第63回：キャンサーボードにも参加、Oncologyナビゲーターとは？

　自閉スペクトラム症には、炎症やグルタミン酸興奮毒性が関連しているといわれている。パルミトイルエタノールアミドは、グルタミン酸による毒性を予防し、同時に炎症反応を阻害することが証明されている内因性カンナビノイドである。イラン・Iran University of Medical SciencesのMona Khalaj氏らは、小児自閉スペクトラム症に対する10週間のリスペリドンとパルミトイルエタノールアミドの併用療法の有効性を検証するため、初めてのランダム化並行群間二重盲検プラセボ対照試験を実施した。Journal of Psychiatric Research誌2018年8月号の報告。パルミトイルエタノールアミドがリスペリドンの治療効果を増大させる可能性　自閉スペクトラム症と中等度～高度な過敏症状を有する4～12歳の小児70例を対象に、2つの治療レジメン（リスペリドン＋パルミトイルエタノールアミド［PEA群］またはリスペリドン＋プラセボ［プラセボ群］）にランダムに割り付けを行った。治療アウトカムは、異常行動チェックリスト-コミュニティ版（ABC-C）を用いて測定した。　小児自閉スペクトラム症に対するリスペリドンとパルミトイルエタノールアミドの併用療法の有効性を検証した主な結果は以下のとおり。・試験終了時（10週目）において、PEA群はプラセボ群と比較し、ABCの過敏性および多動性/ノンコンプライアンス症状の改善において、優れた有効性が示唆された（Cohen's d＝0.94、95％CI：0.41～1.46、p＝0.001）。・PEA群の多動性症状に対する改善効果は、5週目においても観察されていたが、そのエフェクトサイズ（d＝0.53、p＝0.04）は、10週目（d＝0.94、p＝0.001）よりも小さかった。・試験終了時において、PEA群の不適切な発言に対する効果は、プラセボ群を上回り、優れている傾向が認められた（d＝0.51、p＝0.051）。・ABC-Cサブスケールの他の2項目（無気力/引きこもり、常動行動）については、両群間に有意な差は認められなかった。　著者らは「本知見では、PEAが、自閉スペクトラム症に関連した過敏性や多動性に対するリスペリドンの治療効果を、増大させる可能性があることを示唆している。今後の研究において、自閉症治療に対するPEA単独療法の有用性についての調査が望まれる」としている。■関連記事アジアの小児自閉スペクトラム症の過敏性に対するアリピプラゾールのオープンラベル試験日本人自閉スペクトラム症に対するアリピプラゾールの長期効果は自閉症スペクトラム障害への薬物治療、国による違いが明らかに

　ベーリンガーインゲルハイムは、2018年8月9日、電子カルテなどの診療情報に基づき、EGFR変異陽性の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者のシークエンシャル治療の影響を評価する、リアルワールド、レトロスペクティブ研究GioTagの登録を完了したと発表。1次治療アファチニブ2次治療オシメルチニブと、シークエンシャルにEGFR-TKIを投与された患者を登録する。当研究のデータは日本を含む10ヵ国204例で構成されている。　リアルワールドの設定において、EGFR変異陽性NSCLCの1次治療としてのアファチニブの治療に続いて、抵抗性のT790M変異陽性患者を対象にオシメルチニブを投与した治療期間を主要アウトカムとするこの研究は2017年12月に開始された。　同研究の目的は、これらのEGFR-TKIのシークエンシャル治療の方針と、それによる化学療法の使用開始時期を遅らせることへの影響に関する見識を示し、EGFR変異陽性NSCLCの治療方法に役立つ情報を提供すること。結果は今年後半に発表される予定。

　フランス・ボルドー大学のCecilia Samieri氏らは、米国心臓協会（AHA）が推奨する7つの生活習慣（ライフ シンプル7）を用いて定義した心血管の健康レベルと、高齢者の認知症および認知機能低下のリスクとの関連性を検証する65歳以上の地域住民を対象としたコホート研究（The Three-City[3C] Study：3C研究）において、ライフ シンプル7の実行項目数の多さと心血管健康スコア高値は、認知症リスクおよび認知機能低下率の低さと関連していることを明らかにした。著者は、「認知機能低下や認知症と関連するリスク因子を予防するため、心血管の健康増進が望まれる」とまとめている。これまで、心血管の健康レベルと認知症リスクとの関連に関するエビデンスは限られていた。JAMA誌2018年8月21日号掲載の報告。65歳以上対象に、心血管健康レベルと認知症/認知機能との関連を評価3C研究は、フランスのボルドー、ディジョンおよびモンペリエの3都市で行われた。対象は、ベースラインで心血管疾患または認知症の既往がなく、1999年1月～2016年7月に、神経心理学検査と認知症発症の系統的検出を複数回受けた65歳以上の高齢者（最終追跡日は2016年7月26日）。　心血管健康レベルについて、推奨される最適水準でのライフ シンプル7（非喫煙、BMI＜25、運動習慣あり、魚を週2回以上および野菜や果物を1日3回以上摂取、コレステロール値＜200mg/dL［未治療］、空腹時血糖＜100mg/dL［未治療］、血圧＜120/80mmHg［未治療］：スコア範囲は0～7）の実行項目数と、心血管健康スコア（範囲：0～14点、7項目の測定レベルで不良［0］、中程度［1］、最適［2］）で評価した。　主要評価項目は、専門委員会によって確認された認知症発症、ならびに全認知機能の複合スコアの変化（4つの認知機能検査のzスコアの平均値として計算、母集団平均と等しい場合を0、平均より1SD高値を＋1、1SD低値を－1と表記）とした。心血管健康レベルが高いと、認知症発症リスクが低く認知機能低下が少ない　解析対象は6,626例（平均年齢73.7歳、女性4,200例［63.4％］）で、ベースラインでライフ シンプル7の実行項目数が0～2は2,412例（36.5％）、3～4が3,781例（57.1％）、5～7が433例（6.5％）であった。　平均追跡期間8.5年（範囲：0.6～16.6）において、745例が認知症を発症した。ライフ シンプル7の実行項目数が0～1の場合の100人年当たり認知症発症率は1.76であったのに対し、2項目の場合の認知症発症率絶対差は100人年当たり－0.26（95％信頼区間[CI]：－0.48～－0.04）、3項目で－0.59（95％CI：－0.80～－0.38）、4項目で－0.43（95％CI：－0.65～－0.21）、5項目で－0.93（95％CI：－1.18～－0.68）、6～7項目で－0.96（95％CI：－1.37～－0.56）であった。　多変量モデル解析の結果、認知症発症のハザード比は、ライフ シンプル7の1項目追加当たり0.90（95％CI：0.84～0.97）、全認知機能スコアの１点増加当たり0.92（95％CI：0.89～0.96）であった。また、全認知機能スコアはライフ シンプル7の実行項目数が1追加ごとに、ベースラインで0.031（95％CI：0.009～0.053）、6年時で0.068（95％CI：0.045～0.092）、12年時で0.072（95％CI：0.042～0.102）高かった。〔9月3日　記事の一部を修正いたしました〕

