東海大学の松本 英夫氏らは、日本における思春期統合失調症に対するアリピプラゾールの有効性および安全性を評価するため、検討を行った。Psychiatry and clinical neurosciences誌オンライン版2018年5月18日号の報告。　6週間のランダム化二重盲検用量比較試験において、思春期統合失調症患者（13～17歳）をアリピプラゾール2mg/日群、6～12mg/日群、24～30mg/日群にランダムに割り付けた。6週間の試験終了後、対象患者は52週間のフレキシブルドーズオープンラベル拡大試験（初回用量：2mg/日、維持用量：6～24mg/日、最大用量：30mg/日）に移行した。　主な結果は以下のとおり。【6週間のランダム化二重盲検用量比較試験】・治療を完了した患者の割合は、2mg/日群で77.1％（35例中27例）、6～12mg/日群で80.0％（30例中24例）、24～30mg/日群で85.4％（41例中35例）であった。・ベースラインからエンドポイントまでのPANSS総スコアの最小二乗平均変化量は、2mg/日群で－19.6、6～12mg/日群で－16.5、24～30mg/日群で－21.6であった。・いずれの群においても20％以上で認められた治療下で発現した有害事象（TEAE）は、悪心、アカシジア、不眠、傾眠であった。・ほとんどのTEAEの重症度は、軽度または中等度であった。また、死亡例はなかった。【52週間のフレキシブルドーズオープンラベル拡大試験】・治療を完了した患者の割合は、60.3％（68例中41例）であった。オープンラベル試験開始時から52週までのPANSS総スコアは、7.9減少した。・20％以上で認められたTEAEは、鼻咽頭炎と傾眠であった。・ほとんどのTEAEの重症度は、軽度または中等度であった。また、死亡例はなかった。　著者らは「日本における思春期統合失調症に対するアリピプラゾールの短期および長期治療は、安全かつ十分な忍容性を有することが示唆された」としている。■関連記事日本人自閉スペクトラム症に対するアリピプラゾールの長期効果は統合失調症に対する短期治療、アリピプラゾール vs.リスペリドン日本人統合失調症患者におけるブレクスピプラゾールの長期安全性・有効性に関する52週オープンラベル試験

　これまでに、免疫系の応答には男女差があるという報告があるが、性別が免疫チェックポイント阻害薬の有効性に及ぼす影響については、ほとんど知られていない。今回、イタリア・European Institute of OncologyのFabio Conforti氏らは、免疫チェックポイント阻害薬の、男女間における効果の不均一性を評価するために、システマティックレビューとメタ分析を行った。結果、免疫チェックポイント阻害薬は、悪性黒色腫および非小細胞肺がんなどの進行がん患者の全生存期間を延長するが、効果の大きさは性別に依存することが明らかになった。Lancet Oncology誌2018年6月号に掲載。　著者らは、PubMed、MEDLINE、Embase、およびScopusにおいて、データベース開始～2017年11月30日の間で、免疫チェックポイント阻害薬（PD-1またはCTLA-4阻害薬、もしくは両方）のランダム化比較試験を系統的に検索した。同様に、主要学会の議事録から抄録と発表をレビューした。そこから非ランダム化試験を除外し、英語論文のみで検討を行った。　検索で同定された7,133件の研究のうち、免疫チェックポイント阻害薬（イピリムマブ、tremelimumab、ニボルマブ、またはペムブロリズマブ）が投与され、患者の性別による全生存率を報告したランダム化比較試験は20件あった。全体で、進行がんまたは転移を有するがんの患者1万1,351例（男性7,646例：67％、女性3,705例：33％）が分析され、最も多いがん種は悪性黒色腫（3,632例：32％）および非小細胞肺がん（3,482例：31％）だった。　主な結果は以下のとおり。・男性において、免疫チェックポイント阻害薬群と、プラセボ群を比較して得られた全生存のハザード比は、0.72（95％CI：0.65～0.79）だった。・女性において、免疫チェックポイント阻害薬群と、プラセボ群を比較して得られた全生存のハザード比は、0.86（95％CI：0.79～0.93）だった。・免疫チェックポイント阻害薬による全生存期間の改善効果は、男性のほうが有意に高かった（p＝0.0019）。　今回の結果より、著者らは、男性と女性で異なる免疫療法のアプローチを探るべきかもしれない、としている。

　湿疹の重症度とメンタルヘルスとの間には有意な関連性があることが、東北大学災害科学国際研究所の國吉 保孝氏らによる研究で明らかになった。Allergology International誌2018年4月13日号に掲載。　子供の湿疹とメンタルヘルスとの関連性は過小評価されている。そのため、著者らは、宮城県内で行われたToMMo Child Health Studyに参加した小学2年生から中学2年生9,954人のデータを用い、「子どもの強さと困難さアンケート」（SDQ）※のスコアと湿疹の重症度との相関について調査を行った。　湿疹の重症度はInternational Study of Asthma and Allergies in Childhood（ISAAC）調査票の持続性屈曲性湿疹および睡眠障害の存在に基づいて、「正常」、「軽度/中等度」、「重度」と定義された。SDQは、合計スコアおよび4つのSDQサブスケール（情緒、行為、多動・不注意、仲間関係）のスコア（それぞれ16以上、5以上、5以上、7以上、5以上の場合）により、「支援の必要がおおいにある」と定義された。　主な結果は以下のとおり。・湿疹の重症度が上がるほど、SDQの合計スコアが有意に高かった（all p≦0.004 for trend）。・「SDQ合計スコア16以上」のオッズ比は、「軽度/中等度」の湿疹で1.51（95％CI：1.31～1.74）、「重度」の湿疹で2.63（95％CI：1.91～3.63）であった（p＜0.001 for trend）。・SDQの4つのサブスケール（情緒、行為、多動・不注意、仲間関係）と湿疹の重症度との関連性も、同様の傾向を示した（all p≦ 0.017 for trend）。※「子どもの強さと困難さアンケート」（SDQ）：　3歳から16歳くらいまでの子供についての、多側面における行動上の問題に関するスクリーニング尺度。子育てSDQともいう。自閉症スペクトラム障害や注意欠陥多動性障害、行為障害などの測定について信頼性が高く評価されている。

