着いてきて、月に1件あるか無いかに減りました。トラブル発生時にいきなり110番するのも心理的ハードルが高いので、まずはコードホワイトで対応するというのも悪くはありません。もし事態がエスカレートするようなら、その時こそ警察に連絡すべきですね。職員の安心感につながるコードホワイトのようなシステムは、それぞれの病院でも持っておいても悪くないと思います。最後に1句トラブルは　人を集めて　鎮静化

　CNS薬理研究所の石郷岡 純氏らは、日本人急性期統合失調症患者におけるブレクスピプラゾールの有効性、安全性、忍容性について、プラセボと比較し、評価を行った。Psychiatry and clinical neurosciences誌オンライン版2018年5月18日号の報告。　日本における第II/III相試験として、6週間の多施設二重盲検プラセボ対照臨床試験を実施した。急性期統合失調症患者を対象に、ブレクスピプラゾール1、2、4mg/日またはプラセボ群にランダムに割り付けた。主要評価項目は、ベースラインから6週目におけるPANSS（陽性・陰性症状評価尺度）総スコアの変化量とした。　主な結果は以下のとおり。・ランダム化された459例において、プラセボと比較し、以下の変化が認められた。　●ブレクスピプラゾール2mg/日群　有意な改善（治療差：－7.32、p＝0.0124）　●ブレクスピプラゾール4mg/日群　改善（治療差：－3.86、p＝0.1959）　●ブレクスピプラゾール1mg/日群　最も少ない変化（治療差：－0.63、p＝0.8330）・ブレクスピプラゾール群において、発現率が5％以上およびプラセボと比較し2倍以上であった治療下で発現した有害事象（TEAE）は、嘔吐、血中プロラクチン上昇、下痢、悪心、う蝕であった。・ほとんどのTEAEの重症度は、軽度～中等度であった。・ブレクスピプラゾール群では、心電図パラメータ、体重、検査値、バイタルサインの臨床的に有意な変化は認められなかった。　著者らは「日本人成人の急性期統合失調症患者に対するブレクスピプラゾール治療は、有効かつ忍容性が良好であった」としている。■関連記事日本人統合失調症患者におけるブレクスピプラゾールの長期安全性・有効性に関する52週オープンラベル試験統合失調症の維持治療に対するブレクスピプラゾールの長期安全性評価研究新しいドパミン受容体パーシャルアゴニスト、ブレクスピプラゾール