　経膣分娩時にオキシトシンの予防的投与を受けた女性において、トラネキサム酸の併用投与はプラセボ群と比較し、500mL以上の分娩後出血の発生を有意に低下しなかった。フランス・ボルドー大学病院のLoic Sentilhes氏らが、トラネキサム酸の予防的投与追加による分娩後出血の発生率低下を検証した多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「TRAAP試験」の結果を報告した。分娩直後のトラネキサム酸の使用により、分娩後出血に起因する死亡率低下が示唆されているが、トラネキサム酸の予防的投与の有効性を支持するエビデンスは十分ではなかった。NEJM誌2018年8月23日号掲載の報告。オキシトシン＋トラネキサム酸vs.オキシトシン＋プラセボ　研究グループは2015年1月～2016年12月の期間に、妊娠35週以上で経腟分娩予定の単胎妊娠女性を、分娩後オキシトシンの予防投与に加え、トラネキサム酸1g（トラネキサム酸群）あるいはプラセボを静脈内投与する群に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、分娩後出血とし、目盛付き採集バッグによる測定で500mL以上の出血と定義した。　4,079例が無作為化され、このうち3,891例が経腟分娩であった。トラネキサム酸追加で、医療者評価の臨床的に重大な分娩後出血発生率は低下　主要評価項目である分娩後出血の発生率は、トラネキサム酸群8.1％（156/1,921例）、プラセボ群9.8％（188/1,918例）で有意な差はなかった（相対リスク：0.83、95％信頼区間[CI]：0.68～1.01、p＝0.07）。　トラネキサム酸群ではプラセボ群と比較し、医療提供者評価による臨床的に重大な分娩後出血の発生率は有意に低下し（7.8％ vs.10.4％、相対リスク：0.74、95％CI：0.61～0.91、p＝0.004、多重比較事後補正後p＝0.04）、子宮収縮薬の追加投与も有意に少なかった（7.2％ vs.9.7％、相対リスク：0.75、95％CI：0.61～0.92、p=0.006、補正後p=0.04）。他の副次評価項目については、両群間に有意差は確認されなかった。　分娩後3ヵ月間の血栓塞栓性イベントの発現率は、トラネキサム酸群とプラセボ群とで有意差はなかった（それぞれ0.1％および0.2％、相対リスク：0.25、95％CI：0.03～2.24）。　なお、著者は研究の限界として、分娩前のヘモグロビン値測定などは多くが外来で実施されるため、評価時期が標準化されていないこと、重度の分娩後出血に対するトラネキサム酸の有効性や、治療法としてのトラネキサム酸の使用に関しては検出力不足であったことなどを挙げている。

中枢性尿崩症とバゾプレッシン　中枢性尿崩症は、バゾプレッシン（arginine vasopressin：AVP）の分泌障害によって腎臓の集合管における水の再吸収が障害され、多尿をきたす疾患である。検査所見では、尿浸透圧/血漿浸透圧比は1未満であり、血漿AVP濃度は血漿浸透圧に比較して低値となる。水制限試験、高張食塩水負荷試験、ピトレッシン（DDAVP）負荷試験などの負荷試験を行い、最終的な診断を下すこととなる。　臨床の現場において血漿AVPを測定する際にはいくつかの問題がある。まず、AVPはアミノ酸9個からなる分子量約1,000の小さなペプチドホルモンであり抗体の作成が難しく、構造の類似したオキシトシンと交差反応を引き起こす。また、プロテアーゼによる分解を受けやすく、EDTA入りの採血管で採血を行い、採血後の検体は氷冷のうえ、速やかに血漿分離を行い冷凍保存する必要がある。さらに、血中AVPは半減期が短く、その約90％は血小板と結合しているため、採血後、検体を長時間放置すると血小板と結合したAVPが血漿中に遊離して見かけ上の高値を呈する。コペプチンとは　AVPの前駆体であるプロバゾプレッシンはバゾプレッシン、ニューロフィジンII、コペプチンの3つのタンパク物質からなるホルモンであり、下垂体後葉の分泌顆粒の成熟に伴いプロセッシング、末端修飾を受けて、分泌刺激に応じて放出される。AVPが放出される際には同時に等モル（1：1の割合）でコペプチンが放出される。コペプチンは安定性が高く、2006年にドイツのBRAHMS社でEIAによる測定系が確立されており、血漿AVP濃度と良好な相関があること、血漿浸透圧の変動に対しても生理的な応答を示すことが確認されている。しかし、水代謝異状における血漿コペプチン測定の意義は確立されていない。中枢性尿崩症におけるコペプチン測定の意義　NEJM誌に発表された論文では、尿崩症が疑われる患者141名に対して水制限試験、高張食塩水負荷試験を実施し、中枢性尿崩症、心因性多飲、腎性尿崩症の鑑別を行っている。水制限試験で鑑別ができた症例は108例（診断精度76.6％）、高張食塩水負荷試験を行い、コペプチン濃度のカットオフ値を＞4.9pmol/Lとした際に正確に鑑別診断ができたのは136例（診断精度96.5％）であった。また、コペプチンのカットオフ値を6.5pmol/Lとすると感度は94.9％、特異度100％で診断精度は97.9％となっている。時間のかかる水制限試験よりも、高張食塩水負荷試験を行い血漿コペプチン濃度を測定することで、尿崩症が疑われる患者に対してより正確な診断を行うことができるという報告である。　コペプチン濃度を心不全患者や肺塞栓患者の予後予測のマーカーとして測定するなどの臨床的な研究報告が散見されるが、診断の場でコペプチンが応用されるかどうか今後のさらなる検討が待たれる。