　心血管リスクが高い集団を対象とした試験で、低脂肪食事療法に割り付けた群よりも、エキストラヴァージンオリーブオイル（EVOO）またはナッツを一緒に補充する地中海式食事療法に割り付けた群のほうが、主要心血管イベントの発生率は低いことが、スペイン・バルセロナ大学のRamon Estruch氏らによる多施設共同無作為化試験「PREDIMED試験」の結果、示された。これまで行われた観察コホート研究や2次予防試験では、地中海式食事療法の順守状況と心血管リスクについて負の相関が示されている。PREDIMED（Prevencion con Dieta Mediterranea）試験の結果は2013年にジャーナル発表されたが、無作為化割り付けに関する分析方法の不備から著者らが同論文を取り下げ、今回あらためて修正解析の結果を発表した。NEJM誌オンライン版2018年6月13日号掲載の報告。被験者の適格要件を厳格化し地中海食における心血管イベント発生を再解析　スペインで行われたPREDIMED試験は、地中海式食事療法による心血管イベントの1次予防効果を検証する多施設共同無作為化試験。心血管リスクが高いが登録時に心血管疾患を有していなかった7,447例の被験者（55～80歳、女性57％）を、地中海式食事療法＋EVOO群（2,543例）、地中海式食事療法＋ミックスナッツ群（2,454例）、対照食事療法群（食事性の脂肪を減らすようアドバイス、2,450例）の3つの食事療法群に割り付けて行われた。被験者は全員、年4回の教育セッションを受けるとともに、食事療法の経済的負担が生じないよう、地中海食＋EVOO群には、1世帯1週当たり1LのEVOOを供与し、1人当たり大さじ4杯/日を消費することを勧告。地中海食＋ミックスナッツ群には、1人当たり30g/日のミックスナッツ（くるみ15g、ヘーゼルナッツ7.5g、アーモンド7.5g）を供与した。対照群には、食品ではない小さな贈り物を与えた。　主要エンドポイントは、主要心血管イベント（心筋梗塞、脳卒中または心血管系が原因の死亡）。フォローアップ中央値4.8年後に、事前規定の中間解析の結果に基づき試験は中止され、主要エンドポイントの結果は2013年にジャーナル報告されたが、その後、著者らが、非無作為化家族の登録、11試験地のうち1試験地（サイトD）の複数被験者が非無作為化試験群に割り付けられていたこと、その他試験地（サイトB）での乱数テーブルの明らかに一貫性のない使用といったプロトコール逸脱を認め、同報告を取り下げていた。今回、被験者が全員無作為に割り付けられたという前提に依らず解析を行い、修正した推定効果を発表した。地中海式食事療法群の主要心血管イベント発生のハザード比は0.70　主要エンドポイントは、288例に発生した。地中海食＋EVOO群は96例（3.8％）、地中海食＋ナッツ群83例（3.4％）、対照群109例（4.4）であった。　intention-to-treat解析（全被験者を包含およびベースライン特性、傾向スコアで補正後）の結果、対照群と比較した地中海食＋EVOO群のハザード比（HR）は0.69（95％信頼区間[CI]：0.53～0.91）、地中海食＋ナッツ群のHRは0.72（同：0.54～0.95）であった。地中海食＋EVOO群と地中海食＋ナッツ群を複合した地中海式食事療法群の対照群に対するHRは0.70（同：0.55～0.89）であった。　この結果は、参加試験地が判明しているか世帯家族であって被験者とは認められない1,588例を除外後の解析でも類似していた。サイトD被験者と世帯家族を除外した解析では、対照群と比較した地中海食＋EVOO群のHRは0.66（95％CI：0.49～0.89）、地中海食＋ナッツ群のHRは0.64（同：0.47～0.88）で、複合地中海式食事療法群の対照群に対するHRは0.65（同：0.50～0.85）であった。　著者は、「われわれが行った試験の結果は、地中海式食事療法が心血管疾患の1次予防効果があることを支持するものであった」とまとめている。

　四価デング熱ワクチン（CYD-TDV）の有効性について、ワクチン接種前のウイルス曝露者には5年の間、重症型デング熱の発症（virologically confirmed dengue：VCD）やデング熱での入院に対する保護効果が認められたが、非曝露者では、反対に重症型VCDやデング熱による入院のリスクをより高めるとのエビデンスが確認されたという。フランス・サノフィ社サノフィパスツール（ワクチン部門）のSaranya Sridhar氏らが、有効性に関する3試験のデータを再解析し報告した。CYD-TDVの有効性試験では、ワクチン接種を受けた2～5歳児においてデング熱による過剰な入院が観察されていた。NEJM誌オンライン版2018年6月13日号掲載の報告。有効性に関する3試験のデータを再解析　研究グループは有効性に関する3試験のデータを用いて、ケースコホート研究を行った。ベースラインで収集した検体数に限りがあり、デング熱の血清状態を確認して正確なリスクを推定することができなかったため、デング熱NS1抗原IgG抗体ELISAを開発するとともに、月齢13ヵ月児の血清状態を確認した検体を用いて安全性と有効性の事後解析を行った。　主要解析では、50％プラーク減少中和検査（PRNT50）によるベースライン測定値（入手できた場合）と、13ヵ月齢の抗NS1アッセイの結果など共変量を用いて補完した力価（入手不可の場合）に基づき確認した、ベースライン血清状態を用いた。　加重Cox回帰法および標的最小損失ベースの推定による、VCD入院、重症型VCD、デング熱抗体有無別の症候性VCDのリスクを推算した。ウイルス血清陽性者には有効、陰性者にはリスク　デング熱血清反応陰性であった2～16歳児において、VCD入院の5年累積発生率は、ワクチン接種群3.06％、非接種（対照）群1.87％で、データカットオフ時のハザード比（HR）は1.75（95％信頼区間[CI]：1.14～2.70）であった。血清反応陰性の9～16歳児において同発生率は、ワクチン接種群1.57％、対照群1.09％で、HRは1.41（95％CI：0.74～2.68）であった。また、重症型VCDについても同様に、血清反応陰性者では、ワクチン接種群のほうが対照群よりもハイリスクの傾向がみられた。　一方、血清反応陽性の2～16歳児においては、VCD入院の5年累積発生率は、ワクチン接種群0.75％、対照群2.47％で、HRは0.32（95％CI：0.23～0.45）であった。9～16歳児においても各群の同発生率は0.38％、1.88％で、HRは0.21（95％CI：0.14～0.31）であった。重症型VCDについても同様に、血清反応陽性者では、ワクチン接種群のほうが対照群よりも低率であった。

　現在、進行および転移のある食道がんでは5-FU+シスプラチン併用療法を軸にした治療がスタンダードだが、多くの症例では2～3次治療で治療選択肢が尽き、一般的には予後が悪い固形がんと認識されている。　一方、食道がんでは免疫による攻撃を回避する分子PD-L1の発現が高頻度で認められるため、免疫チェックポイント阻害薬の有効性に注目が集まっている。　こうした中で進行および転移のある食道がんの3次治療として、ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）を用いた第II相試験であるKEYNOTE-180の結果を、Weill Cornell Medical CollegeのM.A.Shah氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表した。　試験の対象となったのは、化学療法を2次治療以上まで行った進行および転移のある食道腺がん、食道扁平上皮がん、食道胃接合部領域がんの患者。登録された患者では、3週ごとにペムブロリズマブ200mgが投与された。　主要評価項目は全奏効率（ORR）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、奏効持続期間（DOR）、安全性・忍容性とした。なお、登録した患者では治療前検体で、22C3抗体を用いた免疫組織染色でPD-L1発現を測定。腫瘍細胞CPS（Combined Positive Score；PD-L1で染色された細胞数）10%以上をPD-L1陽性と規定した。　試験には121例の患者が登録され、今回の結果は2017年9月18日をカットオフとした。登録患者の9％にあたる11例では、カットオフ日以降も治療が継続されている。追跡期間の中央値は5.8ヵ月で、登録患者の組織型別割合は扁平上皮がんが52％、腺がんが48％。CPS10％以上が48％、CPS10％未満が52％。登録前の治療歴は2次治療が85％で、3次治療以上は15％だった。　主要評価項目であるORRは10％（CR0％、PR10％）。組織型別のORRは扁平上皮がんが14％、腺がんが5％。PD-L1発現状況別のORRはPD-L1陽性が14％、PD-L1陰性が6％だった。　副次評価項目では全体のPFS中央値が2.0ヵ月（95%CI:1.9～2.1ヵ月）。組織型別のPFS中央値は扁平上皮がんが2.1ヵ月（同2.0～2.4ヵ月）、腺がんが1.9ヵ月（同1.8～2.0ヵ月）。PD-L1発現状況別のPFS中央値はPD-L1陽性が2.0ヵ月（同1.9～2.2ヵ月）、PD-L1陰性が2.0ヵ月（同1.9～2.1ヵ月）となった。　OS中央値は全体が5.8ヵ月（同4.5～7.2ヵ月）。組織型別のOS中央値は扁平上皮がんが6.8ヵ月（同5.4～8.9ヵ月）、腺がんが3.9ヵ月（同3.2～6.3ヵ月）。PD-L1発現状況別のOS中央値はPD-L1陽性が6.3ヵ月（同4.4～9.3ヵ月）、PD-L1陰性が5.4ヵ月（同3.9～6.3ヵ月）だった。なお、DORは未達成。　Grade3以上の有害事象の発現率は12％。有害事象全体として主なものは疲労感、発疹、皮膚掻痒、甲状腺機能低下症、下痢、肺臓炎。治療関連有害事象による死亡例が肺臓炎で1例認められた。　治療効果は組織型の違いやPD-L1発現状況にかかわらず認められており、Shah氏は「今回の結果からは、ペムブロリズマブは進行および転移のある食道がんの3次治療での重要な選択肢となる」との見解を示している。

