きちんと別枠で募集していた「地域枠」は58％現在、医学部入試を巡っては、不正な裏口入学や、女子学生や多浪生の合格者数が少なくなるような操作があったなど、水面下で横行していた問題が表面化してきています。そこに、医学部定員に「地域枠」を設けながら、一部は「一般枠」になっていたという実態が先日明らかになりました。厚生労働省は、2015年から「医療従事者の需給に関する検討会」を設置し、その下に「医師需給分科会」「看護職員需給分科会」「理学療法士・作業療法士需給分科会」という分科会を設けて、将来必要となる医療従事者の需給を推計したり、医師偏在問題の対策を話し合っています。私は親会と3つすべての分科会で構成員を務めています。とくに医師需給分科会では、医療法の改正を受けて、ようやく医師偏在対策について突っ込んだ議論が始まったところです。その中で、厚労省が全国の都道府県を対象として「自県が奨学金を貸与する地域枠等の医学部生・医師の勤務状況等」の調査（2018年9～10月、回答率100％）1）を行ったところ、驚くべき事実が判明したのです。それは、「地域枠」の学生の選抜方法です。私はこれまで、「地域枠」というのは一般枠とは別に設定し、その別枠の中で学生を募集して選抜しているのだろうと思っていました。ところが2018年度の募集数でみると、それは全体の約58％に留まっていることが判明したのです。実効性のない「手挙げ方式」が横行今回の調査結果によると、地域枠での学生の選抜方法には「別枠方式」と「手挙げ方式」がありました。別枠方式の中にも、「先行型」といって地域枠選抜を一般枠選抜に先立って実施する方法と、「区別型」という願書などに地域枠か一般枠かの希望を記載させ、地域枠と一般枠を区別して選抜する2つの方法があったそうです。これはいずれであっても、本来の目的を達成するための地域枠の選抜方法だと思います。ところが、問題は「手挙げ方式」です。これも2つに分かれ、1つは願書などに地域枠か一般枠かの希望は記載させますが、希望を区別せずに成績上位者から選抜する「事前型」。これは成績上位者に地域枠の希望者が入っていなければ、「地域枠」で学ぶ学生がいなくなります。そして、もっと問題なのが「事後型」です。地域枠や一般枠の希望も聞かずに選抜し、入学後に「地域枠を希望する学生はいるか？」と募集しているというのです。つまり「地域枠」という名の元に入学定員数を増やし、結果として一般枠で教育しているという実態です。現に、別枠方式は募集数の91％で奨学金が貸与されていた実績がある（つまりあらかじめ決めていた地域枠の募集定員の91％は埋まっていた）のに対し、手挙げ方式では79％しか貸与実績がなく、21％は地域枠が正しく履行されていないというわけです。奨学金を貸与された学生は地域で働く義務年限（卒後9年）が設けられていますが、別枠方式では年間離脱率が0.37％なのに対し、手挙げ方式では0.98％と高くなっています。また、義務年限終了まで地域に留まって仕事をする推定義務履行率も、別枠方式は95％なのに対し、手挙げ方式では86％と低くなっています。大学の“自治”と国としての施策この調査結果は、10月24日に開催された医師需給分科会で明らかにされました。前回9月28日には、オブザーバーとして会議に出席していた文部科学省の医学教育課長が「地域枠の具体的な選抜方法は大学独自に決定していただく。それは大学の“自治”なので、国として強制することはできない（要旨）」という発言をされていました。しかし、これはもはや“自治”と看過していい問題ではないのではないでしょうか。「地域枠」そのものは以前から各大学で設けられていましたが、2006年に医師が不足している地域の大学医学部における、実効性のある地域定着策の実施を前提とした定員の暫定的な調整の必要性が示され、「地域医療に従事する明確な意思を持った学生に奨学金を給付する」という要件で、2010年から新たな「地域枠」が設けられました。2010年から2017年の間にこの名目のもと設けられた「地域枠」は、全国で610名に及びます。2）他の構成員からは、「閣議決定までして医学部定員を増員したのに、有効に機能してこなかった部分があることを検証する必要がある。大学ごとのデータを出してもらいたい」という発言も出ていました。私はこれらを受けて、「実態が見えないと議論ができないのではないか。これまでの議論の中で、『地域枠』というのは当然ながら『別枠方式』を念頭に置いてきた。それなのに、この実態に非常に驚いている。『手挙げ方式』などと、さも正当化したような名前を付けているが、これでは『ズル方式』ではないか。『地域枠』という名前で確保した学生を『一般枠』として教育してきたということ。前回、文科省の医学教育課長が『大学の自治』だと発言されたが、もはや自治では済まされない。地域枠の流用ではないか。文科省はこのような方式を認めてきたのか」と発言しました。医学教育課長からは「2010年からの約10年間で、選抜の仕方については別枠方式でないとダメとは申し上げてこなかった。『枠を増やそう』ということでずっとやってきたので、実際に何人の学生がいるかフォローアップも十分ではなかった。厚労省の調査で明らかになったので、文科省としても大学に現在調査を依頼しているところ。今後、結果を報告していきたい」という趣旨の返答がありました。10年以上の議論の結果、何が変わったのかなぜこのように「地域枠」が問題になるのかというと、海外も含めて、地方で教育された地方出身の医学生は、卒業後、地元に定着する確率が高いことが根拠を持って示されているからです。日本でも、地元出身の医学生が卒業後に地元に留まって医師として働いている割合が高いことが明らかになっています。そのため、どのように地域枠を設けたら実効性があるのかをずっと議論してきたのでした。現在、医師需給分科会では、一般枠の中に「地元出身者枠」を作り、奨学金を貸与する「地域枠」とは区別していく方向性を打ち出しています。そして、「地域枠」「地元出身者枠」ともに、都道府県知事が大学に対してその創設や増加を要請できるのは、都道府県内に医師少数区域がある場合に限定するという案が出されています。そして今回の調査結果と医師需給分科会の議論を踏まえ、原則、手挙げ方式は認めず、別枠方式による地域枠を求めていく方向性です。講演などで、医師不足地域に伺うことも少なくありません。医師不足地域の実態をお聞きしていると、同じ日本にあって、十分な医療を受けられる地域とそうでない地域があることに非常に疑問を覚えます。そして、医師偏在問題については、これまで10年以上も議論してきて、何も解決できていないのです。たとえば、2014年のデータを見ると、人口10万人に対する医師の数は、全国平均では233.6人です。しかし、最も少ない地域では79.1人、最も多い東京都区中央部は1,181.7人という開きがあります3）。そもそも「地域枠」といってもさまざまで、その都道府県の出身者に限定している大学もあれば、出身地をまったく問わない大学もあります。今回のような実態が明らかになった以上、きちんと整理して改善し、本来の医師偏在解消につながる方法へと結びつける議論を展開したいと、思いを強くしています。1）厚生労働省「第23回医師需給分科会 資料3-2」2）厚生労働省「平成29年度第2回医道審議会医師分科会医師臨床研修部会　資料1-2」3）厚生労働省「第2回医師需給分科会 参考資料」