二百三十六の段　レールダル本社訪問記8月半ばに医療安全の国際学会出席のついでに足をのばし、ノルウェーのスタヴァンゲルにあるレールダル本社を日本人医師4人で訪問したので、その報告をいたします。レールダルというのは皆さんご存じのように、心肺蘇生トレーニング用のマネキンを製作・販売している会社です。日本をたつ前に私の勤務している大阪医療センターでの状況を調べてみると、ハートシム4000、レサシアン、リトルアンという3種類のレールダル製マネキンだけでも14台もあることが分かりました。現地に到着してまず驚かされたのは、本社といえどもこじんまりとした3階建ての建物で、家族経営の会社だということでした。現在の社長は2代目にあたり、3人の子供さんも全員この会社の社員です。社内は木を多く使った北欧らしい内装で、地下には社員食堂もあり、ノルウェー風の日本庭園までありました。なんと社長さん自ら登場して自社の歴史やミッションを熱く語ってくれました。社長「ここ本社に勤務しているのは300人、あとは全世界に支社がある。ノルウェー国内の売り上げは5%以下に過ぎない」一同「へえー！」社長「アフリカなどの低中所得国家では高価なシミュレーション機器を購入することはできない。だから全手動の新生児マネキンを作った」一同「なるほど」社長「心肺蘇生インストラクターがこちらのポンプを押すと呼吸を、もう一方のポンプを押すと脈拍を再現することができる」血圧計の送気用ポンプみたいなのが2つ付いていて、インストラクターが自在にコントロールできます。試しに新生児マネキンの臍帯を触ってみるとリアルな脈を触れ、よくできているもんだと感心させられました。社長「このような製品を作ったのは金儲けではなく、安全な出産のためだ。だから採算度外視の低価格で販売している」一同「素晴らしい！」社長「実際、助産師たちにトレーニングの機会を提供し、多くの命を救ってきた。赤ん坊だけでなく、母親の命もだ」一同「この人…本気だ」周囲の壁には個々の母子の物語が刻まれた写真入りパネルが展示されています。実際、数字よりも1例ごとのエピソードを見せられた方が説得力があります。社内見学では、若い社員さんたちが色々なマネキンを開発している部屋や、製品の組み立てを行っている部屋を見せていただきました。製品組み立ての部屋には大きく「KANBAN」という表示があり、案内してくれた人が「我々はトヨタのカンバン方式を取り入れているんだ」と教えてくれました。続いて、トレーニング用のカートを見せていただきました。これは机サイズのカートに評価用モニター画面と蘇生用マネキンベビー、成人の上半身マネキンを乗せたものです。面白いのはこれをどのように活用するか、ということです。AHA（American Heart Association：アメリカ心臓協会）は医療従事者に2年ごとのBLS（Basic Life Support：一次救命処置）やACLS（Advanced Cardiac Life Support：二次救命処置）の再トレーニングを推奨しているそうですが、残念なことにそれだけでは不十分で、トレーニングからしばらくすると受講者はすっかり内容を忘れてしまうのだそうです。そこで、3か月ごとの15分間トレーニングというのが考案されました。「君、そろそろ再トレーニングを受けなくちゃいけないよ」というメールを受け取った医療従事者は、各自このカートを使って評価を受けます。90点以上とると合格ですが、そうでなければ合格できるまで胸骨圧迫や人工呼吸のトレーニングをしなくてはなりません。社長「誰にも見られずに1人でできるから、人前で恥をかくこともないよ。皆、自分が納得いくまでやればいいんだ」そんなことをいいながら社長さん自ら胸骨圧迫をして見せてくれました。3ヶ月ごとに行う15分のトレーニングを low dose high frequency training（日本語にすると「低用量高頻度訓練」かな？）といい、2年ごとの集中的なトレーニングに比べて、より安い費用でより高い効果を得ることが証明されているそうです。社長「当社は製品を売って終わりってわけじゃない。その製品を活用してもらい、患者のためになってこそ、初めて俺たちのミッションが達成されたと言えるんだ」この訪問を通じて感じたことは、より良い製品の開発・販売、そして効果的なトレーニングプログラムの提供を通じて、世界中の人々に貢献したいというレールダルの強い思いです。「負うた子に教えられる」というか何というか、医療従事者の1人として背筋の伸びる思いでした。次回は日本における医療安全、現在の問題点、将来に向けての提案についてレールダル本社の人たちと議論した内容について紹介したいと思います。途中ですが1句ひねってノルウェーに　医療の原点　みつけたり

　クエチアピンフマル酸塩は、さまざまな精神疾患に適応を有する非定型抗精神病薬であるが、日本人双極性うつ病患者に対する研究は行われていなかった。CNS薬理研究所の村崎 光邦氏らは、日本人双極性うつ病患者に対するクエチアピン徐放性製剤（XR）の有効性および安全性を評価するため、検討を行った。Psychopharmacology誌オンライン版2018年8月1日号の報告。　双極I型障害または双極II型障害を有する日本人成人患者431例を対象とした多施設二重盲検ランダム化プラセボ対照固定用量試験を実施した。効果判定には、Montgomery Asbergうつ病評価尺度（MADRS）総スコアのベースラインからの平均変化量を分析した。副次的エンドポイントは、MADRSの治療反応率および寛解率、17項目のハミルトンうつ病評価尺度（HAM-D17）、臨床的全般改善度-双極性障害（CGI-BP）スコアとした。安全性は、有害事象および臨床評価をモニタリングすることで評価した。　主な結果は以下のとおり。・クエチアピンXR300mg/日単独療法群では、プラセボ群と比較し、8週間後のMADRS総スコアの統計学的に有意な大幅減少が認められた（－12.6 vs.－10.1、p＝0.034）。・MADRSの治療反応率（44.1％ vs.35.6％）、寛解率（38.0％ vs.26.6％）ならびにHAM-D17スコア、CGI-BPスコアにおいても、プラセボ群と比較し、改善が認められた。・サブグループ解析において、プラセボ群と比較したMADRS総スコアの調整平均変化量は、双極I型障害患者で－2.3、双極II型障害患者で－2.1であった。・有害事象の発生は、クエチアピンXR300mg/日群149例（83.2％）、プラセボ群81例（45.8％）であった。・最も一般的な有害事象は、眠気および口渇であり、以前に報告された安全性プロファイルと同様であった。　著者らは「クエチアピンXRによる1日1回の単独療法は、日本人双極性うつ病患者に対し効果的かつ忍容性に優れた治療法である」としている。■関連記事急性双極性うつ病に対する非定型抗精神病薬の信頼性は双極性うつ病に対するドパミン作動薬の効果は双極性うつ病に対する抗うつ薬補助療法による再入院率に関するコホート研究