　1990年代は日本の時代であった。経済は躍進し、医学研究も積極的であった。日本は長期の経済停滞の時代に入り医学者も内向きとなって論文数も減少した。筆者は国際雑誌CirculationのEditorをしているので、中国の臨床医学研究の量と質の改善に日々圧倒されている。かつて、日本が「世界の奇跡」とされ注目されたが、今は中国が「世界の中心」として注目されつつある。　本研究では静脈グラフトによる冠動脈バイパス術後の症例を対象としている。出発点となる1,256例の静脈グラフト後の症例を集めるだけでも日本では不可能に近い。本研究では急性期症例、抗凝固薬服用中などの除外基準をくぐり抜けた症例をアスピリン、チカグレロル、アスピリン・チカグレロル併用の3群にランダムに割り付けている。各群500例を集めた立派なランダム化比較試験である。Off pumpの手術も多い。中国のバイパス手術の技術も先進諸国に劣らない。　同時に出版されたEditorial Commentにも書かれているように、本研究のエンドポイントは心筋梗塞などではない。静脈グラフトの開存率が、アスピリン・チカグレロル併用群で高かった本研究の結果はチカグレロルの役割に関する仮説を提供した。ランダム化比較試験という方法論は確立されている。1千例の仮説産生試験に成功できる国であれば、今度は1万例に拡大した仮説検証試験も可能であろう。国民皆保険により医療の均質性が担保された日本には「ランダム化比較試験による仮説検証」はなじまなかった。遅れて経済大国となった中国にむしろ欧米にて確立された「ランダム化比較試験による仮説検証」がなじむかも知れない。医学の世界における中国の爆発的な発展に日本も置いていかれないようにしないといけないが、どうしたらいいのだろうか？

在宅訪問専任薬剤師のはらこし なみです。遠慮は無用。良い人ではダメチーム医療・・・最近、毎日考えながら過ごしています。チーム医療の中での薬剤師ってなんでしょうか？何を期待され、何ができるのか。なぜそんなことを考えているのかと言うと･･･。【きっかけ1】在宅業務では、多くの医療スタッフやケアスタッフと顔を合わせたり、連絡を取り合ったり、最近は、メールを使用した情報共有も試みたり、診療所の在宅部へも頻繁に行くようになりました。関係が密になると、遠慮もなくなり、意見が活発になります。指導されることも多いです。ありがたいことです。先日、在宅を担当している看護師さんとお話ししている姿を、診療所所長の医師に後から指摘されました。「気を使いすぎ」だと。「もっとそこは怒ってほしかった」「その程度のことしかしていないの？」「あなたにとって、在宅医療とは何ですか？」「あなたの信念は？」ず～～ん。はぁ（涙）看護師や医師に気を使うのではなく、患者さん本位で思っていることをしっかり言わなければ。人が良いのではダメです。在宅医療の理念や私にとって在宅医療とは・・・を、なんとなく心に留めて過ごすようになりました（遅い？？）薬局で調製してもらう必要ってありますか？【きっかけ2】「チーム医療の中での薬剤師とはなにか」悩み始めたきっかけ2つめ。先日の緩和ケア勉強会でのことでした。病棟看護師さんの「薬局で混注する必要ってありますか？」との発言。意見を求められたときしか言葉を発しない私。でも薬剤師として、ここは言わねば！「お家の中の雑菌が万が一輸液に入ったら、栄養満点の輸液の中で増殖し、直接バリアのない静脈へ...無菌調剤は必要だと思います！！」（キット製品などもありますので、それなら薬局での混注の必要はないです...というのは後から言うことにして...）緊張で心臓がバクバクしている間に...所長の医師のお言葉が。「僕は薬剤師は必要だと思う。チーム医療の中で薬剤師の必要性はいうまでもない、関わってほしい。薬局は設備が整っているし、利用すべきであり、必要としている患者さんもいる」と...。泣きました...（心の中で）薬剤師をそのように思ってくれている先生の発言に感動し、さらなる緊張感が。期待に応える仕事をしなければ。チーム医療における薬剤師って･･･？以前、この医師からは在宅医療における薬局での無菌調製の重要性を聞いていました。病院には無菌室がなく、注射薬は毎回病棟で混合している。それほど問題ないが、本来は無菌が望ましいと考えていること。在宅になると「保管」が必要になるため、無菌調製が必要だということ。勉強会で発言された病棟看護師さんは在宅の状況をご存じなく、「病院と同じように毎回家で混ぜたらよい」と考えられていたようです。「混合を誰がする？」「毎日訪問看護師が行けるのか？」「薬剤師が毎日行けば？」などの話になりました。（この委員会のあと、医師から「うちの職員の教育が足りずに申し訳ない」と謝られました）そして、「次回の緩和ケア委員会の議題を決めた。」といわれたときなんとなく嫌な予感...いつもは、次回の開催通知がくるだけなのに。次回のテーマは、「チーム医療における薬剤師の必要性」。病棟薬剤師、薬局薬剤師が発表することになりました。医師からは「言いたいこと、たくさんあるでしょ（笑）」って...大きな宿題をいただいてしまいました。は～、どうしよう。皆さんはチーム医療、チームの中の薬剤師、どのように考えられますか？