第2回　急性痛と慢性痛痛みは不快な感覚ではありますが、人が生きていくうえでは、なくてはならない感覚です。とくに生命に危険を及ぼすような障害が生じているときには、素早く対処する必要があります。実際、先天性無痛覚症の患者さんは「短命だ」といわれています。そのために、痛覚は「防御反応における精神心理面での補助的役割」と、すでに1900年に有名な生理学者Charles Sherrington氏は述べておられます（図1）。前回は痛みの発生する原因機序別に従って分類した、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、心因性疼痛（非器質性疼痛）について述べさせていただきました。今回は、痛みの発生する時期による分類として、急性疼痛、慢性疼痛について説明したいと思います。急性疼痛は必要とされる痛みでありますが、慢性疼痛はできれば避けたい痛みです。図1　痛覚の役割画像を拡大する急性疼痛代表的な痛みは術後疼痛です。手術は侵害刺激でありますし、その後の回復期においては炎症反応が生じます。侵害受容性疼痛と炎症性発痛物質による痛みが混在するのが術後痛です。たいていは術後24時間後から痛みの程度が徐々に減少していきますが、なかには何らかの原因でその痛みが遷延することも珍しくありません。術後遷延性の疼痛として、慢性疼痛に移行して何十年も持続する患者さんも存在します。以前は「手術の後は痛いのが当たり前である」「痛いのは生きている証拠である」といわれていた時代もありました。医療従事者もそうであったし、患者さん自身もそのように感じていただけでなく、むしろ我慢のしどころであるとも思っていました。しかしながら、術後の患者さんの痛みを緩和することは、手術後の患者さんの早期回復を促し、在院期間を短縮するだけでなく、その結果として医療費の削減にも通じます。したがって、術後痛対策としての硬膜外麻酔併用全身麻酔は、術後疼痛を緩和するための有用な手段であります。慢性疼痛近年、わが国においては、かつて世界中でどこの国も経験したことのない高齢社会となってきております。それを反映して高齢者が遭遇しやすい疾患である帯状疱疹後神経痛、脊柱管狭窄症や腰痛症、それに付随する手術後に発生する脊椎術後疼痛症候群などのいわゆる「難治性慢性疼痛患者さん」が著しく増加しています。これらの疾患では病状は類似しているものの、痛みの性質やその程度は患者さんによって実にさまざまであり、疼痛治療にも大いに難渋しております。1）帯状疱疹後神経痛帯状疱疹後神経痛は、帯状疱疹が治癒した後に生じる疼痛疾患であるため、周囲の人々から帯状疱疹後の疼痛に対する理解が得られにくいのが現状です。帯状疱疹後神経痛の発症率は、年齢とともに高くなっていきます。筆で患部をなでられただけで耐えられない痛みを訴える「アロディ二ア」と呼ばれる状態がみられると、患部が衣服でこすれても、風に吹かれても、健康人では触覚として認識する感覚を激痛として感じてしまい、患者さんにとっては耐えられない状態となります。そのうえ、持続性の痛みだけでなく、時々、突然発生する耐え難い激痛である突出痛も不定期にみられるために恐怖感も生じ、当然のことながら患者さんは、精神的にも落ち込むことになります。したがいまして、初期の有効な疼痛緩和治療により、痛みをできる限り感じないようにすることが重要です。2）脊椎術後疼痛症候群脊椎術後疼痛症候群の患者さんでは、腰痛などで脊椎手術が施行され、その後に手術前よりも痛みが強くなるような症候群を指しています。これも、帯状疱疹後神経痛と同様の難治性であり、患者さんを激痛で苦しめています。痛みは患者さん本人にしかわからないので、できるだけ早期に疼痛を軽減するために治療を開始することが大切です。早い痛みへの対策が、その後の痛みを和らげることは言うまでもありません。痛みの悪循環原疾患の治癒にもかかわらず3ヵ月以上経過しても痛みが持続するようになれば、急性疼痛から慢性疼痛への移行として考えられ、その説明にはよく「痛みの悪循環」が応用されております（図2）。これは、最初に外因性の手術などの疼痛刺激が痛み受容器（神経自由終末）を刺激し、その結果、痛みインパルスが発生します。それは脊髄後角から脊髄視床路を経由して上位中枢に入力し、大脳皮質においてそのインパルスを痛みの信号として認識すると同時に、交感神経系も刺激されますのでアドレナリンが分泌されます。また、脊髄反射によって運動神経が刺激されて、筋肉の攣縮などが生じます。と同時に、血管収縮が発生して、痛みを感じる領域の酸素欠乏を招き、炎症性変化によって生体内に存在するブラジキニンなど（表）のさまざまな発痛物質が生成されます。そうなりますと、元来の痛み刺激が消失しても、今度は生体内発痛物質が痛み受容器（神経自由終末）を刺激することになりますので、この悪循環は半永久的に持続する慢性疼痛に移行することになります。この悪循環を経路の中のどこかで断ち切ることが、痛みの治療の大きな柱の1つとなります。痛みの悪循環を遮断するために（図2）、末梢神経、硬膜外腔、脊髄、脊髄視床路、脳組織がターゲットとなり、神経ブロック、薬物療法、光線療法、電気刺激療法、運動療法、リハビリ療法など、さまざまな治療法を駆使します。表　体内にある主な発痛物質および発痛調節物質図2　痛みの循環と痛みの遮断＊画面をクリックして動画を視聴ください痛みは身体の危険信号でありますが、通常、健康な場合には存在を感じない知覚です。しかしながら、いったん暴れだすと収拾がつかなくなり、患者の気を狂わすこともある恐ろしい感覚です。「痛み」の克服は、社会の平和と人間の暮らし（QOL）の向上に多大なる貢献をするものと確信しております。次回は、「痛みの伝導系と抑制系」を予定しております。1）花岡一雄ほか. BRAIN and NERVE. 2008;60:519-525.2）河谷正仁 編集. 痛み研究のアプローチ. 新興交易医書出版部;2006.p.15-18.

第1回　大腸がんにおける好中球・リンパ球比と免疫関連遺伝子のバイオマーカー研究出演：聖マリアンナ医科大学　臨床腫瘍学　砂川 優氏Sunakawa Y, et al. Immune-related Genes to Dominate Neutrophil-lymphocyte Ratio (NLR) Associated With Survival of Cetuximab Treatment in Metastatic Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer. Aug 23. 2018.［Epub ahead of print］関連記事好中球・リンパ球比により異なる大腸がんセツキシマブ・化学療法レジメンの生存期間／Clin Colorectal Cancer