　2016年において、米国で販売される先発品の配合錠29種のメディケア支出額は、同用量の後発品と比べて9億2,500万ドル高かったことが、米国・ハーバード・メディカル・スクールのChana A. Sacks氏らにより明らかにされた。結果を踏まえて著者は、「処方者への教育を通じた後発品使用や変更を推進すること、および合理的な変更の指針が、メディケアにおける医薬品支出を抑えるために重要である」と述べている。JAMA誌2018年8月21日号掲載の報告。2011～16年のメディケア支出額を検証　研究グループは、後発品配合錠が先発品に置き換わることで、どのくらいメディケア支出が増えるのかを推定するため、2011～16年のメディケアパートDで使用された医薬品1,500種について後ろ向きに解析した。これらの医薬品支出は2015年に最高額に達している。　検証したのは、経口薬で、同一または効能効果が同等の後発品が入手可能な先発品配合錠で、主要評価項目は、先発品と後発品のメディケア支出額の推定差であった。2016年、29種の先発品と後発品の支出額差は9億2,500万ドル　1,500種の医薬品において、先発品配合錠は29種で、次の3つに分類された。1）配合量同一の後発品が入手可能（20種）、2）配合量が異なる後発品が入手可能（3種）、3）効能効果が同等の後発品が入手可能（6種）。　1）配合量同一の後発品が入手可能な先発品の2016年におけるメディケア支出額は3億300万ドル、後発品は6,800万ドルで、両者の推定差は2億3,500万ドルであった。2）の配合量が異なる後発品が入手可能な先発品については2億3,200万ドル、後発品1,300万ドルで、2億1,900万ドルの差があった。3）の効能効果が同等の後発品が入手可能な先発品については4億9,100万ドル、後発品は2,000万ドルで、4億7,100万ドルの差があった。　2016年の29種の医薬品に関して、後発品は先発品よりも、9億2,500万ドル支出が少なかった。試験期間中に入手できた最も費用を要した配合錠10種についてみると、2011～16年の間に後発品が処方されていれば、約27億ドルの費用を削減できた可能性があった。

　ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法は、悪性黒色腫患者の未治療の脳転移に対して臨床的に意義のある有効性を示し、頭蓋外での効果と一致した。米国・テキサス州立大学MDアンダーソンがんセンターのHussein A. Tawbi氏らが、CheckMate-204試験の結果を報告した。脳転移は、転移を有する悪性黒色腫患者の神経合併症および死亡の原因として多いものの、転移を有する悪性黒色腫患者を対象としたニボルマブ＋イピリムマブ併用療法のこれまでの臨床試験では、未治療の脳転移患者は除外されていた。NEJM誌2018年8月23日号掲載の報告。神経症状のない未治療脳転移を有する悪性黒色腫患者が対象　研究グループは、未治療の脳転移を有する悪性黒色腫患者における、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法の有効性および安全性を評価する目的で、米国の28施設で多施設共同非盲検第II相臨床試験を実施した。対象は、神経症状がなく、1つ以上の測定可能な放射線未照射の脳転移病変（腫瘍径0.5～3cm）のある、転移を有する悪性黒色腫患者である。ニボルマブ（1mg/kg）＋イピリムマブ（3mg/kg）を3週間ごとに最高4回まで投与し、続いてニボルマブ（3mg/kg）を2週間ごとに疾患進行または忍容できない毒性がみられるまで投与した。　主要評価項目は、頭蓋内の臨床的有効率（6ヵ月以上の安定、完全奏効または部分奏効が得られた患者の割合）である。　2015年2月～2017年6月に患者登録が行われ、2017年11月15日時点で治療中の101例のうち、追跡期間が6ヵ月以上の94例を解析対象とした。ニボルマブ＋イピリムマブで、26％は頭蓋内病変が消失、臨床的有効率は57％　追跡期間中央値14.0ヵ月において、頭蓋内の臨床的有効率は57％（54/94例）（95％信頼区間[CI]：47～68）であった。このうち、頭蓋内の完全奏効が26％（24/94例）、部分奏効が30％（28/94例）、6ヵ月以上の安定が2％（2/94例）であった。頭蓋外の臨床的有効率は56％（53/94例）（95％CI：46～67）であり、頭蓋内の臨床的有効率と同程度であった。　Grade3/4の治療関連有害事象発現率は55％（52/94例）で、Grade3/4の中枢神経系有害事象は7％（7/94例）にみられた。また、免疫関連心筋炎による死亡が1例認められた。安全性プロファイルは、脳転移がない悪性黒色腫患者における報告と類似していた。