　2018年6月6日、グラクソスミスクライン株式会社は、同社のメポリズマブ（商品名：ヌーカラ）が、5月25日に好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（以下「EGPA」と略す）の適応追加の承認を取得したことを期し、本症に関するメディアセミナーを都内で開催した。　セミナーでは、EGPAの診療概要ならびにメポリズマブの説明が行われた。EGPAの診断、喘息患者に神経症状が現れたら要注意　セミナーでは、石井 智徳氏（東北大学 血液免疫病学分野 特任教授）が、「好酸球性多発血管炎性肉芽腫症について」をテーマにEGPAの最新の知見を講演した。　EGPAは、従来「チャーグ・ストラウス症候群」や「アレルギー性肉芽腫性血管炎」と呼ばれていたが、2012年より本症名で統一された。EGPAの病態は、気管支喘息というアレルギーの要素と種々の臓器障害という血管炎の要素を併せ持った疾患であり、自己抗体（ANCA：抗好中球細胞質抗体）が出現することで著明な好酸球増多を起こし、血管に炎症を起こすとされている。わが国のEGPAの患者像として、推定患者は約2,000例、男女比では女性が多く、その平均発症年齢は55歳、気管支喘息の既往歴のある患者が多いという。　EGPAの全身症状としては、発現頻度順にしびれ、感覚障害などの「神経症状」（93％）、発熱、関節痛などの「全身症状」（76％）、肺炎などの「呼吸器症状」（60％）、紫斑などの「皮膚症状」（51％）、糸球体腎炎などの「腎障害」（39％）、副鼻腔炎などの「耳鼻咽喉症状」（23％）、不整脈などの「心血管系症状」（16％）、腹痛、下痢などの「消化器症状」（16％）、強膜炎などの「粘膜・目の症状」（10％）が報告されている。　診断では、先行症状の喘息、副鼻腔炎などからEGPAに結びつけることは難しく、ANCAでは臨床検査を行っても陽性率が30～50％とあまり高くなく、診断では見逃されている可能性が高いという。石井氏は「EGPAの診断では、患者教育と丁寧な問診、診察が求められ、患者が『最近、喘息発作が多い』『手足がしびれた感じがする』『足首に力が入らず上げられない』など訴えた場合は、本症を疑うべき」と診療のポイントを示した。また、EGPAでは、血管炎による心血管症状が最も予後に関わることから息切れ、心電図異常、MRI・心エコー検査の結果に注目する必要があるという。メポリズマブによるEGPA治療でステロイドを減量できた　EGPAの治療では、現在第1選択薬としてステロイドが使用されている。ステロイドは、効果が確実に、早く、広く作用する反面、易感染症、骨粗鬆症、糖尿病の発症、脂質異常症、肥満など副作用も多いことが知られている。そこでステロイド抵抗性例やステロイドの減量を目的に、シクロフォスファミド、アザチオプリン、タクロリムスなどの免疫抑制剤が治療で併用されている。効果はステロイドのように広くないものの、長期投与では副作用がでにくく、最初はステロイドで治療し、免疫抑制剤とともにステロイドを減量する治療も行われている。そして、今回登場した生物学的製剤メポリズマブは、好酸球を作るIL-5に結合することで、好酸球の増殖を阻止し、血管などでの炎症症状を抑える効果を持つ。副作用も注射部位反応はプラセボに比べて多いものの、重篤なものはないという。　最後に石井氏は、「本症のステロイド治療者で糖尿病を発症し、インスリン導入になった患者が、メポリズマブを使用したことでステロイドの減量が可能となり、インスリンを離脱、糖尿病のコントロールができるようになった」と具体的な症例を紹介するとともに、「メポリズマブは、好酸球浸潤のコントロールが難しかった症例への適用やステロイドが減量できなかった症例への効果が期待でき、さらに再燃を抑制し、寛解維持を目指すことができる」と希望を寄せ、講演を終えた。メポリズマブの製品概要　薬効分類名：ヒト化抗IL-5モノクロナール抗体　製品名：ヌーカラ皮下注 100mg　効能・効果：（追加として）既存治療で効果不十分な好酸球性多発血管炎性肉芽腫症　用法・容量：通常、成人にはメポリズマブ（遺伝子組換え）として1回300mgを4週間ごとに皮下に注射する

　小児・思春期でのカフェイン摂取は、悪影響を伴うにもかかわらず、中学生の間で広まっている。横断的研究によると、カフェイン摂取と他の物質使用障害との関連が明らかになっている。しかし、カフェイン摂取によって物質使用障害に対する脆弱性が高まる可能性については、プロスペクティブな調査が行われていない。米国・ウエストバージニア大学のAlfgeir L. Kristjansson氏らは、ベースライン時のカフェイン摂取は、アルコール摂取、酩酊、喫煙、電子タバコ使用の増加と正の相関があるとの仮説を検証した。Addiction誌オンライン版2018年4月30日号の報告。　ベースラインをフォローアップから分離した12ヵ月のプロスペクティブコホート研究を行った。ウエストバージニア州の3つの群の中学生（第6学年、第7学年）3,932例を対象に、ベースライン時およびフォローアップ12ヵ月後のデータを収集した。対象者は、複数の出どころ（たとえば、ソーダ、エナジードリンク、コーヒー、紅茶）からのカフェイン摂取、喫煙、電子タバコ使用、アルコール摂取、酩酊について自己報告を行った。　主な結果は以下のとおり。・各物質使用カテゴリの交差遅延モデルは、データに適していた。・ベースライン時の人口統計変数および他の物質使用でコントロールした後、T1におけるカフェイン摂取は、T2における喫煙（β＝0.27、p＝0.001）、電子タバコ使用（β＝0.21、p＝0.001）、アルコール摂取（β＝0.17、p＝0.001）、酩酊（β＝0.15、p＝0.001）と正の相関が認められた。・逆に、T1における4つの物質のうちの3つと、T2におけるカフェイン摂取との間に、有意な関連は認められなかった。・T1における電子タバコ使用とT2におけるカフェイン摂取との間に、正の相関が認められた（β＝0.07、p＝0.006）。・これらの知見は、すべての物質を含むオムニバスモデルにより支持された。具体的には、T1におけるカフェイン摂取とT2におけるすべての物質使用アウトカムとの間に有意な関連が認められたが、時間が経過すると有意な関連は認められなかった。　著者らは「中学生世代の青少年におけるカフェイン摂取は、他の物質使用障害を早期に促進する可能性がある」としている。■関連記事青年期の喫煙、電子タバコ使用開始とADHD症状との関連統合失調症のカフェイン依存、喫煙との関連に注意小児および青年期の重度な精神疾患発症率と薬理学的治療

　小児のアトピー性皮膚炎（AD）患者における白内障の発症リスクに関するデータは不足している。韓国・ソウル大学のHyun Sun Jeon氏らは10年間にわたり集団ベースの後ろ向きコホート研究（縦断研究）を行った。その結果、白内障の絶対リスクはADの有無にかかわらず非常に低かったが、ADを有する小児は手術を要する白内障のリスクが高く、とくに重症の場合は白内障の発症と白内障手術の両方のリスクが高まる可能性が示唆された。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2018年6月7日号掲載の報告。　研究グループは、韓国の小児集団において、ADと続発性白内障の発症および白内障手術との関連を調査する目的で、2002～13年のKorean National Health Insurance Service databaseからnationally representative dataを用いて解析した。対象は20歳未満のAD患者または重症AD患者で、年齢、性別、居住地域および世帯収入から傾向スコアを算出して、調整した。　主要評価項目は、白内障発症率と白内障手術の発生率で、カプランマイヤー法とログランク検定を用いAD群と対照群を比較した。また、対照群における白内障および白内障手術のリスク因子について、Cox比例ハザードモデルを用いて解析した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は、AD群3万4,375例（女児1万6,159例［47％］、平均年齢［±SD］3.47±4.96歳、重症AD群3,734例［10.9％］）、対照群13万7,500例であった。・白内障の発症は、AD群と対照群で差はなかった（0.216％ vs.0.227％、95％信頼区間[CI]：－0.041～0.063％、p＝0.32）。重症AD群とその対照群も同様に差はなかった（0.520％ vs.0.276％、95％CI：－0.073～0.561％、p＝0.06）。・白内障手術の施行は、AD群で対照群より高頻度であった（0.075％ vs.0.041％、95％CI：0.017～0.050％、p＝0.02）。重症AD群とその対照群でも同様であった（0.221％ vs.0.070％、95％CI：0.021～0.279％、p＝0.03）。・重症AD群は、白内障の発症（補正後ハザード比：1.94、95％CI：1.06～3.58、p＝0.03）および白内障手術の実施条件（補正後ハザード比：5.48、95％CI：1.90～15.79、p＝0.002）の両方に関連していた。