　現在、アルツハイマー病に対する薬物治療には5つの選択肢が存在する。コリンエステラーゼ阻害薬であるドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンによる治療、メマンチン治療およびメマンチンとコリンエステラーゼ阻害薬の併用療法である。最良の治療方法の選択は、ランダム化比較試験のシステマティックレビューおよびメタ解析によって得られたエビデンスに基づいている。藤田医科大学の松永 慎史氏らは、アルツハイマー病の薬物治療における安全性と有効性に関するメタ解析のエビデンスを用いて、これらの治療法のリスクとベネフィットの分析を行った。Expert Opinion on Drug Safety誌2018年10月号の報告。　主な結果は以下のとおり。・メマンチンは、単剤療法およびドネペジルとの併用療法において、認知機能および行動障害をプラセボよりも効果的に改善する。・メマンチン単剤療法および併用療法は、傾眠などのいくつかの有害事象と関連しているが、それは十分に許容されており、安全性（全原因による中止）はプラセボ（興奮）よりも優れている。・プールされたコリンエステラーゼ阻害薬は、認知機能の改善においてプラセボよりも優れているが、行動障害では認められず、中断率も高いことから忍容性が十分ではなかった。・ドネペジル（10mg/日）、経口リバスチグミン、ガランタミンの単剤療法は、胃腸障害を含むいくつかの有害事象リスクを伴う。　著者らは「メマンチンとドネペジルの併用療法が、アルツハイマー病の最も有効な治療方法であると考えられる」としている。■関連記事日本人アルツハイマー病に対するメマンチンのメタ解析ドネペジル＋メマンチン、アルツハイマー病への効果はどの程度中等度～高度AD患者にメマンチンは本当に有効か～メタ解析

　血液透析患者において、積極的な高用量鉄剤の投与は、低用量鉄剤投与に対して非劣性であり、赤血球造血刺激因子製剤投与が少量になることが認められた。英国・キングスカレッジ病院のIain C. Macdougall氏らが、成人維持血液透析患者を対象に、高用量鉄剤の低用量に対する安全性および有効性を検証した多施設共同非盲検無作為化試験「Proactive IV Iron Therapy in Haemodialysis Patients：PIVOTAL試験」の結果を報告した。鉄剤の静脈投与は透析患者の標準治療であるが、臨床的に有効なレジメンに関して比較検討したデータは限定的であった。NEJM誌オンライン版2018年10月26日号掲載の報告。血液透析患者2,141例で、積極的高用量鉄剤静注と低用量鉄剤静注を比較　研究グループは、2013年11月～2018年6月に、成人維持血液透析患者2,141例を、積極的に高用量のスクロース鉄を静脈投与する群（高用量鉄剤群：1,093例）と、反応をみながら低用量のスクロース鉄を静脈投与する群（低用量鉄剤群：1,048例）に無作為に割り付けた。高用量鉄剤投与は400mg/月（フェリチン値＞700μg/Lまたはトランスフェリン飽和度［TSAT］≧40％でなければ投与）、低用量鉄剤投与は0～400mg/月（鉄剤投与の指標であるフェリチン値＜200μg/LまたはTSAT＜20％で投与）であった。　主要評価項目は、非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中・心不全による入院・全死因死亡の複合エンドポイント（評価者盲検）とし、原因別Cox比例ハザードモデルを用いて主要評価項目の初回イベント発生までの時間を解析した。これらの複合評価項目は、再発イベントについても解析が行われた。その他の副次評価項目は、全死因死亡、感染症の発現率、赤血球造血刺激因子製剤の投与量などであった。　高用量鉄剤群の低用量鉄剤群に対する非劣性は、主要評価項目のハザード比の両側95％信頼区間上限値が1.25を超えない場合と定義した。血液透析患者への高用量鉄剤静注の非劣性が認められた　追跡期間中央値2.1年において、血液透析患者への鉄剤投与量中央値は、高用量鉄剤群264mg/月（四分位範囲［25th～75thパーセンタイル値］：200～336）、低用量鉄剤群145mg/月（同：100～190）であった。赤血球造血刺激因子製剤の投与量中央値は、高用量鉄剤群2万9,757 IU/月、低用量鉄剤群3万8,805 IU/月であった（群間差：－7,539IU、95％信頼区間[CI]：－9,485～－5,582）。　主要評価項目のイベントは、高用量鉄剤群で333例（30.5％）、低用量鉄剤群で343例（32.7％）確認された（ハザード比：0.88、95％CI：0.76～1.03、非劣性のp＜0.001）。再発については、高用量鉄剤群で456件、低用量鉄剤群で538件のイベントが確認された（率比：0.78、95％CI：0.66～0.92）。感染症の発現率は両群で変わらなかった。

　プライマリケアにおける治療抵抗性うつ病患者において、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）またはセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）にミルタザピンを追加しても、臨床的に有意な臨床効果は確認されなかった。英国・ブリストル医科大学のDavid S. Kessler氏らが、第III相の多施設共同無作為化プラセボ対照試験「MIR試験」の結果を報告した。いくつかの小規模な臨床試験で、SSRI/SNRI＋ミルタザピン併用療法の有効性が示唆され、使用頻度が増加していたが、結果を踏まえて著者は、「本試験の結果は、プライマリケアの治療抵抗性うつ病患者において、SSRI/SNRIにミルタザピンを追加する併用療法の拡大に異議を唱えるものである」とまとめている。BMJ誌2018年10月31日号掲載の報告。プライマリケアの治療抵抗性うつ病患者480例でプラセボ対照試験　試験は2013年8月～2015年10月に、英国4地域（ブリストル、エクセター、ハル、キール/ノーススタッフォードシャー）の106の一般診療所で行われた。被験者は、ベックうつ病調査票（BDI-II）で14点以上、ICD-10のうつ病基準を満たし、SSRI/SNRIによる治療を6週以上受けてもうつ状態が持続している18歳以上の成人患者480例。研究グループは、対象患者をミルタザピン群（241例）とプラセボ群（239例）に無作為に割り付け、通常のSSRI/SNRI治療に追加投与し、12週、24週および52週時に評価した。なお、割り付けでは地域による層別化とともに、ベースライン時のBDI-II得点・性別・現在の精神療法によって最小化された。　主要評価項目は、無作為化後12週時のうつ症状（BDI-IIによる評価）、副次評価項目は12週・24週・52週時の不安障害、QOLおよび有害事象などであった。ミルタザピン併用群で12週時のうつ症状は改善せず、有害事象は高頻度　431例（89.8％）が12週間の解析に組み込まれた（ミルタザピン群214例、プラセボ群217例）。　12週時のBDI-II得点（平均±SD）は、ベースライン時の得点および層別化/最小化因子で補正後、ミルタザピン群で18.0±12.3、プラセボ群で19.7±12.4であり、有意ではないもののミルタザピン群で低下した（群間差：－1.83、95％信頼区間[CI]：－3.92～0.27、p＝0.09）。　24週時（フォローアップ403例［84％］）、52週時（390例［81％］）の評価では、両群間の差はさらに小さくなり無効を示す結果が含まれた（24週時の群間差：－0.85［95％CI：－3.12～1.43］、52週時の群間差：0.17［－2.13～2.46］）。　有害事象は、ミルタザピン群で頻度が高く、試験薬の投与中止との関連も多かった（12週時で投与中止となった有害事象46例vs.9例）。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の免疫関連有害事象（irAE）としての心血管障害は、報告数は少ないものの、発症すると重篤化する。しかし、真の発生頻度や種類、発生時期については明らかになっていない。国際医療福祉大学三田病院の古川 明日香氏らは、腫瘍循環器学会において、同院の腫瘍循環器外来におけるICI使用時における心血管障害イベントのスクリーニングの意義について発表した。　スクリーニングの検証は、Active Screening Protocolを作成して行われた。このProtocolは、ICI投与開始前に腫瘍循環器外来を予約。ベースライン（投与開始前）、投与開始後、定期的に、血液学的検査（CK、CK-MB、トロポニンI、BNP、D-dimerなど）、心電図、胸部レントゲン、心エコー検査のフォローアップを行うというもの。　対象は2018年10月31日までに同院でICIの投与を受けたがん患者。対象患者は、Passive Consultation群（ICI投与後、心血管障害出現時に同科紹介となったケース）と、Active Screening群（投与開始前からプロトコールに準じてモニタリングしたケース）に分けて評価された。評価項目は、イベント（症候性で循環器治療介入を要するもの）、心血管関連検査異常（循環器特異的治療介入を要しない検査値のみの異常のもの）であった。　主な結果は以下のとおり。・同院でICI投与を受けた症例は91例。そのうちPassive Consultation群は28例、Active Screening群は63例であった。・Passive Consultation群では、2例7.1％に致死的イベントを認めた。・Active Screening群では、27例42.9％に心血管関連検査異常を認めたが、致死的イベントは認めなかった。・検査異常出現までの日数は、平均30.4日と比較的早期の発現が多かった。・治療開始前の心血管疾患既往・合併の有無による心血管関連検査異常の発生に差は認めなかった。・重篤化した症例では、症状に出現に先行してCK上昇を認めており、CK上昇を放置すると、その後 心筋傷害が進行する可能性が示唆された。　Active Screeningにより、心血管関連検査異常を確認できた。また、CK上昇の早期発見と介入により、致死的イベントを回避できる可能性が示唆された。治療開始前の心血管疾患合併の有無にかかわらず、プロトコール化されたモニタリングが重要であると考えられる。