　アストラゼネカ株式会社（本社：大阪市、代表取締役社長：ステファン・ヴォックスストラム）は2018年8月29日、「切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法」を効能・効果とした抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体デュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）の販売を開始した。　デュルバルマブは、切除不能な局所進行（StageIII）非小細胞肺がん（NSCLC）に対する治療薬として承認された、本邦初の抗PD-L1抗体。PD-L1 に結合し、PD-L1 とその受容体である PD-1 および CD80 の相互作用を阻害することで、腫瘍の免疫逃避機構を抑制し、抗腫瘍免疫反応を誘発する。●販売名：イミフィンジ点滴静注120mg、イミフィンジ点滴静注500mg●一般名：デュルバルマブ（遺伝子組換え）●効能・効果：切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の　　　　　　　維持療法●用法・用量：通常、成人にはデュルバルマブ（遺伝子組換え）として、　　　　　　　1回10mg/kg（体重）を2週間間隔で60分間以上かけて点滴静注する。　　　　　　　ただし投与期間は12ヵ月間までとする。●承認日：2018年7月2日●薬価基準収載日：2018年8月29日●販売開始日：2018年8月29日●薬価：イミフィンジ点滴静注120mg　112,938円／1バイアル　　　　イミフィンジ点滴静注500mg　458,750円／1バイアル■参考アストラゼネカ社プレスリリース■関連記事デュルバルマブ、切除不能StageIII非小細胞肺がんに国内承認／アストラゼネカdurvalumab、切除不能StageIII NSCLCのOSを有意に改善（PACIFIC）durvalumab維持療法、Stage III肺がんのPFSを有意に改善（PACIFIC）／ESMO2017