　化学療法施行後に病勢が進行した胃・食道胃接合部がん患者のアウトカムは不良である。国立がん研究センター東病院の設樂 紘平氏らは、PD-L1陽性の進行胃・食道胃接合部がんの2次治療において、抗PD-1抗体製剤ペムブロリズマブは標準治療のパクリタキセルと比較して、全生存（OS）を改善しないことを示した（KEYNOTE-061試験）。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2018年6月4日号に掲載された。米国食品医薬品局（FDA）は、PD-L1の発現がみられ、プラチナ製剤またはフッ化ピリミジン系薬を含む化学療法、あるいはHER2/neu標的療法による2ライン以上の治療で病勢が進行した局所再発進行または転移を有する胃・食道胃接合部がんの患者の治療において、ペムブロリズマブの迅速承認を認可している。日本を含む30ヵ国148施設に592例を登録　KEYNOTE-061試験は、プラチナ製剤およびフッ化ピリミジン系薬による1次治療で病勢が進行した進行胃・食道胃接合部がん患者における、ペムブロリズマブの有用性をパクリタキセルと比較する非盲検無作為化第III相試験（Merck Sharp & Dohmeの助成による）。　被験者は、ペムブロリズマブ200mgを3週ごとに最長35サイクル（約2年間）静脈内投与する群、またはパクリタキセル80mg/m2を、4週を1サイクルとしてDay 1、8、15に投与する群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、PD-L1 combined positive score（CPS）≧1の患者における全生存（OS）および無増悪生存（PFS）であった。CPSは、PD-L1陽性細胞数（腫瘍細胞、リンパ球、マクロファージ）を総腫瘍細胞数で除して100を乗じた数値と定義した。安全性は、CPSにかかわらず全例で評価した。OSは、p＝0.0135（片側）を有意差の閾値とした。　2015年6月4日～2016年7月26日の期間に、日本を含む30ヵ国148施設に592例が登録され、ペムブロリズマブ群に296例（年齢中央値：62.5歳、男性：68％）、パクリタキセル群にも296例（60.0歳、70％）が割り付けられた。このうち395例がPD-L1 CPS≧1であり、ペムブロリズマブ群が196例、パクリタキセル群は199例だった。OS中央値：9.1 vs.8.3ヵ月、安全性プロファイルは良好　2017年10月26日時点で、追跡期間中央値は全症例が7.9ヵ月、PD-L1 CPS≧1の集団は8.5ヵ月であった。PD-L1 CPS≧1の集団のうち326例が死亡し、死亡率はペムブロリズマブ群が77％（151/196例）、パクリタキセル群は88％（175/199例）であった。　PD-L1 CPS≧1の集団におけるOS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が9.1ヵ月、パクリタキセル群は8.3ヵ月であり、両群に有意な差を認めなかった（ハザード比[HR]：0.82、95％信頼区間[CI]：0.66～1.03、片側検定：p＝0.0421）。また、PFS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が1.5ヵ月、パクリタキセル群は4.1ヵ月であった（HR：1.27、95％CI：1.03～1.57）。　奏効率はペムブロリズマブ群が16％（31/196例）、パクリタキセル群は14％（27/199例）であった。奏効期間中央値はそれぞれ18.0ヵ月、5.2ヵ月であり、ペムブロリズマブ群のほうが持続的であった。　全症例における治療関連有害事象の発生率は、ペムブロリズマブ群が53％（155/294例）、パクリタキセル群は84％（232/276例）であった。Grade3～5の治療関連有害事象は、それぞれ14％（42例）、35％（96例）に認められ、治療中止は3％（9例）、5％（15例）だった。　有害事象プロファイルは、両群とも予想どおりであった。最も頻度の高いGrade3～5の有害事象は、ペムブロリズマブ群で貧血（2％）、疲労（2％）、パクリタキセル群では好中球数の減少（10％）、好中球減少（7％）であった。Grade3～5のとくに注目すべき有害事象として、ペムブロリズマブ群では肝炎が4例、下垂体炎が2例、肺臓炎が2例にみられた。　著者は、「長期の追跡に伴ってペムブロリズマブのベネフィットが明らかとなり、12ヵ月時および18ヵ月時の推定OS率は、それぞれ40％（パクリタキセル群：27％）、26％（同：15％）と、臨床的に意義のあるものであった。また、全身状態（ECOG PS）が良好、PD-L1発現レベルが高度、腫瘍組織のマイクロサテライト不安定性が高度の患者では、ペムブロリズマブの効果が高い可能性が示唆された」とし、「良好な安全性プロファイルとともに、これらのデータは、ペムブロリズマブ単剤療法のベネフィットを得る可能性の高い患者を同定するための探索の継続と、現在進行中の併用レジメンの開発を支持するものである」と指摘している。

　日本の大学生の約4割は、インターネットによって生活に問題がもたらされているという研究結果が、慶應義塾大学の北沢 桃子氏らによって報告された。筆者らは、その予測要因として、女性であること、年齢が高いこと、睡眠不足、ADHD傾向、うつ病、不安傾向が挙げられるとした。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌2018年4月13日号に掲載。　最近、インターネットの利用が人にどのような悪影響を及ぼすかという研究が重要視されているが、日本の青少年への影響については十分なデータが得られていなかった。そこで、本研究では、日本の5つの大学に在籍する学生に対してインターネット依存度テスト（IAT：Internet Addiction Test）を実施し、有効回答人数1,258人のインターネット依存度を評価した。また、睡眠の質、ADHDの傾向、抑うつ、不安症状についても聞き取りを行った。　主な結果は以下のとおり。・回答者全体の38.2％が「インターネットによる問題あり」に分類された。・女性は、男性よりも「インターネットによる問題あり」に分類される傾向が有意に高かった（男性35.2％、女性40.6％、p＝0.05）。・「インターネットによる問題あり」に分類された群は、分類されなかった群と比較して、以下の項目で有意な差が認められた。　インターネット利用時間が長い（p＜0.001）　睡眠の質が低い（p＜0.001）　ADHD傾向が強い（p＜0.001）　うつ病スコアが高い（p＜0.001）　Trait-Anxietyスコアが高い（p＜0.001）・「インターネットによる問題あり」のリスク上昇に寄与した要因は、女性（OR＝1.52）、年齢が高い（OR＝1.17）、睡眠不足（OR＝1.52）、ADHD傾向（OR＝2.70）、うつ病（OR＝2.24）、不安傾向（OR＝1.43）であった。