高齢者における潜在性甲状腺機能低下症　血中サイロキシン（T4）あるいは遊離サイロキシン（FT4）値が基準範囲にありながらも、血中TSHのみが基準値上限を超えて高値を示している場合が潜在性甲状腺機能低下症である。　潜在性甲状腺機能低下症では、倦怠感などの自覚症状のほかにも、脂質代謝への悪影響、動脈硬化の進展、心機能の低下、妊婦においては流・早産の増加、児の精神発育遅延などがあるため、TSHが10μU/mLを超える場合には甲状腺ホルモンを補充することが多い。65歳以上の高齢潜在性甲状腺機能低下症患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、平均年齢74.4歳の潜在性甲状腺機能低下症患者に甲状腺ホルモンを投与しても、甲状腺機能低下症の症状や甲状腺関連QOLに関した質問票の疲労感のスコアには差を認めないという結論が示されている（Stott DJ, et al. N Engl J Med 2017;376:2534-2544.）。最新のメタアナリシスでは　JAMA誌2018年10月2日号に掲載されたメタアナリシスでは、妊娠をしていない成人の潜在性甲状腺機能低下症患者を対象としたランダム化臨床試験を抽出し、21試験の対象患者2,192例を解析している。　解析対象となった患者は各試験の平均で、年齢は32～74歳、女性の割合は46～100％、ベースラインのTSH値は4.4～12.8μU/mLであった。甲状腺ホルモンの補充によりTSH値は基準値の範囲内となったが、QOLについては治療群とプラセボ群で変化はなく、疲労感や倦怠感、抑うつ症状、認知機能、収縮期血圧、BMIのいずれも治療群とプラセボ群で差異はなかった。著者らは妊婦を除く、成人の潜在性甲状腺機能低下症患者への甲状腺ホルモンの補充はルーチンに行うべきではないとしている。潜在性甲状腺機能低下症患者への対応　今のところ、潜在性甲状腺機能低下症を治療することに対しての十分なエビデンスは確立しておらず、一般的には、TSHが10μU/mLの場合に甲状腺ホルモンを補充することが多いものの、TSHが10μU/mL未満の「軽症」患者にどのように対応するかについては意見の一致をみていない。日本甲状腺学会の「Subclinical hypothyroidism潜在性甲状腺機能低下症：診断と治療の手引き」にも、甲状腺ホルモンを補充することの有用性と危険性を勘案し、個々の患者の状況を総合的に判断して補充の適応を考慮すべきとしている。　臨床検査が基準値をはずれているからといって一喜一憂せず、十分な経過観察を行い、治療の必要性についても慎重に考えて良いといえる。

　FIREHAWK（drug-eluting stent with a fully biodegradable sirolimus-containing polymer coating localised to recessed abluminal grooves on the stent surface）とXIENCE（durable polymer, everolimus-eluting stents）を比較する、前向き多施設オープンラベル無作為化非劣性試験が欧州の21施設で実施された。対象症例は、血管径が2.25～4.0mmで狭窄度50％以上の狭窄病変で、虚血が示されたPCIの適応がある症例と、ほぼall-comersのデザインとなっている。　登録症例数は1,653例で、1：1で割り付けられた。主要評価項目は、12ヵ月でのtarget lesion failure（心臓死、標的血管心筋梗塞、虚血による標的病変再血行再建の複合エンドポイント）で、6.1％ vs.5.9％（FIREHAWK vs.XIENCE）で非劣性が証明された。副次評価項目においても同等の成績が示された。　また1つXience stentに対して非劣性が示されたステントができたことになるが、あくまでも1年での成績の比較であり、長期の成績がどうなるかはまだわからない。もう昔の話となってしまったが、Cypher stentとEndeavor stentの比較では、1年の時点ではほぼ同等かややCypher stentのほうが良いという結果であったが、5年の時点では明らかにEndeavor stentが優れているという結果になった。1年の時点でXience stentに対して非劣性が示されたさまざまなステントが、その後の長期成績でも本当に非劣性が保たれているのか、劣性となるのか、逆に優位性が示されるのか、冷静に臨床試験の結果を見ていく必要がある。現時点では、どちらに転ぶかまったくわからないという認識が必要だろう。