第17回　StageIII非小細胞肺がんCCRTの維持療法出演：和歌山県立医科大学 内科学第三講座　山本 信之氏PACIFIC試験（N Engl J Med.）

●今回のpoint1）発症時間を正確に把握せよ！2）頭部CTは病巣を推定し撮影せよ！3）適切な連携をとり、早期治療介入を！72歳男性の意識障害：典型的なあの疾患の症例72歳男性。友人と食事中に、椅子から崩れるようにして倒れた。友人が呼び掛けると開眼はあるものの、反応が乏しく救急車を要請した。救急隊到着時、失語、右上下肢の麻痺を認め、脳卒中選定で当院へ要請があった。救急隊接触時のバイタルサインは以下のとおり。どのようにアプローチするべきだろうか？●搬送時のバイタルサイン意識：3/JCS、E4V2M5/GCS血圧：188/102mmHg　脈拍：98回/分（不整）　呼吸：18回/分SpO2：95％（RA）　体温：36.2℃　瞳孔：3/3mm＋/＋脳出血か、脳梗塞か、画像診断が有効だけど…「脳卒中かな？」と思っても、頭部CTを撮影する前にバイタルサインを安定させること、低血糖か否かを瞬時に判断することが重要であることは理解できたと思います（表）。今回はその後、すなわち具体的に脳卒中か否かを画像を撮影して判断する際の注意点を整理しておきましょう。「CT、MRIを撮影すれば脳卒中の診断なんて簡単！」なんて考えてはいけませんよ。画像を拡大する●Rule6　出血か梗塞か、それが問題だ！脳出血か脳梗塞か、画像を撮らずに判断可能でしょうか？　臨床の現場で、脳神経内科や脳神経外科の先生が、「この患者さんは出血っぽいなぁ」とCTを撮る前につぶやいているのを聞いたことはありませんか？　結論から言えば、出血らしい、梗塞らしい所見は存在するものの、画像を撮らずに判断することは困難です。一般的に痙攣、意識障害、嘔吐を認める場合には脳出血らしいとは言われます1）。私は初療の際、40～50歳代では梗塞よりも出血らしく、とくに収縮期血圧が200mmHgを越えるような場合にはその可能性は高いなと考え、高齢者、さらに心房細動を認める場合には、十中八九その原因は「心原性脳塞栓症」だろうと考えています。みなさんもこのようなイメージを持っているのではないでしょうか?!頭部CTをまずは撮影脳出血よりも脳梗塞らしければ、CTではなく、はじめからMRIを撮影すればよいのではないでしょうか？　脳梗塞であれば血栓溶解療法という時間の制約のある有効な治療法が存在するため、より早く診断をつけることができるに越したことはありません。血栓溶解療法を行う場合には、来院から1時間以内にrt-PA（アルテプラーゼ）を静注することが推奨されています（Time is Brain！）。しかし、MRIをまず撮影することは以下の理由からお勧めしません。・頭部CTはMRIと比較して迅速に撮影可能かつ原則禁忌なし・大動脈解離の否定は絶対（1）迅速かつ安全頭部CTの撮影時間は数分です。それに対してMRIは、撮影画像を選択しても10分以上かかります。梗塞巣が広範囲の場合や、嘔吐に伴う誤嚥性肺炎併発症例においては、呼吸のサポートが必要な場合もあり、極力診断に時間がかからず、安全に施行可能な検査を選択すべきでしょう。また、MRIはペースメーカー留置患者など撮影することができない患者群がいるのに対して、CTはほぼ全例施行可能です。私が経験した唯一撮影できなかった患者は、体重が200kgあり、CTの台におさまらなかった患者さんですが、まれですよね…。（2）大動脈解離の否定脳梗塞患者では、必ず大動脈解離の可能性も意識して対応するようにしましょう。とくに左半身の麻痺を認める場合には要注意です。当たり前ですが、血栓溶解療法を大動脈解離症例に行えばとんでもないことが起こります。大動脈解離が脳卒中様症状で来院する頻度は決して高くはありませんが、忘れた頃に遭遇します。そのため、血栓溶解療法を行うことを考慮している症例では、頭部CTで出血を認めない場合には、胸部CTも併せて行い大動脈解離の評価を行います。これは施設によっては異なり、胸部CTではなく、胸部X線、またはエコーで確認している施設もあるとは思いますが、病院の導線などの問題から、頭部CT撮影時に胸部CTも併せて評価している施設が多いのではないでしょうか。大動脈解離の確定診断は通常単純ではなく造影CTですが、脳卒中疑い症例では単純CTで評価しています。もちろん検査前確率で脳卒中よりも大動脈解離の可能性が高い場合には造影CTを撮影しますが、あくまで脳卒中を疑っている中で、大動脈解離の否定も忘れないというスタンスでの話です。大動脈解離の検査前確率を上げる因子として、意識障害のアプローチの中では、バイタルサイン、発症時の様子を意識するとよいでしょう。バイタルサインでは、脳卒中では通常血圧は上昇します。それに対して、身体所見上は脳卒中を疑わせるものの血圧が正常ないし低い場合には、大動脈解離に代表される“stroke mimics”を考える必要があります（参照　意識障害 その2）。この場合には積極的に血圧の左右差を確認しましょう。Stroke mimicsは、大動脈解離以外に、低血糖、痙攣・痙攣後、頭部外傷、髄膜炎、感染性心内膜炎でしたね。また、発症時に胸背部痛に代表される何らかの痛みを認めた場合にも、大動脈解離を考えます。意識障害を認める場合には、本人に確認することが困難な場合も少なくなく、その場合には家族など目撃者に必ず確認するようにしましょう。以上から、意識障害患者では低血糖否定後、速やかに頭部CTを撮影するのがお勧めです。CT撮影時の注意事項頭部CTを撮影するにあたり、注意する事項を冒頭のpointに沿って解説してきます。1）発症時間を正確に把握せよ！血栓溶解療法は脳梗塞発症から4.5時間以内に可能な治療です。血栓回収療法は、近年可能な時間は延びつつありますが、どちらも時間的制約がある治療であることは間違いありません。麻痺や構音障害がいつから始まったのか、言い換えればいつまで普段と変わらぬ状態であったのかを必ず意識して病歴を聴取しましょう。発見時間ではなく、「発症時間」です。“Wake up stroke”といって、前日就寝時までは問題なく、当日の起床時に麻痺を認め来院する患者は少なくありません。以前は発症時間が不明ないし、就寝時と考えると4.5時間以上経過している（たとえば前日22時に就寝し、当日5時半に麻痺を認める場合など）場合には、その段階で適応外とすることが多かったと思います。しかし、最近では、発症時間が不明な場合でも、頭部MRIの画像を利用して発症時間を推定し、血栓溶解療法を行うメリットも報告されています2）。現段階では、わが国では限られた施設のみが行っている戦略と考えられているため、病歴聴取よりも画像を優先することはありませんが、「寝て起きたときには脳梗塞が起こっていた症例は血栓溶解療法の適応なし」と瞬時に判断するのは早すぎるとは思っています。60歳以上では夜間に1回以上排尿のために起きていることが多く、就寝時間を確認するだけでなく、夜間トイレにいった形跡があるか（家族が物音を聞いているなど）は確認するべきでしょう。3時頃にいったという確認がとれれば、5時半の起床時に脳梗塞症状を認めた場合、血栓溶解療法の適応内ということになるのです。なんとか目の前の脳梗塞患者の予後を良くする術はないか（血栓溶解療法、血栓回収療法の適応はないのか）を常に意識して対応しましょう。2）頭部CTは病巣を意識して撮影を！血栓溶解療法の適応のある患者では、頭部CTは迅速に撮影しますが、低血糖の除外とともに最低限確認しておくべきことがあります。バイタルサインは当たり前として、ざっとで構わないので神経所見を確認し、脳卒中だとすると頭蓋内のどの辺に病巣がありそうかを頭にイメージする癖をもちましょう。「失語＋右上下肢の運動麻痺→左中大脳動脈領域？」など、異常所見を推定し、画像評価をする必要があります。たとえば、左放線冠のラクナ梗塞を認めた症例において、重度の意識障害を認める、右だけでなく左半身の運動麻痺を認めるような場合には、痙攣の合併などを考慮する必要があります。麻痺がてんかんによるものであれば、血栓溶解療法は禁忌、脳梗塞に伴う急性症候性発作であれば禁忌ではありません。3）適切な連携をとり、早期治療介入を！急性期脳梗塞は“Time is Brain!”と言われ、より早期に治療介入することが重要です。血栓溶解療法適応症例は60分以内のrt-PA静注が理想とされていますが、これを実現するのは簡単ではありません。症例のように、現場から脳梗塞疑いの患者の要請が入ったら、その段階で人を集め、CT、MRI室へ一報し、スタンバイしておく必要があります。また、採血では凝固関連（PT-INRなど）が最も時間がかかり、早く結果を出してほしい旨を検査室に伝えて対応してもらいましょう。また、患者、家族に対する病状説明も重要であり、初療にあたる医師と病状説明する医師の2名は最低限確保し、対応するとよいでしょう。実際、この症例では、要請時の段階で医師を集め、来院後迅速に所見をとりつつ低血糖を否定しました。その後、頭部CT、胸部CTを撮影し、early CT signsや大動脈解離は認めませんでした。突然発症であり発症時間が明確であったため、急性期脳梗塞を疑いrt-PAの準備、家族への病状説明を行いつつ頭部MRIとMRAを撮影しました。結果、左中大脳動脈領域の急性期脳梗塞と診断し、血栓溶解療法を行う方針となりました。脳梗塞を疑うことはそれほど難しくありませんが、短時間で診断し、適切な診療を行うことは容易ではありません。Stroke mimicsを常に意識しながら対応すること、役割分担を行い皆で協力して対応しましょう！次回は「Rule 7 菌血症・敗血症が疑われたfever work up！」、高齢者の意識障害で多い感染症の診るべきポイントを解説します。1）Runchey S, et al. JAMA. 2010;303:2280-2286.2）Thomalla G, et al. NEJM. 2018;379:611-622.