　転移を有する非小細胞肺がん（NSCLC）において、ペムブロリズマブ単剤治療は、PD-L1発現50％以上において、化学療法と比較して、有意に全生存期間（OS）を延長した。この有効性は扁平上皮、非扁平上皮ともに認められている。一方、ペムブロリズマブと化学療法の併用は、PD-L1発現状況にかかわらず、化学療法単独に比べ、有意なOS延長効果が認められている。この有効性が確認されているのは非扁平上皮においてのみであり、扁平上皮がんにおける、ペムブロリズマブと化学療法の併用の評価は次の課題といえる。　そのようななか、扁平上皮NSCLCへの化学療法に対するペムブロリズマブの上乗せ効果を比較する第III相試験であるKEYNOTE-407の結果をスペイン・Hospital Universitario 12 De OctubreのLuis G. Paz-Ares氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表した。　同試験の対象は未治療のStageIV扁平上皮NSCLC患者。登録患者は無作為にペムブロリズマブ200mg 3週ごと＋化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセルあるいはnab-パクリタキセル）群とプラセボ＋化学療法（パクリタキセル群と同一レジメン）群に割り付けられた。　いずれの群も治療を4サイクル実施後、ペムブロリズマブ＋化学療法群ではペムブロリズマブ、化学療法単独群ではプラセボを単独で最大31サイクルまで維持療法として実施した。なお、化学療法単独群では試験実施中に病勢進行（PD）となった場合、ペムブロリズマブ200mgの3週ごとをオプションクロスオーバーとした。　主要評価項目はOS、無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は全奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性。なお、KEYNOTE-407の試験計画では1～3次中間解析と最終解析が予定されており、今回の結果はデータカットオフを2018年4月3日とした2次中間解析であり、主要評価項目として初めてPFSとOSを評価した（1次中間解析の主要評価項目はORR）。　登録患者数は559例で、ペムブロリズマブ＋化学療法群が278例、化学療法単独群が281例。追跡期間中央値は7.8カ月。　主要評価項目のOS中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群が15.9ヵ月（13.2ヵ月～評価不能）に対し、化学療法単独群は11.3ヵ月（9.5～14.8ヵ月）で、ペムブロリズマブ＋化学療法群が有意な延長効果を示した（HR：0.64、p＝0.0008）。　PD-L1発現によるOSの層別解析では、TPS＜1％がHR0.61、TPS1～49％がHR0.57、TPS≧50％がHR0.64と、PD-L1発現状況にかかわらず、ペムブロリズマブ＋化学療法群が良好な結果を示した。　PFS中央値についてもペムブロリズマブ＋化学療法群が6.4ヵ月（6.2～8.3ヵ月）、化学療法単独群が4.8カ月（4.3～5.7ヵ月）で、ペムブロリズマブ＋化学療法群で有意な延長効果を示した（HR：0.56、p＜0.0001）。　またPD-L1発現によるPFSの層別解析では、TPS＜1％がHR0.68、TPS1～49％がHR0.56、TPS≧50％がHR0.37であり、OSと同じくPD-L1発現状況にかかわらず、化学療法単独群に比べ、ペムブロリズマブ＋化学療法群が良好だった。　副次評価項目ではORRでペムブロリズマブ＋化学療法群が58.4％、化学療法単独群が35.0％（p＝0.0004）、DOR中央値でペムブロリズマブ＋化学療法群が7.7ヵ月、化学療法単独群が4.8ヵ月。　Grade3以上の有害事象発現率は、ペムブロリズマブ＋化学療法群が69.8％、化学療法単独群が68.2％。ペムブロリズマブ＋化学療法群で有害事象による治療中止率や免疫関連有害事象発現率が高い傾向があったものの、確認された有害事象はいずれも各薬剤で既知のものであり、新たな安全性の問題は認められなかった。　Paz-Ares氏は「PD-L1発現にかかわらず、ペムブロリズマブ+化学療法群が化学療法群に優越性を示しており、この併用療法は転移のある扁平上皮NSCLCの1次治療で新たな標準治療となるべきものである」との見解を示した。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、ブリーズヘラー（オンブレス、シーブリ、ウルティブロ）の吸入手順を説明します。手順としては、赤い矢印を自分側に本体を持ち、キャップを外す→上部の吸入口を後ろに倒す→カプセルをセットして、吸入口を閉じる（カチッと音がする）→両側の青いボタンを１回押す→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く→吸入口をしっかりくわえる→下を向かず、背筋を伸ばし、勢いよく深く吸う（そのとき舌を下げて喉の奥を広げる）→カラカラとカプセルの音が鳴る→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒間息を止め、薬剤を定着させる→鼻からゆっくり息を吐く→吸入口を開け、粉薬が残っていないか確認する（残っている場合は吸入を繰り返す）→カプセルを捨て、カバーを閉める→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。●主な製剤（2015年3月時点のデータ）ブリーズヘラー（オンブレス、シーブリ、ウルティブロ）

新規作用機序SDAMが特徴的な統合失調症治療薬「レキサルティ錠1mg/2mg」今回は、「ブレクスピプラゾール錠1mg/2mg（商品名：レキサルティ）」を紹介します。本剤は、セロトニン-ドパミン・アクティビティ・モデュレーター（SDAM）と呼ばれる新しいタイプの非定型抗精神病薬で、統合失調症の治療継続に影響を及ぼす代謝性障害や錐体外路系症状を軽減し、陽性症状・陰性症状・認知機能障害を改善することが期待されています。＜効能・効果＞統合失調症の適応で、2018年1月19日に承認され、2018年4月18日より販売されています。本剤は、セロトニン5-HT1A受容体およびドパミンD2受容体に対して部分アゴニストとして働き、またセロトニン5-HT2A受容体に対してはアンタゴニストとして働きます。＜用法・用量＞通常、成人にはブレクスピプラゾールとして1日1回1mgから投与を開始した後、4日以上の間隔をあけて1日1回2mgへ増量します。なお、海外では1日4mgまで処方可能ですが、有効性は確立していないため、わが国においては2mgが維持量です。本剤は主にCYP2D6およびCYP3A4で代謝されますので、CYP2D6阻害薬（キニジン、パロキセチンなど）、強いCYP3A4阻害薬（イトラコナゾール、クラリスロマイシンなど）を併用する場合や、CYP2D6の活性が欠損している患者では以下の用量調節が規定されています。《1回1mgを1日1回》CYP2D6阻害薬および強いCYP3A4阻害薬の両方を併用する場合CYP2D6の活性が欠損していることが判明している患者で、強いCYP3A4阻害薬を併用する場合＜臨床効果＞統合失調症患者458例を対象とした国内プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験において、本剤2mgを1日1回6週間投与した結果、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）総スコアのベースラインからの変化量は、プラセボが－7.63±2.11であったのに対し、本剤は－14.95±2.00と有意な改善を示しました（p＝0.0124）。なお、日本人患者を対象とした長期投与試験において、52週にわたり精神病症状の改善が維持されました。＜副作用＞国内の臨床試験において、臨床検査値の異常を含む副作用が578例中233例（40.3％）に認められています。主な副作用は、アカシジア（5.7％）、高プロラクチン血症（4.0％）でした。＜患者さんへの指導例＞1.脳内の神経伝達物質のバランスを整えることで、気持ちの高ぶりや不安感を鎮めるほか、停滞した心身の活動を改善する作用があります。2.治療を開始した直後や再開・増量したときに、めまい、立ちくらみなどが現れることがあります。症状が続く場合や、重度の場合は相談してください。3.血糖値が上がることがあるので、激しい喉の渇きを感じたり、尿の回数や量が増えたりしたら連絡してください。4.眠気、注意力の低下が起こる可能性があるので、自動車の運転など危険を伴う操作は行わないようにしてください。5.興奮しやすい、他人に敵意を持つ、自分がすごい人だと思うような気分になった場合は相談してください。＜Shimo's eyes＞第2世代抗精神病薬（非定型抗精神病薬）は、第1世代抗精神病薬（定型抗精神病薬）に比べて、アカシジアなどの錐体外路症状が比較的軽減されています。しかし、非定型抗精神病薬においても、体重増加、高脂血症や糖尿病などの代謝性障害などによって治療を中断せざるを得ないことがありました。セロトニン-ドパミン・アクティビティ・モデュレーター（SDAM）に分類されるブレクスピプラゾールは、セロトニン系の受容体へ強く作用することで、統合失調症における陰性症状（意欲減退、感情鈍麻など）の改善が期待できます。一方、ドパミンD2受容体には部分アゴニストとして働き、ドパミンを適度に調節することから、陽性症状（幻覚、妄想など）への効果も期待でき、 錐体外路症状の軽減が見込まれます。海外の製造販売後調査において、本剤服用中に賭博に対する激しい衝動が発現して制御できない可能性があると報告されています。頻度は低いですが、衝動的で強迫的な制御不能の性欲亢進、消費行動、暴食・過食などの報告もあります。患者さんには異常な行動であるという認識がない可能性があるので、薬剤師がこのような徴候を察知したら、すぐに医師に報告して今後の対応を相談しましょう。