二百四十六の段　「ロマネンパー」とはなんぞや？何ヵ月か前の事。とある国際学会の昼食でたまたま座った4人席で、英語地獄を見ました。私以外の3人は、カナダ人夫婦とオーストラリア人女性。この3人が超高速の英語で盛り上がっては「ガッハッハッハ！」と大声で笑うのです。笑いながらも目で私に共感を求めてくるので、我が国伝統のアルカイック・スマイルで対応せざるを得ませんでした。話の中身といっても大したものではなく、宗教の話とかどこの国が住みやすいとか、そんなところです。そのような苦しい思いの後に私は決意しました。「こうなったらリスニングだ、リスニングしかない！」と。以来、色々な手段で英語を聴いております。で、一番いいのはYouTubeではないか、と思うに至りました。とくにリスニングを鍛えるのに良いのは、いくつかの例を挙げれば・映像が美しい・聴き取れない部分が少なく、学習意欲を萎えさせない・字幕をONにすることができる・時には難解なスコットランド訛りとかにも挑戦するといった動画です。結局、字幕で確認しないことには、聴き取れない所はいつまで経っても理解できません。最近、よく見ているのは、The World From Aboveというチャンネルで、英語のナレーションつきで世界の町や村を上空から撮影しているものです。しゃべっているのは歴史的な内容とか建物の由来ですが、集中すれば聴き取れるレベルの英語なので、「うん、わかるぞ。わかる、わかる」という満足感とともにどんどん見てしまいます。さて、冒頭の「ロマネンパー」が出てきたのは、“Italy from Above our best sights from Verona,Venice,Vicenza in High Definition(HD)”というタイトルの動画の冒頭、1分39秒付近です。「ネン」にアクセントのある「ロマネンパー」って何のことだか読者の皆様はおわかりでしょうか？　字幕で確認すると、何と！　“Roman Empire”だったのです。Romanの“n”とEmpireの“E” がひっついて「ネ」になり、しかもそこにアクセントが来るので、私の耳には「ロマネンパー」としか聴こえなかったのです。もう“Roman Empire”と聴き取ろうとするよりも、「ロマネンパー」と聴こえたらそれは“Roman Empire”だ、と思ったほうが実用的かもしれません。そう居直ってしまえば、苦しいはずの英語リスニングも“ビックリ発音コレクション”の場として楽しめます。いくつかの例を挙げれば・「フェスティバル」→ first of all・「ロボコム」→ global economy・「カリキャン」→ current account・「カロメター」→ kilometer・「カースル」→ castleとなり、私の耳の悪さがバレてしまいます。太字の部分はアクセントのあるところです。医学英語も笑えるものばかりです。・「マイエリンシー」・「ハーピース」・「アミーナスィッド」・「ニーミック」なんじゃこりゃ？と皆さんは思うかもしれませんが、順に“myelin sheath”、“herpes”、“amino acid”、“anemic”が、私の耳にはそう聞こえたのです。ちなみに、この英語と医学が同時に勉強できる有難いYouTubeサイトはOsmosisというチャンネルで、なぜか漢字では「浸透」と翻訳されています。“Guillain-Barre Syndrome -causes, symptoms, diagnosis, treatment, pathology”をはじめとして、何十何百というテーマが10分ほどにまとめられているので便利です。普段、自分達が好き勝手に発音している医学英語、正しい発音を耳にする良い機会になります。皆さんもぜひ一度聴いてみてください。最後に1句ロマネンパー　僕の聴力　サッパリだ

　C型肝炎の治療薬は近年急速に充実してきました。そのはしりがアスナプレビルとダクラタスビルの併用療法ですが、すぐにソホスブビル（商品名：ソバルディ錠）がインターフェロン無効例でも高い奏効率を示したことから、画期性加算が100％上乗せされて同薬剤には高額な薬価が設定されました。次いでレジパスビル/ソホスブビル（商品名：ハーボニー配合錠）が発売され、「ジェノタイプ（遺伝子型）1型のC型慢性肝炎において、リバビリン併用なしでSVR12を100％達成」と大きな話題になりました1）。レジパスビル/ソホスブビルも高額な薬価が設定され、IQVIAジャパンの調査によれば、レジパスビル/ソホスブビルは2016年の売上金額第1位でした。その後も、2017年にグレカプレビル/ピブレンタスビル（商品名：マヴィレット配合錠）が発売され、こちらも2018年の第1・第2四半期で売上金額第1位となっています2）。何かと話題に事欠かないC型肝炎治療薬の中から、今回はレジパスビル/ソホスブビルに関する研究を紹介します。レジパスビル/ソホスブビルの第III相試験には、多施設オープンラベルのランダム化比較試験のION-1、ION-2、ION-33-5）の3つがあります。いずれも18歳以上のジェノタイプ1のC型肝炎患者を対象としており、未治療例、他剤無効例、肝硬変例などの属性の患者ごとにレジパスビル/ソホスブビルあるいはレジパスビル/ソホスブビル＋リバビリン併用の効果を、SVR12をプライマリエンドポイントとして検討しています。なお、SVRとはsustained virological response（持続陰性化）の略で、服用終了から12週後にC型肝炎ウイルス陰性（検出限界未満）が確認された場合にはSVR12となり、24週後も陰性が確認された場合にはSVR24となります。それぞれの試験の結果は下表のとおりです。結果から、インターフェロンが無効であった例でも高い奏効率であること、肝硬変例においても有効であることが読み取れます。また、ION-3において肝硬変なしの未治療例の研究では、8週服用と12週服用で大きな差はみられませんでした。本邦では12週服用が原則ですが、英国のNICEガイダンスにおいては、肝硬変を伴わないジェノタイプ1のＣ型肝炎については8週服用が推奨されています6）。国民保健サービス（NHS）により原則公費負担で提供される英国の医療制度においては、診療ガイドライン作成時に費用対効果も厳しく査定され、期待できる効果に大差がなければ8週で終了というのは経済的にも副作用予防の側面でも合理的なのかもしれません。なお、比較的多くみられた有害事象は、倦怠感や頭痛に不眠、吐き気、無力症、下痢、発疹などでした。これらの試験は肝がんへの進展や総死亡をプライマリエンドポイントとしているわけではないため、厳密には総死亡や肝がん発生率を語ることはできないのですが、SVR12の達成率が高いということはウイルス陰性が長く続くということなので、肝障害の進展抑制が期待できるものと推察されます。ただし、事例として多いわけではないものの、インターフェロンと異なり免疫活性作用が期待できない直接作用型の抗ウイルス薬治療で肝細胞がんの再発が増えた事例も報告されていますから、一定の認識はあってもよいかと思います7）。飲み忘れ時は「気づいた時点で服用」が原則経験上、レジパスビル/ソホスブビルは自己負担の上限はあれど薬価がきわめて高いことや、肝硬変や肝がんに進行させたくないという治療目的から、患者さんが普段以上に相互作用や飲み忘れ時の対応などで慎重になるように思います。レジパスビルは胃内pHの上昇により溶解性が低下するため、添付文書にはH2ブロッカー併用時は同時投与または12時間の間隔を空け、PPI併用時は空腹時に同時服用となっています。酸化マグネシウムは本邦の添付文書には具体的な服用間隔の指示はありませんが、米国の添付文書では4時間の間隔を空けるとあります。飲み忘れて慌てて連絡してくる患者さんもお見かけしますが、メーカーに問い合わせてみると「一般的に飲み忘れに気付いた時点で服用し、その日の服用はそれのみとして、その翌日から従来通りの服用時点で服用する。同じ日に２回分を飲まないという原則を守る。薬を体内から切らさないようにすることが大切」という回答を得たことがありますので参考にしていただければと思います。1）ギリアド ・サイエンシズ株式会社プレスリリース（2015年8月31日付）2）IQVIAジャパン　トップライン市場データ3）Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-1898.4）Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-1493.5）Kowdley KV, et al. N Engl J Med. 2014;370:1879-1888.6）NICE guidance Ledipasvir-sofosbuvir for treating chronic hepatitis C7）Reig M, et al. J Hepatol. 2016;65:719-726.8）ハーボニー配合錠　添付文書（2018年2月改訂 第7版）、インタビューフォーム（2018年7月改訂 第8版）9）HARVONI package insert