Q1　処方箋を見て、思いつく症状・疾患名は？細菌性中耳炎･･･12名全員 佐々木康弘耳鼻科医の処方であり、小児へのペニシリン系抗菌薬投与に加え、アセトアミノフェンの発熱および痛いときの指示から、細菌性中耳炎であると判断しました。急性副鼻腔炎，急性咽頭炎・扁桃炎 ふな3耳鼻科の処方であり、高用量アモキシシリンの処方やカルボシステインの併用があることから中耳炎を第1候補として考えます。ただし、併用薬がある場合や症状の聞き取り、医師の処方の傾向によっては、推測した疾患と異なる場合があるため、急性副鼻腔炎、急性咽頭炎・扁桃炎などの可能性も含めて柔軟に対応できるようにします。副鼻腔炎、中耳炎 中西剛明処方元が小児科であれば肺炎も念頭に入れるなど判断に迷うところですが、耳鼻科なので、副鼻腔炎か中耳炎を疑います。Q2　患者さんに確認することは？ （通常の確認事項は除く）副鼻腔炎、中耳炎の症状 柏木紀久急性副鼻腔炎の場合： 鼻汁の色と、口呼吸やいびきがあるかどうか（鼻閉は2歳児ではわからないので）。急性中耳炎の場合： 痛みで眠れていないかどうか、最近、慢性副鼻腔炎や滲出性中耳炎になっていないか。医師からの指示内容 ふな3アモキシシリンの分割処方の可能性も考慮して、5日後の再受診を指示されているかどうか。カルボシステインだけが1日2回になっているため、そのような指示があったか、症状が合致しているか。アレルギーの有無 児玉暁人ペニシリンアレルギーと牛乳アレルギーの有無。痛みのある部位と昼の服用 中西剛明副鼻腔炎の可能性を考慮して眉間の痛みや頭痛、中耳炎であれば耳の痛みについて。昼の薬を保育園で飲ませるのか、家で飲ませるのか。症状や抗菌薬の服薬状況、通園 JITHURYOU中耳炎と推測して対応します。症状がいつ頃からあるのか鼓膜を切開しているかどうか。切開を何回も繰り返している場合、ペネム系内服やセフトリアキソンなどの点滴を検討した方がいいかもしれません。中耳炎を反復していないかどうか。抗菌薬を直近1カ月で使用していないか。集団保育、兄弟の有無。園児間や兄弟間では水平感染が起こりやすく、さらに集団保育ではアモキシシリンの耐性菌の分離頻度が高いため、薬剤変更を提案するのが良いと考えます。なお、保育所への通園は医師の確認が取れないうちは避けるようにしなければならないと思います。Q3　患者さんに何を伝える？抗菌薬を飲みきること 柏木紀久アモキシシリンとカルボシステインは飲みきるように伝えます。再受診を勧める 奥村雪男抗菌薬の治療期間についてDynamedTMで検索すると、2～5歳で中等度の症状がある場合、7日間の継続が推奨されているようなので、再受診して鼓膜所見を診断後、抗生物質の継続必要の有無を判断していただくことを勧めます。副作用と服薬の工夫 清水直明「お薬（アモキシシリン）の影響でお腹がゆるくなるかもしれません。そのために整腸剤も一緒に飲んでいただきますが、お腹が痛くなったり下痢がひどいようであればいつでも遠慮なく連絡してくださいね」「 1回に飲む量が多くなるので、そのまま飲むのが難しかったら、アイスやジャム、プリンなど好きなものに混ぜて飲ませてあげてくださいね」3日後の改善具合 荒川隆之3日間お薬を飲んでも良くならない場合は電話してもらうよう伝えます。「JAID/JSC感染症治療ガイド2014」（日本感染症学会・日本化学療法学会発行）などでも1次治療の効果判定は3日後が望ましいとされています。服薬時間 ふな3「アモキシシリンとエンテロノン®-Rは毎食後で処方されていますが、通園などでどうしても毎食後に服用できない場合は、朝・帰宅後・就寝前で構いませんので、必ず1日3回の服用を心がけてください」処方医はアモキシシリンの時間依存性やコンプライアンス向上を考慮して、アモキシシリンとエンテロノン®-Rを毎食後で処方したと思われます。ただし、添付文書上の用法は両薬剤とも食後に限定されていません。通園などで「お昼は飲めないから朝と夕だけ飲めばいい」と保護者が判断しないように、「食事にかかわらず、1日3回飲み続けることが重要」だと伝えたいです。日常生活での注意点 JITHURYOUアセトアミノフェンの使用方法（使用頻度）。できるだけ鼻汁をとること。菌量が多いと抗菌薬の活性が低下することが知られているので、ドレナージはするべきです。また、鼓室に鼻汁が流れ込むため鼻をすすることは避けるべきで、鼻のかみかたの指導も一緒に行いたいです。耳漏がある場合、ガーゼなどの交換すること。分泌液をそのままにしておくと、かぶれて炎症を起こす可能性があります。下痢をする可能性があるので、できるだけ消化の良いものを摂らせること。後編では、本症例の疑義照会をする/しない 理由を聞きます。

　統合失調症患者における、第2世代抗精神病薬（SGA）の長時間作用型持効性注射剤（LAI）による治療と、再発、精神科への入院、入院日数、故意による自傷行為の回数および入院関連費との関連について、デンマーク・オールボー大学のRene Ernst Nielsen氏らが、調査を行った。Schizophrenia Research誌オンライン版2018年7月10日号の報告。　本調査は、SGA LAI開始前後におけるミラーイメージモデルを用いた、全国人口ベースのレトロスペクティブ研究として実施された。　主な結果は以下のとおり。・調査母集団には、1万509例が含まれた。分析対象患者は、6ヵ月間で2,223例、12ヵ月間で1,383例、24ヵ月間で713例であった。・LAI開始後、再発回数の減少が認められた。発生率比（IRR）は、6ヵ月間で0.60、12ヵ月間で0.64、24ヵ月間で0.64であった（すべてp＜0.001）。・精神科への入院の回数も、同様に減少が認められた。IRRは、6ヵ月間で0.59、12ヵ月間で0.60、24ヵ月間で0.64であった（すべてp＜0.001）。・精神科への入院日数においても、6ヵ月間で58日、12ヵ月間で100日、24ヵ月間で164日の減少が認められた（すべてp＜0.001）。・LAI開始患者におけるCox回帰モデルでは、診断時の年齢が高く（HR：0.99、95％CI：0.98～0.99、p＜0.001）、診断された年が遅くなる（HR：0.99、95％CI：0.98～1.00、p＜0.05）と再発率がより低かった。また、主に精神医学的合併症（HR：1.07、95％CI：1.04～1.11、p＜0.001）や心血管疾患（HR：1.12、95％CI：1.01～1.26、p＜0.05）では、再発との関連が認められた。　著者らは「本デザインが因果関係に関する推論を考慮していないとしても、本知見は、SGA LAIの使用を支持するものである」としている。■関連記事2つの月1回抗精神病薬持効性注射剤、有用性の違いは統合失調症薬物治療、LAIは早く使うべきなのかパリペリドン持効性注射剤、国内市販後の死亡例分析結果