　2018年6月6日、ファイザー株式会社は、「世界ATTR啓発デー（6月10日）」を前に都内においてATTRアミロイドーシスに関するプレスカンファレンスを開催した。カンファレンスでは、ATTRアミロイドーシスの診療の概要、とくに抗体治療の知見や患者からの切実な疾患への思いが語られた。1,000例以上の患者が推定されるATTR-FAP　はじめに安東 由喜雄氏（熊本大学大学院 生命科学研究部 神経内科学分野 教授/国際アミロイドーシス学会 理事長）を講師に迎え、「進歩目覚ましい神経難病、ATTRアミロイドーシス診療最前線」をテーマに、ATTRアミロイドーシスの概要が説明された。　アミロイドーシスは、たんぱく質が遺伝子変異や加齢などにより線維化し、臓器などに沈着することで、さまざまな障害を起こすとされ、全身性と限局性に大きく分類される。全身性は、家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）や老人性全身性アミロイドーシス（SSA）が知られており、限局性ではアルツハイマー病やパーキンソン病が知られている。今回は、全身性アミロイドーシスのFAPについて主に説明がなされた。　全身性アミロイドーシスのFAPやSSAは、トランスサイレチン型アミロイドーシスと呼ばれ、FAPは遺伝型ATTRで変異型TTRがアミロイドを形成し、20代から発症、末梢神経障害、浮腫・失神、消化管症候、腎障害、眼症状などを引き起こす。SSAは、主に70代から発症し、非遺伝型ATTRと呼ばれ、野生型TTRがアミロイドを形成し、心症候、手根管症状などを引き起こす。　そして、FAPでは、最近の研究より国内で40種以上の変異型が、全世界では140種以上の変異型の報告がされ、国内患者数は1,000例以上と推定されているという。また、従来は熊本県、長野県だけでみられた変異型が全国に広がっていることも確認されていると報告した。疑ったら熊本大学へ紹介を！　FAPの診断では、患者病歴（とくに家族歴）、身体所見（FAPのRed-flag［四肢の疼痛、体重減少、排尿障害、下痢・便秘、浮腫、心室壁の肥厚など］）、組織病理学的検査、遺伝学的検査（TTR遺伝子変異の同定）などにより確定診断がなされる。なかでも遺伝学的検査について安東氏は「熊本大学ではアミロイドーシス診療体制構築事業を行っており、全国から診断の受付をしている。専門医師不在の病院、開業の先生も本症を疑ったら当学に紹介をしていただきたい」と早期診断、早期発見の重要性を強調した。FAP治療の新次元を開いたタファミジス　FAPの治療については、以前から肝移植が推奨されているが、肝移植をしてもなお眼症候の進行や心肥大など予後不良の例もあるという。また、肝移植では、発症後5年以内という期間制限の問題、移植ドナーの待機問題もあり、条件は厳しいと指摘する。　そんな中、わが国で2013年に承認・販売されたタファミジス（商品名：ビンダケル）は、こうした問題の解決の一助になると同氏は期待を寄せる。タファミジスは、肝臓産生のTTRを安定化させることで、アミロイドの線維化を防ぐ働きを持ち、安全に末梢神経障害の進行を抑制する効果を持つ。実際、タファミジスの発売後、肝移植手術数は減少しており、ある症例では、車いすの患者が肝移植と同薬を併用することで、症状が改善し、独歩になるまで回復したと紹介した。　最近では、肝臓に着目しTTRの発現を抑えるアンチセンス核酸（ASO）などの遺伝子抑制、沈着したアミロイドを除去する抗体治療も世界的に盛んに研究されている。　おわりに同氏は、「FAPをはじめとするアミロイドーシスでは、早期に症候から本症を疑い、組織からアミロイド沈着を検出することが重要である。早期治療介入のためには、早期診断が大切であり、今後も医療者をはじめ、社会への疾患の浸透を図るために、患者とともに疾患と戦っていく」とレクチャーを終えた。　次に患者・家族の会「道しるべの会」からFAP患者が登壇し、会の活動を説明。その後、「FAPは家系での発症が多く、患者家族は発症におびえていること」「肝移植後も予後が悪く、今後の疾患の進行に不安を覚えていること」「患者の経済的格差や受診格差もあること」など疾患への苦労や悩みを語るとともに、「移植に頼らない新薬や眼病変への新薬の開発」「肝移植でも使える免疫抑制剤の保険適用の拡大」「FAPへの医療者も含めた社会の理解」など期待を述べた。■参考TTRFAP.jp（ファイザー提供）熊本大学　医学部附属病院　アミロイドーシス診療センター■関連記事希少疾病ライブラリ　家族性アミロイドポリニューロパチー

　EGFR変異陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療におけるエルロチニブ＋ベバシズマブの併用が、エルロチニブ単剤と比較して無増悪生存期間（PFS）を有意に延長したことが、第II相試験JO25567のこれまでの解析により確認されている。同試験の生存追跡調査結果を、国立がん研究センター中央病院 呼吸器内科の山本 昇氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表した。　JO25567は、未治療のStage IIIB～IVまたは再発の非扁平上皮NSCLCで、活性型EGFR変異（exon19delまたはexon21 L858R）を有し、脳転移がなく全身状態良好な患者を対象とした、オープンラベル無作為化試験。患者はエルロチニブ（150mg/日）＋ベバシズマブ（15mg/kgを3週間ごと）併用群もしくはエルロチニブ（150mg/日）単剤群に無作為に割りつけられた。　主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）で、副次評価項目は全生存期間（OS）、奏効率、QOL、安全性であった。　主な結果は以下のとおり。・JO25567には152例（併用群：75例、単剤群：77例）が登録され、そのうち生存追跡調査開始時点で52例が死亡し、25例が追跡不能であった（OSの最終解析にはこれらの患者のデータも含まれる）。・2017年10月31日のデータカットオフ時（追跡期間中央値は34.7ヵ月）におけるOS中央値は、併用群で47.0ヵ月、単剤群で47.4ヵ月であった（ハザード比［HR］：0.81、95％信頼区間［CI］：0.53～1.23、p = 0.3267）。・OSイベントは併用群40例（53.3％）、単剤群49例（63.6％）で認められた。・5年生存率は併用群41％、単剤群で35％であった。・EGFR変異の種類別にみると、exon19delでは併用群53.2ヵ月、単剤群50.3ヵ月（HR ：0.79、95％CI：0.44～1.44）、exon21 L858Rでは併用群43.6ヵ月、単剤群42.1ヵ月（HR 0.83、95％CI：0.46～1.49）と有意差はなかった。・併用群で64例（85.3％）、単剤群で65例（84.4％）が試験後に2次治療を受けた。　なお、本解析のサンプルサイズは、エルロチニブとベバシズマブ併用のOSに対する有効性を評価するには不足しているため、進行中の第III相試験の結果が待たれる。■参考ASCO2018 AbstractJO25567試験Seto T, et .al Lancet Oncol. 2014;15: 1236-1244.※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