　アリピプラゾール持効性注射剤（LAI）のためのASSUREプログラムのような患者支援プログラムは、統合失調症患者に対しLAIを含む医薬品の使用を支援できるよう考えられている。米国・大塚ファーマシューティカルD&C Inc.のMallik Greene氏らは、ローカルケアセンター（LCC）でのプログラムを利用している患者におけるアリピプラゾールLAIのアドヒアランスを評価するため、検討を行った。Current Medical Research and Opinion誌オンライン版2018年10月16日号の報告。　2014年10月～2018年2月にLCCを利用した患者よりデータを収集した。LCCでLAI治療を受け、プログラムの追加支援サービスに参加している患者の特徴、アリピプラゾールLAIによるプログラムの種類および患者の費用負担について調査を行った。アドヒアランスは、フォローアップ中に順守された日数（PDC）として測定され、LCCを6ヵ月および9ヵ月利用した患者において推定した。PDCが80％以上の患者をアドヒアランス良好と定義した。　主な結果は以下のとおり。・234例がLCCで1回以上のLAI治療を受け、患者支援プログラムに参加していた。・平均年齢は37.3（SD 13.5）歳、男性の割合は60.7％、メディケア対象者の割合は32.5％であった。・LCCを積極的に利用していた患者は、6ヵ月以上で157例、9ヵ月で87例であった。・フォローアップ期間中のPDCは、6ヵ月で97％、9ヵ月で98％であり、アリピプラゾールLAIのアドヒアランスは良好であった。　著者らは「LCC利用患者は服薬アドヒアランスが良好であり、センターが提供する注射剤サービスが治療の障壁を減少させ、統合失調症患者におけるLAI抗精神病薬の治療継続の助けとなることを示唆している」としている。■関連記事統合失調症に対する第2世代抗精神病薬持効性注射剤の治療結果統合失調症の再発率比較、併用療法 vs. 単独療法 vs. LAILAIを適切に使用するための5つのポイント

　失明の原因第4位である加齢黄斑変性（AMD）。日本人の場合、50歳以上の男性の有病率が高く、なかでもリスクの高い滲出型になりやすいとの報告がある1）、2）。2018年10月16日にバイエル薬品が主催するプレスセミナー「中途失明を引き起こす疾患・滲出型加齢黄斑変性治療の新しいあり方～日本人患者さんにおける最新エビデンスより～」が開催され、高橋 寛ニ氏（関西医科大学眼科教室主任教授）と塙本 宰氏（小沢眼科内科病院）が登壇し、新たな治療レジメンと地方における治療継続の是非を語った。加齢黄斑変性は長期マネジメントが必要　AMDは、萎縮型（dry）と滲出型（wet）に分類され、日本人で発症しやすい滲出型加齢黄斑変性（wAMD）は、網膜に浮腫や出血を起こすことで高度の視覚障害リスクを伴う。これは、黄斑下に脈絡膜由来の脈絡膜新生血管の増殖が原因とされ、抗VEGF薬による治療が必要となる。自覚症状として、歪んで見える（変視症）、中心部が見えにくい（中心暗点）、ぼやけて見える（視力低下）があり、高橋氏は、「発症後10ヵ月で小数視力が0.4から0.2に低下するほどのインパクトがある」とコメントした。　主な危険因子に喫煙、加齢、肥満、太陽光などが挙げられ、同氏は、「1番の危険因子は喫煙であり、長期喫煙者は、非喫煙者と比較して4～5倍罹患率が上昇する」と述べ、「一度発症すると、寛解と再燃の繰り返しによる長期マネジメントが必要となるばかりか、視力低下が生活に影響を及ぼすことで、うつ傾向に陥る」ことを問題点として挙げた。Treat＆Extend投与レジメンによる最新エビデンス　海外第III相試験（VIEW1試験）と日本人を含む第III相国際共同試験（VIEW2試験）により、アフリベルセプト群のラニビズマブ群に対する非劣性が検証される以前は、治療遅延による視力低下リスクのあるリアクティブ投与が行われていた。しかし、これらの試験結果に基づき、個々の患者に合わせ、事前に計画した適切な投与間隔で投与するTreat＆Extend（T＆E）投与レジメンが推奨されるようになった。　実臨床においてはアフリベルセプト投与のT&Eレジメンは厳密に行われておらず、リアクティブ投与が多用されることによって1年目に良好であった視力が2年後には低下傾向を示すことが判明した（市販後調査の結果）。このため、現在、アフリベルセプトにおけるT＆E投与レジメンについて厳密に検討した、国内第IⅤ相臨床試験ALTAIR試験が行われている。今年9月には2年目のデータが中間報告され、これを踏まえて同氏は、「これまでのデータでは投与間隔の延長が最長12週間であったのに対し、16週間も投与を延長できた患者が40％もいた」と述べ、「医師と患者双方の負担を増やすことなく、長期の視力予後へ貢献できる」と、新しい治療法に期待を寄せた。治療継続には介助者負担の考慮も重要　wAMDの治療患者は高齢であり、車社会の地方部では送迎のための介助が必須となる。「付添人のつらさを目の当たりにした」という塙本氏は、未治療のｗAMDに対して抗VEGF薬による治療が1年以上経過している患者と介助者を対象とした研究3）を行った。　この研究では、PRN法とT＆E法による介助者への負担や患者の視力変化などについて検討した。その結果、介助者の半数が就業中で介助のために有給取得を行っている、介助者へ付き添う人の8割が毎月同一である、介助者の約8割が自家用車を利用、などの結果が得られた。また、介助者の負担感については、BIC-11（多次元介護負担感尺度：Burden Index of Caregivers-11）を用いて測定し、PRN群とT＆E群では、後者の数字が低く、負担感を感じにくいという結果であった。これを踏まえ、塙本氏は「投与タイミングが事前にわかっているT＆E法は患者と介助者の負担軽減にマッチした投与法」と述べ、「T＆E群では、2年後視力もほぼ維持することができた」と、T＆E法が患者と介助者双方のメリットに繋がることを示した。■参考1）Yasuda M, et al.Ophthalmology.2015;57:207-12.2）Yasuda M, et al.Ophthalmology.2009;116:2135-40.3）Hanemoto T, et al. PLoS One.2017;12:e0189035.バイエル薬品：ニュースリリース■関連記事加齢黄斑変性の抗VEGF阻害薬治療、3年後視力と強い関連