　IL-4/IL-13のシグナル伝達を阻害する、抗ヒトIL-4Rα抗体デュピルマブが、アトピー性皮膚炎（AD）患者のワクチン接種後の反応に、どう影響を及ぼすかは知られていない。米国・Oregon Medical Research CenterのAndrew Blauvelt氏らは、無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験において、デュピルマブが、破傷風・ジフテリア・百日咳混合ワクチン（Tdap）および4価髄膜炎菌ワクチンの接種に影響を及ぼさないことを明らかにした。またデュピルマブは、血清総IgE値の有意な減少、プラセボと比較したADの重症度改善、良好な忍容性を示した。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2018年8月6日号掲載の報告。　研究グループは、破傷風および髄膜炎菌ワクチンによるT細胞の細胞性免疫反応および液性免疫反応、TdapによるIgE抗体の陽転化、およびデュピルマブの有効性と安全性について評価することを目的に、無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験を実施した。中等度～重度ADの成人患者178例を対象とし、デュピルマブ（300mg）群またはプラセボ群に割り付け、週1回16週間皮下投与した。また、12週時に、Tdapおよび4価髄膜炎菌ワクチンを1回接種した。　主要評価項目は、16週時に破傷風トキソイドに対して十分なIgG反応を達成している患者の割合であった。　主な結果は以下のとおり。・デュピルマブ群とプラセボ群で類似の陽性反応が示された（破傷風菌：83.3％および83.7％、髄膜炎菌：86.7％および87.0％）・デュピルマブの皮下投与は、血清総IgE値を有意に減少させた。・デュピルマブ群の大部分は、32週時にTdap IgEが血清反応陰性となった（デュピルマブ群62.2％、プラセボ群34.8％）。・デュピルマブは、ADの鍵となる有効なエンドポイントを改善した（p＜0.001）。・注射部位反応と結膜炎がデュピルマブ群で多くみられ、プラセボ群ではADの増悪が高頻度であった。

　禁煙後の体重増加が、禁煙によるベネフィットを減弱させるかは不明とされる。米国・ハーバード大学公衆衛生大学院のYang Hu氏らは、3つのコホート研究のデータを解析し、体重増加は短期的な2型糖尿病のリスクを増大させるものの、禁煙による心血管イベントや死亡の抑制効果には影響しないことを示した。研究の成果は、NEJM誌2018年8月16日号に掲載された。禁煙により主要な慢性疾患のリスクが軽減し、余命の延長がもたらされるが、顕著な体重増加を来す場合があり、食欲の増進やエネルギー消費の低下に起因する可能性が指摘されている。体重増加は、禁煙の意欲を失わせ、心血管代謝疾患や早期死亡のリスクが増加することで、禁煙の健康ベネフィットが減弱する可能性が示唆されている。禁煙後6年の体重増加の、糖尿病、死亡リスクへの影響を評価　研究グループは、禁煙後の体重の変化に伴う疾患や死亡のリスクの推移を検討した（米国国立衛生研究所［NIH］の助成による）。　米国の男女を含む3つのコホート研究（Nurses' Health Study［NHS］、NHS II、Health Professionals Follow-up Study［HPFS］）から、禁煙の報告のある参加者を同定し、喫煙状況と体重の変化を前向きに調査した。　被験者は、喫煙、禁煙（禁煙期間が2～6年）、長期禁煙（禁煙期間が6年超）、一過性禁煙、生涯非喫煙に分けられた。今回は、禁煙後6年間の体重の変化に焦点を当て、禁煙群を体重増加なし（不変および減少）、0.1～5.0kgの増加、5.1～10.0kgの増加、＞10.0kgの増加に分類した。禁煙後の体重の変化の程度別に、2型糖尿病、心血管死、全死因死亡のリスクを評価した。体重増加がない禁煙者は、長期に死亡リスクが低下　ベースラインの喫煙群および4つの禁煙群の平均年齢は52.2～56.1歳、平均BMIは23.4～26.4であった。平均フォローアップ期間は19.6年で、この間に1万2,384例が2型糖尿病を発症し、2万3,867例が死亡（心血管死5,492例を含む）した。　全体の2型糖尿病のリスクは、禁煙群が喫煙群に比べ高かった（ハザード比[HR]：1.22、95％信頼区間[CI]：1.12～1.32）。2型糖尿病のリスクは禁煙後5～7年時にピークに達し、その後は徐々に低下した。この一時的なリスクの増加は、体重増加の程度と比例し、体重増加のない禁煙者ではリスクは増加しなかった（交互作用：p＜0.001）。禁煙後6年間で2型糖尿病リスクは68.4％増加した。　これに対し、禁煙群では、禁煙後の体重の変化の程度にかかわらず、一時的な死亡リスクの増加は認めなかった。喫煙群と比較した心血管死のHRは、体重増加のない禁煙者が0.69（95％CI：0.54～0.88）、体重増加が0.1～5.0kgの禁煙者が0.47（0.35～0.63）、5.1～10.0kgの禁煙者が0.25（0.15～0.42）、＞10.0kgの禁煙者が0.33（0.18～0.60）であり、長期禁煙者は0.50（0.46～0.55）だった。　喫煙群と比較した全死因死亡のHRには、心血管死とほぼ同様の関連が認められ、それぞれ0.81（95％CI：0.73～0.90)、0.52（0.46～0.59)、0.46（0.38～0.55）、0.50（0.40～0.63）、0.57（0.54～0.59）であった。　心血管死のリスクは、禁煙後持続的に低下し、10～15年後に最低値に達した後、緩徐に増加したが、喫煙者のレベルに到達することはなかった。このような関連のパターンが、体重が増加したすべての禁煙者にみられたが、体重が増加しなかった禁煙者は10～15年以降もリスクが低下し続け、その後、上昇傾向をみせずにプラトーに達した。　全死因死亡のリスクは、禁煙後5～7年まで単調に減少し、その後プラトーに達した。このパターンは、体重が増加したすべての禁煙者にみられたが、体重が増加しなかった禁煙者は、禁煙以降、直線的にリスクが低下した。　著者は、「以前の複数の研究で、禁煙後の2型糖尿病リスクの短期的な上昇を示唆する結果が示されており、今回の研究結果はこれらの知見と一致する」としている。