　藤田保健衛生大学の岸 太郎氏らは、統合失調症に対する抗認知症薬と抗精神病薬の併用（ADD＋AP）に関する二重盲検ランダム化プラセボ対照試験のシステマティックレビュー、メタ解析を行った。The international journal of neuropsychopharmacology誌オンライン版2018年5月14日号の報告。　有効性と安全性の主要アウトカムは、それぞれ、全体的な症状改善（PANSS、BPRS）と全原因による治療中止とした。他のアウトカムは、精神病理学的サブスケール（陽性症状、陰性症状、総合精神病理、不安／抑うつ症状）、認知機能（注意／警戒、推論／問題解決、社会的認知、処理速度、言語学習、視覚学習、作業記憶、認知制御／実行機能）、MMSEスコア、有害事象および効果不十分による治療中止、各有害事象とした。ランダムエフェクトモデルを用いて、エフェクトサイズを評価した。　主な結果は以下のとおり。・37研究、1,574例が抽出された。ベースとなった薬剤ごとの内訳は、ドネペジル14件（568例）、ガランタミン10件（371例）、リバスチグミン4件（146例）、メマンチン9件（489例）であった。・プールされたADD＋AP治療は、プラセボ＋AP治療よりも、以下の項目において優れていた。●全体的な症状改善（24研究、1,069例、標準平均差：－0.34、95％CI：－0.61～－0.08、p＝0.01）●陰性症状（24研究、1,077例、標準平均差：－0.62、95％CI：－0.92～－0.32、p＝0.00018）●MMSEスコア（7研究、225例、標準平均差：－0.79、95％CI：－1.23～－0.34、p＝0.0006）・その他のアウトカムに関して、ADD＋AP治療とプラセボ＋AP治療の間に、有意な差は認められなかった。　著者らは「統合失調症に対するADD＋AP治療は、陰性症状およびMMSEスコアの改善を示唆するが、その効果は、小規模な研究やバイアスの影響を受けている可能性がある。また、MMSEスコアよりも認知障害をよりシステマティックに評価できる複合認知テストスコアの改善は認められなかった。全体として、ADD＋AP治療は良好な忍容性を示した」としている。■関連記事統合失調症の認知機能改善に抗認知症薬は有用か日本人統合失調症患者の認知機能に影響を与える処方パターンとは認知機能改善効果が期待される新規抗うつ薬

　現在、Stage IV胃がんでは、国際的には1次治療としてフッ化ピリミジン系抗がん剤と白金製剤の併用、２次治療ではタキサン系抗がん剤のパクリタキセルと分子標的治療薬のラムシルマブの併用、あるいはパクリタキセル、ドセタキセル、塩酸イリノテカンの単剤が用いられている。　一方、ペムブロリズマブは、KEYNOTE-059試験で、2ライン以上の治療歴のあるPD-L1陽性の胃/胃・食道接部がんで良好な効果と安全性を示している。こうしたことを受けて、進行胃腺がんまたは食道胃接合部腺がん患者を対象に2次治療でペムブロリズマブとパクリタキセルの効果を比較する第III相試験 KEYNOTE-061が実施された。その初回解析の結果を国立がん研究センター東病院消化器内科の設樂紘平氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表した。　対象はフッ化ピリミジン系抗がん薬と白金製剤の併用の1次治療を終了したStageIVの切除不能進行・転移性の進行胃腺がんまたは食道胃接合部腺がん患者。登録患者はペムブロリズマブ（1回200mg）3週ごとの群とパクリタキセル（1日目、8日目、15日目に投与）4週ごとの群に割り付けられた。　登録患者では治療前検体で、22C3抗体を用いた免疫組織染色でPD-L1発現を測定。CPS（Combined Positive Score）1%以上をPD-L1陽性と規定した。主要評価項目はCPS1%以上の患者での全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）とし、副次評価項目は同じくCPS1%以上の患者での全奏効率（ORR）と奏効期間（DOR）、安全性・忍容性とした。　登録総患者数は592例でペムブロリズマブ群とパクリタキセル群が各296例。このうちCPS1％以上はペムブロリズマブ群が196例、パクリタキセル群が199例だった。　主要評価項目であるPD-L1陽性でのOS中央値は、ペムブロリズマブ群で9.1ヵ月（6.2～10.7ヵ月）、パクリタキセル群で8.3ヵ月（7.6～9.0ヵ月）で、両群間に有意差はなかった（HR：0.82、95％CI：0.66～1.03、p＝0.04205[片側]）。またPFS中央値はペムブロリズマブ群で1.5ヵ月（1.4～2.0ヵ月）、パクリタキセル群で4.1ヵ月（3.1～4.2ヵ月）だった（HR：1.27、95％CI：1.03～1.57）。　副次評価項目では、ORRがペムブロリズマブ群で15.8％、パクリタキセル群で13.6％、DOR中央値がペムブロリズマブ群で18.0ヵ月（1.4～26.0ヵ月）、パクリタキセル群で5.2ヵ月（1.3～16.8ヵ月）。　Grade3以上の治療に伴う有害事象の発現率は、ペムブロリズマブ群が14.3％、パクリタキセル群が34.8％。Grade1以上の有害事象全体で主なものは、ペムブロリズマブ群が疲労感（15.8％）、食欲不振（8.2％）、パクリタキセル群が脱毛（40.2％）、疲労感（23.2％）。　また、Grade3以上の免疫関連有害事象や注射部位反応の発現率は、ペムブロリズマブ群が3.4％、パクリタキセル群が1.8％で、ペムブロリズマブ群で多かった免疫関連有害事象は甲状腺機能低下症（7.8％）、甲状腺機能亢進症（4.1％）となっていた。　OS、PFSは両群間で有意差は認められなかったが、サブグループで解析すると、PD-L1陽性患者でECOG PS0の場合、OS中央値はペムブロリズマブ群で12.3ヵ月（9.7～15.9ヵ月）、パクリタキセル群で9.3ヵ月（8.3～10.5ヵ月）であり（HR：0.69、95％CI：0.49～0.97）、PD-L1陽性でもCPS10％以上ではペムブロリズマブ群で10.4ヵ月（5.9～17.3ヵ月）、パクリタキセル群で8.0ヵ月（5.1～9.9ヵ月）と（HR：0.64、95％CI：0.41～1.02）ともにペムブロリズマブが良好な傾向を示した。　また、高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）陽性の患者のみに限定すると、OSはペムブロリズマブ群が未達成、パクリタキセル群が8.1ヵ月（2.0～16.7ヵ月）であり（HR：0.42、95％CI：0.13～1.31）、ORRはペムブロリズマブ群が46.7％、パクリタキセル群が16.7ヵ月と、ペムブロリズマブ群で良好な傾向を示した。　設樂氏は「今回のデータからペムブロリズマブ単独療法でベネフィットを得られる患者集団の特定に向けた研究が必要である」との見解を示している。■参考KEYNOTE-061試験（Clinical Trials.gov）■関連記事ASCO2018消化器がんオンサイトレポート進行胃がん、ペムブロリズマブの治療効果は？KEYNOTE-059／ASCO2017〔6月19日　記事の一部に誤りがありましたので、修正いたしました。〕