　2～4種の予防的片頭痛治療が奏効しない/忍容性がない治療困難な反復性片頭痛（episodic migraine）に対し、新たな抗CGRP受容体抗体erenumabの140mg投与は、プラセボと比較し片頭痛を減らす効果が認められ、忍容性および安全性は同等であることが示された。ドイツ・Charite Universitatsmedizin BerlinのUwe Reuter氏らが、第III相の無作為化二重盲検プラセボ対照試験「LIBERTY試験」の結果を報告した。片頭痛持ちの患者のうち、経口の予防的治療が奏効しない/忍容性がないという人はかなりの割合で存在する。先行研究で、erenumabは片頭痛への予防的治療の有効性が認められており（反復性片頭痛、慢性片頭痛［Tepper S, et al. Lancet Neurol. 2017;16:425-434.］ともに）、研究グループは、治療困難な片頭痛へのerenumabの有効性と忍容性を検討した。Lancet誌オンライン版2018年10月22日号掲載の報告。erenumab 140mg vs.プラセボ、片頭痛の平均日数/月50％以上減少を評価　LIBERTY試験は16ヵ国59地点で、18～65歳、12ヵ月以上の反復性片頭痛（前兆の有無を問わない）既往で、スクリーニング前3ヵ月間の片頭痛が平均4～14日/月、2～4種の予防的治療が成功しなかった（有効性と忍容性のいずれか、もしくは両方に関して）患者を対象に行われた。　適格患者を無作為（1対1）に2群に割り付け、erenumab 140mg（70mg静注を2回で）またはプラセボを、4週に1回、12週間にわたって皮下投与した。無作為化は自動応答技術（interactive response technology）を用いて行われ、ベースライン段階の片頭痛の月当たり頻度により層別化（4～7 vs.8～14日/月）した。割り付けリストおよび被験者の治療群割り付けの生成にはCenduitを使用した。被験者、研究者、さまざまな評価を行う者、試験スポンサーは割り付けについてマスキングされた。　主要評価項目は、9～12週の片頭痛の平均日数/月がベースラインより50％以上減少した患者の割合。有効性の評価は全解析集団（割り付け治療を開始し少なくとも1回のベースライン後評価を受けた全患者を含む）で行われた。安全性と忍容性は、記録された有害事象、および身体検査、バイタルサイン評価、臨床検査室評価、心電図検査により評価された。安全性評価は、試験薬を少なくとも1回投与された割り付け患者について行われた。達成した患者の割合はerenumab群30％、プラセボ群14％で有意な差　2017年3月20日～10月27日に、246例が無作為化を受けた（erenumab群121例、プラセボ群125例）。予防的薬物療法の試みについて、2種の不成功ありが95例（39％）、同3種が93例（38％）、同4種が56例（23％）であった。ベースラインの平均日数/月は、erenumab群9.2日（SD 2.6）、プラセボ群9.3日（2.7）であった。　12週時点で、片頭痛の平均日数/月がベースラインよりも50％以上減少した患者の割合は、erenumab群30％（36/119例）、プラセボ群14％（17/124例）であった（オッズ比：2.7、95％信頼区間[CI]：1.4～5.2、p＝0.002）。　忍容性および安全性のプロファイルは、両群で類似していた。また、最も頻度の高かった治療関連有害事象は注射部位疼痛で、両群7例（6％）ずつの発生であった。　結果を踏まえて著者は、「治療困難な（満たされない高い要求を有し、治療オプションが少ない）片頭痛持ちの患者にとって、erenumabは1つのオプションになるだろう」とまとめている。

　活動性の乾癬性関節炎の治療に、選択的JAK1阻害薬filgotinibは有効であることが、米国・ワシントン大学のPhilip Mease氏らによる第II相の無作為化プラセボ対照試験「EQUATOR試験」の結果、示された。16週時のACR20達成患者は80％に認められ、新たな安全性シグナルは認められなかった。JAK1経路は、乾癬性関節炎の病因への関わりが示唆されている。研究グループは、JAK1を選択的に阻害するfilgotinibの有効性と安全性を調べた。Lancet誌オンライン版2018年10月22日号掲載の報告。活動性の中等症～重症乾癬性関節炎患者が対象、16週時点のACR20達成を評価　EQUATOR試験は、7ヵ国（ベルギー、ブルガリア、チェコ、エストニア、ポーランド、スペイン、ウクライナ）25施設において成人（18歳以上）の患者を登録して行われた。試験適格は、活動性の中等症～重症乾癬性関節炎（関節の腫脹5つ以上および圧痛関節5つ以上がある場合と定義）で乾癬性関節炎の層別化基準「CASPAR」を満たしており、活動性の慢性尋常性乾癬もしくはその既往の記録があり、1種以上の従来型抗リウマチ薬（csDMARD）による効果が不十分あるいは不耐容の患者とした。対象患者のうち、少なくともスクリーニング前12週間にcsDMARDの投与が1回あり、少なくともベースライン前4週間に安定投与が1回あった場合は、試験期間中も引き続きcsDMARDが投与された。　研究グループは双方向ウェブベースシステムを用いて、対象患者を1対1の割合で、filgotinib 200mgまたはプラセボを1日1回16週間経口投与するよう無作為に割り付けた。csDMARDの現在の投与および抗TNFの既投与による層別化も行った。なお、患者、試験チーム、スポンサーは治療割り付けをマスキングされた。　主要評価項目は、完全解析集団（試験薬を1回以上投与した全患者を包含）における16週時点のACR20達成患者の割合で、Cochran-Mantel-Haenszel検定およびNRI（non-responder imputation）法を用いて両群を比較した。filgotinib群80％、プラセボ群33％　2017年3月9日～9月27日に191例がスクリーニングを受け、131例が無作為化され（filgotinib群65例、プラセボ群66例）、それぞれ60例（92％）、64例（97％）が試験を完了した。filgotinib群では5例（8％）、プラセボ群では2例（3％）が試験治療中断となった。　16週時点のACR20達成率は、filgotinib群80％（52/65例）、プラセボ群33％（22/66例）であった（群間差：47％、95％信頼区間[CI]：30.2～59.6、p＜0.0001）。　少なくとも1件以上の治療関連有害事象が認められたのは、filgotinib群37例（57％）、プラセボ群39例（59％）であった。被験者6例でGrade3以上のイベントが認められた。最も頻度が高かったイベントは、鼻咽頭炎と頭痛で、発現頻度は各群で同程度であった。重篤な治療関連有害事象は、各群で1例ずつ認められた（肺炎および転倒後の大腿骨頸部骨折）。肺炎はfilgotinib群で認められ致死的であった。

　新規診断された進行卵巣がんのほとんどは、手術とプラチナベース化学療法による標準治療実施後、3年以内に再発する。PARP阻害薬オラパリブの有用性は再発症例に対しては確立されている。しかし、新規診断例の維持治療については十分ではない。そこで、新規診断されたBRCA1/2変異陽性の進行卵巣がんで、プラチナベースの導入治療に完全奏効（CR）または部分奏効（PR）した患者に対する、オラパリブの維持治療の有効性を評価する国際第III相SOLO1試験が行われた。試験の結果は、ミュンヘンでの欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）で発表され、同時にN Engl J Med誌2018年10月21日号に掲載された。　SOLO1試験は、無作為化二重盲検比較試験。・対象：BRCA1/2変異陽性で前治療にCRまたはPRとなった進行（Stage III/IV）卵巣がん・試験薬：オラパリブ（300mg x 2/日）・対照薬：プラセボ・評価項目：［主要評価項目］治験担当医評価による無増悪生存期間（PFS）、［副次評価項目］独立中央評価委員会（BICR）評価によるPFS、PFS2、全生存期間（OS）、初めての後治療までの期間、2回目の後治療までの期間、健康関連QOL　治療は2年間継続された（進行、忍容できない毒性の発現除く）。　主な結果は以下のとおり。・391例が登録され、オラパリブ群に260例、プラセボ群に131例に、無作為に割り付けられた。・追跡期間は41ヵ月であった。・治験担当医評価によるPFSは、オラパリブ群未達、プラセボ群13.8ヵ月と、オラパリブ群で有意に良好であった（HR：0.30、95％CI：0.23～0.41、p＜0.0001）。3年PFS率はそれぞれ、60％と27％であった。・BICR評価によるPFAは、オラパリブ群未達、プラセボ群14.1ヵ月と、治験担当医評価と同じく、オラパリブ群で有意に良好であった（HR：0.28、95％CI：０.20〜0.39、p＜0.0001）。3年PFS率は、それぞれ、69％と35％であった。 ・PFSのサブグループ解析は、すべての項目でオラパリブ群が有意であった。・PFS2は、オラパリブ群未達、プラセボ群41.9ヵ月であった（HR：0.50、95％CI：0.35～0.72、p＜0.0002）。・中間解析による3年OS率は、オラパリブ群84％、プラセボ群80％であった（HR：0.95、95％CI：0.60〜1.53）。・Grade3以上の有害事象（AE）の発現は、オラパリブ群39.2％、プラセボ群18.5％であった。オラパリブ群において減量を必要とした症例の割合は28.5％、治療中止に至った症例の割合は11.5％であった。　NEJMの筆頭著者である米国・オクラホマ大学のMoore氏は、ESMO2018において、オラパリブの維持治療は、新規に診断されたBRCA1/2変異陽性進行卵巣がん患者に前例のないPFS改善を示したことから、スタンダード治療として考慮すべきである、としている。

抗肥満薬は臨床の現場に出てこない　肥満治療の基本は、食事療法と運動療法であり、非薬物療法を3ヵ月をめどに行ったうえでも、改善が認められない場合に薬物治療が考慮される。しかし、日本で使用が可能な薬剤はマジンドールしかない。米国では、膵リパーゼ阻害薬で腸管からの脂肪吸収を抑制する作用を持ったorlistatも発売されているが、日本での発売の予定はない。脳内で摂食亢進や快楽・報酬系に作動するカンナビノイド受容体の拮抗薬であるrimonabantは、自殺企図を含む重篤な精神疾患を引き起こすことから2008年に開発が中止となっている。また、ノルアドレナリンとセロトニンの再吸収取り込み阻害薬であるsibutramineは、血圧の上昇や心筋梗塞、脳卒中のリスク増加のため2010年に欧米の市場から撤退している。このように、抗肥満薬は開発・中断を繰り返しており、臨床の現場で応用されることがきわめて難しい薬剤となっている。lorcaserin　今回、抗肥満薬として期待されていたlorcaserinが、肥満2型糖尿病患者に対して有用である可能性を示す論文がLancet誌に報告された（Bohula EA, et al. Lancet. 2018 Oct 3. [Epub ahead of print]）。lorcaserinはセロトニン5-HT（5-hydroxy-triptamine）2c受容体のアゴニストである。セロトニンは脳内に存在するモノアミンで、5-HT受容体を介して摂食抑制、睡眠、鎮静、疼痛閾値の調整、母性行動などに関与している。5-HT2c受容体は視床下部に発現し、食欲抑制に関与しており、そのノックアウトマウスでは過食や肥満をもたらすことが知られている。5-HT2c受容体への選択性が強いlorcaserinは、2010年に前臨床試験段階で乳腺腫瘍と星細胞腫の発生を増加させるリスクが懸念され、米国食品医薬品局（FDA）で認可されなかった。しかし、その後の第III相試験で腫瘍発生の増加がなかったため、2012年にFDAが認可した薬剤である。lorcaserinの心血管安全性　lorcaserinの心血管系に対する安全性を評価した二重盲検試験であるCAMELLIA（Cardiovascular and metabolic effects of lorcaserin in overweight and obese patients）-TIMI 61試験の結果が、2018年8月26日にNEJM誌電子版に掲載されている（Bohula EA, et al. N Engl J Med. 2018;379:1107-1117.）。　心血管死亡、心筋梗塞、脳卒中を合わせた複合イベントを主要評価項目とし、有効性については主要評価項目に不安定狭心症、心不全、冠動脈血行再建術を追加した複合イベントについて評価している。中央値3.3年間の追跡で、主要評価項目についてはlorcaserin群6.1％、プラセボ群6.2％（ハザード比：0.99、99％信頼区間：0.85～1.14）であり、安全性が確認された。有効性については、lorcaserin群11.8％、プラセボ群12.1％（ハザード比：0.97、99％信頼区間：0.87～1.9714）でプラセボに勝る心血管イベントの減少は示されなかった。lorcaserinは糖尿病治療にも有用　CAMELLIA-TIMI 61試験の副次評価項目である、2型糖尿病患者における血糖コントロール、糖尿病発症前から2型糖尿病への移行の遅延、糖尿病発症阻止の可能性を検討した詳細な結果が、今回Lancet誌に掲載された論文である。　アテローム動脈硬化性心疾患、または複数の心血管リスクを保有するBMI 27以上の肥満者を対象として、lorcaserinを投与した群では、1年時において糖尿病患者で平均107.6kgの体重がプラセボ群に比較して2.6kg（95％信頼区間：2.3～2.9）減少し、HbA1c 5.7～6.5％未満、空腹時血糖値100～125mg/dL未満の「前糖尿病」状態の対象者が糖尿病に移行するリスクも19％減少（8.5％ vs.10.3％、ハザード比：0.81、95％信頼区間：0.66～0.99）し、糖尿病の発症予防に対するNNTは3年で56であると報告している。糖尿病患者においては、細小血管障害（網膜症、持続アルブミン尿、末梢神経障害）の発症も抑止された（10.1％ vs.12.4％、ハザード比：0.79、95％信頼区間：0.69～0.92）という。代謝の改善と心血管イベント　lorcaserinは従来の抗肥満薬と同様に、体重の減少と糖尿病の発症予防、糖尿病の病態の改善に有用であり、かつ、心血管安全性も確認されたといえる。しかし、減量に成功し、血糖コントロールが改善しても、3.3年の期間では心血管イベントの発症に好影響をもたらさなかった。　はたして日本でも市場に登場する薬剤となるのかどうか、今後の展開が注目される。

　ワルファリン以外の抗凝固薬としてトロンビン阻害薬、Xa阻害薬が開発された。ワルファリンと異なり「用量調節不要！」と当初宣伝された。しかし、心房細動の脳卒中予防以外の適応拡大においてリバーロキサバンでは「節操がない」ほど各種用量が選択された。2.5mg×2/日の用量は急性冠症候群（ATLAS TIMI 51）、冠動脈疾患・末梢血管疾患（COMPASS）では有効性が示された（重篤な出血合併症は増加したが…）。同一用量が心不全では有効性を示せなかった（COMMANDER HF）。　今回は、COMMANDER HFのような収縮機能の阻害された心不全を含む内科疾患の入院症例における、症候性静脈血栓塞栓症・静脈血栓塞栓が疑われる死亡の複合エンドポイントとした試験が、リバーロキサバン10mg/日とプラセボにて比較された。1万2,024例を対象としたランダム化比較試験にてリバーロキサバン群では重篤な出血は多く、血栓イベントは少なめだったが1次エンドポイントとしてはプラセボ群と差がなかった。「適応拡大」のための用量設定根拠が明確とはいえない試験の繰り返しの結果、Xa阻害薬を追加すれば血栓イベントは予防するっぽく、出血は増えることがわかった。ランダム化比較試験は本来普遍的な科学としての仮説検証試験であったはずではあるが、用量が揺らげば普遍性も揺らぐことがあらためてわかった。